CN108578377A

CN108578377A - 一种氟康唑片及其制备方法

Info

Publication number: CN108578377A
Application number: CN201810660158.XA
Authority: CN
Inventors: 王瑞玲; 周遂成; 李俊霞; 白艳鹤
Original assignee: Suicheng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Suicheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-06-25
Filing date: 2018-06-25
Publication date: 2018-09-28

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种氟康唑片及其制备方法。所述氟康唑片，包括以下重量份的原料：氟康唑40‑50份、填充剂15‑40份、崩解剂2‑15份、粘合剂5‑10份、润滑剂0.2‑2份，所述填充剂包括海藻酸钠、微晶纤维素和无水磷酸氢钙，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为聚维酮K30，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明的氟康唑片可压性好，脆碎度、溶出度可控，崩解快，稳定性、溶出性能优异，具有很好的生物等效性和高的生物利用度。

Description

一种氟康唑片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种氟康唑片及其制备方法，尤其是一种椭圆形的氟康唑片。

背景技术

深部真菌病危害性大，可导致死亡。特别是近年来广泛使用广谱抗生素，破坏细菌与真菌之间的正常菌群关系以及皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量使用，器官移植术和导管插管术的普遍应用，某些免疫缺陷疾病的出现等，免疫抑制剂的大量使用，都会使机体对真菌的抵抗力降低，使深部真菌病的发病率和严重性日益增加，营养不良、体弱多病等也是真菌的易感人群，因此临床迫切需要高效、低毒、选择性好的抗深部真菌药物。

氟康唑为新型三唑类抗真菌药物，由辉瑞公司开发，1988年首先在丹麦、法国、爱尔兰和英国上市，1990年经FDA批准在美国上市。本品是治疗真菌感染的一种药物，为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用，目前市场上有片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型。本品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。本品口服吸收良好，不受食物、抗酸药、H2受体阻断药的影响，在医院抗真菌治疗中应用广泛。

临床上主要用于治疗，阴道念珠菌病（由念珠菌而引起的感染）；口咽和食管念珠菌病，在相对较少数量的患者的开放性非对照研究中，氟康唑还有效治疗念珠菌尿路感染，腹膜炎和全身性念珠菌感染，包括念珠菌病，播散性念珠菌病和肺炎、隐球菌脑膜炎等；氟康唑还可以减少接受过细胞毒性化疗/或放疗的骨髓移植患者的念珠菌病的发病率；亦可替代伊曲康唑用于芽生菌病和组织胞浆菌病的治疗。氟康唑因其毒性作用小、对深部真菌感染疗效显著及耐受性良好等特点，为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物，其临床应用所取得的佳绩为众人瞩目。

中国专利申请公告号CN103751132A公开了一种氟康唑分散片及其制备方法，该申请的氟康唑片具有优良的口感，使用方便，既可整体吞服，又可置于水中分散后送服，尤其适用于老人、小儿等有吞咽困难的患者。但是本申请的氟康唑片在压片过程中由于受到工艺、技术、设备等条件的限制，使分散片的可压性、脆碎度较差，片剂在包装过程中也容易碎裂；而且该方案虽然提高了崩解率，但溶出度和生物利用度并不高。因此，对于现有技术，仍有进一步改进的必要。

发明内容

为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供了一种氟康唑片及其制备方法。该氟康唑片为椭圆形，其可压性好，脆碎度、溶出度可控，崩解快，稳定性、溶出性能优异，具有好的生物等效性和高的生物利用度，成功的克服了现有技术中存在的不足。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种氟康唑片，包括以下重量份的原料：氟康唑40-50份、填充剂15-40份、崩解剂2-15份、粘合剂5-10份、润滑剂0.2-2份；

所述填充剂包括海藻酸钠、微晶纤维素和无水磷酸氢钙；

所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或几种任意比例的混合物；

所述粘合剂为聚维酮K30；

所述润滑剂为硬脂酸镁。

优选的，所述氟康唑片由以下重量份的原料组成：氟康唑40-50份、海藻酸钠0.1-5份、无水磷酸氢钙5-15份、微晶纤维素10-20 份、交联羧甲基纤维素钠5-15份、聚维酮K305-10份、硬脂酸镁0.5-2份。

优选的，所述氟康唑片的形状为椭圆形。

所述氟康唑片的制备方法，包括以下步骤：

1）将处方中原辅料分别进行粉碎和过筛，备用；

2）按处方量称取步骤1）中的原辅料，然后将原辅料搅拌均匀（该步骤中的崩解剂仅为

配方中的部分用量）；

3）再称取适量润湿剂，与步骤2）中各原料混合均匀，进行湿法制粒吗，然后干燥

4）往步骤3）干燥后的颗粒中加入润滑剂和余量崩解剂，进行混合，压片。

优选的，所述润湿剂为纯化水或乙醇，其用量为处方中原辅料总质量的30-60%。

优选的，步骤1）中的原辅料过50目筛，步骤3）制粒后过24目筛，步骤3）干燥至水分含量小于4%。

和现有技术相比，本发明的有益效果是：1.本发明通过添加海藻酸钠，使加工椭圆形的氟康唑片得以实现，其可压性好，脆碎度可控；2.本发明氟康唑片溶出性能优异，具有好的生物等效性和高的生物利用度；3.本发明制备的氟康唑片稳定性好，经过6个月的稳定性加速考察试验，外观性状较为稳定，含量变化不大，有关物质基本不增加，其他指标也都符合要求。

附图说明

图1为实施例三所述氟康唑片（规格50mg）在各介质中的溶出曲线图；

图2为实施例三所述氟康唑片（规格100mg）在各介质中的溶出曲线图；

图3为原研参比制剂（规格100mg）在各介质中的溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行进一步说明，但不作为对本发明的限制。

实施例一

本发明所述的椭圆形氟康唑片由以下重量份的原料组成：氟康唑40份、海藻酸钠0.1份、无水磷酸氢钙5份、微晶纤维素10份、交联羧甲基纤维素钠2份、聚维酮K30 5份、硬脂酸镁0.2份。

上述氟康唑片的制备方法包括如下步骤：

1）将处方中原辅料分别进行粉碎和过50目筛，备用；

2）按处方量称取步骤1）中的原辅料，取交联羧甲基纤维素钠2.5份，然后搅拌均匀；

3）再用纯化水（用量为处方总质量的20%）与步骤2）中各原料混合均匀，混合时间为5min，进行湿法制粒，过24目筛，然后于温度为70℃下干燥10min，干燥至水分含量小于4%；

4）往步骤3）干燥后的颗粒中加入纯化水（用量为处方总质量的10%）和2.5份交联羧甲基纤维素钠，进行混合，压片。

实施例二

本发明所述的椭圆形氟康唑片由以下重量份的原料组成：氟康唑50份、海藻酸钠5份、无水磷酸氢钙15份、微晶纤维素20份、交联羧甲基纤维素钠15份、聚维酮K30 10份、硬脂酸镁2份。

上述氟康唑片的制备方法包括如下步骤：

1）将处方中原辅料分别进行粉碎和过50目筛，备用；

2）按处方量称取步骤1）中的原辅料，取交联羧甲基纤维素钠5份，然后搅拌均匀；

3）再用乙醇（用量为处方总质量的40%）与步骤2）中各原料混合均匀，混合时间为15min，进行湿法制粒，过24目筛，然后于温度为50℃下干燥30min，干燥至水分含量小于4%；

4）往步骤3）干燥后的颗粒中加入乙醇（用量为处方总质量的20%）和10份交联羧甲基纤维素钠，进行混合，压片。

实施例三

本发明所述的椭圆形氟康唑片由以下重量份的原料组成：氟康唑45份、海藻酸钠1.34份、无水磷酸氢钙10份、微晶纤维素15份、交联羧甲基纤维素钠10份、聚维酮K30 7份、硬脂酸镁1份。

上述氟康唑片的制备方法包括如下步骤：

1）将处方中原辅料分别进行粉碎和过50目筛，备用；

3）再用乙醇（用量为处方总质量的20%）与步骤2）中各原料混合均匀，混合时间为10min，进行湿法制粒，过24目筛，然后于温度为60℃下干燥30min，干燥至水分含量小于4%；

4）往步骤3）干燥后的颗粒中加入乙醇（用量为处方总质量的20%）和5份交联羧甲基纤维素钠，进行混合，压片。

实施例四

本发明所述的椭圆形氟康唑片由以下重量份的原料组成：氟康唑43份、海藻酸钠2.5份、无水磷酸氢钙7份、微晶纤维素12份、交联羧甲基纤维素钠15份、聚维酮K30 8份、硬脂酸镁1.5份。

上述氟康唑片的制备方法包括如下步骤：

1）将处方中原辅料分别进行粉碎和过50目筛，备用；

2）按处方量称取步骤1）中的原辅料，取交联羧甲基纤维素钠10份，然后搅拌均匀；

3）再用乙醇（用量为处方总质量的20%）与步骤2）中各原料混合均匀，混合时间为10min，进行湿法制粒，过24目筛，然后于温度为60℃下干燥20min，干燥至水分含量小于4%；

由于本品为椭圆形片，为了保证药片不易断裂，选取混合时间(A)、海藻酸钠用量(B) 、干燥时间（C）和干燥温度(D)为影响因素作正交实验，正交设计表见表1。根据正交实验设计原理，以制粒后压片的脆碎度（%）为考察指标，确定压片的最优条件，脆碎度应不得大于1%，正交实验结果见表2，采用统计学软件进行方差分析结果，见表3。

表1 正交设计表

表2 正交实验结果

表3 方差分析表

P为“*”代表显著

根据表2和表3的结果显示，直观分析可知各因素对脆碎度的影响大小为：B(海藻酸钠用量)＞C(干燥时间)＞A(混合时间)＞D(干燥温度)，初步确定工艺条件最佳组合为A₂B₃C₃D₂，即实施例三中的方案，其中海藻酸钠用量对压片的脆碎度具有最显著的影响。

采用实施例三的方案制备的氟康唑片，进行药学加速试验（检测温度40±2℃、相对湿度75±5%），检测结果见表4。

表4 氟康唑片的稳定性加速试验检测结果

由表4可以看出，经过6个月的稳定性加速试验，氟康唑片的外观性状较为稳定，含量变化不大，有关物质基本不增加，其他各项指标也都符合要求，说明本发明是一种质量非常稳定的剂型。

本发明氟康唑片为口服固体制剂，依据美国药典及中国药典收载氟康唑片质量标准中溶出介质，按中国药典溶出度与释放度测定法（2015年版四部通则0931第二法桨法），考察了本申请实施例三的氟康唑片（规格为50mg和100mg）与原研参比制剂氟康唑片（规格为100mg），分别在水、0.1M盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出行为，结果分别见表5、表6、表7，图1、图2和图3分别为实施例三所述氟康唑片（规格50mg）、实施例三所述氟康唑片（规格100mg）和原研参比制剂（规格100mg）在各介质中的溶出曲线图。

参比样品信息：

生产厂家：美国辉瑞公司

包装：30片/瓶

规格：100mg/片

表5 实施例三制备的氟康唑片（规格50mg）在各介质中的溶出数据

表6 实施例三制备的氟康唑片（规格100mg）在各介质中的溶出数据

表7 原研参比制剂（规格100mg）在各介质中的溶出数据

采用以上数据对自制制剂与原研参比制剂进行相似性对比。

由表5-7、图1-3可以看出，其中0.1M盐酸溶液介质的数据在15分钟内≥85%，根据相关指导原则：当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≥85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2的比较。

pH4.5醋酸盐缓冲液介质中的f₂ 值为55，pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的f₂ 值为75，水中的f₂ 值分别为48。根据《日本仿制药生物等效性试验指导原则 2012版》，参比制剂在结束时间溶出达85%以上，受试制剂与参比制剂相似因子f2＞42，可判定二者溶出曲线相似。可以看出这三个介质也跟原研参比制剂具有很好的相似性。

50mg的自制制剂可以与100mg的自制制剂溶出曲线进行相似性对比：

其中0.1M盐酸溶液介质的数据在15分钟内≥85%，认为相似。

pH4.5醋酸盐缓冲液介质中的f₂ 值分别为76，pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的f₂ 值分别为75，水中的f₂ 值分别为72。相似因子均高于42，可判定二者溶出曲线相似。以上结论说明本品与原研参比制剂的体外溶出行为基本一致，保证了本品在质量和疗效上更接近参比制剂，提高了临床的安全性和有效性。

另选用国外原研美国辉瑞的大扶康作为参比制剂，考察本发明（实施例三制备的氟康唑片）的生物利用度和生物等效性，用血药浓度法测定氟康唑片的相对生物利用度，对所得主要动力学参数进行统计学分析，来评价氟康唑片的生物等效性。

受试者选择：

选用20名男性志愿者进行试验，年龄20-25岁，经体检符合健康标准，实验前俩周及实验期间不服用任何其他药物。

实验方案:

采用单剂量交叉口服二周期试验方法进行试验设计，受试志愿者随机分成六组，分别在二周期内口服2种氟康唑片，服药前及服药后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h、72.0h、96.0h分别采血，2周后交叉给药，采血。每次采血5ml于加有肝素的试管中，离心分离血浆待测试。

试验结果：

从药时曲线获得两种制剂的主要药动学参数，采用专用程序统计分析结果，健康受试者服用300mg氟康唑后主要药动力学参数（±δ，n=18）见表8。

表8 两种氟康唑片的药动力学参数

采用实测的T_max、经过对数转换的C_max和梯形法计算的AUC，对两种氟康唑片进行方差分析，结果两种片剂的主要药动学参数制剂没有显著性差异（P>0.05），进一步进行双侧t检验和90%置信区间发分析显示俩制剂AUC_0-96和AUC_{0→∞生物等效}，表明本方明制备的氟康唑片与参比制剂相比，具有很好的生物等效性和生物利用度。

Claims

1.一种氟康唑片，其特征在于，包括以下重量份的原料：氟康唑40-50份、填充剂15-40份、崩解剂2-15份、粘合剂5-10份、润滑剂0.2-2份；

所述填充剂包括海藻酸钠、微晶纤维素和无水磷酸氢钙；

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

所述粘合剂为聚维酮K30；

所述润滑剂为硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述氟康唑片，其特征在于，包括以下重量份的原料：氟康唑40-50份、海藻酸钠0.1-5份、无水磷酸氢钙5-15份、微晶纤维素10-20 份、交联羧甲基纤维素钠5-15份、聚维酮K30 5-10份、硬脂酸镁0.5-2份。

3.如权利要求1-2任一所述氟康唑片，其特征在于，所述氟康唑片的形状为椭圆形。

4.权利要求1所述氟康唑片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将原辅料分别进行粉碎和过筛，备用；

2）按处方量称取步骤1）中的原辅料，然后将原辅料搅拌均匀（该步骤中的崩解剂仅为配方中的部分用量）；

3）再称取适量润湿剂，与步骤2）中各原料混合均匀，进行湿法制粒，然后干燥；

5.如权利要求4所述氟康唑片的制备方法，其特征在于，所述润湿剂为纯化水或乙醇，其用量为原辅料用量的30-60%。

6.如权利要求4所述氟康唑片的制备方法，其特征在于，步骤1）中的原辅料过50目筛。

7.如权利要求4所述氟康唑片的制备方法，其特征在于，步骤3）制粒后过24目筛。

8.如权利要求4所述氟康唑片的制备方法，其特征在于，步骤3）干燥至水分含量小于4%。