KR101332744B1

KR101332744B1 - 지속 방출 조성물, 그 제조 방법 및 용도

Info

Publication number: KR101332744B1
Application number: KR1020087008548A
Authority: KR
Inventors: 디디에 베르뚜미외; 삐에르 뒤삐네; 필립 트라누와
Original assignee: 삐에르 화브르 메디까멩
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-11-23
Publication date: 2013-11-25
Also published as: CN101321520A; RU2008126728A; MA29770B1; RS52308B; PL1954251T3; US20090162429A1; IL191758A0; PT1954251E; FR2894143B1; IL191758A; BRPI0619774B1; RU2414211C2; ZA200801896B; TNSN08152A1; AU2006319077A1; TW200800303A; AU2006319077B2; UA93530C2; JP2009517445A; CA2632547A1

Abstract

본 발명은 활성 성분을 지속 방출하는 약학적 또는 영양학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 하나 이상의 코팅된 과립을 포함하고, 상기 코팅된 과립은 상기 활성물질을 포함하고, 일 조합의 부형제를 포함하는 2이상의 코팅층으로 코팅된 입자로 구성된다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

지속 방출, 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르(a)의 코폴리머,

Description

지속 방출 조성물, 그 제조 방법 및 용도{SLOW-RELEASE COMPOSITION, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE OF THE SAME}

본 발명은 활성성분을 지속적으로 방출하기 위한 약학적 또는 영양학적 조성물 및 그 제조방법 및 치료적 용도에 관한 것이다. 상기 활성성분은 바람직하게 미네랄 및 올리고원소(oligoelement)로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 황산철(II)이다.

모든 영양소 중 철은 인간에 있어서 실제 가장 그 필요가 충족되기 어려운 영양소 중 하나이다. 철 결핍은 세계적으로 가장 광범위하게 퍼져 있는 영양 관련 질병이며, 주로 개발도상국에서 만연되어 있으나, 선진국에서도 다소 발견된다. 개발 정도에 무관하게, 어떤 인구군은 특히 철 결핍을 일으키기 쉬우며; 이들은 주로 임신부 등의 가임연령의 여자, 어린 아이들 및 청소년이다.

철은 유기체 내에서 매우 소량으로 존재한다(남자의 경우 50 mg/Kg, 여자의 경우 35 mg/Kg). 이들 철의 일부는 유기체의 필요를 충족시키기 위해 매일 사용되며, 그 필요량은 생애의 각 단계에 따라 다르다. 적절한 철 농도를 유지하기 위하여 소실분은 음식을 통해 보충되어야 한다. 그렇지 않으면 불균형이 발생 되어 중등도 또는 상당히 진행된 상태의 철결핍을 일으키며, 이는 에너지 소실, 육체적 그 리고 정신적인 수행 능력 감소, 감염 가능성의 증가, 임신 장애 등을 일으키게 된다. 이러한 균형은 여러 상황 즉, 불충분한 음식물 섭취 또는 흡수 감소, 소실량 증가, 요구량 증가 등의 상황에서 결핍 방향으로 상향 조정될 수 있다. 철 결핍의 임상적 증상 중 하나는 철 결핍성 빈혈이며, 그 유해성은 잘 알려져 있다. 따라서 각 개인에 요구되는 충분한 양의 철을 음식, 음식 보충물 및 의약품 등을 통해 확실히 섭취하는 것이 요구된다.

그러나 철은 유기체에 의해 잘 흡수되지 않는다(장내에서 10 내지 20% 정도의 아주 낮은 흡수율을 보인다). 따라서 그 방출 프로파일은 연장되어 이러한 낮은 흡수를 극복할 수 있어야 한다.

오늘날 본 기술분야에 잘 알려져 사용되는 방법은 주로 폴리머, 젤라틴, 전분 등으로 활성 성분을 캡슐화(encapsulation)하거나, 활성성분을 폴리머 매트릭스내에 용해시키거나, 이들 두 방법을 조합하는 것이다. 흡수부위에 체류되도록 하는 생체부착성 형태도 사용된다. 접촉 시간이 증가함으로써 국소 농도가 증가 되고, 따라서 침투량도 증가 된다. 다양한 성질의 폴리머가 사용될 수 있으며, 원하는 방출 프로파일에 의존한다(셀룰로스 유도체, 메타크릴 레진 등). 미국 특허 6402997호는 지방산 에스테르(폴리글리세린 모노스테아레이트)를 사용한 가용성 철에 기초하는 마이크로캡슐을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 상기 마이크로캡슐은 음식 보충물 분야에서 사용된다.

특허출원 WO 03/055475호는 벤라팍신을 포함하는 제어-방출 약학적 제형을 개시하고 있으며; 상기 제형은 벤라팍신 및 다양한 셀룰로스 폴리머를 포함하는 코 어형태로 되어 있으며; 상기 코어는 두개 이상의 폴리머로 구성되는 폴리머제로 코팅되어 있다. 상기 조성물은 복수(4개 이상)의 상이한 폴리머를 코어내 그리고 코팅내에 특정 비율로 그리고 서로 다른 비율로 포함하고 있어 제조 공정이 길고 복잡하다.

현재 피에르 파브르 의약품에 의해 독점적으로 시판되고 있는 TARDYFERON^®은 철결핍의 치료를 그 적응증으로 하고 있다. 이 제품은 황산철(II)을 기초로 한 것으로서, 내약성이 좋고, 시간에 대해 안정하고(2가 철(ferrous iron)의 산화현상이 없다), 유기체 내에서 지속적으로 방출되는 장점이 있다. 동물 유래의 뮤코 프로테오즈가 부형제 중 하나로 사용되며, 이 뮤코 프로테오즈가 2가 철을 산화에서 보호하며, 서방출 프로파일을 생성하는데 큰 역할을 한다. 그러나 동물 유래 물질의 사용은 미생물학적 안전성, 바이러스 안정성 및 공급의 어려움 등과 같은 큰 결점을 갖는다.

따라서, 약제학적 또는 영양학적 조성물에 있어서 동물성 물질의 사용에 따른 문제점이 극복할 수 있는 활성성분, 특히 철 공급원을 지속 방출할 수 있는 새로운 형태의 제형이 요구된다.

이러한 목적을 위하여 본 발명은 뮤코 프로테오즈를 대체하는 부형제 조합과 활성성분에 기초한 약제학적 또는 영양학적 조성물을 제공하며, 상기 활성물질은 지속 방출 된다.

본 발명은 또한 상기 조성물의 제조방법 및 활성물질을 지속 방출하는 약학적 또는 영양학적 제품의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명에 따라 활성 성분을 지속 방출하는 약학적 또는 영양학적 조성물은 하나 이상의 코팅된 과립을 포함하고; 상기 코팅된 과립은 상기 활성 물질을 함유하고, 2 이상의 코팅층(coating)으로 코팅된 입자로 구성되며, 하기 조합의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다:

- 몰백분율 8% 이하의 4급 암모늄기를 갖는 하나 이상의 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르 (a)의 코폴리머,

- 몰백분율 8 % 초과의 4급 암모늄기를 갖는 하나 이상의 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르 (b)의 제 2 코폴리머,

- 상기 (a)/(b)의 중량비가 60/40 내지 80/20이고,

- 상기 (a)는 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 2.5% 내지 5.0%이다.

코폴리머 (a) 및 (b)에 함유된 4급 암모늄기는 상이한 양으로 존재하며; 이로써 상이한 침투성(permeability)을 갖는 폴리머들을 사용하여 코팅을 할 수 있다. 코폴리머 (a) 단독 사용시 매우 낮은 침투성의 코팅을 형성하며, 반면 코폴리머 (b)는 단독 사용시 높은 침투성을 갖는 코팅을 형성한다.

흥미롭게도 부형제의 선택, 특히 두개의 폴리머 (a) 및 (b)를 특정 비율로 사용함으로써 수득된 조성물이 활성 물질을 지속 방출하여 약학적 또는 영양학적 목적의 치료, 특히 활성물질이 철 공급원인 활성물질의 결핍에 대한 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 것을 발견하였다. 또한 전혀 예기치 못하였으며, 놀랍게도 상기 조성물은 매우 양호한 안정성을 나타내었으며, 활성성분을 특히 산화로부터 보호하였다.

바람직하게 본 발명에 따른 두 폴리머의 (a)/(b)의 중량비는 70/30이고, 더욱 바람직하게는 65/35이다. 바람직하게, 상기 코폴리머 (a)는 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 3.5% 내지 4.0%이며, 바람직하게 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 약 3.9%이다.

본 발명에 따른 코폴리머 (a)의 4급 암모늄기의 몰백분율은 바람직하게 약 2% 내지 8%이며, 더욱 바람직하게는 약 4% 내지 6% 이며, 보다 바람직하게는 약 5%이다. 바람직하게, 코폴리머 (a)는 아크릴산의 에스테르 및 메타크릴산의 에스테르의 코폴리머이며, 더욱 바람직하게는 예를 들면, 유드라짓RS30D^® 이다.

본 발명에 따른 코폴리머 (b)의 4급 암모늄기의 몰백분율은 바람직하게 약 8% 내지 12 %이며, 더욱 바람직하게는 약 9% 내지 11% 이며, 보다 바람직하게는 약 10%이다. 바람직하게, 코폴리머 (b)는 아크릴산의 에스테르 및 메타크릴산의 에스테르의 코폴리머이며, 더욱 바람직하게는 예를 들면, 유드라짓RL30D^® 이다.

본 발명은 하기 도면을 참조하여 더욱 자세히 설명되며, 그 목적, 이점 및 특징은 보다 명확히 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 하기 설명과 도면은 본 발명을 제한하지 않는다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물에서의 황산철(II)의 용출 프로파일은 두 배치의 TARDYFERON^®에서 수득된 프로파일과 매우 유사함을 볼 수 있으며, 이로써 본 발명에 따른 조성물은 원하는 방출 프로파일이 수득됨을 확인할 수 있다.

놀랍게도 본 발명에 의해 개시된 조성물은 산화 현상으로부터 활성 성분을 보호한다. 이러한 본 발명의 놀라운 측면은 활성 성분의 안정성을 보증하기 위해 항산화제가 필요치 않다는 점이다.

도 2는 시간에 따라 3가 철(ferric iron; 2가 철(ferrous iron)의 산화에 의해 생성된다)을 전술한 바와 동일한 배치 G93(□) 및 G94(■)에서 수득된 정제를 출발물질로 사용하여 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 36개월에 분석한 것이다(제3가 철의 측정은 1정당 mg으로 수행하였다). 상기 결과들은 모두 대조 독점 의약품 TARDYFERON^®에 관련된 규격에서 부과된 최대 한도(3.0 mg/정)보다 낮은 값을 나타내었음이 주목되며, 따라서 본 발명에 따른 조성물에서 2가 철에서 3가 철로의 유의성 있는 전환이 없음을 확인할 수 있으며, 상기 결과는 사용된 본 발명의 조성물이 산화에 대해 예기치 않는 보호 효과를 나타냄을 보여준다.

마지막으로 도 3은 상기와 동일한 두 배치 G93(□) 및 G94(■)가 시간에 따라 매우 양호한 안정성을 나타냄을 보여준다. 상기 정제에 함유된 전체 철(1정당 mg으로 표시)은 상이한 시간 T(0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 36개월)에서 분석되었다. 대조 독점 의약품 TARDYFERON^®에 관련된 규격은 철의 양이 1정당 76 내지 84mg이어야 함을 보여준다. 수행된 모든 분석에서 상기 값의 범위 내에 해당되는 것이 주목되며, 이로써 본 발명에 따른 조성물에서 전체 철은 유의성 있게 소실되지 않음을 확인할 수 있다.

또한, 동물 유래의 뮤코프로테오즈의 사용과 비교해 볼 때 본 발명에 따른 부형제 포뮬레이션은 특히

- 제품의 안정성, 특히 바이러스에 대한 안정성이 증가되며;

- 원재료를 용이하게 입수할 수 있기 때문에 산업적 실행 가능성이 증가되며,

- 뮤코프로테오즈를 수득하기 위해 동물 유래의 원재료를 추출할 필요가 더 이상 없기 때문에, 산업적으로 매우 안전한 공정을 제공하는 이점이 있다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 이점은 상기 조성물은 독점 의약품인 TARDYFERON^®에 비하여 정성적 및 정량적으로 더 적은 부형제를 필요로 하며, 이는 경비가 더욱 절감되는 효과가 있다.

전술한 도면은 활성 성분의 유일한 공급원으로서 황산철(II)을 기초로 한 조성물에 대한 결과이나, 본 발명은 지속 방출 프로파일이 요구되는 약학적, 영양학적, 화장품 또는 동물용 활성 성분을 포함하는 어떠한 조성물에도 확장될 수 있음은 본 기술분야의 당업자에 의해 매우 합리적이고 용이하게 인식된다. 예로서, 강압제, 해열제, 비타민제 및 항염증제를 들 수 있다. 활성 성분은 바람직하게 미네랄 및 올리고원소를 포함하는 군에서 선택되며, 이들은 단독 또는 혼합물의 형태로 사용된다.

바람직하게 상기 미네랄은 염 또는 복합체 형태의 2가철(II) 또는 3가철(III)의 공급원이다. 더욱 바람직하게 철 염은 설페이트(sulfate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 아스코르베이트(ascorbate), 옥살레이트(oxalate), 숙시네이트(succinate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate) 및 페레데테이트(feredetate)로 구성된 군에서 선택된다.

보다 바람직하게, 활성 성분은 황산철(II)이다.

더욱 바람직하게, 철 복합체는 철-덱스트란, 철-폴리말토즈 및 철-단백질 복합체로 이루어진 군에서 선택된다.

바람직하게, 본 조성물은 희석제, 결합제, 윤활제, 항응집제, 가소제에서 선택되는 하나 이상의 약학적 또는 영양학적으로 허용 가능한 물질을 포함하며, 이들은 단독 또는 혼합물의 형태로 사용된다.

가소제는 아세틸트리부틸시트레이트(acetyltributyl citrate), 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸화 지방산 글리세라이드(acetylated fatty acid glycerides), 피마자유(castor oil), 다이에틸세바케이트(diethyl sebacate), 다이부틸세바케이트, 글리세롤, 글리세롤모노스테아레이트, 글리세릴트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머, 프로필렌글리콜, 트리부틸시트레이트, 트리에틸시트레이트로 구성되는 군에서 선택되고, 바람직하게는 트리에틸시트레이트이며, 이들은 단독 또는 혼합물의 형태로 사용된다.

바람직하게 희석제는 셀룰로스 및 락토오스로 구성되는 군에서 선택되며, 바람직하게는 셀룰로스이다.

바람직하게 결합제는 말토덱스트린 및 포비돈에서 선택되며, 바람직하게는 말토덱스트린이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 활성 성분을 지속 방출하는 약학적 또는 영양학적 제형에 사용하는 방법(용도)에 관한 것이다. 특히 본 발명은 상기 제형을 활성 성분의 결핍, 더욱 바람직하게는 미네랄 및 올리고원소의 결핍의 치료 및/또는 예방에 사용하는 용도에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, "약학적"은 인간을 위한 의약품 및 동물 의약품에서 예방용 또는 치료용으로 사용되는 의약품의 제조에 사용되는 제제를 포함한다.

특히 활성 성분이 철 공급원인 경우, 본 발명에 따른 조성물은 빈혈을 동반하거나 동반하지 않는 철 결핍의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용된다.

특히 상기 철 결핍은 철 결핍성 빈혈이다. 특히 임산부에서 발견되는 철 결핍성 빈혈이며; 음식을 통해 충분히 철분이 섭취되지 않는 경우에 특히 사용된다.

바람직하게 본 발명에 따른 조성물은 경구투여형이다.

경구 투여형은 바람직하게 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 트로키제(pastilles for sucking), 음용 현탁액 및 시럽을 위한 분말에서 선택된다.

최종적으로, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 또는 영양학적 제제를 위한 코팅된 과립을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:

1) 활성물질을 블레이드 혼합기 내에서 두 개의 코폴리머 (a) 및 (b)의 수성 분산액으로 코팅하는 단계로서, 상기 코폴리머 (a)/(b)의 중량비가 60/40 내지 80/20이고, (a)가 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 2.5% 내지 5.0%인 단계,

2) 상기 제 1) 단계에서 수득한 과립을 분쇄하는 단계,

3) 상기 제 2) 단계에서 수득한 과립을 잔여습도 3.5% 이하로 건조하는 단계,

4) 상기 3) 단계에서 수득한 과립을 유동공기층내에서 두 개의 코폴리머 (a) 및 (b)의 수성 분산액을 분무(atomisation)하여 코팅하는 단계로서, 상기 코폴리머 (a)/(b)의 중량비가 60/40 내지 80/20이고, (a)가 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 2.5% 내지 5.0%인 단계,

5) 상기 제 4) 단계에서 수득된 코팅된 과립을 잔여습도 3.5% 이하로 건조하는 단계,

6) 상기 건조 과립을 입자크기로 분류하는 단계.

본 발명의 방법의 가장 중요한 특징은 용매로서 오직 물만을 사용하는데 있다. 이는 공정의 시행을 촉진하고, 제조하는 동안 조작자들을 유기 용매 사용에 따른 잠재적 위험으로부터 보호한다.

따라서 본 발명의 방법은 두개의 주요 단계 1) 및 4)를 포함한다. 활성 성분의 방출 프로파일은 이러한 활성 성분 입자의 이중 코팅에 의해 조절된다.

본 발명에 있어서, "코팅"은 특히 활성 물질을 포함하는 입자에 필름 형성제의 층을 증착시키는 것을 의미한다.

1) 단계 내지 3) 단계는 제1 과립이 수득되는 단계로서, 3) 단계의 마지막에 혼합물의 잔여 습도(residual humidity)가 약 3.5% 이하, 바람직하게는 약 2.5% 내지 3.5%인 것을 특징으로 한다. 바람직하게 상기 1)단계에서 사용되는 혼합기는 FIELDER^® 타입의 혼합기 또는 당 분야에 알려진 이와 동등한 혼합기이다. 특히 바람직한 본 발명의 실시형태에서, 2) 단계의 분쇄 단계는 메쉬 사이즈가 원하는 사양의 함수가 되도록 정하여진 채(screen)를 구비한 진동 과립기에서 수행된다. 후속하는 건조 단계는 본 발명의 분야에 공지된 다양한 방법으로 수행될 수 있으며, 특히 건조는 유동공기층(fluidised-air bed)에서 이루어진다.

4) 및 5) 단계는 제2 과립이 수득되는 단계로서, 5) 단계의 마지막에 혼합물의 잔여 습도가 약 3.5% 이하, 바람직하게는 약 2.5% 내지 3.5%인 것을 특징으로 한다.

바람직하게, 입자크기로 분류하는 6) 단계는 메쉬 사이즈가 원하는 사양의 함수가 되도록 정하여진 채를 구비한 진동 과립기에서 수행된다.

6) 단계에서 수득된 과립은 예를 들면 음용 가능한 현탁액 또는 시럽용 분말의 형태로 바로 포장될 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 6) 단계 마지막에 얻어진 과립은 윤활된다(lubricated). 따라서, 입자크기로 분류된 후, 약학 또는 영양학 분야에서 통상 사용되는 윤활제에서 선택되는 하나 이상의 윤활 물질을 진동 과립기내로 도입하며; 바람직하게 상기 윤활 물질은 탈크 및 글리세롤 다이베헤네이트의 혼합물이다.

이후, 상기 과립을 예를 들면 정제, 젤라틴 캡슐 또는 트로키제로 포장할 수 있다. 이 경우, 과립을 압축하여 정제 또는 트로키제로 제조하는 부가적인 단계가 요구된다.

본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명의 1) 및 4) 단계에서의 코폴리머 (a) 및 (b)의 중량비 (a)/(b)는 동일하다.

또한, 본 발명의 4) 단계는 연속하여 수회 수행할 수 있으며, 이로써 "다층(multi-layer)" 시스템, 즉 1) 내지 3)에 따른 활성 성분의 과립 및 4)에 따른 연속되는 층으로 구성되는 시스템을 수득할 수 있다. 이러한 시스템은 활성 성분을 원하는 프로파일로 방출할 수 있도록 사용된다.

하기 실시예로 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에의해 제한되지 않는다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 두개의 배치 G93(△) 및 G94(▲), 및 뮤코프로테오즈를 사용한 TARDYFERON^®의 두개의 배치 G6406(●) 및 G6372(○)에 대하여, 시간에 따른 황산철(II)의 용출 퍼센트를 도시한 것이며(측정점은 1, 2, 3, 및 6시간으로 선택되었다), 또한 상기 대조 독점 의약품 TARDYFERON^®에 관련된 최소 및 최대 규격(×)이 표시되었다.

도 2 및 도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 두 배치에 대하여 36개월에 걸쳐 수득한 안정성 결과를 도시한 것이며, 도 2 및 도 3은 각각 제3가철(ferric iron) 및 전체 철(total iron)을 분석한 것이다.

실시예 1: 본 발명에 따른 황산철( II )을 기초로 한 약학적 조성물

원료물질	1정당 단위 조성
황산철(II)	원소 철 80mg 상당하는 적량
말토덱스트린	25.00 mg
미세결정셀룰로스	350 mg 정제에 대한 적량
유드라짓 RS30D^® (30% 건조물을 함유하는 수성 현탁액)	45.67 mg
유드라짓 RL30D^® (30% 건조물을 함유하는 수성 현탁액)	19.50 mg
탈크	7.80 mg
글리세롤 다이베헤네이트	8.00 mg
트리에틸시트레이트	3.90 mg
정제수	적량
전체 단위 중량	건조물질로 350 mg

실시예 2: 실시예 1의 조성을 갖는 정제의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법의 실시형태

A) 건조 혼합

하기 물질을 FIELDER^® 혼합기에 도입하였다:

-황산철(II)

-말토덱스트린

-미세결정 셀룰로스

저속으로 10분간 혼합하여 균일한 혼합물을 생성하였다.

B) 코팅 분산액의 제조

충분한 용량의 콘테이너에 하기 물질을 도입하였다:

메쉬사이즈 0.4 mm을 미리 통과하여 거른, 유드라짓 RS30D^®/유드라짓 RL30D^®의 중량비가 65/35인 유드라짓^®혼합물 64%

-트리에틸시트레이트(1정당 건조중량으로 유드라짓^®의 20%).

혼합은 중간 블레이드 속도로 10분간 교반하여 수행하였다.

C) 코팅

혼합물 A)의 코팅은 분산액 B)로 수행되었다.

-내상(inner phase)의 코팅 시간=약 20분.

정제수는 필요한 경우 과립화될 수 있는 덩어리가 얻어질 때까지 코팅물에 첨가한다.

D) 분쇄

메쉬 사이즈 3.15 mm을 갖는 채가 구비된 진동 과립기상에서 상기 습윤된 덩어리를 분쇄하였다.

E) 건조

분쇄된 과립을 건조 과립의 잔류 습도 2.5% 내지 3.5%가 되도록 유동공기층에서 건조하였다.

F) 입자 분류

E)의 건조 과립을 메쉬 사이즈 1.5 mm을 갖는 채가 구비된 진동 과립기상에서 입자 분류하였다.

G) 유동공기층에서 코팅 분산액의 제조

충분한 용량의 콘테이너에 하기 물질을 도입하였다:

메쉬사이즈 0.4 mm을 미리 통과시켜 거른, 유드라짓 RS30D^®/유드라짓 RL30D^®의 중량비가 65/35인 유드라짓^®혼합물 36%

상기 유드라짓^®현탁액을 교반하고 하기 물질을 도입하였다:

-탈크

완전히 균일해질때까지 교반하였다.

H) 유동공기층에서 과립 코팅

F)에서 수득된 건조 입자화된 과립을 상기 유동공기층의 용기내 도입하였다.

G)에서 제조한 코팅 분산액(전체 코팅 조작에 걸쳐 계속 교반된다)를 하기 파라미터로 과립상에 분무하였다.

-주입구 공기 온도: 40℃

-분무압: 2 bar

-분무속도: 300 그램/분

-분무노즐직경:1.2 mm

유동공기층에서 코팅한 과립을 코팅과립의 잔여습도 2.5% 내지 3.5%로 건조하였다.

I) 입자 분류

코팅 과립을 메쉬 사이즈 1.5 mm을 갖는 채가 구비된 진동 과립기상에서 입자 분류하였다.

J) 윤활화

입자분류후, 메쉬 사이즈 1.5 mm의 채를 구비한 진동 과립기내로 하기 물질을 도입하였다.

-탈크

-글리세롤 다이베헤네이트

25분간 혼합하였다.

얻어진 입자의 크기 분포는 하기와 같다:

과립의 100% ＜ 1.5 mm

과립의 30% ＞ 0.71 mm

과립의 50% ＜ 0.355 mm

평균입자는 0.25 mm 내지 0.355 mm이었다.

K) 압축

윤활된 상기 과립을 D9R9 다이를 구비한 회전식 프레스에서 압축하였다.

약학적 파라미터:

-평균 경도(Pharmatest^® 타입 PTB 301에서 측정 수행): 63 N(최대 71 N, 분. 51N)

-파쇄성(friability): 100 회전(0.14%)(유럽 약전 최신판 2.9.7조에 따른 정 제의 파쇄성 테스트에 의해 측정).

Claims

하나 이상의 코팅된 과립을 포함하고, 설페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 글리세로포스페이트 및 페레데테이트를 포함하는 군에서 선택되는 철 염을 지속 방출하는 약학적 또는 영양학적 조성물로서,

상기 코팅된 과립은 상기 철 염을 포함하고 2 이상의 코팅층으로 코팅되는 입자로 구성되고, 상기 코팅층은 코폴리머 (a) 및 제2의 코폴리머 (b)로 구성되는 코팅재의 부형제 조합을 포함하며,

상기 코폴리머 (a)는 몰백분율 8% 이하의 4급 암모늄기를 갖는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1인 유드라짓RS30D^®이고,

상기 제2의 코폴리머 (b)는 몰백분율 8% 초과의 4급 암모늄기를 갖는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2인 유드라짓RL30D^®이고,

상기 (a)/(b)의 중량비는 60/40 내지 80/20이고,

상기 (a)의 양은 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 2.5 중량% 내지 5.0 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

상기 철 염은 2가 철(II) 또는 3가 철(III)의 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

상기 철 염은 황산철(II)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

항산화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

코폴리머 (a)의 4급 암모늄기의 몰백분율이 2% 내지 8%인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

코폴리머 (b)의 4급 암모늄기의 몰백분율이 8% 내지 12%인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

최종 조성물 내 상기 (a)/(b)의 중량비가 70/30인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

코폴리머 (a)의 양이 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 3.5% 내지 4.0%인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

코팅재의 부형제 조합이 단독 또는 혼합물의 형태로 사용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 항응집제 또는 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제9항에 있어서,

상기 가소제는 아세틸트리부틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 아세틸화 지방산 글리세라이드, 피마자유, 다이에틸세바케이트, 다이부틸세바케이트, 글리세롤, 글리세롤모노스테아레이트, 글리세릴트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머, 프로필렌글리콜, 트리부틸시트레이트 및 트리에틸시트레이트로 구성되는 군에서 선택되고, 단독 또는 혼합물의 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제9항에 있어서,

상기 희석제는 셀룰로스 및 락토오스로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제9항에 있어서,

상기 결합제는 말토덱스트린 및 포비돈으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항의 조성물을 철 염을 지속 방출하는 약학적 또는 영양학적 제품의 제조에 사용하는 방법.
제1항의 조성물을 미네랄 및 올리고원소의 결핍의 치료 또는 예방을 위한 약제, 영양제, 화장품 또는 동물의약품의 제조에 사용하는 방법.
제14항에 있어서,

상기 약제, 영양제, 화장품 또는 동물의약품이 경구투여형인 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서,

상기 경구투여형이 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 트로키제, 음용 현탁액용 분말 및 시럽용 분말로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항의 조성물을 빈혈을 동반하거나 동반하지 않는 철 결핍의 치료 또는 예방용 의약품의 제조에 사용하는 방법.
제1항의 조성물을 철 결핍성 빈혈의 치료 또는 예방용 의약품의 제조에 사용하는 방법.
제1항의 조성물을, 음식을 통해 충분히 철을 섭취할 수 없는 경우의 임산부의 철 결핍의 치료 또는 예방용 의약품의 제조에 사용하는 방법.
1) 설페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 글리세로포스페이트 및 페레데테이트를 포함하는 군에서 선택되는 철 염을 블레이드 혼합기 내에서 두 개의 코폴리머 (a) 및 (b)의 수성 분산액으로 코팅하는 단계로서, 상기 코폴리머 (a)/(b)의 중량비가 60/40 내지 80/20이고, (a)의 양이 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 2.5% 내지 5.0%인 단계;

2) 상기 제 1) 단계에서 수득한 과립을 분쇄하는 단계;

3) 상기 제 2) 단계에서 수득한 과립을 건조하는 단계;

4) 상기 제 3) 단계에서 수득한 과립을 유동 공기층 내에서 두 개의 코폴리머 (a) 및 (b)의 수성 분산액을 분무하여 코팅하는 단계로서, 상기 코폴리머 (a)/(b)의 중량비가 60/40 내지 80/20이고, (a)의 양이 전체 조성물에 대해 건조 중량으로 3.5% 내지 5.0%인 단계; 및

5) 상기 제 4) 단계에서 수득된 코팅된 과립을 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 약학적 또는 영양학적 조성물의 제조방법으로서,

상기 코폴리머 (a)는 몰백분율 8% 이하의 4급 암모늄기를 갖는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1인 유드라짓RS30D^®이고, 상기 코폴리머 (b)는 몰백분율 8% 초과의 4급 암모늄기를 갖는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2인 유드라짓RL30D^®인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서,

유기용매를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서,

상기 1) 및 4) 단계의 (a)/(b)의 중량비가 동일한 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서,

상기 수득된 과립이 음용 가능한 현탁액용 분말 또는 시럽용 분말 형태로 직접 포장되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서,

정제, 젤라틴 캡슐 또는 트로키제를 제조하기 위하여 과립을 윤활시키는 부가적 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서,

과립을 압축하여 정제 또는 트로키제를 제조하는 부가적 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제20항에 있어서,

상기 4)단계를 연속하여 수회 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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