CN109602728A - 一种醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，包括醋酸氟氢可的松包合物、成膜材料、填充剂，所述醋酸氟氢可的松包合物是由环糊精或/和环糊精衍生物与醋酸氟氢可的松包合而得。本发明针对醋酸氟氢可的松液体制剂稳定性差，已上市片剂体积大、溶出慢，不利于新生儿期及婴、幼儿等患者使用的问题，将其设计成口腔速溶膜剂，解决普通口腔速溶膜剂中醋酸氟氢可的松溶出速度较慢及稳定性差的难题。本发明所制备的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂体积小，质量轻，置于舌尖即可溶解，口感舒适，起效快，吸收好，满足了新生儿期及婴、幼儿等患者的用药需求。

Description

一种醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醋酸氟氢可的松的口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术
先天性肾上腺皮质增生症主要由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷，致使皮质激素合成不正常。多数病例肾上腺分泌理糖激素、盐激素不足而雄性激素过多，故临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，伴有女孩男性化，而男孩则表现性早熟。阿狄森氏综合征即原发性慢性肾上腺皮质功能减退症，是指由于各种原因导致双侧肾上腺的绝大部分被破坏，引起肾上腺皮质激素分泌不足，从而引起的一系列症状，包括全身皮肤色素沉着、低钠血症、低血压、血钾升高、血糖降低、肠道功能紊乱。
醋酸氟氢可的松，为美国临床指南治疗失盐型肾上腺皮质增生综合征及阿狄森氏综合征唯一推荐盐皮质激素药物。醋酸氟氢可的松在原发性肾上腺皮质功能减退症中，主要发挥盐皮质激素作用，可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗，也适用于低肾素低醛固酮综合征和自主神经病变所致直立性低血压等。醋酸氟氢可的松化学名称是9-氟-11β,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮21-乙酸酯，其结构式如下：
醋酸氟氢可的松口服剂量极低(仅为0.1mg)且水溶性较差(0.03mg/ml)，市售片剂中药物在胃肠道内溶出速度慢，导致生物利用度差异大，影响了用药的有效性。
目前，醋酸氟氢可的松国外上市口服制剂仅有普通片剂且未在我国大陆境内上市，FDA参比制剂醋酸氟氢可的松片，含量为每片0.1mg，片重100mg。对于婴、幼儿患者，尤其是新生儿期患者吞咽普通片剂十分困难，甚至可能出现危险。由于醋酸氟氢可的松对光照、湿度及温度均敏感，因此，目前新的醋酸氟氢可的松口服制剂的研发存在重重困难。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种性质稳定、工艺简单的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，利用醋酸氟氢可的松的包合物，提高醋酸氟氢可的松的溶解度和稳定性，并进一步使用成膜材料制备成醋酸氟氢可的松的口腔速溶膜剂。该剂型体积小，质量轻，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用，可用于成人及儿童，特别是增加了新生儿期、婴、幼儿期患者用药的顺应性和安全性，能够提高药物的溶出速率，加快药物吸收，保障了用药的有效性。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，包括醋酸氟氢可的松包合物、成膜材料、填充剂，所述醋酸氟氢可的松包合物是由环糊精或/和环糊精衍生物与醋酸氟氢可的松按重量比5-20：1进行包合而得，各组份重量如下：
醋酸氟氢可的松包合物 1-25份，
成膜材料 30-70份，
填充剂 20-50份。
优选地，本发明的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，包括如下组份重量组成：
醋酸氟氢可的松包合物 15-16份，
成膜材料 45-50份，
填充剂 24-38份。
上述醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂还可以包含其他药用辅料，选自矫味剂、崩解剂、着色剂中的一种或几种。
优选的，含有矫味剂，所述矫味剂为阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、葡萄糖、三氯蔗糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种，优选甘露醇。优选的，上述醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂中含有矫味剂的重量份为0-15份，进一步优选1-10份。
本发明所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，所述环糊精为β-环糊精，所述环糊精衍生物选自二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、6-羧甲基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的一种或几种，优选羟丙基-β-环糊精。所述环糊精与醋酸氟氢可的松重量比为5-20:1，优选为10-20:1，进一步优选为15-20:1。
本发明所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，所述成膜材料为聚氧乙烯、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、虫胶、羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠、聚乙烯比咯烷酮中的一种或几种，优选聚氧乙烯和羟丙甲基纤维素(E50LV)的组合物。所述羟丙甲基纤维素(E50LV)与聚氧乙烯重量比为29-59:1，优选为39-59:1，进一步优选为39-49:1。
本发明所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其所述填充剂为葡聚糖、微晶纤维素、环糊精、乳糖、壳聚糖、预胶化淀粉中的一种或几种，其中优选葡聚糖。
本发明所述醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂可采用涂膜法制备而成，包括步骤如下：
(1)将醋酸氟氢可的松分散于适量乙醇中，得到醋酸氟氢可的松溶液；
(2)边搅拌边向环糊精或/和环糊精衍生物水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液，优选羟丙基-β-环糊精水溶液，滴毕，超声5min，得醋酸氟氢可的松包合物溶液；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的填充剂，填充剂或者填充剂和其他药用辅料，如矫味剂，和适量纯化水后，搅拌至溶解；
(4)将处方量成膜材料溶于适量纯化水，搅拌均匀得成膜材料溶液；
(5)将所得成膜材料溶液与步骤(3)和(4)制备的溶液混合，高剪切搅拌形成均一的含药高分子凝胶；
一个优选的方案，向步骤(2)所得溶液中加入甘露醇、葡聚糖和适量纯化水搅拌至溶解；再将聚氧乙烯溶于适量纯化水，搅拌均匀得聚氧乙烯溶液；接着将羟丙甲纤维素分散在适量热水中，冷却后，继续搅拌至羟丙甲纤维素全部溶解，将所得羟丙甲纤维素溶液与上述两种溶液混合，高剪切搅拌，大于12000rpm，3-5min至形成均一的含药高分子凝胶；
(6)将步骤(5)制得的含药高分子凝胶制膜。一个优选的方案：静置，真空脱气后，即得含药胶液，采用600-800μm厚度涂膜，真空干燥后(优选40℃)，裁切、包装。
本发明所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，所述膜剂大小在2-4cm2，厚度为50-100μm，优选大小在2.1-3cm2，厚度为50-80μm。规格为每10mg含有0.1mg醋酸氟氢可的松。
本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、醋酸氟氢可的松原料药溶解度极低且对光、热敏感，若直接使用醋酸氟氢可的松制备口腔速溶膜剂，会由于制备过程中经历高温干燥环节导致杂质含量增加。本发明中，醋酸氟氢可的松与环糊精尤其是羟丙基-β-环糊精包合后，提高了药物的溶解性和稳定性，加快了药物溶出速度同时减少了醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂制备过程中由于经历烘干工艺产生的杂质。本包合物制备工艺简单，水溶性好，满足膜剂在口腔中迅速崩解溶出的要求；
2、本发明所制备的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂为患有失盐型肾上腺皮质增生综合征及阿狄森氏综合征的婴、幼儿期患者提供了有效的给药剂型。该剂型不但溶出迅速、吸收速度快、生物利用度高、疗效好，而且增加了新生儿期、婴、幼儿期患者用药的顺应性和安全性，减少药物对胃肠道的负担。本品体积小，质量轻，不需饮水即可服用，进入口腔后遇唾液即可迅速溶解，即具有固体制剂中剂量准确可控、稳定性好的优势，也具有液体制剂中服用方便、起效快的优点；
3、本发明所制备的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂生产工艺简单，生产周期短，能耗低，适用于大规模生产，具有较好的社会效益与经济效益。
附图说明
图1FDA参比制剂醋酸氟氢可的松片在纯化水中(a)及盐酸溶液(b)及实施例1中醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂在纯化水中(c)及盐酸溶液(d)的溶出曲线对比图。
图2实施例2中醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂在纯化水中(a)及盐酸溶液(b)的溶出曲线。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表1：
醋酸氟氢可的松 0.1g
羟丙基-β-环糊精 1.5g
聚氧乙烯 0.1g
羟丙甲纤维素(E50LV) 4.9g
葡聚糖 2.4g
甘露醇 1.0g
纯化水* 90ml
无水乙醇* 10ml
*处方中使用但在工艺过程中去除。
一、包合物的制备
精密称取1.5g的羟丙基-β-环糊精，加入纯化水10ml搅拌使溶解；另取醋酸氟氢可的松溶于乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液；边搅拌边向羟丙基-β-环糊精水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液；滴毕，超声5min，即得醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
二、口腔速溶膜的制备
(1)向醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液中加入甘露醇、葡聚糖和纯化水20ml后，搅拌至溶解。
(2)将处方量聚氧乙烯溶于纯化水10ml，搅拌均匀得聚氧乙烯溶液。
(3)接着将羟丙甲纤维素分散在热水50ml中，冷却后，继续搅拌至羟丙甲纤维素全部溶解。将所得羟丙甲纤维素溶液与步骤(1)和(2)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(4)静置，真空烘箱中脱气后，即得含药胶液，采用700μm厚度涂膜。
(5)40℃真空干燥，干燥后呈透明状，膜表面光滑，柔韧、强度好。经称重后，剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.10cm2，厚度为52μm。
实施例2
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表2：
醋酸氟氢可的松 0.1g
聚氧乙烯 0.1g
羟丙甲纤维素(E50LV) 4.9g
葡聚糖 3.9g
甘露醇 1.0g
纯化水* 90ml
无水乙醇* 10ml
*处方中使用但在工艺过程中去除。
(1)先将醋酸氟氢可的松溶于于无水乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液。
(2)再将甘露醇、葡聚糖溶于纯化水20ml后，搅拌溶解。
(3)然后将步骤(1)和(2)所得溶液混合搅拌3-5min。
(4)接着向步骤(3)所得溶液中加入溶于纯化水20ml的聚氧乙烯溶液，搅拌均匀。
(5)将羟丙甲纤维素溶于50ml水中，将所得羟丙甲基纤维素溶液与步骤(4)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(6)静置，真空烘箱中脱气后，即得含药胶液，采用700μm厚度涂膜。
(7)40℃真空干燥，干燥后呈透明状，膜表面光滑，柔韧、强度好。经称重测定，剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.25cm2，厚度为50μm。
实施例3
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表3：
醋酸氟氢可的松 0.1g
聚氧乙烯 0.1g
羟丙甲纤维素(E50LV) 5.8g
葡聚糖 4.0g
纯化水* 90ml
无水乙醇* 10ml
*处方中使用但在工艺过程中去除。
(1)先将醋酸氟氢可的松溶于于无水乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液。
(2)再将葡聚糖溶于纯化水20ml后，搅拌溶解。
(3)然后将步骤(1)和(2)所得溶液混合搅拌3-5min。
(4)接着向步骤(3)所得溶液中加入溶于纯化水20ml的聚氧乙烯溶液，搅拌均匀。
(5)将羟丙甲纤维素分散在热水50ml中，冷却后，继续搅拌至羟丙甲纤维素全部溶解。将所得羟丙甲纤维素溶液与步骤(4)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(6)静置，真空脱气后，即得含药胶液，采用600μm厚度涂膜。
(7)40℃真空干燥，干燥后呈透明状，脱膜方便，膜表面光滑，柔韧、强度好，剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.50cm2，厚度为53μm。
实施例4
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表4：
醋酸氟氢可的松 0.1g
羟丙基-β-环糊精 1.0g
聚氧乙烯 0.1g
羟丙基纤维素 4.9g
一水乳糖 3.8g
三氯蔗糖 0.1g
纯化水* 90ml
无水乙醇* 10ml
*处方中使用但在工艺过程中去除。
一、包合物的制备
精密称取1.0g的羟丙基-β-环糊精，加入纯化水10ml搅拌使溶解；另取醋酸氟氢可的松溶于乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液；边搅拌边向羟丙基-β-环糊精水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液；滴毕，超声5min，即得醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
二、口腔速溶膜的制备
(1)向醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液中加入一水乳糖、三氯蔗糖和纯化水20ml后，搅拌至溶解。
(2)再将处方量聚氧乙烯溶于纯化水10ml，搅拌均匀得聚氧乙烯溶液。
(3)接着将羟丙基纤维素溶于50ml水中，将所得羟丙基纤维素溶液与步骤(1)和(2)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(4)静置，真空烘箱中脱气后，即得含药胶液，采用600μm厚度涂膜。
(5)40℃真空干燥，干燥后呈透明状，膜表面光滑，柔韧、强度好。经称重测定，剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.80cm2，厚度为50μm。
实施例5
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表5：
醋酸氟氢可的松 0.1g
羟丙基-β-环糊精 1.5g
聚氧乙烯 3.0g
葡聚糖 4.4g
甘露醇 1.0g
纯化水* 90ml
无水乙醇* 10ml
*处方中使用但在工艺过程中去除。
一、包合物的制备
精密称取1.5g的羟丙基-β-环糊精，加入纯化水10ml搅拌使溶解；另取醋酸氟氢可的松溶于乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液；边搅拌边向羟丙基-β-环糊精水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液；滴毕，超声5min，即得醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
二、口腔速溶膜的制备
(1)向醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液中加入甘露醇、葡聚糖和纯化水20ml后，搅拌至溶解。
(2)将处方量聚氧乙烯溶于纯化水60ml，搅拌均匀得聚氧乙烯溶液。
(3)将步骤(1)和(2)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(4)静置，真空烘箱中脱气后，即得含药胶液，采用700μm厚度涂膜。
(5)40℃真空干燥，干燥后呈半透明状，韧性、强度差，膜不易从聚酯薄膜上撕下。经称重测定，剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.00cm2，厚度为75μm。
实施例6
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表6：
醋酸氟氢可的松 0.1g
磺丁基-β-环糊精 1.5g
聚氧乙烯 0.1g
羟丙基纤维素 4.9g
葡聚糖 3.3g
阿斯巴甜 0.1g
纯化水* 90ml
无水乙醇* 10ml
*处方中使用但在工艺过程中去除。
一、包合物的制备
精密称取1.5g的磺丁基-β-环糊精，加入纯化水10ml搅拌使溶解；另取醋酸氟氢可的松溶于乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液；边搅拌边向磺丁基-β-环糊精水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液；滴毕，超声5min，即得醋酸氟氢可的松与磺丁基-β-环糊精包合物溶液。
二、口腔速溶膜的制备
(1)向醋酸氟氢可的松与磺丁基-β-环糊精包合物溶液中加入阿斯巴甜、葡聚糖和纯化水20ml后，搅拌至溶解。
(2)将处方量聚氧乙烯溶于纯化水10ml，搅拌均匀得聚氧乙烯溶液。
(3)在充分搅拌的条件下，将羟丙基纤维素全部溶解于纯化水50ml中。将所得羟丙基纤维素溶液与步骤(1)和(2)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(4)静置，真空烘箱中脱气后，即得含药胶液，采用800μm厚度涂膜。
(5)40℃真空干燥，干燥后呈透明状，脱膜方便，膜表面光滑，柔韧、强度好。剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.25cm2，厚度为80μm。
实施例7
处方量为1000片(规格0.1mg:10mg)。
表7：
*处方中使用但在工艺过程中去除。
一、包合物的制备
精密称取2.0g的羟丙基-β-环糊精，加入纯化水10ml搅拌使溶解；另取醋酸氟氢可的松溶于乙醇10ml中，得到醋酸氟氢可的松溶液；边搅拌边向羟丙基-β-环糊精水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液；滴毕，超声5min，即得醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
二、口腔速溶膜的制备
(1)先将三氯蔗糖溶于纯化水20ml后，加入预胶化淀粉搅拌至溶解。
(2)再将步骤(1)所得溶液和醋酸氟氢可的松与羟丙基-β-环糊精包合物溶液混合搅拌3-5min。
(3)将处方量聚乙烯醇溶于纯化水10ml，搅拌均匀得聚乙烯醇溶液。
(4)将羧甲基纤维素钠溶于50ml纯化水中。将所得羧甲基纤维素钠溶液与步骤(2)和(3)所得溶液混合，高剪切搅拌(大于12000rpm)3-5min至形成均一的高分子凝胶。
(5)静置，真空烘箱中脱气后，即得含药胶液，采用700μm厚度涂膜。
(6)40℃真空干燥，干燥后呈半透明状，脱膜方便，膜表面粗糙，柔韧差、强度差。剪成质量为10mg的口溶膜(规格0.1mg)，面积约2.80cm2，厚度为65μm。
试验例1考察实施例1-7制得的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂溶化时限、崩解时限及拉伸强度
每个实施例制得的膜剂取药膜6片，每次取1片，轻轻置于37±1℃水中，轻微震动，使药膜完全浸入水中，观察本品完全溶化的时间。若溶化时限低于1min，可认为开发的口溶膜达到快速溶解的目标。崩解时限运用崩解测试仪，介质为1L纯化水，温度为37±0.5℃，使样品在介质中每分钟升降29-32次，记录完全通过0.57～0.66孔径筛网所需要的时间，即为崩解时间。将速溶膜剪成长约6cm，宽度2cm的条带，将其置拉力试验机的夹具中，以30mm/min的速度开动试验机，读取断裂时仪器计算得到的拉伸强度。
表8醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂溶解时限、崩解时限及拉伸强度
实验结果如表8所示。实施例中，实施例1-3的成膜材料选用羟丙甲基纤维素与聚氧乙烯的组合物为成膜材料，其余为选用其他成膜材料。实施例2、3是未使用环糊精包合的醋酸氟氢可的松制得的口腔速溶膜。
实施例1，4，5，7均使用环糊精包合的醋酸氟氢可的松，成膜材料不同，通过对比可知，不同成膜材料会造成体外溶化时限和崩解时限不同，成膜材料选用羟丙甲基纤维素与聚氧乙烯的组合物所制成的口腔速溶膜的溶化时限优于单独选用聚氧乙烯、羟丙基纤维素与聚氧乙烯组合物以及羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇组合物所制成的口溶膜。
实施例6使用磺丁基-β-环糊精包合醋酸氟氢可的松和实施例4相比可知，使用磺丁基-β-环糊精相较于羟丙基-β-环糊精会造成体外溶化时限和崩解时限延长。
此外，成膜材料中单独选用聚氧乙烯以及羧甲基纤维素钠与聚乙烯醇组合物所制成的口溶膜外观性状不合格，主要表现在不易脱膜、表面粗糙、韧性和强度差等方面。
试验例2实施例1-7制得的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜顺应性试验由6名健康志愿者口服醋酸氟氢可的松口腔速溶膜，每人服用1片，记录放入口腔后的溶化时间，并对口感进行评价，评价标准为良好、一般、较苦。
表9醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂顺应性
样品 溶化时间 置于口腔的感觉 味道 药溶化后有无异常感
实施例1 10S 良好 微甜 无异常感
实施例2 12S 良好 微甜 无异常感
实施例3 11S 良好 不甜 无异常感
实施例4 19S 良好 略甜 无异常感
实施例5 26S 一般 微甜 无异常感
实施例6 17S 良好 略甜 无异常感
实施例7 40S 一般 略甜 无异常感
结果表明：实施例1，2，3，4和6口感良好。
试验例3实施例1和2制得的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜溶出度测定
色谱条件：
色谱柱：YMC Triart C8(4.6mm×150mm,3μm)。
流动相：乙腈：水(49：51)进样量：100μl柱温：35℃检测波长：254nm溶出度测定:取醋酸氟氢可的松口腔速溶膜(规格：0.1mg/10mg)及FDA参比制剂醋酸氟氢可的松片(规格：0.1mg/100mg，IMPAX LABORATORIES)，依据日本药典以蒸馏水900mL和美国药典以pH2.0盐酸溶液500mL为溶出介质，转速分别为50r/min和75r/min，温度为(37±0.5)℃，于5，10，15，30min取样5ml，立即用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，进行HPLC分析，计算药物的累积溶出百分率。如图1和2所示。图1为FDA参比制剂醋酸氟氢可的松片在纯化水中(a)及盐酸溶液(b)中的溶出曲线，以及实施例1中醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂在纯化水中(c)及盐酸溶液(d)的溶出曲线。图2为实施例2中醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂在纯化水中(a)及盐酸溶液(b)的溶出曲线。
结果显示，实施例1和2使用羟丙甲基纤维素与聚氧乙烯的组合物作为成膜材料的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜溶出效果均优于市售片。实施例1中使用羟丙基-β-环糊精包合的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜溶出最快，5min内溶出大于90％，市售片5min内溶出仅为75-80％，显著优于市售片剂。
试验例4实施例1和2制得的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜稳定性加速试验将实施例1、2制备的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜采用聚酯/铝/聚乙烯包装后分别置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％、光照强度4500lx±500lx的条件下保存1个月，然后测定其有关物质见表10。其中所述参比制剂为醋酸氟氢可的松片(规格：0.1mg/100mg，IMPAXLABORATORIES)。
表10口腔速溶膜及参比制剂加速试验有关物质
结果表明使用羟丙基-β-环糊精包合醋酸氟氢可的松制得的口腔速溶膜相较于未使用环糊精包合的醋酸氟氢可的松制得的口腔速溶膜具有更好的稳定性。

Claims (10)

1.一种醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，包括醋酸氟氢可的松包合物、成膜材料、填充剂，所述醋酸氟氢可的松包合物是由环糊精或/和环糊精衍生物与醋酸氟氢可的松按重量比5-20：1进行包合而得，各组份重量如下：
醋酸氟氢可的松包合物 1-25份，
成膜材料 30-70份，
填充剂 20-50份。
2.根据权利要求1所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于各组份重量如下：
醋酸氟氢可的松包合物 15-16份，
成膜材料 45-50份，
填充剂 24-38份。
3.根据权利要求1所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于所述环糊精为β-环糊精，所述环糊精衍生物为二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、6-羧甲基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。
5.根据权利要求1所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于所述环糊精或/和环糊精衍生物与醋酸氟氢可的松重量比为10-20:1。
6.根据权利要求1所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于所述成膜材料选自聚氧乙烯、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、虫胶、羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于所述成膜材料选自羟丙甲基纤维素和聚氧乙烯的组合物，且羟丙甲基纤维素与聚氧乙烯重量比为29-59:1。
8.根据权利要求1所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于所述填充剂为葡聚糖、微晶纤维素、环糊精、乳糖、壳聚糖、预胶化淀粉中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于还包括其他药用辅料，选自矫味剂、崩解剂、着色剂中的一种或几种。
10.根据权利要求1-9任一项所述醋酸氟氢可的松口腔速溶膜剂，其特征在于采用涂膜法制备，包括如下步骤：
(1)将醋酸氟氢可的松分散于适量乙醇中，得到醋酸氟氢可的松溶液；
(2)边搅拌边向环糊精或/和环糊精衍生物水溶液中逐滴加入醋酸氟氢可的松乙醇溶液，滴毕超声，得醋酸氟氢可的松包合物溶液；
(3)接着向步骤(2)所得溶液中加入填充剂或者填充剂和其他药用辅料，加入适量纯化水后，搅拌至溶解；
(4)将处方量成膜材料溶于适量纯化水，搅拌均匀得成膜材料溶液；
(5)将所得成膜材料溶液与步骤(3)和(4)制备的溶液混合，高剪切搅拌形成均一的含药高分子凝胶；
(6)将步骤(5)制得的含药高分子凝胶制膜。
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