CN108938601A - 一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法，所述缓释微丸由内至外依次为缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，其特征在于将骨架型缓释与肠溶膜控缓释双重机制有机结合，采用挤出滚圆工艺、层积上药以及流化床包衣工艺有机结合，严格控制关键工艺参数，首次采用上述工艺制备出盐酸二甲双胍缓释微丸，既避免盐酸二甲双胍对人体胃部刺激，又达到缓释长效的特点，保证药物24h有效，提高患者用药依从性，降低副作用。

Description

一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释微丸及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。随着糖尿病患者人数增加，越来越多的患者选择盐酸二甲双胍作为治疗药物，盐酸二甲双胍的销售量逐年增加。然而现在市售的盐酸二甲双胍肠溶剂型每日均需服用2~3次，服用次数过多，且服用后易发生胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、腹胀、消化不良、胃灼热等其他不良反应，作为患者需长期服用的药物，次数多则易遗忘，且每日多次服药，也增加不良反应发生的次数，患者难以承受。因此，亟需开发出一种服用次数少、且不良反应发生率低的盐酸二甲双胍制剂。
经研究发现，盐酸二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生发挥降糖作用，He Ling等发现二甲双胍的药物浓度饱和、浓度一般或浓度过少时均能发挥降糖作用，只是药物浓度不同，药理效应不同，过饱和浓度的二甲双胍通过抑制线粒体中的复合物而增加AMP水平并且随后抑制腺苷酸环化酶活性来阻断cAMP-PKA通道来抑制葡萄糖产生；在门静脉中发现的二甲双胍激活AMPK，其通过磷酸化CBP和CRTC2抑制葡糖异生基因表达；二甲双胍药理还浓缩抑制线粒体甘油3-磷酸脱氢酶，促使胞质NADH水平增加，能消耗乳酸和降解糖异生；然而，NADH也在GAPDH酶促步骤中消耗于糖异生（Metformin Action：Concentrations Matter，Ling He等，Cell Metabolism 21,2015年2月3日）。上述研究说明了能起降糖作用的二甲双胍的浓度范围非常宽泛。此外，科学研究还发现口服二甲双胍后，约40%在小肠上段（十二指肠及近端空肠）吸收，仅有约10%在回肠及大肠吸收，二甲双胍在胃内即使释放，但几乎不被人体所吸收，且在胃内释放的二甲双胍会导致前述各种不良反应。因此，如何既控制二甲双胍在胃内不释放仅在肠道内释放，且疗效持续时间能保持一天仅服用一次是本发明研究的主要目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，该肠溶缓释微丸在胃内不释放、仅在肠道内释放且药效能持续24h，可减少伸至避免给药后的胃肠道副反应，提高患者的用药依从性，增加生物利用度。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，所述肠溶缓释微丸包括含药缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，所述含药缓释丸芯为骨架型缓释丸芯，所述速释层包括盐酸二甲双胍和适量的粘合剂，所述隔离层包括第一成分和第二成分，所述肠溶层包括肠溶材料、抗粘剂和增塑剂。
进一步的，所述骨架型缓释丸芯包括盐酸二甲双胍和缓释材料。所述缓释材料选自HPMC、HPC中的一种或几种，优选HPMC K4M/HPMC K100M/HPMC K200M，HPC HXF，HPC JXF，更优选HPMC K100M。缓释丸芯中盐酸二甲双胍的重量百分比为70%，缓释材料的占丸芯总重量的百分比为20-25%。
进一步的，所述速释层中粘合剂可选自低粘度的HPMC、PVP K30中的一种或几种，优选HPMC E3,HPMC E5,PVP K30，更优选PVP K30，所述粘合剂的重量占微丸总重量的百分比为5%。所述速释层中盐酸二甲双胍的重量占微丸总重量的的百分比为30%。
进一步的，所述隔离层第一成分选自PVP K30、HPMC E3、HPMC E5中的一种或几种，优选为PVP K30；所述第二成分选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选为滑石粉。
更进一步的，所述隔离层的重量占微丸总重量的3%-8%，优选为4%-6%，所述第二成分相对第一成分的重量占比为10%-50%，优选为10%-25%。
进一步的，所述肠溶层肠溶材料可选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，优选为1:1甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，更优选为尤特奇L100-55和L30D-55中的一种或两种。所述肠溶材料重量百分比为微丸的10-20%。所述肠溶层中抗粘剂可选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉。所述抗粘剂用量为所述肠溶材料重量的25-200％，优选为25-50％。所述肠溶层中增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000，更优选柠檬酸三乙酯；所述增塑剂的重量百分比为为所述肠溶材料的10-20％。
进一步的，所述肠溶缓释微丸的组成还包括水，优选纯化水。
本发明还公开了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
1）原辅料粉碎、过筛
盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎，过筛；缓释材料于振荡筛过筛；按处方称量原、辅料。
2）湿法混合制粒
将称量好的盐酸二甲双胍、缓释材料按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合300-600秒，雾化加入上述固体重量10%-30%纯化水，在90-180秒内加完，继续搅拌30 秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料。
3）挤出、滚圆、干燥、过筛
分别将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0.8-1.0mm 的筛网，挤出速度为60-80rpm，滚圆速度为500-800rpm，滚圆时间为1-5min挤出长度、粗度较均匀的条状物；条状物于离心造丸机中造丸；将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥，参数设定为：温度60℃，干燥至水分≤3.0% ；干燥后过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重。
4）速释层
称取处方量的粘合剂，缓慢均匀撒入水中，配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶液后即可使用。将上述所得微丸置于抛丸机中，桨粉比为1:2-1:4，工艺参数设定为：风机频率30～45Hz, 进风温度60℃，物料温度40℃，喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面，然后加入二甲双胍，反复循环，直至达到所需含药量即可。
5）隔离层包衣
处方量纯化水投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的第一成分，缓慢均匀撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的第二成分，继续搅拌15min，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液；设定流化床参数为：风机频率30～50Hz，物料温度30～40℃，雾化气压0.18-0.22Mpa，喷液频率30～120r/min，将盐酸二甲双胍含药微丸投入流化床内进行包衣；包衣液喷完后，设定物料温度40℃，继续干燥15-30min，干燥至水分低于3.0%，称重；干燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重。
6）肠溶衣层包衣
将处方量的抗粘剂加入纯水中，同时中速搅拌15 min，至呈均匀无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中，同时中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将增塑剂加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将混悬液过80目筛，制得肠溶衣层包衣液；设定流化床参数：风机频率35～45Hz，物料温度30℃，雾化气压0.18-0.22Mpa，喷液频率35～ 80Hz，将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完；设定物料温度40℃继续干燥20～30min，干燥至水分低于3.0%，称重。
取样检测；将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸，称重。
与现有技术相比，本发明的盐酸二甲双胍缓释微丸由内至外依次为缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，将骨架型缓释与肠溶膜控缓释双重机制有机结合，采用挤出滚圆工艺、层级上药以及流化床包衣工艺有机结合，严格控制关键工艺参数，首次采用上述工艺制备出盐酸二甲双胍缓释微丸，既避免盐酸二甲双胍对人体胃部刺激，又达到肠溶长效的特点，保证药物24h有效，提高患者用药依从性，降低副作用。
附图说明
图1为实施例1-2制备的盐酸二甲双胍缓释微丸在pH5.0介质中累积释药曲线；
图2为实施例1-2制备的盐酸二甲双胍缓释微丸在pH6.8介质中累积释药曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的具体实施方式进行清楚、完整地描述。
本发明中所使用的仪器设备如下表所述，其它未特别指出的物质和仪器均为本领域常用的物质和仪器。
设备名称 厂家 设备型号
湿法混合制粒机 中外合资上海天祥·健台制药机械有限公司 HLSG10
CGC-350多功能制丸包衣机 重庆英格造粒包衣技术有限公司 CGC-350
多功能制粒/包衣机 重庆精工制药机械有限公司 DPL-I型
流化床多功能制粒包衣机 重庆精工制药机械有限公司 DPL-II型
MA150快速水分测定仪 SARTORIUS MA150
实施例1
制剂处方
制备方法如下：
1）原辅料粉碎、过筛
盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎，过筛；缓释材料于振荡筛过筛；按处方称量原、辅料。
2）湿法混合制粒
将称量好的盐酸二甲双胍、HPMC K100M按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合600秒，雾化加入上述固体重量20%纯化水，在90秒内加完，继续搅拌30 秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料。
3）挤出、滚圆、干燥、过筛
分别将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0.8mm 的筛网，挤出速度为70rpm，滚圆速度为550rpm，滚圆时间为3min，挤出长度、粗度较均匀的条状物；条状物于离心造丸机中造丸；将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥，参数设定为：温度60℃，干燥至水分≤3.0%；干燥后过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重。
4）速释层
称取处方量的粘合剂，缓慢均匀撒入水中，配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶液后即可使用。将上述所得微丸置于抛丸机中，浆粉比为1:3，工艺参数设定为：风机频率35Hz, 进风温度60℃，物料温度40℃，喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面，然后加入二甲双胍，反复循环，直至达到所需含药量即可。
5）隔离层包衣
处方量纯化水投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的第一成分，缓慢均匀撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的第二成分，继续搅拌15min，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液；设定流化床参数为：风机频率40Hz，物料温度30℃，雾化气压0.18Mpa，喷液频率60r/min，将盐酸二甲双胍含药微丸投入流化床内进行包衣；包衣液喷完后，设定物料温度40℃，继续干燥20min，干燥至水分低于3.0%，称重；干燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重。
6）肠溶衣层包衣
将处方量的抗粘剂加入纯水中，同时中速搅拌15 min，至呈均匀无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中，同时中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将增塑剂加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将混悬液过80目筛，制得肠溶衣层包衣液；设定流化床参数：风机频率40Hz，物料温度30℃，雾化气压0.20Mpa，喷液频率50Hz，将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完；设定物料温度40℃继续干燥25min，干燥至水分低于3.0%，称重。
取样检测；将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸，称重。所得微丸为直径在1-2mm之间的类白色球形小丸，休止角为28度，脆碎度小于0.3%。
实施例2
制剂处方
1）原辅料粉碎、过筛
盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎，过筛；缓释材料于振荡筛过筛；按处方称量原、辅料。
2）湿法混合制粒
将称量好的盐酸二甲双胍、HPC JXF按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合600秒，雾化加入上述固体重量20%纯化水，在120秒内加完，继续搅拌30 秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料。
3）挤出、滚圆、干燥、过筛
分别将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0.8mm 的筛网，挤出速度为70rpm，滚圆速度为500rpm，滚圆时间为3min，挤出长度、粗度较均匀的条状物；条状物于离心造丸机中造丸；将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥，参数设定为：温度60℃，干燥至水分≤3.0%；干燥后过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重。
4）速释层
称取处方量的HPMC E5，缓慢均匀撒入水中，配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶液后即可使用。将上述所得微丸置于抛丸机中，浆粉比为1:2.5，工艺参数设定为：风机频率40Hz, 进风温度60℃，物料温度40℃，喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面，然后加入二甲双胍，反复循环，直至达到所需含药量即可。
5）隔离层包衣
处方量纯化水投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的HPMC E3，缓慢均匀撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的硬脂酸镁，继续搅拌15min，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液；设定流化床参数为：风机频率40Hz，物料温度35℃，雾化气压0.18Mpa，喷液频率50r/min，将盐酸二甲双胍含药微丸投入流化床内进行包衣；包衣液喷完后，设定物料温度40℃，继续干燥30min，干燥至水分低于3.0%，称重；干燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重。
6）肠溶衣层包衣
将处方量的抗粘剂加入纯水中，同时中速搅拌15 min，至呈均匀无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中，同时中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将增塑剂加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将混悬液过80目筛，制得肠溶衣层包衣液；设定流化床参数：风机频率50Hz，物料温度30℃，雾化气压0.18Mpa，喷液频率60r/min，将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完；设定物料温度40℃继续干燥30min，干燥至水分低于3.0%，称重。
取样检测；将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸，称重。所得微丸为直径在1-2mm之间的类白色球形小丸，休止角为28度，脆碎度小于0.3%。
实施例3
体外溶出试验
根据中国药典的规定配制pH1.0，pH5.0和pH6.8的溶液。所制得微丸经过pH1.0介质中100rpm 2小时后释药均小于2%，耐酸度良好，符合要求。
在pH5.0和pH6.8介质中释放情况如图1和图2所示，由体外溶出结果可以看出，所制备的二甲双胍肠溶微丸，耐酸度符合要求，在pH5.0和pH6.8介质中都能达到快速释放后达到30%左右，然后继续缓慢释放维持在24h释放完全。

Claims (9)

1.一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述肠溶缓释微丸包括含药缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，所述含药缓释丸芯为骨架型缓释丸芯，所述速释层包括盐酸二甲双胍和适量的粘合剂，所述隔离层包括第一成分和第二成分，所述肠溶层包括肠溶材料、抗粘剂和增塑剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述骨架型缓释丸芯包括盐酸二甲双胍和缓释材料，所述缓释材料选自HPMC、HPC中的一种或几种，优选HPMC K4M/HPMC K100M/HPMC K200M，HPC HXF，HPC JXF，更优选HPMC K100M，缓释丸芯中盐酸二甲双胍的重量百分比为70%，缓释材料的占丸芯总重量的百分比为20-25%。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述速释层中粘合剂可选自低粘度的HPMC、PVP K30中的一种或几种，优选HPMC E3,HPMC E5,PVP K30，更优选PVP K30，所述粘合剂的重量占微丸总重量的百分比为5%，所述速释层中盐酸二甲双胍的重量占微丸总重量的的百分比为30%。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述隔离层第一成分选自PVP K30、HPMC E3、HPMC E5中的一种或几种，优选为PVP K30；所述第二成分选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选为滑石粉。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述隔离层的重量占微丸总重量的3%-8%，优选为4%-6%，所述第二成分相对第一成分的重量占比为10%-50%，优选为10%-25%。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述肠溶层肠溶材料可选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，优选为1:1甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，更优选为尤特奇L100-55和L30D-55中的一种或两种；所述肠溶层中抗粘剂可选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉；所述肠溶层中增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000，更优选柠檬酸三乙酯。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述肠溶材料重量百分比为微丸的10-20%；所述抗粘剂用量为所述肠溶材料重量的25-200％，优选为25-50％；所述增塑剂的重量百分比为为所述肠溶材料的10-20％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，其特征在于：所述肠溶缓释微丸的组成还包括水，优选纯化水。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
1）原辅料粉碎、过筛
盐酸二甲双胍于粉碎机上粉碎，过筛；缓释材料于振荡筛过筛；按处方称量原、辅料；
2）湿法混合制粒
将称量好的盐酸二甲双胍、缓释材料按顺序先后投入湿法制粒机内，低速混合300-600秒，雾化加入上述固体重量10%-30%纯化水，在90-180秒内加完，继续搅拌30秒，同时开动低速切刀，使成湿粒，出料；
3）挤出、滚圆、干燥、过筛
分别将湿粒投入旋转颗粒机内，选择孔径为0.8-1.0mm 的筛网，挤出速度为60-80rpm，滚圆速度为500-800rpm，滚圆时间为1-5min，挤出长度、粗度较均匀的条状物；条状物于离心造丸机中造丸；将盐酸二甲双胍湿丸放在烘箱内进行干燥，参数设定为：温度60℃，干燥至水分≤3.0% ；干燥后过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重；
4）速释层
称取处方量的粘合剂，缓慢均匀撒入水中，配制成粘合剂重量百分含量为5%的澄清溶液后即可使用，将上述所得微丸置于抛丸机中，桨粉比为1:2-1:4，工艺参数设定为：风机频率30～45Hz, 进风温度60℃，物料温度40℃，喷入粘合剂后润湿上述制备的微丸表面，然后加入二甲双胍，反复循环，直至达到所需含药量即可；
5）隔离层包衣
处方量纯化水投入配液罐，调节搅拌桨转速，使成漩涡并避免卷入过多气体为宜，称取处方量的第一成分，缓慢均匀撒入上述溶液中，溶液澄清后加入处方量的第二成分，继续搅拌15min，将混悬液过80目筛，制成隔离层包衣液；设定流化床参数为：风机频率30～50Hz，物料温度30～40℃，雾化气压0.18-0.22Mpa，喷液频率30～120r/min，将盐酸二甲双胍含药微丸投入流化床内进行包衣；包衣液喷完后，设定物料温度40℃，继续干燥15-30min，干燥至水分低于3.0%，称重；干燥后的盐酸二甲双胍隔离层微丸过筛，收集16目到24目之间的微丸，称重；
6）肠溶衣层包衣
将处方量的抗粘剂加入纯水中，同时中速搅拌15 min，至呈均匀无结块的混悬状态；将混悬液缓缓加入肠溶材料乳胶液中，同时中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将增塑剂加入至上述混悬溶液中，中速搅拌10 分钟，至呈均匀混悬状态；将混悬液过80目筛，制得肠溶衣层包衣液；设定流化床参数：风机频率35～45Hz，物料温度30℃，雾化气压0.18-0.22Mpa，喷液频率35～80Hz，将盐酸二甲双胍隔离层微丸投入流化床内包衣，至包衣液喷完；设定物料温度40℃继续干燥20～30min，干燥至水分低于3.0%，称重；
取样检测；将干燥后的盐酸二甲双胍肠溶包衣层微丸过14目和20目筛，收集14目到20目之间的微丸，称重。
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