KR102240240B1

KR102240240B1 - 다파글리플로진 l-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제

Info

Publication number: KR102240240B1
Application number: KR1020170163882A
Authority: KR
Inventors: 권세호; 탁진욱; 김진철; 김용일; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2016-12-30
Filing date: 2017-12-01
Publication date: 2021-04-14
Also published as: WO2018124497A1; KR20180079176A

Abstract

본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린과 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제에 대한 것이다. 구체적으로, 다파글리플로진 L-프롤린에 메트포르민 및/또는 DPP-IV 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 복합 제제를 제공하며, 우수한 함량균일성 및 용출특성을 가지며 생체이용율이 높은 복합 제제에 관한 것이다.

Description

다파글리플로진 L-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제{Pharmaceutical combination comprising DAPAGLIFLOZIN L-PROLINE and antidiabetic drugs}

전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.

따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2(Sodium-Glucose linked transporter 2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다.

SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(Dapagliflozin, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)은 하기 화학식 1의 화합물로서, 미국특허 제6,515,117 호에 개시되어 있다.

[화학식 1]

또한, 대한민국 등록특허 제1493102호에는 (S)-프로필렌 글리콜(PG), (R)-PG, EtOH, 에틸렌 글리콜(EG), 1:2 L-프롤린, 1:1 L-프롤린, 1:1 L-프롤린 반수화물, 및 1:1 L-페닐알라닌을 포함하는 다파글리플로진의 결정 구조물들이 개시되어 있다.

당뇨병은 만성질환으로서 그 병태가 복잡하기 때문에, 병의 증상이 다종의 합병증을 동반하면서 진행되는 경우가 많다. 따라서 개개의 환자의 그때의 병상에 가장 적합한 약제를 선택할 필요가 있으며, 개개의 약제를 단독으로 사용하는 경우 증상에 따라 충분한 효과가 얻어지지 않는 경우도 있고, 또한 투여량의 증대나 투여의 장기화에 따른 부작용의 발현 등 여러 가지 문제로 인해 임상 현장에서는 그 선택이 곤란한 경우가 많다. 따라서 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 치료용 제제와 관련하여 한가지 약물을 단독으로 투여하기 보다는 상이한 기전을 가진 2 이상의 약물을 병용 투여하는 방안이 제시되고 있다. 그러나, 2 이상의 약물을 혼합한 복합 제제를 제조할 때, 2 이상의 약물의 상호작용, 개별 약물의 용출률, 함량균일성 등 여러가지 요소를 고려해야 하므로, 복합 제제의 제조가 용이하지 않은 이유가 여기에 있다.

미국특허 제6,515,117 호, C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method; 및 대한민국 등록특허 제1493102호, 당뇨병 치료를 위한 ＳＧＬＴ2 억제제로서의, (1Ｓ)-1,5-안히드로-1-Ｃ-(3-((페닐)메틸)페닐)-Ｄ-글루시톨 유도체와 아미노산의 결정질 용매화물 및 복합체.

본 발명자들은 다파글리플로진 L-프롤린과 항당뇨병제의 복합 제제를 제공함으로써 환자의 복약순응도를 향상시키고, 다양한 기전을 가진 복합 제제의 투여를 통한 효과를 향상시키고 부작용을 감소시키고자 한다. 특히, 본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린에 메트포르민 및/또는 DPP-IV 억제제를 추가로 포함하는 복합 제제를 제공하며, 본 발명자들은 우수한 용출률 및 함량균일성을 갖도록 하여 최적의 생체내 이용율을 갖는 약제학적 복합 제제를 제공하고자 연구하였고, 그 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 다양한 작용기전을 갖는 당뇨병 치료제들의 복합 제제를 제공함으로써 환자의 복약순응도를 높이고 효과를 증대시키면서 부작용을 최소화하는 제제를 제공하고자 한다. 또한, 복합 제제에서 개개의 활성성분의 용출특성 및 함량균일성을 향상시켜 생체내 이용율을 높인다.

따라서, 본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린, 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제를 제공한다.

다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서 5 내지 20 mg을 포함할 수 있다.

상기 항당뇨병제는 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist), DPP-IV 억제제 등일 수 있다.

특히, 상기 항당뇨병제는 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 이때 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서 메트포르민 및 그의 약제학상 허용가능한 염에 대하여 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.

또한, 상기 항당뇨병제는 DPP-IV 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있고, 이때 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서 상기 DPP-IV 억제제 및 그의 약제학상 허용가능한 염에 대하여 5 내지 1,000 중량%로 포함될 수 있다.

DPP-IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 알로글립틴 및 제미글립틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

본 발명에서 제공하는 약제학적 복합 제제는 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 제1 과립, 및 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있다.

상기 제1 과립은 하나 이상의 고분자중합체를 포함할 수 있다. 고분자중합체로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 정제 쉘락, 메타아크릴레이트중합체, 아크릴레이트공중합체, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검 등이 사용될 수 있고, 바람직하게 HPMC 2208, HPMC 2910, HPC-L 또는 로커스트빈검을 사용할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명에서 제공하는 약제학적 복합 제제는 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 제1 과립, 및 하나 이상의 활택제 및/또는 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코어층; 및 상기 코어층을 코팅하는 코팅층을 포함할 수 있다.

상기 코팅층 중량은 상기 코어층 중량에 대하여 바람직하게 1 내지 20 중량%일 수 있다.

활택제로는 이산화규소, 스테아르산의 마그네슘염, 아연염, 마그네슘 알루미늄실리케이트, 탈크 등이 사용될 수 있고 바람직하게 이산화규소 또는 스테아르산 마그네슘을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 제1 과립은 하나 이상의 고분자중합체를 포함할 수 있다.

상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린, 메트포르민, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성성분을 포함할 수 있다.

또한 본 발명에서 제공하는 약제학적 복합 제제는 경구투여 형태로 제형화될 수 있으며, 경구투여 형태는 정제 또는 캡슐제일 수 있다.

본 발명에 따른 다파글리플로진 L-프롤린 및 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제는 매우 우수한 함량균일성 및 용출률을 가지며, 따라서 생체내 흡수율이 뛰어나므로 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.

도 1은 실시예 1 내지 3에서 다파글리플로진 L-프롤린의 함량균일성시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 4 내지 7에서 다파글리플로진 L-프롤린의 함량균일성시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 8 내지 11에서 다파글리플로진 L-프롤린의 함량균일성시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 12 내지 15에서 다파글리플로진 L-프롤린의 함량균일성시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1 내지 3에서 메트포르민 용출률 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 8 내지 11에서 메트포르민 용출률 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 12 내지 15에서 메트포르민 용출률 시험 결과를 나타낸 것이다.

당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 L-프롤린은 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 다파글리플로진 L-프롤린은 하기 화학식 2의 결정질 복합체이다.

[화학식 2]

(상기 화학식 2에서, x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 1이다)

바람직하게, 본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린은 1:2 결정질 복합체일 수 있다.

메트포르민은 인슐린 비의존성 진성당뇨병(type II, non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)을 치료하는데 사용되는 비구아나이드계 항 고혈당제이다. 메트포르민은 말초조직에서 인슐린에 대한 감도를 증가하고 위장관에서 당분의 흡수를 억제하며 간장에서 혈당의 생성을 감소시킨다. 메트포르민은 인슐린의 분비를 촉진하지 않으며 혈액 중의 인슐린양을 감소시키는 작용이 있고 혈관을 보호하는 작용도 있다. 또한 체내 지방을 감소시키고 저혈당 등을 초래하지 않으므로, 비만 또는 고지혈증을 갖는 환자들, 또는 음식 조절로 이상적인 혈당조절이 어려운 환자들에게 사용하기 적당한 약물이다.

본 발명에서 사용 가능한 메트포르민의 약제학적으로 허용되는 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, DPP-IV 억제제는 췌장 β-세포로부터의 글루코스-의존적 인슐린 분비를 자극하고 췌장 β-세포 집단을 증가시키는 GLP-1을 절단시키는 역할을 한다.

또한 본 발명에서 사용 가능한 DPP-VI 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

DPP-VI 억제제의 제약상 허용되는 염의 예로는 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨 및 칼륨)과의 염; 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과의 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 유기 염기(예를 들어, 암모니아, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄, N-메틸-글루코사민, 트리에탄올아민 및 데히드로아비에틸아민)와의 염; 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산)과의 염; 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온 산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산및 벤젠술폰산)과의 염; 및 산성 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산)과의 염 등이 포함된다.

본 발명의 약제학적 복합 제제에서 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서 5 내지 20 mg으로 포함될 수 있다. 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서, 메트포르민 및 그의 제약상 허용가능한 염에 대하여 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 또한, 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서, DPP-IV 억제제 및 그의 제약상 허용가능한 염에 대하여 5 중량% 내지 1,000 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 중량% 내지 500 중량%로 포함될 수 있다.

본 발명의 약제학적 복합 제제는 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화될 수 있다.

본 발명에 첨가될 수 있는 부형제는 락토오스, 전분, 셀락토오스, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

결합제로는 포비돈, 코포비돈과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰오로스 유도체, 전분, 젤라틴 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

붕해제로는 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제가 복합정제일 경우, 상기 정제는 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 정제수를 넣어 연합한 후 정립하여 제1 과립을 제조하는 단계; 제조된 제1 과립에 다파글리플로진 L-프롤린 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 최종과립을 제조하는 단계; 및 최종과립을 정제로 타정하는 단계로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제가 복합정제일 경우, 상기 정제는 DPP-IV 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합한 후 정립하여 제1 과립을 제조하는 단계; 제조된 제1 과립에 다파글리플로진 L-프롤린 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 최종과립을 제조하는 단계; 및 최종과립을 정제로 타정하는 단계로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제가 복합정제일 경우, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 정제수를 넣어 연합한 후 정립하여 제1 과립을 제조하는 단계; 제조된 제1 과립에 활택제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 최종과립을 제조하는 단계; 최종과립을 정제로 타정하는 단계; 및 타정된 정제에 다파글리플로진 L-프롤린를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제가 복합정제일 경우, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 DPP-IV 억제제에 정제수를 넣어 연합한 후 정립하여 제1 과립을 제조하는 단계; 제조된 제1 과립에 활택제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 최종과립을 제조하는 단계; 최종과립을 정제로 타정하는 단계; 및 타정된 정제에 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제가 복합정제일 경우, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 정제수를 넣어 연합한 후 정립하여 제1 과립을 제조하는 단계; 제조된 제1 과립에 활택제 및 다파글리플로진 L-프롤린을 혼합하여 최종과립을 제조하는 단계; 최종과립을 정제로 타정하는 단계; 및 타정된 정제에 DPP-IV 억제제를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계로 제조될 수 있다.

이때 상기 과립은 당업계에 공지된 통상적인 습식과립법 또는 건식과립법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 정제는 직접 타정법에 의하여 제조될 수 있으며, 타정을 위해서는 통상적으로 사용되는 타정기, 예를 들어 로타리 타정기를 이용하여 타정할 수 있다.

이와 같은 제조방법에 의하여 정제를 제조할 경우, 타정의 효율성을 증가시켜, 일정한 정제 경도의 확보와 캡핑 및 라미네이팅과 같은 불량을 방지하여 생산성 개선의 효과를 확보할 수 있어 바람직하다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.

[실시예]

실시예 1 내지 3 : 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 염산염의 복합 정제

하기 표 1의 조성으로 다파글리플로진과 L-프롤린 1:2 결정질복합체 (한미정밀, 한국)를 포함하는 정제를 제조하였다.

구체적으로, 메트포르민 염산염을 HPMC2208, HPMC2910 및 로커스트빈검과 혼합한 후, 정제수를 넣어 연합한 뒤, 20 메쉬 체로 정립하여 1차 과립을 제조하였다.

제조된 1차 과립에 다파글리플로진 L-프롤린, 미결정셀룰로오스, 이산화규소, 크로스포비돈, 및 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다.

상기 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 타정하여, 1정에 다파글리플로진 L-프롤린으로서 15.6 mg(다파글리플로진으로서 10 mg)을 포함하는 다파글리플로진 L-프롤린이 함유된 복합정제를 제조하였다.

구성 성분		함량 (mg)
구성 성분		실시예1	실시예2	실시예3
습식과립	메트포르민 염산염	250	500	1000
	HPMC 2208	67.5	135	270
	HPMC 2910	2	4	8
	로커스트빈검	10	20	40
혼합	다파글리플로진 L-프롤린	15.6	15.6	15.6
	미결정셀룰로오스	25	50	100
	이산화규소	8	8	8
	크로스포비돈	5	10	20
	스테아르산 마그네슘	4	8	16
총 중량		387.1	750.6	1477.6
메트포르민염산염에 대한 다파글리플로진의 중량(%)		4 %	2 %	1 %

실시예 4 내지 7 : 다파글리플로진 L-프롤린과 DPP-IV 억제제의 복합 정제

하기 표 2의 조성으로 다파글리플로진 1:2 결정질복합체(한미정밀, 한국)을 포함하는 정제를 제조하였다.

구체적으로, 시타글립틴 또는 리나글립틴을 미결정셀룰로오스, 락토오스 및 HPC-L과 혼합한 후, 롤러컴팩터(TF-1-A60, Freund vector, 미국)를 이용하여 컴팩팅 후 20 메쉬 체로 체과하여 1차 건식과립을 제조하였다.

제조된 1차 과립에 다파글리플로진 L-프롤린, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다.

구성 성분		함량 (mg)
구성 성분		실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
건식과립	시타글립틴	50	100	-	-
	리나글립틴	-	-	5	10
	미결정셀룰로오스	80	160	80	160
	락토오스	25	50	25	50
	HPC-L	5	10	5	10
혼합	다파글리플로진 L-프롤린	15.6	15.6	15.6	15.6
	락토오스	20	40	20	40
	미결정셀룰로오스	10	20	10	20
	크로스포비돈	10	20	10	20
	스테아르산 마그네슘	3	6	3	6
총 중량		218.6	421.6	173.6	331.6
DPP-IV 억제제에 대한 다파글리플로진 중량(%)		20 %	10 %	200 %	100 %

실시예 8 내지 11 : 다파글리플로진 L-프롤린의 약물코팅 복합 정제

하기 표 3의 조성으로 다파글리플로진 1:2 결정질복합체 (한미정밀, 한국)을 포함하는 정제를 제조하였다.

구체적으로, 메트포르민 염산염을 HPMC2208, HPMC2910 및 로커스트빈검과 혼합한 후, 정제수를 넣어 연합한 후, 20 메쉬 체로 정립하여 1차 과립을 제조하였다.

제조된 1차 과립에 이산화규소, 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다. 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 타정하였다.

상기 타정된 정제에 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하며 Kollicaot IR, PVP (K-30) 및 PEG 6000이 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 코팅하며, 다파글리플로진 L-프롤린이 15.6 mg(다파글리플로진으로서 10 mg)이 함유된 복합정제를 제조하였다.

구성 성분		함량 (mg)
구성 성분		실시예8	실시예9	실시예10	실시예11
습식과립	메트포르민 염산염	500	500	1000	1000
	HPMC 2208	135	135	270	270
	HPMC 2910	4	4	8	8
	로커스트빈검	20	20	40	40
혼합	이산화규소	7	7	14	14
혼합	스테아르산마그네슘	15	15	30	30
코어 중량		681	681	1362	1362
약물코팅부	다파글리플로진 L-프롤린	15.6	15.6	15.6	15.6
	Kollicoat IR	80	10	20	5
	PVP (K-30)	4	2	4	2
	PEG 6000	8	4	8	4
코팅중량		107.6	31.6	47.6	26.6
총 중량		788.6	712.6	1409.6	1388.6
코어중량에 대한 코팅중량 (%)		15.8 %	4.6 %	3.5 %	2.0 %

실시예 12 및 13 : 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민염산염, DPP-IV 억제제의 복합 정제

하기 표 4의 조성으로 다파글리플로진 1:2 결정질복합체(한미정밀, 한국)을 포함하는 정제를 제조하였다.

메트포르민 염산염을 시타글립틴, HPMC2208, HPMC2910 및 로커스트빈검과 혼합한 후, 정제수를 넣어 연합한 후, 20 메쉬 체로 정립하여 1차 과립을 제조하였다.

제조된 1차 과립에 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다. 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 타정하였다.

상기 타정된 정제에 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하며 Kollicoat IR, PVP (K-30) 및 PEG 6000이 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 코팅하며, 다파글리플로진 L-프롤린이 15.6 mg (다파글리플로진으로서 10 mg)이 함유된 복합정제를 제조하였다.

구성 성분		함량 (mg)
구성 성분		실시예12	실시예13
습식과립	메트포르민 염산염	500	1000
	시타글립틴	50	100
	HPMC 2208	135	270
	HPMC 2910	4	8
	로커스트빈검	20	40
혼합	이산화규소	7	14
혼합	스테아르산마그네슘	15	30
코어 중량		731	1462
약물코팅부	다파글리플로진 L-프롤린	15.6	15.6
	Kollicoat IR	10	20
	PVP (K-30)	2	4
	PEG 6000	4	8
코팅중량		31.6	47.6
총 중량		762.6	1509.6
메트포르민염산염에 대한 다파글리플로진 중량(%)		2 %	1 %
시타글립틴에 대한 다파글리플로진 중량(%)		20 %	10 %
코어중량에 대한 코팅중량(%)		4.3 %	3.3 %

실시예 14 및 15 : 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민염산염, DPP-IV 억제제의 복합 정제

하기 표 5의 조성으로 다파글리플로진 1:2 결정질복합체(한미정밀, 한국)을 포함하는 정제를 제조하였다.

제조된 1차 과립에 다파글리플로진 L-프롤린과 미결정셀룰로오스, 이산화규소, 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다. 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 타정하였다.

상기 타정된 정제에 리나글립틴을 포함하며 Kollicoat IR, PVP (K-30) 및 PEG 6000이 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 코팅하며, 다파글리플로진 L-프롤린이 15.6 mg (다파글리플로진으로서 10 mg)이 함유된 복합정제를 제조하였다.

구성 성분		함량 (mg)
구성 성분		실시예14	실시예15
습식과립	메트포르민 염산염	500	1000
	HPMC 2208	135	270
	HPMC 2910	4	8
	로커스트빈검	20	40
혼합	다파글리플로진 L-프롤린	15.6	15.6
	미결정셀룰로오스	50	100
	이산화규소	8	8
	크로스포비돈	10	20
	스테아르산 마그네슘	8	16
정제중량		750.6	1477.6
약물코팅부	리나글립틴	10	10
	Kollicoat IR	10	20
	PVP (K-30)	2	4
	PEG 6000	4	8
코팅부 중량		26	42
총 중량		776.6	1519.6

<시험예 1> 다파글리플로진 L-프롤린의 함량균일성 평가

미국약전(USP) 제제균일성시험 <905> 항목에 따라, 실시예 1 내지 15의 정제들에 대한 제제균일성시험을 실시하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고, 판정치를 계산하여 하기 표 6 내지 9 및 도 1 내지 4에 나타내었다.

<액체 크로마토그래피 조건>

- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼 (Hypersil BDS C18, Thermo fisher scientific사)

- 컬럼 온도: 30℃

- 시료 주입량: 20 μL

- 이동상: 0.1% 인산 (트리에틸아민으로 적정된 pH 6.8) /아세토니트릴 = 50/50 (v/v)

- 유속: 1.0 mL/분

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)

	실시예1	실시예2	실시예3
평균 (%)	99.4	100.3	98.9
편차	1.0	0.5	0.3
판정치	2.4	1.3	0.8
	적합	적합	적합

	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
평균 (%)	99.4	98.9	100.1	100.4
편차	0.5	0.4	0.8	0.8
판정치	1.2	0.9	1.8	1.8
	적합	적합	적합	적합

	실시예8	실시예9	실시예10	실시예11
평균 (%)	100.3	100.1	99.8	99.5
편차	0.3	0.6	0.6	0.8
판정치	0.8	1.4	1.5	1.8
	적합	적합	적합	적합

	실시예12	실시예13	실시예14	실시예15
평균 (%)	101.3	100.4	100.4	100.8
편차	0.3	0.5	0.4	0.3
판정치	0.8	1.2	1.0	0.8
	적합	적합	적합	적합

상기 표 6 내지 표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 15의 정제는 함량균일성 시험 결과 모두 적합한 것을 확인하였다.

<시험예 2> 메트포르민 용출률

미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 제1법(Basket)에 따라 pH 6.8 인산염 용액 1000 mL을 이용하여 용출 온도 37℃, 회전수 100 rpm 으로 실시예 1 내지 3 및 실시예 8 내지 15의 정제들에 대한 용출시험을 실시하였다.

시험 시작 후 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6시간 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 메트포르민 용출률을 계산하여 하기 표 10 내지 12, 및 도 5 내지 7에 나타내었다.

<액체 크로마토그래피 조건>

- 컬럼 온도: 30℃

- 시료 주입량: 20 μL

- 유속: 1.0 mL/분

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)

시간 (hr)	메트포르민 용출률 (%)
시간 (hr)	실시예1	실시예2	실시예3
0	0	0	0
0.5	9	10	10
1	19	20	19
2	37	39	36
3	49	51	47
4	61	64	60
6	70	69	65

시간 (hr)	메트포르민 용출률 (%)
시간 (hr)	실시예8	실시예9	실시예10	실시예11
0	0	0	0	0
0.5	4	10	14	16
1	7	18	23	27
2	13	35	41	44
3	17	48	52	56
4	22	58	61	65
6	30	67	70	78

시간 (hr)	메트포르민 용출률 (%)
시간 (hr)	실시예12	실시예13	실시예14	실시예15
0	0	0	0	0
0.5	8	9	6	8
1	17	21	18	21
2	37	37	39	41
3	49	53	50	51
4	61	64	62	62
6	70	69	67	69

6시간에서 메트포르민의 용출 수준이 20% 이상, 80% 미만인 경우는 적합으로 판단하였으며, 상기 표 10 내지 12에서 나타낸 바와 같이 실시예 1 내지 3, 및 실시예 8 내지 15의 정제는 모두 우수한 용출 수준을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims

다파글리플로진 L-프롤린 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제에 있어서,
상기 복합 제제는 하나 이상의 항당뇨병제 및 고분자중합체를 포함하는 제1 과립, 및
하나 이상의 활택제 또는 다파글리플로진 L-프롤린, 또는 활택제 및 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코어층; 및
상기 코어층을 코팅하는 코팅층을 포함하고,
상기 항당뇨병제는 메트포르민, 시타글립틴, 리나글립틴, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되고,
상기 고분자중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 및 로커스트빈검으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린, 리나글립틴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 코팅층 중량은 상기 코어층 중량에 대하여 1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제가 경구투여 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제.
제4항에 있어서, 상기 경구투여 형태는 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제.
제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 복합 제제.
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