CN115006356B - 蚓激酶口腔黏附片及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种蚓激酶口腔黏附片及其制备方法和应用。蚓激酶口腔黏附片的制备方法包括步骤：将0.6～4份的β‑环糊精衍生物溶解到溶剂中添加8～32份的蚓激酶制得蚓激酶环糊精包合物；将2～8份的润滑剂、2～8份的助流剂、2～8份的矫味剂、4～16份的透皮吸收促进剂与蚓激酶环糊精包合物混合后与40～160份的稀释剂Ⅰ、40～160份的干黏合剂、60～240份的交联高分子聚合物、60～240份的稀释剂Ⅱ混合，制片得到蚓激酶口腔黏附片。本申请制备的蚓激酶口腔黏附片为黏膜经皮给药，直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。

Description

蚓激酶口腔黏附片及其制备方法和应用
技术领域
本申请属于药物技术领域，尤其涉及一种蚓激酶口腔黏附片及其制备方法和应用。
背景技术
脑卒中是一类因供应脑部血液的血管破裂或堵塞导致的相应脑部功能缺损的发病迅速，以偏瘫、失语、昏迷等为主要临床症状的脑血管疾病，按照病理因素可分为出血性和缺血性两大类。西医对于缺血性脑卒中的治疗方法：主要有内科综合治疗、抗脑水肿和降颅高压、改善脑血循环、神经保护剂、外科治疗、血管内介入治疗和康复治疗。但这些方法并未真正着眼于缺血性脑卒中这个病本身的问题，这些治疗手段不是为了解决缺血性脑卒中发病后产生的脑血循环阻塞梗死以及神经功能损伤的问题，所以这些方法被称为缺血性脑卒中的一般处理方法，改善脑血循环及神经功能保护才是缺血性脑卒中的特异性治疗手段。
20世纪80年代，阿司匹林作为抗血小板药物被美国FDA批准上市，作为最先且最广泛被应用于临床的抗血小板药物，阿司匹林被认为是缺血性脑卒中一级、二级预防及急性期治疗不可或缺的药物。且多项研究表明在缺血性脑卒中的二级预防中可有效降低血管事件发生率、再梗率、NIHSS评分及mRS评分。随着临床使用及各项研究的广泛与深入，发现阿司匹林主要存在以下三方面的局限性：降低血管事件发生率、再梗率及神经功能损伤等疗效有待提高，研究表明，阿司匹林用于中等危险患者不能显著降低心脑血管疾病发生风险[1]，而其他药物(包括西洛他唑、双嘧达莫)的研究显示阿司匹林预防脑卒中的再梗及预后仍有较大的提升空间；②阿司匹林的出血风险不容忽视；③阿司匹林抵抗。因此，阿司匹林预防心脑血管事件的疗效及安全性仍受争议，因而促使医药行业重新审视神药“阿司匹林”，也为使用其他治疗手段及药物治疗缺血性脑卒中提供了契机。
发明内容
本申请的目的在于提供一种蚓激酶口腔黏附片及其制备方法，以及一种治疗缺血性脑卒中的药物，旨在一定程度上解决现有治疗缺血性脑卒中的药物治疗效果不佳，疗效慢，难以满足急性期脑卒中的抢救性治疗的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种蚓激酶口腔黏附片的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
将0.6～4份的β-环糊精衍生物溶解到溶剂中，添加8～32份的蚓激酶进行包合处理，得到蚓激酶环糊精包合物；
将2～8份的润滑剂、2～8份的助流剂、2～8份的矫味剂、4～16份的透皮吸收促进剂与所述蚓激酶环糊精包合物进行混合处理，得到混合物；
将所述混合物与40～160份的稀释剂Ⅰ、40～160份的干黏合剂、60～240 份的交联高分子聚合物、60～240份的稀释剂Ⅱ混合后，进行制片处理，得到蚓激酶口腔黏附片。
第二方面，本申请提供一种蚓激酶口腔黏附片，其特征在于，所述蚓激酶口腔黏附片包括原料组分：蚓激酶8～32份、稀释剂I 40～160份、稀释剂II 60～ 240份、交联高分子聚合物60～240份、干黏合剂40～160份、β-环糊精衍生物0.6～4份、透皮吸收促进剂4～16份、助流剂2～8份、润滑剂2～8份和矫味剂2～8份。
第三方面，本申请提供一种蚓激酶口腔黏附片的应用，其特征在于，将上述方法制备的蚓激酶口腔黏附片，或者上述的蚓激酶口腔黏附片贴覆在患者口腔黏膜。
本申请第一方面提供的蚓激酶口腔黏附片的制备方法，工艺简单，适用于工业化大规模生产和应用，使制得的蚓激酶口腔黏附片的质量和疗效更加稳定可靠，产品的各项指标达到甚至优于国家药品标准，同时能提高活性成分蚓激酶的稳定性。制备的蚓激酶口腔黏附片通过各原料组分的协同配合作用，一方面，使得蚓激酶口腔黏附片对神经、血液、循环系统具有解热、镇静、抗惊厥、溶栓、抗凝、降低血小板聚集性、降低血液粘度等作用，可降低血液黏稠度、减少血小板聚集、改善微循环、体内外良好的溶栓抗凝作用，且不良反应小，可改善脑血循环和保护神经功能。另一方面，给药途径为黏膜经皮给药，与原有的肠溶制剂相比，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，可直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
本申请第二方面提供的蚓激酶口腔黏附片，包括原料组分蚓激酶8～32份、稀释剂I 40～160份、稀释剂II 60～240份、交联高分子聚合物60～240份、干黏合剂40～160份、β-环糊精衍生物0.6～4份、透皮吸收促进剂4～16份、助流剂2～8份、润滑剂2～8份和矫味剂2～8份；其中，β-环糊精衍生物可与蚓激酶形成包合物，避免蚓激酶受光、氧、热以及某些环境因素的影响，有利于增强药物稳定性，使药物效力和保存期延长，也能够增加药物的溶解度和溶出速率。通过干黏合剂、稀释剂I、稀释剂II、交联高分子聚合物等组分使蚓激酶口腔黏附片能够稳定的粘附在口腔内黏膜表面。通过透皮吸收促进剂等组分使蚓激酶口腔黏附片给药途径为黏膜经皮给药，与传统的肠溶制剂相比，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，可直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
本申请第三方面提供的蚓激酶口腔黏附片的应用，将上述的蚓激酶口腔黏附片可直接贴覆在患者口腔黏膜，直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，与原有的肠溶制剂相比，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的蚓激酶口腔黏附片的制备方法的流程示意图；
图2是本申请实施例提供的黏附力的测定的装置结构示意图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B 的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个) 或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a， b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c， b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供一种蚓激酶口腔黏附片的制备方法，包括以下制备步骤：
S10.将0.6～4份的β-环糊精衍生物溶解到溶剂中，添加8～32份的蚓激酶进行包合处理，得到蚓激酶环糊精包合物；
S20.将2～8份的润滑剂、2～8份的助流剂、2～8份的矫味剂、4～16份的透皮吸收促进剂混合后，与蚓激酶环糊精包合物进行混合处理，得到混合物；
S30.将混合物与40～160份的稀释剂I、40～160份的干黏合剂、60～240 份的交联高分子聚合物、60～240份的稀释剂II混合后，进行制片处理，得到蚓激酶口腔黏附片。
本申请实施例第一方面提供的蚓激酶口腔黏附片的制备方法，将β-环糊精衍生物溶解到溶剂中后添加蚓激酶进行包合处理，得到蚓激酶环糊精包合物；然后再润滑剂、助流剂、矫味剂、透皮吸收促进剂与蚓激酶环糊精包合物进行混合处理，使各原料组分分布均匀形成混合物。再将混合物与稀释剂I、干黏合剂、交联高分子聚合物、稀释剂II进行混合处理，形成分散均匀稳定的混合材料后，制片即可得到蚓激酶口腔黏附片。本申请实施例蚓激酶口腔黏附片的制备方法，工艺简单，适用于工业化大规模生产和应用，使制得的蚓激酶口腔黏附片的质量和疗效更加稳定可靠，产品的各项指标达到甚至优于国家药品标准，同时能提高活性成分蚓激酶的稳定性。制备的蚓激酶口腔黏附片通过各原料组分的协同配合作用，一方面，使得蚓激酶口腔黏附片对神经、血液、循环系统具有解热、镇静、抗惊厥、溶栓、抗凝、降低血小板聚集性、降低血液粘度等作用，可降低血液黏稠度、减少血小板聚集、改善微循环、体内外良好的溶栓抗凝作用，且不良反应小，可改善脑血循环和保护神经功能。另一方面，给药途径为黏膜经皮给药，与原有的肠溶制剂相比，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，可直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
在一些实施例中，上述步骤S10中，将0.6～4份的β-环糊精衍生物溶解到溶剂中制成β-环糊精衍生物后，再添加8～32份的蚓激酶进行包合处理。本申请实施例采用的β-环状糊精主要用于增加药物的稳定性，防止药物氧化与分解，用于提高药物的溶解和生物利用度，降低药物的毒副作用，掩盖药物的异味和臭气。具体地，由于环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1,4糖苷键连接而成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，将蚓激酶吸收到空腔中，形成稳定的非共价复合物，包合物。蚓激酶由于环糊精的包合物免受光、氧、热以及某些环境因素的影响而得到保护，有利于增强药物稳定性，使药物效力和保存期延长。同时，环糊精包合物相当于分子胶囊，蚓激酶药物分子被分离而分散于低聚糖骨架中，因此也能够增加药物的溶解度和溶出速率。
本申请实施例β-环糊精衍生物与蚓激酶的配比既确保了环糊精对蚓激酶的包合效果，又确保了制备的蚓激酶口腔黏附片中蚓激酶活性成分的含量，从而确保蚓激酶口腔黏附片的疗效。在一些实施例中，β-环糊精衍生物与蚓激酶的质量比为1：(6.5～26.5)；该配比的β-环糊精衍生物与蚓激酶有更好的包合率和包合稳定性。在一些具体实施例中，β-环糊精衍生物与蚓激酶的质量比包括但不限于1:(7～26)，进一步地为1：(8～23)，进一步地为1：(10～20)，进一步地为1：(12～18)，进一步地为1：(15～16)等。
在一些实施例中，包合处理的步骤包括：将β-环糊精衍生物溶解到醇溶液中使其充分溶解，然后添加蚓激酶，在温度为20～80℃、转速为8000～12000r/min 的条件下包合60～120min后，使环糊精充分包合蚓激酶，冷藏至析出结晶，分离得到蚓激酶环糊精包合物。在一些具体实施例中，分离的步骤包括通过抽滤等过滤方式分离出结晶，然后采用无水乙醇充分洗涤结晶，再对结晶进行真空干燥，便得到蚓激酶环糊精包合物。在一些具体实施例中，将β-环糊精衍生物溶解到醇溶液中使其充分溶解，配成饱和溶液，更有利于后续对蚓激酶的包合及结晶析出，提高制备效率。在一些优选实施例中，包合处理的温度为20～60℃，进一步优选40℃；转速优选10000～12000r/min；包合时间优选80～120min等。
在一些实施例中，将β-环糊精衍生物溶解到醇溶液中，醇溶液中包括 20～80wt％的水和20～80wt％的醇溶剂；该浓度配比的醇溶液对β-环糊精衍生物有更好的溶解分散作用，同时也有利于后续蚓激酶环糊精包合物从溶液体系中结晶析出。在一些具体实施例中，将β-环糊精衍生物溶解到乙醇质量百分含量为20wt％、40wt％、60wt％或80wt％的醇溶液中。
在一些实施例中，β-环糊精衍生物选自烷基化的环糊精衍生物、酰基的环糊精衍生物、含N官能团的环糊精衍生物、卤化的环糊精衍生物、6-脱氧的环糊精衍生物、含硫的环糊精衍生物、甲硅烷基的环糊精衍生物、封端的环糊精衍生物、含羧基的环糊精衍生物、碳酸酯和氨基甲酸酯葡萄糖基-环糊精衍生物、改变单糖单元的环糊精衍生物中的至少一种。β-环糊精(β-CD)是由7个D-吡喃葡萄糖单元首尾相连形成的具有“锥筒”状的“内疏水，外亲水”的化合物。这种特殊的空腔以及内部的疏水环境有利于与蚓激酶能够形成包合物。天然β-CD 在实际应用中存在一定的局限性，如水溶性差，缺少酶的有效功能点、空腔大小固定只能和特定大小的分子作用，没有共扼的发光基团呈现光谱惰性等。因此利用化学方法对其进行修饰，在不改变环状骨架的情况下，对醇羟基采用烷基化、酰基化、引入含N官能团、卤化、醚化、氧化、酯化和交联等化学修饰，可有效改善β-环糊精的性能。修饰后的β-环糊精衍生物与蚓激酶形成包合物，可更好的增加药物的稳定性，防止药物氧化与分解，提高药物的溶解和生物利用度，降低药物的毒副作用，掩盖药物的异味和臭气。
在一些实施例中，β-环糊精衍生物选自二甲基-β-环糊精，该β-环糊精衍生物具有水溶性好，肾毒性低及溶血性小等优点，是一种良好的辅料，不但可与蚓激酶形成结构和性能稳定性好的包合物。将蚓激酶制成包合物，以遮蔽蚓激酶的异味，可以通过物理屏蔽和代谢屏蔽使药物免于破坏。而且二甲基-β-环糊精可促进蚓激酶药物活性成分通过细胞旁路途径从黏膜吸收。
在一些实施例中，上述步骤S20中，透皮吸收促进剂选自卵磷脂、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、月桂酸氮卓酮、癸酸钠、月桂醇硫酸钠、水杨酸钠、甘草次酸、甘草酸钠中的至少一种。本申请实施例采用的透皮吸收促进剂可提高蚓激酶口腔黏附片中活性成分通过黏膜吸收的数量和速度，促进蚓激酶口腔黏附片的在口腔中的吸收效率，使药物活性成分由口腔颊黏膜直接吸收入血。
在一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的至少一种。本申请实施例在制备蚓激酶口腔黏附片的过程中添加硬脂酸钙等润滑剂，在制片过程中有利于防止黏冲。
在一些实施例中，助流剂选自微粉硅胶、微晶纤维素、二氧化硅中的至少一种。本申请实施例采用的微粉硅胶等助流剂用来改善物料的流动性，以确保片剂的重量差异均匀和蚓激酶的含量均匀度。
在一些实施例中，矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜中的至少一种。通过三氯蔗糖等矫味剂改善或屏蔽药物苦味、刺激等等，提高患者顺应性。
在一些实施例中，将2～8份的润滑剂、2～8份的助流剂、2～8份的矫味剂、4～16份的透皮吸收促进剂与蚓激酶环糊精包合物进行混合处理。在一些具体实施例中，混合处理的步骤包括：将硬脂酸钙与微粉硅胶、三氯蔗糖混匀后，再与卵磷脂混匀，然后再加入蚓激酶包合物，以等量递加法混匀。通过先将数量相同或相近的小量物料硬脂酸钙、微粉硅胶和三氯蔗糖混匀，再加入卵磷脂混匀后加入蚓激酶包合物混合均匀，有利于提高混料的均匀性，避免混料不均匀。
在一些实施例中，上述步骤S30中，将混合物与40～160份的稀释剂I、 40～160份的干黏合剂、60～240份的交联高分子聚合物、60～240份的稀释剂 II进行混合处理后进行制片处理。本申请实施例通过先将数量相同或相近的小量物料的润滑剂、助流剂、矫味剂、透皮吸收促进剂与蚓激酶环糊精包合物混匀后，再与其他量大的辅料混匀，有利于避免物料数量相差太大导致的混料不均匀。另外，也有利于提高物料的制片性能，有利于蚓激酶口腔黏附片附着在口腔黏膜内，实现通过口腔黏膜直接入血给药。
在一些实施例中，制片处理的步骤包括：将混合物与稀释剂I、干黏合剂、交联高分子聚合物、稀释剂II混合后，压制成素片，得到蚓激酶口腔黏附片。在一些具体实施例中，将混合物与稀释剂I、干黏合剂、交联高分子聚合物、稀释剂II混合后，以12mm平冲直接压制成0.5g的蚓激酶口腔黏附片。
在一些实施例中，蚓激酶口腔黏附片中，蚓激酶的含量为30～50万单位/ 片，活性成分含量高，该含量的蚓激酶口腔黏附片具有改变血液流变学、微循环、血小板活性，改善血管内皮细胞功能、抗血栓形成等活性，尤其是对缺血性脑卒中的治疗有较好的效果。
在一些实施例中，将稀释剂I选自葡萄糖结合剂、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、葡聚糖中的至少一种；能够促进蚓激酶口腔黏附片中各原料组分结合，提高蚓激酶口腔黏附片的稳定性。
在一些实施例中，稀释剂II选自乳糖、预胶化淀粉、可压蔗糖、可压性淀粉、甘露醇中的至少一种。本申请实施例采用的稀释剂II具有易溶水，无嗅，味微甜，性质稳定，可改善物料的流动性和可压性，可使片面光洁，系粉末直接压片辅料。并且可解决蚓激酶在不用加热干燥的条件下直接粉末压片，保证蚓激酶免于加热失活。在一些具体实施例中，稀释剂II优选乳糖。
在一些实施例中，交联高分子聚合物选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、西黄耆胶、海藻酸钠中的至少一种。本申请实施例采用的卡波姆等交联高分子聚合物用于直接压片，可使黏附片在经口腔液体润湿后黏贴在颊黏膜上，便于蚓激酶包合物通过颊黏膜稳定吸收。
在一些实施例中，干黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的至少一种。本申请实施例采用的羟丙甲纤维素等干黏合剂，同时也能够作为蚓激酶口腔黏附片的稀释剂II，有利于各原料组分在制片过程中稳定结合，制备结构和性能稳定的蚓激酶口腔黏附片。
本申请实施例第二方面提供一种蚓激酶口腔黏附片，蚓激酶口腔黏附片包括原料组分：蚓激酶8～32份、稀释剂I40～160份、稀释剂II60～240份、交联高分子聚合物60～240份、干黏合剂40～160份、β-环糊精衍生物0.6～4份、透皮吸收促进剂4～16份、助流剂2～8份、润滑剂2～8份和矫味剂2～8份。
本申请实施例第二方面提供的蚓激酶口腔黏附片，包括原料组分蚓激酶 8～32份、稀释剂I 40～160份、稀释剂II 60～240份、交联高分子聚合物60～ 240份、干黏合剂40～160份、β-环糊精衍生物0.6～4份、透皮吸收促进剂4～ 16份、助流剂2～8份、润滑剂2～8份和矫味剂2～8份；其中，β-环糊精衍生物可与蚓激酶形成包合物，避免蚓激酶受光、氧、热以及某些环境因素的影响，有利于增强药物稳定性，使药物效力和保存期延长，也能够增加药物的溶解度和溶出速率。通过干黏合剂、稀释剂I、稀释剂II、交联高分子聚合物等组分使蚓激酶口腔黏附片能够稳定的粘附在口腔内黏膜表面。通过透皮吸收促进剂等组分使蚓激酶口腔黏附片给药途径为黏膜经皮给药，与传统的肠溶制剂相比，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，可直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
本申请实施例蚓激酶口腔黏附片中蚓激酶活性成分具有改变血液流变学、微循环、血小板活性，改善血管内皮细胞功能、抗血栓形成等活性，具体地：蚓激酶活性成分与纤维蛋白具有特殊亲和力，不仅水解富含纤溶酶原的纤维蛋白，还可以水解不含纤溶酶原的纤维蛋白；另外还可直接水解纤维蛋白原，使其成为纤维蛋白，从而溶解血栓；并且能间接激活纤溶酶原形成纤溶酶。另外，蚓激酶活性成分具有抗凝血作用，通过刺激血管内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物(t-PA)，而增强t-PA活性，促进凝血因子I水解，抑制血小板聚集。同时通过抑制血小板胞浆[Ca2+]升高和JNK-1的磷酸化，抑制血小板Ps的表达水平的升高，从而起到抗血小板活化作用。
在一些具体实施例中，蚓激酶口腔黏附片包括：蚓激酶8～32份、葡萄糖结合剂40～160份、乳糖60～240份、卡波姆60～240份、羟丙甲纤维素40～ 160份、二甲基-β-环糊精0.6～4份、卵磷脂4～16份、微粉硅胶2～8份、硬脂酸钙2～8份和三氯蔗糖2～8份。本申请实施例该配方的蚓激酶口腔黏附片对神经、血液、循环系统具有解热、镇静、抗惊厥、溶栓、抗凝、降低血小板聚集性、降低血液粘度等作用，可降低血液黏稠度、减少血小板聚集、改善微循环、体内外良好的溶栓抗凝作用，且不良反应小。并且可直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
在一些实施例中，蚓激酶口腔黏附片中，蚓激酶的含量为30～50万单位/ 片。
本申请实施例第三方面提供一种蚓激酶口腔黏附片的应用，将上述方法制备的蚓激酶口腔黏附片，或者上述的蚓激酶口腔黏附片贴覆在患者口腔黏膜。
本申请实施例第三方面提供的蚓激酶口腔黏附片的应用，将上述的蚓激酶口腔黏附片可直接贴覆在患者口腔黏膜，直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，与原有的肠溶制剂相比，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
在一些实施例中，蚓激酶口腔黏附片可应用于缺血性脑卒中的治疗药物中。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例蚓激酶口腔黏附片及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种蚓激酶口腔黏附片，其原料配方如下表1所示，其制备包括步骤：
1、将处方量的二甲基-β-环糊精加入到40℃的80wt％的乙醇溶液中，搅拌使其溶解，配制为饱和溶液。称取处方量的蚓激酶置于二甲基-β-环糊精水或乙醇溶液中，以高速组织捣碎机12000r/min包合120min后，4℃冷藏至析出结晶，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥后即得蚓激酶β-环糊精包合物。
2、将硬脂酸钙与微粉硅胶、三氯蔗糖混匀后再与卵磷脂混匀，加入蚓激酶包合物，以等量递加法混匀，再与葡萄糖结合剂、羟丙甲纤维素乳糖、卡波姆、乳糖混合均匀，以12mm平冲直接压制成每片0.5g的素片，每片含蚓激酶30 万单位。
实施例2
一种蚓激酶口腔黏附片，其原料配方如下表1所示，其制备方法与实施例 1相同。
表1
进一步的，为了验证本申请实施例的进步性，对实施例1和实施例2制备的蚓激酶口腔黏附片进行了如下性能测试：
1、体外黏附力的测定，测试方法为：采用自制装置测定黏附力，如图2所示，图中上方塑料薄板一面固定在铁架台，另一面用于固定生物膜材；下方塑料薄板一面用于固定黏附片，另一面连接薄的塑料袋。选用鸡蛋壳膜作为生物膜材，用人工唾液浸泡45min后，剪取2cm×2cm的小方块，用强力双面胶将其黏在上方塑料薄板上。取实施例1和2制备的蚓激酶口腔黏附片待测药6片，每次1片防水层面用强力双面胶固定在下方塑料薄板上，黏附层用人工唾液润湿后，迅速将其黏在鸡蛋膜上，同时持续施加10g外力5min，然后用10mL刻度吸管缓慢地向塑料袋中滴入纯化水，记录黏附片脱落时所用水的体积，黏附力以水、塑料板和塑料袋的质量的总和(g)表示。
测试结果如下表2所示：
表2
由上述表1测试结果可知，本申请实施例1和2制备的蚓激酶口腔黏附片通过体外黏附力均表面出对生物膜材有较高的黏附力，说明本申请实施例制备的蚓激酶口腔黏附片能够稳定的黏附在口腔内壁，有利于蚓激酶口腔黏附片通过口腔黏膜直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态。
2、体外释放度测定，测试方法为：
①制备标准品溶液：取蚓激酶标准品，加0.9％氯化钠溶液制成浓度分别为 1mL中含10000、8000、6000、4000、2000单位的溶液。
②制作标准曲线：将已加热的琼脂糖溶液39mL，纤维蛋白原溶液39mL 和凝血酶3mL，混匀，倒入直径14cm的培养皿中，室温放置1h，打孔进样。每孔加样品10μL，于37℃恒温放置18h。测量溶圈的面积。以蚓激酶标准品单位数的对数为横坐标，蚓激酶标准品溶圈两垂直直径乘积的对数为纵坐标，计算标准曲线回归方程，Y＝0.7933X+3.8944，R2＝0.9955。
③制备供试品溶液：将实施例1和2制备的蚓激酶口腔黏附片按《中华人民共和国药典》(2020年版四部通则0931)规定的桨法进行实验。温度为 (37±0.5)℃，溶出介质100mL人工唾液，转速100r/min，于0.5，1，2，4，6， 8，10h定时取样1mL，用回归方程计算累积释放度。
④测定法：将供试品溶圈两垂直直径乘积的对数代入回归方程 Y＝0.7933X+3.8944(R2＝0.9955)，计算供试品效价单位数。
测试结果如下表3所示：
表3
3、黏附片体外溶胀率的测定，测试方法为：
取各处方黏附片42片(分为7组，每组6片)，放入溶出度仪的转篮中，称定各初始质量。然后，把转篮放入盛有人工唾液0.9L的溶出杯中，用水浴保持恒温(37±0.1)℃，转速100r/min。于开始实验后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0， 8.0小时时分别将各组黏附片取出，用滤纸吸干网篮周围水分后称重，通过质量变化计算不同时间各黏附片的溶胀百分率。以溶胀百分率(Ep)对时间(t)进行线性回归，Y＝11.075X+2.2238，R2＝0.9996。
测试结果如下表4所示：
表4
由上述表3和4测试结果可知，本申请实施例1和2制备的蚓激酶口腔黏附片有较好的体外释放度和体外溶胀率，相比于肠溶制剂，省略了肠溶片剂或胶囊剂的崩解溶出时间，可直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态，尤其适用于急性期脑卒中的抢救性治疗。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种蚓激酶口腔黏附片的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
将0.6～4份的β-环糊精衍生物溶解到醇溶剂中，添加8～32份的蚓激酶进行包合处理，由于所述β-环糊精衍生物具有疏水性空腔，通过所述包合处理使所述蚓激酶药物以分子状态分散于所述β-环糊精衍生物的疏水性空腔中，形成稳定的非共价复合物，冷藏至析出结晶，得到蚓激酶环糊精包合物；所述β-环糊精衍生物选自二甲基-β-环糊精；所述β-环糊精衍生物与所述蚓激酶的质量比为1：（6.5~26.5）；所述醇溶液中包括20~80wt%的水和20~80wt%的醇溶剂；
将2～8份的润滑剂、2～8份的助流剂、2～8份的矫味剂、4～16份的透皮吸收促进剂与所述蚓激酶环糊精包合物进行混合处理，得到混合物；
将所述混合物与40～160份的稀释剂Ⅰ、40～160份的干黏合剂、60～240份的交联高分子聚合物、60～240份的稀释剂Ⅱ混合后，进行制片处理，得到蚓激酶口腔黏附片；所述透皮吸收促进剂选自卵磷脂、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、月桂酸氮䓬酮、癸酸钠、月桂醇硫酸钠、水杨酸钠、甘草次酸、甘草酸钠中的至少一种；所述交联高分子聚合物用以使所述蚓激酶口腔黏附片在经口腔液体润湿后黏贴在口腔黏膜上，所述交联高分子聚合物选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、西黄耆胶、海藻酸钠中的至少一种；所述蚓激酶口腔黏附片为黏附在口腔黏膜上通过黏膜经皮给药，直接由口腔黏膜快速吸收入血，快速达到脑血管，快速缓解脑血管的缺血状态。
2.如权利要求1所述的蚓激酶口腔黏附片的制备方法，其特征在于，所述包合处理的步骤包括：将所述β-环糊精衍生物溶解到醇溶液中，添加所述蚓激酶，在温度为20~80℃、转速为8000～12000r/min的条件下包合60～120min后，冷藏至析出结晶，分离得到蚓激酶环糊精包合物。
3. 如权利要求2所述的蚓激酶口腔黏附片的制备方法，其特征在于，所述稀释剂I选自葡萄糖结合剂、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、葡聚糖中的至少一种；
和/或，所述稀释剂II选自预胶化淀粉、乳糖、可压性蔗糖、可压性淀粉、
和/或，所述干黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的至少一种；
和/或，所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的至少一种；
和/或，所述助流剂选自微粉硅胶、微晶纤维素、二氧化硅中的至少一种；
和/或，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜中的至少一种。
4.如权利要求1~3任一项所述的蚓激酶口腔黏附片的制备方法，其特征在于，所述制片处理的步骤包括：将所述混合物与所述稀释剂I、所述干黏合剂、所述交联高分子聚合物、所述稀释剂II混合后，压制成素片，得到所述蚓激酶口腔黏附片。
5.如权利要求4所述的蚓激酶口腔黏附片的制备方法，其特征在于，所述蚓激酶口腔黏附片中，所述蚓激酶的含量为30~50万单位/片。
6. 一种如权利要求1~5任一项所述方法制备的蚓激酶口腔黏附片，其特征在于，所述蚓激酶口腔黏附片包括原料组分：蚓激酶8～32份、稀释剂Ⅰ40～160份、稀释剂Ⅱ 60～240份、交联高分子聚合物60～240份、干黏合剂40～160份、β-环糊精衍生物0.6～4份、透皮吸收促进剂4～16份、助流剂2～8份、润滑剂2～8份和矫味剂2～8份。
7.如权利要求6所述的蚓激酶口腔黏附片，其特征在于，所述蚓激酶口腔黏附片包括：蚓激酶8～32份、葡萄糖结合剂40～160份、乳糖60～240份、卡波姆60～240份、羟丙甲纤维素40～160份、二甲基-β-环糊精0.6～4份、卵磷脂4～16份、微粉硅胶2～8份、硬脂酸钙2～8份和三氯蔗糖2～8份。
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