CN109682904A - 一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法。使用高效液相色谱法，以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢铵溶液为流动相，所述流动相的pH值为3.9～4.1。通过优化上述条件，在色谱图中将盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E全部有效分离，并且可以根据峰面积精确定量上述成分在供试品中的含量，优化了上述各项物质的检出限与定量限。同时，检测结果稳定，准确度高，检测方法简单易行，便与推广，为盐酸二甲双胍及其制剂的质量管控提供了技术基础，保证了用药的安全性。

Description

一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法
技术领域
本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法。
背景技术
杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E是盐酸二甲双胍产品中较为常见的杂质，一定程度上会影响盐酸二甲双胍的药效和用药安全性。目前中国药典2015年版二部盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法不能将盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E全部有效分离，因此，为了更好地检测盐酸二甲双胍的质量，有必要提供一种检测方法，以检测其有关物质的含量，从而保证用药的安全性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法，具体技术方案如下：
一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法，使用高效液相色谱法，以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢铵溶液为流动相，所述流动相的pH值为3.9～4.1。
本发明的检测对象包括二甲双胍的原料药和制剂，在检测原料药时更有优势。
本发明在研发中发现，流动相的pH值对二甲双胍及其有关杂质在高效液相色谱图中的分离影响很大，尤其在检测对象包括二甲双胍及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E时，这种影响体现得尤为明显，仅在pH值为3.9～4.1时，才可以将上述物质有效分离。
本发明检测方法中所使用的盐酸二甲双胍对照品的直接来源为中检院，CAS号1115-70-4，批号为100664-201203；杂质A对照品的直接来源为中检院，CAS号461-58-5，批号为100206-201704；杂质B对照品的直接来源为TLC，CAS号4405-08-7(free base)，批号为1904-005A9；杂质C对照品的直接来源为TLC，CAS号1985-46-2，批号为1578-064A1；杂质D对照品的直接来源为USP，CAS号108-78-1，批号为G1M492；杂质E对照品的直接来源为TRC，CAS号1674-62-0,批号为1-SHT-45-1。
作为本发明的优选方案，色谱柱为资生堂CAPCELL PAK SCX(4.6mm×250mm，5μm)；或Waters SPHERISORB SCX(4.6mm×250mm，5μm)和月旭Xtimate XB-SCX(4.6mm×250mm，5μm)；优选为资生堂CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm。
在本技术方案中，色谱柱的选用对检测效果的影响也很大，本发明在检测时，使用上述三种色谱柱时，均可以达到预期的检测效果；其中，尤其在使用资生堂CAPCELL PAKSCX，4.6mm×250mm，5μm时，检测效果最佳。
进一步的，本发明发现在检测二甲双胍及其有关杂质时，选择上述色谱柱的情况下，分离效果有明显提升。
作为本发明的优选方案，所述磷酸二氢铵溶液的pH值为4.0；和/或，所述磷酸二氢铵溶液的浓度为1.6～1.8％；优选为1.7％。
优选采用磷酸调节所述磷酸二氢铵溶液的pH值。
作为本发明的优选方案，检测波长为213nm～223nm；优选为218nm。
作为本发明的优选方案，柱温为38～42℃；优选柱温为40℃。
作为本发明的优选方案，流速为1.1～1.5ml/min；优选流速为1.3ml/min。
作为本发明的优选方案，供试品溶液的浓度为5mg/ml。
作为本发明的优选方案，在系统适用性溶液中，所述盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的浓度分别为5mg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml。
作为本发明的优选方案，对照品溶液为杂质A溶液；优选所述杂质A溶液的浓度为1μg/ml。
作为本发明的优选方案，还包括对照溶液，所述对照溶液中供试品的浓度为为5μg/ml时，盐酸二甲双胍峰的面积便于计算，且更有利于后续各杂质与盐酸二双胍的含量比计算。
作为本发明的优选方案，所述供试品溶液、对照品溶液、对照溶液的加样量为10μl；优选记录色谱图的时间为盐酸二甲双胍峰保留时间的3倍。
本发明进一步提出了上述方法在盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制上的应用，具体方法为：根据检测结果的峰面积判断，所述杂质A的含量不得大于盐酸二甲双胍含量的0.02％；
所述杂质B、杂质C、杂质D、杂质E及其他单个杂质的含量均不得大于盐酸二甲双胍含量的0.05％；
除杂质A外，各杂质含量总和不得大于盐酸二甲双胍含量的0.2％。
作为本发明的优选方案，一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量控制方法如下：
(1)制备溶液：供试品溶液的制备：用流动相溶解供试品并定量稀释至浓度为5mg/ml；
对照溶液制备：用流动相将供试品溶液稀释至5μg/ml；
对照品溶液制备：用流动相溶解杂质A并定量稀释至浓度为1μg/ml；
系统适用性溶液制备：用流动相溶解杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E对照品并定量稀释至浓度分别为5mg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml；
(2)高效液相色谱条件为：
色谱柱：磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：1.7％磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至4.0)；
检测波长：218nm
柱温：40℃；
流速1.3ml/min；
(3)精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质A对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至二甲双胍峰保留时间的3倍；
(4)供试品溶液的色谱图中如有与杂质A对照品溶液色谱图中主峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得大于0.02％；
供试品溶液的色谱图中如有与系统适用性溶液色谱图中杂质B、杂质C、杂质D、杂质E峰保留时间一致的峰，其峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.05％)；
其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.05％)；
除杂质A外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2％)。
本发明有益效果如下：
(1)本发明通过优化高效液相色谱条件，在色谱图中将盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E全部有效分离(各峰之间分离度均大于1.5)，并且可以根据峰面积精确定量上述成分的在供试品中的含量，优化了上述各项物质的检出限与定量限，检测灵敏度满足检测要求。
(2)本发明检测结果稳定，准确度高，检测方法简单易行，便与推广，为盐酸二甲双胍原料药及其有关制剂的质量管控提供了技术基础，提高了用药安全。
附图说明
图1：杂质A线性关系图；
图2：杂质B线性关系图；
图3：杂质C线性关系图；
图4：杂质D线性关系图；
图5：杂质E线性关系图；
图6：盐酸二甲双胍线性关系图；
图7：实施例1中的空白溶剂典型图谱；
图8：实施例1中的系统适用性溶液典型图谱；
图9：实施例1中的供试品溶液典型图谱；
图10：对比例1中的系统适用性溶液图谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法
1、仪器与HPLC色谱条件
数据处理软件：Waters Empower 3；
泵：Waters e2695型HPLC
检测器：Waters 2489紫外检测器，检测波长218nm；
色谱柱：资生堂CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm；色谱柱温度：40℃；
流速：1.3ml/min；
流动相：1.7％磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至4.0)
2、材料
3、检测过程及结果
(1)制备溶液：供试品溶液的制备：用流动相溶解供试品并定量稀释至浓度为5mg/ml；
对照溶液制备：用流动相将供试品溶液稀释至5μg/ml；
对照品溶液制备：用流动相溶解杂质A并定量稀释至浓度为1μg/ml；
系统适用性溶液制备：用流动相溶解杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E对照品并定量稀释至浓度分别为5mg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml；
(2)精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质A对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至二甲双胍峰保留时间的3倍；
(3)供试品溶液的色谱图中如有与杂质A对照品溶液色谱图中主峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得大于0.02％；
供试品溶液的色谱图(典型图谱见附图9)中如有与系统适用性溶液色谱图(典型图谱见附图8)中杂质B、杂质C、杂质D、杂质E峰保留时间一致的峰，其峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.05％)；
其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.05％)；
除杂质A外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2％)。
不同供试品的测量结果如下：
4.方法学验证
4.1专属性
空白溶剂对有关物质检测无干扰(典型图谱见附图7)；系统适用性中二甲双胍与相邻杂质峰之间，各杂质峰之间的分离度均大于1.5，本方法专属性良好。
4.2线性
盐酸二甲双胍在浓度0.10μg/ml～10.05μg/ml(相当于供试品浓度0.0020％～0.2009％)范围内，峰面积与浓度线性关系良好，线性方程为y＝22585.4124x+1641.8093，r＝00.9998(见附图6)；杂质A在浓度0.01μg/ml～2.11μg/ml(相当于供试品浓度0.0002％～0.0422％)范围内，峰面积与浓度线性关系良好，线性方程为y＝68502.1289x+262.6651，r＝1.0000(见附图1)，线性关系良好；杂质B在浓度0.03μg/ml～5.13μg/ml(相当于供试品浓度0.0005％～0.1027％)范围内，峰面积与浓度线性关系良好，线性方程为y＝52748.8049x+142.6678，r＝1.0000(见附图2)，线性关系良好；杂质C在浓度0.05μg/ml～5.37μg/ml(相当于供试品浓度0.0011％～0.1074％)范围内，峰面积与浓度线性关系良好，线性方程为y＝65182.8944x-1018.9106，r＝1.0000(见附图3)，线性关系良好；杂质D在浓度0.01μg/ml～5.40μg/ml(相当于供试品浓度0.0003％～0.1080％)范围内，峰面积与浓度线性关系良好，线性方程为y＝58876.5315x+149.2539，r＝1.0000(见附图4)，线性关系良好；杂质E在浓度0.05μg/ml～5.13μg/ml(相当于供试品浓度0.0010％～0.1026％)范围内，峰面积与浓度线性关系良好，线性方程为y＝19452.7529x+57.3026，r＝1.0000(见附图5)，线性关系良好。
表1杂质A线性与范围
表2杂质B线性与范围
表3杂质C线性与范围
表4杂质D线性与范围
表5杂质E线性与范围
表6盐酸二甲双胍线性与范围
4.3检测限和定量限
盐酸二甲双胍检测限为0.30ng，相当于供试品浓度的0.001％；定量限为1.00ng，相当于供试品浓度的0.002％。杂质A检测限为0.03ng，相当于供试品浓度的0.0001％；定量限为0.11ng，相当于供试品浓度的0.0002％。杂质B检测限为0.01ng，相当于供试品浓度的0.00002％；定量限为0.03ng，相当于供试品浓度的0.00005％。杂质C检测限为0.16ng，相当于供试品浓度的0.0003％；定量限为0.54ng，相当于供试品浓度的0.0011％。杂质D检测限为0.04ng，相当于供试品浓度的0.0001％；定量限为0.14ng，相当于供试品浓度的0.0003％。杂质E检测限为0.03ng，相当于供试品浓度的0.0001％；定量限为0.10ng，相当于供试品浓度的0.0002％。检测灵敏度满足检测要求。
4.4溶液的稳定性
4.4.1供试品溶液稳定性
有关物质供试品溶液室温放置12h，杂质无明显变化趋势，表明供试品溶液稳定性良好。
4.4.2杂质对照品及自身对照溶液稳定性
杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E及自身对照溶液在室温条件下放置20h内，各组分的保留时间及峰面积RSD值均小于2.0％，说明各组分在20h内稳定。
4.5进样精密度
对照溶液连续进样6针，其保留时间和峰面积的RSD均小于1.0％，进样精密度良好。
4.6重复性
平行配制的六份样品测定结果中，有关物质检测结果均无明显差异，表明本方法重复性良好。
4.7中间精密度
由不同试验人员测定的12份样品的有关物质无明显差异，表明该方法中间精密度良好。
4.8准确度
杂质A溶液3个浓度(50％、100％、150％)，9份样品的回收率在102.6％～106.9％之间，组间回收率为104.1％，RSD为1.1％；杂质B溶液3个浓度(50％、100％、150％)，9份样品的回收率在100.0％～102.8％之间，组间回收率为101.1％，RSD为1.1％；杂质C溶液3个浓度(50％、100％、150％)，9份样品的回收率在87.9％～95.3％之间，组间回收率为92.0％，RSD为3.8％；杂质D溶液3个浓度(50％、100％、150％)，9份样品的回收率在100.1％～102.6％之间，组间回收率为101.1％，RSD为0.8％；杂质E溶液3个浓度(50％、100％、150％)，9份样品的回收率在100.6％～106.7％之间，组间回收率为103.0％，RSD为2.8％：表明本方法准确性良好。
表7准确度-杂质A
表8准确度-杂质B
表9准确度-杂质C
表10准确度-杂质D
表11准确度-杂质E
4.9耐用性
本方法对波长(±5nm)、柱温(±2℃)、流速(±0.2ml/min)、pH值(±0.1)、不同浓度盐溶液(±0.1％)及不同色谱柱(表12中色谱柱1和色谱柱2指不同批号的资生堂CAPCELLPAK SCX，4.6mm×250mm，5μm)的耐用性良好。
表12耐用性考察结果
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：使用中国药典2015年版二部盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法的流动相pH值(即pH值为3.0)，采用实施例1中的系统适用性溶液在该反应条件下进行检测，结果见附图10，图中数据见下表13；
表13
由结果可知，在该对比例的检测条件下，杂质E与主峰重合，杂质B和杂质C分离度小于1.5。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍及其制剂的质量检测方法，使用高效液相色谱法，其特征在于，以磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢铵溶液为流动相，所述流动相的pH值为3.9～4.1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，色谱柱为CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm；或Waters SPHERISORB SCX，4.6mm×250mm，5μm；或Xtimate XB-SCX，4.6mm×250mm，5μm；优选为CAPCELL PAK SCX，4.6mm×250mm，5μm。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢铵溶液的pH值为4.0；和/或，所述磷酸二氢铵溶液的浓度为1.6～1.8％；优选为1.7％。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，检测波长为213nm～223nm；优选为218nm。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，柱温为38～42℃；优选柱温为40℃。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，流速为1.1～1.5ml/min；优选流速为1.3ml/min。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，供试品溶液的浓度为5mg/ml。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其特征在于，在系统适用性溶液中，所述盐酸二甲双胍、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的浓度分别为5mg/ml、1μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml、2.5μg/ml。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其特征在于，对照品溶液为杂质A溶液；优选所述杂质A溶液的浓度为1μg/ml。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其特征在于，还包括对照溶液，所述对照溶液中供试品的浓度为5μg/ml。
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