CN101732286B - 伏格列波糖膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伏格列波糖膜剂及其制备方法，包括如下重量百分比的组分：伏格列波糖0.2～15％，高分子成膜材料40～99.8％，增塑剂0～20％，钛白粉0～5％，矫味剂0～20％，所述高分子成膜材料的分子量为20,000～300,000。本发明是一种采用固体分散技术制备的伏格列波糖膜剂，药物高度分散在载体材料中，被足够的载体材料分子包围，保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出，并迅速随唾液进入消化道中，发挥药效。

Description

伏格列波糖膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种伏格列波糖制剂。

背景技术

糖尿病是由于体内胰岛素不足所引起的的血糖升高、尿中有糖的病症。糖尿病患者可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，2型糖尿病占糖尿病患者的80％以上。目前1型糖尿病的治疗方法主要是胰岛素治疗；2型糖尿病采用药物治疗，以降低血糖水平及减轻症状为主要目标，临床上广泛运用的是口服降糖药，其中伏格列波糖是近年来在口服降糖药市场异军突起的一支重要力量。

伏格列波糖(Voglibose)是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其作用机理是竞争性抑制小肠粘膜上的麦芽糖酶、异麦芽糖酶、糖苷酶等，使双糖向单糖分解减少，导致D-葡萄糖形成减少，从而延缓淀粉和蔗糖的消化吸收，降低血糖，尤其可以控制餐后高血糖。伏格列波糖降糖作用平稳，且不刺激胰岛素的分泌，餐后无高胰岛素血症的出现，不易出现低血糖现象。该药品由武田(Takeda)公司1994年在日本以商品名倍欣(Basen)上市，1998年在韩国上市。

普通口服膜剂一般将药物、增塑剂、着色剂等辅料溶解或分散在高分子成膜材料的溶液中，制得膜剂，使其在口腔中溶解，一部分通过口腔粘膜吸收，一部分进入胃肠道吸收，进入全身循环。而伏格列波糖的机理是作用于肠管上的a-葡萄糖苷酶，延缓二糖向单糖的转换，从而延迟单糖的吸收，降低餐后的血糖水平，因而，此膜剂的关键是使伏格列波糖在口腔中迅速溶解后，立即进入消化道，而尽量少的残留于口腔中，从而最大限度的发挥药效。

目前国内SFDA批准的伏格列波糖品种有片剂、胶囊、咀嚼片和分散片，规格均为0.2mg；申报临床的品种有口崩片。虽然伏格列波糖水溶性较好，但由于其晶形为矩阵排列的针状，因而遇到溶出介质后，溶解缓慢，起效时间较长。普通片剂30min的体外溶出度只有83％左右；分散片5min的体外溶出度只有40％左右，完全溶出需要15min，均在不同程度上影响了疗效的发挥。而且，伏格列波糖于餐前服用，每日3次，对于患者来说，极为不便，尤其是在出差及交谊场合，容易忘记或羞于服药。因而急需一种快速起效、服药方便、美观大方的制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伏格列波糖膜剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的伏格列波糖膜剂，包括如下重量百分比的组分：

伏格列波糖            0.2～15％

高分子成膜材料        40～99.8％

增塑剂                0～20％

钛白粉                0～5％

矫味剂                0～20％

上述组分含量的百分比之和为100％；

以固体分散技术制备的膜剂，其溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。本发明通过对各种不同规格的药用辅料的性能的考察，发现了几类非离子型亲水性聚合物具有良好的水溶性、生物相容性和黏膜粘合性。

优选的，所述高分子成膜材料的分子量为20,000～300,000道尔顿；分子量太小，成膜性不好，膜的强度不够；分子量太大，膜的溶解速率慢。制得的膜剂在口腔中润湿后，粘度要适中，粘度过小，口感不佳；粘度过大，溶解较慢；

优选的高分子成膜材料选自聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；

其中非离子型聚氧乙烯聚合物熔点低、水溶性好、流动性好，单独使用或与其他高分子材料联合使用，不论使用溶剂成膜法还是热熔成膜法制备膜剂，成膜性能极佳，溶解迅速，甚至可以不添加任何增塑剂；口感和味感良好，可以不添加任何矫味剂。

所述增塑剂选自聚乙二醇(PEG)、丙三醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或吐温80中的一种以上；加入增塑剂，可以增强膜的物理强度，并提高溶解速率；热熔成膜法制备膜剂时，优选的增塑剂熔点一般不超过80℃，从而降低最低成膜温度，使膜剂均匀美观；根据高分子成膜材料和其他辅料的性能及比例，增塑剂的比例不宜超过20％，增塑剂的比例如果过高，制得的膜剂就会过于柔软，制备时不易脱模，不易切割、包装，手感不佳。

所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；

所述甜味剂如木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜或甜蜜素等；

所述酸味剂如柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸等；

所述芳香剂如桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素等；

所述树胶高分子材料如黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等；

优选的还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂等中的一种以上；

优选的，所述的伏格列波糖膜剂，包括如下重量百分比的组分：

伏格列波糖            0.2～15％

高分子成膜材料      50～99.8％

增塑剂              0～20％

钛白粉              0～5％

矫味剂              0～10％

其它辅料            0～1％

最优选的，所述的伏格列波糖膜剂，包括如下重量百分比的组分：

伏格列波糖        1.0～2.0％

高分子成膜材料    79～95％

增塑剂            3～15％

钛白粉            0～3％

矫味剂            2～3％

其它辅料          0～1％

上述组分的百分比之和为100％。

所述高分子成膜材料选自分子量为130,000道尔顿的聚乙烯醇，或者是分子量为80,000道尔顿羟丙基纤维素(HPC)和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物，其中，所述羟丙基纤维素(HPC)和所述PEO的重量比为：

羟丙基纤维素∶PEO＝2～2.5∶1；

所述增塑剂选自甘油或者是PEG 400；

特别优选的，所述的伏格列波糖膜剂，包括如下重量百分比的组分：

伏格列波糖        1.4～1.5％

高分子成膜材料    79～92.5％

增塑剂            3～14％

钛白粉            0～2.8％

矫味剂                2～2.8％

其它辅料              0～1％

上述组分的百分比之和为100％。

所述高分子成膜材料选自分子量为130,000道尔顿的聚乙烯醇，或者是分子量为80,000道尔顿羟丙基纤维素(HPC)和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物，其中，所述羟丙基纤维素(HPC)和所述PEO的重量比为：

羟丙基纤维素∶PEO＝2～2.1∶1；

所述增塑剂选自甘油或者是PEG 400；

优选的，所述膜剂表面具有花纹。将膜剂压花后，其效果是显著的，不仅可以提高膜剂的溶解速度，增强膜剂的美感，而且不会改变膜剂的物理强度。

本发明所述的伏格列波糖膜剂的制备方法，包括如下方法：

(1)溶剂成膜法：将伏格列波糖溶解于水中，加入增塑剂、矫味剂等成分，搅拌溶解，然后加入钛白粉，使分散均匀，再加入高分子成膜材料，分散，获得溶液。若溶液中产生气泡，则放置过夜或真空脱泡。然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥。药物与载体同时析出，制得共沉淀物固体分散物。再经压花辊压花，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，密封包装即得。

(2)热熔挤出成膜法：将伏格列波糖、增塑剂、矫味剂、钛白粉、高分子成膜材料等成分搅拌或研磨、混合后，加热至熔融，挤压成膜，同时压花辊压花，冷却后形成低共熔固体分散物。再切割成一定的尺寸后，密封包装即得。

优选的，还可加入其它辅料；在方法(1)中，若处方中有难溶于水的成分，则溶解于乙醇等亲水性溶剂，再添加至伏格列波糖水溶液中；在方法(2)中，若处方中有高熔点的成分，则溶解于少量乙醇、丙酮等有机溶剂中，分散在其他固体成分中。

所述分散方法为常规的，如搅拌分散、采用剪切乳化搅拌机等装置高速搅拌分散等，对于本领域的人员而言，是容易选择的。

本发明所采用的试验方法：

(1)溶化时限取膜剂6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2005年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。

(2)溶出度试验

取膜剂6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)装置，以磷酸盐缓冲液(pH5.8)100ml为溶出介质，转速为每分钟150转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经30秒及1分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液，采用柱后荧光衍生法，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定并计算每片的溶出量。

本发明的伏格列波糖膜剂，可用于改善糖尿病餐后高血糖。使用方法如下：打开包装，取出膜剂，放入口中即可。通常成人1次0.2mg，1日3次，餐前口服。疗效不明显时，经充分观察可以将每次用量增至0.3mg。具体可根据病人的病情等由医师决定。

本发明通过对各种不同规格的药物辅料的性能的考察，从众多药用辅料中摸索选择了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化学性质稳定的辅料，本发明将制得的光滑膜剂用压花辊压制花纹，增加膜剂的表面积，加快药物的溶出速率，进一步达到速效的目的。并可根据需要设计不同花样的压花辊，压制各种花纹，提高产品的美感，或加强防伪、保护商标。

本发明呈薄膜状，采用单剂量包装，外形美观，携带方便；服用简单，不需饮水即可服用，适用于吞咽困难的老人和儿童；并且吸收速度快，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。

本发明是一种采用固体分散技术制备的伏格列波糖膜剂，药物高度分散在载体材料中，被足够的载体材料分子包围，保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出，并迅速随唾液进入消化道中，发挥药效。溶出迅速、起效快，疗效好；口感好，味道佳，患者顺应性好；采用单剂量包装，外形美观、时尚；携带方便，可随身放入上衣口袋；服用简单，打开包装，取出后放入口中，不需饮水即可服用。患者可以与正常人一样进行饮食，大大提高了糖尿病患者的生活质量。

附图说明

图1为大鼠的血糖-时间变化曲线。

具体实施方式

实施例1

处方量为5000片(规格0.2mg)或3333片(规格0.3mg)；

伏格列波糖                1g

聚乙烯醇(PVA)             56g

增塑剂甘油                10g

钛白粉                    2g

阿斯巴坦                  2g

制备方法：

取伏格列波糖加蒸馏水200ml溶解，加入甘油和阿斯巴坦，搅拌使完全溶解，然后加入钛白粉，使分散均匀，再加入PVA(分子量130,000道尔顿)，搅拌均匀成溶液，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，80℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例2

处方量为7500片(规格0.2mg)或5000片(规格0.3mg)

伏格列波糖                1.5g

高分子成膜材料HPC            62.5g

高分子成膜材料PEO            30g

增塑剂PEG 400                3g

安赛蜜                       2g

叶绿素                       1g

将色素叶绿素溶解于10ml乙醇中，与伏格列波糖、HPC(分子量80,000道尔顿)、PEO(分子量200,000道尔顿)、PEG 400和安赛蜜搅拌混合后，加热至100℃，熔融，压花辊挤压成膜并压花，冷却。再切割成一定的尺寸后，密封包装即得。

实施例3

处方量为50,000片(规格0.3mg)

伏格列波糖                        15g

高分子成膜材料HPMC                50g

增塑剂三醋酸甘油酯                18g

增塑剂吐温-80                     2g

钛白粉                            5g

矫味剂木糖醇                      10g

制备方法：

取伏格列波糖加蒸馏水300ml溶解，加入甘油、吐温-80和木糖醇，搅拌溶解，然后加入钛白粉，使分散均匀，再加入HPMC(分子量20,000道尔顿)，搅拌成溶液，过80目筛，除去不溶物，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于塑料薄膜上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从塑料薄膜上剥离，密封包装即得。

实施例4

处方量为1000片(规格0.2mg)

伏格列波糖             0.2g

高分子成膜材料PEO      99.8g

将伏格列波糖和PEO(分子量300,000道尔顿)研磨混合后，加热至80℃，熔融，挤压成膜，同时压花辊压花，迅速冷却。再切割成一定的尺寸后，密封包装即得。

实施例5

处方量为30000片(规格0.2mg)或20000片(规格0.3mg)

伏格列波糖              6g

高分子成膜材料PVA       76g

增塑剂柠檬酸三乙酯      10g

钛白粉                  2g

矫味剂糖精钠            3g

矫味剂柠檬酸            2g

矫味剂L-薄荷醇          1g

取伏格列波糖加蒸馏水400ml溶解，加入甘油、糖精钠和柠檬酸，搅拌使溶解。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至溶液中。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中，搅拌，使分散均匀，再加入HPMC(分子量30,000道尔顿)，搅拌均匀成溶液，过80目筛，除去不溶物，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于玻璃板上，80℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从玻璃板上剥离，密封包装即得。

实施例6

采用上述的溶化时限规定的方法进行试验，实施例1～5(实施例4的规格为0.2mg，其余实施例选用规格为0.3mg的膜剂进行试验)的溶化时限分别为45±3s、45±5s、20±5s、60±10s和30±5s。

实施例7

采用上述的溶出度试验规定的方法进行试验，实施例1～5(实施例4的规格为0.2mg，其余实施例选用规格为0.3mg的膜剂进行试验)的30s溶出度分别为76.1±1.2％、73.3.±1.6％、101.4±2.5％、53.2±5.7％和93.6±2.5％。1min的溶出度分别为100.8±1.7％、101.3.±1.5％、101.7±2.0％、95.1±4.2％和100.7±2.1％。

实施例8

拉伸性能测试(采用实施例2的规格为0.3mg的膜剂)

取未经切割的膜剂适量，裁取40mm×15mm尺寸的试样5个，试样边缘须平滑、无缺口和损伤。将试样在(23±2)℃、(50±5)％相对湿度环境中放置4小时以上，并在此条件下进行拉伸性能测试。

用上、下两侧面为平面的精度为0.001mm的量具测量试样厚度，每个试样的厚度应测量三点，取算术平均值。将试样置于万能试验机的两夹具中，使试样纵轴与上、下夹具中心连线相重合，夹具松紧适宜，以防止试样滑脱或在夹具中断裂，两夹具的间距为20mm。以50±10mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和断裂伸长率。测试结果见表1。

	厚度(mm)	拉伸强度(Mpa)	断裂伸长率(％)
				1	0.10	22.5	11.53
2	0.10	21.8	11.15
				3	0.10	22.7	11.64
4	0.10	22.6	11.50
				5	0.10	22.2	11.49
平均值	0.10	22.4	11.46

实施例9

大鼠体内试验

(采用实施例1和实施例2的规格为0.2mg的膜剂，切割成1/10大小)

取健康成年雄性大鼠，体重200～300g，随机分组，每组6只。分别尾部取血，用血糖测定仪及试纸测定基础血糖。

空白组大鼠灌胃生理盐水0.5ml，对照组灌胃伏格列波糖溶液(浓度为0.04mg/ml)0.5ml，给药1组给予实施例1的膜剂(相当于伏格列波糖0.02mg)；给药2组给予实施例2的膜剂(相当于伏格列波糖0.02mg)。其中膜剂的给药方法如下：将大鼠固定于鼠板，缓慢给水约50μl，使大鼠嘴部润湿，再将膜剂置于大鼠舌上，闭拢大鼠嘴部约1min。整个给药过程中，大鼠口腔及牙齿均不得出血。

分别灌胃蔗糖溶液0.5ml，然后于15min、30min、60min、120min分别尾部取血测定血糖值。结果见图1。

结果显示，给药1组及给药2组与对照组相比，均无明显差异；而与空白组相比，显著降低了大鼠血糖值。说明膜剂在大鼠口腔中迅速溶解，进入消化道，使药物发挥疗效。

Claims (4)

1.伏格列波糖膜剂，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：

上述组分的百分比之和为100％；

所述高分子成膜材料选自分子量为130,000道尔顿的聚乙烯醇，或者是分子量为80,000道尔顿羟丙基纤维素和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物，其中，所述羟丙基纤维素和所述PEO的重量比为：

羟丙基纤维素∶PEO＝2～2.5∶1；

所述增塑剂选自甘油或者是PEG 400。

2.根据权利要求1所述的伏格列波糖膜剂，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：

上述组分的百分比之和为100％；

所述高分子成膜材料选自分子量为130,000道尔顿的聚乙烯醇，或者是分子量为80,000道尔顿羟丙基纤维素和分子量为200,000道尔顿的PEO的混合物，其中，所述羟丙基纤维素和所述PEO的重量比为：

羟丙基纤维素：PEO＝2～2.1∶1；

所述增塑剂选自甘油或者是PEG 400。

3.根据权利要求1所述的伏格列波糖膜剂，其特征在于，所述膜剂表面具有花纹。

4.制备权利要求1～3任一项所述的伏格列波糖膜剂的方法，包括如下步骤：

(1)溶剂成膜法：将伏格列波糖溶解于水中，加入增塑剂、矫味剂，搅拌溶解，然后加入钛白粉，使分散均匀，再加入高分子成膜材料，分散，获得溶液：若溶液中产生气泡，则放置过夜或真空脱泡，然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，药物与载体同时析出，制得共沉淀物固体分散物，再经压花辊压花，切割后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，即得；

或者：

(2)热熔挤出成膜法：将伏格列波糖、增塑剂、矫味剂、钛白粉、高分子成膜材料搅拌或研磨、混合后，加热至熔融，挤压成膜，同时压花辊压花，冷却后形成低共熔固体分散物，再切割，即得。

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