KR20120104523A - 디펩티딜 펩티다제―４ 억제제와 피오글리타존의 조합물의 제약 조성물 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제―４ 억제제와 피오글리타존의 조합물의 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-4 억제제와 피오글리타존의 고정 용량 조합물을 포함하는 이중층 제약 조성물, 그러한 제약 조성물의 제조 방법 및 그러한 제약 조성물을 이용한 제2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

디펩티딜 펩티다제―４ 억제제와 피오글리타존의 조합물의 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITORS WITH PIOGLITAZONE}
제2형 당뇨병은 인슐린 저항성 및 인슐린 분비 장애의 이중 내분비 결함을 수반하는 복합적인 병리생리학에서 생긴 만성 진행성 질환이다. 제2형 당뇨병의 치료는 전형적으로 식이요법 및 운동, 이어서 경구 항당뇨병제 단일요법으로 시작된다. 많은 환자에 있어서, 이들 섭생법은 장기간 치료 동안 혈당증을 충분히 제어하지 못하여, 진단 후 몇 년 내에 병용 요법을 필요로 하게 된다. 그러나, 2가지 이상의 경구 항당뇨병약의 동시 처방은 많은 환자가 따르기가 어렵고 복잡한 치료 섭생법을 생성할 수 있다. 2가지 이상의 경구 항당뇨병제를 단일 정제로 배합하는 것은 환자의 매일의 섭생법의 복잡성에 부가됨이 없이 병용 요법을 전달하는 잠재적인 수단을 제공한다. 그러한 제제는 다른 질환 징후, 예컨대 고혈압 (로사르탄 칼륨과 히드로클로로티아지드의 조합물인 히자르 (HYZAAR)TM) 및 콜레스테롤 저하 (심바스타틴과 에제티미브의 조합물인 비토린 (VYTORIN)TM)에서 잘 수용되어 왔다. 효과적인 그리고 잘 용인되는 치료의 선택은 배합 정제의 디자인에 있어서의 주요 단계이다. 게다가, 성분들은 상보적인 작용 기작들 및 양립가능한 약동학적 프로파일을 갖는 것이 필수적이다. 2가지의 경구 항당뇨병제를 함유하는 시판되는 배합 정제의 예는 글루코반스 (Glucovance)TM (메트포르민 및 글리부라이드), 아반다메트 (Avandamet)TM (메트포르민 및 로시글리타존), 및 메타글립 (Metaglip)TM (메트포르민 및 글리피지드)을 포함한다.
현재 시타글립틴 포스페이트 1수화물 및 피오글리타존 HCl이 각각 제2형 당뇨병의 치료용의 별도의 정제로서 이용가능하다. 상이한 표적에 작용하는 시타글립틴 포스페이트 1수화물과 피오글리타존 HCl의 조합물을 이용한 제2형 당뇨병의 치료는 시타글립틴 포스페이트 1수화물 또는 피오글리타존 HCl 단독을 이용한 치료에 비하여 효능이 탁월하다. 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료에 있어서 탁월한 효능 및 안정성을 위하여 단일 이중층 정제 중 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 피오글리타존 HCl을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 이중층 정제 중 별도의 피오글리타존 HCl층은 이중층 정제의 피오글리타존층 중 피오글리타존 HCl의 불균화의 감소 및 피오글리타존층의 증가된 안정성의 이득을 제공한다.
피오글리타존 히드로클로라이드 (악토스 (ACTOS)?)는 주로 인슐린 저항성을 감소시킴으로써 제2형 진성 당뇨병 (인슐린 비-의존성 진성 당뇨병 또는 성인 발병형 당뇨병으로도 공지됨)의 관리에 사용되는 티아졸리딘디온 PPAR-γ 작동제이다. 약리학적 연구에 의하면 피오글리타존 히드로클로라이드는 순환 인슐린 수준을 감소시키면서 혈당 제어를 개선시키고, 간에서의 글루코스 신생을 억제하고, 근육 및 지방 조직에서 인슐린에 대한 민감성을 개선시킴이 나타난다.
디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제는 제2형 당뇨병을 갖는 환자에 있어서의 혈당 제어의 개선 또는 치료용으로 개발되고 있는 신규한 부류의 작용제를 나타낸다. 제2형 당뇨병 치료용의, 현재 임상 실험 중인 특정 DPP-4 억제제는 시타글립틴 포스페이트 (MK-0431), 빌다글립틴 (LAF-237), 삭사글립틴 (BMS- 47718), 알로글립틴 (X), 카르메글립틴 (X), 멜로글립틴 (X), 두토글립틴 (X), 데나글립틴 (X), 리나글립틴 (X), P93/01 (프로시디온 (Prosidion)), SYR322 (타케다 (Takeda)), GSK 823093, 로슈 (Roche) 0730699, TS021 (타이쇼 (Taisho)), E3024 (에이사이 (Eisai)), 및 PHX-1149 (페노믹스 (Phenomix))를 포함한다. 예를 들어, 인간 제2형 당뇨병 환자에게 빌다글립틴 또는 시타글립틴을 경구 투여하면 유의하게 감소된 HbA1c 수준과 함께 공복시 혈당 및 식후 고혈당을 감소시키는 것으로 밝혀져다. 제2형 당뇨병의 치료에 있어서의 DPP-4 억제제의 적용에 대한 개관에 대해서는 하기 간행물을 참고한다: (1) 문헌 [H.-U. Demuth, et al, "Type 2 diabetes - Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors, Biochim. Biophvs. Acta. 1751 : 33-44 (2005)] 및 (2) 문헌 [K. Augustyns, et al., "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005)].
하기 화학식 I을 갖는 시타글립틴 포스페이트는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 디히드로겐 포스페이트 염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
일 실시양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정질 무수물 또는 1수화물의 형태로 존재한다. 이러한 실시양태 부류에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정질 1수화물 형태로 존재한다. 시타글립틴 유리 염기 및 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 번호 6,699,871에 개시되어 있으며, 이 특허의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 결정질 시타글립틴 포스페이트 1수화물은 2005년 1월 13일에 공개된 국제 특허 공개 번호 WO 2005/0031335에 개시되어 있다. 합성 및 약리학적 특성을 포함하는 시타글립틴 포스페이트 (MK-0431)에 대한 개관에 대해서는, 하기 간행물을 참고한다: (1) 문헌 [C.F. Deacon, "MK-431," Curr. Qpin. Invest. Drugs, 6: 419-426 (2005)] 및 (2) 문헌 ["MK-0431", Drugs of the Future." 30: 337-343 (2005)].
빌다글립틴 (LAF-237)은 하기 화학식 II를 갖는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노피롤리딘의 일반명이다. 빌다글립틴은 미국 특허 번호 6,166,063에 구체적으로 개시되어 있으며, 이 특허의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
<화학식 II>
Figure pct00002
삭사글립틴 (BMS-47718)은 하기 화학식 III의 메타노프롤린니트릴이다. 삭사글립틴은 미국 특허 번호 6,395,767에 구체적으로 개시되어 있으며, 이 특허의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
<화학식 III>
Figure pct00003
알로글립틴 (SYR-322)은 하기 화학식 IV의 제2형 당뇨병 치료용의 조사 중인 DP-IV 억제제이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
본 발명의 제제에서 유용한 다른 DP-IV 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 건식 또는 습식 가공 방법에 의해 제조된 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP-4 억제제) 및 피오글리타존의 고정 용량 조합물의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 상기 2가지 활성 제약 성분의 즉시 방출을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 정제, 특히 필름 코팅된 정제의 투여 형태로 존재한다.
또한 본 발명은 건식 및 습식 가공 방법에 의해 DPP-4 억제제 및 피오글리타존의 고정 용량 조합물의 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 건식 가공 방법은 건식 압축 및 건식 과립화를 포함하며, 습식 가공 방법은 습식 과립화, 예컨대 유동층 과립화 및 고전단력 과립화를 포함한다. 일 실시양태에서, DPP-4 억제제층은 직접적 압축에 의해 제조되며, 피오글리타존층은 유동층 과립화에 의해 제조된다.
본 발명의 또 다른 측면은 제2형 당뇨병의 치료 방법을 제공하며, 이는 그러한 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료적 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 단계에 의한 것이다.
이들 및 기타 측면은 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 쉽게 명백해질 것이다.
발명의 개요
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP-4 억제제) 및 피오글리타존, 또는 각각의 그의 제약상 허용되는 염들의 고정 용량 조합물을 포함하는 신규한 제약 조성물, 그러한 제약 조성물의 제조 방법, 및 그러한 제약 조성물을 이용한 제2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 시타글립틴 포스페이트 및 피오글리타존 히드로클로라이드의 고정 용량 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP-4 억제제) 및 피오글리타존의 고정 용량 조합물의 의약적 투여용의 투여 형태에 관한 것이다. 그러한 투여 형태는 분말 또는 고체 포맷으로 존재할 수 있으며, 이는 정제, 캡슐 및 사세제를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 특정 고체 투여 형태는 DPP-4 억제제 및 피오글리타존 히드로클로라이드 ([(±)-5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐]-메틸]-2,4-] 티아졸리딘디온 모노히드로클로라이드로도 공지됨)의 고정 용량 조합물을 포함하는 정제에 관련된다.
본 발명의 특정 측면에서, 이중층 정제 형태의 제약 조성물은 (a) 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층; 및 (b) 피오글리타존 히드로클로라이드를 포함하는 제2 층을 포함한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 제1 이중층은 (i) 희석제; (ii) 붕해제; 및 (iii) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2 이중층은 (i) 희석제; (ii) 붕해제; (iii) 결합제; 및 (iv) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 계면활성제 또는 습윤제; 및 하나 이상의 항산화제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, DPP-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, P93/01, SYR322, GSK 823093, 로슈 0730699, TS021, E3024 및 PHX-1149로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태 부류에서, DPP-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 또는 삭사글립틴이다. 이러한 부류의 하위부류에서, DPP-4 억제제는 시타글립틴이다.
시타글립틴의 바람직한 제약상 허용되는 염은 상기 화학식 I의 디히드로겐 포스페이트 염 (시타글립틴 포스페이트)이다. 시타글립틴 디히드로겐 포스페이트 염의 바람직한 형태는 국제 특허 공개 번호 WO 2005/0031335에 개시된 결정질 1수화물 (시타글립틴 포스페이트 1수화물)이다.
시타글립틴 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조는 미국 특허 번호 6,699,871에 개시되어 있으며, 이 특허의 전문은 본원에 참고로 포함된다. 시타글립틴 포스페이트 1수화물의 제조는 2005년 1월 13일에 공개된 국제 특허 공개 번호 WO 2005/0031335에 개시되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 제약 조성물 내로의 혼입을 위한 DPP-4 억제제의 투여 강도는 약 1 mg 내지 약 250 mg의 양의 활성 모이어티 (moiety)이다. DPP-4 억제제의 바람직한 투여 강도는 약 25 mg 내지 약 200 mg의 양의 활성 모이어티이다. 별개의 투여 강도는 25, 50, 75, 100, 150, 및 200 mg의 등가량의 DPP-4 억제제 활성 모이어티이다. "활성 모이어티"는 무수물로서의 DPP-4 억제제의 유리 염기 형태를 의미한다.
본 발명의 고정 용량 조합물 제약 조성물 내로의 포함을 위한 시타글립틴 유리 염기 무수물 (활성 모이어티)의 단위 투여 강도는 25, 50, 75, 100, 150, 또는 200 mg이다. 시타글립틴의 바람직한 투여 강도는 50 또는 100 mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 등가량의 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 즉, 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75, 및 257 mg이 제약 조성물에 사용된다.
본 발명의 제약 조성물 내로의 혼입을 위한 피오글리타존의 투여 강도는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양의 활성 모이어티이다. 피오글리타존의 바람직한 투여 강도는 약 15 mg 내지 약 45 mg의 양의 활성 모이어티이다. 별개의 투여 강도는 15, 30, 및 45 mg의 등가량의 피오글리타존 활성 모이어티이다. "활성 모이어티"는 피오글리타존의 유리 염기 형태를 의미한다.
본 발명의 고정 용량 조합물 제약 조성물 내로의 포함을 위한 피오글리타존 (활성 모이어티)의 단위 투여 강도는 15 mg, 30 mg, 및 45 mg이다. 피오글리타존 유리 염기 (또는 활성 모이어티)에 대한 등가량의 피오글리타존 히드로클로라이드, 즉, 각각 16.53 mg, 33.06 mg 및 49.59 mg이 제약 조성물에 사용된다. 피오글리타존의 이러한 단위 투여 강도는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 시판용으로 미국에서 승인된 투여 강도를 나타낸다.
본 발명의 고정 용량 조합물 중 시타글립틴 및 피오글리타존의 투여 강도의 구체적인 실시양태는 하기와 같다:
(1) 50 mg의 시타글립틴 (64.25 mg의 시타글립틴 포스페이트 1수화물에 상당함) 및 15 mg의 피오글리타존 (16.53 mg의 피오글리타존 히드로클로라이드에 상당함);
(2) 50 mg의 시타글립틴 (64.25 mg의 시타글립틴 포스페이트 1수화물에 상당함) 및 30 mg의 피오글리타존 (33.06 mg의 피오글리타존 히드로클로라이드에 상당함);
(3) 50 mg의 시타글립틴 (64.25 mg의 시타글립틴 포스페이트 1수화물에 상당함) 및 45 mg의 피오글리타존 (49.59 mg의 피오글리타존 히드로클로라이드에 상당함);
(4) 100 mg의 시타글립틴 (128.5 mg의 시타글립틴 포스페이트 1수화물에 상당함) 및 15 mg의 피오글리타존 (16.53 mg의 피오글리타존 히드로클로라이드에 상당함);
(5) 100 mg의 시타글립틴 (128.5 mg의 시타글립틴 포스페이트 1수화물에 상당함) 및 30 mg의 피오글리타존 (33.06 mg의 피오글리타존 히드로클로라이드에 상당함); 및
(6) 100 mg의 시타글립틴 (128.5 mg의 시타글립틴 포스페이트 1수화물에 상당함) 및 45 mg의 피오글리타존 (49.59 mg의 피오글리타존 히드로클로라이드에 상당함).
본 발명의 제약 조성물은 건식 및 습식 가공 방법에 의해 제조된다. 일 실시양태에서, 피오글리타존 HCl층은 습식 가공 방법에 의해 제조된다. 이러한 실시양태 부류에서, 피오글리타존 HCl층은 습식 과립화 방법에 의해 제조된다. 습식 과립화에서 고전단력 과립화 또는 유동층 과립화가 이용될 수 있다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 피오글리타존 HCl층은 유동층 과립화에 의해 제조된다. 유동층 과립화 가공은 더욱 큰 직경상 강도를 갖는 정제를 제공하는 이점을 갖는다. 습식 가공 방법은 피오글리타존 HCl의 화학 안정성을 향상시킨다. 특히 습식 가공 방법은 피오글리타존 유리 염기로의 피오글리타존 HCl의 불균화를 최소화하고, 적절한 포장재 내에서 보관될 때 당해 조합물의 보관 수명에 걸쳐 피오글리타존 HCl의 일관된 용해를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, DPP-4 층은 건식 가공 방법에 의해 제조된다. 이러한 실시양태 부류에서, DPP-4 층은 직접적인 압축에 의해 제조된다. 추가로, 크로스포비돈과 같은 붕해제를 함유하는 별도의 피오글리타존 HCl층을 갖는 이중층 정제의 사용은 피오글리타존 HCl의 불균화를 더 감소시키며 정제의 안정성을 더 증가시킨다.
건식 및 습식 가공 방법에 의해 수득된 제약 조성물은 정제로 압축되거나, 캡슐화되거나, 또는 계량되어 사세제가 될 수 있다.
제약 조성물은 하나 이상의 윤활제 또는 글리단트 (glidant)를 함유한다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화 피마자유 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 이들의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 글리단트의 예는 콜로이드성 이산화규소, 3염기성 인산칼슘, 규산마그네슘 및 활석을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 결합제를 임의로 함유한다. 결합제의 실시양태는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스, 전분 1500, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 및 코-포비돈을 포함한다. 일 실시양태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 용액 중 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 수용액 중 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)이다. 또 다른 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)이다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 하나 이상의 희석제를 임의로 함유할 수 있다. 희석제의 예는 만니톨, 소르비톨, 무수 2염기성 인산칼슘, 락토스 1수화물, 2염기성 인산칼슘 2수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 분말형 셀룰로스를 포함한다. 일 실시양태에서 희석제는 만니톨, 무수 2염기성 인산칼슘, 락토스 1수화물 및 미세결정질 셀룰로스, 또는 그의 임의의 2가지, 3가지 또는 4가지의 혼합물로부터 선택된다. 일 실시양태에서 희석제는 무수 2염기성 인산칼슘, 락토스 1수화물 및 미세결정질 셀룰로스, 또는 그의 임의의 2가지 또는 3가지의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 미세결정질 셀룰로스는 몇몇 공급처로부터 입수가능하며, 에프엠씨 코포레이션 (FMC Corporation)에 의해 제조된 아비셀 (Avicel), 아비셀 PH 101, 아비셀 PH 102, 아비셀, PH 103, 아비셀 PH 105 및 아비셀 PH 200을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 만니톨이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스와 만니톨의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 2:1 내지 1:2의 미세결정질 셀룰로스 대 만니톨의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 무수 2염기성 인산칼슘이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 만니톨 또는 무수 2염기성 인산칼슘이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 만니톨 및 무수 2염기성 인산칼슘이다. 또 다른 실시양태에서, 희석제는 무수 2염기성 인산칼슘이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물이다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 붕해제를 임의로 함유할 수 있다. 붕해제는 몇몇 개질된 전분, 개질된 셀룰로스 중합체, 또는 폴리카르복실산, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴라크릴린 칼륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC 칼슘), 및 크로스포비돈 중 하나일 수 있다. 일 실시양태에서, 붕해제는 폴라크릴린 칼륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC 칼슘) 및 크로스포비돈으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 하나 이상의 계면활성제 또는 습윤제를 임의로 함유할 수 있다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 중성일 수 있다. 음이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데칸술포네이트, 나트륨 올레일 술페이트, 및 나트륨 라우레이트 (스테아레이트 및 활석과 혼합됨)를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 알킬트리메틸암모늄 브로마이드를 포함한다. 중성 계면활성제는 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리비닐 알콜, 및 소르비탄 에스테르를 포함한다. 습윤제의 실시양태는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 화학 안정성의 부여를 위하여 제제에 첨가될 수 있는 항산화제를 임의로 함유할 수 있다. 항산화제는 α-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 토코페롤이 풍부한 천연 기원의 추출물, L-아스코르브산 및 그의 나트륨 또는 칼슘 염, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 항산화제는 BHT 또는 BHA이다.
본 발명의 제약 조성물에 바람직한 투여 형태는 압축법에 의해 제조되는 정제이다. 그러한 정제는 이산화티타늄 및/또는 다른 착색제, 예컨대 산화철, 염료 및 레이크를 함유하는 히드록시프로필셀룰로스와 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물; 이산화티타늄 및/또는 다른 착색제, 예컨대 산화철, 염료 및 레이크를 함유하는 폴리비닐 알콜 (PVA)과 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 혼합물; 또는 임의의 다른 적합한 즉시 방출형 필름 코팅제(들)를 이용하는 것과 같이 필름-코팅될 수 있다. 코트는 맛 차폐성 및 추가의 안정성을 최종 정제에 제공한다. 시판 필름-코팅제로는 컬러콘 (Colorcon)에 의해 제공되는 제제화된 분말 블렌드인 오파드라이 (Opadry)?가 있다. 본 발명에서 유용한 오파드라이?의 실시양태는 오파드라이? I (HPC/HPMC), 오파드라이? 20A18334, 오파드라이? II, 오파드라이? II HP (PVA-PEG), 또는 또 다른 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 및 활석 - 착색제를 포함하거나 포함하지 않음)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
마지막으로, 감미제 및/또는 착향제가 요망될 경우 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 제약 조성물은
(a) 약 20 내지 45 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층; 및
(b) 약 7 내지 24 중량%의 피오글리타존 히드로클로라이드를 포함하는 제2 층
을 포함한다.
이러한 실시양태 부류에서, 제1 층은 (i) 희석제; (ii) 붕해제; 및 (iii) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 이러한 부류의 하위부류에서, 제1 층은 (i) 2가지의 희석제; (ii) 붕해제; 및 (iii) 2가지의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제1 층은 (i) 약 40 내지 80 중량%의 희석제; (ii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; 및 (iii) 약 0.75 내지 10 중량%의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층은 (i) 약 40 내지 80 중량%의 2가지의 희석제; (ii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; 및 (iii) 약 0.75 내지 10 중량%의 2가지의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제1 층은 (i) 약 20 내지 40 중량%의 제1 희석제; (ii) 약 20 내지 40 중량%의 제2 희석제; (iii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; (iv) 약 0.25 내지 4 중량%의 제1 윤활제 및 (v) 약 0.5 내지 6 중량%의 제2 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 희석제는 미세결정질 셀룰로스이며; 제2 희석제는 무수 2염기성 인산칼슘이며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제1 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제2 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제2 층은 (i) 희석제, (ii) 붕해제; (iii) 결합제; 및 (iv) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제2 층은 (i) 약 60 내지 80 중량%의 희석제; (ii) 약 2 내지 12 중량%의 붕해제; (iii) 약 1 내지 7 중량%의 결합제; 및 (iv) 약 0.25 내지 4 중량%의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. .
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메깁틴, 데나글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 멜로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 및 빌다글립틴, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 부류의 하위부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 디히드로겐 포스페이트 염이다.
본 발명의 제2 실시양태에서, 제약 조성물은
(a) (i) 약 20 내지 45 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(ii) 약 40 내지 80 중량%의 희석제;
(iii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; 및
(iv) 약 0.75 내지 10 중량%의 윤활제를 포함하는 제1 층과;
(b) (i) 약 7 내지 24 중량%의 피오글리타존 히드로클로라이드;
(ii) 약 60 내지 80 중량%의 희석제;
(iii) 약 2 내지 12 중량%의 붕해제;
(iv) 약 1 내지 7 중량%의 결합제, 및
(v) 약 0.25 내지 4 중량%의 윤활제를 포함하는 제2 층
을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제1 층은 (i) 약 40 내지 80 중량%의 2가지의 희석제; (ii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; 및 (iii) 약 0.75 내지 10 중량%의 2가지의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제1 층은 (i) 약 20 내지 40 중량%의 제1 희석제; (ii) 약 20 내지 40 중량%의 제2 희석제; (iii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; (iv) 약 0.25 내지 4 중량%의 제1 윤활제 및 (v) 약 0.5 내지 6 중량%의 제2 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 희석제는 미세결정질 셀룰로스이며; 제2 희석제는 무수 2염기성 인산칼슘이며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제1 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제2 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 무수 2염기성 인산칼슘, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제가 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 층을 포함한다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물, 또는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 붕해제가 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제1 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제1 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제1 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제가 무수 2염기성 인산칼슘, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제가 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 층을 포함한다. 이 부류의 하위부류에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제약 조성물은 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제2 층을 포함한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제약 조성물은 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 제2 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메깁틴, 데나글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 멜로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 및 빌다글립틴, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 부류의 하위부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 디히드로겐 포스페이트 염이다.
본 발명의 제3 실시양태에서, 제약 조성물은
(a) (i) 약 25 내지 35 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(ii) 약 50 내지 70 중량%의 희석제;
(iii) 약 1 내지 4 중량%의 붕해제; 및
(iv) 약 1.5 내지 7 중량%의 윤활제를 포함하는 제1 층과;
(b) (i) 약 12 내지 20 중량%의 피오글리타존 히드로클로라이드;
(ii) 약 65 내지 75 중량%의 희석제;
(iii) 약 3 내지 11 중량%의 붕해제;
(iv) 약 2 내지 5 중량%의 결합제; 및
(v) 약 0.5 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는 제2 층
을 포함한다.
이러한 실시양태 부류에서, 제약 조성물은 (a) (i) 약 25 내지 35 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 약 50 내지 70 중량%의 2가지의 희석제; (iii) 약 1 내지 4 중량%의 붕해제; 및 (iv) 약 1.5 내지 7 중량%의 2가지의 윤활제를 포함하는 제1 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제1 층은 (i) 약 25 내지 35 중량%의 제1 희석제; (ii) 약 25 내지 35 중량%의 제2 희석제; (iii) 약 1 내지 4 중량%의 붕해제; (iv) 약 0.5 내지 2 중량%의 제1 윤활제 및 (v) 약 1 내지 5 중량%의 제2 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 희석제는 미세결정질 셀룰로스이며; 제2 희석제는 무수 2염기성 인산칼슘이며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제1 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제2 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물, 또는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제1 층을 포함한다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제1 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필셀룰로스이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제2 층을 포함한다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 희석제는 락토스 1수화물이며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 제2 층을 포함한다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메깁틴, 데나글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 멜로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 및 빌다글립틴, 또는 이들의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 부류의 하위부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 디히드로겐 포스페이트 염이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 약 20 내지 45 중량%의 시타글립틴 디히드로겐 포스페이트를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 25 내지 35 중량%의 시타글립틴 디히드로겐 포스페이트를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 32.12 중량%의 시타글립틴 디히드로겐 포스페이트를 함유한다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 약 25 내지 45 중량%의 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 25 내지 35 중량%의 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 32.12 중량%의 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 약 7 내지 24 중량%의 피오글리타존 HCl을 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 12 내지 20 중량%의 피오글리타존 HCl을 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl을 함유한다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물은 약 7 내지 24 중량%의 피오글리타존, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 12 내지 20 중량%의 피오글리타존, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 16.53 중량%의 피오글리타존, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제1 층 (시타글립틴층)은 약 40 내지 80 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 50 내지 70 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 61.88 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 60.88 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 20 내지 40 중량%의 제1 희석제를 함유하며; 약 20 내지 40 중량%의 제2 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 25 내지 35 중량%의 제1 희석제를 함유하며; 약 25 내지 35 중량%의 제2 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 30 내지 31 중량%의 제1 희석제를 함유하며; 약 30 내지 31 중량%의 제2 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 30.94 중량%의 제1 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 30.94 중량%의 제2 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 30.44 중량%의 제1 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 30.44 중량%의 제2 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제1 희석제는 미세결정질 셀룰로스이며 제2 희석제는 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 무수 2염기성 인산칼슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제1 희석제는 미세결정질 셀룰로스이며 제2 희석제는 무수 2염기성 인산칼슘이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제2 층 (피오글리타존층)은 약 60 내지 80 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 65 내지 75 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 71 내지 75 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 71.47 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 72.47 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 73.47 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 74.47 중량%의 희석제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 만니톨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 희석제는 락토스 1수화물이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제1 층 (시타글립틴층)은 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 1 내지 4 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 2 내지 3 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 2 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 3 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제2 층 (피오글리타존층)은 약 2 내지 12 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 3 내지 11 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 3 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 5 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 6 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 8 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 10 내지 11 중량%의 붕해제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제1 층 (시타글립틴층)은 약 0.75 내지 10 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 1.5 내지 7 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 4 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 0.25 내지 4 중량%의 제1 윤활제를 함유하며; 약 0.5 내지 6 중량%의 제2 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 0.5 내지 2 중량%의 제1 윤활제를 함유하며; 약 1 내지 5 중량%의 제2 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 1 중량%의 제1 윤활제를 함유하며; 약 3 중량%의 제2 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산마그네슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산마그네슘이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 제2 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며, 제1 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제2 층 (피오글리타존층)은 약 0.25 내지 4 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 0.5 내지 2.5 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 0.5 내지 1.1 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 1.05 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 1 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 0.5 중량%의 윤활제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산마그네슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산마그네슘이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 부류에서, 제약 조성물의 제2 층 (피오글리타존층)은 약 1 내지 7 중량%의 결합제를 함유한다. 이 부류의 하위부류에서, 조성물은 약 2 내지 5 중량%의 결합제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 3 내지 5 중량%의 결합제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 3 중량%의 결합제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 조성물은 약 5 중량%의 결합제를 함유한다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산마그네슘이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 결합제는 히드록시프로필셀룰로스이며, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 제약 조성물이 상업적 개발용으로 고려된다:
50 mg 의 디펩티딜 펩티다제 -4 억제제/15 mg 의 피오글리타존의 효능 의 정제
제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 61 내지 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 내지 3 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층의 경우: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 71 내지 75 중량%의 희석제; 제2 층의 약 3 내지 11 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 0.5 내지 1.5 중량%의 윤활제; 및 제2 층의 약 3 내지 5 중량%의 결합제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대안적으로, 제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층에서: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 74 중량%의 희석제; 제2 층의 약 6 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 3 중량%의 결합제; 및 제2 층의 약 0.5 중량%의 윤활제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘, 및 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
50 mg 의 디펩티딜 펩티다제 -4 억제제/30 mg 의 피오글리타존 의 효능의 정제
제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 60 내지 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 내지 3 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층의 경우: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl, 제2 층의 약 71 내지 75 중량%의 희석제, 제2 층의 약 3 내지 11 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 0.5 내지 1.5 중량%의 윤활제; 및 제2 층의 약 3 내지 5 중량%의 결합제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대안적으로, 제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층에서: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 74 중량%의 희석제, 제2 층의 약 6 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 3 중량%의 결합제; 및 제2 층의 약 0.5 중량%의 윤활제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘, 및 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
50 mg 의 디펩티딜 펩티다제 -4 억제제/45 mg 의 피오글리타존 의 효능의 정제
제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 60 내지 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 내지 3 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층의 경우: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl, 제2 층의 약 71 내지 75 중량%의 희석제, 제2 층의 약 3 내지 11 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 0.5 내지 1.5 중량%의 윤활제; 및 제2 층의 약 3 내지 5 중량%의 결합제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대안적으로, 제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층에서: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 74 중량%의 희석제, 제2 층의 약 6 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 3 중량%의 결합제; 및 제2 층의 약 0.5 중량%의 윤활제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘, 및 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
100 mg 의 디펩티딜 펩티다제 -4 억제제/ 15 mg 의 피오글리타존 의 효능의 정제
제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 60 내지 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 내지 3 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층의 경우: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl, 제2 층의 약 71 내지 75 중량%의 희석제, 제2 층의 약 3 내지 11 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 0.5 내지 1.5 중량%의 윤활제; 및 제2 층의 약 3 내지 5 중량%의 결합제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대안적으로, 제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층에서: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 74 중량%의 희석제, 제2 층의 약 6 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 3 중량%의 결합제; 및 제2 층의 약 0.5 중량%의 윤활제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘, 및 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
100 mg 의 디펩티딜 펩티다제 -4 억제제/30 mg 의 피오글리타존 의 효능의 정제
제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 60 내지 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 내지 3 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층의 경우: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl, 제2 층의 약 71 내지 75 중량%의 희석제, 제2 층의 약 3 내지 11 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 0.5 내지 1.5 중량%의 윤활제; 및 제2 층의 약 3 내지 5 중량%의 결합제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대안적으로, 제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층에서: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 74 중량%의 희석제; 제2 층의 약 6 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 3 중량%의 결합제; 및 제2 층의 약 0.5 중량%의 윤활제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘, 및 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
100 mg 의 디펩티딜 펩티다제 -4 억제제/45 mg 의 피오글리타존 의 효능의 정제
제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 60 내지 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 내지 3 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층의 경우: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl, 제2 층의 약 71 내지 75 중량%의 희석제, 제2 층의 약 3 내지 11 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 0.5 내지 1.5 중량%의 윤활제; 및 제2 층의 약 3 내지 5 중량%의 결합제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스포비돈이며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
대안적으로, 제1 층의 경우: 제1 층의 약 32.12 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 제1 층의 약 62 중량%의 희석제; 제1 층의 약 2 중량%의 붕해제; 및 제1 층의 약 4 중량%의 윤활제. 제2 층에서: 제2 층의 약 16.53 중량%의 피오글리타존 HCl; 제2 층의 약 74 중량%의 희석제, 제2 층의 약 6 중량%의 붕해제; 제2 층의 약 3 중량%의 결합제; 및 제2 층의 약 0.5 중량%의 윤활제. 이러한 실시양태 부류에서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 데나글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘, 및 락토스 1수화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제는 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 이 부류의 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 이 부류의 또 다른 하위부류에서, 제1 층 중 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 제2 층 중 희석제는 락토스 1수화물이며; 제1 층 중 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물이며; 제2 층 중 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이며; 제1 층 중 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며; 제2 층 중 붕해제는 크로스포비돈이다. 또 다른 하위부류에서 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 시타글립틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 정제 제약 조성물은 제약 제제 기술분야에 공지된 광범위하게 다양한 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 제제 성분을 또한 함유할 수 있다. 제약 조성물의 요망되는 특성에 따라, 임의의 수의 성분이 정제 조성물의 제조에 있어서의 그의 공지된 용도를 기반으로 하여 단독으로 또는 조합되어 선택될 수 있다. 그러한 성분은 희석제, 압축 보조제, 글리단트, 붕해제, 윤활제, 착향제, 착향 향상제, 감미제 및 보존제를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용될 때 "정제"라는 용어는 코팅되든지 비코팅되든지 간에 모든 형상 및 크기의 압축된 제약 투여 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 코팅에 사용될 수 있는 물질은 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 활석, 감미제, 착색제 및 착향제를 포함한다.
본원에 사용될 때, "중량%" 및 "%"라는 용어 및 기호는 이중층 정제에 있어서 각각의 개개의 층 중 부형제 및 활성 성분 (DPP-4 억제제 또는 피오글리타존 HCl)의 중량 백분율을 나타내며, 여기서, "개개의 층"은 이중층 정제의 제1 층 또는 제2 층을 의미한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 습식 과립화 (피오글리타존 HCl층) 및 건식 가공 (DPP-4 억제제층)에 의해 제조된다. 이 실시양태의 일 부류에서, 피오글리타존 HCl층은 유동층 습식 과립화에 의해 제조되었다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, DPP-4층은 직접적인 압축에 의해 제조되었다. 과립화는 결합제를 과립화 용액을 통하여 또는 과립화 볼 (bowl)에의 첨가를 통하여 첨가하여 과립을 형성하는 공정이다. 습식 과립화 및 건식 가공 방법에 수반된 단계는 하기를 포함한다:
(1) 시타글립틴 포스페이트를 함유하는 제1 층의 제조:
(i) 시타글립틴 포스페이트, 하나 이상의 희석제 (예컨대 미세결정질 셀룰로스 및/또는 만니톨 및/또는 무수 2염기성 인산칼슘), 및 하나 이상의 붕해제 (예컨대 크로스포비돈 및/또는 크로스카르멜로스 나트륨)를 적합한 블렌더에서 블렌딩하여 블렌드를 형성하고;
(ii) 상기 블렌드를 적합한 블렌더에서 하나 이상의 윤활제 (예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트)로 윤활시켜 윤활된 분말 블렌드를 형성하고;
(iii) 윤활된 분말 블렌드를 적합한 롤러 압밀기에서 롤러 압밀시키고, 생성된 리본을 인라인 회전 밀(mill)로 밀링하여 롤러 압밀된 과립을 제공하고;
(iv) 롤러 압밀된 분말 블렌드 과립을 적합한 블렌더에서 하나 이상의 윤활제 (예컨대 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및/또는 스테아르산마그네슘)로 윤활시킨다.
(2) 피오글리타존 HCl을 함유하는 제2 층의 제조:
(i) 피오글리타존 HCl, 희석제 (예컨대 락토스 1수화물), 및 절반의 하나 이상의 붕해제 (예컨대 크로스포비돈)를 유동층 과립화기에서 혼합하여 분말 혼합물을 제공하고;
(ii) 결합제 (예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC))를 물에 용해시켜 결합제 용액 스프레이용 결합제 용액을 제공하고;
(iii) 유동층 과립화기 내의 분말 혼합물을 결합제 용액 스프레이를 이용하여 과립화하여 과립화물을 제공하고;
(iv) 과립화물을 유동층 과립화기에서 건조시키고;
(v) 건조된 과립화물을 적합한 밀을 이용하여 덩어리를 부수어 덩어리가 부수어진 과립을 제공하고;
(vi) 덩어리가 부수어진 과립을 적합한 블렌더에서 나머지 절반의 붕해제 (예컨대 크로스포비돈 및/또는 크로스카르멜로스 나트륨)와 혼합시켜 과립화 렌드 (lend)를 제공하고;
(vii) 상기 과립화 렌드를 적합한 블렌드에서 하나 이상의 윤활제 (예컨대 스테아르산마그네슘)로 윤활시킨다.
(3) 이중층 압축 및 코팅을 통한 이중층 정제의 제조:
(i) 시타글립틴층을 이중층 프레스에서 제1 층으로 사용하여 가볍게 눌러담고;
(ii) 피오글리타존층을 부가하고 주 압축력을 인가하여 이중층 정제를 제공하고;
(iii) 이중층 정제를 오파드라이 I (HPC/HPMC)로 코팅한다.
적합한 가공 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 시타글립틴 포스페이트를 함유하는 제1 층의 제조:
(i) 시타글립틴 포스페이트, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 크로스포비돈을 적합한 블렌드에서 블렌딩하여 블렌드를 형성하고;
(ii) 상기 블렌드를 적합한 블렌드에서 스테아르산마그네슘으로 윤활시키고;
(iii) 윤활된 분말 블렌드를 적합한 롤러 압밀기에서 롤러 압밀시키고 생성된 리본을 인라인 회전 밀로 밀링하여 롤러 압밀된 과립을 제공하고;
(iv) 롤러 압밀된 과립을 적합한 블렌더에서 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 윤활시킨다.
(2) 피오글리타존 HCl을 함유하는 제2 층의 제조:
(i) 피오글리타존 HCl, 락토스 1수화물, 및 절반의 크로스포비돈을 유동층 과립화기에서 혼합하여 분말 혼합물을 제공하고;
(ii) 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 물에 용해시켜 결합제 용액 스프레이용 결합제 용액을 제공하고;
(iii) 유동층 과립화기 내의 분말 혼합물을 결합제 용액 스프레이를 이용하여 과립화하여 과립화물을 제공하고;
(iv) 과립화물을 유동층 과립화기에서 건조시키고;
(v) 건조된 과립화물을 적합한 밀을 이용하여 덩어리를 부수어 덩어리가 부수어진 과립을 제공하고;
(vi) 덩어리가 부수어진 과립을 적합한 블렌더에서 나머지 크로스포비돈과 혼합시켜 과립화 렌드를 제공하고;
(vii) 상기 과립화 렌드를 적합한 블렌드에서 스테아르산마그네슘으로 윤활시킨다.
(3) 이중층 압축 및 코팅을 통한 이중층 정제의 제조:
(i) 시타글립틴층을 이중층 프레스에서 제1 층으로 사용하여 가볍게 눌러담고;
(ii) 피오글리타존층을 부가하고 주 압축력을 인가하여 이중층 정제를 제공하고;
(iii) 이중층 정제를 오파드라이 I (HPC/HPMC)로 코팅한다.
또 다른 적합한 가공 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 시타글립틴을 함유하는 제1 층의 제조:
(i) 시타글립틴 포스페이트, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 적합한 블렌드에서 블렌딩하고;
(ii) 상기 블렌드를 적합한 블렌드에서 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 윤활시킨다.
(2) 피오글리타존을 함유하는 제2 층의 제조:
(i) 피오글리타존 HCl, 락토스 1수화물, 및 절반의 크로스포비돈을 유동층 과립화기에서 혼합하여 분말 혼합물을 제공하고;
(ii) 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 물에 용해시켜 결합제 용액을 제공하고;
(iii) 유동층 과립화기 내의 분말 혼합물을 결합제 용액 스프레이를 이용하여 과립화하여 과립화물을 제공하고;
(iv) 과립화물을 유동층 과립화기에서 건조시키고;
(v) 건조된 과립화물을 적합한 밀을 이용하여 덩어리를 부수고;
(vi) 덩어리가 부수어진 과립을 적합한 블렌더에서 나머지 크로스포비돈과 혼합시켜 과립화 렌드를 제공하고;
(vii) 상기 과립화 렌드를 적합한 블렌드에서 스테아르산마그네슘으로 윤활시킨다.
(3) 이중층 압축 및 코팅을 통한 이중층 정제의 제조:
(i) 시타글립틴층을 이중층 프레스에서 제1 층으로 사용하여 가볍게 눌러담고;
(ii) 피오글리타존층을 부가하고 주 압축력을 인가하여 이중층 정제를 제공하고;
(iii) 이중층 정제를 오파드라이 I (HPC/HPMC)로 코팅한다.
또 다른 적합한 가공 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 시타글립틴을 함유하는 제1 층의 제조:
(i) 시타글립틴 포스페이트, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 적합한 블렌드에서 블렌딩하고;
(ii) 상기 블렌드를 적합한 블렌드에서 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 윤활시킨다.
(2) 피오글리타존을 함유하는 제2 층의 제조:
(i) 피오글리타존 HCl, 락토스 1수화물, 및 크로스포비돈의 과립내 부분 (피오글리타존층의 5 중량%임)을 적합한 블렌더에서 블렌딩하며 적합한 밀을 이용하여 덩어리를 부수어 블렌드를 제공하고;
(ii) 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 물에 용해시켜 (6% (w/w)) 결합제 용액을 제공하고;
(iii) 블렌드를 유동층 과립화기 내에 충전시키고 결합제 용액을 이용하여 과립화하여 과립화물을 제공하고;
(iv) 과립화물을 건조시키고;
(v) 건조된 과립화물을 적합한 밀 (예컨대 코밀 (Comill) 또는 피츠밀 (Fitzmill))을 이용하여 덩어리를 부수고;
(vi) 덩어리가 부수어진 과립을 적합한 블렌더에서 크로스포비돈의 과립외 부분 (피오글리타존층의 중량의 3%임)과 블렌딩하여 과립화 렌드를 제공하고;
(vii) 과립화 렌드를 적합한 블렌드에서 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 윤활시킨다.
(3) 이중층 압축 및 코팅을 통한 이중층 정제의 제조:
(i) 시타글립틴층 및 피오글리타존층을 적합한 이중층 타정기에서 이중층 정제로 압축시키고;
(ii) 이중층 정제를 요망되는 중량 증가에 이르도록 오파드라이 I (HPC/HPMC) 또는 오파드라이 II HP (PVA-PEG) 또는 오파드라이 II (PVA-HPMC) 코팅 시스템으로 코팅한다.
제1 층 (DPP-4 억제제층)은 이중층 정제의 기저부 또는 이중층 정제의 상부의 층일 수 있다 (첫 번째로 또는 두 번째로 다이 내로 충전됨). 제2 층 (피오글리타존층)은 이중층 정제의 기저부 또는 이중층 정제의 상부의 층일 수 있다 (첫 번째로 또는 두 번째로 다이 내로 충전됨).
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 피오글리타존 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고정 용량 조합물을 제공하며, 여기서, 상기 두 약물 모두 단일 정제에서 안정하다. 더욱 특히는, 본 발명은 단일 이중층 정제 중 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 층과, 피오글리타존 HCl의 층으로 이루어진 고정 용량 조합물을 제공하며, 여기서, 불균화를 통한 피오글리타존 유리 염기로의 피오글리타존 HCl의 전환은 최소화된다.
또한 본 발명은 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 숙주에게 본 발명의 고정된 용량의 조합물 제약 조성물들 중 하나의 치료적 유효량을 경구 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 그러한 치료를 필요로 하는 숙주는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제의 투여 형태로 존재한다. 고정 용량 조합물을 포함하는 제약 조성물은 일일 1회 (QD), 일일 2회 (BID), 또는 일일 3회 (TID) 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범주 내의 실시양태를 추가로 기술하고 보여준다. 본 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되고, 본 발명의 한정으로서 해석되도록 의도한 것은 아니며, 그 이유는 그에 대한 많은 변화가 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남이 없이 가능하기 때문이다.
실시예 1
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 15 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00005
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 (bin) 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 일부분의 크로스포비돈 (총 양의 62.5%)을 V자형 쉘 (V-shell) 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀 (co-mill)을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 밀링한 과립을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 나머지 크로스포비돈 (37.5%)과 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 (Piccola) 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 515 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 2
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 30 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00006
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 일부분의 크로스포비돈 (총 양의 62.5%)을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 밀링한 과립을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 나머지 크로스포비돈 (37.5%)과 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 618 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 3
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 45 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00007
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 일부분의 크로스포비돈 (총 양의 62.5%)을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 밀링한 과립을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 나머지 크로스포비돈 (37.5%)과 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 721 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 4
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 45 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00008
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 절반의 크로스포비돈을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 밀링한 과립을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 나머지 크로스포비돈과 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 737.4 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 5
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 45 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00009
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 크로스포비돈을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 스테아르산마그네슘을 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 712 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 6
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 45 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00010
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 크로스포비돈을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 721 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 7
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 45 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00011
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 크로스포비돈을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 721 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 8
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 30 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00012
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 무수 2염기성 인산칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘을 시타글립틴 블렌드와 추가로 5분 동안 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 분말 블렌드를 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 절반의 크로스포비돈을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 밀링한 과립을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 나머지 크로스포비돈과 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 스테아르산마그네슘을 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 721 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 9
이중층 정제당 100 mg 의 시타글립틴과 45 mg 의 피오글리타존의 고정 용량 조합물
Figure pct00013
제조 방법:
시타글립틴을 함유하는 층 ( 시타글립틴 분말 블렌드층 )의 제조: 시타글립틴 포스페이트 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 크로스포비돈을 빈 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 #60 체를 통하여 체질하였다. 분말 혼합물을 스테아르산마그네슘과 5분 동안 블렌딩하고, 알렉산데르베크 (Alexanderwek) 롤러 압밀기에서 롤러 압밀시켰다. 생성된 리본은 롤러 압밀기에서 회전식 미세 과립화기 부착부를 통하여 밀링하여 롤러 압밀된 과립을 제공하였다. 과립을 빈 블렌더에서 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 블렌딩하여 윤활된 시타글립틴 과립화물을 제공하였다.
피오글리타존을 함유하는 층 ( 피오글리타존 과립화물층 )의 제조:
피오글리타존 히드로클로라이드, 락토스 및 절반의 크로스포비돈을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 상기 혼합물을 코밀을 통하여 덩어리를 부수었다. 덩어리를 부순 혼합물을 유동층 과립화기 내에 로딩하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립화기에서 6% (w/w)의 히드록시프로필 셀룰로스 용액을 이용하여 과립화하였다. 습윤 덩어리를 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 건조시킨 과립화물을 코밀을 이용하여 덩어리를 부수어 균일한 과립을 달성하였다. 밀링한 과립을 V자형 쉘 블렌더에서 10분 동안 나머지 크로스포비돈과 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 #60 체를 통하여 체질하였다. 체질한 스테아르산마그네슘을 추가로 5분 동안 피오글리타존 과립화물과 블렌딩하여 윤활된 피오글리타존 과립화물 블렌드를 제공하였다.
이중층 정제의 압축 및 형성:
시타글립틴 분말 블렌드를 제1 층으로서, 그리고 피오글리타존 과립화물을 제2 층으로서 이용하여 피콜라 이중층 정제용 프레스에서 이중층 정제를 압축시켰다. 정제를 대략 3%의 중량 증가가 되도록 적합한 오파드라이? 현탁액 (예컨대 오파드라이? 20A18334)로 필름 코팅하여 721 mg의 코팅된 정제를 제공하였다.

Claims (29)

  1. (a) 약 20 내지 45 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 층; 및
    (b) 약 7 내지 24 중량%의 피오글리타존 히드로클로라이드를 포함하는 제2 층
    을 포함하는 이중층 정제 형태의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제1 층이 (i) 희석제; (ii) 붕해제; 및 (iii) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 제1 층이 결합제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 제1 층이 (i) 약 40 내지 80 중량%의 희석제; (ii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; 및 (iii) 약 0.75 내지 10 중량%의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제2 층이 (i) 희석제; (ii) 붕해제; (iii) 결합제; 및 (iv) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 제2 층이 (i) 약 60 내지 80 중량%의 희석제; (ii) 약 2 내지 12 중량%의 붕해제; (iii) 약 1 내지 7 중량%의 결합제; 및 (iv) 약 0.25 내지 4 중량%의 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    (a) (i) 약 20 내지 45 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (ii) 약 40 내지 80 중량%의 희석제;
    (iii) 약 0.5 내지 6 중량%의 붕해제; 및
    (iv) 약 0.75 내지 10 중량%의 윤활제를 포함하는 제1 층과,
    (b) (i) 약 7 내지 24 중량%의 피오글리타존 히드로클로라이드;
    (ii) 약 60 내지 80 중량%의 희석제;
    (iii) 약 2 내지 12 중량%의 붕해제;
    (iv) 약 1 내지 7 중량%의 결합제, 및
    (v) 약 0.25 내지 4 중량%의 윤활제를 포함하는 제2 층
    을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제1 층 중 희석제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 무수 2염기성 인산칼슘, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제가 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 제1 층 중 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 제1 층 중 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 혼합물인 제약 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 제2 층 중 희석제가 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 붕해제가 크로스포비돈 및 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 제2 층 중 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 제2 층 중 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필 셀룰로스이며; 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 알로글립틴, 카르메글립틴, 데나글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 멜로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴 및 빌다글립틴, 또는 이들의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 시타글립틴 또는 그의 디히드로겐 포스페이트 염인 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    (a) (i) 약 25 내지 35 중량%의 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    (ii) 약 50 내지 70 중량%의 희석제;
    (iii) 약 1 내지 4 중량%의 붕해제; 및
    (iv) 약 1.5 내지 7 중량%의 윤활제를 포함하는 제1 층과,
    (b) (i) 약 12 내지 20 중량%의 피오글리타존 히드로클로라이드;
    (ii) 약 65 내지 75 중량%의 희석제;
    (iii) 약 3 내지 11 중량%의 붕해제;
    (iv) 약 2 내지 5 중량%의 결합제; 및
    (v) 약 0.5 내지 2.5 중량%의 윤활제를 포함하는 제2 층
    을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제1 층 중 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 시타글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 염이며; 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨의 혼합물 또는 미세결정질 셀룰로스 및 무수 2염기성 인산칼슘의 혼합물이며; 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨 또는 크로스포비돈이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 제2 층 중 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필셀룰로스이며; 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 제2 층 중 희석제가 락토스 1수화물이며; 붕해제가 크로스포비돈이며; 결합제가 히드록시프로필셀룰로스이며; 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 제약 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 25, 50, 75, 100, 150 또는 200 mg의 단위 투여 강도로 존재하며, 피오글리타존이 15, 30 또는 45 mg의 단위 투여 강도로 존재하는 것인 제약 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제가 시타글립틴 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 시타글립틴이 50 또는 100 mg의 단위 투여 강도로 존재하며, 피오글리타존이 15, 30 또는 45 mg의 단위 투여 강도로 존재하는 것인 제약 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 정제의 투여 형태로 존재하는 제약 조성물.
  24. 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 인간에게 제1항의 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 인간에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 착향제, 착색제 및 감미제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 이중층 정제가 필름 코팅제로 코팅된 것인 제약 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 빌다글립틴 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 삭사글립틴 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 알로글립틴 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
US20140248345A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
BR112015021097B1 (pt) * 2013-03-06 2022-08-30 Novartis Ag Composição farmacêutica sólida compactada em rolo, seu uso e seu processo de fabricação
WO2015031228A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
TR201402685A1 (tr) * 2014-03-06 2015-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptinin farmasotik formulasyonları.
CN105030724A (zh) * 2015-08-20 2015-11-11 杭州成邦医药科技有限公司 一种抗糖尿病药物的组合物
CN108096227A (zh) * 2018-01-25 2018-06-01 河北科技大学 阿格列汀口腔溶膜制剂
JP7109748B2 (ja) * 2018-12-11 2022-08-01 日本ジェネリック株式会社 アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法
WO2022074664A1 (en) * 2020-10-05 2022-04-14 V-Ensure Pharma Technologies Private Limited An immediate release composition of sitagliptin hydrochloride
CN115227661B (zh) * 2022-09-22 2022-12-13 北京惠之衡生物科技有限公司 一种利格列汀片及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
BRPI0518409A2 (pt) * 2004-10-25 2008-11-18 Novartis Ag combinaÇço de inibidor dpp-iv, antidiabÉtico ppar e metformina
CN101208085B (zh) * 2005-06-10 2011-01-05 诺瓦提斯公司 1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4

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