EA023305B1 - Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты - Google Patents

Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA023305B1
EA023305B1 EA201100758A EA201100758A EA023305B1 EA 023305 B1 EA023305 B1 EA 023305B1 EA 201100758 A EA201100758 A EA 201100758A EA 201100758 A EA201100758 A EA 201100758A EA 023305 B1 EA023305 B1 EA 023305B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
granulate
granules
gamma
core
hydroxybutyric acid
Prior art date
Application number
EA201100758A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100758A1 (ru
Inventor
Кристоф Лёбон
Паскаль Сюпли
Original Assignee
Дебрежа Э Ассосье Фарма
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40674006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023305(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дебрежа Э Ассосье Фарма filed Critical Дебрежа Э Ассосье Фарма
Publication of EA201100758A1 publication Critical patent/EA201100758A1/ru
Publication of EA023305B1 publication Critical patent/EA023305B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к грануляту гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, включающему твердое ядро и оболочку, в котором гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей образует оболочку, ядро имеет отличную от оболочки природу и выбрано из группы, включающей многоатомные спирты, выбранные из маннитола, сорбитола, мальтитола или ксилитола, лактозу, дикальций фосфат, карбонаты, выбранные из карбоната кальция, калия, магния или натрия, глюконаты, силикаты, кристаллы сахара, сахарозу, крахмал и диоксид кремния, причем гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее солей составляет по меньшей мере 34,57 вес.% по отношению к общему весу гранулята и ядро составляет от 20 до 80 вес.% по отношению к общему весу гранулята.

Description

Объектом настоящего изобретения является гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, а также способ приготовления вышеупомянутого гранулята.
Гамма-гидроксимасляная кислота (или ГГМК - ОНВ) считается эндогенным нейромодулятором или нейротрансмиттером, присутствующим в головном мозге человека. Это метаболит гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК - ОАВА).
Так, лекарство Ксирем (Хугет®), содержащее в качестве действующего вещества натриевую соль ОНВ, а именно гидроксибутират натрия (или оксибат натрия; Να- ОНВ), применяется для лечения нарколепсии у взрослых пациентов, имеющих симптомы каталепсии.
ОНВ также применяют в качестве анестезирующего средства.
Она оказывает также алкоголеподобное действие на центральную нервную систему. Так, клинические исследования показали эффективность ОНВ при лечении алкогольной зависимости.
Однако основной недостаток ОНВ в плане эффективности связан с ее фармакокинетическим профилем. Действительно, ОНВ обладает коротким периодом полувыведения, повышенной пиковой концентрацией в плазме, быстрым выведением и переменной (слабой) биодоступностью в зависимости от питания. Например, известно, что гидроксибутират натрия быстро поглощается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной пиковой концентрации примерно через 30-45 мин после введения, и его период полувыведения составляет около 20-25 мин. Кроме того, его выведение происходит очень быстро (в течение примерно 4-5 ч).
Таким образом, этот фармакокинетический профиль подразумевает введение большой суточной дозы от 4 до 9 г, прием должен проводиться через 3-4 ч, и, в частности, в середине ночи для пациентов, страдающих нарколепсией, следствием этого является ограниченная эффективность по причине значительных колебаний концентрации в плазме, а также опасность непереносимости в связи с такими колебаниями.
Существующие галеновые формы не позволяют улучшить этот профиль.
Например, растворы для перорального применения имеют ограничения в плане соблюдения и могут создавать проблемы со стабильностью и хранением. Кроме того, принимая во внимание, что ОНВ нестабильна в кислой среде, нельзя исключить возможность распадения ОНВ в желудочной среде и, следовательно, уменьшения биодоступности.
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей (более конкретно, натриевой соли), позволяющей обойти вышеупомянутые недостатки.
Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей уменьшить суточную дозу и число ежедневных приемов, увеличив видимый период полувыведения и биодоступность действующего вещества.
Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей уменьшить или снять побочные эффекты, сократив применяемую концентрацию в плазме.
Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей улучшить условия для пациента и соблюдение режима лечения, сократив число ежедневных приемов, в частности, избежать приема в ночное время.
Так, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новой галеновой формы на основе гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, позволяющей повысить надежность продукта за счет стабильной галеновой формы, предотвращая или сокращая использование не по назначению.
Настоящее изобретение относится к грануляту гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, отличающемуся тем, что он состоит из твердого ядра, которое служит твердой основой для гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей.
Предпочтительно применяемое действующее вещество имеет форму соли и, более конкретно, форму натриевой соли (натриевая соль 4-гидроксибутановой кислоты или оксибат натрия).
Термин гранулят означает препарат, состоящий из твердых сухих гранул, каждая из которых образует агрегат частиц порошка достаточной прочности для проведения различных манипуляций.
Как правило, грануляты представляют собой небольшие гранулы неправильной и угловатой формы. Так, особенность гранулятов по настоящему изобретению состоит в том, что они имеют достаточно правильную, однородную и почти сферическую форму.
С физической точки зрения, грануляты являются агрегатами частиц различных порошков, кристаллизованных или аморфных.
Грануляты по настоящему изобретению предназначены для перорального приема и, более конкретно, для проглатывания в данном состоянии.
Грануляты по настоящему изобретению обладают характерной структурой типа ядро-оболочка, причем ядро имеет иную природу, нежели действующие вещества, образующие оболочку.
Однако по конкретному способу осуществления ядро гранулятов может содержать частицы гамма- 1 023305 гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей.
Так, эти грануляты обладают многослойной структурой. Действительно, действующее вещество (гамма-гидроксимасляную кислоту или одну из ее солей) наносят на ядро, и таким образом образуется слой (или оболочка) вокруг этого ядра (или твердой основы).
Ядро гранулятов можно также считать твердой основой, на которой будут закреплены частицы действующего вещества.
Ядро состоит из твердых частиц, и действующее вещество, твердой основой которому служит упомянутое ядро, также имеет твердую форму.
Таким образом, настоящее изобретение основано на разработке новой пероральной многочастичной формы.
Так, оригинальность представленной здесь формы заключается в грануляте, предназначенном для перорального приема, позволяющем введение гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей в достаточно больших дозах, чтобы можно было ограничить одним или двумя приемами в день, при этом гранулят по изобретению сильно насыщен действующим веществом.
Преимущество гранулятов по настоящему изобретению заключается в том, что они позволяют пациенту уменьшить число приемов в день.
По предпочтительному способу осуществления ядро гранулятов по изобретению состоит из частиц соединения, выбранного из группы, включающей многоатомные спирты, такие как маннитол, сорбитол, мальтитол или ксилитол, лактозу, дикальций фосфат, карбонаты, такие как карбонат кальция, калия, магния или натрия, глюконаты, силикаты, в частности алюмосиликат магния (ЫеикШи®), кристаллы сахара, сахарозу, производные кремния и производные крахмала.
По наиболее предпочтительному способу осуществления ядро гранулятов по изобретению состоит из маннитола. Предпочтительно ядро гранулятов не состоит из нейтральных ядер.
Так, предпочтительно настоящее изобретение относится к гранулятам, содержащим гаммагидроксимасляную кислоту (или одну из ее солей), нанесенную на ядро, состоящее из частиц маннитола.
По более предпочтительному способу осуществления ядро гранулятов по настоящему изобретению не содержит целлюлозных соединений.
По предпочтительному способу осуществления упомянутые грануляты также содержат связующее вещество.
Роль связующего вещества заключается в связывании частиц друг с другом, т.е. в повышении сцепления гранулята. Таким образом, связующие вещества позволяют обеспечить хорошее сцепление действующего вещества и ядра в гранулятах.
Так, связующие вещества располагаются как и действующее вещество вокруг ядра гранулятов.
В качестве связующих веществ можно назвать большинство гидрофильных эксципиентов, которые образуют вязкие растворы: аравийская и адрагантовая камедь, метилцеллюлоза и карбометилцеллюлоза, желатин, крахмалы, мальтодекстрины, ПЭГ 4000 и 6000 в спиртовом растворе, поливидон в водном или спиртовом растворе, а также растворы сахарозы, глюкозы или сорбитола.
Связующие вещества гранулятов по изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей крахмал, сахарозу, аравийскую камедь, поливинилпирролидон (ПВП или поливидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гуммилак, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), целлюлозу, многоатомные спирты или альгинаты, полигликолизированные глицериды (Се1ис1те®) или макрогол-глицериды, в частности стеароил-макрогол-глицериды, а также акриловые производные и их смеси.
В числе многоатомных спиртов можно назвать, в частности, маннитол, сорбитол, мальтитол или ксилитол.
По конкретному способу осуществления связующие вещества, используемые в гранулятах по настоящему изобретению, не являются целлюлозными соединениями. Их предпочтительно выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, гуммилак, многоатомные спирты или альгинаты, полигликолизированные глицериды (Се1ис1те) или макрогол-глицериды, в частности, стеароил-макроголглицериды, а также их смеси.
Можно также применять связующее вещество, выбранное из перечисленных выше групп за особые свойства; например, может оказаться полезным применение в качестве связующего вещества зависимых от рН эксципиентов, таких как ΕυΌΚΛΟΙΤ® Ь100 или гуммилак. Можно также выбрать предпочтительное применение полигликолизированных глицеридов (Ое1ис1те®) из-за их гидрофобных свойств.
По предпочтительному способу осуществления грануляты по изобретению имеют покрытие.
Имеющие покрытие грануляты состоят из гранул, покрытых одним или несколькими слоями смесей различных эксципиентов.
Так, предпочтительные имеющие покрытие грануляты по настоящему изобретению содержат действующее вещество, нанесенное на ядро, состоящее из частиц маннитола, а также дополнительный слой, состоящий из создающего покрытие вещества.
По предпочтительному способу осуществления грануляты по изобретению обладают многослойной структурой и состоят из ядра, предпочтительно на основе маннитола, на которое нанесены действующее
- 2 023305 вещество (СНВ) и связующее вещество, которые, в свою очередь, окружены одним или несколькими слоями создающих(его) покрытие веществ(а).
Грануляты по изобретению предпочтительно имеют покрытие из создающего покрытие вещества, выбранного из группы, включающей гуммилак, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль (ПЭГ), производные целлюлозы, такие как ГПМЦ или ГПЦ, сахарозу, альгинат, глицериды жирных кислот и метакриловые полимеры.
По более предпочтительному способу осуществления грануляты по изобретению покрыты гуммилаком.
Грануляты по изобретению можно также покрыть пленкой, в которую добавлен один или несколько эксципиентов, таких как смазывающие вещества, красители, подсластители, пластификаторы или вещества, препятствующие слипанию.
Грануляты по изобретению могут также иметь кишечно-растворимое покрытие для защиты от воздействия желудочной среды. Так, такие грануляты являются резистентными к воздействию желудочного сока.
Такое покрытие получают из создающих покрытие веществ, более конкретно состоящих из ГПМЦ фталата (фталата гидроксипропилметилцеллюлозы - фталата гипромеллозы) или из метакриловых полимеров, в частности из Еибгадй® Ь или из гуммилака.
Присутствие этого кишечно-растворимого покрытия может влиять на биодоступность действующего вещества (СНВ или Ыа-СНВ), более конкретно препятствуя его распадению в кислой среде.
Грануляты по изобретению могут также иметь покрытие для пролонгированного высвобождения.
Такие грануляты обеспечивают модифицированное или замедленное высвобождение действующих веществ (грануляты с модифицированным высвобождением).
Такое покрытие получают из создающих покрытие веществ, в частности, состоящих из сополимеров метакрилатов и акрилатов Еибгадй® §100, гуммилака, производных целлюлозы, более конкретно этилцеллюлозы, и акриловых производных.
Присутствие такого покрытия для модифицированного высвобождения, в частности, влияет на кажущийся период полувыведения действующего вещества (более конкретно СНВ или Να-СНВ).
Грануляты по настоящему изобретению могут также содержать смазывающее вещество и/или ароматизирующее вещество и/или подсластитель и/или краситель.
В числе смазывающих веществ, внедренных в рамках настоящего изобретения, более конкретно можно назвать тальк, стеарат магния, производные кремния (в частности, ЛегокП®) или воски.
В числе ароматизирующих веществ, внедренных в рамках настоящего изобретения, можно назвать ароматизирующие вещества, которые традиционно применяются в пищевых добавках.
Подсластители, внедренные в рамках настоящего изобретения, более конкретно являются таковыми, перечисленными в директиве 94/35/СЕ от 30 июня 1994 г., относящейся к подсластителям, предназначенным для применения в продуктах питания (была изменена директивой 2006/25/СЕ от 5 июля 2006 г.). Так, в частности, можно назвать аспартам Е951, сорбитол Е420, маннитол Е421, ацесульфам-К Е950 или сахарин Е954.
Красители, внедренные в рамках настоящего изобретения, более конкретно являются таковыми, перечисленными в директиве 95/45/СЕ от 26 июля 1995 г., относящейся к красителям, которые можно применять в продуктах питания (была изменена директивой 2006/33/СЕ от 20 марта 2006 г.). Так, в частности, можно назвать красители с Е 100 до Е180.
Во избежание непреднамеренного приема СНВ при неправильном применении особый интерес представляет включение в грануляты по изобретению красителя, который высвобождается, если упомянутый гранулят был растворен или измельчен.
В композиции гранулятов можно также использовать нерастворимые эксципиенты для предотвращения полного растворения гранулята при несоответствующем и недоброжелательном применении.
Грануляты по изобретению могут также содержать один или несколько пластификаторов, таких как те, которые традиционно применяются специалистами в этой области.
Предпочтительно гранулят по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 35 вес.% гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей и предпочтительно по меньшей мере 45 вес.% гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей.
По другому предпочтительному способу осуществления грануляты по настоящему изобретению содержат от 35 до 65 вес.% гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей.
Кроме того, ядро гранулята по изобретению предпочтительно составляет от 20 до 80%, более предпочтительно от 30 до 55% и даже от 35 до 55 вес.% по отношению к общему весу упомянутого гранулята.
Грануляты по изобретению содержат предпочтительно от 0 до 10% и более предпочтительно от 4 до 8 вес.% связующего вещества.
Грануляты по изобретению содержат предпочтительно от 10 до 45% и более предпочтительно от 20 до 30 вес.% создающего покрытие вещества.
- 3 023305
Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 3 вес.% ароматизирующего вещества.
Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 2 вес.% красителя.
Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 1,5 вес.% подсластителя.
Грануляты по изобретению содержат предпочтительно менее 4 вес.% смазывающего вещества.
Грануляты по изобретению могут также содержать пластификатор, более конкретно триэтилцитрат в концентрации менее 3 вес.%.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей грануляты в соответствии с описанием выше.
Настоящее изобретение также относится к гранулятам по изобретению в соответствии с описанием выше применительно к их использованию для лечения каталепсии у пациентов, страдающих нарколепсией.
Настоящее изобретение также относится к гранулятам по изобретению в соответствии с описанием выше применительно к их использованию при лечении от алкоголизма.
Грануляты по изобретению можно расфасовывать в индивидуальные контейнеры, например в пакетики, трубочки, бумажные конвертики или во флаконы и предпочтительно в пластиковые ампулы.
Преимущество гранулятов по настоящему изобретению заключается в уменьшении количества приемов в день. Так, учитывая высокую дозировку гранулятов по изобретению, количество гаммагидроксимасляной кислоты (или одной из ее солей) на единицу приема (т.е. на индивидуальный контейнер, содержащий грануляты, более конкретно, на пластиковую ампулу) предпочтительно больше или равно 500 мг, более предпочтительно больше или равно 1 г и наиболее предпочтительно больше или равно 1,5 г.
Грануляты по настоящему изобретению можно принимать напрямую или рассеивать в растворе или вмешивать в пищевой носитель, такой как йогурт или густой компот.
Настоящее изобретение также относится к способу приготовления гранулятов в соответствии с описанием выше, отличающемуся тем, что он включает этап нанесения опудриванием гаммагидроксимасляной кислоты или одной из ее солей на твердую основу в виде частиц.
Так, способ по изобретению состоит в перемешивании действующего вещества гаммагидроксимасляной кислоты (или одной из ее солей) в форме порошка в присутствии твердых частиц в качестве твердой основы. Таким образом, твердые частицы используемой твердой основы образуют ядро, на котором располагаются частицы действующего вещества.
Так, структура гранулятов по изобретению связана с разработкой этого специального способа, который позволяет получить грануляты, имеющие структуру ядро-оболочка.
При проведении сравнительных опытов по приготовлению гранулятов способом прямой грануляции с применением различных эксципиентов, которые обычно используют при грануляции, было отмечено, что полученные результаты по самому грануляту являются удовлетворительными в плане внешнего вида, рассыпчатости и растворения. Однако грануляты, полученные таким способом, обладали слишком большой удельной поверхностью, что требовало большого количества полимеров для создания покрытия традиционно применяемыми методами.
Так, грануляты по настоящему изобретению отличаются тем, что они обладают сниженной удельной поверхностью. Кроме того, внешне они относительно гладкие и имеют более правильную форму.
Упомянутый выше этап опудривания способа приготовления гранулятов по изобретению может также включать этап распыления спиртового, водно-спиртового или водного раствора связующего вещества.
Этот этап распыления и этап опудривания предпочтительно проводят одновременно или этапы чередуют.
Предпочтительно упомянутый выше этап опудривания проводят сопутствующим образом с этапом распыления связующего вещества в форме раствора.
Сочетание этих этапов позволяет обеспечить хорошее прилипание действующего вещества к ядру гранулятов.
Так, предпочтительное осуществление способа по изобретению заключается в нанесении действующего вещества в форме порошка на упомянутую выше твердую основу в виде частиц (или ядро гранулятов) чередованием последовательностей распыления связующего вещества в форме раствора.
Способ по изобретению может также включать после этапа опудривания один или несколько этапов нанесения покрытия на гранулят, более конкретно созданием пленки из одного или нескольких веществ, создающих покрытие в форме пленок на грануляте.
Небольшая удельная поверхность гранулятов по изобретению также позволяет в случае нанесения покрытия уменьшить используемое количество создающего покрытие вещества и, следовательно, в меньшей степени разбавлять действующее вещество в упомянутых гранулятах с покрытием.
Предпочтительный способ осуществления способа по изобретению заключается в способе, включающем после этапа нанесения покрытия этап смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизирующим веществом и/или подсластителем и/или красителем, причем последние могут быть сами приготовлены в форме гранулятов, для окончательного смешивания с гранулятами с действующим вещест- 4 023305 вом.
В любом случае смазывающие вещества, ароматизирующие вещества, подсластители и красители можно также добавлять перед упомянутым выше этапом опудривания.
При необходимости упомянутый выше способ может также включать перед этапом опудривания этап измельчения действующего вещества (СНВ) в присутствии разбавителя.
Если способ включает этап измельчения, за ним может следовать этап добавления смазывающих веществ, ароматизирующих веществ, подсластителей и красителей.
Так, по предпочтительному способу осуществления способ приготовления гранулятов по изобретению включает следующие этапы:
этап нанесения опудриванием гамма-гидроксимасляной кислоты (или одной из ее фармацевтически приемлемых солей), смешанной по меньшей мере с одним разбавителем, на твердую основу в виде частиц в сочетании с этапом распыления спиртового или водно-спиртового раствора связующего вещества для получения гранулята, причем упомянутый гранулят состоит из ядра, соответствующего упомянутой выше твердой основе, на котором размещены частицы действующего вещества;
один или несколько этапов нанесения покрытия на гранулят, полученный на предыдущем этапе, наложением создающих покрытие пленок для получения гранулята с покрытием; и необязательно этап смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизирующим веществом и/или подсластителем и/или красителем, в форме гранулята или нет.
Примеры
Пример 1. Подробное описание предпочтительного способа приготовления гранулятов.
Ингредиенты взвешивают по одному, затем действующее вещество вводят в кубический смеситель. В свою очередь, взвешивают количество разбавителя (маннитол 160) и вводят в смеситель. После этого запускают смеситель. Качество полученной смеси (А) является удовлетворительным через 10 мин.
Затем смесь помещают в измельчитель Рогр1ех РЬО и всю смесь измельчают до уменьшения гранулометрического состава совокупности (действующее вещество + разбавитель). Это позволяет увеличить различие в размерах частиц маннитола (твердая основа) (около 300 мкм) и измельченной смеси (менее 100 мкм и предпочтительно 25 мкм).
Следующий этап способа является этапом опудривания, в котором в качестве оборудования задействована обычная центрифуга.
Так, маннитол, являющийся твердой основой, вводят в резервуар, который затем приводят во вращение (около 20 об/мин), смесь А наносят последовательным опудриванием на твердую основу из маннитола, чередуя операцию с этапами распыления связующего раствора (ПВП/ГПМЦ/ОН/Н2О).
Этот этап проводят последовательно, чтобы обеспечить испарение и высыхание гранулятов.
В конце этапа опудривания выполняют этап высушивания, чтобы заставить циркулировать горячий воздух при температуре около 40°С на массе гранулятов в течение примерно 14 ч.
В конце этапа высушивания продукт просеивают, чтобы отобрать полученные частицы. Смесь затем вновь помещают в резервуар.
Следующий этап - это этап нанесения покрытия. Растворы (или суспензии), содержащие вещества, которые создают покрытие, последовательно помещают в резервуар низкого давления при встряхивании. Затем полученную массу гранулятов помещают в резервуар с псевдоожиженным слоем и на грануляты последовательно и непрерывно распыляют растворы, создающие покрытие. Можно также проводить этапы высушивания/нанесения покрытия.
Для этапа нанесения покрытия предпочтительно используют аппарат типа аппарата с псевдоожиженным слоем (или аналогичную технологию), учитывая его высокую эффективность в плане испарения, что позволяет значительно сократить время нанесения покрытия.
Можно также прийти к осуществлению различных типов покрытий, каждое из которых будет играть свою конкретную роль, а именно: укрепление, создание гидрофобного слоя, окрашивание, придание горечи, изменение высвобождения действующего вещества.
Затем можно добавить к гранулятам в смесителе такие добавки, как подсластители, смазывающие вещества, ароматизирующие вещества и красители в форме гранулятов или нет.
Последний этап состоит в распределении гранулятов по индивидуальным пакетикам, таким как пластиковые ампулы или конвертики.
В приведенных ниже таблицах описаны примеры гранулятов, полученных в рамках настоящего изобретения.
- 5 023305
Примеры 2-6. Приготовление гранул по изобретению.
ФОРМУЛА №1
Название Функция Формулы
Процент (%)
ОНВ Действующее вещество 48,6
Еибгацк® Ы00 Связующее вещество 3,12
Сахароза Ядро (твердая основа) 20,77
Аспартам Подсластитель 0,15
Гуммилак Вещество, создающее покрытие 19,23
Νειϊδίΐίη * (δβρρΐο) Разбавитель 4,22
Тальк Смазывающее вещество 3,85
Краситель Краситель 0,06
ВСЕГО 100,00
ФОРМУЛА Л· 2
Название Функция Формулы
Процент (%)
ОНВ Действующее вещество 34,57
ПВП Связующее вещество 5,00
Оеккйге (СтайеГоззе) Разбавитель 10,00
КеизИт’5 (Зеррю) Твердая основа 21,79
Гипромеллоза Вещество для подготовки к нанесению вещества, создающего покрытие 2,00
Еипгацй® 1300 Вещество, создающее покрытие 21,89
Триэтилцитрат Пластификатор 2,19
Тальк Смазывающее вещество 2,50
Краситель Краситель 0,06
ВСЕГО 100,00
ФОРМУЛА .V· 3
Название Функция Формулы
Процент(%)
СНВ Действующее вещество 45,09
ПВП Связующее вещество 4,51
Карбонат кальция Твердая основа/буфер 10,48
Маннитол Твердая основа (ядро) 11,27
Гипромеллоза Вещество для подготовки к нанесению вещества, создающего покрытие 2,00
Фталат гипромеллозы Вещество, создающее покрытие 21,89
Триэтилцитрат Пластификатор 2,19
Тальк Смазывающее вещество 2,50
Краситель Краситель 0,06
ВСЕГО 100,00
ФОРМУЛА № 4
Название Функция Формулы
Процент (%)
ОНВ Действующее вещество 48,6
ЕГО Ы00 Связующее вещество 2,9
Сахароза Твердая основа (ядро) 20,83
Ν€ΐΐ3ί1ΐη'!μ (Зеррю) Разбавитель 4,37
Еис1гащ1 Ы00 Вещество, создающее покрытие 18,35
Триэтилцитрат Пластификатор 1,9
Тальк Смазывающее вещество 2,3
Краситель Краситель 0,75
ВСЕГО 100,00
ФОРМУЛА №5
Название Функция Формулы
Процент(%)
ОНВ Действующее вещество 46,33
ОКОВ (гуммилак) Связующее вещество 4,55
Маннитол Ядро (твердая основа) 19,85
ΝειίΒίΙίη* (8ерр1с) Разбавитель 4,17
НР 55®(фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) Вещество, создающее покрытие 19,19
Триэтилцитрат Пластификатор 1,92
Аспартам Подсластитель 1,2
Тальк Смазывающее вещество 1,34
Сеписперс зеленый Краситель 0,5
ВСЕГО 100,00
- 6 023305

Claims (13)

1. Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее фармацевтически приемлемых солей, включающий твердое ядро и оболочку, в котором гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее фармацевтически приемлемых солей образует оболочку, ядро имеет отличную от оболочки природу и выбрано из группы, включающей многоатомные спирты, выбранные из маннитола, сорбитола, мальтитола или ксилитола, лактозу, дикальций фосфат, карбонаты, выбранные из карбоната кальция, калия, магния или натрия, глюконаты, силикаты, кристаллы сахара, сахарозу, крахмал и диоксид кремния, причем гамма-гидроксимасляная кислота или одна из ее солей составляет по меньшей мере 34,57 вес.% по отношению к общему весу гранулята и ядро составляет от 20 до 80 вес.% по отношению к общему весу гранулята.
2. Гранулят по п.1, отличающийся тем, что многоатомный спирт представляет собой маннитол, сорбитол, мальтитол или ксилитол.
3. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что карбонат представляет собой карбонат кальция, калия, магния или натрия.
4. Гранулят по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он дополнительно включает расположенное вокруг ядра гранул связующее вещество, выбранное из группы, включающей крахмал, сахарозу, аравийскую камедь, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гуммилак, гидроксипропилцеллюлозу, целлюлозу, многоатомные спирты, альгинаты, полигликолизированные глицериды или макрогол-глицериды, предпочтительно стеароил-макрогол-глицериды.
5. Гранулят по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он дополнительно включает покрытие, состоящее из создающего покрытие вещества, выбранного из группы, включающей гуммилак, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлозу, выбранную из ГПМЦ или ГПЦ, сахарозу, альгинат, глицериды жирных кислот и метакриловые полимеры.
6. Гранулят по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он дополнительно включает кишечнорастворимое покрытие, состоящее из метакриловых полимеров, гуммилака или ГПМЦ фталата, и/или покрытие для модифицированного высвобождения, состоящее из сополимеров метакрилатов и акрилатов, гуммилака или целлюлозы.
7. Гранулят по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что он дополнительно включает смазывающее вещество и/или ароматизирующее вещество и/или подсластитель и/или краситель.
8. Гранулят по любому из пп.1-7, предназначенный для лечения каталепсии у пациентов, страдающих нарколепсией, или для лечения алкоголизма.
9. Фармацевтическая композиция для лечения каталепсии у пациентов, страдающих нарколепсией, или для лечения алкоголизма, включающая гранулят по любому из пп.1-7.
10. Способ приготовления гранулята по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он включает этап нанесения опудриванием гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей на твердое ядро.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что этап опудривания включает этап распыления водного, спиртового или водно-спиртового раствора связующего вещества.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что он дополнительно включает после этапа опудривания этап нанесения покрытия на гранулят созданием пленки из вещества, создающего покрытие в форме пленок на грануляте.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизирующим веществом и/или подсластителем и/или красителем.
EA201100758A 2008-11-14 2009-11-10 Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты EA023305B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0857763A FR2938431B1 (fr) 2008-11-14 2008-11-14 Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique
PCT/FR2009/052169 WO2010055260A1 (fr) 2008-11-14 2009-11-10 Nouvelle composition à base d'acide gamma-hydroxybutyrique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100758A1 EA201100758A1 (ru) 2011-12-30
EA023305B1 true EA023305B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=40674006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100758A EA023305B1 (ru) 2008-11-14 2009-11-10 Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8529954B2 (ru)
EP (1) EP2349217B1 (ru)
JP (1) JP2012508784A (ru)
KR (1) KR101563390B1 (ru)
CN (2) CN104688691A (ru)
AR (1) AR074351A1 (ru)
AU (1) AU2009315441B2 (ru)
BR (1) BRPI0916021B8 (ru)
CA (1) CA2743767C (ru)
CL (1) CL2011001114A1 (ru)
CO (1) CO6382106A2 (ru)
CU (1) CU20110109A7 (ru)
CY (1) CY1122209T1 (ru)
DK (1) DK2349217T3 (ru)
EA (1) EA023305B1 (ru)
ES (1) ES2749803T3 (ru)
FR (1) FR2938431B1 (ru)
HR (1) HRP20191911T1 (ru)
HU (1) HUE046321T2 (ru)
IL (1) IL212847A (ru)
LT (1) LT2349217T (ru)
MA (1) MA32790B1 (ru)
MX (1) MX2011005073A (ru)
NZ (1) NZ592850A (ru)
PE (1) PE20120028A1 (ru)
PL (1) PL2349217T3 (ru)
PT (1) PT2349217T (ru)
SI (1) SI2349217T1 (ru)
TN (1) TN2011000231A1 (ru)
TW (1) TWI446906B (ru)
UA (1) UA103057C2 (ru)
WO (1) WO2010055260A1 (ru)
ZA (1) ZA201103542B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2949061B1 (fr) * 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
US20120076865A1 (en) 2010-03-24 2012-03-29 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
FR2971422B1 (fr) * 2011-02-11 2016-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique
US9050302B2 (en) * 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11000498B2 (en) 2016-07-22 2021-05-11 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
WO2019123269A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Flamel Ireland Limited Packaged modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved stability
AU2019383389A1 (en) 2018-11-19 2021-05-06 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations
CA3127871A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
CN115244028A (zh) 2019-12-20 2022-10-25 凯瑞康宁生物工程有限公司 4-缬氨酰氧基丁酸的合成方法
CA3182394A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Sami Karaborni Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
KR20230008190A (ko) * 2020-06-18 2023-01-13 엑스더블유파마 리미티드 수용성 원료의약품의 약학적 과립화제
WO2022020621A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
JP2023544420A (ja) * 2020-10-05 2023-10-23 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物
CN112868909A (zh) * 2021-01-22 2021-06-01 湖北神舟化工有限公司 一种无臭型丁酸钠及其生产方法
JP2024511991A (ja) 2021-03-19 2024-03-18 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態
CN117157060A (zh) * 2021-04-16 2023-12-01 南京纽邦生物科技有限公司 包衣β-羟基丁酸晶体及其制备方法
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344704A1 (en) * 1988-06-03 1989-12-06 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Use of gamma-hydroxybutyric acid salts for preparing pharmaceutical compositions for use in the treatment of alcoholism, and the compositions obtained
WO1993000083A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Gaetano Crepaldi Pharmaceutical composition containing gamma-hydroxybutyric acid or its lactone in the treatment of drug dependence and nutritional disorders
EP0635265A1 (en) * 1993-07-22 1995-01-25 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Controlled release pharmaceutical compositions based on one or more pharmaceutically acceptable salts of gamma hydroxy-butyric acid
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
US20070270491A1 (en) * 1998-12-23 2007-11-22 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4101650A (en) 1977-04-06 1978-07-18 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Pepstatin floating minicapsules
US4424235A (en) 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US6214386B1 (en) 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
US5846971A (en) 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
US6649186B1 (en) 1996-09-20 2003-11-18 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation
JP3447042B2 (ja) * 1997-07-23 2003-09-16 フロイント産業株式会社 単一物質球形粒の製造方法
GB9725219D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Cleansharp Ltd Tablets
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
PT1178778E (pt) * 1999-05-17 2006-06-30 D B F Granulos que contem uma substancia vegetal e o seu procedimento de preparacao
FR2797185B1 (fr) 1999-08-06 2001-10-26 Galenix Dev Composition pharmaceutique flottante comprenant une phase active et une phase non active
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
EP1414418A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
FR2829932B1 (fr) 2001-09-21 2006-11-24 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale avec des agents detrompeurs et produit obtenu
FR2829933B3 (fr) 2001-09-21 2004-03-12 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale avec des agents detrompeurs notamment de gout et produit obtenu
EP2422772A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US20050214372A1 (en) 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
TW200533391A (en) 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US20070092565A1 (en) 2005-10-25 2007-04-26 Pharmascience Inc. Gastric retention drug delivery system
JPWO2009072334A1 (ja) * 2007-12-03 2011-04-21 富田製薬株式会社 製剤用核粒子
FR2949062B1 (fr) 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0344704A1 (en) * 1988-06-03 1989-12-06 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Use of gamma-hydroxybutyric acid salts for preparing pharmaceutical compositions for use in the treatment of alcoholism, and the compositions obtained
WO1993000083A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Gaetano Crepaldi Pharmaceutical composition containing gamma-hydroxybutyric acid or its lactone in the treatment of drug dependence and nutritional disorders
EP0635265A1 (en) * 1993-07-22 1995-01-25 LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. Controlled release pharmaceutical compositions based on one or more pharmaceutically acceptable salts of gamma hydroxy-butyric acid
US20070270491A1 (en) * 1998-12-23 2007-11-22 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010055260A1 (fr) 2010-05-20
CL2011001114A1 (es) 2011-09-02
IL212847A0 (en) 2011-07-31
IL212847A (en) 2015-02-26
UA103057C2 (ru) 2013-09-10
HRP20191911T1 (hr) 2020-01-10
CU20110109A7 (es) 2012-01-31
CY1122209T1 (el) 2020-11-25
FR2938431A1 (fr) 2010-05-21
CO6382106A2 (es) 2012-02-15
PE20120028A1 (es) 2012-02-25
EP2349217A1 (fr) 2011-08-03
US20110293729A1 (en) 2011-12-01
KR20110099011A (ko) 2011-09-05
TWI446906B (zh) 2014-08-01
LT2349217T (lt) 2019-11-11
KR101563390B1 (ko) 2015-11-06
MX2011005073A (es) 2011-10-12
AU2009315441A1 (en) 2010-05-20
PT2349217T (pt) 2019-11-04
CN104688691A (zh) 2015-06-10
CA2743767C (fr) 2019-06-25
HUE046321T2 (hu) 2020-02-28
US8529954B2 (en) 2013-09-10
JP2012508784A (ja) 2012-04-12
AR074351A1 (es) 2011-01-12
EP2349217B1 (fr) 2019-07-31
DK2349217T3 (da) 2019-11-04
EA201100758A1 (ru) 2011-12-30
MA32790B1 (fr) 2011-11-01
SI2349217T1 (sl) 2020-01-31
AU2009315441B2 (en) 2015-02-26
TW201031401A (en) 2010-09-01
FR2938431B1 (fr) 2013-12-20
ZA201103542B (en) 2012-01-25
CN102215822A (zh) 2011-10-12
BRPI0916021B8 (pt) 2021-05-25
PL2349217T3 (pl) 2020-03-31
NZ592850A (en) 2012-11-30
ES2749803T3 (es) 2020-03-23
TN2011000231A1 (fr) 2012-12-17
CA2743767A1 (fr) 2010-05-20
BRPI0916021B1 (pt) 2020-01-14
BRPI0916021A2 (pt) 2015-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023305B1 (ru) Гранулят гамма-гидроксимасляной кислоты
EP1194153B1 (en) Taste masked pharmaceutical liquid formulations
US4427648A (en) Dipyridamole-containing pharmaceutical form
US8916202B2 (en) Floating microgranules
US20060153925A1 (en) Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride
US20100183730A1 (en) High dose composition of ursodeoxycholic acid
CN107530294B (zh) 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂
JP5608681B2 (ja) 活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質
WO2004096175A2 (en) Taste masked microcapsules and processes for their preparation
US20150064262A1 (en) Nitazoxadine composition and process to prepare same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM