BRPI0619774B1

BRPI0619774B1 - Composição de liberação prolongada do ativo, respectivo processo de preparação e respectiva utilização

Info

Publication number: BRPI0619774B1
Application number: BRPI0619774-4A
Authority: BR
Inventors: Didier Berthoumieu; Pierre Dupinay; Philippe Trannoy
Original assignee: Pierre Fabre Medicament
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-11-23
Publication date: 2021-06-01
Also published as: CA2632547C; FR2894143B1; MA29770B1; AU2006319077B2; KR101332744B1; DK1954251T3; ES2383760T3; NO339720B1; KR20080044911A; TWI374035B; BRPI0619774A2; PT1954251E; ZA200801896B; NZ566783A; AU2006319077A1; PL1954251T3; WO2007063200A1; TNSN08152A1; FR2894143A1; US20090162429A1

Abstract

composição de liberação prolongada do ativo, respectivo processo de preparação e respectiva utilização. a composição farmacêutica ou nutracêutica de liberação prolongada de um princípio ativo, segundo a presente invenção, compreende pelo menos um granulado revestido; esse granulado revestido sendo composto de uma partícula, que compreende esse princípio ativo revestido de pelo menos dos envoltórios que compreendem uma combinação de excipiente. a presente invenção se refere também a um processo de preparação dessa composição.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farma cêutica ou nutracêutica para a liberação prolongada de um princípio ativo, ao respectivo processo de preparação e à respectiva utilização em terapêutica. O ativo é escolhido preferencialmente no grupo dos minerais e oligoelementos, e, mais particularmente, o ativo é o sulfato ferroso.

[002] O ferro é dentre todos os nutrientes um daqueles cuja abrangência das necessidades apresenta, na espécie humana, o maior problema prático a resolver. A carência em ferro constitui um distúrbio nutricional muito difundido no mundo que se refere, em primeiro lugar, aos países em via de desenvolvimento, mas também, a um grau de intensidade certamente menor, os países industrializados. Independentemente do nível de desenvolvimento, certos grupos de populações são particularmente expostos ao risco de desenvolver uma carência em ferro: trata-se principalmente das mulheres em idade de procriar e notadamente as mulheres grávidas, as crianças e os adolescentes.

[003] O ferro está presente em quantidade muito pequena no organismo (50 mg / kg no homem, 35 mg/kg na mulher). Uma parte desse ferro é utilizada cada dia para satisfazer as necessidades do organismo, estas variando no decorrer da vida. Para manter um estatuto em ferro adequado, é preciso compensar as perdas por fornecimentos alimentares. Caso contrário, um desequilíbrio se instala, como conseqüências, em função do grau moderado ou do estágio avançado da carência em ferro, com uma perda de energia, uma baixa dos desempenhos físicos e intelectuais, uma sensibilidade aumentada para infecções, perturbações no decorrer da gestão. Essa balança pode ser desequilibrada no sentido da carência em diversas circunstâncias: insuficiência dos fornecimentos ou diminuição da absorção, aumento das perdas, aumento das necessidades. Uma das conseqüências clínicas da carência em ferro é a anemia por carência marcial (ou anemia ferripriva) aos efeitos deletérios bem conhecidos. Portanto, é necessário assegurar um fornecimento em ferro suficiente e adaptado a cada indivíduo pela alimentação, mas também por complementos nutricionais e medicamentos.

[004] Todavia, o ferro é pouco absorvido pelo organismo (reab sorção intestinal baixa de 10 a 20%). Seu perfil de liberação deve, portanto, ser prolongado para se livrar dessa baixa reabsorção.

[005] Os métodos atualmente aplicados e conhecidos do técnico são principalmente métodos de encapsulamento do princípio ativo por um polímero, uma gelatina, amido, métodos de dissolução do princípio ativo em uma matriz polímero ou a associação desses dois métodos. Encontram-se também formas bioadesivas que permitem bloquear a forma sobre seu local de reabsorção. O aumento da duração de contato permite aumentar as concentrações locais e, portanto, as quantidades que penetram. A natureza dos polímeros pode ser muito variada (derivados de celulose, resinas metacrílicas...) e depende do perfil de liberação buscado. A patente US 6402997 abrange um método de preparação de microcápsulas à base de ferro solúvel pela utilização de um éster de ácido graxo (monoestearato poliglicerina), essas micro- cápsulas são utilizadas no domínio dos complementos alimentares.

[006] O pedido de patente WO03/055475 se refere a uma formu lação farmacêutica de liberação controlada, contendo a venlafaxina: essa fórmula está sob a forma de um núcleo compreendendo a venla- faxina e diversos polímeros celulósicos; esse núcleo sendo revestido com um revestimento polimérico constituído de pelo menos dois polímeros. Essa composição compreende numerosos (pelo menos quatro) e diversos polímeros, em proporções particulares e diferentes no núcleo e no revestimento; o que torna o processo de preparação longo e enfadonho.

[007] Atualmente, a especialidade TARDYFERON® comerciali zada pelos laboratórios Pierre Fabre Médicament é indicada para o tratamento das carências em ferro. Esse produto à base de sulfato ferroso apresenta as vantagens de ser muito bem tolerado, estável no tempo (sem fenômeno de oxidação do ferro ferroso), e liberado de forma prolongada no organismo. Todavia, um dos excipientes utilizados é a mucoproteose de origem animal. É precisamente essa muco- proteose que contribui para o perfil de liberação obtido e para a prote-ção do ferro ferroso contra oxidação. Mas a utilização de uma matéria animal gera inconvenientes incontornáveis, tais como problemas de segurança microbiológica, de segurança viral, e de eventuais dificuldades de aprovisionamento.

[008] Por conseguinte, aparece como necessário dispor de uma nova formulação de liberação prolongada do ativo para se livrar dos problemas ligados à utilização de uma matéria animal em uma composição farmacêutica ou nutracêutica, e mais particularmente quando o ativo é uma fonte de ferro.

[009] Com essa finalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou nutracêutica à base de um princípio ativo associado a uma combinação de excipientes, em substituição a muco- proteose, permitindo assegurar a liberação prolongada desse princípio ativo.

[0010] A presente invenção se refere também ao seu processo de preparação e a sua utilização para a preparação de um produto farmacêutico ou nutracêutico de liberação prolongada do princípio ativo.

[0011] A composição farmacêutica ou nutracêutica de liberação prolongada de um princípio ativo, de acordo com a presente invenção, compreende pelo menos um granulado revestido; esse granulado revestido sendo composto de uma partícula que compreende esse princípio ativo revestido de pelo menos dois envoltórios caracterizados pelo fato de compreenderem uma combinação de excipientes composta: - de pelo menos um copolímero (a) de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico, apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário inferior ou igual a 8%; - em associação com segundo copolímero (b) de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico, apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário superior a 8 %; - em uma proporção em massa (a) / (b) compreendida entre 60 / 40 e 80 / 20; e - com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição.

[0012] Os grupamentos amônio quaternário contidos nos copolí- meros (a) e (b) estão presentes em quantidades diferentes; o que confere aos envoltórios, obtidos com esses polímeros, propriedades de permeabilidade diferentes. O copolímero (a) sozinho forma envoltórios que apresentam uma pequena permeabilidade, enquanto que o copo- límero (b) sozinho forma envoltórios com uma acentuada permeabilidade. Observou-se então, de maneira interessante, que a escolha dos excipientes e particularmente dos dois polímeros (a) e (b) em uma proporção particular permite obter uma composição que apresenta um perfil de liberação prolongada do ativo, visando uma utilização para um tratamento terapêutico de alcance farmacêutico ou nutracêutico, e, mais particularmente, visando uma utilização para o tratamento e/ou a prevenção de carências em princípio ativo, quando o ativo é uma fonte de ferro. Além disso, constatou-se, de forma inesperada e surpreendente, que essa composição apresenta também uma boa estabilidade, e assegura uma proteção do ativo em relação à oxidação.

[0013] Vantajosamente, a proporção em massa (a)/(b) dos dois polímeros, segundo a presente invenção, é da ordem de 70/30, e ainda mais vantajosamente da ordem de 65/35. De forma vantajosa, a quantidade em massa do copolímero (a) está compreendida entre aproximadamente 3,5% e aproximadamente 4,0% em peso seco do peso total da composição, e é preferencialmente igual a aproximadamente 3,9% em peso seco do peso total da composição.

[0014] A percentagem molar dos grupamentos amônio quaternário no copolímero (a), segundo a presente invenção, está preferencialmente compreendida entre aproximadamente 2% e aproximadamente 8%, de forma mais preferencial entre aproximadamente 4 % e aproximadamente 6%, e de forma ainda mais preferencial igual a aproximadamente 5%. De forma vantajosa, o copolímero (a) é escolhido no grupo que compreende os copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, e, de maneira mais vantajosa, tratar-se-á, por exemplo, do Eudragit RS30D®.

[0015] A percentagem molar dos grupamentos amônio quaternário no copolímero (b), segundo a presente invenção, está preferencialmente compreendida entre aproximadamente 8% e aproximadamente 12%, de forma mais preferencial entre aproximadamente 9% e aproximadamente 11%, e de forma ainda mais preferencial igual a aproximadamente 10%. De forma vantajosa, o copolímero (b) é escolhido no grupo que compreende os copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, e, de maneira mais vantajosa, tratar-se-á, por exemplo, do Eudragit RL30D®.

[0016] A invenção será melhor compreendida e as finalidades, vantagens e características desta aparecerão mais claramente na descrição que se segue e que é feita com referência aos desenhos anexados, representando exemplos não limitativos de realização da invenção, nos quais:

[0017] a figura 1 representa a percentagem de dissolução do sul fato ferroso em função do tempo (os pontos de medida foram escolhidos em 1, 2, 3, e 6 horas); para os dois lotes G93 (▲) e G94 (•) preparados segundo o exemplo 1 da presente invenção e os dois lotes G6406 (copiar sinal da página 6 do original) e G6372 (o) de TAR- DYFERON® com mucoproteose. São também representadas as especificações (x) mínimas e máximas relativas à especialidade farmacêutica de referência TARDYFERON®. Observa-se que os perfis de dis-solução do ferro ferroso em composições, segundo a presente invenção, são muito similares àqueles obtidos com dois lotes de TAR- DYFERON®. Conclui-se então que a composição, segundo a presente invenção, permite conseguir o perfil de liberação desejado.

[0018] A composição, tal como descrita, pela presente invenção permite também conservar, e isto de maneira surpreendente, os parâmetros de proteção do princípio ativo contra o fenômeno de oxidação. Com efeito, o ponto inteiramente notável da invenção é que nenhum antioxidante é necessário para assegurar a estabilidade do princípio ativo.

[0019] As figuras 2 e 3 esquematizam os resultados de estabilida de obtidos em 36 meses para os dois lotes preparados segundo o exemplo 1 da presente invenção: as figuras 2 e 3 se referem respectivamente à dosagem do ferro férrico e à dosagem do ferro total.

[0020] A figura 2 representa a dosagem do ferro férrico (produzido em conseqüência da oxidação do ferro ferroso) no tempo: as medidas do ferro férrico, em mg por comprimido, foram feitas em 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 meses, a partir de comprimidos oriundos dos mesmos lotes G93 (■) e G94 (■) que anteriormente. Observa-se assim que os resultados obtidos são todos inferiores ao limite máximo de 3,0 mg / comprimido imposto na especificação relativa à especialidade farmacêutica de referência TARDYFERON® e que não há, portanto, trans- formação significativa de ferro ferroso em ferro férrico nas composições, segundo a presente invenção. Esse resultado coloca em evidência o efeito protetor inesperado da composição utilizada contra a oxidação.

[0021] É enfim a boa estabilidade no tempo desses dois mesmos lotes G93 (■) e G94 (■) que foi colocada em evidência na figura 3. Com efeito, o ferro total, expresso em mg por comprimido, contido nesses comprimidos foi dosado em diferentes tempos T (em 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 meses). As especificações relativas à especialidade farmacêutica de referência TARDYFERON® indicam que a quantidade de ferro deve estar compreendida entre 76 e 84 mg por comprimido. Observa-se o conjunto das dosagens feitas está bem compreendido nessa faixa de valores. Conclui-se daí que não tem perda significativa em ferro total nas composições, segundo a presente invenção.

[0022] Além disso, em relação à utilização da mucoproteose de origem animal, as vantagens de uma fórmula excipiendária, segundo a presente invenção, são notadamente: - A melhoria da segurança do produto, notadamente a segurança viral; - a melhoria da maneira de fazer industrial em relação com a disponibilidade facilitada das matérias - primas; - um processo industrial seguro, já que não necessita mais de trabalhos de extração a partir de matérias - primas de origem animal para a obtenção da mucoproteose.

[0023] Uma outra vantagem da composição segundo a presente invenção reside no fato de a composição necessitar qualitativa e quantitativamente de menos excipientes do que a especialidade TAR- DYFERON®, o que se traduz no caso por um custo menor.

[0024] As figuras precedentes ilustram os resultados obtidos a partir de uma composição, segundo a presente invenção à base de sulfato ferroso como a única fonte de princípio ativo. Todavia, pode-se racionalmente considerar que os benefícios da presente invenção possam ser estendidos a qualquer composição contendo um princípio ativo farmacêutico, nutracêutico, cosmético ou veterinário ao qual se deseja associar um perfil de liberação prolongada. Serão citados os anti- depressivos, os antipiréticos, as vitaminas e os antiinflamatórios, por exemplo. Preferencialmente, o princípio ativo é escolhido no grupo que compreende os minerais, e os oligoelementos, utilizados sozinhos ou em mistura.

[0025] De forma vantajosa, o mineral é uma fonte de ferro II ou III sob a forma de sal ou de complexo. De forma mais vantajosa, o sal de ferro é escolhido no grupo que compreende o sulfato, o fumarato, o gluconato, o ascorbato, o oxilato, o succinato, o glicerolfosfato e o fe- redetato.

[0026] De forma ainda mais vantajosa, o princípio ativo é o sulfato ferroso.

[0027] De forma mais vantajosa, o complexo de ferro é escolhido no grupo constituído dos complexos ferro-dextrano, ferro-polimaltose e ferro-proteína.

[0028] Vantajosamente, a composição compreende uma ou várias substâncias farmaceuticamente ou nutraceuticamente aceitáveis escolhido dentre os diluentes, os ligantes, os lubrificantes, os antiaglome- rantes, os plastificantes utilizados sozinhos ou em mistura.

[0029] O plastificante é vantajosamente nesse caso escolhido no grupo formado do acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, glicerídeos de ácidos graxos acetilados, óleo de rícino, dietil sebacato, dibutil sebaca- to, glicerol, monoestearato de glicerol, glicelil triacetato, polietileno gli- cóis, copolímeros polioxietileno / polioxi propileno, propileno glicol, citrato de tributila, citrato de trietila, utilizados sozinhos ou em mistura e preferencialmente o citrato de trietila.

[0030] De forma vantajosa, o diluente é escolhido no grupo forma do das celuloses e de lactose, preferencialmente uma celulose.

[0031] Vantajosamente, o ligante é escolhido dentre as maltodex- trinas ou as povidonas; preferencialmente uma maltodextrina.

[0032] A presente invenção se refere também à utilização da composição, segundo a presente invenção, em uma formulação farmacêutica ou nutracêutica de liberação prolongada do princípio ativo. Mais particularmente, a presente invenção se refere à utilização dessa formulação no tratamento e/ou na prevenção das carências em princípio ativo, e mais particularmente em minerais e oligoelementos.

[0033] O termo "farmacêutico" no sentido da presente invenção compreende as formulações para a preparação de medicamentos destinados a um tratamento preventivo ou curativo em medicina humana e também em medicina animal.

[0034] Mais particularmente, no caso em que o princípio ativo é uma fonte de ferro, a composição, segundo a presente invenção, é utilizada para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção das carências em ferro com ou sem anemia.

[0035] De forma mais particular, a carência em ferro é uma ane mia por carência marcial. E de forma ainda mais particular, a anemia por carência marcial é encontrada na mulher grávida; e recorre a essa utilização, quando um fornecimento alimentar suficiente em ferro não pode ser assegurado.

[0036] De forma vantajosa, a composição, segundo a presente invenção, é caracterizada pelo fato de se apresentar sob a forma oral.

[0037] A forma oral é preferencialmente escolhida dentre os com primidos, as cápsulas, pastilhas para chupar, pós para suspensões bebíveis e xaropes.

[0038] A presente invenção se refere enfim a um processo de preparação de granulados revestidos para uma formulação farmacêu- tica ou nutracêutica, segundo a presente invenção, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: 1) revestimento do princípio ativo com uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) está compreendida entre 60/40 e 80/20, e com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição; em um misturador com pás; 2) compressão dos granulados obtidos em 1); 3) secagem dos granulados obtidos em 2), até a obtenção de uma umidade residual inferior ou igual a 3,5%; 4) revestimento em camada de ar fluidizado dos granulados secados obtidos em 3) por pulverização de uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) está compreendida entre 60/40 e 80/20, e com uma quantidade de (a) compreendida entre 2,5% e 5,0% em peso seco do peso total da composição; 5) secagem dos granulados revestidos obtidos em 4), até a obtenção de uma umidade residual inferior ou igual a 3,5%; 6) calibragem e equalização dos granulados secos.

[0039] Uma característica fundamental do processo da presente invenção reside no fato de utilizar unicamente água como solvente. Isto facilita a aplicação desse processo e preserva os operadores, quando da fabricação, dos perigos potenciais ligados à utilização de solventes orgânicos.

[0040] O processo da presente invenção implica, portanto, duas etapas principais 1/ e 4/. Esse duplo revestimento das partículas de princípio ativo condiciona o perfil de liberação desse princípio ativo.

[0041] Por "revestimento", entende-se no sentido da presente in venção o depósito de uma camada de filmógeno sobre uma partícula que contém notadamente a substância ativa.

[0042] As etapas 1/ a 3/ permitem obter um primeiro granulado, caracterizado pelo fato de a umidade residual da mistura no fim da etapa 3/ ser inferior ou igual a aproximadamente 3,5% e, preferencialmente, compreendida entre aproximadamente 2,5% e aproximadamente 3,5%. Vantajosamente, o misturador utilizado no decorrer da etapa 1/ é um misturador de tipo FILDER® ou equivalente conhecido do técnico. Em um modo particular de realização da invenção, etapa 2 de compressão é realizada sobre um granulador oscilante munido de uma grade, cuja abertura de malha é definida em função das especifi-cidades desejadas. A etapa seguinte de secagem pode ser realizada de diferentes maneiras conhecidas do técnico: mais particularmente a secagem é feita em camada de ar fluidizado.

[0043] As etapas 4/ e 5/ permitem obter um segundo granulado, caracterizado pelo fato de a umidade residual da mistura no fim da etapa 5/ ser inferior ou igual a aproximadamente 3,5% e, preferencialmente, estar compreendida entre aproximadamente 2,5% e aproximadamente 3,5%.

[0044] De forma vantajosa, a calibragem 6/ é feita sobre um gra- nulador oscilante munido de uma grade, cuja abertura de malha é definida em função das especificidades desejadas.

[0045] Pode-se pensar em acondicionar diretamente os granula dos assim obtidos no fim da etapa 6/ sob a forma de pó para suspensão ingerível ou para xarope, por exemplo.

[0046] Em um modo particular de realização da invenção, os gra nulados obtidos no fim da etapa 6/ são lubrificados. Assim, em conse- qüência da calibragem, introduz-se no granulador oscilante pelo menos uma substância lubrificante escolhida dentre os lubrificantes co- mumente utilizados nos domínios farmacêuticos e nutracêuticos, mais particularmente, a substância lubrificante é uma mistura de talco e de dibehenato de glicerol.

[0047] Pode-se então pensar em acondicionar esses granulados acima sob a forma de comprimidos, de cápsulas ou de pastilhas a chupar, por exemplo. Nesse caso, uma etapa suplementar de compressão desses mesmos granulados é necessária para a obtenção de comprimidos ou de pastilhas a chupar.

[0048] Em um modo particular de realização da invenção, a pro porção em massa (a)/ (b) dos copolímeros (a) e (b) é idêntica no decorrer das etapas 1/ e 4/ do processo, segundo a presente invenção.

[0049] É também considerável efetuar a etapa 4/ do processo da presente invenção várias vezes sucessivamente e obter assim um sistema "multicamadas", isto é, constituído de um granulado de princípio ativo, segundo as etapas 1/ a 3/, depois uma sucessão de camadas segundo a etapa 4/. Esse sistema será utilizado em função do perfil de liberação do ativo buscado.

[0050] Os exemplos seguintes são dados a título indicativo não limitativo. EXEMPLO 1: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO À BASE DE SULFATO FERROSO.

EXEMPLO 2: UM MODO DE APLICAÇÃO DO PROCESSO, DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDOS, CUJA COMPOSIÇÃO É DADA NO EXEMPLO 1.

A) MISTURA A SECO

[0051] Em uma mistura FIELDER®, introduzir: - sulfato ferroso - maltodextrina - celulose microcristalina

[0052] Misturar durante 10 minutos à baixa velocidade, a fim de se obter uma mistura homogênea.

B) PREPARAÇÃO DA SUSPENSÃO DE REVESTIMENTO

[0053] Em um recipiente de capacidade suficiente, introduzir: - 64% da mistura dos Eudragit® em uma proporção em massa Eudragit RS 30 D® / Eudragit RL 30 D® igual a aproximadamente 65/35; previamente filtrados sobre peneira de 0,4 mm de abertura de malha; - trietilcitrato (20% da quantidade dos Eudragit® expressa em seg por comprimido).

[0054] Misturar sob agitação com pá moderada durante 10 minu tos.

C) REVESTIMENTO

[0055] Efetuar o revestimento da mistura A) com o auxílio da sus pensão B). - tempo de revestimento da fase interna = 20 minutos apro-ximadamente.

[0056] Completar o revestimento, se necessário, com água purifi cada até a obtenção de uma massa apta a ser granulada.

D) COMPRESSÃO

[0057] Comprimir a massa úmida sobre granulador oscilante mu nido de uma grade de 3,15 mm de abertura de malha.

E) SECAGEM

[0058] Secar o granulado comprimido sobre camada de ar fluidi- zado até obtenção de uma umidade residual do granulado secado compreendida entre 2,5% e 3,5%.

F) CALIBRAGEM

[0059] Calibrar o granulado secado em E) sobre o granulador os cilante munido de uma grade de 1,5 mm de abertura de malha.

G) PREPARAÇÃO DA SUSPENSÃO DE REVESTIMENTO EM CAMADA DE AR FLUIDIZADA

[0060] Em um recipiente de capacidade suficiente, introduzir: - 36% de mistura dos Eudragit® em uma proporção em massa Eudragit RS D® / Eudragit RL 30 D® igual a aproximadamente 65 / 35; previamente filtrados sobre peneira de 0,4 mm de abertura de malha.

[0061] Colocar a suspensão de Eudragit® sob agitação, depois introduzir: - talco - citrato de trietila (20% da quantidade dos Eudragit® expressa em seg por comprimido).

[0062] Deixar sob agitação até perfeita homogeneidade.

H) REVESTIMENTO DOS GRANULADOS EM CAMADA DE AR FLU- IDIZADO

[0063] Introduzir na cuba da camada de ar fluidizado, os granula dos secados e calibrados obtido em F).

[0064] Pulverizar a suspensão de revestimento (para manter sob agitação durante todo o período do revestimento) preparada em G) sobre os granulados com os seguintes parâmetros: - temperatura do ar de entrada: 40 oC; - pressão de atomização: 2 bárias; - vazão de pulverização: 30 gramas / minuto; - diâmetro do bocal de pulverização: 1,2 mm.

[0065] Secar os granulados revestidos anteriormente com camada de ar fluidizado até obtenção de uma umidade residual do granulados revestidos compreendido entre 2,5% e 3,5%.

1) CALIBRAGEM

[0066] Fazer a calibragem dos granulados revestidos sobre granu- lador oscilante munido de uma grade de 1,5 mm de abertura de malha. J) LUBRIFICAÇÃO

[0067] Em fim de calibragem, introduzir no granulador oscilante munido de uma grade de 1,5 mm de abertura de malha: - talco; - dibehenato de glicerol. Misturar 25 minutos.

[0068] A escala granulométrica assim obtida é a seguinte: 100% dos granulados < 1,5 mm 30% dos granuldos > 0,71 mm 50% dos granulados < 0,355 mm,

[0069] o diâmetro médio estando compreendido entre 0,25 mm e 0,355 mm.

K) COMPRESSÃO

[0070] Comprimir os granulados lubrificados sobre prensa rotativa equipada de punções D9 R9. PARÂMETROS FARMACOTÉCNICOS: - dureza média (medida feita sobre Pharmatest® tipo PTB 301): 63 N (máximo: 71 N, mínimo: 51 N); - friabilidade 100 RPM (0,14% (teste da friabilidade dos comprimidos, segundo a monografia 2.9.7 da Farmacopéia Européia, edição em vigor).

Claims

1. Composição farmacêutica ou nutracêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais de um granulado revestido, o granulado revestido sendo composto de uma partícula que compreende a fonte de ferro e é revestido com um ou mais de dois revestimentos, em que os um ou mais de dois revestimentos compreendem uma combinação de dois excipientes de: - um ou mais de um copolímero (a) poli(cloreto de etil acrilato-co-metil metacrilato-co-trimetilamonioetil metacrilato) 1:2:0.1, apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quatornário inferior ou igual a 8%; - um segundo copolímero (b) poli(cloreto de etil acrilato-co- metil metacrilato-co-trimetilamonioetil metacrilato) 1:2:0.2) apresentando uma percentagem molar de grupos amônio quaternário superior a 8%; em que a proporção em massa (a) / (b) é de 70:30, e em que a quantidade de (a) é de 2,5% a 5,0% em peso seco do peso total da composição..

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o princípio ativo ser uma fonte de ferro (II) ou ferro (III) sob a forma de sal ou de complexo.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o sal de ferro escolhido é selecionado dentre o grupo constituído do sulfato, fumarato, gluconato, ascorbato, oxalato, succinato, glicerofosfato e feredetato.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o complexo de ferro escolhido é selecionado dentre o grupo constituído dos complexos ferro-destrano, ferro- polimaltose e ferro-proteína.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a fonte de princípio ativo ser o sulfato ferroso.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a percentagem molar de grupamentos amônio quaternário no copolímero (a) é de 2% a 8%.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de a percentagem molar de grupamentos amônio quaternário no copolímero (a) é 5%.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a percentagem molar de grupamentos amônio quaternário no copolímero (b) é de 8% a 12%.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a percentagem molar de grupamentos amônio quaternário no copolímero (b) é de 10%.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a quantidade de copolímero (a) é de 3,5% a 4,0% em peso com base no peso total da composição.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a combinação de excipientes compreender um diluente, um ligante, um lubrificante, um agente antiaglomerante, um plastificante ou uma combinação dos mesmos.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o plastificante escolhido é selecionado do grupo formado pelo citrato de acetil tributila, citrato de acetil trietila, glicerídeos de ácidos graxos acetilados, óleo de rícino, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, glicerol, monoestearato de glicerol, triacetato de glicelila, polietileno glicóis, copolímeros poli oxi etileno / poli oxi propileno, propileno glicol, citrato de tributila, citrato de trietila ou combinação dos mesmos.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o plastificante é citrato de trietila.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o diluente é selecionado dentre celuloses e de lactose.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o diluente é celulose.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o ligante é selecionado dentre maltodextrinas e das povidonas.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o ligante é maltodextrina.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica ou nutracêutica está na forma oral.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a forma ora é selecionada dentre comprimidos, cápsulas gelatinosas, cápsulas, pastilhas para chupar e pós para suspensões bebíveis e para xaropes.

20. Uso de uma composição, como definida em uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um produto farmacêutico ou nutracêutico para o tratamento e/ou à prevenção das carências em minerais e oligoelementos.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção de deficiências de ferro com ou sem anemia.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção de deficiências de ferro em mulheres grávidas.

23. Processo de preparação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica, como definida em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: (i) revestimento do princípio ativo em um misturador de pás com uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), cuja proporção em massa (a) / (b) é de 70/30, e em que a quantidade de (a) é de 2,5% a 5,0% em peso seco do peso total da composição; (ii) compressão dos granulados obtidos em (i); (iii) secagem dos granulados obtidos em (ii); (iv) revestimento em camada de ar fluidizado dos granulados secados obtidos em (iii) por pulverização de uma dispersão aquosa dos dois copolímeros (a) e (b), em que a proporção em massa (a) /(b) é de 70:30, e em que a quantidade de (a) é de 2,5% a 5,0% em peso seco do peso total da composição; (v) secagem dos granulados revestidos obtidos em (iv).

24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de não fazer intervir solvente orgânico.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de os granulados obtidos serem diretamente acondicionados sob a forma de pó para suspensão bebível ou para xarope.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreende uma etapa adicional em que os grânulos são lubrificados.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa compressão dos granulados para a formação dos comprimidos ou pastilhas para chupar, ou para formação de cápsulas gelatinosas.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de a etapa (iv) é realizada várias vezes sucessivamente.