KR101563390B1 - 감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물 - Google Patents

감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101563390B1
KR101563390B1 KR1020117013587A KR20117013587A KR101563390B1 KR 101563390 B1 KR101563390 B1 KR 101563390B1 KR 1020117013587 A KR1020117013587 A KR 1020117013587A KR 20117013587 A KR20117013587 A KR 20117013587A KR 101563390 B1 KR101563390 B1 KR 101563390B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
granules
granule
hydroxybutyric acid
gamma
coating
Prior art date
Application number
KR1020117013587A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110099011A (ko
Inventor
크리스토프 르봉
파스칼 서플리
Original Assignee
데브레게아 에 아쏘시에 파르마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40674006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101563390(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 데브레게아 에 아쏘시에 파르마 filed Critical 데브레게아 에 아쏘시에 파르마
Publication of KR20110099011A publication Critical patent/KR20110099011A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101563390B1 publication Critical patent/KR101563390B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 고상 코어 및 그 위에 유지되는 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 그래뉼에 관한 것이다.

Description

감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물{NOVEL COMPOSITION BASED ON GAMMA-HYDROXYBUTYRIC ACID}
본 발명은 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 주성분으로 하는 신규 조성물 및 이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
감마-하이드록시부티르산(또는 GHB)는 인간 뇌에 존재하는 내인성 신경조절자 또는 신경전달자로 간주된다. 이것은 감마-아미노부티르산(GABA)의 대사산물이다.
따라서, 활성 성분으로서 GHB의 소듐 염, 즉 소듐 하이드록시부티레이트(또는 소듐 옥시베이트, Na-GHB)를 포함하는 약제 Xyrem®은, 강경증 성인 환자의 기면 발작의 치료에 사용된다.
또한, GHB는 마취제로서 사용된다.
또한, GHB는 중추 신경계에 대해 알코올 모방 효과를 나타낸다. 이에, 임상 연구를 통해 GHB의 알코올 의존증 치료 효과가 이미 입증되었다.
그러나, GHB의 효능 측면에서의 주된 문제점은 이의 약동학적 프로파일과 직결되어 있다. GHB는 반감기가 짧고, 혈장 최고 농도가 높고, 신속하게 소거되며, 섭취 대비 생체이용성이 가변적이다(낮다). 예컨대, 소듐 하이드록시부티레이트는 위장계에 매우 빠르게 흡수되어, 투여 후 약 30-45분 경과시 최고 피크에 도달하며, 이의 반감기는 약 20-25분이다. 또한, 이것은 매우 빠르게 소거된다(약 4-5시간).
따라서, 이러한 약동학적 프로파일로 인해, 상당량의 매일 투여량 4 - 9 g을 3-4시간 마다 반복 투여로 투여하며, 특히 기면 발작 환자의 경우에는 한밤중에도 투여하지만, 혈장 농도 편차가 매우 커서 효능이 제한적이며 이러한 편차로 인해 내성이 발생할 위험이 있다.
기존의 갈레노스 형태(galenic form)는 이러한 프로파일을 개선하지 못하였다.
예를 들어, 경구 용액제는 준수 측면에서 제한적이며, 안정성과 보존성 문제가 생길 수 있다. 또한, GHB는 산성 조건에서는 불안정하기 때문에, 위 환경에서 GHB가 분해될 가능성을 배제할 수 없으며, 따라서, 생체이용성이 감소된다.
본 발명의 과제는 전술한 문제점을 해결할 수 있는, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염(특히 소듐)을 주성분으로 하는 신규한 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 과제는, 1일 투여량과 1일 투여 횟수를 낮출 수 있으며, 명목상 반감기를 증가시킬 수 있으며, 활성 성분의 생체이용성을 높일 수 있는, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 주성분으로 하는 신규한 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 과제는, 이용되는 혈장 농도를 낮춤으로써 이차적인 작용을 감소시키거나 없앨 수 있는, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 주성분으로 하는 신규한 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 과제는 1일 투약 횟수를 낮춤으로써, 특히 밤 투약을 해소시킴으로써, 환자의 순응성을 향상시키고, 치료를 모니터링할 수 있는, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 주성분으로 하는 신규한 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 과제는, 용도의 전환을 방지하거나 낮추고, 안정적인 갈레노스 형태에 의해, 산물의 안전성을 개선시킬 수 있는 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 주성분으로 하는 신규한 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
본 발명은 고상 코어와, 그 위에 유지되는 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 특징으로 하는, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 그래뉼에 관한 것이다.
사용되는 활성 성분은 염 형태, 바람직하게는 소듐 염 형태(4-하이드록시부티르산의 소듐 염 또는 소듐 옥시베이트)이다.
용어 "그래뉼(granulate)"은 각각 다양한 조작이 가능한 충분한 고형성을 지닌 분말 입자의 응집체를 형성하는, 건조된 고상 알갱이(grain)로 구성된 조제물을 지칭한다.
그래뉼은 일반적으로 불규칙적인 모난 형태를 띄는 작은 알갱이 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 그래뉼은 매우 규칙적이고, 균질한, 거의 구형의 형태를 띄는 특징을 가진다.
물리적 측면에서, 그래뉼은 다양한 결정화된 또는 비정질 분말 입자들의 응집체이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 경구 투여용이며, 보다 구체적으로는 그대로 삼키는 것이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 특징적인 코어/셸 구조를 가지는데, 코어는 셸을 형성하는 활성 성분과 다른 성질을 가진다.
특정 구현예에서, 그래뉼의 코어는 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염 입자들을 포함할 수 있다.
즉, 이들 그래뉼은 다층 구조를 갖는다. 활성 성분(감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염)은 코어 상에 증착(deposition)되어, 코어(또는 지지체)를 둘러싸는 증착된 층(또는 셸)을 형성한다.
또한, 그래뉼의 코어는 그 위에 활성 성분의 입자들이 고정되는 지지체인 것으로 간주될 수 있다.
코어는 고상 입자들로 구성되며, 상기 코어에 의해 지지되는 활성 성분 역시 고상 형태이다.
따라서, 본 발명은 새로운 다중-입자의 경구 형태의 개발을 기초로 한다.
즉, 본원에 제시된 형태에 대한 오리지날 특징은 경구 투여용으로 의도된 그래뉼이며, 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 매일 1 또는 2회만 투여하는데 필요한 충분히 상당한 투여량으로 투여할 수 있으며, 본 발명에 따른 그래뉼은 활성 성분이 고도로 농축되어 있다는 점이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 환자의 1일 투약 횟수를 낮출 수 있다는 장점이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼의 코어는 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨과 같은 폴리올, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 카보네이트, 글루코네이트, 실리케이트, 특히 마그네슘 아미노 실리케이트(Neusilin®), 당 결정, 사카로스, 실리카 유도체 및 스타치 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 입자를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼의 코어는 만니톨을 포함한다. 바람직하게는, 그래뉼의 코어는 중립 코어(neutral core)를 구성하지 않는다.
따라서, 본 발명은, 바람직하게는, 만니톨 입자로 구성된 코어 위에 증착된 감마-하이드록시부티르산(또는 이의 염) 그래뉼에 관한 것이다.
특히 유익한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼의 코어는 셀룰로스 화합물을 포함하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 전술한 그래뉼은 또한 결합제를 포함한다.
결합제의 역할은 입자들을 서로 결합시키는, 즉 그래뉼의 응집을 완성시킨다. 따라서, 결합제는 활성 성분과 코어의 그래뉼로의 양호한 응집을 확보할 수 있다.
따라서, 결합제는, 활성 성분과 같이, 그래뉼의 코어 주위에 증착된다.
결합제로서, 점성 용액을 제공하는 대부분의 친수성 부형제를 언급할 수 있다: 알코올 용액 중의 아라비아 검 및 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 스타치, 말토덱스트린, PEG 4000 및 PEG 6000, 수성 용액 또는 알코올 용액 중의 폴리비돈, 및 또한 사카로스 용액, 글루코스 용액 또는 소르비톨 용액.
본 발명에 따른 그래뉼의 결합제는 바람직하게는, 스타치, 사카로스, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 폴리비돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 셀룰로스, 폴리올 또는 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드(Gelucire®) 또는 마크로골글리세라이드, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드, 또한 아크릴 유도체, 뿐만 아니라 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
폴리올 중에서도 특히 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨을 언급할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼에 사용되는 결합제는 셀룰로스 화합물은 아니다. 따라서, 결합제는, 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈, 셀락, 폴리올 또는 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드(Gelucire®) 또는 마크로골글리세라이트, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 상기에 언급된 그룹 중에서, 특별한 특징 때문에 선택되는 결합제를 이용할 수 있는데, 예를 들면, pH-의존적인 부형제, 예컨대 EUDRAGIT® L100 또는 결합제로서 셀락을 이용하는 것이 유용할 수 있다. 폴리당화된 글리세라이드(Gelucire®) 역시 이의 소수성 특징 때문에 바람직할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼은 코팅된다.
코팅된 그래뉼은 다양한 부형제 혼합물로 구성된 하나 이상의 층으로 코팅된다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 코팅된 그래뉼은, 만니톨 입자로 구성된 코어와, 그 위에 증착된 활성 성분, 뿐만 아니라 코팅제로 구성된 추가적인 층을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼은 다층 구조를 가지며, 바람직하게는 만니톨을 기본 성분으로 하는 코어와, 그 위에 증착된 활성 성분(GHB), 그리고, 이들을 하나 이상의 코팅제(들) 층으로 코팅하는 결합제로 구성된다.
본 발명에 따른 그래뉼은 바람직하게는 셀락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), HPMC 또는 HPC와 같은 셀룰로스 유도체, 사카로스, 알기네이트, 지방산의 글리세라이드 및 메타크릴 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅제로 코팅된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼은 셀락으로 코팅된다.
본 발명에 따른 그래뉼은 또한 윤활제, 착색제, 감미제, 가소제 또는 항-차단제와 같은 하나 이상의 부형제를 포함하는, 코팅 필름으로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 그래뉼은 또한 위 보호를 위한 장 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 그래뉼은 따라서 위-내성이다.
이러한 코팅은, 특히 HPMCP(하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 - 하이프로멜로스 프탈레이트) 또는 메타크릴 폴리머, 특히 Eudragit® L, 또는 셀락으로 이루어진 코팅제를 이용하여 달성된다.
이러한 장 코팅의 존재는 활성 성분(GHB 또는 Na-GHB)의 생체 이용성에 영향을 미칠 수 있으며, 특히 산성 조건에서 이의 분해를 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 그래뉼은 또한 서방형 코팅을 포함할 수도 있다.
이러한 그래뉼은 활성 성분의 변형된 또는 지연된 방출을 제공할 수 있다(변형-방출형 그래뉼).
이러한 코팅은 특히 메타크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체, Eudragit® S100, 셀락, 셀룰로스 유도체, 특히 에틸셀룰로스 및 아크릴 유도체로 이루어진 코팅제들을 이용하여 달성한다.
이러한 변형-방출형 그래뉼의 존재는 특히 활성 성분(특히 GHB 또는 Na-GHB)의 명목 반감기에 영향을 미친다.
또한, 본 발명의 그래뉼은 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제를 포함할 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 윤활제로는 특히 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 실리카 유도체(특히, Aerosil®) 또는 왁스를 언급할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 향료로는 식품 첨가제로 일반적으로 사용되는 향료를 언급할 수 있다.
본 발명에 사용되는 감미제는 특히 식품 산업에 이용되는 감미제에 대한 1994년 6월 30일자 지시문서 94/35/EC에 열거된 것이다.(2006년 7월 5일에 2006/25/EC로 수정됨). 이에, 특히 아스파르탐 E951, 소르비톨 E420, 만니톨 E421, 아세설팜-K E950 또는 사카린 E954를 언급할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 착색제는 특히 식품 산업에 이용할 수 있는 착색제에 대한 1995년 7월 26일자 지시 문서 95/45/EC에 열거된 것이다(2006년 3월 20일자 지시 문서 2006/33/EC로 수정됨). 이에, 특히 착색제 E100 - E180을 언급할 수 있다.
전환된 용도(diverted use)로 GHB를 비의도적으로 섭취하는 것을 방지하기 위해, 특히 본 발명에 따른 그래뉼에 그래뉼이 용해 또는 해리(crush)되면 방출되는 착색제를 넣는 것이 좋다.
또한, 전환된 용도로 그리고 고의적으로 그래뉼 전체가 용해되지 않도록 하기 위해, 그래뉼의 제형화에 불용성 부형제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 그래뉼은 당해 기술 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 하나 이상의 가소제를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 그래뉼은 바람직하게는 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 35 중량% 이상, 바람직하게는 45 중량% 이상으로 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 그래뉼은 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 35 중량% 내지 65 중량%로 포함한다.
아울러, 본 발명에 따른 그래뉼의 코어는 바람직하게는 그래뉼 총 중량에 대해 바람직하게는 20 중량% 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 30 중량% 내지 55 중량%, 보다 더 바람직하게는 35 중량% 내지 55 중량%이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 바람직하게는 결합제를 0 내지 10 중량%, 바람직하게는 4 - 8 중량%로 포함한다.
본 발명의 그래뉼은 코팅제를 바람직하게는 10 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 30 중량%로 포함한다.
본 발명에 따른 그래뉼은 향료를 바람직하게는 3 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명에 따른 그래뉼은 바람직하게는 착색제를 2 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명에 따른 그래뉼은 바람직하게는 감미제를 1.5 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명에 따른 그래뉼은 바람직하게는 윤활제를 4 중량% 미만으로 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 그래뉼은 가소제, 특히 트리에틸사이트레이트를 3 중량% 미만의 비율로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의되는 그래뉼을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 기면 발작 환자에서 강경증 치료에 이용하기 위한 상기에서 정의되는 본 발명에 따른 그래뉼에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알코올 치료(weaning)에 사용하기 위한 상기에서 정의되는 본 발명에 따른 그래뉼에 관한 것이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 개별 용기에, 예컨대 사세트(sachet), 스틱, 종이백 또는 병, 바람직하게는 플라스틱 앰플에 포장할 수 있다.
본 발명에 따른 그래뉼은 1일 투약 횟수를 낮추는 이점이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 그래뉼은 고용량을 포함하므로, 단위 투량(즉, 그래뉼이 함유된 개별 용기, 특히 플라스틱 앰플 당) 당 감마-하이드록시부티르산(예, 이의 염)의 양은 바람직하게는 500 mg 이상, 유익하게는 1 g 이상으로, 바람직하게는 1.5 g 이상이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 직접 섭취하거나, 용액에 분산시키거나, 또는 요구르트 또는 콤포트(compote)와 같은 식품 보충제에 혼합할 수 있다.
또한, 본 발명은 고상 미립자 지지체 상에 감마-하이드록시부티르산 또는 이의 염을 파우더링(powdering)함으로써 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전술한 그래뉼의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 방법은 지지체로서 고상 입자의 존재 하에 분말 형태로 활성 성분 감마-하이드록시부티르산(또는 이의 염)을 혼합하는 단계를 포함한다. 즉, 사용되는 지지체의 고상 입자는 그 위에 활성 성분 입자가 증착되는 코어를 형성한다.
본 발명에 따른 그래뉼의 구조는 코어/스킨 구조의 그래뉼을 수득할 수 있는, 이러한 특별한 방법의 이행과 연결된다.
그래뉼 제조에 일반적으로 사용되는 여러가지 부형제를 이용하여 직접 과립화하는 방법에 의한 그래뉼 제조에 대해 비교 테스트를 수행함으로써, 그래뉼 자체에 관해 수득되는 결과들이 외양, 유약성 및 분해성을 만족시킨다는 것이 확인되었다. 그러나, 그러한 방법에 의해 수득되는 그래뉼은 통상적으로 사용되는 기법에 따라 상당량의 코팅 폴리머가 요구되는 매우 높은 비표면적을 가진다.
따라서, 본 발명의 그래뉼은 낮은 비표면적을 갖는다는 특징이 있다. 또한, 외양 측면에서 비교적 매끄럽고, 매우 규칙적인 형태를 가진다.
또한, 본 발명에 따른 그래뉼 제조 방법에서 전술한 파우더링 단계는 결합제의 알코올성, 하이드로알코올성 또는 수성 용액을 분무하는 단계를 포함할 수 있다.
이러한 분무 단계 및 파우더링 단계는 바람직하게는 동시에 또는 교대로 수행한다.
상기 파우더링 단계는 바람직하게는 용액 형태로 결합제를 분무하는 단계와 동시에 수행한다.
이러한 단계들의 조합은 그래뉼 코어 상에 활성 성분이 양호하게 점착되게 보장할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 방법은 결합제를 용액 형태로 분무하는 단계를 교차 배열함으로써 전술한 미립자 지지체(또는 그래뉼의 코어) 상에 활성 성분을 분말 형태로 적용하는 단계로 이행하는 것이 유익하다.
또한, 본 발명에 따른 방법은, 파우더링 단계 이후에, 특히 그래뉼 상에 라미네이션에 의해 필름 형태의 코팅제(들)를 증착함으로써, 그래뉼을 코팅하는 1회 이상의 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 그래뉼의 낮은 비표면적은, 코팅의 경우, 사용되는 코팅제의 양을 줄일 수 있어, 상기 코팅된 그래뉼내 활성 성분의 희석율을 낮출 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예는, 코팅 단계 후, 활성 성분과 최종적으로 혼합하기 위해, 그 자체가 그래뉼 형태로 제조될 수 있는, 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 구성된다.
그러나, 윤활제, 향료, 감미제 및 착색제는 상기 파우더링 단계 전에도 첨가할 수 있다.
필요에 따라, 전술한 방법은 또한 파우더링 단계 이전에 희석제의 존재 하에 활성 성분(GHB)을 분쇄하는 단계를 포함할 수도 있다.
방법에 분쇄 단계가 포함되는 경우, 이는 윤활제, 향료, 감미제 및 착색제의 첨가 단계가 뒷따를 수 있다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 상기 그래뉼은 전술한 지지체에 해당되는 코어와, 그 위에 증착된 활성 성분의 입자로 구성되는 그래뉼을 수득하기 위해, 결합제의 알코올성 용액 또는 하이드로알코올성 용액의 분무 단계와 고상 미립자 지지체 상에 파우더링하여, 1종 이상의 희석제와 혼합된, 감마-하이드록시부티르산(또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염)을 적용하는 단계의 조합;
- 코팅된 그래뉼을 수득하기 위해, 코팅 필름을 라미네이션으로 증착시킴으로써 이전 단계에서 수득되는 그래뉼에 1회 이상의 코팅 단계; 및
- 선택적으로, 그래뉼 형태이거나 아닐 수 있는, 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제와 혼합하는 단계.
실시예
실시예 1 - 그래뉼의 제조에 대한 바람직한 구현예에 대한 상세한 설명
활성 성분들을 하나씩 측량하여, 활성 성분을 입방체 혼합기에 넣는다. 희석제를 차례로(만니톨 160) 측량하여 상기 혼합기에 넣는다. 10분 후, 혼합물(A)이 만족스럽게 수득된다.
그 후, 혼합물을 Forplex FLO mill에 넣고, 혼합물 전체를 분쇄하여, 전체(활성 성분 + 희석제) 입자 크기를 줄인다. 만니톨(지지체)의 크기(약 300 μ)와 분쇄된 혼합물의 크기(100 μ 미만, 바람직하게는 25 μ) 차를 크게 할 수 있다.
방법의 하기 단계는 일반적인 터빈을 이용하는 장치에서 파우더링하는 단계이다.
따라서, 지지체로서 제공되는 만니톨을 바셀에 넣은 후, 회전(분당 약 20회 회전) 설정하고, 혼합물 A를 만니톨 지지체 상에서 순차적인 파우더링과 결합제 용액(PVP/HPMC/OH/H2O)의 분무 단계를 교대로 수행하여 증착시킨다.
이 단계는 그래뉼을 증발 및 건조할 수 있게 하기 위해 순차적으로 수행한다.
파우더링 단계 종료 시, 약 40℃의 뜨거운 공기로 약 14시간 동안 그래뉼 매스 상에 순환시키는, 건조 단계를 수행한다.
건조 단계 종료 시, 수득되는 입자를 선별하는 방식으로 산물을 체질한다. 그 후, 혼합물을 바셀에 다시 넣는다.
다음 단계는 코팅 단계이다. 코팅제가 함유된 용액(또는 현탁물)을 교반되는 저압 바셀에 연속적으로 넣는다. 수득되는 그래뉼 매스를 유동화된-에어 베드의 바셀에 넣고, 코팅 용액을 그래뉼 상에 연속적인 방식으로 연속하여 분무한다. 건조/코팅 단계도 수행할 수 있다.
유동화된-에어 베드 타입(또는 유사한 기법)의 장치는 바람직하게는 증발 측면에서의 높은 효율 때문에 코팅 단계에 사용되며, 이로 코팅 시간을 상당히 단축시킬 수 있다.
또한, 특별한 규칙, 즉, 강화(consolidation), 소수성 층의 형성, 착색, 비터리세이션(bitterisation), 활성 성분의 방출 변형을 수행하는, 여러가지 타입의 코팅을 형성시킬 수 있다.
그 후, 그래뉼 형태이거나 아닐 수 있는, 감미제, 윤활제, 향료 및 착색제를 혼합기내 그래뉼에 첨가할 수 있다.
마지막 단계는, 플라스틱 앰플 또는 사세트와 같은 개별 패키지에 그래뉼을 분배하는 단계이다.
하기 표들은 본 발명내에서 수득되는 그래뉼의 예를 나타낸다.
실시예 2 - 6 - 본 발명에 따른 그래뉼의 제조
제형 # 1
명칭 기능 조성
백분율 (%)
GHB 활성 성분 48.6
Eudragit® L100 결합제 3.12
사카로스 코어 (지지체) 20.77
아스파르탐 감미제 0.15
셀락 코팅제 19.23
Neusilin® (Seppic) 희석제 4.22
탈크 윤활제 3.85
착색제 착색제 0.06
총 100.00
제형 # 2
명칭 기능 조성
백분율 (%)
GHB 활성 성분 34.57
PVP 결합제 5.00
Gelucire (Gattefoss®) 희석제　 10.00
Neusilin® (Seppic) 지지체　 21.79
하이프로멜로스 전-코팅제 2.00
Eudragit® L30D 코팅제 21.89
트리에틸사이트레이트 가소제 2.19
탈크 윤활제 2.50
착색제 착색제 0.06
총 100.00
제형 # 3
명칭 기능 조성
백분율 (%)
GHB 활성 성분 45.09
PVP 결합제 4.51
칼슘 카보네이트 지지체/완충제 10.48
만니톨 지지체 (코어) 11.27
하이프로멜로스 전-코팅제 2.00
하이프로멜로스 프탈레이트 코팅제 21.89
트리에틸사이트레이트 가소제 2.19
탈크 윤활제 2.50
착색제 착색제 0.06
총 100.00
제형 # 4
명칭 기능 조성
백분율 (%)
GHB 활성 성분 48.6
EUD L100 결합제 2.9
사카로스 지지체 (코어) 20.83
Neusilin® (Seppic) 희석제 4.37
Eudragit® L100 코팅제 18.35
트리에틸사이트레이트 가소제 1.9
탈크 윤활제 2.3
착색제 착색제 0.75
총 100.00
제형 # 5
명칭 기능 조성
백분율 (%)
GHB 활성 성분 46.33
GLDB (셀락) 결합제 4.55
만니톨 코어 (지지체) 19.85
Neusilin® (Seppic) 희석제 4.17
HP55® (하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트) 코팅제 19.19
트리에틸사이트레이트 가소제 1.92
아스파르탐 감미제 1.2
탈크 윤활제 1.34
세피스퍼레이즈 그린 착색제 0.5
총 100.00

Claims (18)

  1. 고상 코어; 및
    고상 코어 주위에 증착되고 지지되는 감마-하이드록시부티르산 또는 그의 염 중의 하나로 구성되는 셸 층을 포함하는, 감마-하이드록시부티르산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 그래뉼로,
    여기서 상기 코어는 셸 층을 구성하는 감마-하이드록시부티르산 또는 그의 염 중의 하나와 다른 재료이고, 그리고
    감마-하이드록시부티르산 또는 그의 염 중의 하나는 그래뉼의 총중량에 대하여 적어도 35 중량%을 나타내는 그래뉼.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 코어의 재료는 폴리올, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 카보네이트, 글루코네이트, 실리케이트, 당 결정, 사카로스, 스타치 유도체 및 실리카 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 그래뉼.
  3. 제1항에 있어서, 고상 코어 주위에 증착되는 결합제를 추가로 포함하는 그래뉼.
  4. 제 1항에 있어서, 그래뉼은 코팅제로 코팅되는 그래뉼.
  5. 제 1항에 있어서, 장 코팅 또는 변형된-방출형 코팅 중 하나 이상을 추가로 포함하는 그래뉼.
  6. 제 1항에 있어서, 윤활제, 향료, 감미제 또는 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 그래뉼.
  7. 제 1항에 따른 그래뉼을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 고상 코어 위의 감마-하이드록시부티르산 또는 그의 염 중의 하나를 파우더링 함으로써 적용하는 단계를 포함하는 제 1항에 따른 그래뉼의 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 그래뉼을 코팅하는 단계, 그리고 코팅된 그래뉼을 윤활제, 향료, 감미제 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 2항에 있어서, 고상 코어의 재료는 만니톨, 소르비톨, 말리톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리올을 포함하는 그래뉼.
  11. 제 2항에 있어서, 고상 코어의 재료는 칼슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 및 소듐 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 카보네이트를 포함하는 그래뉼.
  12. 제 3항에 있어서, 결합제는 스타치, 사크로스, 아라비아 검, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스, 폴리올, 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드 및 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 그래뉼.
  13. 제 4항에 있어서, 코팅제는 셀락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스 유도체, 사크로스, 알기네이트, 지방산의 글리세라이드 및 메타크릴 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 그래뉼.
  14. 제 5항에 있어서, 그래뉼은 장 코팅을 포함하고, 그리고 장 코팅은 메타크릴 폴리머, 셀락 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 장 코팅을 포함하는 그래뉼.
  15. 제 5항에 있어서, 그래뉼은 변형된-방출형 코팅을 포함하고, 그리고 변형된-방출형 코팅은 메타크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체, 셀락 또는 셀룰로스 유도체로 이루어지는 그래뉼.
  16. 제 8항에 있어서, 감마-하이드록시부티르산 또는 그것의 염 중의 하나를 파우더링 함으로써 적용하는 단계는 고상 코어 위에 결합제의 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성 용액을 분무하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 고상 코어는 그래뉼의 총중량에 대해 30 중량% 내지 55 중량%을 나타내는 그래뉼.
  18. 그래뉼의 총중량에 대해 21.79 중량%을 나타내는 지지체의 고상 코어;
    고상 코어 주위에 증착되고 그에 의해 지지되는 감마-하이드록시부트리산 또는 그의 염 중의 하나로 구성되는 셸 층으로, 감마-하이드록시부티르산은 그래뉼의 총중량에 대해 34.57 중량%을 나타내는 셸 층;
    그래뉼의 총중량에 대해 5 중량%을 나타내는 고상 코어 주위에 증착되는 결합제;
    그래뉼의 총중량에 대해 10 중량%을 나타내는 희석제;
    그래뉼의 총중량에 대해 2 중량%을 나타내는 전-코팅 층;
    그래뉼의 총중량에 대해 21.89 중량%을 나타내는 코팅층;
    그래뉼의 총중량에 대해 2.19 중량%을 나타내는 가소제;
    그래뉼의 총중량에 대해 2.50 중량%을 나타내는 윤활제; 및
    그래뉼의 총중량에 대해 0.06 중량%을 나타내는 착색제로 이루어진 감마-하이드록시부트리산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 그래뉼로, 여기서 고상 코어의 지지체는 감마-하이드록시부티르산 또는 셸 층을 구성하는 그의 염 중의 하나와 다른 그래뉼.











KR1020117013587A 2008-11-14 2009-11-10 감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물 KR101563390B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0857763 2008-11-14
FR0857763A FR2938431B1 (fr) 2008-11-14 2008-11-14 Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110099011A KR20110099011A (ko) 2011-09-05
KR101563390B1 true KR101563390B1 (ko) 2015-11-06

Family

ID=40674006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117013587A KR101563390B1 (ko) 2008-11-14 2009-11-10 감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8529954B2 (ko)
EP (1) EP2349217B1 (ko)
JP (1) JP2012508784A (ko)
KR (1) KR101563390B1 (ko)
CN (2) CN104688691A (ko)
AR (1) AR074351A1 (ko)
AU (1) AU2009315441B2 (ko)
BR (1) BRPI0916021B8 (ko)
CA (1) CA2743767C (ko)
CL (1) CL2011001114A1 (ko)
CO (1) CO6382106A2 (ko)
CU (1) CU20110109A7 (ko)
CY (1) CY1122209T1 (ko)
DK (1) DK2349217T3 (ko)
EA (1) EA023305B1 (ko)
ES (1) ES2749803T3 (ko)
FR (1) FR2938431B1 (ko)
HR (1) HRP20191911T1 (ko)
HU (1) HUE046321T2 (ko)
IL (1) IL212847A (ko)
LT (1) LT2349217T (ko)
MA (1) MA32790B1 (ko)
MX (1) MX2011005073A (ko)
NZ (1) NZ592850A (ko)
PE (1) PE20120028A1 (ko)
PL (1) PL2349217T3 (ko)
PT (1) PT2349217T (ko)
SI (1) SI2349217T1 (ko)
TN (1) TN2011000231A1 (ko)
TW (1) TWI446906B (ko)
UA (1) UA103057C2 (ko)
WO (1) WO2010055260A1 (ko)
ZA (1) ZA201103542B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2949061B1 (fr) * 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
CA2794171C (en) 2010-03-24 2018-07-03 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
FR2971422B1 (fr) * 2011-02-11 2016-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique
US9050302B2 (en) * 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11000498B2 (en) 2016-07-22 2021-05-11 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US20190183806A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-20 Flamel Ireland Limited Packaged modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved stability
KR20210094513A (ko) 2018-11-19 2021-07-29 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 알코올-내성 약물 제형
CA3127871A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
CN115244028A (zh) 2019-12-20 2022-10-25 凯瑞康宁生物工程有限公司 4-缬氨酰氧基丁酸的合成方法
KR20230011359A (ko) * 2020-06-18 2023-01-20 엑스더블유파마 리미티드 수용성 활성 약제 성분의 제어 방출 과립화물
US11357734B2 (en) * 2020-06-18 2022-06-14 XWPharma Ltd. Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
US11896573B2 (en) 2020-07-24 2024-02-13 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CA3194665A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Jia-Ning Xiang Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CN112868909A (zh) * 2021-01-22 2021-06-01 湖北神舟化工有限公司 一种无臭型丁酸钠及其生产方法
TW202300139A (zh) 2021-03-19 2023-01-01 凱瑞康寧生技股份有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的聯合釋放製劑的藥代動力學
WO2022218364A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. Coated beta hydroxybutyric acid crystal and methods for producing the same
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4101650A (en) 1977-04-06 1978-07-18 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Pepstatin floating minicapsules
US4424235A (en) 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
IT1217783B (it) * 1988-06-03 1990-03-30 Farmaceutico Ct S R L Lab Impiego di salo dell,acido gamma idrossi butirrico per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatta ad essereimpiegate nella terapia dell,alcolismo e composizioni relative
IT1248588B (it) * 1991-06-28 1995-01-19 Gaetano Crepaldi Composizioni farmaceutiche per la terapia dell'astinenza, del " craving", della dipendenza da sostanze stupefacenti, da sostanze psicoattive, da nicotina e dei disturbi alimentari.
IT1266565B1 (it) * 1993-07-22 1997-01-09 Ct Lab Farm Srl Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico.
US6214386B1 (en) 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
US5846971A (en) 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
US6649186B1 (en) 1996-09-20 2003-11-18 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation
JP3447042B2 (ja) * 1997-07-23 2003-09-16 フロイント産業株式会社 単一物質球形粒の製造方法
GB9725219D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Cleansharp Ltd Tablets
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
JP4374441B2 (ja) * 1998-12-23 2009-12-02 ジェイピーアイ コマーシャル，リミティド ライアビリティ カンパニー 睡眠発作治療のための、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩の微生物的に安全で安定な液剤
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
MXPA01011800A (es) * 1999-05-17 2003-08-19 D B F Granulos que contienen una sustancia vegetal y procedimiento para prepararlos.
FR2797185B1 (fr) 1999-08-06 2001-10-26 Galenix Dev Composition pharmaceutique flottante comprenant une phase active et une phase non active
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
HUP0401195A3 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro Celtique Sa Compositions to prevent abuse of opioids containing aversive agent and process of their preparation
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
FR2829933B3 (fr) 2001-09-21 2004-03-12 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale avec des agents detrompeurs notamment de gout et produit obtenu
FR2829932B1 (fr) 2001-09-21 2006-11-24 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale avec des agents detrompeurs et produit obtenu
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US20050214371A1 (en) 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
TW200533391A (en) 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
CN101534808A (zh) 2005-06-27 2009-09-16 拜维尔实验室国际有限公司 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品
US20070092565A1 (en) 2005-10-25 2007-04-26 Pharmascience Inc. Gastric retention drug delivery system
JPWO2009072334A1 (ja) * 2007-12-03 2011-04-21 富田製薬株式会社 製剤用核粒子
FR2949062B1 (fr) 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009315441A1 (en) 2010-05-20
SI2349217T1 (sl) 2020-01-31
JP2012508784A (ja) 2012-04-12
IL212847A0 (en) 2011-07-31
EA201100758A1 (ru) 2011-12-30
US8529954B2 (en) 2013-09-10
ZA201103542B (en) 2012-01-25
UA103057C2 (ru) 2013-09-10
LT2349217T (lt) 2019-11-11
FR2938431A1 (fr) 2010-05-21
BRPI0916021B8 (pt) 2021-05-25
PT2349217T (pt) 2019-11-04
KR20110099011A (ko) 2011-09-05
TWI446906B (zh) 2014-08-01
ES2749803T3 (es) 2020-03-23
AR074351A1 (es) 2011-01-12
CL2011001114A1 (es) 2011-09-02
CU20110109A7 (es) 2012-01-31
US20110293729A1 (en) 2011-12-01
CO6382106A2 (es) 2012-02-15
AU2009315441B2 (en) 2015-02-26
TN2011000231A1 (fr) 2012-12-17
MX2011005073A (es) 2011-10-12
HUE046321T2 (hu) 2020-02-28
PL2349217T3 (pl) 2020-03-31
CA2743767C (fr) 2019-06-25
CA2743767A1 (fr) 2010-05-20
IL212847A (en) 2015-02-26
DK2349217T3 (da) 2019-11-04
HRP20191911T1 (hr) 2020-01-10
PE20120028A1 (es) 2012-02-25
WO2010055260A1 (fr) 2010-05-20
EP2349217A1 (fr) 2011-08-03
EP2349217B1 (fr) 2019-07-31
TW201031401A (en) 2010-09-01
CN102215822A (zh) 2011-10-12
MA32790B1 (fr) 2011-11-01
CY1122209T1 (el) 2020-11-25
BRPI0916021B1 (pt) 2020-01-14
EA023305B1 (ru) 2016-05-31
CN104688691A (zh) 2015-06-10
NZ592850A (en) 2012-11-30
BRPI0916021A2 (pt) 2015-11-10
FR2938431B1 (fr) 2013-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101563390B1 (ko) 감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물
RU2490012C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты
US8916202B2 (en) Floating microgranules
EA021501B1 (ru) Гранулы липоевой кислоты
SK278868B6 (sk) Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky
EP1143963B1 (en) Multiparticulate bisoprolol formulation
US10265319B2 (en) Formulations of viloxazine
AU2009315449B2 (en) Novel method for preparing granulates of active principles, and granulates obtained thereof
DE102021119130A1 (de) Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
EP2808019B1 (en) Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181018

Year of fee payment: 4