CN101232873A - 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含DPP－IV抑制剂的药物组合物。

Description

含有DPP-IV抑制剂的药物组合物
本发明涉及新的药物组合物，其包含DPP-IV抑制剂。
酶二肽基肽酶IV EC.3.4.14.5(该酶以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低以后糖尿病并发症的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和糖尿病，特别是II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
存在三种已知的糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)典型地在青少年中发作；酮症在生命早期发展，伴随更为严重的症状并且非常可能与后来的涉及血管相关。控制I型糖尿病是困难的并且需要外源胰岛素施用。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是抗酮症的，通常在生命晚期发展，其较为温和并且具有更加渐进的发作。III型糖尿病是与营养不良相关的糖尿病。
II型糖尿病是对西方世界人们的健康造成重要威胁的疾病。II型糖尿病造成世界范围内超过85％的糖尿病发病率并且约160百万的人遭受II型糖尿病。预期发病率在接下来的数十年，尤其是在发展中国家中发展相当迅速。II型糖尿病与由严重的并发症，例如心血管疾病所导致的发病率和过早死亡相关(Weir，G.C.Leahy，J.L.(1994)，Pathogenesis ofnon-insulindependent(Type II)diabetes mellitus.Joslin′s diabetes mellitus(非胰岛素依赖型(II型)糖尿病，Joslin′s糖尿病的发病机理)第13版.(Kahn，C.R.Weir，G. C.Eds.)，Lea&Febiger，Malvern，PA，第240-264页)。II型糖尿病的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用的异常即，胰岛素抗性所导致的快速和膳食后高血糖症(Weir，G. C.等，见上)。在胰岛素抗性状态中，外周组织和肝显示对胰岛素减少的敏感性，其中胰岛素钝化使葡萄糖向肌肉和脂肪细胞的吸收的刺激并且胰岛素对肝葡萄糖排出的抑制是不完全的。
遭受II型糖尿病的患者的高血糖症通常可首先通过饮食进行治疗，但是最终大多数II型糖尿病患者不得不口服抗糖尿病药和/或进行胰岛素注射以使他们的血糖水平正常化。引入口服有效的降血糖药是通过降低血液葡萄糖水平治疗高血糖症的重要发展。目前，最广泛使用的抗糖尿病药是磺酰脲，其通过增加胰岛素从胰腺的分泌起作用(Lebovitz，H.E.(1994)Oral antidiabetic agents.Joslin′s diabetes Mellitus(口服抗糖尿病药，Joslin′s糖尿病)第13版.(Kahn，C.R.Weir G. C.Eds.)，Lea&Febiger，Malvern，PA，第508-529页)，双胍(例如，二甲双胍)，其通过未知的机制作用于肝和外周(Bailey，C.J.Path，M.R.C.Turner R.C.(1996)N.Engl.J.Med.334：574)和噻唑烷二酮(例如罗西格列酮/文迪亚)，其在外周靶点增加胰岛素的作用(Plosker，G.L.Faulds，D.(1999)Drugs(药物)，57(3)，409-438)。
这些现存的治疗方法包括广泛种类的双胍，磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物，其已经在临床上用作降血糖药。然而，所有的三类化合物具有副作用。双胍，例如二甲双胍是非特异性的，并且在某些情况中与乳酸酸中毒有关，需要在较长的时间周期中给药，即它们不适合于急性给药(Bailey等，见上文)。磺酰脲，尽管具有良好的降血糖活性，需要在使用中十分小心，因为它们经常导致严重的低血糖症并且在大约十年的时间里最为有效。噻唑烷二酮在长期施用后可以导致体重增加(Plosker和Faulds，见上文)并且曲格列酮与严重的肝功能异常的发生相关。
关于将DPP-IV抑制剂用于治疗糖尿病和相关疾病，仍需要增加施用的功效并且减少可能的副作用。目前，已经出人预料地发现根据本发明的新的药物组合物显示了超过本领域已知的包含DPP-IV抑制剂的其他制剂的优势。
直到最近，通常假设成功和有效的DPP-IV抑制剂尽可能地封闭DPP-IV可溶形式的血浆活性。假设血浆是最重要的作用位点。因此，认为DPP-IV抑制剂尽可能完全地抑制和尽可能长时间的抑制血浆DPP-IV是必要的(Ahren，B.等Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV ImprovesMetabolic Control Over a 4-Week Study Period in Type 2 diabetes(在2型糖尿病中，在4周研究阶段抑制二肽基肽酶IV改善代谢控制)。diabetes Care(糖尿病护理)25，869-875(2002))。目前意外地发现DPP-IV抑制剂的血浆水平并没有预期的那么重要并且DPP-IV抑制剂的位点特异性递送导致大大增加的功效和具有提高的药理学的不同类型的抗糖尿病活性。具体而言，发现在下胃肠道，特别是回肠中的位点特异性递送在人中是最理想的。因此，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂的药物组合物，特征在于所述DPP-IV抑制剂在下胃肠道释放。
除非另外指出，提出下面的定义举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“下胃肠道”指空肠，回肠，盲肠和升结肠，优选回肠，盲肠和升结肠。
术语“上消化道”指胃，包括幽门，幽门括约肌和十二指肠球。
术语“DPP-IV抑制剂”指显示对酶二肽基肽酶IV的抑制活性的化合物。这种抑制活性可通过IC50值表征。DPP-IV抑制剂优选地显示低于10μM，优选地低于1μM的IC50值。DPP-IV抑制剂的IC50值通常超过0.01nM，优选地超过0.1nM。
术语“IC50值”指其中所述DPP-IV活性被抑制50％时的抑制剂、尤其是DPP-IV抑制剂的浓度。
具体地说，本发明涉及包含DPP-IV抑制剂的药物组合物，其特征在于所述DPP-IV抑制剂在下胃肠道，优选地回肠中释放。这些组合物优选地是可口服施用的。
本发明的优选的实施方案涉及如上定义的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在超过7.0，优选地超过7.2的pH释放。
本发明的药物组合物优选地包括包衣。这些包衣用于在下胃肠道或回肠、优选地回肠中释放DPP-IV抑制剂。适当选择包衣的释放特性，从而获得DPP-IV抑制剂在下胃肠道或回肠中的释放。适合的包衣在理想的pH，例如在pH7.0溶解。一旦包衣溶解，DPP-IV抑制剂从组合物中释放并且可以被吸收。优选地，所述包衣在暴露于理想的pH后，被溶解并且在120分钟内至少90％的DPP-IV抑制剂被释放。优选地，所述包衣在30到60分钟后被溶解并且随后，所述DPP-IV抑制剂优选地彻底在60分钟内被释放。可以测量DPP-IV抑制剂的释放，例如在体外通过本领域技术人员已知的方法进行。
适合的包衣的实例是例如甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸酯的共聚物及其混合物。这些包衣是可商购的，例如，以“恩杜特(Eudragit)S”，“恩杜特S”，“恩杜特L”，“恩杜特RS”，“恩杜特RL”和“恩杜特FS”，优选地“恩杜特S”和“恩杜特RS”，更优选地“恩杜特S”进行商购。
本发明的另一个优选的实施方案是如上定义的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊。这些片剂或胶囊可以优选地包括包衣。本发明的另一个实施方案指如上定义的片剂或胶囊，其中所述片剂或胶囊包括包衣小丸(pellet)。这些片剂或胶囊分别组成本发明的单独的实施方案。
优选的如上定义的药物组合物是这样的一种药物组合物，其中至少80％，优选地至少90％，更优选地至少95％的DPP-IV抑制剂在下胃肠道，特别是回肠中进行释放。优选地少于10％，更优选地无DPP-IV抑制剂在下胃肠道或回肠前释放。优选地，少于10％，更优选地无DPP-IV抑制剂在十二指肠中进行释放。
在如上定义的药物组合物中，优选的是所述DPP-IV抑制剂在pH7.0，更优选地pH7.2，延迟15分钟释放，更优选地延迟30到60分钟释放。
优选，包含10到1000mg的DPP-IV抑制剂的如上定义的药物组合物，特别是包含10到400mg的DPP-IV抑制剂，更优选地100-400mgDPP-IV抑制剂的药物组合物。
本发明的优选的实施方案指如上定义的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂显示特征为低于10μM，更优选地低于1μM的IC50值的生物活性。优选地，所述DPP-IV抑制剂的特征还在于超过0.01nM，优选地超过0.1nM的IC50值。IC50值可以通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过该文献中所述的方法进行确定。
近年在例如下列文献中报道了许多DPP-IV抑制剂：
WO9946272，WO9819998，WO9308259，WO9116339，WO2005058901，WO2005056541，WO2005051950，WO2005051949，WO2005047297，WO2005044195，WO2005042488，WO2005040095，WO2005037828，WO2005037779，WO2005033106，WO2005033099，WO2005026148，WO2005025554，WO2005023762，WO2005021550，WO2005021536，WO2005012312，WO2005012308，WO2005011581，WO2005003135，WO2004112701，WO2004111041，WO2004110436，WO2004108730，WO2004103993，WO2004103276，WO2004101514，WO2004099185，WO2004099134，WO2004096806，WO2004092128，WO2004089362，WO2004087053，WO2004076434，WO2004076433，WO2004071454，WO2004069162，WO2004067509，WO2004064778，WO2004058266，WO2004052850，WO2004050658，WO2004050656，WO2004050022，WO2004048379，WO2004048352，WO2004046106，WO2004043940，WO2004041795，WO2004037181，WO2004037169，WO2004033455，WO2004032836，WO2004026822，WO2004018468，WO2004014860，WO2004007468，WO2004007446，WO03101958，WO03101449，WO03095425，WO03084940，WO03072556，WO03057144，WO03024965，WO03015775，WO03004498，WO03004496，WO03002595，WO03002593，WO03002553，WO03002531，WO03002530，WO03000181，WO03000180，WO02083128，WO02076450，WO0202560，WO0196295，WO0168603，WO0155105，  WO0134594，WO0034241，US6617340，US6548481，US6172081，US6124305，US6110949，US6107317，US6011155，US5939560，US5543396，US2005153973，US2005143377，US2005137224，US2005131019，US2005130981，US2005107390，US2005107308，US2005065144，US2005043299，US2005043292，US2005038020，US2005004205，US2004259903，US2004259902，US2004259843，US2004235752，US2004229848，US2004209891，US2004152745，US2004121964，US2004116328，US2004082607，US2004082497，US2003216450，US2003216382，US2003195188，US2003148961，US2003130281，US2003096857，US2003087950，US2003078247，US2001020006，JP2005170792，JP2004244412，JP2004026820，JP2004002368，JP2004002367，JP2003327532，JP2003300977，JP2002265439，EP1541551，EP1541148，EP1541143，EP1535907，EP1535906，EP1506967，EP1489088，EP1457494，EP1426366，EP1354882，EP1338595，EP1333025，EP1323710，EP1308439，EP1258480，EP1184388，EP1043328，DE10327439，DE10254304，DE10251927，DE10238477，DE10238470，DE10109021，DD296075，AU2003261487。
适合的DPP-IV抑制剂包括，但不限于在上述文献中所述的那些。
本文所指的DPP-IV抑制剂包括其药用盐，酯和衍生物。
在本发明的药物组合物中，所述DPP-IV抑制剂可以优选地是式(I)的化合物：
Figure S2006800279988D00061
其中
R1 是H或CN，
R2是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5，-C(R3 R4)-CH2-NH-R6，-C(R3，R4)-CH2-O-R7；
或
四氢萘基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基，所述四氢萘基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基可以任选地被1-3个独立选自由下列各项组成的组的取代基所取代：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，
R3 是氢，低级-烷基，苄基，羟基苄基或吲哚基亚甲基，
R4 是氢或低级-烷基，或
R3和R4彼此结合以与它们所连接的碳原子一起形成环和-R3-R4-是-(CH2)2-5-，
R5是5-元杂芳基，二-或三环杂环基，或氨基苯基；其任选地被1-3个独立地选自由下列各项组成的组的取代基所取代：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，三氟乙酰基，苯硫基，苯基，杂芳基和单环杂环基，所述苯基，杂芳基或单环杂环基可以任选地被1-3个独立地选自由下列各项组成的组的取代基所取代：低级-烷基，低级-烷氧基，苄氧基，卤素，CF3，CF3-O，CN和NH-CO-低级-烷基，
R6是a)吡啶基或嘧啶基，其被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，或b)5-元杂芳基或二或三环杂环基，所述5-元杂芳基或二或三环杂环基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，羰基，芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，和所述羰基可以任选地被低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，芳基，或杂芳基所取代，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，R7是氨基苯基，萘基或喹啉基，其任选地被1-3个取代基所取代，所述取
代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN和CF3，
X是C(R8，R9)或S，
R8和R9彼此独立地是H或低级-烷基，
n是0，1或2，
及其药用盐。
根据式(I)的DPP-IV抑制剂优选地包括选自由下列各项组成的组的那些：
(2S)-1-[((1R/S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，(2S)-1-[((2R/S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-氮杂-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(2-氮杂-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-苯基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-苯基-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-[((1S)-2-咔唑-9-基-1-甲基-乙基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(6-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-溴-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(4-氯-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5，6-二甲氧基-3-三氟乙酰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-吲哚e-1-基]-1-甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基氧基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(喹啉-6-基氧基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(3-N，N-二甲基氨基-苯氧基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N，N-二甲基氨基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N，N-二甲基氨基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N，N-二甲基氨基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷，
(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷，
(2S)-1-({2-[6-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷，
(2S)-1-({2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环戊基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环丁基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-环丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-环戊基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲基)-环丁基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲基]-环丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[3-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[3-(5-乙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({3-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({3-[3-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-苯基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[3-(5-异丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-3-[5-甲基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-基]-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，
(2S)-1-{[3-(5-环丙基-3-苯基-吡唑-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({3-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-2-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-[(6R/S)-(2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉-6-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-1-甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[2-([3，3′]联吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[2-([2，3′]联吡啶基-6-基氨基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[6-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-间甲苯基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(3-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-{[2-(4，5-二苯基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，盐酸盐，
(2S)-1-{[2-(4-苯甲酰基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[2-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-({2-[3-(3，5-二氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，甲磺酸盐，
(2S)-1-{[3-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1 H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-间甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(1，5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-乙氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基-}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-对甲苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，和
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[2-(3-乙酰氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
及其药用盐。
优选地，根据式(I)的DPP-IV抑制剂选自由下列各项组成的组：
(2S)-1-({2-[5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-[((2R/S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-苯基-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基)-噻唑-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基-吲哚-1-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1 S)-2-(2，3-二甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-({2-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-氰基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡嗪-2-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(5-甲基-3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(2-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(6-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[2-(苯并噻唑-2-基氨基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，和
(2S)-1-({1，1-二甲基-2-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基]-乙基氨基}-乙酰基)-吡咯烷-2-腈，
及其药用盐。
更优选地，式(I)的DPP-IV抑制剂是
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
及其药用盐。
优选地使用甲磺酸盐形式的(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈。
式(I)的化合物和它们的制备方法已经在WO 03/037327中进行了公开和描述。
此外，在根据本发明的药物组合物中，所述DPP-IV抑制剂可以优选地是式(II)的化合物
其中
R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；
R2，R3和R4分别独立地是氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或低级烯基，其中所述低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选地被低级烷氧基羰基，芳基或杂环基所取代；
R5是氢，低级烷基，卤代低级烷基或环烷基；
R6是低级烷基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，环烷基磺酰基，低级烷基羰基，卤代低级烷基羰基，环烷基羰基；或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和的或不饱和的杂环，其任选地还包含选自氮，氧和硫的杂原子，所述杂环任选地独立地被低级烷基，卤代低级烷基，氧代，二氧代，和/或氰基所单，二或三取代；
及其药用盐。
根据式(II)的DPP-IV抑制剂优选地包括选自由下列各项组成的组的那些：
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮，
(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丙酰胺，
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丁酰胺，
环丙烷羧酸((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-酰胺，
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮，
1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，
1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮，和
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，
及其药用盐。
优选地，式(II)的DPP-IV抑制剂选自由下列各项组成的组：
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-H-吡啶-2-酮，
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，
及其药用盐。
更优选地，式(II)的DPP-IV抑制剂是(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，或(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，及其药用盐。优选
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮及其药用盐。
已经在WO 2005/000848中描述了式(II)的化合物和它们的制备方法。
此外，在根据本发明的药物组合物中，所述DPP-IV抑制剂可以优选地是式(IIIA)或(IIIB)的化合物
Figure S2006800279988D00272
其中R′表示羟基，C1-C7烷氧基，C1-C8-烷酰氧基，或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地是C1-C7烷基或苯基，其未被取代，或被这样的取代基取代，所述取代基选自C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，卤素和三氟甲基，其中R4另外是氢；或R4和R5在一起表示C3-C6亚烷基；且R″表示氢；或R′和R″独立地表示C1-C7烷基；以游离形式或以药用酸加成盐的形式存在。
式(IIIA)或(IIIB)的DPP-IV抑制剂已经在WO00/34241中公开或被详细描述。
优选地，式(IIIA)或(IIIB)的DPP-IV抑制剂选自具体在WO00/34241中描述的化合物。
优选地，式(IIIA)或(IIIB)的DPP-IV抑制剂选自由下列各项组成的组：吡咯烷，1-[[(3，5-二甲基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-，(S)-；吡咯烷，1-[[(3-乙基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；吡咯烷，1-[[(3-甲氧基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-，(S)-；吡咯烷，1-[[[3-[[(叔丁基氨基)羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；
吡咯烷，1-[[[3-[[[(4-甲氧基苯基)氨基]-羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；
吡咯烷，1-[[[(3-[[(苯基氨基)羰基]氧基]-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；
吡咯烷，1-[[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-，(S)-；
吡咯烷，1-[[(3-乙酰基氧基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；
吡咯烷，1-[[[3-[[[(二异丙基)氨基]羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；
吡咯烷，1-[[[3-[[[(环已基)氨基]羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；和
吡咯烷，1-[[(3-乙氧基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-，(S)-；或，在每种情形中，其药用酸加成盐。
更优选地，式(IIIA)或(IIIB)的DPP-IV抑制剂是2-吡咯烷腈，1-[[(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸(dec)-1-基)氨基]乙酰基]-，(2S)-，或其药用酸加成盐。这种化合物还被称为吡咯烷，1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2氰基-，(S)，或(S)-1-[2-((5S，7S)-3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，或Vildagliptin。已经在WO00/034241中公开和描述了上述提及的式(IIIA)或(IIIB)的具体的DPP-IV抑制剂。
此外，在根据本发明的药物组合物中，所述DPP-IV抑制剂可以优选地是式(IV)的化合物
Figure S2006800279988D00281
其中x是0或1且y是0或1，条件是
当y＝0时，x＝1且
当y＝1时，x＝0；且其中
n是0或1；
X是H或CN；
R1，R2，R3和R4是相同的或不同的并且独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，二环烷基，三环烷基，烷基环烷基，羟基烷基，羟基烷基环烷基，羟基环烷基，羟基二环烷基，羟基三环烷基，二环烷基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基或环杂烷基烷基；全部任选地通过可利用的碳原子被1，2，3，4或5个这样的基团所取代，所述基团选自氢，卤素，烷基，多卤烷基，烷氧基，卤烷氧基，多卤烷氧基，烷氧基羰基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，多环烷基，杂芳基氨基，芳基氨基，环杂烷基，环杂烷基烷基，羟基，羟基烷基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇基，烷硫基，烷基羰基，酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，炔基氨基羰基，烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰基，氨基亚磺酰，氨基磺酰基，烷基亚磺酰，亚磺酰氨基或磺酰基；且R1和R3可以任选地在一起形成-(CR5R6)m-，其中m是2到6，且R5和R6是相同的或不同的并且独立地选自羟基，烷氧基，H，烷基，烯基，炔基，环烷基，卤素，氨基，取代的氨基，环烷基烷基，环烯基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可以任选地在一起形成-(CR7R8)p-，其中p是2到6，且
R7和R8是相同的或不同的并且独立地选自羟基，烷氧基，氰基，H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，卤素，氨基，取代的氨基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基羰基氨基，或任选地R1和R3与
Figure S2006800279988D00291
一起形成5到7元环，所述环包含选自N，O，S，SO，或SO2的共2-4个杂原子；或任选地R1和R3与
Figure S2006800279988D00292
一起形成4到8元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环具有与其稠合的任选的芳基环或与其稠合的任选的3-7元环烷基环；
包括其所有的立体异构体；
及其药用盐，或其前药酯及其所有的立体异构体。
在式(IV)的DPP-IV抑制剂中，优选那些，其中R3是H，R1是H，烷基，环烷基，二环烷基，三环烷基，烷基环烷基，羟基烷基，羟基烷基环烷基，羟基环烷基羟基二环烷基，或羟基三环烷基，R2是H或烷基，n是0，X是CN。
已经在WO01/68603中公开和详细描述了式(IV)的DPP-IV抑制剂。
优选地，式(IV)的DPP-IV抑制剂选自在WO01/68603中具体描述的化合物。
更优选地，式(IV)的DPP-IV抑制剂是2-氮杂二环[3.1.0]已烷-3-腈，2-[(2S)-氨基(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸(dec)-1-基)乙酰基]-，(1S，3S，5S)-，或其药用酸加成盐。这种化合物还被称为(1S，3S，5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-腈，或Saxagliptin。已经在WO01/68603中公开了所有上述提及的式(IV)的具体的DPP-IV抑制剂。
此外，在按照本发明的药物组合物中，所述DPP-IV抑制剂可以优选地是式(V)的化合物
Figure S2006800279988D00301
Ar是苯基，其是未取代的或被1-5个R3取代，其中R3独立地选自由下列各项组成的组：
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，其是直链或支链的，且未被取代或被1-5个卤素取代，
(3)OC1-6烷基，其是直链或支链的且未被取代或被1-5个卤素所取代，和
(4)CN；
X选自由下列各项组成的组：
(1)N，和
(2)CR2；
R1和R2独立地选自由下列各项组成的组：
(1)氢，
(2)CN，
(3)C1-10烷基，其是直链或支链的并且其未被取代或被1-5个卤素或苯基取代，所述卤素或苯基未被取代或被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，OH，R4，OR4，NHSO2R4，SO2R4，CO2H，和CO2C1-6烷基，其中所述CO2C1-6烷基是直链或支链的，
(4)苯基，其是未被取代的或被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，OH，R4，OR4，NHSO2R4，SO2R4，CO2H，和CO2C1-6烷基，其中所述CO2C1-6烷基是直链或支链的，和
(5)5-或6-元杂环，其可以是饱和的或不饱和的，包含1-4个独立地选自N，S和O的杂原子，所述杂环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氧代，OH，卤素，C1-6烷基，和OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基是直链或支链的并且任选地被1-5个卤素所取代；
R4是C1-6烷基，其是直链或支链的且其未被取代或用1-5个独立地选自卤素，CO2H，和CO2C1-6烷基的基团取代，其中所述CO2C1-6烷基是直链或支链的；
及其药用盐及其各自的非对映异构体。
已经在WO03/004498中公开和详细详细描述了式(V)的DPP-IV抑制剂。
优选地，式(V)的DPP-IV抑制剂选自在WO03/004498中详细描述的化合物。
更优选地，式(V)的DPP-IV抑制剂是
1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-，及其药用盐，优选地1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-，磷酸酯(或盐)(1∶1)。这种化合物还被称为(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮，或Sitagliptin并已经在WO03/004498中进行公开和描述。
特别优选地是上述药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂选自由下列各项组成的组：
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-[2-((5S，7S)-3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，
(1S，3S，5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]已烷-3-腈，和
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮，
及其药用盐。
在更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或其药用盐，更优选地是甲磺酸盐。
在另一个更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或其药用盐。
在另一个更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，或其药用盐。
在另一个更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，或其药用盐。
在另一个更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(S)-1-[2-((5S，7S)-3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，或其药用盐。
在另一个更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(1S，3S，5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]已烷-3-腈，或其药用盐。
在另一个更优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂是(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮，或其药用盐。
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈是优选地以甲磺酸盐的形式使用。
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮优选地以磷酸盐的形式使用。
除非另外指出，用于描述上述的DPP-IV抑制剂的各种术语的含义和范围与分别在WO03/037327，WO 2005/000848，WO00/34241，WO01/68603和WO03/004498中所公开的相同。所述术语可以例如具有下列含义。
使用术语“低级”表示由1到7个，1到6个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、溴和氯，更优选的卤素是氟和氯。最优选的卤素是氟。
单独的或者及其它基团联用的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。烷基可以任选地例如被卤素，羟基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，NH2，N(H，低级-烷基)和/或N(低级-烷基)2取代。未取代的烷基是优选的。
单独的或者及其它基团联用的术语“低级烷基”是指1到6个或1到7个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。低级烷基可以任选地具有如前关于术语“烷基”所述的取代模式。优选未取代的低级烷基。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例有，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。烷氧基和低级烷氧基可以任选地具有如前关于术语“烷基”所述的取代模式。优选未取代的烷氧基和低级烷氧基。
术语“卤代低级烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子取代，所述卤素原子优选为氟或氯，最优选为氟。优选的卤代低级烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选氟甲基。
术语“低级烷氧基羰基”指基团R’-O-C(O)-，其中R’是低级烷基。
术语″环烷基″指3-6个，优选地3-5个碳原子的单价碳环原子团。该术语还例示为诸如环丙基，环丁基，环戊基和环已基的基团，其中优选环丙基和环丁基。这种环烷基残基可以任选地独立地被低级烷基或卤素单，二或三取代。
术语″芳基″涉及苯基或萘基，优选地苯基，其可以任选地被低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，羟基，NO2，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，羧基，氨基羰基，苯基，苄基，苯氧基，和/或苄氧基单或多取代。优选的取代基是低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和/或CF3。术语“芳基”还可以指芳香族单价单或多羧酸基团诸如苯基或萘基，优选地苯基，其可以任选地独立地被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，叠氮基，氨基，二-低级烷基氨基或羟基单、二或三取代。
术语杂芳基″指芳香族5-或6-元环，其可以包括1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基或咪唑基。杂芳基可以任选地具有如上关于术语″芳基″所述的取代模式。
术语“5-元杂芳基’指芳香族5-元环，其可以包括1-4个选自氮，氧和/或硫的原子，诸如呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基诸如1，3，4-和1，2，4-噁二唑基，三唑基或四唑基。优选的5-元杂芳基是噁唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，1，3，4-和1，2，4-噁二唑基和噻唑基。5-元杂芳基可以任选地被低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，三氟乙酰基，芳基，杂芳基，和羰基取代，所述羰基可以任选地被低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，芳基，或杂芳基取代。
术语“4-，5-，6-或7-元饱和或不饱和杂环，其任选地包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子”，其指非芳香族杂环，所述杂环任选地独立地被低级烷基，卤代低级烷基，氧代，二氧代和/或氰基单，二或三取代。所述饱和的杂环例如是吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，[1，2]噻嗪烷基，[1，3]噁嗪烷基，噁唑烷基，噻唑烷基或氮杂环丁烷基。这样的不饱和杂环的实例是5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，吡咯啉基，四氢吡啶或二氢吡啶。
术语“杂环基”指5-或6-元芳香族或饱和的N-杂环残基，其可以任选地包含另外的氮或氧原子，诸如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吗啉代，哌嗪子基，哌啶子基或吡咯烷子基，优选吡啶基，噻唑基或吗啉代。这种杂环可以任选地独立地被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，叠氮基，氨基，二-低级烷基氨基或羟基所单，二或三取代。优选的取代基是低级烷基，其中甲基是优选的。
术语“单环杂环基”指具有5或6个环成员的非芳香族单环杂环，其包含选自氮、氧和硫的1，2或3个杂原子。适合的单环杂环基的实例是哌啶基和吗啉基。单环杂环基可以被低级烷基取代。
术语“二或三环杂环基”指包含2或3个5-或6-元环的二环或三环芳香族基团，其中一个或多个环可以包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，并且其可以被部分氢化。二或三环杂环基的实例是例如吲哚基，氮杂-吲哚基诸如2-，3-，4-，5-，6-或7-氮杂-吲哚基，二氢吲哚基咔唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基，4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基，8H-茚并[1，2-d]噻唑基和喹啉基。优选的二或三环杂环基是苯并噻唑基和4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶基。二或三环杂环基可以任选地具有如前关于术语“5-元杂芳基”所述的取代模式。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等，所述的盐对活生物体而言是非毒性的。优选的与酸形成的盐有甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
本发明的一个优选的实施方案涉及如上定义的药物组合物，其另外包含在胃或上消化道释放的DPP-IV抑制剂。在胃或上消化道的释放组合在下胃肠道或回肠中的释放在两部分的局部作用之间具有协同作用的潜力。在十二指肠中的释放不具有有益效果。优选的是如上定义的药物组合物，其中40到60％的DPP-IV抑制剂在胃或上消化道中释放并且40到60％的DPP-IV抑制剂在下胃肠道中释放。在上述药物组合物中，所述DPP-IV抑制剂优选地在十二指肠中释放。在本发明特别优选的实施方案中，上述药物组合物是双层片剂。在这种双层片剂中，DPP-IV抑制剂存在于第一层中，在胃或上消化道中释放。第二层可以包括充足的如前所述的包衣，包含在下胃肠道或回肠，优选地回肠中释放的DPP-IV抑制剂。如上所述的药物组合物还可以组成两个单独的单元，一个单元在胃或上消化道中释放DPP-IV抑制剂，一个单元在下胃肠道，优选地回肠中释放所述DPP-IV抑制剂。类似地，如前所述的药物组合物还可以是不同的，任选地包被的小丸或小片的混合物，其以单一胶囊应用或与另外的赋形剂混合并被压缩成片剂。
本发明的另外的优选的实施方案涉及DPP-IV抑制剂用于制备用于治疗与升高的血糖水平相关的疾病的如上定义的药物组合物的应用。优选地，与升高的血糖水平相关的所述疾病是糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病继发的糖尿病，与类固醇的应用相关的糖尿病，III型糖尿病，高血糖症，糖尿病并发症或胰岛素抗性，更优选地是II型糖尿病。
本发明另外优选的实施方案涉及治疗与升高的血糖水平相关的疾病的方法，所述疾病优选地为糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病继发的糖尿病，与类固醇的应用相关的糖尿病，III型糖尿病，高血糖症，糖尿病并发症或胰岛素抗性，特别是II型糖尿病，所述方法包括向人或动物施用如上定义的药物组合物。
本发明的组合物可以以常规方式使用一种或多种药用载体进行配制。本发明的药物组合物优选地用于口服给药。
对于口服施用，所述药物组合物可以采取例如片剂，小片，小丸或胶囊的形式，其通过常规方式用药用赋形剂诸如接合剂(例如，预胶凝的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙酸酯或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，硬脂基延胡索酸钠，山嵛酸甘油酯，Sotalc或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)，粘合剂(例如，交聚维酮，N-甲基吡咯烷酮)。为了获得活性化合物，即DPP-IV抑制剂在回肠中的释放，可以使用适合的包衣，诸如甲基丙烯酸的酯和醚及其共聚物包衣。所述包衣可以通过常规方法诸如在片剂或胶囊以及小丸或小片上的流化床包衣法或锅包衣法来涂覆。还可以应用适合的分衣层(subcoat)。这样的包衣可以基于例如聚乙烯乙酸酯，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，纤维素的其他衍生物或其混合物。
可以例如以10-1000mg的活性成分/单位剂量，更优选地10-400mg的活性成分/单位剂量，更优选地100-400mg的活性成分/单位剂量的范围，以例如每天1-2次进行施用来将预定剂量的本发明中待施用的药物组合物中的DPP-IV抑制剂施用给普通成年人以治疗上述疾病(例如II型糖尿病)。
测定方法
进行下列检测以便测定DPP-IV抑制剂的生物活性。
DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸盐血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样冰冻，在-120℃下储存直至使用。在100μl的总试验体积中，在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱法，包括大小排阻以及阴离子和阳离子色谱法，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂的考马斯蓝SDS-PAGE的纯度＞95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2 ng重组人DPP-IV作为酶源，总试验体积为100μl。
在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作为底物。将20mM的10％DMF/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在10μM和500μM之间变化。
在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)作为底物。将10％MeOH/H2O中的10mM储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用200μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。使用珀金埃尔默发光分光计(Perkin Elmer Luminescence Spectrometer)LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初始速率常数。用惠普光谱计数(PackardSpectraCount)在405nm处连续检测从比色底物释放的pNA的吸光度，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
DPP-IV活性试验是在96孔板上，在37℃，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活＜5％。将化合物和酶预温育(37℃下10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。
测试化合物IC50是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算确定的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。
DPP-IV抑制剂优选地显示这样的生物活性，其以IC50值低于10μM，优选地低于1μM进行表征。DPP-IV抑制剂的IC50值通常超过0.01nM，优选地超过0.1nM。
这种抑制活性可以以IC50值进行表征。DPP-IV抑制剂优选地显示低于10μM的IC50值，优选地低于1μM的IC50值。DPP-IV抑制剂的IC50值通常超过0.01nM，优选地超过0.1nM。
实施例
实施例1
具有在下表中显示的组成的包衣片剂按照标准方法进行制备。在表中提及的具体的DPP-IV抑制剂可以用其他上述提及的DPP-IV抑制剂进行代替。
成分 描述   100mg片剂   200mg片剂   400mg片剂
颗粒
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐 DPPIV抑制剂   128.4mg   256.8mg   513.6mg
微晶纤维素(AvicelPH-101) 填充剂   56.4mg   112.80mg   225.6mg
硬脂基延胡索酸钠 助流剂   0.9625mg   1.925mg   3.85mg
核(外相)
滑石 抗粘附剂   6mg   9mg   12mg
硬脂基延胡索酸钠 助流剂/润滑剂   2mg   3mg   4mg
包衣
欧巴代(Opadry) 薄膜前体   9.50mg   15.00mg   30.00mg
恩杜特(Eudragit)S 100 包衣   15mg   25mg   50mg
总计：   217mg   425mg   850mg
实施例2
具有在下表中显示的组成的包衣胶囊按照标准方法进行制备。在表中提及的具体的DPP-IV抑制剂可以用其他上述提及的DPP-IV抑制剂进行代替。
成分 描述     50mg胶囊     150mg胶囊
颗粒
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈 DPP-IV抑制剂     50mg     150mg
微晶纤维素(Avicel PH-102) 填充剂     56.4mg     112.80mg
外相
滑石 抗粘附剂     1.925mg     3.85mg
硬脂基延胡索酸钠胶囊恩杜特(Eudragit)S：恩杜特(Eudragit)L 25∶75 助流剂/润滑剂     4.8125mg25mg     9.625mg40mg
实施例3
具有在下表中显示的组成的包衣小丸的胶囊按照标准方法进行制备。在表中提及的具体的DPP-IV抑制剂可以用其他上述提及的DPP-IV抑制剂进行代替。
成分 描述     50mg胶囊     150mg胶囊
颗粒
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮 DPP-IV抑制剂     50mg     150mg
微晶纤维素(Avicel PH-102) 填充剂     60mg     80mg
预胶凝的淀粉 粘合剂     30     50
外相
滑石 抗粘附剂     1.925mg     3.85mg
硬脂酸镁包衣恩杜特(Eudragit)L：恩杜特(Eudragit)FS 75：25胶囊 助流剂/润滑剂     4.8125mg60mg     9.625mg100mg
实施例4
具有在下表中显示的组成的双层片剂按照标准方法进行制备。在表中提及的具体的DPP-IV抑制剂可以用其他上述提及的DPP-IV抑制剂进行代替。
成分 描述   100mg片剂     200mg片剂   400mg片剂
颗粒
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮 DPP-IV抑制剂   100mg     200mg   400mg
微晶纤维素(AvicelPH-101) 填充剂   56.4mg     112.80mg   225.6mg
一水合乳糖 填充剂   10     20   40mg
聚乙烯吡咯烷酮 粘合剂   10     20   40
总计   176.4     352.8   705.6
第一层(外相) 颗粒，总的一半   88.2     176.4   352.8
滑石 抗粘附剂   1mg     2mg   4mg
山嵛酸甘油酯 助流剂/润滑剂   3mg     6mg   12mg
包衣 仅围绕第一层
恩杜特(Eudragit)S   15mg     25mg   50mg
第2层 颗粒，总的一半   88.2     176.4   352.8
滑石 抗粘附剂   1mg     2mg   4mg
山嵛酸甘油酯 助流剂/润滑剂     3mg   6mg   12mg
最后的包衣 围绕整个片剂
欧巴代II 薄膜前体     9.50mg   15.00mg   30.00mg
实施例5
在施用到胃肠道的四个不同的部位：胃、近端小肠，回肠和升结肠后，在多达9个健康男性或女性志愿者中进行(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的区域药物吸收和药效学的药理闪烁法(pharmacoscintigraphic)评估。作为开放式标记(open label)的、4向交叉设计(4-way cross-over design)进行该研究，所述研究由4个研究阶段组成，每个研究阶段延续约2-3天，其中分开至少4天的清洗期。
在每个研究阶段，使用EnterionTM胶囊技术将400 mg(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐递送到适合的胃肠靶点。用含有放射性标记(99mTc-DTPA)的水施用所述胶囊，所述标记用于确定胃肠解剖学并且通过在装置中的111铟标记来追踪胶囊的运动。在从双波长γ照相机获得的图像上监测两种放射性标记的定位。通过应用外部信号来获得胶囊的活动并由此获得药物的释放。计划所述释放在标准化的低卡路里膳食施用后5小时内发生。
在每次施用后，通过监测母体药物和代谢物的血浆浓度来确定(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的药物代谢动力学。在口服葡糖耐量测试(OGTT)后，通过测量循环标记(葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素和GLP-1)的浓度多达4小时来评估药效学反应，所述口服葡糖耐量测试本身在释放药物物质后2小时进行。在第一次治疗阶段开始前，对于每个受试者建立对照OGTT反应(即没有药物处理)。
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的血浆图谱显示，除了结肠以外，对于所有的施用途径，吸收和消除率是十分相似的，其中浓度明显更低但是持续了更长的时间(给药后6-8小时)。在递送到近端小肠(十二指肠)后，平均暴露稍微更大一些。
表1平均(SD)血浆暴露参数
    给药区域   平均(SD)Cmax(ng/mL)标准偏差在括号中   平均(SD)AUC(ng.h/mL)标准偏差在括号中
    胃   5570(877)   12200(2560)
    十二指肠   7580(2410)   14200(5810)
    回肠   5420(833)   12300(3580)
    结肠   736(529)   3540(2760)
药效学反应
在胃和回肠递送DPPIV抑制剂后，在OGTT后的效果曲线(AUEC)下平均血糖面积与对照相比明显减少。血糖中的这些减少似乎不是增加的血液胰岛素水平的结果。然而，只有回肠递送给出了主要机制生物标记，活性胰高血糖素样肽1的持续的全身性增加。
表2在将DPPIV抑制剂OGTT位点特异性递送给健康志愿者后，葡萄 糖、胰岛素和GLP-1 AUECs的平均δ(基线校正)
    给药区域     平均δ血糖AUEC(％对照)   平均血浆胰岛素AUEC(％对照)     平均血浆GLP-1 AUEC(％对照)
胃     55   65     151
    PSB*     130   160     180
    回肠     47   47     340
    结肠     83   101     87
实施例6
在猕猴模型内进行研究，其中将持久性管通过外科手术的方式连接于它们肠的各个部分。这种动物模型容许化合物被体内递送到完好动物的肠的精确区域。在三种动物中进行单剂量的交叉研究，其中将5mg/kg的(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈通过管饲法在溶液中递送到胃或通过管分别递送(在两次之间有足够的清洗期)到十二指肠，空肠-回肠结合处或升结肠的顶部。在化合物给药后2小时对于每种处理(加研究前对照)在每只动物中进行口服葡萄糖激发。对于每次处理获得全血浆PK和DPPIV抑制曲线。对于葡萄糖激发后3小时测量血糖曲线。
使用该模型，用(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈显示将化合物递送到胃，回肠或升结肠与对照相比，导致血糖的降低。向空肠-回肠结合处或结肠的递送都产生对葡萄糖的最高的作用，同时获得了对所述化合物的最低系统暴露和最低的平均血浆DPPIV抑制。这种结果证实了观察到的功效主要是由于由化合物的位点特异性递送所导致的局部肠的效果所造成的，而不是由DPP-IV抑制剂在系统循环中的作用所导致的。
表3在三重插管猴模型上位点特异性递送吸收后对于(2S)-1-{[1，1-二甲 基-3-(-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈的PK和PD 参数的重要总结
    给药区域     平均血浆AUC(ng.h/ml)     平均血浆DPPIV抑制(％基线)   平均δ葡萄糖AUEC(％对照)
    胃     2280     65   88
    十二指肠     3890     60   116
    回肠-空肠结合     1350     45   76
    升结肠     354     45   52

Claims (33)

1.包含DPP-IV抑制剂的药物组合物，其特征在于所述DPP-IV抑制剂在下胃肠道中释放。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在回肠中释放。
3.按照权利要求1-2中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在pH超过7.0时释放。
4.按照权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含包衣。
5.按照权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊。
6.按照权利要求5的药物组合物，其中所述片剂或胶囊包含包衣。
7.按照权利要求5的药物组合物，其中所述片剂或胶囊包含包衣小丸。
8.按照权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中至少80％的DPP-IV抑制剂在下胃肠道中释放。
9.按照权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在pH7.0以30到60分钟的延迟进行释放。
10.按照权利要求1-9中任一项的药物组合物，其包含10到1000mg的DPP-IV抑制剂。
11.按照权利要求1-10中任一项的药物组合物，其包含100到400mg的DPP-IV抑制剂。
12.按照权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂显示以低于10μM的IC50值表征的生物活性。
13.按照权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是式(I)的化合物
Figure S2006800279988C00011
其中
R1 是H或CN，
R2 是-C(R3，R4)-(CH2)n-R5，-C(R3，R4)-CH2-NH-R6，-C(R3，R4)-CH2-O-R7；
或
四氢萘基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基，所述四氢萘基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基可以任选地被1-3个独立选自由下列各项组成的组的取代基所取代：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，
R3 是氢，低级-烷基，苄基，羟基苄基或吲哚基亚甲基，
R4 是氢或低级-烷基，或
R3和R4彼此结合以与它们所连接的碳原子一起形成环并且-R3-R4-是-(CH2)2-5-，
R5是5-元杂芳基，二-或三环杂环基，或氨基苯基；其任选地被1-3个独立地选自由下列各项组成的组的取代基所取代：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，三氟乙酰基，苯硫基，苯基，杂芳基和单环杂环基，所述苯基、杂芳基或单环杂环基可以任选地被1-3个独立地选自由下列各项组成的组的取代基所取代：低级-烷基，低级-烷氧基，苄氧基，卤素，CF3，CF3-O，CN和NH-CO-低级-烷基，
R6是a)吡啶基或嘧啶基，其被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，或b)5-元杂芳基或二或三环杂环基，所述5-元杂芳基或二或三环杂环基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，羰基，芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，并且所述羰基可以任选地被低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，CF3，芳基，或杂芳基所取代，所述芳基或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，R7是氨基苯基，萘基或喹啉基，其任选地被1-3个取代基所取代，所述取
代基独立地选自由下列各项组成的组：低级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN和CF3，
X是C(R8，R9)或S，
R8和R9彼此独立地是H或低级-烷基，
n是0，1或2，
及其药用盐。
14.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是式(II)的化合物，
其中
R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；
R2，R3和R4分别独立地是氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或低级烯基，其中所述低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选地被低级烷氧基羰基，芳基或杂环基所取代；
R5是氢，低级烷基，卤代低级烷基或环烷基；
R6是低级烷基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，环烷基磺酰基，低级烷基羰基，卤代低级烷基羰基，环烷基羰基；或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和的或不饱和的杂环，其任选地包含选自氮、氧和硫的另外的杂原子，所述杂环任选地被低级烷基，卤代低级烷基，氧代，二氧代，和/或氰基独立地单，二或三取代；及其药用盐。
15.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是式(IIIA)或(IIIB)的化合物
Figure S2006800279988C00032
Figure S2006800279988C00033
其中R′表示羟基，C1-C7烷氧基，C1-C8-烷酰氧基，或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地是C1-C7烷基或苯基，其未被取代，或被这样的取代基取代，所述取代基选自C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，卤素和三氟甲基，其中R4另外是氢；或R4和R5在一起表示C3-C6亚烷基；且R″表示氢；或R′和R″独立地表示C1-C7烷基；以游离形式或以药用酸加成盐的形式存在。
16.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是式(IV)的化合物
其中x是0或1且y是0或1，条件是
当y＝0时，x＝1且
当y＝1时，x＝0；且其中
n是0或1；
X是H或CN；
R1，R2，R3和R4是相同的或不同的并且独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，二环烷基，三环烷基，烷基环烷基，羟基烷基，羟基烷基环烷基，羟基环烷基，羟基二环烷基，羟基三环烷基，二环烷基烷基，烷硫基烷基，芳基烷硫基烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基或环杂烷基烷基；全部任选地通过可利用的碳原子被1，2，3，4或5个这样的基团所取代，所述基团选自氢，卤素，烷基，多卤烷基，烷氧基，卤烷氧基，多卤烷氧基，烷氧基羰基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，多环烷基，杂芳基氨基，芳基氨基，环杂烷基，环杂烷基烷基，羟基，羟基烷基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇基，烷硫基，烷基羰基，酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，炔基氨基羰基，烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰基，氨基亚磺酰基，氨基磺酰基，烷基亚磺酰基，亚磺酰氨基或磺酰基；且R1和R3可以任选地在一起形成-(CR5R6)m-，其中m是2到6，且R5和R6是相同的或不同的并且独立地选自羟基，烷氧基，H，烷基，烯基，炔基，环烷基，卤素，氨基，取代的氨基，环烷基烷基，环烯基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可以任选地在一起形成-(CR7R8)p-，其中p是2到6，且
R7和R8是相同的或不同的并且独立地选自羟基，烷氧基，氰基，H，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，卤素，氨基，取代的氨基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，或烷基氨基羰基氨基，或任选地R1和R3与
Figure S2006800279988C00051
一起形成5到7元环，所述环包含共2-4个选自N，O，S，SO，或SO2的杂原子；或任选地R1和R3与
Figure S2006800279988C00052
一起形成4到8元环杂烷基环，其中所述环杂烷基环具有与其稠合的任选的芳基环或与其稠合的任选的3-7元环烷基环；
包括其全部立体异构体；
及其药用盐，或其前药酯及其全部立体异构体。
17.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是式(V)的化合物
Ar是苯基，其未被取代或被1-5个R3取代，其中R3独立地选自由下列各项组成的组：
(1)卤素，
(2)C1-6烷基，其是直链或支链的，并且未被取代或被1-5个卤素取代，
(3)OC1-6烷基，其是直链或支链的且未被取代或被1-5个卤素所取
代，和
(4)CN；
X选自由下列各项组成的组：
(1)N，和
(2)CR2；
R1和R2独立地选自由下列各项组成的组：
(1)氢，
(2)CN，
(3)C1-10烷基，其是直链或支链的并且其未被取代或被1-5个卤素或苯基取代，所述苯基未被取代或被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，OH，R4，OR4，NHSO2R4，SO2R4，CO2H，和CO2C1-6烷基，其中所述CO2C1-6烷基是直链或支链的，
(4)苯基，其未被取代或被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，OH，R4，OR4，NHSO2R4，SO2R4，CO2H，和CO2C1-6烷基，其中所述CO2C1-6烷基是直链或支链的，和
(5)5-或6-元杂环，其可以是饱和的或不饱和的，包含1-4个独立地选自N，S和O的杂原子，所述杂环未被取代或被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氧代，OH，卤素，C1-6烷基，和OC1-6烷基，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基是直链或支链的并且任选地被1-5个卤素所取代；
R4是C1-6烷基，其是直链或支链的且其未被取代或用1-5个独立地选自卤素，CO2H，和CO2C1-6烷基的基团取代，其中所述CO2C1-6烷基是直链或支链的；
及其药用盐及其各自的非对映异构体。
18.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或其药用盐。
19.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈，或其药用盐。
20.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，或其药用盐。
21.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，或其药用盐。
22.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(S)-1-[2-((5S，7S)-3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，或其药用盐。
23.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(1S，3S，5S)-2-[(S)-2-氨基-2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]已烷-3-腈，或其药用盐。
24.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮，或其药用盐。
25.按照权利要求1-24中任一项的药物组合物，其另外包含在胃或上消化道中释放的DPP-IV抑制剂。
26.按照权利要求25的药物组合物，其中40-60％的所述DPP-IV抑制剂在胃或上消化道中释放，40-60％的DPP-IV抑制剂在下胃肠道中释放。
27.按照权利要求26的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂不在十二指肠中释放。
28.按照权利要求25-27中任一项的药物组合物，所述药物组合物是双层片剂。
29.DPP-IV抑制剂用于制备治疗与升高的血糖水平相关的疾病的权利要求1-28中任一项的药物组合物的应用。
30.按照权利要求29的应用，其中所述疾病是糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病继发的糖尿病，与类固醇应用相关的糖尿病，III型糖尿病，高血糖症，糖尿病性并发症或胰岛素抗性。
31.按照权利要求30的应用，其中所述疾病II型糖尿病。
32.一种治疗与升高的血糖水平相关的疾病的方法，所述疾病优选地为糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰腺疾病继发的糖尿病，与类固醇的应用相关的糖尿病，III型糖尿病，高血糖症，糖尿病并发症或胰岛素抗性，特别是II型糖尿病，所述方法包括向人或动物施用权利要求1-28中任一项的药物组合物。
33.如前所述的本发明。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260265A (zh) * 2010-05-24 2011-11-30 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN113861196A (zh) * 2021-11-19 2021-12-31 烟台药物研究所 一类4，6-二取代嘧啶结构的dpp-iv抑制剂及其应用

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN103951667A (zh) 2006-05-04 2014-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20090163718A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Stefan Abrecht PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO[2,1-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
KR20160143897A (ko) 2009-02-13 2016-12-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－４ 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제
TWI421252B (zh) 2009-07-09 2014-01-01 Irm Llc 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EA033415B1 (ru) 2010-05-05 2019-10-31 Boehringer Ingelheim Int Способы лечения ожирения, применение ингибитора dpp-4 в этих способах и способ лечения пациентов, страдающих диабетом типа 2
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
US20120058942A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 John Dupre Methods for controlling blood-glucose levels in insulin-requiring subjects
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
BR112013028104A2 (pt) * 2011-05-02 2020-08-04 Biokier, Inc. composição e método para tratamento de diabetes
NZ618698A (en) 2011-07-15 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
JP7377717B2 (ja) 2017-04-24 2023-11-10 ノバルティス アーゲー ２－アミノ－ｌ－（２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニルアミノ）－８，８－ジメチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８ｈ）－イル）エタノン及びそれらの組み合わせの治療レジメン
IL275333B2 (en) * 2017-12-15 2023-09-01 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
EP3898654A4 (en) 2018-12-21 2022-10-26 Praxis Biotech LLC FIBROBLAST ACTIVATION PROTEIN INHIBITORS
MX2021007948A (es) * 2019-01-04 2021-08-11 Praxis Biotech LLC Inhibidores de proteina de activacion de fibroblastos.
CA3204318A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) * 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
ATE366724T1 (de) * 2001-02-02 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical Kondensierte heterocyclische derivate
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
GB0125446D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
ES2345096T3 (es) * 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
BR0307576A (pt) * 2002-02-13 2005-01-11 Hoffmann La Roche Compostos; processo para a fabricação de compostos; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças associadas com o dpp iv; e uso de compostos
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
ATE373660T1 (de) * 2002-03-25 2007-10-15 Merck & Co Inc Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
WO2003090723A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method
EP1514552A4 (en) * 2002-06-06 2008-04-02 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MILED IMIDAZOLE DERIVATIVE
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
AU2003262059A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
JP2004123738A (ja) * 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
CA2519208A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004099134A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
JP2007511467A (ja) * 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
KR100744893B1 (ko) * 2003-06-20 2007-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린
DE602004030244D1 (de) * 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
TW200528440A (en) * 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
WO2005049027A2 (en) * 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2332920T3 (es) * 2004-01-20 2010-02-15 Novartis Ag Proceso y formulacion de compresion directa.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260265A (zh) * 2010-05-24 2011-11-30 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN102260265B (zh) * 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN113861196A (zh) * 2021-11-19 2021-12-31 烟台药物研究所 一类4，6-二取代嘧啶结构的dpp-iv抑制剂及其应用

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