TW201323017A - 二肽基肽酶－４抑制劑與阿伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）組合之醫藥組合物 - Google Patents

二肽基肽酶－４抑制劑與阿伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）組合之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201323017A
TW201323017A TW101139141A TW101139141A TW201323017A TW 201323017 A TW201323017 A TW 201323017A TW 101139141 A TW101139141 A TW 101139141A TW 101139141 A TW101139141 A TW 101139141A TW 201323017 A TW201323017 A TW 201323017A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
layer
weight
atorvastatin
pharmaceutical composition
diluent
Prior art date
Application number
TW101139141A
Other languages
English (en)
Inventor
Sutthilug Sotthivirat
Edward J Fagan
Abraham B Woldu
Charles Deluca
Walter R Wasylaschuk
Katherine H Chin
Decheng Ma
Bhagwant Rege
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of TW201323017A publication Critical patent/TW201323017A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種雙層醫藥組合物，其包含二肽基肽酶-4抑制劑與阿伐他汀(atorvastatin)或其醫藥學上可接受之鹽的固定劑量組合；該等醫藥組合物之製備方法；及用該等醫藥組合物治療2型糖尿病之方法。

Description

二肽基肽酶-4抑制劑與阿伐他汀(ATORVASTATIN)組合之醫藥組合物
2型糖尿病為由複雜病理生理學引起之慢性進行性疾病，其涉及胰島素抗性及胰島素分泌受阻之雙重內分泌缺陷。2型糖尿病之治療通常以飲食及運動開始，接著進行口服抗糖尿病單藥療法。認為許多2型糖尿病患者具有較高的罹患冠狀動脈病及相關共同罹病之風險。冠狀動脈病為多因性疾病，其中發病率及嚴重程度受多種因素影響，諸如脂質概況、是否存在糖尿病及患者性別。為有效降低冠狀動脈病風險，關鍵在於管理整個風險譜(risk spectrum)。在患有或未患有冠心病(包括冠狀動脈病)之患者中，用膽固醇合成抑制劑進行治療可降低心血管疾病發病風險及死亡率。
對於由於存在糖尿病而具有冠心病事件風險的許多患者，建議同時使用抗糖尿病劑及膽固醇合成抑制劑進行治療。然而，口服抗糖尿病藥及口服膽固醇合成抑制劑之共同給藥可產生複雜且使許多患者難以遵行之治療方案。將抗糖尿病劑與膽固醇合成抑制劑組合為單一錠劑可提供遞送組合療法而不增加患者每日方案複雜性之可能手段。該等調配物已在其他疾病適應症中獲得良好認可，諸如高血壓(HYZAARTM，其為氯沙坦鉀(losartan potassium)與氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)之組合)及膽固醇降低(VYTORINTM，其為史伐坦丁(simvastatin)與依澤替米貝(ezetimibe)之組合)。選擇有效且良好耐受之療法為組合錠 劑設計中之關鍵步驟。此外，組分必須具有互補作用機制及相容藥物動力學概況。含有兩種口服抗糖尿病藥劑之市售組合錠劑之實例包括GlucovanceTM(二甲雙胍(metformin)及格列瑞得(glyburide))、AvandametTM(二甲雙胍及羅格列酮(rosiglitazone))及MetaglipTM(二甲雙胍及格列吡嗪(glipizide))。
當前，西他列汀(sitagliptin)及阿伐他汀(atorvastatin)可用作用於治療2型糖尿病、高膽固醇血症及高脂質血症之獨立錠劑。本發明提供一種呈單一雙層錠劑形式之醫藥組合物，其包含呈固定劑量組合形式之西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽，且具有兩種活性成分之經增強化學及物理穩定性以及最小降解。本發明進一步提供一種呈單一雙層錠劑形式之醫藥組合物，其包含呈固定劑量組合形式之西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽，所述醫藥組合物在治療2型糖尿病、高膽固醇血症及高脂質血症時具有優良功效、患者便利性及改良之順應性。
阿伐他汀鈣為酶3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)之選擇性、競爭性抑制劑，且可用於藉由減少肝臟膽固醇產生來降低血液膽固醇。3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A(HMG-CoA)轉化為甲瓦龍酸(mevalonate)為膽固醇生物合成路徑中之早期限速步驟。此步驟由酶HMG-CoA還原酶催化。阿伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶催化此轉化，且因此為適用於預防及治療由高膽固醇含量 引起或加重之病狀的有效降脂劑。
在美國及其他地區，阿伐他汀鈣可以商標名LIPITOR®購自市面，其可用於治療原發性高膽固醇血症、異常β-脂蛋白血症及同型接合子家族性高膽固醇血症。亦指出LIPITOR®可降低無臨床上明顯之冠心病但具有至少三種其他冠心病風險因素(包括(但不限於)年齡>55歲、男性、吸菸、2型糖尿病，及血漿總膽固醇與HDL-膽固醇之比率>6)之成年高血壓患者之心肌梗塞風險。亦指出LIPITOR®可降低無臨床上明顯之冠心病但具有其他風險因素(諸如年齡>55歲、視網膜病變、蛋白尿或吸菸)之成年2型糖尿病及高血壓患者之心肌梗塞及中風之風險。詳言之，在由於存在冠心病、糖尿病及周邊血管疾病、中風或其他腦血管疾病病史而具有較高冠狀動脈事件風險之患者中，已指出LIPITOR®可藉由減少冠心病死亡、降低非致死性心肌梗塞及中風之風險以及減少具有較高冠狀動脈事件風險之患者對冠狀動脈及非冠狀動脈血管再形成程序之需要來降低總死亡率風險。
LIPITOR®中之活性醫藥成分為呈鹽形式之阿伐他汀，醫師桌上參考手冊(Physician's Desk Reference)中將其描述為具有化學名稱R-(R＊,R＊)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2：1)三水合物(亦稱為阿伐他汀鈣三水合物)。LIPITOR®中之活性醫藥成分具有以下結構式：
阿伐他汀鈣揭示於美國專利第5,273,995號中；阿伐他汀鈣之非晶形及結晶形式揭示於美國專利第5,969,156號；第6,121,461號；第6,605,729號；及PCT公開案WO 2006/011041、WO 2004/050618、WO 2003/070702、WO 2002/041834及WO 2001/036384中；且阿伐他汀鈣之穩定口服調配物揭示於美國專利第5,686,104號及第6,126,971號中；各案均以引用的方式併入本文中。
阿伐他汀對熱、水分、低pH值環境及光敏感。詳言之，在酸性環境中，阿伐他汀之羥基酸部分將降解為內酯。此外，當曝露於UV或螢光時，羥基酸將快速分解。
當以錠劑、散劑、顆粒劑形式封裝或封裝於膠囊內時，阿伐他汀因與其他賦形劑之分子部分接觸而變得更不穩定。因為醫藥劑量賦形劑(諸如黏合劑、稀釋劑、抗黏劑、界面活性劑及其類似物)可能與阿伐他汀發生不良相互作用，因此需要用於有效醫藥劑量之改良之穩定手段。
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑代表正研發用於治療2型糖尿病患者或改良其血糖控制的一類藥劑。當前處於臨床試驗中之用於治療2型糖尿病之特定DPP-4抑制劑包括磷酸西 他列汀(MK-0431)、維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、沙格列汀(saxagliptin)(BMS-47718)、阿格列汀(alogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、美羅利汀(melogliptin)、多格列汀(dutogliptin)、地那列汀(denagliptin)、利拉列汀(linagliptin)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)及PHX-1149(Phenomix)。舉例而言，已發現向人類2型糖尿病患者經口投與維格列汀或西他列汀可降低空腹葡萄糖及餐後葡萄糖波動，同時顯著降低HbA1c含量。關於應用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病之綜述，參考以下公開文獻：(1)H.-U.Demuth等人，「Type 2 diabetes-Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors」,Biochim.Biophys.Acta,1751：33-44(2005)；及(2)K.Augustyns等人，「Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases：DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes」,Expert Opin.Ther.Patents,15：1387-1407(2005)。
具有以下結構式I之磷酸西他列汀為(2R)-4-側氧基-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺之二氫磷酸鹽。
在一個實施例中，磷酸西他列汀呈結晶無水物或單水合物形式。在此實施例之一個類別中，磷酸西他列汀呈結晶單水合物形式。西他列汀游離鹼及其醫藥學上可接受之鹽揭示於美國專利第6,699,871號中，該專利之內容以全文引用的方式併入本文中。結晶磷酸西他列汀單水合物揭示於2005年1月13日公開之國際專利公開案WO 2005/0031335中。關於磷酸西他列汀(MK-0431)(包括其合成方法及藥理學性質)之綜述，參考以下公開文獻：(1)C.F.Deacon,「MK-431」,Curr.Opin.Invest.Drugs,6：419-426(2005)；及(2)「MK-0431」,Drugs of the Future,30：337-343(2005)。
維格列汀(LAF-237)為具有結構式III之(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)胺基]乙醯基-2-氰基-吡咯啶之通用名。維格列汀特定揭示於美國專利第6,166,063號中，該專利之內容以全文引用的方式併入本文中。
沙格列汀(BMS-47718)為以下結構式IV之亞甲基脯胺酸甲腈(methanoprolinenitrile)。沙格列汀特定揭示於美國專利第6,395,767號中，該專利之內容以全文引用的方式併入本文中。
阿格列汀(SYR-322)為以下結構式V之正研究用於治療2型糖尿病之DP-IV抑制劑：
其他適用於本發明之調配物中之DP-IV抑制劑包括(但不限於)：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀。
本發明提供呈雙層錠劑形式之醫藥組合物，其包含二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的固定劑量組合。
本發明進一步提供具有二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的固定劑量組合的醫藥組合物，其係由乾式及/或濕式處理方法製備。本發明之醫藥組合物可立即釋放兩種活性醫藥成分。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物呈錠劑劑型且特定言之，呈包覆膜衣之錠劑劑型。
本發明亦提供藉由乾式及濕式處理方法製備具有DPP-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的固定劑量組合的醫藥組合物的方法。乾式處理方法包括乾式壓縮及乾式粒化，且濕式處理方法包括濕式粒化，諸如流體化床粒化及高剪切粒化。在一個實施例中，藉由直接乾式壓縮製備DPP-4抑制劑層且藉由乾式粒化製備阿伐他汀層。隨後使用雙層壓機將個別層壓縮在一起且視情況包覆膜衣。
本發明之另一態樣提供藉由向有治療需要之患者投與治療有效量之本發明醫藥組合物來治療2型糖尿病及高膽固醇血症之方法。
該等及其他態樣將由以下詳細描述中顯而易見。
本發明係關於新穎醫藥組合物，其包含二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的固定劑量組合；該等醫藥組合物之製備方法；及用該等醫藥組合物治療2型糖尿病及高膽固醇血症之方法。
本發明進一步關於包含西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及/或溶劑合物與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及/或溶劑合物之固定劑量組合的醫藥組合物。詳言之，本發明係關於包含磷酸西他列汀或其水合物或溶劑合物與阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物之固定 劑量組合的醫藥組合物。
本發明之一個態樣係關於用於醫學投與二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)與阿伐他汀之固定劑量組合的劑型。該等劑型可呈散劑或固體形式，包括(但不限於)錠劑、膠囊及藥囊。
本發明提供呈二肽基肽酶-4抑制劑(諸如西他列汀)或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽之雙層錠劑形式的固定劑量組合，相對於相應單層錠劑，其可具有改良化學穩定性及增加活性成分溶解之益處。
已知士他汀(statin)可形成分子內內酯環，且內酯已被視為可轉化為活性羥基酸形式之前藥。亦已知士他汀之內酯及羥基酸形式之物理化學性質影響其調配物及生物效能。已發現當阿伐他汀以游離酸形式存在時，其可溶性為內酯形式的15倍(Kearney等人，Pharmaceutical Research，第10卷，第10期，第1461-1465頁(1993))。為增加阿伐他汀之溶解度、生物可用性及藥物產品純度，需要防止雙層錠劑之阿伐他汀層中形成內酯環。
相對於包含西他列汀及阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的單層錠劑，預期包含西他列汀及阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的本發明雙層錠劑引起阿伐他汀內酯形成減少及西他列汀-阿伐他汀加合物副產物減少。此外，包含西他列汀及阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的本發明雙層錠劑引起阿伐他汀層之溶解速率增加。阿伐他汀之溶解 速率增加與生物可用性增加相關。
本發明之西他列汀及阿伐他汀之調配物可產生若干意外益處。意外發現在雙層錠劑之西他列汀層中使用SiO2(包括矽化微晶纖維素或Prosolv®)引起阿伐他汀層中之阿伐他汀內酯形成減少。此外，意外發現增加西他列汀層中磷酸氫鈣之量引起阿伐他汀層更快地溶解。
用甘露醇替代乳糖作為阿伐他汀層中之稀釋劑可產生另一意外益處。意外發現相對於用乳糖作為稀釋劑時的溶解，在阿伐他汀層中使用甘露醇引起阿伐他汀層更快地溶解。亦意外發現相對於使用乳糖作為稀釋劑時所形成之內酯的量，使用甘露醇作為阿伐他汀層中之稀釋劑引起阿伐他汀層中所形成之阿伐他汀內酯的量減少。
最後，包含DPP-4抑制劑(諸如西他列汀)及阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的本發明雙層錠劑具有提供穩定固定劑量組合以供儲存的額外益處。
如本文中關於本發明組合物所用之術語「阿伐他汀」涵蓋R(R＊,R＊)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸及其醫藥學上可接受之鹽，且涵蓋上述形式之所有物理形式，包括(但不限於)水合物、溶劑合物、非晶形及結晶形式。
物理形式係指分子之空間次序或填充，且包括(例如)阿伐他汀之固體結晶、液晶、非結晶及非晶形物理形式及其混合物。亦涵蓋阿伐他汀之任何無水物或水合物形式。除非另有說明，否則術語「阿伐他汀」不意欲僅限於游離 酸、特定醫藥學上可接受之鹽或任何特定物理形式(例如結晶或非晶形)。作為說明，術語阿伐他汀包括(但不限於)阿伐他汀鈣鹽、阿伐他汀鈣鹽三水合物、阿伐他汀鈣鹽(2：1)、阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。除確定阿伐他汀之莫耳量(莫耳比)以外，當術語「阿伐他汀」與明確形式描述組合時，則涵蓋阿伐他汀之該特定形式(例如「阿伐他汀游離酸」、「阿伐他汀鈣」、「非晶形阿伐他汀」、「非晶形阿伐他汀鈣」或「非晶形阿伐他汀鈣三水合物」)。以下展示呈結構式I形式之阿伐他汀游離酸：
除上文所論述之阿伐他汀鈣結晶多晶型以外，各種阿伐他汀鹽已描述於(例如)美國專利第4,681,893號及第5,273,995號；以及WO 2005/105738、WO 2005/115980、WO 2006/117761、WO 2007/132472及WO 2007/063551中；且阿伐他汀游離酸結晶形式描述於US 2007-0276027中；各案之內容均以全文引用的方式併入本文中。此外，阿伐他汀調配物已揭示於US 5,686,104及US 7,790,197中。
如本文中所用之「鹼化添加劑」意謂選自碳酸氫鈉及L-精胺酸之添加劑。如本文中所用之術語「鹼化劑」亦意謂 碳酸鈣。
如本文中所用之術語「活性劑」意謂與賦形劑或藥物載劑不同且具有醫藥活性之藥劑。
阿伐他汀之醫藥學上可接受之鹽較佳用於本發明之所有實施例中。本發明範疇內之阿伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為來源於以下各物之鹽：鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、1-去氧-2-(甲基胺基)-D-葡糖醇、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵或氫氧化鐵、氫氧化銨或有機胺，諸如N-甲基葡糖胺、膽鹼、精胺酸及其類似物。合適的阿伐他汀之醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)醫藥學上可接受之金屬鹽，尤其鹼金屬鹽(諸如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽或鈣鹽)。在本發明之一個實施例中，該鹽為氫氧化鈉或鈉鹽。在本發明之另一實施例中，該鹽為氫氧化鈣或鈣鹽。
阿伐他汀鈣鹽或阿伐他汀鈣鹽(2：1)為最佳鹽形式。此外，在本發明之所有實施例中，阿伐他汀較佳以如上文所述之醫藥學上可接受之鹽形式存在於組合物中，其中該鹽呈結晶或非晶形物理形式。結晶或非晶形阿伐他汀鈣鹽或者結晶或非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)更佳，且非晶形阿伐他汀鈣鹽或阿伐他汀鈣鹽(2：1)最佳。在本發明之一個實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
阿伐他汀之醫藥學上可接受之鹽及其各種溶劑合物、水合物及物理形式之實例描述於許多公開案中，包括(但不限於)WO 2005/115980、WO 2005/105738及美國專利第4681893號及第5273995號中，各案均以全文引用的方式併入本文中。
阿伐他汀可呈結晶、液晶以及非結晶及非晶形式。已知非晶形式在多種藥物中展現不同的溶解特徵，且在一些情況下展現不同的生物可用性模式。對於一些治療適應症，一種生物可用性模式可能優於另一種。溶解速率變化可使得宜製造呈結晶或非晶形式之阿伐他汀調配物。阿伐他汀游離酸之非結晶及結晶形式描述於(例如)美國專利申請公開案US 2007/0276027中。
本發明之錠劑調配物係根據此項技術中之標準方法製造(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，A Oslo編，Easton,Pa.(1980))。藥物組合(諸如本發明所主張之藥物組合)通常將製備為與習知賦形劑之混雜物形式。亦可使用標準塗佈技術來塗覆塗層。
在本發明之另一實施例中，存在隔氧膜衣。此膜衣防止氧滲入核心錠劑中，該核心錠劑含有至少一種對分子氧(O2)敏感之活性成分(例如阿伐他汀)。膜衣可保護該活性成分免受環境O2影響。
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及組成載劑之惰性成分(醫藥學上可接受之賦形劑)的產物，以及藉由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚 集，或者一或多種成分之解離，或者一或多種成分之其他類型反應或相互作用而直接或間接產生之任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合活性成分與醫藥學上可接受之賦形劑而製造的任何組合物。
醫藥調配技術中已知多種賦形劑。根據所需醫藥組合物性質，可基於成分在製備錠劑組合物中之已知用途來選擇任何數目之成分(單獨或組合)。
本發明之醫藥組合物視情況包括一或多種選自黏合劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、壓縮助劑、滑動劑、調味劑、風味增強劑、甜味劑及防腐劑之賦形劑及其組合。各賦形劑之量可表示為雙層錠劑中對應於含該賦形劑之層的第一層或第二層之重量百分比。各賦形劑之記錄重量百分比量各自可與一或多種其他賦形劑之任何記錄重量百分比量組合，且所有該等組合均在本發明範疇內。
在本發明之特定態樣中，呈雙層錠劑形式之醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)第二層，其包含阿伐他汀。在本發明之一個實施例中，第一雙層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)崩解劑；及(iii)潤滑劑。在本發明之另一實施例中，第二雙層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)抗氧化劑；(iii)結合劑；及(iv)潤滑劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物亦可含有一或多種界面活性劑或濕潤劑； 及一或多種抗氧化劑。
在本發明之此態樣之另一實施例中，DPP-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀、沙格列汀、P93/01、SYR322、GSK 823093、Roche 0730699、TS021、E3024及PHX-1149組成之群。在此實施例之一個類別中，DPP-4抑制劑為阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、西他列汀、維格列汀或沙格列汀。在此類別之一個子類中，DPP-4抑制劑為西他列汀。
西他列汀之較佳醫藥學上可接受之鹽為以上結構式I之二氫磷酸鹽(磷酸西他列汀)。西他列汀二氫磷酸鹽之較佳形式為WO 2005/0031335中所揭示之結晶單水合物(磷酸西他列汀單水合物)。
西他列汀及其醫藥學上可接受之鹽的製備揭示於美國專利第6,699,871號中，該專利之內容以全文引用的方式併入本文中。磷酸西他列汀單水合物之製備方揭示於2005年1月13日公開之國際專利公開案WO 2005/0031335中，該案之內容以全文引用的方式併入本文中。
併入本發明醫藥組合物中之DPP-4抑制劑之劑量強度為約1毫克至約250毫克活性部分之量。DPP-4抑制劑之較佳劑量強度為約25毫克至約200毫克活性部分之量。個別劑量強度等效於25、50、75、100、150及200毫克DPP-4抑制劑活性部分。「活性部分」意謂呈無水物形式之DPP-4抑制劑游離鹼形式。
本發明之固定劑量組合醫藥組合物中所包含之無水西他 列汀游離鹼(活性部分)的單位劑量強度為25、50、75、100、150或200毫克。醫藥組合物中使用與無水西他列汀游離鹼等效量之磷酸西他列汀單水合物，即分別為32.13、64.25、96.38、128.5、192.75及257毫克。西他列汀之一個較佳劑量強度為50或100毫克。西他列汀之另一較佳劑量強度為100毫克。西他列汀之另一較佳劑量強度為50毫克。
本發明之組合物中阿伐他汀及視情況選用之其他活性劑的百分比可變化，必要條件為其應構成一定比例以便將獲得合適劑量。供併入本發明醫藥組合物中之阿伐他汀游離酸(活性部分)之單位劑量強度為約1毫克至約100毫克之量。以阿伐他汀游離酸重量計，阿伐他汀較佳以每天5、10、20、40或80 mg之單位劑量強度投與患者，每天一次。醫藥組合物中使用與阿伐他汀游離酸(或活性部分)等效量之阿伐他汀鈣，即分別為5.17 mg、10.34 mg、20.68 mg、41.36 mg及82.72 mg。阿伐他汀之一個較佳劑量強度為約5毫克至約80毫克活性部分之量。個別劑量強度等效於5、10、20、40及80毫克阿伐他汀。阿伐他汀之另一較佳劑量強度為5、10、20、40或80毫克阿伐他汀。阿伐他汀之另一較佳劑量強度為10、20、40或80毫克阿伐他汀。阿伐他汀之另一較佳劑量強度為10、20或40毫克阿伐他汀。阿伐他汀之該等單位劑量強度表示在美國已批准出售用於治療2型糖尿病之劑量強度。在各特定情況下，由醫師根據所治療患者的特有因素(諸如年齡、體重、一般健 康狀況及可影響阿伐他汀及視情況選用之其他活性劑之功效的其他特徵)來確定劑量。
本發明固定劑量組合中西他列汀及阿伐他汀之劑量強度之特定實施例如下：(1)100毫克西他列汀(等效於128.5毫克磷酸西他列汀單水合物)及5毫克阿伐他汀(等效於5.17毫克阿伐他汀鈉或阿伐他汀鈉)；(2)100毫克西他列汀(等效於128.5毫克磷酸西他列汀單水合物)及10毫克阿伐他汀(等效於10.34毫克阿伐他汀鈣)；(3)100毫克西他列汀(等效於128.5毫克磷酸西他列汀單水合物)及20毫克阿伐他汀(等效於20.68毫克阿伐他汀鈣)；(4)100毫克西他列汀(等效於128.5毫克磷酸西他列汀單水合物)及40毫克阿伐他汀(等效於41.36毫克阿伐他汀鈣)；(5)100毫克西他列汀(等效於128.5毫克磷酸西他列汀單水合物)及80毫克阿伐他汀(等效於82.72毫克阿伐他汀鈣)；(6)50毫克西他列汀(等效於64.25毫克磷酸西他列汀單水合物)及5毫克阿伐他汀(等效於5.17毫克阿伐他汀鈣)；(7)50毫克西他列汀(等效於64.25毫克磷酸西他列汀單水合物)及10毫克阿伐他汀(等效於10.34毫克阿伐他 汀鈣)；(8)50毫克西他列汀(等效於64.25毫克磷酸西他列汀單水合物)及20毫克阿伐他汀(等效於20.68毫克阿伐他汀鈣)；(9)50毫克西他列汀(等效於64.25毫克磷酸西他列汀單水合物)及40毫克阿伐他汀(等效於41.36毫克阿伐他汀鈣)；及(10)50毫克西他列汀(等效於64.25毫克磷酸西他列汀單水合物)及80毫克阿伐他汀(等效於82.72毫克阿伐他汀鈣)。
本發明之醫藥組合物係藉由乾式及/或濕式處理方法來製備。在一個實施例中，阿伐他汀層係藉由乾式處理方法來製備。在此實施例之一個類別中，阿伐他汀層係藉由乾式粒化方法來製備。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀層係由直接壓縮或直接壓縮摻合來製備。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀層係由流體化床粒化來製備。
在另一實施例中，DPP-4層係藉由乾式處理方法來製備。在此實施例之一個類別中，DPP-4層係藉由直接壓縮或直接壓縮摻合來製備。
可使用雙層壓機將藉由乾式及/或濕式處理方法獲得之醫藥組合物壓縮為錠劑，囊封或形成定量藥囊及/或視情況包覆膜衣。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物可含有一或多種潤滑劑。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鎂(非牛源 (non-bovine))、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯基反丁烯二酸鈉、氫化蓖麻油及其混合物。在一個實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在另一實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。在另一實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在另一實施例中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物可含有一或多種滑動劑。滑動劑之實例包括二氧化矽、二磷酸三鈣、矽酸鎂及滑石。在本發明之一個實施例中，滑動劑係選自二氧化矽、二磷酸三鈣、矽酸鎂及滑石。在本發明之另一實施例中，滑動劑為二氧化矽(SiO2)。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物含有約0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物含有約0至2%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物含有約0至1%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物含有約0.1%至1%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物含有約0.25%至1%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥 組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0至2%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0至1%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.1%至1%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.25%至1%滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.25%、0.5%、1%或2%滑動劑。在此等實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至5%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至2%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.1%至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.25%至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.25%、0.5%、1%、2%或4%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.26%、0.52%、 1.04%、2.08%或4.16%滑動劑。在此等實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。
本發明之醫藥組合物視情況含有一或多種結合劑。結合劑之實施例包括羥基丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、預膠凝化澱粉、預膠凝化玉米澱粉、澱粉1500、玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)及共聚維酮。在一個實施例中，結合劑為聚乙烯吡咯啶酮。在本發明之另一實施例中，結合劑為羥基丙基纖維素。在另一實施例中，結合劑為羥基丙基纖維素(HPC)溶液。在另一實施例中，結合劑為含羥基丙基纖維素(HPC)水溶液。
本發明之醫藥組合物亦可視情況含有一或多種稀釋劑。稀釋劑之實例包括甘露醇、山梨糖醇、無水磷酸氫鈣、無水乳糖、乳糖單水合物、乳糖、磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素及粉末狀纖維素。微晶纖維素可獲自若干供應商且包括由FMC Corporation製造之Avicel、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105、Avicel PH 112、Avicel PH 200、Avicel PH 301、Avicel PH 302及Avicel PH PH 200LM。在本發明之一個實施例中，微晶纖維素係選自：Avicel、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105、Avicel PH 112、Avicel PH 200、Avicel PH 301、Avicel PH 302及Avicel PH 200LM。微晶纖維素與其他成分之組合亦可獲自若干供應商且包括由JRS PHARMA GmbH & Co.KG製造之Prosolv® SMCC(其 含有98%微晶纖維素及2%二氧化矽)、Prosolv® SMCC 50、Prosolv® SMCC 90、Prosolv® SMCC HD90及Prosolv® SMCC 90 LM。在本發明之一個實施例中，微晶纖維素為Avicel PH 102。
在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為含有二氧化矽(SiO2)之矽化微晶纖維素。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為含有至多2%二氧化矽(SiO2)之矽化微晶纖維素。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為Prosolv®。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為Prosolv® SMCC。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為Prosolv® SMCC 50。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為Prosolv® SMCC 90。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為Prosolv® SMCC HD90。在本發明之另一實施例中，微晶纖維素為Prosolv® SMCC 90LM。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物視情況含有滑動劑。在此實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。在此類別之一個子類中，滑動劑為二氧化矽。在此類別之一個子類中，二氧化矽為雙層錠劑之一個層或兩個層中所用微晶纖維素之2%。在此類別之另一子類中，二氧化矽為雙層錠劑之一個層中所用微晶纖維素之2%。
在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇、無水磷酸氫鈣、無水乳糖及微晶纖維素，或其中任何兩者、三者或四者之混合物。在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇、磷酸氫鈣、乳糖及微晶纖維素，或其中任何兩者、三者或 四者之混合物。在另一實施例中，稀釋劑係選自：無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣及微晶纖維素或其混合物。在另一實施例中，稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物。
在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇、乳糖及微晶纖維素，或其中任何兩者或三者之混合物。在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇、無水乳糖及微晶纖維素，或其中任何兩者或三者之混合物。
在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖或微晶纖維素與甘露醇之2：1至1：2混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖或微晶纖維素與甘露醇之2：1至1：2混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖之1：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之1：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖或微晶纖維素與甘露醇之1.5：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖或微晶纖維素與甘露醇之1.5：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖之1.5：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之1.5：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1.5：1混合物。
在另一實施例中，稀釋劑係選自：乳糖及微晶纖維素，或其混合物。在另一實施例中，稀釋劑係選自：無水乳糖及微晶纖維素，或其混合物。在另一實施例中，稀釋劑為 乳糖與微晶纖維素之混合物。在另一實施例中，稀釋劑為無水乳糖與微晶纖維素之混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖之2：1至1：2混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之2：1至1：2混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖之1：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之1：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之1.5：1混合物。
在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇及微晶纖維素，或其混合物。在另一實施例中，稀釋劑為甘露醇與微晶纖維素之混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與甘露糖醇之2：1至1：2混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1：1混合物。在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1.5：1混合物。
在另一實施例中，稀釋劑為微晶纖維素。在另一實施例中，稀釋劑為甘露醇。在本發明之另一實施例中，稀釋劑為乳糖。在本發明之另一實施例中，稀釋劑為無水乳糖。
在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇、無水磷酸氫鈣、無水乳糖、乳糖、乳糖單水合物及微晶纖維素，或其中任何兩者、三者或四者之混合物。在另一實施例中，稀釋劑係選自：甘露醇、乳糖單水合物及微晶纖維素，或其中任何兩者或三者之混合物。在另一實施例中，稀釋劑係選自：乳糖、乳糖單水合物及微晶纖維素，或其混合物。 在另一實施例中，稀釋劑係選自：乳糖單水合物及微晶纖維素，或其混合物。在另一實施例中，稀釋劑為乳糖單水合物與微晶纖維素之混合物。
本發明之醫藥組合物亦可視情況含有崩解劑。崩解劑可為若干種改質澱粉、改質纖維素聚合物或聚羧酸之一，諸如交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、羧甲基纖維素鈣(CMC鈣)及交聯聚維酮。在一個實施例中，崩解劑係選自：潑拉克林鉀、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣(CMC鈣)及交聯聚維酮。在另一實施例中，崩解劑為交聯聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉。在另一實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。在本發明之另一實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
本發明之醫藥組合物亦可視情況含有一或多種界面活性劑或濕潤劑。界面活性劑可為陰離子性、陽離子性或中性。陰離子性界面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷磺酸鈉、油烯基硫酸鈉及月桂酸鈉與硬脂酸鹽及滑石之混合物。陽離子性界面活性劑包括氯化苯甲烴銨及溴化烷基三甲銨。中性及非離子性界面活性劑包括聚山梨醇酯、聚山梨醇酯80、單油酸甘油酯、聚環氧乙烷脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇及脫水山梨糖醇酯。濕潤劑之實施例包括泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物及聚氧乙烯硬脂酸酯。在本發明之一個實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。在本發明之另一實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。在本發明之另一實施例中，界 面活性劑為聚山梨醇酯80。
本發明之醫藥組合物亦可含有鹼化劑。鹼化劑包括(但不限於)L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉。在本發明之一個實施例中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在本發明之另一實施例中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在本發明之另一實施例中，鹼化劑為L-精胺酸。在本發明之另一實施例中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在本發明之另一實施例中，鹼化劑為碳酸鈣。
本發明之醫藥組合物亦可視情況含有抗氧化劑，其可添加至調配物中以提供化學穩定性。抗氧化劑係選自由α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚之天然來源之萃取物、檸檬酸、檸檬酸單水合物、抗壞血酸、L-抗壞血酸及其鈉鹽或鈣鹽、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、丁基化羥基甲苯(BHT)及丁基化羥基甲氧苯(BHA)組成之群。在一個實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲氧苯。在另一實施例中，抗氧化劑為檸檬酸。在另一實施例中，抗氧化劑為檸檬酸單水合物。在另一實施例中，抗氧化劑為抗壞血酸。在本發明之另一實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲氧苯、檸檬酸或檸檬酸單水合物及抗壞血酸之混合物。在本發明之另一實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲氧苯、檸檬酸及抗壞血酸之混合物。在本發明之另一實施例中，抗氧化劑為丁基化羥基甲氧苯、檸檬酸單水合物及抗壞血酸之混合物。
本發明醫藥組合物之較佳劑型為由壓縮方法製備之錠 劑。該等錠劑可包覆膜衣，諸如用含有二氧化鈦及/或其他著色劑(諸如鐵氧化物、染料及色澱)之羥基丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物；含有二氧化鈦及/或其他著色劑(諸如鐵氧化物、染料及色澱)之聚乙烯醇(PVA)與聚乙二醇(PEG)之混合物；或任何其他合適的立即釋放型膜衣劑(film-coating agent)。包衣為最終錠劑提供味覺掩蔽及其他穩定性。市售膜衣劑為Opadry®，其為由Colorcon提供之調配粉末摻合物。適用於本發明之Opadry®之實施例包括(但不限於)Opagloss 2、Opagloss II、Opadry® I(HPC/HPMC)、Opadry® 20A18334、Opadry® II、Opadry® II HP(PVA-PEG)、Purple Opadry® II[85F170000]、Beige Opadry®[85F170001]、Opadry® Red、Opadry® Red-Orange或另一合適的Opadry®懸浮液(諸如聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦及滑石(具有或不具有著色劑))。
本發明之組合物視情況且較佳儲存於保護性包裝中以最小化或防止組合物由曝露於氧及/或水而引起之降解。當存在包裝時，合適包裝包括乾燥劑、除氧劑、抗氧化劑、真空包裝、充氮頭部空間及其類似物。舉例而言，含有非晶形阿伐他汀鈣鹽之本發明雙層錠劑可儲存於諸如密封瓶或箔袋之容器中，該容器含有除氧劑(具有或不具有乾燥劑)以減少儲存器期間之降解。
最終，可視需要添加甜味劑及/或調味劑。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含： (a)第一層，其包含約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)第二層，其包含約5至15重量%阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。
在此實施例之一個類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)崩解劑；及(iii)潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)兩種稀釋劑；(ii)崩解劑；及(iii)兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約40至80重量%稀釋劑；(ii)約0.1至10重量%崩解劑；及(iii)約0.5至10重量%潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約40至80重量%兩種稀釋劑；(ii)約0.1至10重量%崩解劑；及(iii)約0.5至10重量%兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至60重量%第一稀釋劑；(ii)約10至60重量%第二稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)結合劑；(iii)崩解劑；(iv)界面活性劑；及(v)潤滑劑。在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)兩種稀釋劑；(ii)一種結合劑；(iii)一種崩解劑；(iv)一種界面活性劑；及(v)一種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約2至90重量%稀釋劑；(ii)約0至15重量%結合劑；(iii)約0.1至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.25至5重量%潤滑劑。在此實施例之一個子類中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約2至90重量%兩種稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約0.1至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.25至5重量%潤滑劑。在此實施例之此類別的另一子類中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約2至60重量%第一稀釋劑及約10至90%第二稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約1至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.25至5重量%潤滑劑。在此實施例之此類別的另一子類中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約30至40重量%第一稀釋劑及約30至40%第二稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約1至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.25至5重量%潤滑劑。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素及甘露醇之1：1混合物，或微晶纖維素及無水乳糖之1：1混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)一種結合劑；(iii)一種崩解劑；(iv)一種界面活性劑；及(v)一種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第二層亦包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至90重量%稀釋劑；(ii)約0至15重量%結合劑；(iii)約2至20重量%崩解劑；(iv)約 0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至90重量%兩種稀釋劑；(ii)約0至15重量%結合劑；(iii)約2至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)一種結合劑；(iii)一種崩解劑；(iv)一種界面活性劑；(v)一種潤滑劑；及(vi)一種鹼化劑。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含選自由以下 組成之群的賦形劑：(i)約10至90重量%稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約2至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；(v)約0.1至5重量%潤滑劑；及(vi)約2至50重量%鹼化劑。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至90重量%兩種稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約2至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；(v)約0.1至5重量%潤滑劑；及(vi)約2至50重量%鹼化劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧 化矽。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)稀釋劑；(ii)一種結合劑；(iii)一種崩解劑；(iv)一種界面活性劑；(v)一種潤滑劑；(vi)一種鹼化劑；及(vii)一種滑動劑。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至90重量%稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約2至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；(v)約0.1至5重量%潤滑劑；(vi)約2至50重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至5重量%滑動劑。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至90重量%兩種稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約2至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；(v)約0.1至5重量%潤滑劑；(vi)約2至50重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至5重量%滑動劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素； 崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約0至4%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.2%至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約2%至50%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約22%至40%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約29%至33%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約31%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格 列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽 (2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第二實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含：(i)約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約40至80重量%稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約60至80重量%稀釋劑；(iii)約0至5重量%結合劑；(iv)約1至10重量%崩解劑；(v)約0至3重量%界面活性劑，及(vi)約0.5至3重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約40至80重量%兩種稀釋劑；(ii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iii)約0.5至10重量%潤滑劑。在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至60重量%第一稀釋劑；(ii)約10至60重量%第二稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一 稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露醇及無水磷酸氫鈣或其混合物；崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉或其混合物；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之另一類別中，第二層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約60至80重量%兩種稀釋劑；(ii)約0至5重量%結合劑；(iii)約1至10重量%崩解劑；(iv)約0至3重量%界面活性劑；及(v)約0.5至4.5重量%潤滑劑。在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約2至60重量%第一稀釋劑；(ii)約10至90重量%第二稀釋劑；(iii)約0至5%結合劑；(iv)約2至10重量%崩解劑；(v)約0至3重量%界面活性劑；及(vi)約0.5至3重量%潤滑劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素 鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1：1混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之1：1混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約0至4%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.2%至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自 由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。 在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第三實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含：(i)約25至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約60至80重量%稀釋劑；(iii)約0至5%結合劑；(iv)約1至10重量%崩解劑；(v)約0至3重量%界面活性劑，及(vi)約0.5至3重量%潤滑劑。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第一層，其包含：(i)約25至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約1.5至10重量%兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約20至40重量%第一稀釋劑；(ii)約20至40重量%第二稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩 解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽；稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約60至80重量%稀釋劑；(iii)約0至5%結合劑；(iv)約1至10重量%崩解劑；(v)約0至3重量%界面活性劑；及(vi)約0.5至3重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約20至40重量%第一稀釋劑；(iii)約20至40重量%第二稀釋劑；(iv)約0至5%結合劑；(v)約1至10重量%崩解劑；(vi)約0至3重量%界面活性劑；及(vii)約0.5至3重量%潤滑劑。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑係選自由以下 組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物組成之群；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1：1混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之1：1混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約0至4%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.2%至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格 列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在該實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施 例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第四實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含：(i)約30至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至7重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約9至11重量%阿伐他汀；(ii)約72至76重量%稀釋劑；(iii)約2至4%結合劑；(iv)約5至7重量%崩解劑；(v)約0至2重量%界面活性劑；及(vi)約1至2重量%潤滑劑。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第一層，該第一層包含：(i)約30至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至7重量%兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約20至40重量%第一稀釋 劑；(ii)約20至40重量%第二稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽；稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至11重量%阿伐他汀；(ii)約72至76重量%兩種稀釋劑；(iii)約2至4%結合劑；(iv)約5至7重量%崩解劑；(v)約0至2重量%界面活性劑；及(vi)約1至2重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至11重量%阿伐他汀；(ii)約36至38重量%第一稀釋劑；(iii)約36至38重量%第二稀釋劑；(iv)約2至4%結合劑；(v)約5至7重量%崩解劑；(vi)約0至2重量%界面活性劑；及(vii)約1至2重量%潤滑劑。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素 鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之1：1混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之1：1混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約0至4%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.2%至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自 由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。 在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第五實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含： (i)約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約40至80重量%稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約10至90重量%稀釋劑；(iii)約0至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0至5重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約40至80重量%兩種稀釋劑；(ii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iii)約0.5至10重量%潤滑劑。在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至60重量%第一稀釋劑；(ii)約10至60重量%第二稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約 0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露醇及無水磷酸氫鈣或其混合物；崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉或其混合物；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約10至90重量%兩種稀釋劑；(iii)約0至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0至5重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約2至60重量%第一稀釋劑；(iii)約5至90重量%第二稀釋劑；(iv)約0至15%結合劑；(v)約2至20重量%崩解劑；(vi)約0至5重量%界面活性劑；及(vii)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以 下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約10至90重量%兩種稀釋劑；(iii)約0至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0至5重量%界面活性劑；(vi)約0.1至5重量%潤滑劑；及(vi)約2至50重量%鹼化劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約2至60重量%第一稀釋劑；(iii)約5至90重量%第二稀釋劑；(iv)約0至15%結合劑；(v)約2至20重量%崩解劑；(vi)約0至5重量%界面活性劑；(vii)約0.1至5重量%潤滑劑；及(vi)約2至50重量%鹼化劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約10至90重量%兩種稀釋劑；(iii)約0至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0至5重量%界面活性劑；(vi)約0.1至5重量%潤滑劑；(vi)約2至50重量%鹼化劑；及(vii)約0至5重量%滑動劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約2至60重量 %第一稀釋劑；(iii)約5至90重量%第二稀釋劑；(iv)約0至15%結合劑；(v)約2至20重量%崩解劑；(vi)約0至5重量%界面活性劑；(vii)約0.1至5重量%潤滑劑；(vi)約2至50重量%鹼化劑；及(vii)約0至5重量%滑動劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約2%至50%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約22%至40%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約29%至33%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約31%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L- 精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類 別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第六實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含：(i)約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約40至80重量%稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約30至70重量%稀釋劑；(iii)約0.1至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0.1至5重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層亦包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約40至80重量%兩種稀釋劑；(ii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iii)約0.5至10重量%潤滑劑。在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多 種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約10至60重量%第一稀釋劑；(ii)約10至60重量%第二稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露醇及無水磷酸氫鈣或其混合物；崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉或其混合物；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約30至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約0.1至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0.1至5重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約15至40重量%第一稀釋劑；(iii)約15至40重量%第二稀釋劑；(iv)約 0.1至15%結合劑；(v)約2至20重量%崩解劑；(vi)約0.1至5重量%界面活性劑；及(vii)約0.1至5重量%潤滑劑。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約30至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約0.1至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0.1至5重量%界面活性劑；(vi)約0.1至5重量%潤滑劑；及(vi)約2至50重量%鹼化劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約15至40重量%第一稀釋劑；(iii)約15至40重量%第二稀釋劑；(iv)約 0.1至15%結合劑；(v)約2至20重量%崩解劑；(vi)約0.1至5重量%界面活性劑；(vii)約0.1至5重量%潤滑劑；及(vi)約2至50重量%鹼化劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約30至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約0.1至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0.1至5重量%界面活性劑；(vi)約0.1至5重量%潤滑劑；(vi)約2至50重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至 5重量%滑動劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約15至40重量%第一稀釋劑；(iii)約15至40重量%第二稀釋劑；(iv)約0.1至15%結合劑；(v)約2至20重量%崩解劑；(vi)約0.1至5重量%界面活性劑；(vii)約0.1至5重量%潤滑劑；(vi)約2至50重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至5重量%滑動劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約2%至50%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約22%至40%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約29%至33%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約31%鹼化劑。在此類別之另一子類 中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他 汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第七實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含：(i)約25至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約40至60重量%稀釋劑；(iii)約0.1至10%結合劑；(iv)約2至10重量%崩解劑；(v)約0.1至3重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至1重量%潤滑劑。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第一層，該 第一層包含：(i)約25至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約1.5至10重量%兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，該第一層包含：(i)約25至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約1.5至10重量%兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約20至40重量%第一稀釋劑；(ii)約20至40重量%第二稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽；稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約40至60重 量%兩種稀釋劑；(iii)約0.1至10%結合劑；(iv)約2至10重量%崩解劑；(v)約0.1至3重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至1重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約20至30重量%第一稀釋劑；(iii)約20至30重量%第二稀釋劑；(iv)約0.1至10%結合劑；(v)約2至10重量%崩解劑；(vi)約0.1至3重量%界面活性劑；及(vii)約0.1至1重量%潤滑劑。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約40至60重 量%兩種稀釋劑；(iii)約0.1至10%結合劑；(iv)約2至10重量%崩解劑；(v)約0.1至3重量%界面活性劑；(vi)約0.1至1重量%潤滑劑；及(vi)約22至40重量%鹼化劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約20至30重量%第一稀釋劑；(iii)約20至30重量%第二稀釋劑；(iv)約0.1至10%結合劑；(v)約2至10重量%崩解劑；(vi)約0.1至3重量%界面活性劑；(vii)約0.1至1重量%潤滑劑；及(vi)約22至40重量%鹼化劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧 化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約40至60重量%兩種稀釋劑；(iii)約0.1至10%結合劑；(iv)約2至10重量%崩解劑；(v)約0.1至3重量%界面活性劑；(vi)約0.1至1重量%潤滑劑；(vi)約22至40重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至2重量%滑動劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約9至12重量%阿伐他汀；(ii)約20至30重量%第一稀釋劑；(iii)約20至30重量%第二稀釋劑；(iv)約0.1至10%結合劑；(v)約2至10重量%崩解劑；(vi)約0.1至3重量%界面活性劑；(vii)約0.1至1重量%潤滑劑；(vi)約22至40重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至2重量%滑動劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二 氧化矽。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約2%至50%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約22%至40%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約29%至33%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約31%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合 物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在本發明之第八實施例中，醫藥組合物包含：(a)第一層，其包含：(i)約30至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至7重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀； (ii)約48至50重量%稀釋劑；(iii)約1至3%結合劑；(iv)約5至7重量%崩解劑；(v)約0.1至1重量%界面活性劑；及(vi)約0.3至0.7重量%潤滑劑。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第一層，該第一層包含：(i)約30至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%兩種稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至7重量%兩種潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，第一層另外包含一或多種選自由以下組成之群的賦形劑：(i)約20至40重量%第一稀釋劑；(ii)約20至40重量%第二稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；(iv)約0.25至5重量%第一潤滑劑；及(v)約0.25至5重量%第二潤滑劑。在此類別之一個子類中，第一稀釋劑為無水磷酸氫鈣；第二稀釋劑為微晶纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉；且第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第一層，其中二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽；稀釋劑為微晶纖維素與無水磷酸氫鈣之混合物；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該 第二層包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀；(ii)約48至50重量%兩種稀釋劑；(iii)約1%至3%結合劑；(iv)約5至7重量%崩解劑；(v)約0.1至1重量%界面活性劑；及(vi)約0.3至0.7重量%潤滑劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀；(ii)約20至30重量%第一稀釋劑；(iii)約20至30重量%第二稀釋劑；(iv)約1%至3%結合劑；(v)約5至7重量%崩解劑；(vi)約0.1至1重量%界面活性劑；及(vii)約0.3至0.7重量%潤滑劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；且潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該 第二層包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀；(ii)約48至50重量%兩種稀釋劑；(iii)約1%至3%結合劑；(iv)約5至7重量%崩解劑；(v)約0.1至1重量%界面活性劑；(vi)約0.3至0.7重量%潤滑劑；及(vi)約29至33重量%鹼化劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀；(ii)約20至30重量%第一稀釋劑；(iii)約20至30重量%第二稀釋劑；(iv)約1%至3%結合劑；(v)約5至7重量%崩解劑；(vi)約0.1至1重量%界面活性劑；(vii)約0.3至0.7重量%潤滑劑；及(vi)約29至33重量%鹼化劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。在此子類之一個子類中，第二層進一步包含滑動劑。在此子類之一個 子類中，第二層進一步包含滑動劑，其中該滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之一個類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀；(ii)約48至50重量%兩種稀釋劑；(iii)約1%至3%結合劑；(iv)約5至7重量%崩解劑；(v)約0.1至1重量%界面活性劑；(vi)約0.3至0.7重量%潤滑劑；(vi)約29至33重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至1重量%滑動劑。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物包含第二層，該第二層包含：(i)約10至11重量%阿伐他汀；(ii)約20至30重量%第一稀釋劑；(iii)約20至30重量%第二稀釋劑；(iv)約1%至3%結合劑；(v)約5至7重量%崩解劑；(vi)約0.1至1重量%界面活性劑；(vii)約0.3至0.7重量%潤滑劑；(vi)約29至33重量%鹼化劑；及(vii)約0.1至1重量%滑動劑。
在此類別之一個子類中，第二層中之稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物及甘露醇或其混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯或聚山梨醇酯80；潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此類別之另一子類中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯 80；潤滑劑為硬脂酸鎂；鹼化劑為碳酸鈣；且滑動劑為二氧化矽。
在此實施例之另一類別中，醫藥組合物中之第二層(阿伐他汀層)含有約2%至50%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約22%至40%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約29%至33%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約31%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、多格列汀、利拉列汀、美羅利汀、沙格列汀、西他列汀及維格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由西他列汀、維格列汀及沙格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽組成之群。在此類別之一個子類中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
在本發明之另一實施例中，阿伐他汀為阿伐他汀游離酸。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以 下組成之群：阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽及水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣或其三水合物。在本發明之另一實施例中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在該本發明實施例之一個類別中，阿伐他汀鈣為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣呈結晶形式。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)為非晶形。在該本發明實施例之另一類別中，阿伐他汀鈣鹽(2：1)呈結晶形式。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物含有約20至45重量%二氫磷酸西他列汀。在此類別之一個子類中，組合物含有約25%至35%二氫磷酸西他列汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約32%至33%二氫磷酸西他列汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約32.13%二氫磷酸西他列汀。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物含有約25至45重量%西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此類 別之一個子類中，組合物含有約25%至35%西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此類別之另一子類中，組合物含有約32%至33%西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此類別之另一子類中，組合物含有約32.13%西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物含有約5至15重量%阿伐他汀。在此類別之一個子類中，組合物含有約8%至12%阿伐他汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約9%至11%阿伐他汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約9%至12%阿伐他汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約10%至11%阿伐他汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約10.34%阿伐他汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約10.50%阿伐他汀。在此類別之另一子類中，組合物含有約10.55%阿伐他汀。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第一層(西他列汀層)含有約40至80重量%稀釋劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約50%至70%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約60%至63%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約61.88%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約10%至60%第一稀釋劑；且含有約10%至60%第二稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約20%至40%第一稀釋劑；且含有約20%至40%第二稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約30%至31%第一稀釋劑；且含有約30%至31%第二稀釋劑。在 此類別之另一子類中，組合物含有約30.94%第一稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約30.94%第二稀釋劑。在此類別之另一子類中，稀釋劑為微晶纖維素或無水磷酸氫鈣。在此類別之另一子類中，稀釋劑為微晶纖維素及無水磷酸氫鈣。在此類別之另一子類中，第一稀釋劑為磷酸氫鈣且第二稀釋劑為微晶纖維素。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約2至90重量%稀釋劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約10至90重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約50至90重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約60至80重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約72至76重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約74.16重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約30至70重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約40至60重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約48至50重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約49.1重量%稀釋劑。在此類別之另一子類中，稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖或無水乳糖，或其混合物。在此類別之另一子類中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之混合物或微晶纖維素與甘露醇之混合物。在此類別之另一子類中，稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之1：1混合物或微晶纖維素與甘露醇之1：1混合物。在此類別之另一子類中，稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第一層(西他列汀層)含有約0.1至10重量%崩解劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.5%至10%崩解劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約2%至10%崩解劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約1%至10%崩解劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約1%至4%崩解劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約1%至3%崩解劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約2%崩解劑。在此類別之另一子類中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.1至20重量%崩解劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約2%至20%崩解劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約2%至10%崩解劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約5%至7%崩解劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約6%崩解劑。在此類別之另一子類中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至5重量%界面活性劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0至3%界面活性劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0至2%界面活性劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約1%界面活性劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.1至5重量%界面活性劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.1至3重量%界面活性劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.1 至1重量%界面活性劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.4%界面活性劑。在此類別之另一子類中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。在此類別之另一子類中，界面活性劑為聚山梨醇酯。在此類別之另一子類中，界面活性劑為聚山梨醇酯80。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.1至4重量%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有少於5%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有少於5%鹼化劑，該鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，組合物含有少於5%鹼化劑，該鹼化劑係選自由L-精胺酸、碳酸鈣及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之一個子類中，組合物含有少於5% L-精胺酸。在此類別之另一子類中，組合物含有少於5%碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，組合物含有約0至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.2%至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約1%至4%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約2%至4%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約3%至4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約4%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物含有2%至50%鹼化劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約22%至40%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約29%至33%鹼化劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約31%鹼化劑。在此類別之另一子類中，鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。在此類別之另一子類中，鹼化劑為L-精胺酸。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸氫鈉。在此類別之另一子類中，鹼化劑為碳酸鈣。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第一層(西他列汀層)含有約0.5至10重量%潤滑劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約1.5%至7%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.5%至5%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.25%至5%第一潤滑劑；且含有約0.25%至5%第二潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.5%至5%第一潤滑劑；且含有約0.5%至5%第二潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約2%至4%第一潤滑劑；且含有約0.5%至1.5%第二潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約3%第一潤滑劑；且含有約1%第二潤滑劑。在此類別之另一子類中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉或硬脂酸鎂之混合物。在此類別之另一子類中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此類別之另一子類中，第一潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在此類別之另一子類中，第二潤滑劑為硬脂酸鎂。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.25至10重量%潤滑劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.25至5重量%潤滑劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.5至3重量%潤滑劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約1至3重量%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約2.5重量%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.1至5重量%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.1至1重量%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.3至0.7重量%潤滑劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約0.5重量%潤滑劑。在此類別之另一子類中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉或硬脂酸鎂。在此類別之另一子類中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此類別之另一子類中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在此類別之另一子類中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在該等本發明實施例之另一類別中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至15重量%結合劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0至10重量%結合劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約1至5重量%結合劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約2至4重量%結合劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約3重量%結合劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約0.1至10重量%結合劑。在此類別之一個子類中，組合物含有約1至3重量%結合劑。在此類別之另一子類中，組合物含有約2重量%結合 劑。在此類別之另一子類中，結合劑為羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉或預膠凝化玉米澱粉或其混合物。在此類別之另一子類中，結合劑為羥基丙基纖維素。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0至5%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.1%至5%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0至2%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.1%至2%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.1%至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.25%至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第一層(DPP-4/西他列汀層)含有約0.25%、0.5%、1%或2%滑動劑。在此等實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至5%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.1%至5%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至2%滑動劑。在本發明之另一實施例 中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.1%至2%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.1%至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.25%至1%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.5%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.25%、0.5%、1%、2%或4%滑動劑。在本發明之另一實施例中，醫藥組合物之第二層(阿伐他汀層)含有約0.26%、0.52%、1.04%、2.08%或4.16%滑動劑。在此等實施例之一個類別中，滑動劑為二氧化矽。
在本發明之其他實施例中，展望醫藥組合物之商業發展：
具有50 mg二肽基肽酶-4抑制劑/5 mg阿伐他汀效能之錠劑
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含 有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以 第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣 鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有50 mg二肽基肽酶-4抑制劑/10 mg阿伐他汀效能之錠劑
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第 二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那 列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有50 mg二肽基肽酶-4抑制劑/20 mg阿伐他汀效能之錠劑
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解 劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組 成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。 在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有50 mg二肽基肽酶-4抑制劑/40 mg阿伐他汀效能之錠劑
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之 群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至 31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實 施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有50 mg二肽基肽酶-4抑制劑/80 mg阿伐他汀效能之錠劑：
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素； 崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為 無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有100 mg二肽基肽酶-4抑制劑/5 mg阿伐他汀效能之錠劑：
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層： 以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之 群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有100 mg二肽基肽酶-4抑制劑/10 mg阿伐他汀效能之錠劑：
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之 群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至 31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實 施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有100 mg二肽基肽酶-4抑制劑/20 mg阿伐他汀效能之錠劑：
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素； 崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為 無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有100 mg二肽基肽酶-4抑制劑/40 mg阿伐他汀效能之錠劑：
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層： 以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之 群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
具有100 mg二肽基肽酶-4抑制劑/80 mg阿伐他汀效能之錠劑：
對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.34%阿伐他汀；以第二層之重量計含約74%至75%稀釋劑；以第二層之重量計含約3%結合劑；以第二層之重量計含約6%崩解劑；以第二層之重量計含約0至4%鹼化劑；以第二層之重量計含約1%界面活性劑；且以第二層之重量計含約1.5%潤滑劑。第一層亦可含有二氧化矽。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之 群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物，或微晶纖維素與無水乳糖之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且潤滑劑為硬脂酸鎂。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。
或者，對於第一層：以第一層之重量計含約32.13%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；以第一層之重量計含約61%至62%稀釋劑；以第一層之重量計含約2%崩解劑；且以第一層之重量計含約4%潤滑劑。對於第二層：以第二層之重量計含約10.50%至10.55%阿伐他汀；以第二層之重量計含約49.10%至49.33%稀釋劑；以第二層之重量計含約2.00%至2.01%結合劑；以第二層之重量計含約6.00%至6.03%崩解劑；以第二層之重量計含約31.00%至 31.16%鹼化劑；以第二層之重量計含約0.40%界面活性劑；且以第二層之重量計含約0.5%潤滑劑。第二層亦可含有0至5%滑動劑。在此實施例之一個類別中，二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀、卡格列汀、美羅利汀、多格列汀、地那列汀、利拉列汀、沙格列汀及維格列汀或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之另一類別中，第一層中之稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；第一層中之崩解劑為交聯羧甲纖維素；第一層中之潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。在此實施例之另一類別中，第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；結合劑為羥基丙基纖維素；崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；界面活性劑為聚山梨醇酯80；潤滑劑為硬脂酸鎂；且鹼化劑為碳酸鈣。第二層亦可含有二氧化矽作為滑動劑。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣或其水合物或溶劑合物。在此類別之一個子類中，阿伐他汀為非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)。在此類別之另一子類中，阿伐他汀係選自由以下組成之群：非晶形阿伐他汀鈣鹽(2：1)或其水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物。在此實 施例之另一類別中，阿伐他汀為結晶阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物晶體形式I。
本發明之醫藥錠劑組合物亦可含有一或多種選自醫藥調配技術中已知的多種賦形劑的其他調配成分。根據醫藥組合物之所需性質，可基於各成分在製備錠劑組合物中之已知用途來選擇多種成分(單獨或組合)。該等成分包括(但不限於)稀釋劑、壓縮助劑、滑動劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、風味增強劑、甜味劑及防腐劑。
如本文中所用之術語「錠劑」意欲涵蓋所有形狀及尺寸之壓縮醫藥劑量調配物(無論經包覆或未經包覆)。可用於進行包覆之物質包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑、著色劑及調味劑。
如本文中所用之術語及符號「重量%」及「%」係指賦形劑及活性成分(DPP-4抑制劑或阿伐他汀)在雙層錠劑中之各個別層中之重量百分比，其中「個別層」意謂雙層錠劑之第一層或第二層。
亦提供一種藉由向患者投與治療有效量之本發明組合物來治療患者之高膽固醇血症(異型接合子家族性及非家族性)、混合性血脂異常(弗雷德森IIa型(Fredrickson Type IIa)及弗雷德森IIb型)、同型接合子家族性高膽固醇血症或其組合以及治療10至17歲兒科患者之異型接合子家族性高膽固醇血症之方法。當組合物中存在其他活性劑時，亦提供治療除上述病症以外之病症(諸如糖尿病、肥胖症等)的方法，視用於共同投藥之活性劑的選擇而定。
第一層(DPP-4抑制劑或西他列汀層)可為處於雙層錠劑底部或雙層錠劑頂部處之層(第一或第二個填充至模具中)。第二層(阿伐他汀層)可為處於雙層錠劑底部或雙層錠劑頂部處之層(第一或第二個填充至模具中)。
本發明提供一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(包括(但不限於)西他列汀)或其醫藥學上可接受之鹽與阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽的固定劑量組合，其中兩種藥物在單一錠劑中均穩定。更特定言之，本發明提供呈單一雙層錠劑形式之固定劑量組合，其由含二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(包括(但不限於)西他列汀)或其醫藥學上可接受之鹽之層及含阿伐他汀之層構成。
本發明亦提供一種藉由向有治療需要之宿主經口投與治療有效量之本發明固定劑量組合醫藥組合物之一來治療2型糖尿病及高膽固醇血症的方法。在一個實施例中，需要該治療之患者為人類。在另一實施例中，醫藥組合物呈錠劑劑型。可每日一次(QD)、每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與包含固定劑量組合之醫藥組合物。
以下實例進一步描述並說明本發明範疇內之實施例。提供該等實例僅用於說明目的且不意欲被視為對本發明具有限制性，因為可在不偏離本發明之精神及範疇情況下對其進行多種變化。
實例1
雙層錠劑調配物(一般組合物)
實例2
包含100 mg磷酸西他列汀層及阿伐他汀甘露醇(A1)層之雙層錠劑調配物
實例3
包含50 mg磷酸西他列汀層及阿伐他汀甘露醇(A1)層之雙層錠劑調配物
實例4
包含100 mg磷酸西他列汀層及阿伐他汀無水乳糖(A2)層之雙層錠劑調配物
實例5
包含50 mg磷酸西他列汀層及阿伐他汀無水乳糖(A2)層之雙層錠劑調配物
實例6
製備用於人類中之探針藥物動力學研究的調配物(100/80效能)
實例7
雙層錠劑調配物(一般組合物)
實例8
實例9
實例10
實例11
實例12 雙層錠劑製造方法
西他列汀/阿伐他汀雙層錠劑製造方法與所有調配物相同。該方法由以下步驟組成：
含微晶纖維素之西他列汀粉末摻合物：層1
1.在合適摻合器中摻合磷酸西他列汀、微晶纖維素或矽化微晶纖維素(諸如Avicel 102或Prosolv®)、磷酸氫鈣及交聯羧甲纖維素鈉，以及在使用Avicel 102或另一Avicel產品替代Prosolv®的情況下視情況選用之二氧化矽。
2.在合適摻合器中用硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉潤滑上述摻合物。
阿伐他汀顆粒(A1及A2)：層2
1.首先在合適摻合器中摻合阿伐他汀鈣、微晶纖維素、甘露醇(A1)或無水乳糖(A2)、羥基丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、碳酸氫鈉及月桂基硫酸鈉。
2.必要時對摻合物進行去塊處理。
3.在合適摻合器中用硬脂酸鎂潤滑上述摻合物。
4.用輥壓實經潤滑之摻合物且使用合適研磨設備研磨成顆粒。
5.在合適摻合器中用硬脂酸鎂潤滑所得顆粒。
雙層製錠
1.在合適製錠機中使用阿伐他汀顆粒及西他列汀粉末摻合物來壓製雙層錠劑。
2.必要時使用合適重量分類機將雙層錠劑按重量分類。
3.用兩種不同包衣懸浮液將雙層錠劑包覆膜衣：a.由羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉及滑石組成之水性懸浮液；或b.水性Opaglos 2® 97A19243懸浮液；或c.水性Opadry II(85F18422)&，目標增重為2%至5%。
& Opadry II由聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇或聚乙二醇(PEG)3350及滑石組成。
實例13 雙層錠劑製造方法 I.製備含Prosolv®牌微晶纖維素之西他列汀或含矽化微晶纖維素之西他列汀
a.在合適摻合器中摻合磷酸西他列汀、微晶纖維素或矽化微晶纖維素(Prosolv)、磷酸氫鈣及交聯羧甲纖維素鈉。
b.在合適摻合器中用硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉潤滑上述摻合物。
II.製備含甘露醇(A1)及含無水乳糖(A2)之阿伐他汀顆粒
a.首先在合適摻合器中摻合阿伐他汀鈣、微晶纖維素、甘露醇(A1)或無水乳糖(A2)、羥基丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、碳酸氫鈉及月桂基硫酸鈉。
b.必要時對摻合物進行去塊處理。
c.在合適摻合器中用硬脂酸鎂潤滑上述摻合物。
d.用輥壓實經潤滑之摻合物且使用合適研磨設備研磨 成顆粒。
e.在合適摻合器中用硬脂酸鎂潤滑所得顆粒。
III.製備包衣雙層錠劑
a.在合適製錠機中使用阿伐他汀顆粒(來自II)及西他列汀粉末摻合物(來自I)來壓製雙層錠劑。
b.使用水性Opadry II(85F18422)&以2%至5%之目標增重將雙層錠劑包覆膜衣。
& Opadry II由聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇或聚乙二醇(PEG)3350及滑石組成。
實例14 雙層錠劑製造方法 I.製備含Prosolv®牌微晶纖維素之西他列汀或含矽化微晶纖維素之西他列汀
a.在合適摻合器中摻合磷酸西他列汀、微晶纖維素或矽化微晶纖維素(Prosolv)、磷酸氫鈣及交聯羧甲纖維素鈉。
b.在合適摻合器中用硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉潤滑上述摻合物。
II.製備阿伐他汀顆粒(F1及F2)
a.藉由添加含羥基丙基纖維素之純水直至所有固體均溶解來製備粒化溶液。
b.接著添加聚山梨醇酯80並攪拌，直至溶液變澄清。
c.在頂部噴霧流體化床管柱中用粒化溶液使阿伐他汀、微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲纖維素 鈉及碳酸鈣粒化，接著在同一流體化床管柱中乾燥。
d.使用合適研磨設備來研磨經乾燥之顆粒。
e.摻合經研磨之顆粒與膠態二氧化矽且在合適摻合器中用硬脂酸鎂潤滑。最終摻合物為含二氧化矽之阿伐他汀顆粒(顆粒F1)；或
f.或者，在合適摻合器中用硬脂酸鎂潤滑經研磨之顆粒。最終摻合物為不含二氧化矽之阿伐他汀顆粒(顆粒F2)。
III.製備包衣雙層錠劑
a.在合適製錠機中使用阿伐他汀顆粒(來自II之e或f)及西他列汀粉末摻合物(來自I)來壓製雙層錠劑。
b.使用水性Opadry II(85F)&以2%至5%之目標增重將雙層錠劑包覆膜衣。
& Opadry II由聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇或聚乙二醇(PEG)3350、滑石及視情況使用之氧化鐵組成。
儘管已參考本發明之某些特定實施例描述並說明本發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下對程序及方案進行各種改適、改變、修改、替代、刪除或添加。因此，意欲本發明由以下申請專利範圍之範疇來界定且意欲該申請專利範圍在合理範圍內儘可能廣泛地加以解釋。

Claims (54)

  1. 一種呈雙層錠劑形式之醫藥組合物，其包含：(a)第一層，其包含約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)第二層，其包含約5至15重量%阿伐他汀(atorvastatin)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該二肽基肽酶-4抑制劑係選自由以下組成之群：阿格列汀(alogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)、地那列汀(denagliptin)、多格列汀(dutogliptin)、利拉列汀(linagliptin)、美羅利汀(melogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)及維格列汀(vildagliptin)或其各自之醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其二氫磷酸鹽。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第二層另外包含0%至4%鹼化劑，該鹼化劑係選自由L-精胺酸及碳酸氫鈉組成之群。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該鹼化劑為碳酸氫鈉。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第二層進一步包含2%至50%鹼化劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該鹼化劑為碳酸鈣。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第一層另外包含一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑係選自由以下組成之 群：(i)稀釋劑；(ii)崩解劑；及(iii)潤滑劑。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第一層另外包含一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑係選自由以下組成之群：(i)約40至80重量%稀釋劑；(ii)約0.1至10重量%崩解劑；及(iii)約0.5至10重量%潤滑劑。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第二層另外包含一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑係選自由以下組成之群：(i)稀釋劑；(ii)結合劑；(iii)崩解劑；(iv)界面活性劑；及(v)潤滑劑。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中該第二層另外包含一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑係選自由以下組成之群：(i)約2至90重量%稀釋劑；(ii)約0至15%結合劑；(iii)約0.1至20重量%崩解劑；(iv)約0至5重量%界面活性劑；及(v)約0.25至5重量%潤滑劑。
  12. 如請求項1之醫藥組合物，其包含：(a)第一層，其包含：(i)約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約40至80重量%稀釋劑；(iii)約0.1至10重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)約2至90重量%稀釋劑；(iii)約0至15%結合劑；(iv)約0.1至20重量%崩解劑；(v)約0至5重量%界面活性劑；及(vi)約0.25至5重量%潤滑劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第一層進一步包含滑動劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該滑動劑為二氧化矽。
  15. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第一層中之該稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露醇及無水磷酸氫鈣或其混合物；該崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉或其混合物；且該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。
  16. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第一層中之該稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且該潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。
  17. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。
  18. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  19. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  20. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二層進一步包含2%至50%鹼化劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為聚山梨醇酯80；該潤滑劑為硬脂酸鎂；且該鹼化劑為碳酸鈣。
  22. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二層進一步包含2%至50%鹼化劑及0.1%至5%滑動劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為聚山梨醇酯80；該潤滑劑為硬脂酸鎂；該鹼化劑為碳酸鈣；且該滑動劑為二氧化矽。
  24. 如請求項1之醫藥組合物，其中該阿伐他汀之醫藥學上可接受之鹽係選自由鈣鹽、鈉鹽及鎂鹽或其水合物或溶 劑合物組成之群。
  25. 如請求項1之醫藥組合物，其包含阿伐他汀鈣鹽或其水合物。
  26. 如請求項19之醫藥組合物，其中該阿伐他汀鈣鹽或其水合物呈結晶形式。
  27. 如請求項19之醫藥組合物，其中該阿伐他汀鈣鹽或其水合物為非晶形。
  28. 如請求項1之醫藥組合物，其中阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物結晶形式I。
  29. 如請求項1之醫藥組合物，其包含：(a)第一層，其包含：(i)約25至35重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約50至70重量%稀釋劑；(iii)約1至4重量%崩解劑；及(iv)約0.5至5重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約60至80重量%稀釋劑；(iii)約0至5%結合劑；(iv)約1至10重量%崩解劑；(v)約0至3重量%界面活性劑；及(vi)約0.5至3重量%潤滑劑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該第一層中之該稀釋劑 係選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露醇及無水磷酸氫鈣或其混合物；該崩解劑係選自由以下組成之群：交聯聚維酮及交聯羧甲纖維素鈉或其混合物；且該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。
  31. 如請求項29之醫藥組合物，其中該第一層中之該稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素之混合物；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且該潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。
  32. 如請求項29之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑係選自由以下組成之群：微晶纖維素、無水乳糖及甘露醇或其混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且該潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉或其混合物。
  33. 如請求項29之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與甘露醇之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  34. 如請求項29之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與無水乳糖之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為月桂基硫酸鈉；且該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  35. 如請求項29之醫藥組合物，其中該第一層進一步包含滑 動劑。
  36. 如請求項29之醫藥組合物，其中該滑動劑為二氧化矽。
  37. 如請求項1之醫藥組合物，其包含(a)第一層，其包含：(i)約20至45重量%二肽基肽酶-4抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)約40至80重量%稀釋劑；(iii)約0.5至10重量%崩解劑；及(iv)約0.5至10重量%潤滑劑；及(b)第二層，其包含：(i)約5至15重量%阿伐他汀；(ii)約30至70重量%稀釋劑；(iii)約0.1至15%結合劑；(iv)約2至20重量%崩解劑；(v)約0.1至5重量%界面活性劑；及(vi)約0.1至5重量%潤滑劑。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該第一層中之該稀釋劑為無水磷酸氫鈣與微晶纖維素或矽化微晶纖維素之混合物；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；且該潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉與硬脂酸鎂之混合物。
  39. 如請求項37之醫藥組合物，其中該第二層進一步包含2%至50%鹼化劑。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該第二層中之稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；該結合劑為羥基 丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為聚山梨醇酯80；該潤滑劑為硬脂酸鎂；且該鹼化劑為碳酸鈣。
  41. 如請求項37之醫藥組合物，其中該第二層進一步包含2%至50%鹼化劑及0.1%至5%滑動劑。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該第二層中之該稀釋劑為微晶纖維素與乳糖單水合物之混合物；該結合劑為羥基丙基纖維素；該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉；該界面活性劑為聚山梨醇酯80；該潤滑劑為硬脂酸鎂；該鹼化劑為碳酸鈣；且該滑動劑為二氧化矽。
  43. 如請求項1之醫藥組合物，其中該二肽基肽酶-4抑制劑係以25、50、75、100、150或200毫克之單位劑量強度存在，且該阿伐他汀係以5、10、20、40或80毫克之單位劑量強度存在。
  44. 如請求項1之醫藥組合物，其中該二肽基肽酶-4抑制劑為西他列汀或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該西他列汀係以50毫克之單位劑量強度存在，且該阿伐他汀係以5、10、20、40或80毫克之單位劑量強度存在。
  46. 如請求項44之醫藥組合物，其中該西他列汀係以100毫克之單位劑量強度存在，且該阿伐他汀係以5、10、20、40或80毫克之單位劑量強度存在。
  47. 如請求項1之醫藥組合物，其中該阿伐他汀之醫藥學上可接受之鹽係選自由鈣鹽、鈉鹽及鎂鹽或其水合物或溶 劑合物組成之群。
  48. 如請求項1之醫藥組合物，其包含阿伐他汀鈣鹽或其水合物。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其中該阿伐他汀鈣鹽或其水合物呈結晶形式。
  50. 如請求項48之醫藥組合物，其中該阿伐他汀鈣鹽或其水合物為非晶形。
  51. 如請求項48之醫藥組合物，其中阿伐他汀為阿伐他汀鈣鹽(2：1)三水合物結晶形式I。
  52. 一種如請求項1之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療有需要之人類之2型糖尿病的藥物。
  53. 如請求項1之醫藥組合物，其中該雙層錠劑係包覆膜衣劑。
  54. 如請求項1之醫藥組合物，其中該DPP-4抑制劑為維格列汀、沙格列汀或阿格列汀或其各自之醫藥學上可接受之鹽。
TW101139141A 2011-10-24 2012-10-23 二肽基肽酶－４抑制劑與阿伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）組合之醫藥組合物 TW201323017A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161550648P 2011-10-24 2011-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201323017A true TW201323017A (zh) 2013-06-16

Family

ID=48168762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101139141A TW201323017A (zh) 2011-10-24 2012-10-23 二肽基肽酶－４抑制劑與阿伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）組合之醫藥組合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20140248345A1 (zh)
EP (1) EP2800555A2 (zh)
AR (1) AR088497A1 (zh)
TW (1) TW201323017A (zh)
WO (1) WO2013062902A2 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9937153B2 (en) 2013-08-30 2018-04-10 Merck Sharp & Dohme Ltd. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
TR201310724A2 (tr) * 2013-09-12 2015-03-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Linagliptinin farmasotik formulasyonları.
TR201402685A1 (tr) 2014-03-06 2015-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptinin farmasotik formulasyonları.
WO2021234430A1 (en) * 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
CN116139092A (zh) * 2023-04-17 2023-05-23 山东新时代药业有限公司 一种维格列汀片剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
EP1818049A3 (en) * 2006-02-10 2008-11-19 LifeCycle Pharma A/S Stabilized Atorvastatin
AR071175A1 (es) * 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2341773A4 (en) * 2008-09-24 2012-03-07 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FROM ATORVASTATIN
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
EP2490534A4 (en) * 2009-10-23 2013-06-12 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 INHIBITORS WITH PIOGLITAZONE
US20110104277A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Ma Decheng Oxygen barrier film coatings for pharmaceutical dosage forms
US8535715B2 (en) * 2009-11-13 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013062902A3 (en) 2015-06-18
EP2800555A2 (en) 2014-11-12
WO2013062902A2 (en) 2013-05-02
US20140248345A1 (en) 2014-09-04
AR088497A1 (es) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8414921B2 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
US20120059011A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
EP2273985B1 (en) Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
WO2009024889A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
US20120201885A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
TW201323017A (zh) 二肽基肽酶－４抑制劑與阿伐他汀（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）組合之醫藥組合物
US20100239669A1 (en) Combinations of statins and anti-obesity agent
CA2745248C (en) Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
TW201315488A (zh) 二肽基肽酶－４抑制劑與史伐坦丁（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）之組合之醫藥組合物
KR101397343B1 (ko) 메트포르민 및 ＨＭＧ―ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제
KR20150021544A (ko) 고형 제제
KR20120099320A (ko) 고지혈증 복합제
HK1216079B (zh) 含有緩釋二甲雙胍和速釋hmg-coa還原酶抑制劑的複合製劑
HK1216079A1 (zh) 含有緩釋二甲雙胍和速釋hmg-coa還原酶抑制劑的複合製劑
HK1200107B (zh) 包含奧美沙坦酯和羅蘇伐他汀或其鹽的藥物組合物