CN108096227A - 阿格列汀口腔溶膜制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿格列汀口腔膜剂及其制备方法。该膜剂包含主药阿格列汀1％‑25％，药用高分子材料18％‑90％，添加剂5％‑60％组成。其中所述药用高分子材料是羟丙甲纤维素的成膜材料。该膜剂外观良好、崩解迅速、韧性较好且高温较稳定。该口腔速溶膜用于治疗糖尿病，生物利用度高，服药方便，能够提高少儿人群和老年患者的顺应性。

Description

阿格列汀口腔溶膜制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿格列汀的口腔膜剂的制备方法。
技术背景
糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病可分为胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)，后者占90％。
阿格列汀，结构式如下：
是一种DPP-4(dipeptidyl peptidase 4)的酶抑制剂，与西他列汀(Sitagliptin)有相同的作用机制，用于非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)。阿格列汀商品名Nisina，由日本Takeda公司开发。目前国内SFDA批准上市的剂型是片剂。此剂型溶解缓慢，起效时间较长，受首关效应影响，药物的生物利用度较低，从而影响了疗效的发挥。
目前批准上市的剂型是片剂。此剂型溶解缓慢，起效时间较长，受首关效应影响，药物的生物利用度较低，从而影响了疗效的发挥。
口腔膜剂(Oral films,OFs)，又叫口腔分散膜剂(Orodispersible films)、口腔速溶膜剂(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvablefilms、Orally dissolving strips)、膜剂(Films)等，作为一种新型的口服药物传递系统，结合了片剂的剂量准确、自身给药和液体制剂的易于吞咽、起效快的优势，溶出速度快，起效时间接近液体制剂，改善了药物的效能。通过粘膜吸收，避免了首关效应，提高了药物的生物利用度，药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，且无需咀嚼也无需水送服，是一种新型快速释药制剂。
根据患者老年人群特点、适应症和药物特性，有必要将主药制成一种顺应性更好、崩解更快、药物效能更好的制剂，即将主药制备成口腔速溶膜剂，服药时不需要喝水，放在舌上即溶，尤其适合儿童、老年患者，提高患者服药顺应性，而受到临床医生及患者的欢迎；且其生产工艺简单，成本低，携带方便。
阿格列汀口腔速溶膜剂作为国内尚未上市的新型口服固体速释制剂，与传统的片剂、胶囊剂、颗粒剂等相比，因其可以在口腔中迅速溶解，服用时无需饮水，具有迅速起效、生物利用度高、携带及使用方便的显著优势。同时，因其体积小、口感良好，尤其适用于老年患者及吞咽困难患者，可轻松解决这些患者的用药难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿格列汀的口腔膜剂，该膜剂外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，化学和物理性质稳定、起效迅速。该膜剂在口腔中接触唾液时30秒内迅速崩解。
本发明所述的阿格列汀口腔膜剂，各组分的重量百分比组成如下：
阿格列汀 1％-25％
水溶性药用高分子材料 18％-90％
添加剂 5％-60％
其中，所述水溶性药用高分子材料是羟丙甲纤维素。
其中，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物，它们的重量比例如下：羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的比例为3:3:4,三种羟丙甲纤维素的粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
其中，所述添加剂选自：微晶纤维素，聚乙二醇400，交联羧甲基纤维素钠，麦芽糖醇，二氧化钛，交联羧甲基纤维素钠，糊精PEG-600，甘油，丙二醇，甘露醇、三氯蔗糖中的一种或者两种以上。
优选的，本发明所述的口腔膜剂，配方如下：
最优选的，本发明所述的口腔膜剂，配方如下：
本发明所述的口腔膜剂，其中所述水溶性药用高分子材料还可以是明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的一种或几种。
本发明的另一个目的在于提供所述的口腔膜剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将主药加至溶剂中，搅拌至溶解成溶液；
(2)将药用高分子材料加入步骤(1)的溶液中，搅拌，使之溶解，加入添加剂，
使之溶解，得到透明或不透明的粘稠液；
(3)排除粘稠液中的气泡；
(4)将排除气泡的粘稠液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于30-40℃下干燥。
成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂。
其中，步骤(1)的溶剂为纯化水、乙醇或它们的混合物。
其中，步骤(4)的干燥温度为35℃左右。
最优选的，本方所述的制备方法，配方如下：
制备方法：
取阿格列汀加蒸馏水150ml溶解，依次加入麦芽糖醇、二氧化钛、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，搅拌均匀成溶液，脱气；将膜液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于35℃下干燥。成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂，包装即得。
本发明最优选的配方和制备方法，通过加入羟丙甲纤维素和微晶纤维素，大大降低了膜剂崩解时间，加快了溶出度，有利于提高老年患者和少儿服药的顺应性。
本发明最优选的羟丙甲纤维素是羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物，它们的重量比例如下：羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的比例为3:3:4,三种羟丙甲纤维素的粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
本发明的配方和制备方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：
1、配方中的成膜材料的筛选：
柔韧度 透明度 平整度 溶出时间(s)
成膜材料1 不柔软，韧性小 透明 有卷曲 60
成膜材料2 柔软，韧性大 较透明 无卷曲 80
成膜材料3 柔软，韧性小 较透明 有少量卷曲 60
成膜材料4 不柔软，韧性大 不透明 有少量卷曲 40
其中，成膜材料1-4分别为聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物。
根据上述表格中的制备，本发明选择羟丙甲纤维素作为成膜材料。
2、配方中的羟丙甲纤维素的种类的筛选：
3、三种羟丙甲纤维素的混合物比例进行优选：
三种物质的比例 处方1 处方2 处方3 处方4
羟丙甲纤维素-1 3 3 3 4
羟丙甲纤维素-2 2 4 3 3
羟丙甲纤维素-3 5 3 4 3
溶出时间(s) 55 45 25 60
根据上述表格中的制备，本发明选择羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物作为成膜材料。其中，羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的比例为3:3:4,溶出效果明显优于其他组。本发明选择的三种羟丙甲纤维素的粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
3、制备方法的筛选
(1)加水量的筛选，加水量的多少对膜剂的影响；
烘干时间(h) 膜厚度(μm) 溶解时间(h)
加水量1 2 140 2.5
加水量2 3 90 2
加水量3 4 60 1.5
加水量4 5 40 1
其中，加水量1-4分别为50ml、100ml、150ml、200ml。
(2)烘干温度对膜剂的影响；
透明度 柔韧度 平整度 烘干时间(h)
烘干温度1 较透明 柔软，韧性小 不平整，有卷曲 3
烘干温度2 较透明 柔软，有韧性 平整，无卷曲 2
烘干温度3 较透明 较干脆，不柔软 平整，有卷曲 1.5
烘干温度4 较透明 干脆，不柔软 不平整，有卷曲 1
其中，烘干温度1-4分别为：30度、35度、40度、45度。
(3)脱气处理。
其中，脱气处理1-4分别为：室温静置、真空脱气、超声脱气、加热静置。
4、对比试验
将本发明的口腔膜剂与现有片剂，进行比较，通过实验对比，进一步证明了本发明的优越性。
市售片剂 实施例1的口腔膜剂
溶出时间 30min 25s
口感 沙粒感 无沙粒感
是否需要水送服 需要 不需要
以上实验中，本发明罗列部分实施例的实验数据，实际上本发明的其他实施例和技术方案也能够达到和本发明相同或者类似的效果。
本发明所述的阿格列汀的口腔膜剂相对于现有产品而言，该膜剂外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，化学和物理性质稳定、起效迅速。该膜剂在口腔中接触唾液时30秒内迅速崩解。同时，该膜剂还具有稳定性好、保质期长、成本低等特点，制备工艺简单，适合大规模生产。
具体实施方式
为实现本发明的目的，提供如下的实施方案。通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
实施例1、阿格列汀的口腔膜剂
处方组成：
其中，羟丙甲纤维素，为重量比3:3:4的羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物,粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
制备方法：
取阿格列汀加蒸馏水150ml溶解，依次加入麦芽糖醇、二氧化钛、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，搅拌均匀成溶液，脱气；将膜液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于35℃下干燥。成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂，包装即得。
实施例2、阿格列汀的口腔膜剂
处方组成：
其中，羟丙甲纤维素，为重量比3:3:4的羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物,粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
制备方法：
取阿格列汀加蒸馏水200ml溶解，依次加入麦芽糖醇、二氧化钛、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，搅拌均匀成溶液，脱气；将膜液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于35℃下干燥。成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂，包装即得。
实施例3、阿格列汀的口腔膜剂
处方组成：
其中，羟丙甲纤维素，为重量比3:3:4的羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物,粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
制备方法：
取阿格列汀加蒸馏水200ml溶解，依次加入麦芽糖醇、二氧化钛、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，搅拌均匀成溶液，脱气；将膜液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于40℃下干燥。成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂，包装即得。
实施例4、阿格列汀的口腔膜剂
其中，羟丙甲纤维素，为重量比3:4:3的羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物,粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
制备方法同实施例1。
实施例5、阿格列汀的口腔膜剂
其中，羟丙甲纤维素，为重量比3:4:3的羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物,粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
制备方法同实施例1。

Claims (10)

1.一种阿格列汀口腔膜剂，其特征在于，各组分的重量百分比组成如下：
阿格列汀 1％-25％
水溶性药用高分子材料 18％-90％
添加剂 5％-60％
其中，所述水溶性药用高分子材料是羟丙甲纤维素。
2.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的混合物，它们的重量比例如下：羟丙甲纤维素-1、羟丙甲纤维素-2、羟丙甲纤维素-3的比例为3:3:4,三种羟丙甲纤维素的粘度依次为50，400，40000(mPa.s)。
3.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述添加剂选自：微晶纤维素，聚乙二醇400，交联羧甲基纤维素钠，麦芽糖醇，二氧化钛，交联羧甲基纤维素钠，糊精PEG-600，甘油，丙二醇，甘露醇、三氯蔗糖中的一种或者两种以上。
4.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，各组分的重量组成如下：
5.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，各组分的重量组成如下：
6.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述水溶性药用高分子材料还可以是明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或者两种以上。
7.权利要求1所述的口腔膜剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将阿格列汀加至溶剂中，搅拌至溶解成溶液；
(2)将药用高分子材料加入步骤(1)的溶液中，搅拌，使之溶解，加入添加剂，使之溶解，得到透明或不透明的粘稠液；
(3)排除粘稠液中的气泡；
(4)将排除气泡的粘稠液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于30-40℃下干燥，成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(1)的溶剂为纯化水、乙醇或它们的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，所述步骤(4)的干燥温度为35℃左右。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，各组分的重量组成如下：
制备方法：
取阿格列汀加蒸馏水150ml溶解，依次加入麦芽糖醇、二氧化钛、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，搅拌均匀成溶液，脱气；将膜液均匀涂布于玻璃板上，置于真空烘箱内于35℃下干燥。成膜后，冷却、切割，得到阿格列汀的口腔膜剂，包装即得。
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