CN113476427B - 一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents

一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法，所述伏硫西汀口腔膜剂包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精和成膜材料。本发明的伏硫西汀口腔膜剂在口腔内快速溶解、起效快、口感好，解决了现有伏硫西汀起效慢，生物利用度低等缺点，同时提高了患者用药顺应性和安全性。同时本发明还公开了一种伏硫西汀口腔膜剂的制备工艺，该制备过程简单、易于控制，适宜于工业化生产。

Description

一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，具体涉及一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
伏硫西汀(Vortioxetine)，又称沃替西汀，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，其化学结构式如下所示。
Figure GDA0003848822620000011
伏硫西汀是治疗抑郁症的新药，主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度发挥抗抑郁作用，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于重型抑郁症(MDD)的治疗，商品名Brintellix，剂型为片剂，规格为5mg，10mg，15mg和20mg四个规格，同年12月获欧洲药品管理局(EMA)批准，剂型为口服薄膜包衣片和滴剂，因其为具有临床价值的新药获中国优先审评，其片剂于2017年在国内批准上市，商品名为“心达悦”。
根据已上市的伏硫西汀片剂或者口服溶液剂相关审评报告，伏硫西汀口服吸收良好，但吸收较慢，口服用药后的达峰时间为7～11小时，绝对生物利用度为75％，消除半衰期为66小时，表明该药物消除周期较长，作用持久，但是存在的问题是吸收较慢，即便是口服溶液也表现出与片剂相近的达峰时间；同时，伏硫西汀味道苦涩，鉴于抑郁症患者日益呈现年轻化趋势，青少年的发病数量和比例不断升高，片剂或口服溶液也会在一定程度上影响用药的依从性。
口腔膜剂作为一种新的口服药物传递系统，可在口腔唾液作用下短时间内释放药物，直接经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道吸收，能迅速发挥药效并保持一定浓度，既有片剂含量准确、稳定性好的特点，又兼备液体制剂吸收快、疗效好的优势，同时外观新颖、体积小、便于运输携带，在不需要水的情况下可任何时间、地点迅速而精确的给药，患者服药顺应性好。
发明内容
鉴于口腔膜剂的上述诸多优点和伏硫西汀存在的吸收异常缓慢、生物利用度偏低等缺点，本发明拟将伏硫西汀制备成口腔膜剂，以解决其吸收缓慢、生物利用度偏低的问题，但是在研究中，发明人发现常用的成膜材料可以实现伏硫西汀在口腔内的快速释放，但是依然无法有效改善吸收缓慢和生物利用度偏低的问题。同时，由于伏硫西汀药物具有严重的苦涩味道，如何在有效掩盖伏硫西汀的强烈苦涩的同时，提高伏硫西汀的吸收速度、提高其生物利用度低是需要解决的问题。
对此，本发明提供了一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法，采用环糊精处理伏硫西汀，并采用特定的成膜材料及用量结合其他药学可适用的辅料，成功实现了对伏硫西汀的强烈苦涩味道的掩盖，并改善了伏硫西汀的吸收缓慢和生物利用度低的问题，同时，伏硫西汀口腔膜剂也有效克服了患者服药困难，避免不吞服或吐药等问题，提高了服药顺应性。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种伏硫西汀口腔膜剂，其包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精和成膜材料。
在本发明的实施方式中，所述包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐与环糊精通过范德华力和氢键作用力结合。其中，所述环糊精为β-环糊精，优选为羟丙基-β-环糊精。
β-环糊精为由7个D-吡喃葡萄糖基单位以α-1,4-键组合的非还原性环状多糖。β-环糊精分子结构为筒状结构，其中心具有空穴，空穴内部具有-CH-基团以及葡萄糖甙结合的氧原子(即葡萄糖基氧桥)，呈疏水性；空穴上下两端开口，其中一端开口处具有葡萄糖C2位、C3位羟基，另一端开口处具有葡萄糖C6位羟基，葡萄糖C2位、C3位和C6位羟基呈亲水性，因此，β-环糊精的两端是亲水的，空穴内是疏水的，可通过范德华力将一些大小合适的药物分子络合成包接物。在本发明的实施方式中，伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β-环糊精在范德华力以及氢键作用下，伏硫西汀结构中疏水部分镶嵌于环糊精疏水筒内，亲水部分与β-环糊精通过氢键作用力结合在一起，使伏硫西汀被包合在环糊精分子内，降低了伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔中的浓度，进而减少其在口腔中的溶解度，使其达不到味蕾阈值，达到掩味目的。
在本发明的实施方式中，所述伏硫西汀药学上可接受的盐为氢溴酸伏硫西汀或DL-乳酸伏硫西汀。
在本发明的实施方式中，伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔膜剂中的重量百分比为1～20％，优选3～10％，比如可以是3～7％、4～7％、5～7％。伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β-环糊精的重量比为1：0.5～6，优选1:3.5～4.5。
成膜材料是口腔膜剂的关键组分，其种类和用量对膜剂性能有重要影响。发明人在研究中发现，并非所有的成膜材料均适宜于本发明的主要成分，比如，在一些实施方式中，本发明采用了本领域经常选用的聚乙烯醇(PVA)，但是结果并不如人意，在药物动力学实验中，基于口腔膜剂本身的特性，其相较于原研片剂(心悦达)和原研口服滴剂(Brintellix)的达峰时间有所提前，但是血药浓度却没有改善，因此，对于药物吸收和生物利用的改善并不显著；以及，本发明还尝试使用了很多其他本领域较常使用的成膜材料，比如羧甲基纤维素钠(CMCNa)、聚维酮(PVP)、玉米淀粉、黄原胶、糊精等，其效果并未相较于聚乙烯醇有所改善；但是超出预期的，发明人发现采用羟丙甲纤维素(HPMC)和羟乙基纤维素(HEC)的组合时，结果显著地好，这是在单独使用羟丙甲纤维素或羟乙基纤维素时并未发现的，尤其是，羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素以特定的用量组合时，比如羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素质量比为2.5：1时，以其作为成膜材料与本发明的伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β-环糊精制备口溶膜剂时，在比格犬体内的达峰时间较市售的片剂和口服滴剂明显加快，且同一时间的血药浓度也高于市售片剂和口服滴剂，生物利用度显著提高。因此，在本发明的实施方式中，选择以羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素的混合物作为成膜材料，所述羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的质量比为2.5：1。
在本发明的实施方式中，所述成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比为45～90％，优选60～75％。在研究中发明人发现，当成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比低于45％时，会影响膜剂的成膜强度，使膜剂在口腔中过快溶解而难以有效贴合口腔黏膜，而当成膜材料高于90％时，则影响膜剂的载药量，在相同规格剂量条件下，将导致制备的膜剂厚度过大或面积过大，影响服药顺应性。而成膜材料在45～90％范围内，特别是60～75％范围内，利用羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素特殊的成膜性和溶解性特征，使制备的膜剂的粘附性、机械强度和溶出性质更优，避免了因为膜剂的过快或过慢溶解，并保证膜剂能紧粘合于口腔黏膜，而使药物快速入血吸收，从而避免药物溶解后随唾液进入胃肠道等问题。
本发明的伏硫西汀口腔膜剂实现了对伏硫西汀或其药学上可接受的盐的理想的苦味掩味效果。为了进一步增加患者顺应性，在本发明的技术方案中，可进一步选择性地加入增加甜味的矫味剂，这些甜味矫味剂比如可以是三氯蔗糖、阿司帕坦、木糖醇、甘草甜素、薄荷香精中的一种或多种。考虑到本发明中特定的结构性，尤以三氯蔗糖的加入为较优选的情况。矫味剂的用量可根据需要选择加入，在本发明的实施方式中，提供了较为适宜的含量选择范围，矫味剂在口腔膜剂中的重量百分比为0.5～15％，更优选以1～5％为宜。
以及，在本发明的实施方式中，可进一步选择性地加入增塑剂，增塑剂为对膜具有增塑作用的组分或组合混合物。在本发明的一些实施方式中，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨醇、柠檬酸三乙酯、丙三醇、己二醇、硅油中的一种或或多种，优选聚乙二醇或甘油。所述增塑剂在口腔膜剂中的重量百分比为1～15％，优选2～8％。
进一步地，本发明提供了一种伏硫西汀口腔膜剂，其由药物活性成分伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精、成膜材料、增塑剂和矫味剂组成。其中，所述药物活性成分为氢溴酸伏硫西汀或DL-乳酸伏硫西汀，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精，所述成膜材料为羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素的混合物，羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的质量比为2.5：1，所述增塑剂为聚乙二醇或甘油，所述矫味剂为三氯蔗糖或阿司帕坦；药物活性成分在口腔膜剂中的重量百分比为3～10％，更优选为4～7％，药物活性成分与羟丙基-β-环糊精的质量比为1:3.5～4.5，成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比为60～75％，增塑剂在口腔膜剂中的重量百分比为2～8％，矫味剂在口腔膜剂中的重量百分比为1～5％。具有该组成的伏硫西汀口腔膜剂具有更优的苦味掩盖效果、几乎无苦味，并且明显改善了药物释放速度和生物利用度，并且该膜剂表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面中所述的伏硫西汀口腔膜剂的方法，其包括：
将环糊精在水中溶解，将伏硫西汀或其药学上可接受的盐加入环糊精溶液中搅拌，与成膜材料混合，形成分散体；静置后脱气处理，将所得脱气膜料进行涂布、干燥、切割，即得口腔膜剂；
或者，进一步地，在形成分散体后，可加入增塑剂和/或矫味剂，不断搅拌至均匀，静置后脱气处理，将所得脱气膜料进行涂布、干燥、切割，即得口腔膜剂。
具体地，在一些实施方式中，所述方法包括：
称取环糊精在50℃水中溶解，将伏硫西汀或其药学上可接受的盐加入环糊精溶液中，搅拌得含有药物活性成分的溶液；
称取羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素，加入80℃水溶胀，待完全溶解时冷却至50℃，加入上述制得的含有药物活性成分的溶液，持续搅拌至均匀；可选地，向该搅拌均匀的溶液中加入增塑剂和/或矫味剂，不断搅拌至均匀，冷却至室温；
静置后超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料，将所得脱气膜进行涂布后、60℃干燥、切割，即得本发明所述伏硫西汀口腔膜剂。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本发明采用环糊精处理伏硫西汀或其药学上可接受盐，使伏硫西汀被包合在环糊精分子内，降低了伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔中的浓度进而减少其在口腔中的溶解度，使其达不到味蕾阈值，以达到掩味目的，再与特定的成膜材料及其他药学上可接受的辅料制备形成口感良好的伏硫西汀口腔膜剂，所制得的口腔膜剂服用方便、口感好，提高了患者用药依从性；并且成膜性好、韧性强，药物吸收迅速，显著提高了生物利有度；含量均匀，稳定性好。同时，本所发明所提供的制备工艺过程简单，易于控制，适合于工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本申请的实施方案，其中：
图1：试验例2中不同伏硫西汀制剂的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
为了提供一种良好的伏硫西汀口腔膜剂，发明人在研究过程中进行了大量筛选实验，包括材料种类的筛选、材料及药物用量的筛选、以及对于制备方法的考量等。
在本发明的一些实施方式中，发明人尝试选用本领域最常用的聚乙烯醇作为成膜材料，结果发现，以其作为成膜材料制备的伏硫西汀口腔膜剂相较于伏硫西汀原研片剂和溶液剂能够改善药物的释放，血药浓度-时间曲线中达峰时间提前了，但是血药浓度却并未因此升高，说明其并无法改善药物的吸收问题以及生物利用度问题。
在此基础上，发明人继续调整成膜材料，在又一些实施方式中进一步尝试了羧甲基纤维素钠、聚维酮、玉米淀粉、黄原胶、糊精、海藻酸钠等常用且被认为效果较好的材料，结果依然无法在提高药物达峰时间的同时改善药物的吸收和生物利用度。
超出预期地，在一次意外不当的处理中，发明人发现采用羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素的混合物时，出现了期待的效果，这是在单独使用羟丙甲纤维素或羟乙基纤维素时并未发现的。尤其是，在进一步的实施方式中，发明人调整了羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的用量，结果发现以特定的用量组合时，比如羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素质量比为2.5：1时，以其作为成膜材料与本发明的伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β-环糊精制备口溶膜剂时，在比格犬体内的达峰时间较市售的片剂和口服滴剂明显加快，且同一时间的血药浓度也高于市售片剂和口服滴剂，生物利用度显著提高。
并且进一步地，发明人在上述研究基础上，对成膜材料的用量进行了考察，结果发现即便保持羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素质量比为2.5：1的组合，但当成膜材料含量过高或过低时都会影响口腔膜剂效果的发挥，比如在一些实施方式中，当成膜材料占膜剂总量低于45wt％时，则几乎未表现出本发明所期待的对于吸收和生物利用度的改善效果。
基于以上，本发明提供了能够明显改善伏硫西汀原研片剂和溶液剂吸收缓慢、生物利用度偏低的伏硫西汀口腔膜剂，其选择以羟丙基-β-环糊精处理本发明的药物活性成分伏硫西汀或其药学上可接受的盐，并选择以羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的组合(质量比为2.5：1)作为成膜材料，其中成膜材料的用量占口腔膜剂总重量的45～90％，优选60～75％；药物活性成分在口腔膜剂中的重量百分比为1～20％，优选3～10％。药物活性成分与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：0.5～6，优选1:3.5～4.5。
为了更好地阐释本发明，本发明选取了研究过程中的几个实例作为展示，具体如下：
实施例1
处方：
Figure GDA0003848822620000061
Figure GDA0003848822620000071
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将氢溴酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为50μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)5mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
实施例2
处方：
组成 用量(g)
DL-乳酸伏硫西汀 6.49
羟丙基-β-环糊精 25.83
羟丙甲纤维素K4M 50.35
羟乙基纤维素L 20.14
甘油 6.0
阿司帕坦 2.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将DL-乳酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入甘油、阿司帕坦，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为50μm，每片含DL-乳酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)5mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
实施例3
处方：
组成 用量(g)
氢溴酸伏硫西汀 6.34
羟丙基-β-环糊精 19.37
羟丙甲纤维素E5 71.14
羟乙基纤维素G 28.46
聚乙二醇 5.5
三氯蔗糖 2.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的150mL纯化水中溶解，将氢溴酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌3小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为80μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)10mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
实施例4
处方：
组成 用量(g)
DL-乳酸伏硫西汀 6.49
羟丙基-β-环糊精 25.83
羟丙甲纤维素K4M 42.66
羟乙基纤维素M 17.06
聚乙二醇 5.5
三氯蔗糖 2.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将DL-乳酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为85μm，每片含DL-乳酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)10mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
实施例5
处方：
组成 用量(g)
氢溴酸伏硫西汀 6.34
羟丙基-β-环糊精 25.83
羟丙甲纤维素K4M 42.66
羟乙基纤维素G 17.06
聚乙二醇 5.5
三氯蔗糖 2.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将氢溴酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为160μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)20mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
对比例1
处方：
组成 用量(g)
氢溴酸伏硫西汀 12.68
羟丙甲纤维素K4M 31.42
羟乙基纤维素G 12.58
聚乙二醇 7.0
三氯蔗糖 4.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时，加入处方量氢溴酸伏硫西汀，并持续搅拌至混匀；
2)向步骤1)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
3)将步骤2)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
4)将步骤3)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为40μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)5mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
对比例2
处方：
组成 用量(g)
氢溴酸伏硫西汀 6.34
羟丙基-β-环糊精 25.83
羟丙甲纤维素K4M 50.35
羟乙基纤维素G 20.14
聚乙二醇 5.5
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将氢溴酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为50μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)5mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
对比例3
处方：
组成 用量(g)
氢溴酸伏硫西汀 6.34
羟丙基-β-环糊精 25.83
聚乙烯醇 70.0
聚乙二醇 5.5
三氯蔗糖 2.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将氢溴酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的聚乙烯醇，加60℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为50μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)5mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
对比例4
处方：
组成 用量(g)
氢溴酸伏硫西汀 6.34
羟丙基-β-环糊精 25.83
羟丙甲纤维素K4M 18.89
羟乙基纤维素G 7.56
聚乙二醇 5.5
三氯蔗糖 2.0
制备方法：
1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入50℃的200mL纯化水中溶解，将氢溴酸伏硫西汀加入环糊精溶液中，搅拌2.5小时。
2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M和羟乙基纤维素G，加80℃的水溶胀，待溶液完全溶解时冷却至50℃中，加入步骤1)所制备的含药溶液，并持续搅拌至混匀；
3)向步骤2)形成的分散体中加入聚乙二醇、三氯蔗糖，不断搅拌至混匀，冷却至室温；
4)将步骤3)形成的含药胶液静置3小时，超声脱气，控制温度在30℃，制得膜料；
5)将步骤4)所得脱气膜料进行涂布，干燥温度为60℃，切割，即得所述伏硫西汀口腔膜剂。
制备的膜剂，厚度约为50μm，每片含氢溴酸伏硫西汀(以伏硫西汀计)5mg，该膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好韧性和足够强度。
试验例1口感评价
为评价伏硫西汀采用环糊精处理和矫味剂进行处理后的口服制剂的苦味强度，设计方案并进行志愿者口感体验测试，对其掩味效果进行适当评估，具体如下：
试验方案：选取20～40岁男生和女生志愿者共10名，随机对实施例与对比例进行口味试验，依口感好坏进行口感评分。
评分标准：
Figure GDA0003848822620000131
具体口感测试结果如下：
Figure GDA0003848822620000132
该结果显示，伏硫西汀采用环糊精处理后，可非常明显掩盖药物本身的苦涩味道，同时应用矫味剂后口感更佳。
试验例2比格犬体内药物动力学实验
30条健康成年比格犬(体重9-11kg)，试验前禁食12小时，随机分为5组，雌雄各半，于后肢静脉采血，给药剂量为20mg(以伏硫西汀计)。取实施例1和对比例3～4制备的伏硫西汀口腔膜剂和市售片剂
Figure GDA0003848822620000133
与口服滴剂
Figure GDA0003848822620000134
根据不同剂型贴附于舌下或吞服，服药后，于0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24小时分别采血3mL于5mL肝素钠真空采血管内。全血于5000rpm离心10分钟，移取上清液500μL于7mL离心管内，加入50μL的内标溶液，再加入5mL萃取液(乙腈)进行萃取，涡旋10分钟，后于10000rpm离心10min。移取上清萃取液后，再加入1mL萃取液，涡旋3min，再于10000rpm离心10分钟。合并两次萃取液，置35℃真空干燥箱中挥干溶剂。在挥干残渣中加入250μL流动相重悬，涡旋3分钟，过0.22μm滤膜至200μL内衬管，进样测定。
色谱条件：高效液相串联质谱系统(HPLC-MS/MS)分析，色谱柱：Waters SunfireCL8,4.6x 150mm,3.5μm)；流动相:0.03％三氟乙酸水溶液-乙腈(70-30)；柱温为40℃；流速为1.0mL/min；进样量:3μL；采用电喷雾离子源、多反应监测模式，定量分析离子对为m/z299.15→m/z 150.10(伏硫西汀)、m/z 307.25→m/z 153.10(伏硫西汀-D8)。
实验结果：采用DAS3.0软件和非房室模型统计矩方法计算各组药代动力学参数，结果如下表所示：
Figure GDA0003848822620000141
伏硫西汀的血药浓度-时间曲线如图1所示，本发明的伏硫西汀口溶膜剂相较于市售的片剂、口服滴剂、对比例3和4，在比格犬体内的达峰时间明显加快，且血药浓度也有显著提升；对比例3和4相较于市售的片剂和口服滴剂，达峰时间有所提前，但是血药浓度并未有所改善，这说明对比例3和4未得到非常快速的吸收，推测与其在口腔中过快释放有关，导致部分药物仍进入胃肠道吸收；同时，实施例1的生物利用度也显著较高，这与药物直接吸收有一定关系，有利于生物利用度的提高。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，其包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精和成膜材料、增塑剂和矫味剂；
所述伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔膜剂中的重量百分比为1～20％；
所述环糊精为β-环糊精；
伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β-环糊精的重量比为1：0.5～6；
所述成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比为45～90％；
所述成膜材料为羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素的混合物；
所述增塑剂选自聚乙二醇或甘油；
所述增塑剂在口腔膜剂中的重量百分比为1～15％；
所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、木糖醇、甘草甜素、薄荷香精中的一种或多种；
所述矫味剂在口腔膜剂中的重量百分比为0.5～15％。
2.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐与环糊精通过范德华力和氢键作用力结合。
3.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述伏硫西汀药学上可接受的盐为氢溴酸伏硫西汀或DL-乳酸伏硫西汀。
4.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔膜剂中的重量百分比为3～10％。
5.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β-环糊精的重量比为1:3.5～4.5。
6.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述β-环糊精为羟丙基-β-环糊精。
7.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比为60～75％。
8.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的质量比为2.5：1。
9.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述增塑剂在口腔膜剂中的重量百分比为2～8％。
10.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述矫味剂在口腔膜剂中的重量百分比为1～5％。
11.一种制备权利要求1至10中任一项所述的伏硫西汀口腔膜剂的方法，其特征在于，包括：
将环糊精在水中溶解，将伏硫西汀加入环糊精溶液中，获得含药溶液，将含药溶液与成膜材料混合形成分散体；静置后脱气处理，将所得脱气膜料进行涂布、干燥、切割，即得口腔膜剂；
或者，在形成分散体后，加入增塑剂和/或矫味剂，搅拌混匀，静置后脱气处理，将所得脱气膜料进行涂布、干燥、切割，即得口腔膜剂。
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