BRPI0916021B1 - grânulo de ácido gama-hidroxibutírico, composição farmacêutica e processo de preparação de um grânulo - Google Patents

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Abstract

grânulo de ácido gama-hidroxibutírico, composição farmacêutica e processo de preparação de um grânulo a presente invenção trata de um grânulo de ácido gamahidroxibutírico ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo sólido sobre o qual está suportado o ácido gama-hidroxibutírico ou um de seus sais.

Description

GRÂNULO DE ÁCIDO GAMA-HIDROXIBUTÍRICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM GRÂNULO CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção tem por objeto uma nova composição à base de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como o processo de preparação da composição supramencionada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O ácido γ-hidroxibutírico (ou GHB) é considerado um neuromodulador ou neurotransmissor endógeno presente no cérebro humano. É um metabólito do ácido γ-aminobutírico (GABA).
[003] Assim, o medicamento Xyrem® que compreende como princípio ativo um sal de sódio do GHB, ou seja, o hidroxibutirato de sódio (ou oxibato de sódio; Na-GHB), é utilizado para o tratamento da narcolepsia nos pacientes adultos que apresentam uma cataplexia.
[004] O GHB é igualmente utilizado como anestésico.
[005] Ele tem também um efeito mimético do álcool sobre o sistema nervoso central. Assim, estudos clínicos mostraram a eficácia do GHB no tratamento da dependência do álcool.
[006] Todavia, o principal inconveniente do GHB em termos de eficácia está ligado ao seu perfil farmacocinético . De fato, o GHB apresenta uma meia-vida curta, um pico de concentração plasmático elevado, uma eliminação rápida e uma biodisponibilidade variável (baixa) em função da alimentação. Por exemplo, é sabido que o hidroxibutirato de sódio é absorvido muito rapidamente pelo aparelho gastroentérico com um pico máximo de aproximadamente 30-45 minutos após sua administração e que ele apresenta uma meia-vida de aproximadamente 20-25 minutos. Além disso, sua eliminação é muito rápida (em aproximadamente 4 a 5 horas).
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2/17 [007] Esse perfil farmacocinético implica, portanto, a administração de uma dose diária importante de 4 a 9 g, ingestões repetidas a cada 3 a 4 horas, e em particular no meio da noite para pacientes narcolépticos, o que tem por consequência uma eficácia limitada devida às grandes variações de concentração plasmática bem como um risco de intolerância devido a essas mesmas variações.
[008] As formas galênicas existentes não permitem melhorar esse perfil.
[009] Por exemplo, as soluções orais são complicadas em termos de observação e podem ocasionar problemas de estabilidade e de conservação. Além disso, como o GHB é instável em meio ácido, podese excluir a possível degradação em meio gástrico do GHB e, portanto, uma diminuição da biodisponibilidade.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO [0010] A presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais (em particular sódio) que permita contornar os inconvenientes supramencionados.
[0011] Assim, a presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais que permita reduzir a dose diária e o número de ingestões por dia, aumentando a meia-vida aparente e a biodisponibilidade do princípio ativo.
[0012] Assim, a presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais que permita diminuir ou eliminar os efeitos secundários reduzindo as concentrações plasmáticas utilizadas.
[0013] Assim, a presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais que permitam melhorar o conforto do paciente e o
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3/17 acompanhamento do tratamento reduzindo o número de ingestões diárias, em particular evitando as ingestões noturnas.
[0014] Assim, a presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais que permita melhorar a segurança do produto por uma forma galênica estável e evitando ou reduzindo os usos inadequados.
[0015] A presente invenção refere-se a um grânulo de ácido gamahidroxibutírico ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo sólido sobre o qual é suportado o ácido gama-hidroxibutírico ou um de seus sais.
[0016] De preferência, o princípio ativo utilizado está na forma de sal, e mais particularmente na forma de sal de sódio (sal de sódio do ácido 4hidroxibutírico ou oxibato de sódio).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0017] A expressão grânulo designa uma preparação constituída de grãos sólidos secos, cada um dos quais forma um agregado de partículas de pó com uma solidez suficiente para permitir diversas manipulações.
[0018] Geralmente, os grânulos se apresentam em forma de pequenos grãos de forma irregular e angulosa. Ora, os grânulos de acordo com a presente invenção apresentam a particularidade de apresentar uma forma bastante regular, homogênea e quase esférica.
[0019] Do ponto de vista físico, os grânulos são agregados de partículas de pós diversos cristalizados ou amorfos.
[0020] Os grânulos da presente invenção destinam-se a uma administração por via oral, e mais particularmente a serem ingeridos tais quais.
[0021] Os grânulos da presente invenção apresentam uma estrutura característica de tipo núcleo-casca, o núcleo não é de mesma natureza que os princípios ativos que formam a casca.
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4/17 [0022] De acordo com um modo de realização particular, o núcleo dos grânulos pode, todavia compreender partículas de ácido γhidroxibutírico ou de um de seus sais.
[0023] Assim, grânulos apresentam uma estrutura em multicamadas.
De fato, o princípio ativo (ácido γ-hidroxibutírico ou um de seus sais) é depositado sobre o núcleo e, portanto forma uma camada (ou casca) depositada em torno desse núcleo (ou suporte).
[0024] O núcleo dos grânulos pode igualmente ser considerado como um suporte sobre o qual vão se fixar as partículas do princípio ativo.
[0025] O núcleo é constituído de partículas sólidas e o princípio ativo suportado pelo referido núcleo está igualmente em forma sólida.
[0026] A presente invenção baseia-se, portanto, no desenvolvimento de uma nova forma oral multiparticular.
[0027] Assim, a originalidade da forma apresentada aqui consiste em um grânulo destinado à via oral, que permite a administração de ácido γhidroxibutírico ou de um de seus sais em doses suficientemente importantes para requerer apenas uma ou duas administrações por dia, uma vez que o grânulo da presente invenção possui uma concentração muito elevada de princípio ativo.
[0028] Os grânulos da presente invenção apresentam a vantagem de permitir uma diminuição, para o paciente, do número de ingestões diárias.
[0029] De acordo com um modo de realização preferido, o núcleo dos grânulos da presente invenção é constituído de partículas de um composto escolhido no grupo constituído por polióis tais como o manitol, o sorbitol, o maltitol ou o xilitol, lactose, fosfato dicálcico, carbonatos tais como o carbonato de cálcio, de potássio, de magnésio ou de sódio, gluconatos, silicatos, em particular aminossilicato de magnésio (Neusilin®), cristais de açúcar, sacarose, derivados da sílica e derivados do amido.
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5/17 [0030] De acordo com um modo de realização particularmente preferido, o núcleo dos grânulos da presente invenção é constituído de manitol. De preferência, o núcleo dos grânulos não é constituído de núcleos neutros.
[0031] De preferência, a presente invenção trata, portanto, dos grânulos que compreendem ácido γ-hidroxibutírico (ou um de seus sais) depositado sobre um núcleo constituído de partículas de manitol.
[0032] De acordo com um modo de realização particularmente vantajoso, o núcleo dos grânulos, de acordo com a presente invenção, não compreende composto celulósico.
[0033] De acordo com um modo preferido, os grânulos supramencionados compreendem igualmente um aglutinante.
[0034] O papel do aglutinante é ligar as partículas entre si, ou seja, completar a coesão do grânulo. Assim, os aglutinantes permitem assegurar uma boa coesão do princípio ativo e do núcleo nos grânulos.
[0035] Assim, os aglutinantes encontram-se, como o princípio ativo, depositados em torno do núcleo dos grânulos.
[0036] Como aglutinantes, pode ser citada a maior parte dos excipientes hidrófilos que são soluções viscosas: gomas arábica e adraganta, metilcelulose e carboximetilcelulose, gelatina, amidos, maltodextrinas, PEG 4000 e 6000 em solução alcoólica, polividona em solução aquosa ou alcoólica, e também soluções de sacarose, de glicose ou de sorbitol.
[0037] Os aglutinantes dos grânulos da presente invenção são de preferência escolhidos no grupo constituído por amido, sacarose, goma arábica, polivinilpirrolidona (PVP ou polividona), de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma laca, de hidroxipropilcelulose (HPC), da celulose, polióis ou alginatos, glicerídeos poliglicosilados (Gelucire®) ou macrogolglicerídeos, em particular macrogolglicerídeos de estearoíla, igualmente derivados acrílicos, bem como suas misturas.
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6/17 [0038] Entre os polióis, podem ser citados em particular o manitol, o sorbitol, o maltitol ou o xilitol.
[0039] De acordo com um modo de realização particular, os aglutinantes utilizados nos grânulos da presente invenção não são compostos celulósicos. Eles são, portanto, escolhidos de preferência escolhidos no grupo constituído por polivinilpirrolidona, goma laca, polióis ou alginatos, glicerídeos poliglicosilados (Gelucire) ou macrogolglicerídeos, em particular macrogolglicerídeos de estearoíla, bem como suas misturas.
[0040] Pode igualmente ser um aglutinante escolhido nos grupos citados acima por propriedades particulares; por exemplo, pode ser útil usar como aglutinante excipientes dependentes de pH, tais como EUDRAGIT® L100 ou goma laca. Pode-se igualmente escolher utilizar preferencialmente glicerídeos poliglicosilados (Gelucire®) por seu caráter hidrófobo.
[0041] De acordo com um modo de realização preferido, os grânulos da presente invenção são recobertos.
[0042] Os grânulos recobertos são constituídos de grãos recobertos de um ou mais camadas de misturas de excipientes diversos.
[0043] Assim, os grânulos recobertos preferidos, de acordo com a presente invenção, compreendem o princípio ativo depositado sobre um núcleo constituído de partículas de manitol, bem como uma camada adicional constituída pelo agente de recobrimento.
[0044] De acordo com um modo de realização preferido, os grânulos da presente invenção apresentam uma estrutura multicamada e são constituídos de um núcleo, de preferência à base de manitol, sobre o qual são depositados o princípio ativo (GHB) e o aglutinante, que estão por sua vez recobertos por uma ou mais camadas de agente(s) de recobrimento.
[0045] Os grânulos da presente invenção são de preferência
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7/17 recobertos por um agente de recobrimento escolhido no grupo constituído por goma laca, polivinilpirrolidona, polietileno glicol (PEG), derivados celulósicos tais como HPMC ou HPC, sacarose, de alginato, glicerídeos de ácidos graxos e polímeros metacrílicos.
[0046] De acordo com um modo de realização particularmente preferido, os grânulos da presente invenção são recobertos por goma laca.
[0047] Os grânulos da presente invenção podem igualmente ser recobertos por um filme de recobrimento no qual são adicionados um ou mais excipientes tais como lubrificantes, corantes, edulcorantes, plastificantes ou agentes antiaderentes.
[0048] Os grânulos da presente invenção podem igualmente compreender um recobrimento entérico para uma proteção gástrica. Esses grânulos são, portanto, gastrorresistentes.
[0049] Esse recobrimento é obtido com agentes de recobrimento em particular constituído de HPMCP (hidroxipropilmetilceluloseftalato Ftalato de Hipromelose) ou de polímeros metacrílicos, em particular Eudragit® L, ou de goma laca.
[0050] A presença desse recobrimento entérico pode influir sobre biodisponibilidade do princípio ativo (GHB ou Na-GHB), em particular evitando sua degradação em meio ácido.
[0051] Os grânulos da presente invenção podem igualmente compreender um recobrimento para liberação prolongada.
[0052] Esses grânulos permitem uma liberação modificada ou retardada dos princípios ativos (grânulos de liberação modificada).
[0053] Esse recobrimento é obtido com agentes de recobrimento em particular constituídos de copolímeros de metacrilatos e de acrilatos Eudragit® S100, de goma laca, de derivados da celulose, em particular de etilcelulose, e de derivados acrílicos.
[0054] A presença desse recobrimento para liberação modificada
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8/17 influencia em particular a meia-vida aparente do princípio ativo (em particular GHB ou Na-GHB).
[0055] Os grânulos de acordo com a presente invenção podem igualmente compreender um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante.
[0056] Entre os lubrificantes utilizados na presente invenção, podem ser citados, em particular, o talco, o estearato de magnésio, os derivados de sílica (em particular Aerosil®) ou as ceras.
[0057] Entre os aromas utilizados na presente invenção, podem ser citados os aromas classicamente utilizados nos aditivos alimentares.
[0058] Os edulcorantes utilizados na presente invenção são, em particular, os listados na diretriz 94/35/CE de 30 de junho de 1994, referente aos edulcorantes destinados a serem empregados em produtos alimentícios (modificada pela diretriz 2006/25/CE de 5 de julho de 2006). Assim, podem ser citados, em particular, o aspartame E 951, o sorbitol E 420, o manitol E 421, o acessulfame-K E 950 ou a sacarina E 954.
[0059] Os corantes utilizados na presente invenção são em particular os listados na diretriz 95/45/CE de 26 de julho de 1995, referente aos corantes que podem ser empregados em produtos alimentícios (modificada pela diretriz 2006/33/CE de 20 de março de 2006). Assim, podem ser citados em particular os corantes E 100 a E 180.
[0060] Para evitar uma ingestão acidental do GHB que constitui um dos usos inadequados, é particularmente interessante incorporar aos grânulos da presente invenção um corante que é liberado se o referido grânulo for dissolvido ou triturado.
[0061] Podem igualmente ser utilizados na formulação do grânulo excipientes insolúveis a fim de prevenir a solubilização total do grânulo para evitar um uso inadequado e de má fé.
[0062] Os grânulos da presente invenção podem igualmente conter
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9/17 um ou mais plastificantes tais como os classicamente utilizados pelos técnicos no assunto.
[0063] De preferência, um grânulo de acordo com a presente invenção compreende pelo menos 35% em peso de ácido gamahidroxibutírico ou de um de seus sais, e preferencialmente pelo menos 45% em peso de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais.
[0064] De acordo com outro modo de realização preferido, os grânulos da presente invenção compreendem de 35% a 65% em peso de ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais.
[0065] Por outro lado, de preferência, o núcleo de um grânulo da presente invenção representa de 20% a 80%, e de preferência de 30% a 55%, de fato, de 35% a 55% em peso em relação ao peso total do referido grânulo.
[0066] Os grânulos da presente invenção compreendem de preferência de 0 a 10%, e de preferência de 4 a 8%, em peso de aglutinante.
[0067] Os grânulos da presente invenção compreendem de preferência de 10% a 45%, e de preferência de 20% a 30%, em peso de agente de recobrimento.
[0068] Os grânulos da presente invenção compreendem de preferência menos de 3% em peso de aroma.
[0069] Os grânulos da presente invenção compreendem de preferência menos de 2% em peso de corante.
[0070] Os grânulos da presente invenção compreendem de preferência menos de 1,5% em peso de edulcorante.
[0071] Os grânulos da presente invenção compreendem de preferência menos de 4% em peso de lubrificante.
[0072] Os grânulos da presente invenção podem igualmente compreender um plastificante, em particular trietilcitrato, à razão de menos de 3% em peso.
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10/17 [0073] A presente invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica, que compreende grânulos tais como definidos acima.
[0074] A presente invenção trata igualmente dos grânulos da presente invenção tais como definidos acima, para seu uso no tratamento da catalepsia nos pacientes narcolépticos.
[0075] A presente invenção trata igualmente dos grânulos da presente invenção tais como definidos acima, para seu uso na abstinência do alcoolismo.
[0076] Os grânulos de acordo com a presente invenção podem ser condicionados em recipientes individuais, por exemplo, em saches, bastões, saquinhos de papel, ou frascos, e de preferência em ampolas plásticos.
[0077] Os grânulos da presente invenção apresentam a vantagem de reduzir o número de ingestões diárias. Assim, visto que os grânulos da presente invenção contêm doses elevadas, a quantidade de ácido γhidroxibutírico (ou um de seus sais) por unidade de ingestão (isto é, por recipiente individual que contém os grânulos, em particular ampola plástica) é de preferência superior ou igual a 500 mg, vantajosamente superior ou igual a 1 g, e preferencialmente superior ou igual a 1,5 g.
[0078] Os grânulos de acordo com a presente invenção podem ser ingeridos diretamente ou então ser dispersos em uma solução, ou misturados em um suporte alimentar como um iogurte ou uma compota.
[0079] A presente invenção trata igualmente de um processo de preparação de um grânulo tal como definido acima, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de aplicação por polvilhamento de o ácido gama-hidroxibutírico ou de um de seus sais sobre um suporte particular sólido.
[0080] O processo da presente invenção consiste, portanto, em misturar o princípio ativo ácido γ-hidroxibutírico (ou um de seus sais) em forma de pó em presença de partículas sólidas como suporte. Assim, as
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11/17 partículas sólidas do suporte utilizado formam um núcleo sobre o qual são depositadas as partículas do princípio ativo.
[0081] A estrutura dos grânulos da presente invenção está, portanto ligada à realização desse processo particular que permite a obtenção de grânulos de estrutura núcleo-casca.
[0082] Efetuando ensaios comparativos de preparação de grânulos por um processo de granulação direta com diferentes excipientes habitualmente utilizados em granulação, foi constatado que os resultados obtidos referentes ao grânulo em si são satisfatórios no que diz respeito ao aspecto, à friabilidade e à dissolução. Entretanto, os grânulos obtidos por esse processo apresentam uma superfície específica muito elevada que requer grandes quantidades de polímeros de recobrimento de acordo com as técnicas convencionalmente utilizadas.
[0083] Assim, os grânulos da presente invenção se caracterizam pelo fato de que apresentam uma superfície específica diminuída. Além disso, no que diz respeito ao aspecto, eles são relativamente lisos e apresentam uma forma bastante regular.
[0084] A etapa de polvilhamento supramencionada do processo para a preparação dos grânulos da presente invenção pode igualmente compreender uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidroalcoólica ou aquosa de um aglutinante.
[0085] Essa etapa de pulverização e a etapa de polvilhamento são de preferência efetuadas de modo simultâneo ou alternado.
[0086] De preferência, a etapa de polvilhamento supramencionada é efetuada de modo concomitante com uma etapa de pulverização de um aglutinante em forma de solução.
[0087] A combinação dessas etapas permite assegurar uma boa coesão do princípio ativo no núcleo dos grânulos.
[0088] Uma realização vantajosa do processo da presente invenção consiste assim em aplicar o princípio ativo em forma de pó sobre suporte
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12/17 particular supramencionado (ou núcleo dos grânulos) alternando sequências de pulverização do aglutinante em forma de solução.
[0089] O processo da presente invenção pode igualmente compreender, após a etapa de polvilhamento, uma ou mais etapas de recobrimento do grânulo, em particular depositando por peletização o ou os agentes de recobrimento em forma de filmes sobre o grânulo.
[0090] A baixa superfície específica dos grânulos da presente invenção permite assim, em caso de recobrimento, reduzir a quantidade utilizada de agente de recobrimento e, portanto diluir menos o princípio ativo nos referidos grânulos recobertos.
[0091] Um modo de realização preferido do processo da presente invenção consiste em um processo que compreende, após a etapa de recobrimento, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante, os quais podem por sua vez ser preparados em forma de grânulos a fim de serem finalmente misturados aos grânulos ativos.
[0092] Todavia os lubrificantes, aromas, edulcorantes e corantes podem ser igualmente adicionados antes da etapa de polvilhamento supramencionada.
[0093] Se necessário, o processo supramencionado pode igualmente compreender, antes da etapa de polvilhamento, uma etapa de trituração do princípio ativo (GHB) em presença de um diluente.
[0094] Quando o processo compreender uma etapa de trituração, ela pode ser seguida de uma etapa de adição dos lubrificantes, aromas, edulcorantes e corantes.
[0095] Assim, de acordo com um modo de realização preferido, o processo de preparação dos grânulos da presente invenção compreende as seguintes etapas:
- uma etapa de aplicação por polvilhamento de ácido γhidroxibutírico (ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis),
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13/17 misturado com pelo menos um diluente, sobre um suporte particular sólido, combinada com uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidroalcoólica de um aglutinante, para obter um grânulo, e o referido grânulo é constituído de um núcleo que corresponde ao suporte supramencionado sobre o qual são depositadas partículas do princípio ativo;
- uma ou mais etapas de recobrimento do grânulo obtido etapa anterior, por depósito por peletização dos filmes de recobrimento, para obter um grânulo recoberto; e
- uma etapa facultativa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante, em forma de grânulo ou não.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
DESCRIÇÃO DETALHADA DE UM MODO DE REALIZAÇÃO PREFERIDO DE PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS [0096] Os ingredientes são pesados um a um, e em seguida o princípio ativo é introduzido em um misturador cúbico. A quantidade de diluente é pesada por sua vez (manitol 160) e introduzida no misturador. Depois disso, o misturador é acionado. A mistura obtida (A) é satisfatória após 10 minutos.
[0097] A mistura é introduzida em um triturador Forplex FLO e a totalidade da mistura é triturada de modo a reduzir a granulometria do conjunto (princípio ativo + diluente). Isso permite aumentar a diferença de tamanho das partículas de manitol (suporte)(aproximadamente 300 μ) e da mistura triturada (inferior a 100 μ e preferencialmente de 25 μ).
[0098] A etapa seguinte do processo é uma etapa de polvilhamento que utiliza como equipamento uma turbina convencional.
[0099] Assim, o manitol que serve de suporte é introduzido em uma cuba, e ela é então posta em rotação (aproximadamente 20 revoluções
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14/17 por minuto) e a mistura A é depositada por polvilhamento sequencial sobre o manitol suporte, alternadamente com fases de pulverização da solução aglutinante (PVP/HPMC/OH/H2O).
[00100] Essa etapa é realizada de modo sequencial a fim de permitir a evaporação e a secagem dos grânulos.
[00101] No fim da etapa de polvilhamento, uma fase de secagem é efetuada a fim de fazer circular ar quente sobre a massa de grânulos a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 14 horas.
[00102] No fim da etapa de secagem, o produto é peneirado de forma a selecionar as partículas obtidas. Em seguida, a mistura é colocada novamente na cuba.
[00103] A etapa seguinte é a etapa de recobrimento. As soluções (ou suspensões) que contêm os agentes de recobrimento são colocadas sucessivamente em uma cuba de baixa pressão sob agitação. A massa de grânulos obtida é então colocada em uma cuba de um leito de ar fluidizado e as soluções de recobrimento são então pulverizadas sucessivamente de forma contínua sobre os grânulos. Etapas de secagem/recobrimento podem igualmente ser realizadas.
[00104] É utilizado preferencialmente para a etapa de recobrimento um aparelho tipo leito de ar fluidizado (ou tecnologia afim) por sua grande eficácia em termos de evaporação, o que permite reduzir consideravelmente os tempos de recobrimento.
[00105] Pode ser também preciso realizar diferentes tipos de recobrimento cada um deles com um papel particular, ou seja: consolidação, realização de uma camada hidrófoba, coloração, amargamento, modificação da liberação do princípio ativo.
[00106] Em seguida, podem ser adicionados aos grânulos, em um misturador, os aditivos tais como os edulcorantes, os lubrificantes, os aromas e os corantes em forma de grânulos ou não.
[00107] A última etapa consiste em distribuir os grânulos em sachês
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15/17 individuais de condicionamento tais como ampolas de plástico ou sachês. [00108] As tabelas a seguir descrevem exemplos de grânulos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLOS 2 A 6
PREPARAÇÃO DE GRÂNULOS DE ACORDO COM A INVENÇÃO
FÓRMULA N° 1
Designação Função Fórmulas
Centesimal (%)
GHB Princípio ativo 48,6
Eudragit® L100 Aglutinante 3,12
Sacarose Núcleo (suporte) 20,77
Aspartame Edulcorante 0,15
Goma laca Recobrimento 19,23
Neusilin® (Seppic) Diluente 4,22
Talco Lubrificante 3,85
Corante Corante 0,06
TOTAL 100,00
FÓRMULA N° 2
Designação Função Fórmulas
Centesimal (%)
GHB Princípio ativo 34,57
PVP Aglutinante 5,00
Gélucire® (Gattefossé) Diluente 10,00
Neusilin® (Seppic) Suporte 21,79
Hipromelose Pré-recobrimento 2,00
Eudragit® L30D Recobrimento 21,89
Trietilcitrato Plastificante 2,19
Talco Lubrificante 2,50
Corante Corante 0,06
TOTAL 100,00
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16/17
FÓRMULA N° 3
Designação Função Fórmulas
Centesimal (%)
GHB Princípio ativo 45,09
PVP Aglutinante 4,51
Carbonato de cálcio Suporte/tampão 10,48
Manitol Suporte (núcleo) 11,27
Hipromelose Pré-recobrimento 2,00
Ftalato de Hipromelose Recobrimento 21,89
Trietilcitrato Plastificante 2,19
Talco Lubrificante 2,50
Corante Corante 0,06
TOTAL 100,00
FÓRMULA N° 4
Designação Função Fórmulas
Centesimal (%)
GHB Princípio ativo 48,6
EUD L100 Aglutinante 2,9
sacarose Suporte (núcleo) 20,83
Neusilin® (Seppic) diluente 4,37
Eudragit® L100 Recobrimento 18,35
Trietilcitrato Plastificante 1,9
Talco Lubrificante 2,3
Corante Corante 0,75
TOTAL 100,00
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17/17
FÓRMULA N° 5
Designação Função Fórmulas
Centesimal (%)
GHB Princípio ativo 46,33
GLDB (goma laca) Aglutinante 4,55
Manitol Núcleo (suporte) 19,85
Neusilin® (Seppic) Diluente 4,17
HP55® (ftalato de hidroxipropil metil celulose) Recobrimento 19,19
Trietilcitrato Plastificante 1,92
Aspartame Edulcorante 1,2
Talco Lubrificante 1,34
Verde sepisperse Corante 0,5
TOTAL 100,00
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Claims (10)

1. Grânulo de ácido gama-hidroxibutírico, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que consiste em:
um núcleo sólido;
uma camada depositada em torno do núcleo; em que o ácido gama-hidroxibutírico, ou um de seus sais está compreendido na camada na presença de um aglutinante, em que o núcleo é selecionado do grupo constituído por polióis tais como o manitol, o sorbitol, o maltitol ou o xilitol, lactose, fosfato dicálcico, carbonatos tais como o carbonato de cálcio, de potássio, de magnésio ou de sódio, gluconatos, silicatos, cristais de açúcar, sacarose, amido, sílica coloidal e aluminosilicato de magnésio;
em que o aglutinante é selecionado do grupo constituído que consiste em amido, sacarose, goma arábica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, goma laca, hidroxipropilcelulose, celulose, polióis, alginatos, glicerídeos poliglicosilados ou macrogolglicerídeos, em particular macrogolglicerídeos de estearoíla; e em que o ácido gama-hidroxibutírico, ou um de seus sais, representa de 35 a 65%% em peso em relação ao peso total do grânulo.
2. Grânulo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo é constituído de partículas de um composto escolhido do grupo constituído por:
polióis, tais como manitol, sorbitol, maltitol ou xilitol, lactose, fosfato dicálcico, carbonatos tais como carbonato de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio ou carbonato de sódio, gluconatos, silicatos,
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2/4 cristais de açúcar, sacarose, derivados de amido, e derivados da sílica.
3. Grânulo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é recoberto por um agente de recobrimento, em particular escolhido no grupo constituído por goma laca, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, derivados celulósicos tais como HPMC ou HPC, sacarose, alginato, glicerídeos de ácidos graxos e polímeros metacrílicos.
4. Grânulo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende um recobrimento entérico, em particular constituído de polímeros metacrílicos, goma laca ou HPMCP, e/ou um recobrimento para liberação modificada, em particular constituído de copolímeros de metacrilatos e acrilatos, goma laca ou derivados da celulose.
5. Grânulo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante.
6. Grânulo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o núcleo representa de 20% a 80% em peso, em relação ao peso total do grânulo.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Processo de preparação de um grânulo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de aplicação por polvilhamento do ácido gamahidroxibutírico ou de um de seus sais sobre um suporte particular sólido,
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3/4 em que a referida etapa de polvilhamento compreende eventualmente a pulverização de uma solução aquosa, alcoólica ou hidroalcoólica de um aglutinante.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende, após a etapa de polvilhamento, uma etapa de recobrimento do grânulo, em particular depositando por peletização do agente de recobrimento em forma de filme sobre o grânulo, seguida, se for o caso, de uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante.
10. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que consiste em:
um núcleo de um suporte que representa 21,79% em peso em relação ao peso total do grânulo;
uma camada constituída de ácido gama-hidroxibutírico, ou um de seus sais, que está depositado em torno e suportado pelo núcleo sólido, o ácido gama-hidroxibutírico representando 34,57% em peso em relação ao peso total do grânulo;
um aglutinante depositado ao redor do núcleo que representa 5% em peso em relação ao peso total do grânulo;
um diluente que representa 10% em peso em relação ao peso total do grânulo;
camada de pré-recobrimento que representa 2% em peso em relação ao peso total do grânulo;
camada de recobrimento que representa 21,89% em peso em relação ao peso total do grânulo;
plastificante que representa 2,19% em peso em relação ao peso total do grânulo;
lubrificante que representa 2,50% em peso em relação ao peso total do grânulo; e corante que representa 0,06% em peso em relação ao peso
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4/4 total do grânulo, em que o material de suporte do núcleo é diferente de ácido gama-hidroxibutírico, ou de seus sais constituindo a camada.
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