CN101321520A - 缓释活性成分的组合物、其制备方法和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的缓释活性成分的药物或营养组合物包含至少一种经包被的颗粒,所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成,所述包衣包含赋形剂的组合。本发明还涉及用于制备所述组合物的方法。
Description
本发明涉及用于缓释活性成分的药物或营养组合物,涉及其制备方法和其在治疗中的用途。活性成分优选选自矿物质和微量元素,更特别地,活性成分是硫酸亚铁。
在所有的营养物中,铁是在人类中其需要的满足提出了最难以解决的实际问题的营养物之一。铁缺乏病是世界范围内非常普遍的营养性病症,其主要影响发展中国家但还影响工业化国家,尽管程度较轻。无论发展水平如何,某些人群特别地处于发生铁缺乏病的风险中:这些人群主要是育龄妇女特别是孕妇、幼儿和青少年。
铁以非常少的量(男性中50mg/kg,女性中35mg/kg)存在于生物体中。该铁中的一部分每天用于满足生物体的需要,这些需要在生命期间会发生变化。为了保持足够的铁水平,必须通过膳食摄入补偿损失。否则,将会出现不平衡,并且依赖于铁缺乏病的中等程度或晚期,这导致能量损失、身体和智力性能降低、对感染的易感性增加、妊娠期间的紊乱等。该平衡可在下列各种不同的情况下向着缺乏的方向被打破:摄入不足或吸收减少、损失增加、需要增加。铁缺乏病的临床后果之一是缺铁性贫血,其有害效应是众所周知的。因此,必需通过饮食,还有通过营养补充剂和药物来确保充足的并适合于每个个体的铁摄入。
然而,被生物体吸收的铁很少(10至20%的低肠收)。因此,为了摆脱该低吸收必须延长其释放特性。
目前使用的和本领域技术人员已知的方法主要是用聚合物、明胶、淀粉等包囊活性成分的方法,将活性成分溶解在聚合物基质中的方法,或这两种方法的组合。还发现了生物粘附形式,其允许该形式保持在其吸收的位置处。增加接触时间使得能够增加局部浓集,从而使得能够增加渗透的量。聚合物的性质可以是极其不同的(纤维素衍生物、甲基丙烯酸树脂等)并且依赖于所希望的释放特性。专利US6402997公开了使用脂肪酸脂(聚甘油单硬脂酸酯)来制备基于可溶性铁的微胶囊的方法,所述微胶囊被用于食品补充剂领域。
专利申请WO 03/055475涉及包含文拉法辛的控释药物制剂:该制剂以包含文拉法辛和各种不同纤维素聚合物的核心的形式存在;所述核心被由至少两种聚合物组成的聚合物包衣剂包被。该组合物以特定的和不同的比例在核心和包衣中包含多种(至少4种)不同的聚合物;这使得制备过程时间变长且令人厌烦。
目前,由Pierre Fabre Médicament实验室销售的特许药指定用于铁缺乏病的治疗。基于硫酸亚铁的该产品具有下列优点:非常良好的耐受性、随时间推移的稳定性(没有亚铁氧化的现象),和在生物体中以缓释的方式释放。然而,所使用的赋形剂之一是动物来源的粘蛋白。准确地说,该粘蛋白正是形成所获得的释放特性的原因和保护亚铁免受氧化的原因。然而,动物材料的使用产生不能克服的不利方面,例如微生物安全性、病毒安全性和可能的供给困难的问题。
因此,看起来需要拥有缓释活性成分的新型制剂,以摆脱与在药物或营养组合物中使用动物材料相关的问题,更特别地当活性成分是铁的来源时。
为此,本发明涉及基于与赋形剂的组合(作为粘蛋白的替代物)相结合的活性成分的药物或营养组合物,从而允许确保缓释所述活性成分。
本发明还涉及其制备方法和涉及其在制备缓释活性成分的药物或营养产品中的用途。
本发明的缓释活性成分的药物或营养组合物含至少一种经包被的颗粒;所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成,其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合:
-至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a),所述共聚物具有低于或等于8%的季铵基团摩尔百分比,
-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b),所述共聚物具有大于8%的季铵基团摩尔百分比,
-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比,
-并且基于所述组合物的总重量计,(a)的量为2.5%至5.0%干重。
共聚物(a)和(b)中包含的季铵基团以不同的量存在;这给使用这些聚合物获得的包衣提供了不同的渗透性特征。单独的共聚物(a)形成了具有低渗透性的包衣,而单独的共聚物(b)形成了具有高渗透性的包衣。
有趣地,现已发现,选择赋形剂和特别是以特定比例存在的两种聚合物(a)和(b)使得能够获得具有活性成分缓释特性的组合物,以为了用于药物或营养目的的治疗性处理,和更特别地为了在活性成分是铁的来源时用于治疗和/或预防活性成分缺乏病。此外,出人意料和令人吃惊地还发现,所述组合物还展示出良好的稳定性,并且确保保护活性成分免受氧化。
有利地,本发明的两种聚合物的(a)/(b)质量比为约70/30,和更有利地为约65/35。有利地,共聚物(a)的量为基于组合物的总重量计大约3.5%至大约4.0%干重,优选为基于组合物的总重量计大约3.9%干重。
本发明的共聚物(a)中的季铵基团的摩尔百分比优选为大约2%至大约8%,更优选地大约4%至大约6%,和更加优选地大约5%。有利地,共聚物(a)选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物,更有利地其是例如Eudragit RS
从参考显示了本发明的非限制性实施方案的附图的下列描述中将更好地理解本发明,并且其目的、优点和特征将变得更加明晰,其中:
图1显示了作为时间(在1、2、3和6小时选择的测量点)的函数的硫酸亚铁的溶解百分比;根据本发明的实施例1制备的两个批次G93(△)和G94(▲),和具有粘蛋白的的两个批次G6406(●)和G6372(○)。还显示了相对于参照特许药的最小和最大规格(spécification)(X)。注意到,在本发明的组合物中亚铁的溶解特性与用的两个批次获得的溶解特性非常相似。由此得出结论,本发明的组合物允许获得所希望的释放特性。
令人吃惊的是,本发明所描述的组合物还使得能够保留保护活性成分抗氧化现象的保护作用的参数。因而,本发明的完全值得注意的方面是不需要抗氧化剂来确保活性成分的稳定性。
图2和3通过图表显示了根据本发明的实施例1制备的两个批次经过36个月获得的稳定性结果:图2和3分别涉及三价铁的含量测定和总铁的含量测定。
图2显示了在一段时间内三价铁(在亚铁氧化后产生的)的含量测定:从源自与上述相同的批次G93(□)和G94(■)的片剂开始,在0、3、6、9、12、18、24和36个月进行三价铁的测量(以mg/片表示)。同样注意到,所获得的结果全都低于在有关参照特许药的规格中所规定的3.0mg/片的最大限度,从而在本发明的组合物中不存在显著的亚铁至三价铁的转变。该结果证明了所使用的组合物的意料之外的抗氧化保护效应。
最后,在图3中证明了这两个相同批次G93(□)和G94(■)在一段时间内的良好稳定性。这是因为,在不同的时间T(在0、3、6、9、12、18、24和36个月)测定了在这些片剂中所包含的总铁含量(以mg/片表示)。有关参照特许药的规格显示,铁的量必须为76至84mg/片。注意到,所进行的所有含量测定都很好地在该数值范围内。由此得出结论,在本发明的组合物中总铁没有显著的损失。
此外,与使用动物来源的粘蛋白相比,本发明的赋形剂配方的优点尤其是:
-改善了产品的安全性,特别是病毒安全性;
-与原始材料的便利的可获得性相称地,改善了工业可行性;
-安全的工业方法,因为不再需要从动物来源的原始材料开始的提取工作来获得粘蛋白。
前述的图图解说明了从基于作为唯一活性成分来源的硫酸亚铁的本发明组合物开始获得的结果。然而,可以合理地设想,本发明的益处可扩展至任何组合物,所述组合物包含希望给予缓释特性的药物、营养、美容或兽药学活性成分。例如可提及抗抑郁药、退热药、维生素和消炎药。优选地,活性成分选自矿物质和微量元素,它们单独地或以混合物形式使用。
有利地,矿物质是盐或络合物形式的二价或三价铁的来源。更有利地,铁盐选自硫酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甘油磷酸盐和铁依地酸盐(férédétate)。
更有利地,活性成分是硫酸亚铁。
更有利地,铁络合物选自铁-葡聚糖、铁-聚麦芽糖和铁-蛋白质络合物。
有利地,组合物包含一种或多种选自下列的药学上或营养学上可接受的物质:稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗聚集剂(anti-agglomérant)、增塑剂,它们单独地或以混合物形式使用。
在该情况下,增塑剂有利地选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯,优选柠檬酸三乙酯,它们单独地或以混合物形式使用。
有利地,稀释剂选自纤维素和乳糖,优选纤维素。
有利地,粘合剂选自麦芽糖糊精或聚乙烯吡咯烷酮,优选麦芽糖糊精。
本发明还涉及本发明的组合物在缓释活性成分的药物或营养制剂中的用途。更特别地,本发明涉及这样的制剂在治疗和/或预防活性成分特别是矿物质和微量元素缺乏病中的用途。
在本发明的范围内,术语“药物的”包括用于制备旨在在人类医学以及动物医学中的预防性或治疗性处理的药物的制剂。
更特别地,在其中活性成分是铁源的情况下,本发明的组合物用于制备旨在治疗和/或预防具有或不具有贫血的铁缺乏病的药物。
更特别地,所述铁缺乏病是缺铁性贫血。更加特别地,缺铁性贫血被发现于孕妇中;并且当不能确保充足的铁的膳食摄入时借助于这种用途。
有利地,本发明的组合物的特征在于其以口服形式存在。
口服形式优选选自片剂、明胶胶囊(gélule)、胶囊(capsule)、吮吸用软锭剂、用于可饮用悬浮液和用于糖浆剂的粉剂。
最后,本发明涉及用于制备用于本发明的药物或营养制剂的经包被的颗粒的方法,其特征在于,所述方法包括下列步骤:
1)在桨叶混合器中用两种共聚物(a)和(b)的水性分散液包被活性成分,所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20,并且基于所述组合物的总重量计,(a)的量为2.5%至5.0%干重,
2)破碎在1)中获得的颗粒,
3)干燥在2)中获得的颗粒,直至获得低于或等于3.5%的残留水份,
4)在空气流化床(lit d’air fluidis é)中通过雾化两种共聚物(a)和(b)的水性分散液来包被在3)中获得的经干燥的颗粒,所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20,并且基于所述组合物的总重量计,(a)的量为2.5%至5.0%干重,
5)干燥在4)中获得的经包被的颗粒,直至获得低于或等于3.5%的残留水份,
6)筛分所述干燥颗粒的直径并使其均匀化(égalisation)。
本发明方法的基本特征在于,其只使用水作为溶剂。这有利于所述方法的进行,和在制备期间保护操作者免受与有机溶剂的使用相关的潜在危险。
因此,本发明的方法涉及两个主要步骤1)和4)。活性成分的粒子的这种双包衣决定了所述活性成分的释放特性。
在本发明的范围内,“包被”意指在尤其包含活性物质的粒子上沉积成膜剂层。
步骤1)至3)使得能够获得第一颗粒,其特征在于,在步骤3)结束时混合物的残留水份低于或等于大约3.5%,优选为大约2.5%至大约3.5%。有利地,在步骤1)中使用的混合器是型混合器或本领域技术人员已知的等同的混合器。在一个具体的实施方案中,在配备有筛网的振荡制粒器中进行步骤2(破碎步骤),所述筛网的网目大小根据所希望的特殊性来确定。可用本领域技术人员已知的各种方法来进行随后的干燥步骤:更特别地,在空气流化床中进行干燥。
步骤4)和5)使得能够获得第二颗粒,其特征在于,在步骤5)结束时混合物的残留水份低于或等于大约3.5%,优选为大约2.5%至大约3.5%。
有利地,在配备有筛网的振荡制粒器中进行筛分步骤6),所述筛网的网目大小根据所希望的特殊性来确定。
可以以例如用于可饮用悬浮液或用于糖浆剂的粉剂的形式直接包装在步骤6)结束时获得的颗粒。
在本明的一个具体实施方案中,使在步骤6)结束时获得的颗粒润滑。因此,在筛分后,将至少一种选自在药物学和营养学领域内常规使用的润滑剂的润滑物质导入振荡制粒器中,更特别地,润滑物质是滑石和甘油二山萮酸酯的混合物。
然后可以考虑以例如片剂、明胶胶囊或吮吸用软锭剂的形式包装上述这些颗粒。在该情况下,压制这些颗粒的额外步骤是必需的,以获得片剂或吮吸用软锭剂。
在本发明的一个具体实施方案中,在本发明方法的步骤1)和4)过程中共聚物(a)和(b)的(a)/(b)质量比是相同的。
还可以考虑连续进行本发明方法的步骤4)数次,从而获得“多层”系统,即由根据步骤1)至3)的活性成分的颗粒和随后根据步骤4)的一系列层组成的“多层”系统。将根据所希望的活性成分释放特性来使用该系统。
以非限制性的举例说明的方式提供下面的实施例。
实施例1:基于硫酸亚铁的本发明的药物组合物
实施例2:用于制备具有实施例1中所提供的组成的片剂的本发明方
法的实施方案
A)干法混合
-硫酸亚铁
-麦芽糖糊精
-微晶纤维素。
以低速进行混合10分钟,从而获得均匀的混合物。
B)包衣悬浮液的制备
向具有足够容量的容器中导入:
在以适当的桨叶速度进行搅拌的条件下混合10分钟。
C)包被
借助于悬浮液B)进行混合物A)的包被。
-内相的包被时间=大约20分钟。
如果需要,向包衣中加入纯化水,直至获得能够颗粒化的团块。
D)破碎
在配备有网目大小为3.15mm的筛网的振荡制粒器上破碎潮湿的团块。
E)干燥
在空气流化床上干燥经破碎的颗粒,直至获得2.5%至3.5%的干燥颗粒的残留水份。
F)筛分
在配备有网目大小为1.5mm的筛网的振荡制粒器上筛分在E)中经干燥的颗粒。
G)在空气流化床中制备包衣悬浮液
向具有足够容量的容器中导入:
-滑石
持续搅拌直至达到完全均匀。
H)在空气流化床中进行颗粒的包被
将在F)中获得的经干燥和筛分的颗粒导入空气流化床的槽中。
使用下列参数将在G)中制备的包衣悬浮液(在整个包被过程中持续地搅拌该悬浮液)雾化在颗粒上:
-进口气温:40℃
-喷雾压力:2 bar
-雾化流量:300克/分钟
-雾化喷嘴直径:1.2mm。
干燥先前在空气流化床中进行包被的颗粒,直至获得2.5%至3.5%的经包被的颗粒的残留水份。
I)筛分
在配备有网目大小为1.5mm的筛网的振荡制粒器中进行经包被的颗粒的筛分。
J)润滑
在筛分结束时,向配备有网目大小为1.5mm的筛网的振荡制粒器中导入:
-滑石
-甘油二山萮酸酯。
混合25分钟。
如此获得的粒度分布如下:
100%的颗粒<1.5mm
30%的颗粒>0.71mm
50%的颗粒<0.355mm,
平均直径为0.25mm至0.355mm。
K)压制
在配备有D9 R9冲模的旋转式压力机上压制经润滑的颗粒。
药物技术参数:
-脆碎度:100转(0.14%)(按照欧洲药典(当前版)的专论2.9.7进行的片剂脆碎度测试)。
Claims (31)
1.缓释活性成分的药物或营养组合物,其包含至少一种经包被的颗粒;所述经包被的颗粒由包含所述活性成分并包被有至少两层包衣的粒子组成,其特征在于所述包衣包含由下列物质组成的赋形剂组合:
-至少一种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a),所述共聚物具有低于或等于8%的季铵基团摩尔百分比,
-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b),所述共聚物具有大于8%的季铵基团摩尔百分比,
-以60/40至80/20的(a)/(b)质量比,
-并且基于所述组合物的总重量计,(a)的量为2.5%至5.0%干重。
2.权利要求1的组合物,其特征在于,所述活性成分选自抗抑郁药、退热药、维生素、消炎药、矿物质和微量元素,它们单独地或以混合物形式使用。
3.权利要求1的组合物,其特征在于,所述活性成分是盐或络合物形式的二价或三价铁的来源。
4.权利要求3的组合物,其特征在于,所述铁盐选自硫酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甘油磷酸盐和铁依地酸盐。
5.权利要求3的组合物,其特征在于,所述铁络合物选自铁-葡聚糖、铁-聚麦芽糖和铁-蛋白质络合物。
6.权利要求1的组合物,其特征在于,活性成分的来源是硫酸亚铁。
7.权利要求1的组合物,其特征在于,其不包含抗氧化剂。
8.权利要求1的组合物,其特征在于,共聚物(a)中季铵基团的摩尔百分比为2%至8%,优选5%。
9.权利要求1的组合物,其特征在于,共聚物(a)是EudragitRS30D。
10.权利要求1的组合物,其特征在于,共聚物(b)中季铵基团的摩尔百分比是8%至12%,优选10%。
11.权利要求1的组合物,其特征在于,共聚物(b)是EudragitRL30D。
12.权利要求1的组合物,其特征在于,在最终组合物中(a)/(b)质量比为70/30,优选65/35。
13.权利要求1的组合物,其特征在于,基于所述组合物的总重量计,共聚物(a)的量为3.5%至4.0%干重。
14.权利要求1的组合物,其特征在于,所述赋形剂组合包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗聚集剂、增塑剂,它们单独地或以混合物形式使用。
15.权利要求14的组合物,其特征在于,所述增塑剂选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯,优选柠檬酸三乙酯,它们单独地或以混合物形式使用。
16.权利要求14的组合物,其特征在于,所述稀释剂选自纤维素和乳糖,优选纤维素。
17.权利要求14的组合物,其特征在于,所述粘合剂选自麦芽糖糊精和聚乙烯吡咯烷酮,优选麦芽糖糊精。
18.权利要求1-17的组合物在制备缓释活性成分的药物或营养产品中的用途。
19.权利要求1-17的组合物在制备用于治疗和/或预防矿物质和微量元素缺乏病的药物、营养、美容或兽医学产品中的用途。
20.权利要求18的用途,其特征在于,所述药物、营养、美容或兽医学制剂以口服形式存在。
21.权利要求20的用途,其特征在于,所述口服形式选自片剂、明胶胶囊、胶囊、吮吸用软锭剂、用于可饮用悬浮液和用于糖浆剂的粉剂。
22.权利要求3-17的组合物在制备用于治疗和/或预防具有或不具有贫血的铁缺乏病的药物中的用途。
23.权利要求3-17的组合物在制备用于治疗和/或预防缺铁性贫血的药物中的用途。
24.权利要求3-17的组合物在制备药物中的用途,所述药物用于在不能确保充足的铁的膳食摄入时治疗和/或预防孕妇中的铁缺乏病。
25.用于制备权利要求1-17的药物或营养组合物的方法,其特征在于,所述方法包括下列步骤:
1)在桨叶混合器中用两种共聚物(a)和(b)的水性分散液包被活性成分,所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20,并且基于所述组合物的总重量计,(a)的量为2.5%至5.0%干重,
2)破碎在1)中获得的颗粒,
3)干燥在2)中获得的颗粒,
4)在空气流化床中通过雾化两种共聚物(a)和(b)的水性分散液来包被在3)中获得的经干燥的颗粒,所述两种共聚物的(a)/(b)质量比为60/40至80/20,并且基于所述组合物的总重量计,(a)的量为3.5%至5.0%干重,
5)干燥在4)中获得的经包被的颗粒。
26.权利要求25的方法,其特征在于,其不包括有机溶剂的使用。
27.权利要求25的方法,其特征在于在步骤1)和4)时相同的(a)/(b)质量比。
28.权利要求25的方法,其特征在于,以用于可饮用悬浮液或用于糖浆剂的粉剂的形式直接包装所获得的颗粒。
29.权利要求25的方法,其特征在于,其包括使颗粒润滑的额外步骤,以获得片剂、明胶胶囊和吮吸用软锭剂。
30.权利要求29的方法,其特征在于,其包括压制颗粒的额外步骤,以获得片剂和吮吸用软锭剂。
31.权利要求25的方法,其特征在于,连续进行步骤4)数次。
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