CN110354090A - 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。盐酸二甲双胍缓释片由缓释颗粒、缓释微囊和润滑剂组成，通过压片制成，其中缓释颗粒和缓释微囊中所含盐酸二甲双胍的重量比为3:7～6:4；所述润滑剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁。本发明对传统的喷雾干燥法进行了改良，通过结合干法制粒工艺，制备出不同工艺的缓释微囊和缓释颗粒，再进一步压片制成盐酸二甲双胍缓释片，并摸索到喷雾干燥工艺所制得缓释微囊与干法制粒工艺所制得缓释颗粒的特定配比，最终制得内部具有缓释微囊和缓释颗粒构造的盐酸二甲双胍缓释片，实现了该缓释片良好的释放行为，克服了突释及释放不完全的弊病，获得更佳的释放曲线，同时大大降低杂质含量。

Description

一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸二甲双胍是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服双胍类抗高血糖药物，是2型糖尿病的常用治疗药物，其缓释片的临床应用己趋普遍。盐酸二甲双胍在生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system，BCS)中属III类药物，在人体内呈高溶解性、低渗透性，患者服用盐酸二甲双胍普通片后的血药浓度波动大，且易出现不同程度地胃胀、腹泻、恶心、腹部不适等胃肠道不良反应，而盐酸二甲双胍缓释片具有一定的胃滞留效应，可提高药物在胃内停留的时间、提高药物的生物利用度、降低血药浓度的波动幅度、降低药物的不良反应，并可减少用药次数、方便患者用药。
中国专利文献CN102440975A公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，每10000片由以下重量的原料药及辅料制成：盐酸二甲双胍5000g；羟丙甲纤维素1750g；羧甲基纤维素钠1750g；硬脂酸180g；硬脂酸镁200g；75％乙醇适量；制得的盐酸二甲双胍缓释片能在体内缓慢释放、可维持血药浓度平稳。中国专利文献CN103816130A公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，含有以下重量份的成分：盐酸二甲双胍400～600份，羧甲基纤维素钠30～60份，羟丙甲纤维素200～250份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体180～220份，硬脂酸镁5～10份；该发明以较低的原料成本和较简单的工艺制成，获得产品的缓释性能好，在1小时、3小时与10小时时的释放量分别为20％～45％，45％～75％与80％以上。
盐酸二甲双胍缓释片原研产品“Glucophage XR”，是用羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁等制成的一种凝胶壁垒型亲水性骨架缓释剂，片重为1g，其中有效药物为0.5g，剂量较大，服用时需整粒吞服，不可咬碎，这样必须吞服片重太大的药片是很不方便的，尤其是针对老年人更不方便。中国专利文献CN102440975A、CN103816130A采用目前普通的骨架缓释材料羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的制剂存在以下问题：1、片重大，骨架缓释材料使用量过大，造成片重大，不利于吞咽；2、释药不均，有突释现象或释放不完全出现。而且2015版中国药典将标准提高后，上述专利工艺制备的盐酸二甲双胍缓释片经加速6个月后释放度接近药典标准限度，存在质量风险。
中国专利文献CN107184559A公开一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，以羟丙甲纤维素和PVP-VA64混合物作为缓释材料，添加一定的稳定剂和释放调节剂，经热熔挤压技术进行制备，使缓释材料与盐酸二甲双胍紧密结合，使药物释放溶出无突释更加平缓，显著优于使用常规湿法制粒压片法制备的缓释片与上市产品。通过热熔挤出技术进行制备盐酸二甲双胍缓释片，由于熔融制粒、热熔挤出法制备过程中温度过高，增加药物、辅料的不稳定性，会导致制剂产品更多杂质的产生。虽然该发明专利通过加入辅料PVP-VA64，来降低杂质的产生，但还不够理想。
喷雾干燥法(spray drying)又称液滴喷雾干燥法，是先将囊心物分散在囊材的溶液中形成混悬液或乳化液，再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，可得到微囊。通过喷雾干燥法制备的微囊形态圆整，粒径大小易于控制，且流动性好，被广泛应用于医药、食品、纺织、农药、电子等行业。微囊所采用囊材大多数为天然或合成的高分子材料，如阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶、琼脂、淀粉及其衍生物等。
喷雾干燥法制备缓释微囊，可改善上述制备过程中温度过高而增加杂质的问题。因而，需开发一种质量更稳定、不良反应更低且释放效果好的盐酸二甲双胍缓释片。
白芨多糖，又称白芨胶，是从兰科植物白芨的干燥块茎中提取所得到的一种水溶性高分子多糖，其结构复杂，主要成分为葡萄甘露聚糖。由于具有功能缓释性、局部滞留性、自身降解性、无刺激性、无毒副作用、资源丰富、廉价易得等辅料的特性，在药物制备过程中应用上越来越受到重视，可作为乳化剂、超声耦合剂以及凝胶剂、口腔黏膜剂、滴眼剂、涂膜剂、软膏剂和栓剂的基质，也可作为载药黏膜黏附剂、片剂的粘合剂、糖衣片的隔离层、缓释制剂的长效辅料等等，在医药领域具有广泛的应用。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种质量更可靠的盐酸二甲双胍缓释片，该盐酸二甲双胍缓释片是通过缓释颗粒和缓释微囊两部分协同作用，达到了很好的缓释效果，并显著降低杂质含量，从而保证了用药的安全性与有效性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
一种盐酸二甲双胍缓释片，由缓释颗粒、缓释微囊和润滑剂组成，通过压片制成，其中缓释颗粒和缓释微囊中所含盐酸二甲双胍的重量比为3:7～6:4；
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，其缓释颗粒通过干法制粒制成，由盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂组成，其中缓释材料占其重量百分比的28％-38％；
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，其缓释微囊通过喷雾干燥法制成，由盐酸二甲双胍和囊材组成，盐酸二甲双胍与囊材的重量比为80～100∶100，其中囊材又包括一次包埋囊材和二次包埋囊材，一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比为1～2∶3；
所述缓释颗粒中缓释材料为羟丙甲基纤维素，粘合剂选自微晶纤维素或共聚维酮。
所述缓释微囊中一次包埋囊材为白芨多糖，二次包埋囊材为阿拉伯胶。
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，润滑剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁。
所述白芨多糖的分子量为1.5×105～2.0×105，且白芨多糖水溶液浓度为13％～16％，阿拉伯胶水溶液浓度为10％～12％，盐酸二甲双胍水溶液浓度为20％～25％。
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
上述一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
上述一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：1、干法制备缓释颗粒：将处方量的盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂混合10min，进行干法制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒；2、喷雾干燥法制备缓释微囊：将盐酸二甲双胍加入到水中搅拌溶解，配制盐酸二甲双胍溶液，将囊材分别加入到水中，控制水温为50℃，搅拌使囊材溶解，分别配制成在水中白芨多糖溶液和阿拉伯胶溶液；将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机剪切，经超声波包埋，得到一次包埋液，将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，再经高速分散机剪切和超声波包埋，得到二次包埋液，将二次包埋液通过高压均质机高压均质3次，再进行喷雾干燥，得到盐酸二甲双胍缓释微囊；3、制备盐酸二甲双胍缓释片：将所得缓释颗粒和缓释微囊，加入处方量的润滑剂，混合10分钟，压片，得到盐酸二甲双胍缓释片。
更具体的，上述一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1、干法制备缓释颗粒：
a.混合：将处方量的盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂加入到混合机中混合10min；
b.干法制粒：将混合后的物料转移至干法制粒辊压机中进行制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒。
2、喷雾干燥法制备缓释微囊：
a.配制浓度为13％～16％白芨多糖溶液：称取处方量的白芨多糖，加入蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
b.配制浓度为10％～12％阿拉伯胶溶液：称取处方量的阿拉伯胶，加入蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
c.配制浓度为20％～25％盐酸二甲双胍溶液：称取处方量的盐酸二甲双胍，加入蒸馏水，搅拌溶解；
d.一次包埋：将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机在10000r/min条件下剪切100s，在25千赫兹超声波条件下包埋30分钟，得到一次包埋液；
e.二次包埋：将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切120s，在35千赫兹超声波条件下包埋40分钟，得到二次包埋液；
f.高压均质：将二次包埋液通过高压均质机在压力为25MPa条件下高压均质一次，在压力为40MPa条件下高压均质一次，在压力为30MPa条件下高压均质一次，得到盐酸二甲双胍均质液；
g.喷雾干燥：将盐酸二甲双胍均质液进行喷雾干燥，控制进风温度110～120℃，出风温度50～60℃，进料速度2.6～5.8ml/min，得到盐酸二甲双胍缓释微囊。
3、制备盐酸二甲双胍缓释片：
a.压片：将所得缓释颗粒和缓释微囊转移至混合机中，加入处方量的润滑剂，混合10分钟，压片，得到盐酸二甲双胍缓释片。
步骤1中，所述缓释颗粒中缓释材料为羟丙甲基纤维素，粘合剂选自微晶纤维素或共聚维酮。
步骤3中，所述润滑剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁。
本发明还提供了一种盐酸二甲双胍缓释片有关物的检测方法，具体为：
取供试品20片，研细，精密称取粉末适量(约相当于盐酸二甲双胍500mg)置50mL量瓶中，加适量水于50℃下加热搅拌溶解，迅速降温至室温后用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密称取盐酸二甲双胍50mg置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。
精密称取盐酸二甲双胍25mg和三聚氰胺10mg置同一个100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为分离度测试溶液。
照高效液相色谱法(通则0512)测定，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以1.7％磷酸二氢铵溶液，用磷酸调节pH至3.0，作为流动相，检测波长为218nm。
分别进样相同体积(20μl)的甲醇，分离度测试溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图。供试品溶液记录色谱图记录至二甲双胍峰保留时间的3倍，忽略样品中的溶剂峰。分离度测试溶液中三聚氰胺与二甲双胍峰的分离度R不得小于10；对照品溶液连续进样6针，二甲双胍峰面积的相对标准偏差(RSD)不得大于10.0％，对照品溶液二甲双胍峰的理论塔板数(N)不得小于2000，拖尾因子(T)不得大于1.5。按外标法以峰面积计算杂质含量。
喷雾干燥法是微胶囊技术中应用最广泛的方法，它采用热风干燥蒸发水分，在干燥过程中，水分挥发后，囊材形成致密的玻璃体，不但囊芯分子难以通过，甚至连氧气分子也难于进入，从而达到了保护囊芯的目的。
本发明对传统的喷雾干燥法进行了改良，通过结合干法制粒工艺，制备出不同工艺的缓释微囊和缓释颗粒，再进一步压片制成盐酸二甲双胍缓释片，并摸索到喷雾干燥工艺所制得缓释微囊与干法制粒工艺所制得缓释颗粒的特定配比，最终制得内部具有缓释微囊和缓释颗粒构造的盐酸二甲双胍缓释片，实现了该缓释片良好的释放行为，克服了突释及释放不完全的弊病，获得更佳的释放曲线，同时大大降低杂质含量。
缓释微囊通过囊材白芨多糖一次包埋、囊材阿拉伯胶二次包埋制成，这种双层包埋设计，使得缓释微囊释放更慢，药物到肠道才缓慢释放出来，可显著降低药物对胃肠道的不良反应。同时通过控制盐酸二甲双胍与囊材的重量比80～100∶100，以及一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比1～2∶3，最终实现对药物的有效包裹，达到更好的释放效果。缓释颗粒和缓释微囊中所含盐酸二甲双胍的重量比为7:3～6:4，其中缓释颗粒中缓释材料所占重量百分比为28％-38％，在多重因素协同作用下，释放曲线避免了突释现象，同时药物在12小时释放完全。
由于白芨多糖分子质量较大、分子链较长及其特有的空间结构，使得由其所制成的微囊内部的网状立体空间较大，而盐酸二甲双胍又属于小分子药物(相对分子质量为165.62)，因此白芨多糖微囊可以容纳较多的盐酸二甲双胍药物分子。此外，通过高速分散机，可以更高效的利用囊材，将药物分散包埋得更好，减少囊材用量，并达到很好的缓释效果！
所述白芨多糖的分子量为1.5×105～2.0×105，且白芨多糖溶液浓度为13％～16％，阿拉伯胶溶液浓度为10％～12％，盐酸二甲双胍溶液浓度为20％～25％，只有具备上述条件，在特定条件下高速分散后进行两次包埋，才能达到好的包埋效果，包封率达到98％以上。
附图说明
图1试验例1中缓释颗粒和缓释微囊不同配比的释放曲线
图2试验例2中处方1-处方7所制备盐酸二甲双胍缓释片释放曲线
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
对比例1制备专利CN107184559A中的盐酸二甲双胍缓释片
按照发明专利CN107184559A中实施例1公开的处方及制备方法，制备盐酸二甲双胍缓释片。
对比例2制备专利CN103816130A中的盐酸二甲双胍缓释片
按照发明专利CN103816130A中实施例1公开的处方及制备方法，制备盐酸二甲双胍缓释片。
实施例1制备本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片
处方：
制备方法：
1、干法制备缓释颗粒：
a.混合：将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙甲基纤维素和共聚维酮加入到混合机中混合10min；
b.干法制粒：将混合后的物料转移至干法制粒辊压机中进行制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒。
2、喷雾干燥法制备缓释微囊：
a.配制白芨多糖溶液：称取处方量的白芨多糖，加入470ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
b.配制阿拉伯胶溶液：称取处方量的阿拉伯胶，加入938ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
c.配制盐酸二甲双胍溶液：称取处方量的盐酸二甲双胍，加入536ml蒸馏水，搅拌溶解；
d.一次包埋：将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机在10000r/min条件下剪切100s，在25千赫兹超声波条件下包埋30分钟，得到一次包埋液；
e.二次包埋：将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切120s，在35千赫兹超声波条件下包埋40分钟，得到二次包埋液；
f.高压均质：将二次包埋液通过高压均质机在压力为25MPa条件下高压均质一次，在压力为40MPa条件下高压均质一次，在压力为30MPa条件下高压均质一次，得到盐酸二甲双胍均质液；
g.喷雾干燥：将盐酸二甲双胍均质液进行喷雾干燥，控制进风温度110～120℃，出风温度50～60℃，进料速度2.6～5.8ml/min，得到盐酸二甲双胍缓释微囊。
3、制备盐酸二甲双胍缓释片：
a.压片：将所得盐酸二甲双胍缓释颗粒和盐酸二甲双胍缓释微囊转移至混合机中，加入处方量的微粉硅胶，混合10分钟，压片，得到1000片盐酸二甲双胍缓释片。
实施例2制备本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片
处方：
制备方法：
1、干法制备缓释颗粒：
a.混合：将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素加入到混合机中混合10min；
b.干法制粒：将混合后的物料转移至干法制粒辊压机中进行制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒。
2、喷雾干燥法制备缓释微囊：
a.配制白芨多糖溶液：称取处方量的白芨多糖，加入330ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
b.配制阿拉伯胶溶液：称取处方量的阿拉伯胶，加入910ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
c.配制盐酸二甲双胍溶液：称取处方量的盐酸二甲双胍，加入600ml蒸馏水，搅拌溶解；
d.一次包埋：将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机在10000r/min条件下剪切100s，在25千赫兹超声波条件下包埋30分钟，得到一次包埋液；
e.二次包埋：将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切120s，在35千赫兹超声波条件下包埋40分钟，得到二次包埋液；
f.高压均质：将二次包埋液通过高压均质机在压力为25MPa条件下高压均质一次，在压力为40MPa条件下高压均质一次，在压力为30MPa条件下高压均质一次，得到盐酸二甲双胍均质液；
g.喷雾干燥：将盐酸二甲双胍均质液进行喷雾干燥，控制进风温度110～120℃，出风温度50～60℃，进料速度2.6～5.8ml/min，得到盐酸二甲双胍缓释微囊。
3、制备盐酸二甲双胍缓释片：
a.压片：将所得盐酸二甲双胍缓释颗粒和盐酸二甲双胍缓释微囊转移至混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟，压片，得到1000片盐酸二甲双胍缓释片。
实施例3制备本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片
处方：
制备方法：
1、干法制备缓释颗粒：
a.混合：将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素加入到混合机中混合10min；
b.干法制粒：将混合后的物料转移至干法制粒辊压机中进行制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒。
2、喷雾干燥法制备缓释微囊：
a.配制白芨多糖溶液：称取处方量的白芨多糖，加入265ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
b.配制阿拉伯胶溶液：称取处方量的阿拉伯胶，加入1100ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
c.配制盐酸二甲双胍溶液：称取处方量的盐酸二甲双胍，加入600ml蒸馏水，搅拌溶解；
d.一次包埋：将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机在10000r/min条件下剪切100s，在25千赫兹超声波条件下包埋30分钟，得到一次包埋液；
e.二次包埋：将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切120s，在35千赫兹超声波条件下包埋40分钟，得到二次包埋液；
f.高压均质：将二次包埋液通过高压均质机在压力为25MPa条件下高压均质一次，在压力为40MPa条件下高压均质一次，在压力为30MPa条件下高压均质一次，得到盐酸二甲双胍均质液；
g.喷雾干燥：将盐酸二甲双胍均质液进行喷雾干燥，控制进风温度110～120℃，出风温度50～60℃，进料速度2.6～5.8ml/min，得到盐酸二甲双胍缓释微囊。
3、制备盐酸二甲双胍缓释片：
a.压片：将所得盐酸二甲双胍缓释颗粒和盐酸二甲双胍缓释微囊转移至混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟，压片，得到1000片盐酸二甲双胍缓释片。
实施例4制备本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片
处方：
制备方法：
1、干法制备缓释颗粒：
a.混合：将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素加入到混合机中混合10min；
b.干法制粒：将混合后的物料转移至干法制粒辊压机中进行制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒。
2、喷雾干燥法制备缓释微囊：
a.配制白芨多糖溶液：称取处方量的白芨多糖，加入520ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
b.配制阿拉伯胶溶液：称取处方量的阿拉伯胶，加入1060ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
c.配制盐酸二甲双胍溶液：称取处方量的盐酸二甲双胍，加入740ml蒸馏水，搅拌溶解；
d.一次包埋：将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机在10000r/min条件下剪切100s，在25千赫兹超声波条件下包埋30分钟，得到一次包埋液；
e.二次包埋：将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切120s，在35千赫兹超声波条件下包埋40分钟，得到二次包埋液；
f.高压均质：将二次包埋液通过高压均质机在压力为25MPa条件下高压均质一次，在压力为40MPa条件下高压均质一次，在压力为30MPa条件下高压均质一次，得到盐酸二甲双胍均质液；
g.喷雾干燥：将盐酸二甲双胍均质液进行喷雾干燥，控制进风温度110～120℃，出风温度50～60℃，进料速度2.6～5.8ml/min，得到盐酸二甲双胍缓释微囊。
3、制备盐酸二甲双胍缓释片：
a.压片：将所得盐酸二甲双胍缓释颗粒和盐酸二甲双胍缓释微囊转移至混合机中，加入处方量的微粉硅胶，混合10分钟，压片，得到1000片盐酸二甲双胍缓释片。
实施例5制备本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片
处方：
制备方法：
1、干法制备缓释颗粒：
a.混合：将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙甲基纤维素和共聚维酮加入到混合机中混合10min；
b.干法制粒：将混合后的物料转移至干法制粒辊压机中进行制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒。
2、喷雾干燥法制备缓释微囊：
a.配制白芨多糖溶液：称取处方量的白芨多糖，加入455ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
b.配制阿拉伯胶溶液：称取处方量的阿拉伯胶，加入1550ml蒸馏水，50℃水浴加热搅拌溶解；
c.配制盐酸二甲双胍溶液：称取处方量的盐酸二甲双胍，加入770ml蒸馏水，搅拌溶解；
d.一次包埋：将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机在10000r/min条件下剪切100s，在25千赫兹超声波条件下包埋30分钟，得到一次包埋液；
e.二次包埋：将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，通过高速分散机在12000r/min条件下剪切120s，在35千赫兹超声波条件下包埋40分钟，得到二次包埋液；
f.高压均质：将二次包埋液通过高压均质机在压力为25MPa条件下高压均质一次，在压力为40MPa条件下高压均质一次，在压力为30MPa条件下高压均质一次，得到盐酸二甲双胍均质液；
g.喷雾干燥：将盐酸二甲双胍均质液进行喷雾干燥，控制进风温度110～120℃，出风温度50～60℃，进料速度2.6～5.8ml/min，得到盐酸二甲双胍缓释微囊。
3、制备盐酸二甲双胍缓释片：
a.压片：将所得盐酸二甲双胍缓释颗粒和盐酸二甲双胍缓释微囊转移至混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混合10分钟，压片，得到1000片盐酸二甲双胍缓释片。
试验例1缓释颗粒和缓释微囊中盐酸二甲双胍的配比筛选试验
依据实施例1的制备方法制备缓释颗粒和缓释微囊中盐酸二甲双胍的重量比分别为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6的不同的盐酸二甲双胍缓释片，其中缓释颗粒中缓释材料所占重量百分比为25％，而缓释微囊中盐酸二甲双胍与囊材的重量比为80∶100，其中一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比为2∶3。并按照美国药典溶出度实验装置I(篮法)、以1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质、转速100转/分钟的方法对所制备的不同盐酸二甲双胍缓释片进行释放曲线测定，以考察缓释颗粒和缓释微囊中所含盐酸二甲双胍的不同重量比对盐酸二甲双胍缓释片释放曲线的影响。结果见表1、图1。
表1 不同配比缓释颗粒和缓释微囊的盐酸二甲双胍缓释片释放曲线
缓释颗粒和缓释微囊中所含盐酸二甲双胍的重量比为7:3～6:4，可避免突释，同时12小时释放完全。如果该比例为8:2，会有突释现象，如果该比例为5:5，12小时释放不完全，且释放曲线都不好。
试验例2缓释材料、囊材用量筛选试验
依据实施例1的制备方法制备缓释颗粒和缓释微囊中盐酸二甲双胍的重量比分别为7:3的盐酸二甲双胍缓释片，其中缓释颗粒中缓释材料所占重量百分比、缓释微囊中盐酸二甲双胍与囊材的重量比、一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比按表2中所列处方条件进行。并按照美国药典溶出度实验装置I(篮法)、以1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质、转速100转/分钟的方法对所制备的不同盐酸二甲双胍缓释片进行释放曲线测定，以考察缓释颗粒中缓释材料及缓释微囊中囊材的用量对盐酸二甲双胍缓释片释放曲线的影响。结果见表3、图2。
表2 缓释颗粒中缓释材料及缓释微囊中囊材的用量处方
A B C
处方1 28％-38％ 80～100∶100 1～2∶3
处方2 20％-27％ 80～100∶100 1～2∶3
处方3 39％-49％ 80～100∶100 1～2∶3
处方4 28％-38％ 60～79∶100 1～2∶3
处方5 28％-38％ 101～120∶100 1～2∶3
处方6 28％-38％ 80～100∶100 0.1～0.9∶3
处方7 28％-38％ 80～100∶100 2.1～3∶3
注：A：缓释颗粒中缓释材料所占重量百分比，B：缓释微囊中盐酸二甲双胍与囊材的重量比，C：一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比
表3 处方1-处方7所制备盐酸二甲双胍缓释片的释放曲线
1h 2h 3h 4h 6h 8h 10h 12h
处方1 37％ 51％ 62％ 71％ 80％ 88％ 95％ 100％
处方2 38％ 54％ 64％ 72％ 80％ 87％ 93％ 99％
处方3 36％ 49％ 60％ 69％ 78％ 86％ 92％ 97％
处方4 38％ 52％ 63％ 71％ 78％ 84％ 89％ 93％
处方5 39％ 56％ 68％ 77％ 85％ 93％ 99％ 100％
处方6 38％ 54％ 66％ 73％ 83％ 91％ 97％ 99％
处方7 39％ 53％ 66％ 75％ 81％ 90％ 97％ 100％
对缓释颗粒中缓释材料及缓释微囊中囊材的用量进行了摸索，发现7个处方条件下的释放曲线情况分别是：处方1：释放曲线最佳，无突释、溶出不完全现象；处方2：因减少缓释材料用量，释放前期略显突释；处方3：因缓释材料用量加大，后期溶出稍不完全；处方4：因囊材用量加大，后期释放过于缓慢；处方5：因囊材用量减少，提前释放完全；处方6和处方7：因第一包埋囊材与第二包埋囊材之间用量比例不合理，没有形成双层包裹，因而释放曲线不好，并提前释放完全了。
由以上数据得知，最终优选的用量范围是，缓释颗粒中缓释材料占重量百分比的28％-38％，缓释微囊中盐酸二甲双胍与囊材的重量比为80～100∶100，其中一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比为1～2∶3。
试验例3白芨多糖分子量及白芨多糖、阿拉伯胶、盐酸二甲双胍溶液浓度筛选试验
包封率指微囊中的实际含药量占微囊样品中总药量的百分率比。包封率越高，表明药物被包封的程度越好。本实验中我们以包封率作为微囊一个评价指标对影响微囊制备的处方及工艺因素进行探索。
包封率的具体测定方法：
(1)、取干燥的缓释微囊适量，于研钵中碾碎，置于50mL容量瓶中，加适量水于50℃下加热搅拌溶解，迅速降温至室温后定容，微孔滤膜(0.25μm)过滤，测定吸收度，由水溶媒下的标准曲线得出微囊内外总药量W1。
(2)、取与上述等量的干燥缓释微囊加水振荡，放置1min，以保证未成微囊的药物全部溶于水中，取上清液微孔滤膜(0.25μm)过滤，测定吸收度，由水溶媒下的标准曲线得出囊外药量W2。
(3)、包封率计算公式：包封率＝(微囊总药量-囊外药量/微囊总药量)×100％＝(W1-W2)/W1×100％。
按表4的处方条件，依据实施例1的制备方法制备不同的缓释微囊，并按上述包封率的测定方法，检测处方1-处方24所制备缓释微囊的包封率，以考察白芨多糖分子量及白芨多糖、阿拉伯胶、盐酸二甲双胍溶液浓度对缓释微囊包封率的影响。结果见表5。
表4 不同的白芨多糖分子量及白芨多糖、阿拉伯胶、盐酸二甲双胍不同溶液浓度处方
注：A为白芨多糖的分子量，B为白芨多糖水溶液浓度，C为阿拉伯胶水溶液浓度，D为盐酸二甲双胍水溶液浓度
表5 处方1-处方24所制备缓释微囊的包封率
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 处方8
包封率 79.2％ 82.2％ 98.5％ 99.3％ 98.7％ 98.2％ 91.4％ 85.6％
处方9 处方10 处方11 处方12 处方13 处方14 处方15 处方16
包封率 90.5％ 91.1％ 89.3％ 87.0％ 86.3％ 78.7％ 78.2％ 73.9％
处方17 处方18 处方19 处方20 处方21 处方22 处方23 处方24
包封率 70.5％ 73.6％ 72.7％ 79.1％ 78.5％ 73.3％ 71.0％ 74.2％
由以上数据可知，只有在白芨多糖分子量为1.5×105～2.0×105，白芨多糖溶液浓度为13％～16％，阿拉伯胶溶液浓度为10％～12％，盐酸二甲双胍溶液浓度为20％～25％的条件下，所制备的缓释微囊才能形成很好的包裹，包封率在98％以上。
试验例4稳定性和释放曲线考察
对本发明实施例1-5和对比例1-2制得的盐酸二甲双胍缓释片样品进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置6个月，并进行有关物及体外释放度检测，结果见表6。
盐酸二甲双胍缓释片有关物检测方法：取供试品20片，研细，精密称取粉末适量(约相当于盐酸二甲双胍500mg)置50mL量瓶中，加适量水于50℃下加热搅拌溶解，迅速降温至室温后用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密称取盐酸二甲双胍50mg置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。
精密称取盐酸二甲双胍25mg和三聚氰胺10mg置同一个100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为分离度测试溶液。
照高效液相色谱法(通则0512)测定，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，称取磷酸二氢铵17g至1000mL水中溶解，用磷酸调节pH至3.0，经0.45μm的滤膜过滤、脱气，作为流动相，检测波长为218nm。
分别进样相同体积(20μl)的甲醇，分离度测试溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图。供试品溶液记录色谱图记录至二甲双胍峰保留时间的3倍，忽略样品中的溶剂峰。分离度测试溶液中三聚氰胺与二甲双胍峰的分离度R不得小于10；对照品溶液连续进样6针，二甲双胍峰面积的相对标准偏差(RSD)不得大于10.0％，对照品溶液二甲双胍峰的理论塔板数(N)不得小于2000，拖尾因子(T)不得大于1.5。
计算公式：按下述公式计算杂质的含量：
式中：W对：对照品的称样量，mg；W样：盐酸二甲双胍缓释片粉末的称样量，mg；A对：对照品溶液测得的二甲双胍峰的平均峰面积；A样：供试品溶液中测得的杂质的峰面积；对照品％：对照品的含量。
表6 加速试验及释放曲线结果
由表6可见：与对比例1-2相比，本发明实施例1-5所制备的盐酸二甲双胍缓释片样品有关物非常低，溶出释放也均达到99％以上，且不存在突释现象，释放曲线很好。通过6个月加速试验后，实施例1-5所制备的盐酸二甲双胍缓释片样品，有关物基本不变，有关物单杂均在0.0015％以下，有关物总杂均在0.0065％以下，释放曲线也基本不变；对比例1杂质含量很高，单杂达到0.07％左右，总杂达到0.73％左右，释放曲线无突释，但释放曲线不太好，对比例2杂质含量也较高，单杂达到0.04％左右，总杂达到0.47％左右，释放曲线不好，释放不完全，加速6个月后，10小时溶出释放低于80％，不符合标准。
由此可见，本发明实施例1-5所制备的盐酸二甲双胍缓释片杂质含量特别低，且溶出释放效果好，制剂稳定性好，进一步提升了产品质量，为临床用药提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍缓释片，由缓释颗粒、缓释微囊和润滑剂组成，通过压片制成，其特征在于，其中缓释颗粒和缓释微囊中所含盐酸二甲双胍的重量比为3:7～6:4；所述润滑剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，其缓释颗粒通过干法制粒制成，由盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂组成，其中缓释材料占其重量百分比的28％-38％；所述缓释颗粒中缓释材料为羟丙甲基纤维素，粘合剂选自微晶纤维素或共聚维酮。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，其缓释微囊通过喷雾干燥法制成，由盐酸二甲双胍和囊材组成，盐酸二甲双胍与囊材的重量比为80～100∶100，其中囊材又包括一次包埋囊材和二次包埋囊材，一次包埋囊材与二次包埋囊材的重量比为1～2∶3；所述缓释微囊中一次包埋囊材为白芨多糖，二次包埋囊材为阿拉伯胶；所述白芨多糖的分子量为1.5×105～2.0×105，且白芨多糖水溶液浓度为13％～16％，阿拉伯胶水溶液浓度为10％～12％，盐酸二甲双胍水溶液浓度为20％～25％。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
用量(g)
干法制备缓释颗粒
盐酸二甲双胍 350
羟丙甲基纤维素 112
共聚维酮 35
喷雾干燥法制备缓释微囊
盐酸二甲双胍 150
白芨多糖 75
阿拉伯胶 112.5
压片
微粉硅胶 4。
5.根据权利要求3所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
用量(g)
干法制备缓释颗粒
盐酸二甲双胍 350
羟丙甲基纤维素 133
微晶纤维素 38.5
喷雾干燥法制备缓释微囊
盐酸二甲双胍 150
白芨多糖 50
阿拉伯胶 100
压片
硬脂酸镁 5。
6.根据权利要求3所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
用量(g)
干法制备缓释颗粒
盐酸二甲双胍 300
羟丙甲基纤维素 108
微晶纤维素 36
喷雾干燥法制备缓释微囊
盐酸二甲双胍 200
白芨多糖 50
阿拉伯胶 150
压片
硬脂酸镁 5。
7.根据权利要求3所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
用量(g)
干法制备缓释颗粒
盐酸二甲双胍 300
羟丙甲基纤维素 90
微晶纤维素 33
喷雾干燥法制备缓释微囊
盐酸二甲双胍 200
白芨多糖 89
阿拉伯胶 133
压片
微粉硅胶 4。
8.根据权利要求3所述的一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下重量的组分组成：
用量(g)
干法制备缓释颗粒
盐酸二甲双胍 300
羟丙甲基纤维素 84
共聚维酮 27
喷雾干燥法制备缓释微囊
盐酸二甲双胍 200
白芨多糖 71
阿拉伯胶 179
压片
硬脂酸镁 5。
9.制备如权利要求1至8所述的盐酸二甲双胍缓释片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)干法制备缓释颗粒：将处方量的盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂混合10min，进行干法制粒，得到盐酸二甲双胍缓释颗粒；
(2)喷雾干燥法制备缓释微囊：将盐酸二甲双胍加入到水中搅拌溶解，配制盐酸二甲双胍溶液，将囊材分别加入到水中，控制水温为50℃，搅拌使囊材溶解，分别配制成在水中白芨多糖溶液和阿拉伯胶溶液；将盐酸二甲双胍溶液，缓慢加入到白芨多糖溶液中，通过高速分散机剪切，经超声波包埋，得到一次包埋液，将一次包埋液，缓慢加入到阿拉伯胶溶液中，再经高速分散机剪切和超声波包埋，得到二次包埋液，将二次包埋液通过高压均质机高压均质3次，再进行喷雾干燥，得到盐酸二甲双胍缓释微囊；
(3)制备盐酸二甲双胍缓释片：将所得缓释颗粒和缓释微囊，加入处方量的润滑剂，混合10分钟，压片，得到盐酸二甲双胍缓释片。
10.一种如权利要求1至8所述的盐酸二甲双胍缓释片有关物的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
取供试品20片，研细，精密称取粉末适量(约相当于盐酸二甲双胍500mg)置50mL量瓶中，加适量水于50℃下加热搅拌溶解，迅速降温至室温后用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
精密称取盐酸二甲双胍50mg置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液；
精密称取盐酸二甲双胍25mg和三聚氰胺10mg置同一个100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1mL置50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为分离度测试溶液；
照高效液相色谱法(通则0512)测定，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以1.7％磷酸二氢铵溶液，用磷酸调节pH至3.0，作为流动相，检测波长为218nm；
分别进样相同体积(20μl)的甲醇，分离度测试溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录色谱图；供试品溶液记录色谱图记录至二甲双胍峰保留时间的3倍，忽略样品中的溶剂峰。分离度测试溶液中三聚氰胺与二甲双胍峰的分离度R不得小于10；对照品溶液连续进样6针，二甲双胍峰面积的相对标准偏差(RSD)不得大于10.0％，对照品溶液二甲双胍峰的理论塔板数(N)不得小于2000，拖尾因子(T)不得大于1.5；按外标法以峰面积计算杂质含量。
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