CN101321520A - 缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途 - Google Patents

缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101321520A
CN101321520A CNA2006800453522A CN200680045352A CN101321520A CN 101321520 A CN101321520 A CN 101321520A CN A2006800453522 A CNA2006800453522 A CN A2006800453522A CN 200680045352 A CN200680045352 A CN 200680045352A CN 101321520 A CN101321520 A CN 101321520A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
medicine
copolymer
granule
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800453522A
Other languages
English (en)
Inventor
D·贝图米厄
P·迪皮奈
P·特拉努瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of CN101321520A publication Critical patent/CN101321520A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/285—Arsenic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明的缓释活性成分的药物或营养组合物包含至少一种经包被的颗粒，所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成，所述包衣包含赋形剂的组合。本发明还涉及用于制备所述组合物的方法。

Description

缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途
本发明涉及用于缓释活性成分的药物或营养组合物，涉及其制备方法和其在治疗中的用途。活性成分优选选自矿物质和微量元素，更特别地，活性成分是硫酸亚铁。
在所有的营养物中，铁是在人类中其需要的满足提出了最难以解决的实际问题的营养物之一。铁缺乏病是世界范围内非常普遍的营养性病症，其主要影响发展中国家但还影响工业化国家，尽管程度较轻。无论发展水平如何，某些人群特别地处于发生铁缺乏病的风险中：这些人群主要是育龄妇女特别是孕妇、幼儿和青少年。
铁以非常少的量(男性中50mg/kg，女性中35mg/kg)存在于生物体中。该铁中的一部分每天用于满足生物体的需要，这些需要在生命期间会发生变化。为了保持足够的铁水平，必须通过膳食摄入补偿损失。否则，将会出现不平衡，并且依赖于铁缺乏病的中等程度或晚期，这导致能量损失、身体和智力性能降低、对感染的易感性增加、妊娠期间的紊乱等。该平衡可在下列各种不同的情况下向着缺乏的方向被打破：摄入不足或吸收减少、损失增加、需要增加。铁缺乏病的临床后果之一是缺铁性贫血，其有害效应是众所周知的。因此，必需通过饮食，还有通过营养补充剂和药物来确保充足的并适合于每个个体的铁摄入。
然而，被生物体吸收的铁很少(10至20％的低肠收)。因此，为了摆脱该低吸收必须延长其释放特性。
目前使用的和本领域技术人员已知的方法主要是用聚合物、明胶、淀粉等包囊活性成分的方法，将活性成分溶解在聚合物基质中的方法，或这两种方法的组合。还发现了生物粘附形式，其允许该形式保持在其吸收的位置处。增加接触时间使得能够增加局部浓集，从而使得能够增加渗透的量。聚合物的性质可以是极其不同的(纤维素衍生物、甲基丙烯酸树脂等)并且依赖于所希望的释放特性。专利US6402997公开了使用脂肪酸脂(聚甘油单硬脂酸酯)来制备基于可溶性铁的微胶囊的方法，所述微胶囊被用于食品补充剂领域。
专利申请WO 03/055475涉及包含文拉法辛的控释药物制剂：该制剂以包含文拉法辛和各种不同纤维素聚合物的核心的形式存在；所述核心被由至少两种聚合物组成的聚合物包衣剂包被。该组合物以特定的和不同的比例在核心和包衣中包含多种(至少4种)不同的聚合物；这使得制备过程时间变长且令人厌烦。
目前，由Pierre Fabre Médicament实验室销售的特许药
Figure A20068004535200061
指定用于铁缺乏病的治疗。基于硫酸亚铁的该产品具有下列优点：非常良好的耐受性、随时间推移的稳定性(没有亚铁氧化的现象)，和在生物体中以缓释的方式释放。然而，所使用的赋形剂之一是动物来源的粘蛋白。准确地说，该粘蛋白正是形成所获得的释放特性的原因和保护亚铁免受氧化的原因。然而，动物材料的使用产生不能克服的不利方面，例如微生物安全性、病毒安全性和可能的供给困难的问题。
因此，看起来需要拥有缓释活性成分的新型制剂，以摆脱与在药物或营养组合物中使用动物材料相关的问题，更特别地当活性成分是铁的来源时。
为此，本发明涉及基于与赋形剂的组合(作为粘蛋白的替代物)相结合的活性成分的药物或营养组合物，从而允许确保缓释所述活性成分。
本发明还涉及其制备方法和涉及其在制备缓释活性成分的药物或营养产品中的用途。
本发明的缓释活性成分的药物或营养组合物含至少一种经包被的颗粒；所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成，其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合：
-至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具有低于或等于8％的季铵基团摩尔百分比，
-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b)，所述共聚物具有大于8％的季铵基团摩尔百分比，
-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比，
-并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重。
共聚物(a)和(b)中包含的季铵基团以不同的量存在；这给使用这些聚合物获得的包衣提供了不同的渗透性特征。单独的共聚物(a)形成了具有低渗透性的包衣，而单独的共聚物(b)形成了具有高渗透性的包衣。
有趣地，现已发现，选择赋形剂和特别是以特定比例存在的两种聚合物(a)和(b)使得能够获得具有活性成分缓释特性的组合物，以为了用于药物或营养目的的治疗性处理，和更特别地为了在活性成分是铁的来源时用于治疗和/或预防活性成分缺乏病。此外，出人意料和令人吃惊地还发现，所述组合物还展示出良好的稳定性，并且确保保护活性成分免受氧化。
有利地，本发明的两种聚合物的(a)/(b)质量比为约70/30，和更有利地为约65/35。有利地，共聚物(a)的量为基于组合物的总重量计大约3.5％至大约4.0％干重，优选为基于组合物的总重量计大约3.9％干重。
本发明的共聚物(a)中的季铵基团的摩尔百分比优选为大约2％至大约8％，更优选地大约4％至大约6％，和更加优选地大约5％。有利地，共聚物(a)选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，更有利地其是例如Eudragit RS
Figure A20068004535200071
本发明的共聚物(b)中的季铵基团的摩尔百分比优选为大约8％至大约12％，更优选地大约9％至大约11％，和更加优选地大约10％。有利地，共聚物(b)选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，和更有利地其是例如Eudragit RL
Figure A20068004535200072
从参考显示了本发明的非限制性实施方案的附图的下列描述中将更好地理解本发明，并且其目的、优点和特征将变得更加明晰，其中：
图1显示了作为时间(在1、2、3和6小时选择的测量点)的函数的硫酸亚铁的溶解百分比；根据本发明的实施例1制备的两个批次G93(△)和G94(▲)，和具有粘蛋白的
Figure A20068004535200081
的两个批次G6406(●)和G6372(○)。还显示了相对于参照特许药
Figure A20068004535200082
的最小和最大规格(spécification)(X)。注意到，在本发明的组合物中亚铁的溶解特性与用
Figure A20068004535200083
的两个批次获得的溶解特性非常相似。由此得出结论，本发明的组合物允许获得所希望的释放特性。
令人吃惊的是，本发明所描述的组合物还使得能够保留保护活性成分抗氧化现象的保护作用的参数。因而，本发明的完全值得注意的方面是不需要抗氧化剂来确保活性成分的稳定性。
图2和3通过图表显示了根据本发明的实施例1制备的两个批次经过36个月获得的稳定性结果：图2和3分别涉及三价铁的含量测定和总铁的含量测定。
图2显示了在一段时间内三价铁(在亚铁氧化后产生的)的含量测定：从源自与上述相同的批次G93(□)和G94(■)的片剂开始，在0、3、6、9、12、18、24和36个月进行三价铁的测量(以mg/片表示)。同样注意到，所获得的结果全都低于在有关参照特许药
Figure A20068004535200084
的规格中所规定的3.0mg/片的最大限度，从而在本发明的组合物中不存在显著的亚铁至三价铁的转变。该结果证明了所使用的组合物的意料之外的抗氧化保护效应。
最后，在图3中证明了这两个相同批次G93(□)和G94(■)在一段时间内的良好稳定性。这是因为，在不同的时间T(在0、3、6、9、12、18、24和36个月)测定了在这些片剂中所包含的总铁含量(以mg/片表示)。有关参照特许药的规格显示，铁的量必须为76至84mg/片。注意到，所进行的所有含量测定都很好地在该数值范围内。由此得出结论，在本发明的组合物中总铁没有显著的损失。
此外，与使用动物来源的粘蛋白相比，本发明的赋形剂配方的优点尤其是：
-改善了产品的安全性，特别是病毒安全性；
-与原始材料的便利的可获得性相称地，改善了工业可行性；
-安全的工业方法，因为不再需要从动物来源的原始材料开始的提取工作来获得粘蛋白。
本发明的组合物的另一个优点是，所述组合物在品质和数量上需要比特许药
Figure A20068004535200091
更少的赋形剂，在该情况下这表现为更低的成本。
前述的图图解说明了从基于作为唯一活性成分来源的硫酸亚铁的本发明组合物开始获得的结果。然而，可以合理地设想，本发明的益处可扩展至任何组合物，所述组合物包含希望给予缓释特性的药物、营养、美容或兽药学活性成分。例如可提及抗抑郁药、退热药、维生素和消炎药。优选地，活性成分选自矿物质和微量元素，它们单独地或以混合物形式使用。
有利地，矿物质是盐或络合物形式的二价或三价铁的来源。更有利地，铁盐选自硫酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甘油磷酸盐和铁依地酸盐(férédétate)。
更有利地，活性成分是硫酸亚铁。
更有利地，铁络合物选自铁-葡聚糖、铁-聚麦芽糖和铁-蛋白质络合物。
有利地，组合物包含一种或多种选自下列的药学上或营养学上可接受的物质：稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗聚集剂(anti-agglomérant)、增塑剂，它们单独地或以混合物形式使用。
在该情况下，增塑剂有利地选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，优选柠檬酸三乙酯，它们单独地或以混合物形式使用。
有利地，稀释剂选自纤维素和乳糖，优选纤维素。
有利地，粘合剂选自麦芽糖糊精或聚乙烯吡咯烷酮，优选麦芽糖糊精。
本发明还涉及本发明的组合物在缓释活性成分的药物或营养制剂中的用途。更特别地，本发明涉及这样的制剂在治疗和/或预防活性成分特别是矿物质和微量元素缺乏病中的用途。
在本发明的范围内，术语“药物的”包括用于制备旨在在人类医学以及动物医学中的预防性或治疗性处理的药物的制剂。
更特别地，在其中活性成分是铁源的情况下，本发明的组合物用于制备旨在治疗和/或预防具有或不具有贫血的铁缺乏病的药物。
更特别地，所述铁缺乏病是缺铁性贫血。更加特别地，缺铁性贫血被发现于孕妇中；并且当不能确保充足的铁的膳食摄入时借助于这种用途。
有利地，本发明的组合物的特征在于其以口服形式存在。
口服形式优选选自片剂、明胶胶囊(gélule)、胶囊(capsule)、吮吸用软锭剂、用于可饮用悬浮液和用于糖浆剂的粉剂。
最后，本发明涉及用于制备用于本发明的药物或营养制剂的经包被的颗粒的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1)在桨叶混合器中用两种共聚物(a)和(b)的水性分散液包被活性成分，所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20，并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重，
2)破碎在1)中获得的颗粒，
3)干燥在2)中获得的颗粒，直至获得低于或等于3.5％的残留水份，
4)在空气流化床(lit d’air fluidis é)中通过雾化两种共聚物(a)和(b)的水性分散液来包被在3)中获得的经干燥的颗粒，所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20，并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重，
5)干燥在4)中获得的经包被的颗粒，直至获得低于或等于3.5％的残留水份，
6)筛分所述干燥颗粒的直径并使其均匀化(égalisation)。
本发明方法的基本特征在于，其只使用水作为溶剂。这有利于所述方法的进行，和在制备期间保护操作者免受与有机溶剂的使用相关的潜在危险。
因此，本发明的方法涉及两个主要步骤1)和4)。活性成分的粒子的这种双包衣决定了所述活性成分的释放特性。
在本发明的范围内，“包被”意指在尤其包含活性物质的粒子上沉积成膜剂层。
步骤1)至3)使得能够获得第一颗粒，其特征在于，在步骤3)结束时混合物的残留水份低于或等于大约3.5％，优选为大约2.5％至大约3.5％。有利地，在步骤1)中使用的混合器是
Figure A20068004535200111
型混合器或本领域技术人员已知的等同的混合器。在一个具体的实施方案中，在配备有筛网的振荡制粒器中进行步骤2(破碎步骤)，所述筛网的网目大小根据所希望的特殊性来确定。可用本领域技术人员已知的各种方法来进行随后的干燥步骤：更特别地，在空气流化床中进行干燥。
步骤4)和5)使得能够获得第二颗粒，其特征在于，在步骤5)结束时混合物的残留水份低于或等于大约3.5％，优选为大约2.5％至大约3.5％。
有利地，在配备有筛网的振荡制粒器中进行筛分步骤6)，所述筛网的网目大小根据所希望的特殊性来确定。
可以以例如用于可饮用悬浮液或用于糖浆剂的粉剂的形式直接包装在步骤6)结束时获得的颗粒。
在本明的一个具体实施方案中，使在步骤6)结束时获得的颗粒润滑。因此，在筛分后，将至少一种选自在药物学和营养学领域内常规使用的润滑剂的润滑物质导入振荡制粒器中，更特别地，润滑物质是滑石和甘油二山萮酸酯的混合物。
然后可以考虑以例如片剂、明胶胶囊或吮吸用软锭剂的形式包装上述这些颗粒。在该情况下，压制这些颗粒的额外步骤是必需的，以获得片剂或吮吸用软锭剂。
在本发明的一个具体实施方案中，在本发明方法的步骤1)和4)过程中共聚物(a)和(b)的(a)/(b)质量比是相同的。
还可以考虑连续进行本发明方法的步骤4)数次，从而获得“多层”系统，即由根据步骤1)至3)的活性成分的颗粒和随后根据步骤4)的一系列层组成的“多层”系统。将根据所希望的活性成分释放特性来使用该系统。
以非限制性的举例说明的方式提供下面的实施例。
实施例1：基于硫酸亚铁的本发明的药物组合物
Figure A20068004535200121
实施例2：用于制备具有实施例1中所提供的组成的片剂的本发明方 法的实施方案
A)干法混合
向
Figure A20068004535200122
混合器中导入：
-硫酸亚铁
-麦芽糖糊精
-微晶纤维素。
以低速进行混合10分钟，从而获得均匀的混合物。
B)包衣悬浮液的制备
向具有足够容量的容器中导入：
-64％的混合物，其中Eudragit RS
Figure A20068004535200132
/Eudragit RL
Figure A20068004535200133
质量比为大约65/35；它们事先在网目大小为0.4mm的筛上过滤，
-柠檬酸三乙酯(20％的
Figure A20068004535200134
的量，以每片的干重表示)。
在以适当的桨叶速度进行搅拌的条件下混合10分钟。
C)包被
借助于悬浮液B)进行混合物A)的包被。
-内相的包被时间＝大约20分钟。
如果需要，向包衣中加入纯化水，直至获得能够颗粒化的团块。
D)破碎
在配备有网目大小为3.15mm的筛网的振荡制粒器上破碎潮湿的团块。
E)干燥
在空气流化床上干燥经破碎的颗粒，直至获得2.5％至3.5％的干燥颗粒的残留水份。
F)筛分
在配备有网目大小为1.5mm的筛网的振荡制粒器上筛分在E)中经干燥的颗粒。
G)在空气流化床中制备包衣悬浮液
向具有足够容量的容器中导入：
-36％的
Figure A20068004535200141
混合物，其中Eudragit RS
Figure A20068004535200142
/Eudragit RL
Figure A20068004535200143
质量比为大约65/35；它们事先在网目大小为0.4mm的筛上过滤。
搅拌该
Figure A20068004535200144
悬浮液，然后导入：
-滑石
-柠檬酸三乙酯(20％的
Figure A20068004535200145
的量，以每片的干重表示)。
持续搅拌直至达到完全均匀。
H)在空气流化床中进行颗粒的包被
将在F)中获得的经干燥和筛分的颗粒导入空气流化床的槽中。
使用下列参数将在G)中制备的包衣悬浮液(在整个包被过程中持续地搅拌该悬浮液)雾化在颗粒上：
-进口气温：40℃
-喷雾压力：2 bar
-雾化流量：300克/分钟
-雾化喷嘴直径：1.2mm。
干燥先前在空气流化床中进行包被的颗粒，直至获得2.5％至3.5％的经包被的颗粒的残留水份。
I)筛分
在配备有网目大小为1.5mm的筛网的振荡制粒器中进行经包被的颗粒的筛分。
J)润滑
在筛分结束时，向配备有网目大小为1.5mm的筛网的振荡制粒器中导入：
-滑石
-甘油二山萮酸酯。
混合25分钟。
如此获得的粒度分布如下：
100％的颗粒＜1.5mm
30％的颗粒＞0.71mm
50％的颗粒＜0.355mm，
平均直径为0.25mm至0.355mm。
K)压制
在配备有D9 R9冲模的旋转式压力机上压制经润滑的颗粒。
药物技术参数：
-平均硬度(在PTB 301型
Figure A20068004535200151
上进行的测量)：63N(最大71N，最小51N)。
-脆碎度：100转(0.14％)(按照欧洲药典(当前版)的专论2.9.7进行的片剂脆碎度测试)。

Claims (31)

1.缓释活性成分的药物或营养组合物，其包含至少一种经包被的颗粒；所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成，其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合：
-至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具有低于或等于8％的季铵基团摩尔百分比，
-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b)，所述共聚物具有大于8％的季铵基团摩尔百分比，
-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比，
-并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，所述活性成分选自抗抑郁药、退热药、维生素、消炎药、矿物质和微量元素，它们单独地或以混合物形式使用。
3.权利要求1的组合物，其特征在于，所述活性成分是盐或络合物形式的二价或三价铁的来源。
4.权利要求3的组合物，其特征在于，所述铁盐选自硫酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甘油磷酸盐和铁依地酸盐。
5.权利要求3的组合物，其特征在于，所述铁络合物选自铁-葡聚糖、铁-聚麦芽糖和铁-蛋白质络合物。
6.权利要求1的组合物，其特征在于，活性成分的来源是硫酸亚铁。
7.权利要求1的组合物，其特征在于，其不包含抗氧化剂。
8.权利要求1的组合物，其特征在于，共聚物(a)中季铵基团的摩尔百分比为2％至8％，优选5％。
9.权利要求1的组合物，其特征在于，共聚物(a)是EudragitRS30D。
10.权利要求1的组合物，其特征在于，共聚物(b)中季铵基团的摩尔百分比是8％至12％，优选10％。
11.权利要求1的组合物，其特征在于，共聚物(b)是EudragitRL30D。
12.权利要求1的组合物，其特征在于，在最终组合物中(a)/(b)质量比为70/30，优选65/35。
13.权利要求1的组合物，其特征在于，基于所述组合物的总重量计，共聚物(a)的量为3.5％至4.0％干重。
14.权利要求1的组合物，其特征在于，所述赋形剂组合包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗聚集剂、增塑剂，它们单独地或以混合物形式使用。
15.权利要求14的组合物，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，优选柠檬酸三乙酯，它们单独地或以混合物形式使用。
16.权利要求14的组合物，其特征在于，所述稀释剂选自纤维素和乳糖，优选纤维素。
17.权利要求14的组合物，其特征在于，所述粘合剂选自麦芽糖糊精和聚乙烯吡咯烷酮，优选麦芽糖糊精。
18.权利要求1-17的组合物在制备缓释活性成分的药物或营养产品中的用途。
19.权利要求1-17的组合物在制备用于治疗和/或预防矿物质和微量元素缺乏病的药物、营养、美容或兽医学产品中的用途。
20.权利要求18的用途，其特征在于，所述药物、营养、美容或兽医学制剂以口服形式存在。
21.权利要求20的用途，其特征在于，所述口服形式选自片剂、明胶胶囊、胶囊、吮吸用软锭剂、用于可饮用悬浮液和用于糖浆剂的粉剂。
22.权利要求3-17的组合物在制备用于治疗和/或预防具有或不具有贫血的铁缺乏病的药物中的用途。
23.权利要求3-17的组合物在制备用于治疗和/或预防缺铁性贫血的药物中的用途。
24.权利要求3-17的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在不能确保充足的铁的膳食摄入时治疗和/或预防孕妇中的铁缺乏病。
25.用于制备权利要求1-17的药物或营养组合物的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1)在桨叶混合器中用两种共聚物(a)和(b)的水性分散液包被活性成分，所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20，并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为2.5％至5.0％干重，
2)破碎在1)中获得的颗粒，
3)干燥在2)中获得的颗粒，
4)在空气流化床中通过雾化两种共聚物(a)和(b)的水性分散液来包被在3)中获得的经干燥的颗粒，所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20，并且基于所述组合物的总重量计，(a)的量为3.5％至5.0％干重，
5)干燥在4)中获得的经包被的颗粒。
26.权利要求25的方法，其特征在于，其不包括有机溶剂的使用。
27.权利要求25的方法，其特征在于在步骤1)和4)时相同的(a)/(b)质量比。
28.权利要求25的方法，其特征在于，以用于可饮用悬浮液或用于糖浆剂的粉剂的形式直接包装所获得的颗粒。
29.权利要求25的方法，其特征在于，其包括使颗粒润滑的额外步骤，以获得片剂、明胶胶囊和吮吸用软锭剂。
30.权利要求29的方法，其特征在于，其包括压制颗粒的额外步骤，以获得片剂和吮吸用软锭剂。
31.权利要求25的方法，其特征在于，连续进行步骤4)数次。
CNA2006800453522A 2005-12-01 2006-11-23 缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途 Pending CN101321520A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0512189 2005-12-01
FR0512189A FR2894143B1 (fr) 2005-12-01 2005-12-01 Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101321520A true CN101321520A (zh) 2008-12-10

Family

ID=36968738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800453522A Pending CN101321520A (zh) 2005-12-01 2006-11-23 缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8834923B2 (zh)
EP (1) EP1954251B1 (zh)
JP (1) JP5674275B2 (zh)
KR (1) KR101332744B1 (zh)
CN (1) CN101321520A (zh)
AR (1) AR057212A1 (zh)
AT (1) ATE548030T1 (zh)
AU (1) AU2006319077B2 (zh)
BR (1) BRPI0619774B1 (zh)
CA (1) CA2632547C (zh)
DK (1) DK1954251T3 (zh)
ES (1) ES2383760T3 (zh)
FR (1) FR2894143B1 (zh)
IL (1) IL191758A (zh)
MA (1) MA29770B1 (zh)
NO (1) NO339720B1 (zh)
NZ (1) NZ566783A (zh)
PL (1) PL1954251T3 (zh)
PT (1) PT1954251E (zh)
RS (1) RS52308B (zh)
RU (1) RU2414211C2 (zh)
SI (1) SI1954251T1 (zh)
TN (1) TNSN08152A1 (zh)
TW (1) TWI374035B (zh)
UA (1) UA93530C2 (zh)
WO (1) WO2007063200A1 (zh)
ZA (1) ZA200801896B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101912049A (zh) * 2010-07-27 2010-12-15 广州市正百饲料科技有限公司 包被微量元素预混料及其制备方法
CN103191078A (zh) * 2012-01-06 2013-07-10 常州善美药物研究开发中心有限公司 一种双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片
CN106344534A (zh) * 2016-09-30 2017-01-25 广西科技大学 硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0613583D0 (en) * 2006-07-05 2006-08-16 Sericol Ltd A printing ink
NL2014348B1 (en) 2015-02-25 2016-10-13 Univ Delft Tech Controlled release from particles encapsulated by molecular layer deposition.
RU2702690C2 (ru) * 2015-08-13 2019-10-09 БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые
RU2616264C1 (ru) * 2016-03-28 2017-04-13 Санкт-Петербургское Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Родильный дом N 10" Способ профилактики железодефицитной анемии у несовершеннолетних беременных женщин
RU2623071C1 (ru) * 2016-09-29 2017-06-21 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Лечебно-профилактический хелатный железосодержащий препарат для сельскохозяйственных животных
WO2019097400A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Greem Pharm S.R.L. Oral administration form comprising an iron-copper mixture and its use as a food supplement
CN109999058A (zh) * 2019-05-22 2019-07-12 江阴天江药业有限公司 一种胶类中药的烊化方法和产品，以及由该产品制得的固体饮料及其制备方法
WO2024006539A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Vitakey Inc. Nutraceutical particles

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3622487A1 (de) * 1986-07-02 1988-01-14 Schering Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
IE82916B1 (en) * 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
DE4332394A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Falk Pharma Gmbh Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2792527B1 (fr) * 1999-04-22 2004-08-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
KR20020031419A (ko) * 1999-08-31 2002-05-01 파퀘스, 파우쓰-베르구스 트라마돌 사카리네이트를 함유하는 지효성 투여형
BR0013825A (pt) * 1999-08-31 2002-07-23 Gruenenthal Chemie Formas de apresentação de tramadol
JP2003508420A (ja) * 1999-09-02 2003-03-04 ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 経口投与に適した、制御された放出の経口用量
WO2001045668A2 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
EA200201044A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Нюкомед Аустриа Гмбх Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая мидодрин и/или десглимидодрин
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
KR100477874B1 (ko) 2001-04-10 2005-03-22 곽해수 지방산에스터를 이용한 수용성 철분 미세캡슐
JP2005506323A (ja) * 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
AU2002217373A1 (en) 2002-01-03 2003-07-15 Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine
US20030190355A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
ES2358896T3 (es) * 2002-08-15 2011-05-16 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico opioide.
US6562378B1 (en) * 2002-08-16 2003-05-13 Tsar Health Private Ltd. Nutritional supplement for adolescents
DE602004028023D1 (de) * 2003-08-29 2010-08-19 Lifecycle Pharma As Tacrolimus enthaltende feste dispersionen

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101912049A (zh) * 2010-07-27 2010-12-15 广州市正百饲料科技有限公司 包被微量元素预混料及其制备方法
CN103191078A (zh) * 2012-01-06 2013-07-10 常州善美药物研究开发中心有限公司 一种双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片
CN103191078B (zh) * 2012-01-06 2018-01-09 常州善美药物研究开发中心有限公司 一种双膜多药层的高溶解度盐类药物控释片
CN106344534A (zh) * 2016-09-30 2017-01-25 广西科技大学 硫酸亚铁肠溶滴丸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2414211C2 (ru) 2011-03-20
WO2007063200A1 (fr) 2007-06-07
BRPI0619774A2 (pt) 2011-10-18
PT1954251E (pt) 2012-06-06
JP5674275B2 (ja) 2015-02-25
NO339720B1 (no) 2017-01-23
KR20080044911A (ko) 2008-05-21
NZ566783A (en) 2010-12-24
UA93530C2 (ru) 2011-02-25
BRPI0619774B1 (pt) 2021-06-01
DK1954251T3 (da) 2012-07-02
ATE548030T1 (de) 2012-03-15
EP1954251B1 (fr) 2012-03-07
US20090162429A1 (en) 2009-06-25
TNSN08152A1 (fr) 2009-10-30
CA2632547A1 (fr) 2007-06-07
US8834923B2 (en) 2014-09-16
EP1954251A1 (fr) 2008-08-13
KR101332744B1 (ko) 2013-11-25
CA2632547C (fr) 2014-03-25
AU2006319077A1 (en) 2007-06-07
ES2383760T3 (es) 2012-06-26
TW200800303A (en) 2008-01-01
SI1954251T1 (sl) 2012-08-31
IL191758A0 (en) 2008-12-29
MA29770B1 (fr) 2008-09-01
PL1954251T3 (pl) 2012-08-31
ZA200801896B (en) 2009-09-30
IL191758A (en) 2014-11-30
FR2894143A1 (fr) 2007-06-08
RU2008126728A (ru) 2010-01-10
AU2006319077B2 (en) 2012-03-29
NO20082047L (no) 2008-04-29
RS52308B (en) 2012-12-31
FR2894143B1 (fr) 2008-05-02
AR057212A1 (es) 2007-11-21
JP2009517445A (ja) 2009-04-30
TWI374035B (en) 2012-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101321520A (zh) 缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途
US3860733A (en) Microencapsulated product
JP2011105744A (ja) 炭酸カルシウム顆粒
AU9201198A (en) A pharmaceutical composition having two coating layers
CN106420629B (zh) 支链氨基酸制剂及其制备方法和应用
TW201720428A (zh) 包含纖維素、無機化合物及羥丙基纖維素之複合粒子
KR100595962B1 (ko) 측쇄 아미노산 함유 과립의 제조방법
CA2245370C (en) Production of pharmaceutical formulations for treatment of edema and venous disorders
CN103845323B (zh) 麦考酚酸及其盐肠溶制剂和制备方法
CN102579368B (zh) 美托洛尔缓释微球、缓释药用组合物及其制备方法
CN101879139A (zh) 一种治疗消化性疾病的肠溶制剂及其制备方法
CN109432070A (zh) 高均匀性维生素ad微丸的制备方法和维生素ad微丸
CN101491677A (zh) 一种制备减轻了苦味药剂组合物的方法
CN116617274B (zh) 一种破壁灵芝孢子粉固体分散体，其制备方法及应用
CN101199590B (zh) 含有微粉硅胶的独一味软胶囊及其制备方法
CA2378987C (en) A binder for pharmaceutical compositions
CN1158742A (zh) 含银杏叶提取物(EGb)的可溶性颗粒剂
CN104997746A (zh) 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物咀嚼片及应用
CN1822822B (zh) 甲磺酸沙喹那韦口服剂型
JPH0549650B2 (zh)
KR20070089344A (ko) 백련근을 이용한 과립제 및 정제의 제조방법
CN1299645A (zh) 一种初限释颗粒制剂的调剂方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1123499

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20081210

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1123499

Country of ref document: HK