CN103191078B - 一种双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片 - Google Patents

Abstract

本发明专利涉及一种双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片，属于药物制剂领域，为药物提供一种新型的控释片模型，尤其为高溶解度盐类药物提供了一种更安全的控释片模型，该控释片模型由片芯、双层膜衣、粉衣层等构成，双层膜衣间含或不含有高粘度的高分子材料，药物按一定比例分散在片芯和粉衣层中，药物透过片芯骨架基质、内层膜、以及双层膜之间的高粘度凝胶层、外层膜等释放至片外，使该控释片具有多重控释机制和稳定的释放特征，所述的片芯和粉衣层中的药物具有一定比例，为20∶1‑1∶10，优选10∶1‑1∶5。

Description

一种双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型的控释片，该控释片由片芯、双层膜衣，双层粉衣构成，并具有多层释药层。

技术背景

药物传递系统(DDS)的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题，缓、控释制剂是DDS的初期发展阶段。缓、控释制剂具有众多的特点：1)对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次；2)使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别适用于治疗窗较窄的药物；3)可减少药物的总剂量，因此可用最小剂量达到最大疗效。(《药剂学》，人民卫生出版社，第6版，394-395页)。

目前成熟的缓、控释片主要分为骨架型、膜控型、渗透泵型和植入型，其中比较适合制备强水溶性药物控释片的有膜控型和渗透泵型。

渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。制备渗透泵片的设备、材料、技术以及成本要求较高，不太适合用于制备一些价格低廉的无机盐以及某些有机盐类药物，故造成市场上该类产品控释制剂较少，不能满足用药需求。

膜控型缓、控释片主要采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓、控释目的。膜控缓、控释片为膜控贮库型制剂，要求水溶性药物的片芯具有较快的溶出速率，使得药物在膜内产生比膜外高的渗透压，这里所指的水溶性药物主要指水中溶解或易溶的药物，而对于一些水溶性过大的盐类药物却不适合，有可能造成渗透压过大、导致膜破裂或者大量迅速溶出膜外。另外，从安全角度看，贮库型制剂所含药量比常规制剂大得多，任何制备过程中的差错或损伤都可以使药物贮库破裂而导致毒副作用，增加了工艺的难度。

综上，相对于那些水溶性好的无机盐、有机盐类药物目前仍没有比较成熟、经济、安全的制备缓、控释制剂的技术，目前急切需要为这类药物寻找经济、安全、适宜的新型制剂，以达到控释效果。本专利所阐明的双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片，正是基于高溶解度盐类药物制备控释片成型难的问题开发的。

发明内容

发明目的：提供一种新型的控释片，该控释由片芯、双层膜衣，双层粉衣构成，并具有多层释药层，该控释片药物优选活性成分为高溶解度盐类药物。

所述的双膜多药层易溶性药物控释片，片芯、膜衣、粉衣占片重比例分别为：

片芯占片重30％-90％，优选60％-80％；

内层粉衣占片重3％-30％，优选3％-20％；

外层粉衣占片重3％-20％，优选3％-10％；

内层膜衣占片重0.5％-10％，优选0.5％-5％；

外层膜衣占片重0.5％-10％，优选0.5％-5％。

所述的高溶解度是指中国药典规定的能溶、易溶和极易溶解。

所述控释片具有多层释药层，其中一层为片芯，其他释药层为粉衣层，药物按一定比例分散在片芯和粉衣层中，药物在片芯和粉衣中重量比20∶1-1∶10，优选10∶1-1∶5。

所述控释片的片芯为骨架片，骨架片有亲水凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片，本发明片芯优选亲水凝胶骨架片。

所述骨架片，除主药外还包括骨架基质、稀释剂、粘合剂、润滑剂。骨架基质选自乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、十八醇、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸共聚物，优选羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、十八醇、羧甲基纤维素钠；所述稀释剂选自乳糖、淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素、柠檬酸、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、氯化钠、碳酸氢钠，优选乳糖、淀粉、糖粉；所述粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁，优选硬脂酸镁。

所述控释片的膜衣，成膜材料选自乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂，优选乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯；致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、氯化钠、聚乙烯醇、药物，优选聚维酮、聚乙二醇；。增塑剂选自甘油、丙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯，优选柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯；色素选自二氧化钛、食用色淀、氧化铁等。

所述控释片的粉衣层除药物外还包括稀释剂、粘合剂、骨架基质，所述的稀释剂选自滑石粉、乳糖、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙，优选滑石粉、乳糖；所述粘合剂选自淀粉浆、糖浆、胶浆、聚维酮、羟丙甲纤维素，优选聚维酮、糖浆；所述骨架基质先选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠，优选羟丙甲纤维素；

所述双层粉衣层分为内层粉衣层和外层粉衣层，内层粉衣层又称“粉底”层，除具备释药层的作用外，还具有使药片消失原有棱角，片面包平，为下步包膜衣打基础的作用；外层粉衣层中含有高粘稠度的高分子骨架基质，其目的是在内层膜衣和外层膜衣之间形成高粘度的缓冲层，有效地控制药物的释放。

所述的双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片，其有效成分药物主要集中在片芯中，双层膜的结构能够保证即使片芯存在较大的渗透压也不使片子发生破裂造成突释，双层粉衣的作用主要是减缓水进入到片芯中的速度，减缓药物从片芯渗透到片子外部的速度，尤其在外层粉衣层中加入亲水凝胶高分子，遇水形成一定黏度的凝胶层，更具有减缓药物渗透的速度的作用。

所述的双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片，其中双层粉衣中含有一定量的药物，其主要作用是对控释释放行为的修饰、修正，使得符合控释释放特征，尤其体现在释放初期，粉衣层中的药物能够较快的释放，弥补了由于水进入到片芯，药物从片芯释放出来需要一定时间而造成前段释放滞后的弊端。

所述的双膜多药层的结构是一个动态的平衡结构，可以根据药物的不同，释放行为的不同，含药量的不同，来调节片芯与粉衣的含药比例，双层膜尤其外膜的组成和厚度，双层粉衣尤其外层粉衣的厚度和黏度，最终达到缓释或者控释的释放特征。

我国的药典对缓、控释制剂有明确的规定，缓释和控释，前者是一级释放，后者属于零级释放，从等量释放上讲控释优于缓释，能够更好更平稳的维持血药浓度，在本模型下，通过调节片芯与粉衣的含药比例，双层膜的组成和厚度，双层粉衣组成、厚度和黏度可以达到较满意的控释释放特征。这也是本发明优于现有技术的创造点，即采用双膜多药层，保证了片子稳定、安全，在此前提下调节双膜和多层含药层的参数，达到稳定的控释释放。

所述控释片的活性成分为高溶解度盐类药物，所述的高溶解度药物是指在水中易溶或极易溶解的药物，尤其指在水中极易溶解的药物；所述的盐类药物分为有机盐药物和无机盐药物，本专利所设计的控释片适合易溶、极易溶解性盐类药物，尤其适合用量大，极易溶性的无机盐类的药物制备控释片。

所述的无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸亚铁、氯化钙、硫酸镁、氯化镁、氯化锌、硫酸锌、氯化铵、碘酸钾、碘化钠、高氯酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠，优选氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸亚铁、硫代硫酸钠；有机盐选自二氯醋酸钠、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸小檗碱、盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪、盐酸曲美他嗪、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、磷酸哌嗪、三磷酸酰苷二钠、甘油磷酸钠、苯妥英钠、阿魏酸钠、青霉素钾、青霉素钠、枸橼酸铋钾、依地酸钙钠、依他尼酸钠、乳酸钙、乳酸钠、盐酸可乐定、盐酸可卡因、盐酸哌替啶、盐酸美西律、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌，优选左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌。所优选的盐类药物，均具有用量大、溶解度大的特征，均适合采用本专利所提供的技术进行控释片的开发。

所述的控释片体外释放1小时、2小时、4小时、8小时、12小时的释放量分别为标示量的5％-20％、20-30％、30％-50％、60-80％、80％以上。

所述释放度测定条件，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，释放介质选自蒸馏水，类似胃肠液介质(如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液、pH7.8缓冲液)；介质体积900ml，温度37℃；转速50-100r/min。

所述的释放介质选择依赖于药物的理化性质(溶解性、稳定性、油水分配系数等)、生物学性质(吸收部位等)以及口服后可能遇到的生理环境，在研究过程中一般推荐选用水性介质，介质的体积需使药物符合漏槽条件，本文药物均为水溶性较好的盐类药物，所以介质体积900ml能符合漏槽条件。(参考《化学药物口服缓控释制剂药学研究指导原则，第二稿》)

制备方法：

1.片芯的制备

先将原辅料分别过120目筛，其中颗粒较大的辅料先粉碎再过筛，再分别称取处方量的药物与润滑剂以外的辅料，采用等量递释法混合均匀后，加入粘合剂制软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置60℃鼓风烘箱中干燥2-5小时，干燥完毕后，取出，20目筛整粒，并加入硬脂酸镁总混，测定主药含量，确定片重，并压片。

2.内层粉衣

首先让片芯在包衣锅中滚转，若片芯中的药物遇水稳定，可以使用糖浆使表面均匀润湿后，加入稀释剂与药物的混合物适量，使黏着在片剂表面，继续滚转加热吹热风，重复数次，至片芯的棱角消失、圆整、平滑为止，若片芯中的药物遇水不稳定，则可以采用有机溶剂溶解合适的粘合剂进行上述操作。

3.内层膜衣

包完内层粉衣后，片子烘干，置高效包衣锅中，配制包衣液，打开喷雾装置并调节喷雾量，同时打开热风循环装置，使得雾滴均匀喷晒在物料层上并迅速烘干，持续包衣至包衣增重达要求。

4.外层粉衣

参照内层粉衣操作工艺，先喷晒适宜的粘合剂使表面均匀润湿，加入稀释剂、高分子骨架基质、药物的混合物适量，使黏着在片剂表面，继续滚转加热吹热风，重复数次，至达到设计的增重。

5.外层膜衣

参照内层膜衣操作工艺，所用包衣液需根据设计重新配制。

溶出测定：

溶出测定条件以及方法：照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，释放介质选自蒸馏水，类似胃肠液介质(如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液、pH7.8缓冲液)；介质体积900ml，温度37℃；转速50-100r/min。依法操作，在1小时、2小时、4小时、8小时、12小时分别取样10ml，滤过，并补充相应溶出介质至溶出杯中，精密吸取续滤液2ml，置25ml量瓶中，加相应溶出介质定至刻度，摇匀。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)或高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)在相应适合波长处测定并计算每片在不同时间的累积释放量。本品1小时、2小时、4小时、8小时、12小时的释放量分别为标示量的5％-20％、20-30％、30％-50％、60-80％、90％以上，均应符合规定。

附图说明

图1双膜多药层控释片结构示意图((1)外层膜衣层；(2)外层粉衣层；(3)内层膜；(4)内层粉衣层；(5)片芯)

图2硫酸亚铁控释片溶出曲线图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不是对本发明的任何限制。

实施例：硫酸亚铁控释片

1.处方

按1000片计：

片芯：

内层粉衣：

原辅料名称 处方量g

滑石粉 45

聚维酮K30 2

内层膜衣：

原辅料名称 处方量g

聚维酮K30 2

醋酸纤维素钛酸酯 8

外层粉衣：

外层膜衣：

2.制备方法

(1)片芯的制备

先将原辅料分别过120目筛，其中硫酸亚铁先粉碎再过筛，再分别称取处方量的硫酸亚铁、乳糖、羟丙甲基纤维素，采用等量递释法混合均匀后，加入粘合剂制软材，用20目筛制粒后，湿颗粒置60℃鼓风烘箱中干燥2-5小时，干燥完毕后，取出，20目筛整粒，并加入硬脂酸镁总混，测定主药含量，确定片重，并压片。

(2)内层粉衣

首先让片芯在包衣锅中滚转，喷洒10％ PVPk30的95％乙醇液，使黏着在片剂表面，撒上适量的滑石粉，继续滚转加热吹热风，重复15次，至片芯的棱角消失、圆整、平滑为止。

(3)内层膜衣

包完内层粉衣后，片子烘干，置高效包衣锅中，配制含有8％醋酸纤维素钛酸酯和2％聚维酮K30的乙醇丙酮混合液，打开喷雾装置并调节喷雾量，同时打开热风循环装置，使得雾滴均匀喷晒在物料层上并迅速烘干，持续包衣至包衣增重达设定值。

(4)外层粉衣

先按处方量称取已经过120目筛的乳糖和羟丙甲基纤维素，混合均匀，备用。将已经包衣后的片子置包衣锅中滚转，喷洒20％优特奇E100的95％乙醇液，使黏着在片剂表面，撒上适量的上述混合物，继续滚转加热吹热风，重复15次，至粉衣增重达到设定值。

(5)外层膜衣

包完外层粉衣后，片子烘干，置高效包衣锅中，配制含有2％乙基纤维素和5％聚维酮K30和1.5％癸二酸二丁酯的无水乙醇液，打开喷雾装置并调节喷雾量，同时打开热风循环装置，使得雾滴均匀喷晒在物料层上并迅速烘干，持续包衣至包衣增重达设定值。

3.溶出测定

(1)测定方法

参照2010年药典二部971页，硫酸亚铁缓释片测定条件测定，取6片硫酸亚铁控释片，溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液，介质体积900ml，温度37℃，转速100r/min。依法操作，在1小时、2小时、4小时、8小时、12小时分别取样10ml，滤过，并补充10ml 0.1mol/L盐酸溶液至溶出杯中。照邻二氮菲风光光度法测定铁的含量，精密吸取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加10％新鲜盐酸羟胺1mL，摇匀，经2分钟后再各加1mol/L醋酸钠溶液5mL和0.1％邻二氮菲溶液3mL，以水稀释至刻度，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)在510nm波长处以水位参比，测定并计算每片在不同时间的累积释放量。本品1小时、2小时、4小时、8小时、12小时的释放量分别为标示量的5％-20％、20-30％、30％-50％、60-80％、80％以上，均应符合规定。

(2)测定结果

以各片平均累计释放度对时间作图，得硫酸亚铁控释片释放度曲线图(见附图2)。所得到的硫酸亚铁控释片具有明显的控释特征。

所述控释片由片芯、双层膜衣，双层粉衣构成，其结构见附图1。

Claims (8)

1.一种高溶解度盐类药物控释片，其特征在于该控释片为双膜多药层控释片，从里到外依次为片芯、内层粉衣层、内层膜、含有亲水凝胶高分子化合物的外层粉衣层、外层膜，其中所述片芯占片重60％-80％；所述内层粉衣层占片重3％-20％，由药物，稀释剂、粘合剂组成；所述外层粉衣层占片重3％-10％，含有的高分子化合物选自甲基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，聚维酮，聚乙二醇；所述内层膜及外层膜各占片重0.5％-5％，由成膜材料及致孔剂、增塑剂、抗粘剂、色素中的一种或一种以上；其中药物分散在片芯和粉衣层中，药物在片芯和粉衣中重量比为10∶1-1∶5。

2.权利要求1所述的控释片，其特征在于片芯为骨架片芯，骨架基质选自乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、十八醇、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸共聚物。

3.权利要求1所述的控释片，其特征在于稀释剂选自滑石粉、乳糖、淀粉、微晶纤维素；粘合剂选自淀粉浆、糖浆、胶浆、聚维酮、羟丙甲纤维素。

4.权利要求1所述的控释片，其特征在于成膜材料选自乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂；致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、氯化钠、聚乙烯醇；抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶；增塑剂选自甘油、丙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯；色素选自二氧化钛、食用色淀、氧化铁。

5.权利要求1所述的控释片，其特征在于高溶解度无机盐药物选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸亚铁、氯化钙、硫酸镁、氯化镁、氯化锌、硫酸锌、氯化铵、碘酸钾、碘化钠、高氯酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。

6.权利要求5所述的控释片，其特征在于高溶解度无机盐药物选自硫酸亚铁。

7.权利要求6所述的控释片，其特征在于1000片硫酸亚铁控释片处方为：

片芯

内层粉衣

原辅料名称 处方量g

滑石粉 35-55

聚维酮 1-10；

内层膜衣

原辅料名称 处方量g

聚维酮K30 1-3

醋酸纤维素钛酸酯 5-10；

外层粉衣

外层膜衣

8.权利要求1-7任一项所述的控释片，其特征在于在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液，介质体积900ml，温度37℃，转速100r/min的释放度测定条件下，1小时、2小时、4小时、8小时、12小时的释放量分别为标示量的5％-20％、20-30％、30％-50％、60-80％、80％以上。