BR112013020412B1 - Granulado que compreende um núcleo sólido que é suportado por um princípio ativo, composição farmacêutica e aplicação do granulado - Google Patents
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Abstract
granulados efervescentes de ácido gama - hidroxibutírico a presente invenção refere-se a um granulado, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esse princípio ativo sendo escolhido dentro o ácido gama - hidroxibutírico ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o dito granulado compreendendo, além disso, suportados sobre esse núcleo sólido, um ou vários compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso, um ou vários diluentes, o dito granulado sendo caracterizado pelo fato de ser revestido de uma membrana e pelo fato de o núcleo representar de 15% a 50% em peso, em relação,ao peso total do granulado.
Description
[001] A presente invenção refere-se a granulados de ácido gama - hidroxibutírico, assim como composições farmacêuticas que os contêm. O ácido gama - hidroxibutírico (GHB ou oxibato de sódio) é um metabólito natural presente no nível do cérebro dos mamíferos; sua estrutura química é próxima do neurotransmissor ácido gama- amino butírico (GABA), daí sua atividade sobre o sistema nervosos central.
[002] Esse princípio ativo foi utilizado como anestesiante geral e como hipnótico no tratamento da insônia. Ele é atualmente sobretudo utilizado em certos distúrbios do sono, tais como a catalepsia em pacientes narcolépticos com o nome comercial Xyrem®, à razão de duas ingestões noturnas de soluto. Nesse âmbito, o paciente toma uma dose inicial ao deitar e deve se levantar aproximadamente quatro horas, após para uma segunda ingestão noturna.
[003] O GHB é muito solúvel, higroscópico e muito alcalino. As do ses terapêuticas são muito elevadas. Com efeito, no tratamento da nar- colepsia, as doses utilizadas vão de 4,5 g a 9 g de princípio ativo por dia.
[004] Por outro lado, o GHB é frequentemente utilizado como droga recreativa com diferentes objetivos: desinibição, expansão, busca de desempenhos físico e sexual.
[005] O conjunto dessas características demonstra o interesse de dispor de uma forma de liberação prolongada desse princípio ativo. Numerosos trabalhos foram desenvolvidos nesse sentido. Assim, podem-se destacar, na técnica anterior, diferentes formulações orais de liberação prolongada, sem, todavia, que nenhuma forneça uma resposta completa ao conjunto dessa problemática complexa.
[006] US 5 594 030 descreve composições farmacêuticas que se apresentam sob a forma de granulados ou comprimidos contendo o GHB em uma matriz celulósica; esses preparados farmacêuticos apresentam uma dissolução em uma duração de 7 a 8 horas.
[007] EP 0 635 265 descreve composições farmacêuticas de libe ração controlada à base de sal de ácido gama - hidroxibutírico constituídas de um núcleo sob a forma de granulados ou comprimidos compreendendo o princípio ativo dispersado em uma matriz celulósica. Obtém-se assim uma forma de liberação controlada com o auxílio de difusão através de membranas visando uma liberação no alto do tubo digestivo do princípio ativo.
[008] O pedido US 2006/210630 descreve composições farma cêuticas de liberação controlada de GHB constituídas de partículas, que compreendem o princípio ativo como núcleo. Essas partículas são, em seguida, recobertas de uma de camada de proteção, esta sendo nela mesmo recoberta de uma segunda camada de liberação entérica.
[009] São também conhecidas do estado da técnica partículas imediatas ou gastroprotegidas que podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação.
[0010] O pedido PCT WO 2010/055260 descreve um granulado que compreende um núcleo sólido sobre o qual é suportado GHB, eventualmente do carbonato de cálcio, do PVP, de um corante, esse granulado sendo revestido por uma camada de hipromelose, depois da hipromelose ftalato.
[0011] O granulado descrito nesse pedido permite reduzir a dose diária e o número de ingestões diárias, aumentando a semivida aparente e a biodisponibilidade do princípio ativo. Por outro lado, ele é dotado de meios que reduzem os desvios de utilização.
[0012] Enfim, está lá um ponto essencial, o núcleo sólido desse granulado representa 11,48% em peso em relação ao peso total do granulado.
[0013] É importante lembrar que a problemática do GHB é com plexa e múltipla: com efeito, o GHB é extremamente solúvel e após administração oral, a biodisponibilidade absoluta só é de 25%. Os tempos médios de alcance das taxas plasmáticas vão de 30 minutos a 2 horas, a absorção sendo muito variável de um indivíduo ao outro.
[0014] A eliminação é feita essencialmente por metabolização em dióxido de carbono com uma semivida que vai de 30 minutos a uma hora. Todavia, a absorção parece ser de capacidade limitada e régio- específica, e mais particularmente situada muito alto no tubo digestivo (Palatini et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1993).
[0015] O conjunto das formulações descritas na técnica anterior menciona formas de liberação prolongada e, mais particularmente, formas gastroprotegidas, isto é, para as quais a liberação do GHB será feita à saída do estômago, isto graças à utilização de polímero pH- dependente (dissolução do polímero com pH 5,5 ou 6).
[0016] Obtém-se, nesse caso e também no caso das matrizes, no nível fisiológico, uma defasagem no tempo da absorção do GHB. Isto não é, todavia, completamente satisfatório, pois o tempo de presença no nível dos locais preferenciais de absorção permanece limitado e quanto maior foi o efeito de liberação prolongada, menos considerável será a concentração efetiva sanguínea.
[0017] Esse tipo de formulação não convém ao tratamento de pa tologias que necessitam da colocação à disposição muito rápida in vivo de GHB, tais como, notadamente, a narcolepsia ou a eliminação da dependência alcoólica.
[0018] A solução fornecida pela presente invenção permite res ponder a essa problemática.
[0019] Assim, a presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama - hidroxibutírico ou de um de seus sais (notadamente sódio), permitindo contornar os inconvenientes mencionados.
[0020] A presente invenção tem por finalidade fornecer uma nova forma galênica à base de ácido gama - hidroxibutírico, ou de um de seus sais que permitem aumentar o tempo de residência do princípio ativo no estômago.
[0021] A presente invenção se refere a um granulado, que com preende um núcleo sólido, sobre o qual é suportado um princípio ativo, esse princípio ativo sendo escolhido dentre o ácido gama - hidroxibutí- rico ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, esse granulado compreendendo, além disso, suportados sobre esse núcleo sólido, os seguintes compostos: - um ou vários compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso; - um ou vários diluentes; - um ligante; - uma membrana de revestimento;
[0022] esse granulado sendo caracterizado pelo fato de o núcleo sólido representar de 15 a 50 % em peso em relação ao peso total do granulado.
[0023] Vantajosamente, o granulado, segundo a presente inven ção, se compõe de: - 15-25% de núcleo sólido; - 50-60% de princípio ativo; - 5-15% de bicarbonato de sódio, gerador de gás; - 2-18% de Neusilin®, diluente; - 3-10% de goma laca; ligante - 3-6% de membrana de revestimento.
[0024] A originalidade dos granulados da invenção reside na utili zação de uma forma galênica particular, destinada a aumentar o tem- po de permanência no estômago. Com efeito, foi observado que o caráter alcalino do GHB podia reagir em meio estomacal e gerar um desprendimento gasoso. Esse efeito foi combinado com a utilização de uma membrana que permite modular a difusão do princípio ativo in situ no estômago.
[0025] O caráter alcalino do princípio ativo foi, portanto, reforçado pelo acréscimo de sais alcalinos misturados ao princípio ativo e incluídos no núcleo do grânulo ativo. Obtém-se então, mergulhando os granulados assim constituídos em um líquido ácido, uma remanência dos granulados na superfície do líquido. A utilização do agente alcalino (capaz de gerar um desprendimento gasoso) em combinação com um revestimento permite, então, modular a reação com esse mesmo meio e finalmente de assegurar um tempo de presença prolongado no nível dos locais de absorção.
[0026] A membrana dos granulados, segundo a presente inven ção, permite ao princípio ativo difundir lentamente, depois reagir com o meio estomacal e finalmente assegurar um tempo de presença prolongado nível dos locais de absorção.
[0027] A presente invenção se refere, portanto, a uma forma multi particular de grânulos ou de granulados. Esses granulados são constituídos de um núcleo sólido ele próprio constituído ou não de um suporte sólido, sobre o qual é depositada uma mistura de princípio ativo e diferentes excipientes. Esses excipientes são escolhidos dentre os compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso (agentes alcalinos) e dentre os diluentes. O granulado obtido é, em seguida, envolvido por uma membrana, que permitirá relaxar progressivamente o princípio ativo e os adjuvantes necessários à manutenção da forma na superfície do bolo estomacal. Preferencialmente, a membrana é escolhida dentre os excipientes de revestimento independentes do pH e mais preferencialmente a goma laca.
[0028] A presente invenção consiste em fornecer formulações far macêuticas, compreendendo a utilização dos vários artifícios galêni- cos, a fim de tornar impossível cada uma das técnicas encontradas, quando das utilizações desviadas. Essas formulações à base dos granulados mencionados acima se apresentam, sob a forma monolítica (comprimidos) ou multiparticular. Esses granulados da invenção comportam, portanto, várias camadas de composição diferente, apresentando, cada uma, uma funcionalidade particular.
[0029] A expressão "granulado" designa um preparado constituído de grãos sólidos secos, formando, cada um, um agregado de partículas de pó de uma solidez suficiente para permitir diversas manipulações.
[0030] Do ponto de vista físico, os granulados são os agregados de partículas de pós diversos, cristalizados ou amorfos.
[0031] Os granulados da presente invenção são notadamente des tinados a uma administração por via oral e, mais particularmente, a serem engolidos tais quais.
[0032] Os granulados da presente invenção apresentam uma es trutura característica de tipo núcleo-envoltório, o envoltório não sendo de mesma natureza que os compostos que formam o envoltório.
[0033] Assim, esses granulados apresentam uma estrutura multi- camada. Com efeito, o princípio ativo é depositado sobre o núcleo e, forma, portanto, uma camada (ou envoltório) depositado em torno desse núcleo (ou suporte).
[0034] O núcleo dos granulados pode também ser considerado como sendo um suporte sobre o qual vão se fixar as partículas do princípio ativo.
[0035] O núcleo é constituído de partículas sólidas e o princípio ativo suportado por esse núcleo está também sob a forma sólida.
[0036] A presente invenção é, portanto, baseada no desenvolvi- mento de uma nova forma oral multiparticular.
[0037] Os granulados da invenção apresentam uma camada de princípio ativo.
[0038] Os granulados da invenção podem também comportar um ou vários agentes corantes. Assim, escolhem-se os corantes em função de suas solubilidades nos solventes. Por exemplo, escolhe-se um corante por sua solubilidade no etanol e um outro por sua solubilidade na água. Com efeito, esses dois solventes são os solventes habitualmente utilizados para extrair ou solubilizar os princípios ativos.
[0039] A coloração obtida permite então visualizar os acréscimos malévolos em uma bebida, por exemplo, para submissão química.
[0040] Os granulados da invenção podem também comportar um ou vários pigmentos metálicos. A presença de corantes e de pigmentos metálicos permite também visualizar uma solubilização eventual, após moagem da forma farmacêutica e na sequência uma eventual ingestão. Da mesma forma, em caso de mastigação, observa-se um fenômeno idêntico.
[0041] Os corantes e os pigmentos metálicos podem ser indiferen temente colocados nas diferentes camadas dos granulados da invenção.
[0042] Vantajosamente, efetua-se uma mistura íntima do(s) coran- te(s) com o princípio ativo e utiliza-se o pigmento metálico na camada superficial da composição, isto é, aquela que é visível na superfície.
[0043] Os granulados da invenção compreendem também em sua estrutura um ou vários compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso, quando a forma medicamentosa se acha hidratada.
[0044] Dentre os agentes corantes dos granulados da invenção, podem-se citar notadamente os agentes corantes solúveis em solventes aquosos e os agentes corantes solúveis em solventes alcoólicos.
[0045] Dentre os agentes corantes solúveis no etanol, podem-se, notadamente, citar os seguintes corantes: vermelho neutro, azul brilhante FDC...
[0046] Dentre os agentes corantes solúveis na água, utilizam-se os corantes clássicos alimentícios. Os corantes utilizados no âmbito da presente invenção são notadamente aqueles listados na diretiva 95/45/CE de 26 de julho de 1995 referentes aos corantes que podem ser empregados nas mercadorias alimentícias (modificada pela diretiva 2006/33/CE de 2006). Assim, podem-se notadamente citar os corantes E 100 a E 180.
[0047] Pode-se também citar o corante E131 (azul patenteado) solúvel, ao mesmo tempo na água e no etanol.
[0048] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, os pigmentos metálicos dos granulados da invenção são pigmentados à base de dióxido de titânio presentes na superfície desse granulado.
[0049] De preferência, o núcleo sólido dos granulados, de acordo com a invenção, é um suporte insolúvel. A título de suporte insolúvel, utilizam-se, de preferência, polióis, gomas, derivados da sílica, derivados de cálcio ou de potássio, os compostos minerais, tais como os fos- fatos dicálcicos, fosfatos tricálcicos e carbonatos de cálcio, a sacarose, os derivados de celulose, notadamente a celulose microcristalina, a etil celulose e o hidróxi propil metil celulose, o amido, ou as misturas dos mesmos.
[0050] Os granulados da invenção compreendem um núcleo sólido escolhido, de preferência, dentre os suportes insolúveis em solventes aquosos ou alcoólicos. A escolha desses suportes insolúveis para formar o núcleo sólido dos granulados da invenção permite evitar uma solubilização total do granulado, em caso de moagem.
[0051] O núcleo sólido dos granulados pode também ser constituí do de uma mistura de compostos, notadamente, de uma mistura de suportes insolúveis. Assim, pode-se, notadamente, citar a mistura for mada de sacarose e de amido ou de compostos minerais derivados da sílica ou do cálcio.
[0052] O núcleo sólido pode também ser constituído de suportes solúveis dentre os quais se podem citar determinados graus sólidos de PEG (notadamente, PEG 4000 ou PEG 6000).
[0053] A expressão "derivados da sílica" designa a sílica, assim como as sílicas precipitadas obtidas a partir de silicatos alcalinos, no- tadamente, Aerosil®, ou ainda o talco, a bentonita ou o caulim.
[0054] A expressão "derivados do cálcio" designa os excipientes cristalinos derivados do hidróxido de cálcio, dos produtos insolúveis na água utilizados em medicina como diluentes, ou os agentes de cargas e também abrasivos.
[0055] A expressão "derivados de potássio" designa notadamente o bicarbonato de potássio e o cloreto de potássio.
[0056] Dentre os suportes insolúveis que formam o núcleo dos granulados da invenção, podem-se também citar os derivados do magnésio (notadamente, carbonatos ou óxidos).
[0057] De preferência, utilizam-se esferas de açúcar, a título de suporte sólido que forma o núcleo dos granulados da invenção. Essas esferas são constituídas de uma mistura de sacarose e de amido.
[0058] De acordo com um modo preferido, os granulados mencio nados acima compreendem também um ligante. O papel do ligante é de ligar entre elas as partículas, isto é, perfazer a coesão do granulado. Assim, os ligantes permitem assegurar uma boa coesão do princípio ativo e do núcleo nos granulados.
[0059] Assim, os ligantes se encontram, como o princípio ativo, depositados em torno do núcleo dos granulados.
[0060] Como ligantes, podem-se citar a maioria dos excipientes hi drófilos que dão soluções viscosas: gomas arábica e adragante, metil celulose e carbóxi metil celulose, gelatina, amidos, maltodextrinas, PEG 4000 e 6000 em solução alcoólica, polividona em solução aquosa ou alcoólica e também soluções de sacarose, de glucose ou de sorbitol.
[0061] Os ligantes dos granulados da invenção são, de preferên cia, escolhidos no grupo constituído pelo amido, pela sacarose, pela goma arábica, pela polivinil pirrolidona (PVP ou polividona), pela hidró- xi propil metil celulose (HPMC), pela goma laca, pela hidróxi propil celulose (HPC), pela celulose, pelos polióis ou pelos alginatos, pelos gli- cerídeos poliglicosilados (Gelucire®) ou pelos macrogol glicerídeos, notadamente, macrogol glicerídeos de estearoil, também derivados acrílicos, bem como misturas dos mesmos.
[0062] Dentre os polióis, podem-se citar, notadamente, o manitol, o sorbitol, o maltitol ou o xilitol.
[0063] De acordo com uma modalidade particular, os ligantes são, de preferência, escolhidos no grupo constituído pela polivinil pirrolidona, da goma laca, pelos polióis ou pelos alginatos, dos glicerídeos poliglicoli- sados (Gelucire) ou os macrogol glicerídeos, principalmente, macrogol glicerídeos de estearoil, assim como as misturas dos mesmos.
[0064] Pode-se também utilizar um ligante escolhido nos grupos citados acima pelas propriedades particulares; por exemplo, pode ser útil utilizar como ligante excipientes pH-dependentes, tais como o EU- DRAGIT® L100 ou a goma laca. Pode-se também escolher utilizar, de modo preferencial, glicerídeos poliglicolisados (Gelucire®) por seu caráter hidrófobo.
[0065] De acordo com uma modalidade preferida, os granulados da invenção compreendem, além disso, um ou vários agentes de amargo.
[0066] De preferência, esse agente de amargo é selecionado do grupo constituído pelo benzoato de denatônio, pelos extratos de genti- anos, pela quinina, pela cafeína, pela brucina, pela quacina, pelo propil tiouracila (PROP), pela feniltiocarbamida (PTC), pelos compostos ads- tringentes, tais como os taninos, os aromas de pample espuma e os aromas de cacau amargo.
[0067] A presença desse agente de amargo (ou promotor de amargo) (ex: Bitrex® benzoato de denatônio) em mistura íntima com o princípio ativo torna difícil ver a impossibilidade de uma absorção por mastigação acidental ou mesmo após extração e/ou solubilização. Com efeito, esse agente de amargo se encontra então solubilizado, ao mesmo tempo em que o princípio ativo, sendo a separação diferencial muito difícil.
[0068] A utilização desse composto amargo permite prevenir as administrações voluntárias ou dissimuladas sob a forma de "coquetéis" em misturas água/álcool (gelo/vodka, etc...)
[0069] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o núcleo sólido dos granulados da invenção representa de 15% a 30% e, de preferência, de 20% a 25% em peso em relação ao peso total do granulado.
[0070] Dentre os diluentes preferidos, de acordo com a invenção, podem-se citar os derivados de sílica e, notadamente, os derivados do magnésio aluminometa-silicato.
[0071] Dentre os derivados do magnésio aluminometa-silicato, po de-se, notadamente, citar o produto Neusilin® que apresenta um interesse relativo ao caráter muito higroscópico do GHB.
[0072] De preferência, o composto capaz de gerar um desprendi mento gasoso é selecionado do grupo constituído pelos carbonatos e bicarbonatos e de sódio, e é notadamente selecionado do grupo constituído pelo bicarbonato de sódio, pelo carbonato de sódio, pelo carbonato de glicina de sódio, pelo bicarbonato de potássio, pelo carbonato de magnésio e pelo carbonato de cálcio.
[0073] De acordo com uma modalidade preferida, o granulado, de acordo com a invenção, compreende bicarbonato de sódio a título de composto, capaz de gerar um desprendimento gasoso.
[0074] De forma preferida, o princípio ativo dos granulados da in venção é o sal de sódio do ácido gama-hidroxibutírico.
[0075] De acordo com uma modalidade, os granulados, de acordo com a presente invenção, podem compreender uma membrana constituída de excipientes de revestimento para liberação imediata. Esses granulados são designados na sequência como granulados de liberação imediata.
[0076] De acordo com uma outra modalidade, os granulados, se gundo a presente invenção, podem compreender uma membrana constituída de excipientes de revestimento para liberação aferida ou progressiva, esses granulados são designados na sequência como granulados de liberação aferida progressiva.
[0077] A presente invenção se refere também a uma composição farmacêutica, compreendendo uma mistura de granulados, tais como definidos acima, na qual essa mistura é constituída de dois grupos de granulados (A) e (B), os granulados (A) e os granulados (B) que apresentam cinéticas diferentes de liberação do princípio ativo.
[0078] Essa forma galênica específica consiste na combinação de dois tipos de granulados, apresentando cinéticas diferentes. Essa composição permite obter resultados in vivo coerentes com o que é observado in vitro. Por outro lado, o fato de utilizar uma forma multiparticular permite diminuir a elevada variabilidade interindividual observada para esse princípio ativo, comparativamente com as formas monolíticas.
[0079] A presente invenção se refere também a uma composição farmacêutica, compreendendo os granulados com liberação imediata e granulados de liberação imediata aferida/progressiva.
[0080] De acordo com uma modalidade preferida, a presente in venção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo granulados de liberação imediata, à razão de 5% a 50% em peso, e granulados de liberação aferida/progressiva, à razão de 50% a 95% em peso. Preferencialmente, essa composição farmacêutica compreende 25% em peso de granulados de liberação imediata e 75% em peso de granulados de liberação aferida/progressiva.
[0081] A presente invenção se refere também a um granulado, tal como definido acima, ou a uma composição farmacêutica, tal como definida acima, para sua utilização para o tratamento da catalepsia nos pacientes narcolépticos, ou para sua utilização para a liberação da dependência de alcoolismo.
[0082] A presente invenção se refere também a um granulado, tal como definido acima, ou a uma composição farmacêutica, tal como definido acima, para sua utilização para a prevenção e/ou o tratamento da fibromialgia, para a prevenção de novas quedas alcoólicas e a manutenção da abstinência, ou ainda para o tratamento da ansiedade no alcoólico.
[0083] A presente invenção se refere também a um processo de preparo de um granulado, tal como definido acima, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de aplicação por polvilhamento do princípio ativo sobre o núcleo sólido.
[0084] De acordo com uma modalidade preferida do processo da invenção, o princípio ativo é misturado com os compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso, os diluentes, os eventuais agentes corantes e os eventuais pigmentos metálicos, antes da etapa de aplicação por polvilhamento sobre o núcleo sólido.
[0085] O processo da invenção pode também compreender, após a etapa de polvilhamento, uma etapa de revestimento do granulado, notadamente, depositando, por retirada de película, o agente de revestimento sob a forma de película sobre o granulado, seguida, se for o caso, de uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante ou pigmento metálico.
[0086] A estrutura dos granulados da invenção é ligada à aplica ção desse processo particular que permite a obtenção de granulados de estrutura núcleo-revestimento.
[0087] Fazendo-se testes comparativos de preparo de granulados por um processo de granulação direta com diferentes excipientes habi-tualmente utilizados em granulação, foi constatado que os resultados obtidos referentes ao próprio granulado são satisfatórios referentes ao aspecto, à friabilidade e à dissolução. Todavia, os granulados obtidos por esse processo apresentam uma superfície específica muito elevada, necessitando das quantidades importantes de polímeros de revestimento, segundo as técnicas convencionalmente utilizadas.
[0088] Assim, os granulados da presente invenção são caracteri zados pelo fato de apresentarem uma superfície específica reduzida. Por outro lado, de aspecto, eles são relativamente lisos e apresentam uma forma antes de tudo regular.
[0089] A etapa de polvilhamento mencionada acima do processo para o preparo dos granulados da invenção pode também compreender uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidro- alcoólica, ou aquosa de um ligante.
[0090] Essa etapa de pulverização e a etapa de polvilhamento são, de preferência, realizadas de forma simultânea ou alternada.
[0091] De preferência, a etapa de polvilhamento mencionada aci ma é realizada de forma concomitante com uma etapa de pulverização de um ligante sob a forma de solução.
[0092] A combinação dessas etapas permite assegurar uma boa coesão do princípio ativo sobre o núcleo dos granulados.
[0093] Uma aplicação vantajosa do processo da invenção consiste assim em aplicar o princípio ativo sob a forma de pó sobre o suporte particular mencionado acima (ou núcleo dos granulados), alternando as sequências de pulverização do ligante sob a forma de solução.
[0094] O processo da invenção pode também compreender, após a etapa precedente, uma ou várias etapas de revestimento do granulado, notadamente depositando por retirada de película o(s) agente(s) de revestimento sob a forma de películas sobre o granulado.
[0095] A pequena superfície específica dos granulados da inven ção permite assim, em caso de revestimento, reduzir a quantidade utilizada de agente de revestimento e, portanto, de menos diluir o princípio ativo nesses granulados revestidos.
[0096] Uma modalidade preferida do processo da invenção consis te em um processo que compreende, após a etapa de revestimento, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante, estes podendo ser também preparados sob a forma de granulados, a fim de ser finalmente misturados aos granulados ativos.
[0097] Todavia, os lubrificantes, aromas e edulcorantes podem ser também acrescentados, antes da etapa de polvilhamento mencionada acima.
[0098] FIGURA 1: resultados do estudo da dissolução instantânea e acumulada das formulações de liberação imediata.
[0099] FIGURA 2: resultados do estudo da dissolução instantânea e acumulada das formulações de liberação retardada.
[00100] FIGURA 3: resultados do estudo da dissolução instantânea e acumulada das misturas de formas de liberação imediata e liberação retardada.
[00101] FIGURA 4: curvas de dissolução referente ao estudo clínico de formulações SMO.IR e SMO.SR contra duas referências (Ref. 1 = Alcover®; Ref. 2 = Xyrem®), administração de 1,75 g em 12 voluntários machos sadios, em jejum.
[00102] FIGURA 5: curvas de dissolução referente ao estudo clínico de formulação SMO.IR, administrada a 3,0 g, contra 1 referência (Ref. = Xyrem®) administrada a 2,25 g em 8 voluntários machos, sadios, em jejum.
[00103] FIGURA 6 - Dosagem 1750 mg: Referência Alcover: as cinéticas de absorção do ácido gama - hidroxibutírico (% dose e velocidade) apresentam os mesmos perfis e são superponíveis. Os micro- granulados IR não induzem retardo, nem modificação do processo de absorção do ácido gama - hidroxibutírico, em relação à solução referência Alcover. A dissolução in vivo no estômago é muito rápida e total.
[00104] FIGURA 7 - Dosagem 1750 mg: Referência Xyrem: as cinéticas de absorção do ácido gama - hidroxibutírico (% dose e velocidade) apresentam os mesmos perfis e são superponíveis. Os micro- granulados IR não induzem retardo, nem modificação do processo de absorção do ácido gama - hidroxibutírico, em relação à solução referência Xyrem. A dissolução in vivo no estômago é muito rápida e total.
[00105] FIGURA 8 - Dosagem 1750 mg: Formulação microgranula- dos versus Alcover e Xyrem: a relação R dos perfis de absorção dos microgranulados IR 1750 mg e a solução Alcover® é incluída entre os valores 0,8 e 1,2.
[00106] FIGURA 9 - A relação dos perfis de absorção dos micro- granulados IR 1750 mg e da solução XYREM® está incluída entre os valores 0,8 e 1,2.
[00107] FIGURA 10 - Dosagem 2250 mg: Referência Alcover: as cinéticas de absorção do ácido gama - hidroxibutírico (% dose e velocidade) apresentam os mesmos perfis e são superponíveis. Os microgra- nulados IR não induzem retardo, nem modificação do processo de absorção do ácido gama - hidroxibutírico, em relação à solução referência Alcover. A dissolução in vivo no estômago é muito rápida e total.
[00108] FIGURA 11 - Dosagem 2250 mg: Formulação dos micro- granulados versus Alcover: a relação R dos perfis de absorção dos microgranulados IR 2250 mg e da solução Alcover® está incluída entre os valores 0,8 e 1,2. As relações R dos perfis de absorção cumulativos médias de ácido gama - hidroxibutírico dos microgranulados e das soluções foram estabelecidas à cada etapa entre os microgranulados e as soluções administradas na mesma dose: R (t) = % dose (t) após Microgranulado dividido por % Dose (t) após solução. Os valores dessas relações estão bem compreendidas no intervalo 0,8 - 1,2 durante a totalidade do processo de absorção (1,0 a 1,23 e 0,96 a 1,0) para as doses 1750 mg; elas estão compreendidas entre 1,3 e 0,91 para as duas dosagens 1750 e 2250 mg indicam uma absorção ligeiramente mais rápida dos microgranulados em todas as primeiras etapas da cinética. A absorção oral do ácido gama - hidroxibutírico não é dependente do processo de dissolução dos microgranulados do lote 4SMOI001 e do lote 4SMOI002.
[00109] Os resultados obtidos in vivo são perfeitamente correlacionados com os resultados observados in vitro que indicam muito bem uma dissolução extremamente rápida (menos de 5 minutos) não podendo influenciar a absorção intestinal do ácido gama - hidroxibutírico. O método é perfeitamente predictivo. EXEMPLOS I - Protocolos de Preparo dos Granulados da Invenção
[00110] O princípio ativo é misturado durante quinze minutos com o composto capaz de gerar um desprendimento gasoso e o diluente em um misturador por retorno. A mistura obtida é, em seguida, moída sobre um moedor tipo Forplex F1, de maneira a se obter uma granulometria adequada. A mistura ativa é, então, depositada sobre os suportes neutros (núcleo sólido). Os granulados são colocados em uma turbina convencional, a mistura é depositada por polvilhamento, alternando fases de polvilhamento e as fases de pulverização de uma solução ligante.
[00111] Ao final dessa etapa de polvilhamento, efetua-se uma fase de secagem, de maneira a eliminar os solventes utilizados, quando da etapa precedente.
[00112] Procede-se, em seguida, à etapa de revestimento. Para isso, os granulados oriundos da etapa precedente são colocados em uma camada de ar fluidizado tipo GPCG 30 e a solução de revestimento (para a membrana) é, então, pulverizada sobre a massa de granulados em fluidização.
[00113] Após uma última etapa de secagem, procede-se à fase de lubrificação, a última etapa do processo, que consiste em acondicionamento em sticks, sachês, ampolas ou frascos. II - Exemplos de formulações, de acordo com a invenção. Exemplo 1 (liberação imediata)
Exemplo 2 (liberação modificada) 
Exemplo 3 (Mistura 50/50) 
Exemplo 4 (liberação imediata) 
Exemplo 5 (liberação modificada) 
Exemplo 6 (mistura de granulados 25-75) 
III - Estudos de estabilidade e de dissolução Método analítico
[00114] As formulações apresentadas foram testadas analiticamente e sua dissolução estudada, a fim de antecipar in vitro o comportamento in vivo das diferentes formulações. O método retido é o seguinte: - os testes foram submetidos a uma agitação constante de 100 tpm em 900 ml de ácido clorídrico 0,1 N, a 37°C em um aparelho de dissolução equipado com pás (USP apparatus 2). Coletas são realizadas graças a um coletor de amostras com 5, 10, 15 e 30 minutos, depois ana-lisadas em HPLC.
[00115] Os resultados dos testes de dissolução realizados nas diferentes formulações são apresentados abaixo.
[00116] O comportamento no tempo das formulações foi também estudado: sticks, assim como ampolas foram fabricadas a partir das formulações apresentadas e após reparo em compartimentos climáticos, um estudo de estabilidade foi conduzido segundo as normas ICH em vigor.
[00117] Os resultados desses estudos são apresentados abaixo.
[00118] Pode-se constatar, para os dois acondicionamentos apre-sentados, a ausência da modificação significativa dos parâmetros ava-liados. As formulações demonstram uma estabilidade perfeitamente aceitável em relação às normas ICH. III. 1. Resultados com a fórmula N°1, de acordo com o exemplo 1.
[00119] Resultados em ampolas de 1,75 g a 25°C/60% HR
[00120] Características dos granulados
[00121] Dosagem
[00122] Dosagem das impurezas
[00123] Teste de dissolução
[00124] Os resultados desse estudo de estabilidade são satisfatórios diante dos padrões ICH
[00125] Resultados em ampolas de 1,75 g a 40°C/75% HR
[00126] Características dos granulados
[00127] Dosagem
[00128] Dosagem das impurezas
Teste de dissolução 
[00129] Os resu tados desse estudo da estabilidade são satisfató- rios diante dos padrões ICH. III.2. Resultados com a fórmula N°3, conforme o exemplo 3
[00130] Resultados em ampolas de 1,50 g a 25°C/60% HR
[00131] Características dos granulados
[00132] Dosagem
[00133] Dosagem das impurezas
[00134] Solventes residuais
[00135] Teste d( s dissolução
[00136] Os resultados desse estudo de estabilidade são satisfatórios diante dos padrões ICH.
[00137] Resultados em ampolas de 1,50 g a 40°C/75% HR
[00138] Características dos granulados
[00139] Dosagem
[00140] Dosagem das impurezas
[00141] Solventes residuais
[00142] Teste de dissolução
[00143] Os resultados desse estudo de estabilidade são satisfató- rios diante dos padrões ICH. IV - Resultados de dissolução in vitro - Liberação imediata
- Liberação aferida 
- Mistura 50/50 
[00144] Um estudo de relação in vitro/in vivo foi conduzido sobre as formulações testes e referências. As formulações testes foram desen-volvidas no âmbito da presente invenção e se apresenta sob a forma de microgranulados, tais como descritos anteriormente.
[00145] Duas referências de formulações orais estão no mercado: ALCOVER® e XYREM®. Elas estão sob a forma líquida, em frasco. As bioequivalências dos microgranulados, versus soluções foram estudadas nos estudos clínicos nas seguintes dosagens: 1750 e 2250 mg.
[00146] O primeiro objetivo desse estudo é descrever a cinética de absorção intestinal do ácido gama hidroxibutírico no humano, após sua administração oral sob a forma de solução ou sob a forma de micro- granulados, a fim de saber se o perfil e se a velocidade de dissolução in vitro, a partir dos microgranulados, influent sobre o perfil das con-centrações plasmáticas do ácido gama - hidroxibutírico, assim como sobre os parâmetros farmacocinéticos.
[00147] O segundo objetivo é de analisar a cinética de absorção in vivo dos microgranulados e compará-la àquela das formas orais soluções no mercado.
[00148] A exposição ao ácido gama - hidroxibutírico (AUCinf) não é dose dependente para as doses testadas (1750-2250 mg), a absorção e a exposição apresentam uma boa proporcionalidade em relação às doses, o que permite determinar e comparar as cinéticas de absorção nas duas dosagens.
[00149] As cinéticas de absorções orais expressas em % de dose absorvidas acumuladas, depois em velocidades de absorção em função do tempo foram calculadas por um método de desconvolução far- macocinética compartimental (Wagner JG, Nelson E.) para as soluções de ALCOVER® e de XYREM® e para os microgranulados, administrados e voluntários sadios nas doses unitárias de 1750 mg e 2250 mg (nos dois estudos separados).
[00150] Nos casos das soluções e dos microgranulados, as cinéticas de absorção sistêmica cumulativos de ácido gama - hidroxibutírico são, em seguida, analisados para caracterizar matematicamente seus perfis, calculando as constantes das equações que descrevem a absorção sistemática de ácido gama - hidroxibutírico (curvas cumulativas e velocidade em função do tempo). Os modelos de absorção assim como as equações são reportados.
[00151] Para as soluções testadas com 1750 e 2250 mg, as cinéticas de absorção são muito rápidas; a duração total do mecanismo de absorção é inferior a uma hora.
[00152] O tempo necessário a 50% de absorção da dose (T50%) é muito curto de 0,21 a 0,28 hora, as velocidades máximas de absorção (314 a 362%/h) são observadas logo, a 0,33 hora. Todos os mecanismos de absorção seguem cinéticas de 1a ordem; as constantes de absorção são muito elevadas: 4,5 a 9,3 H-1, confirmando uma absorção oral muito rápida das soluções ácido gama - hidroxibutírico.
[00153] Para os microgranulados, as cinéticas de absorção cumulativas, as velocidades de absorção, em função, do tempo assim como os parâmetros são superponíveis àqueles obtidos após administração das duas soluções, independentemente da dosagem; as constantes das equações que descrevem as cinéticas de absorção são similares.
[00154] Os processos de dissolução in vivo dos microgranulados são tão rápidos que não influem nos perfis e nos parâmetros cinéticos de absorção do ácido gama - hidroxibutírico.
[00155] As cinéticas de dissolução in vitro do ácido gama - hidroxi- butírico a partir dos microgranulados são muito rápidas, mais de 85% da dose é dissolvida em menos de 5 minutos em todas as condições de pH fisiológico testadas (pH 1,2 a 6,8) independentemente das condições in vitro.
[00156] A velocidade muito grande de dissolução do ácido gama hidroxibutírico, a partir dos microgranulados explica a ausência de dife-rença de velocidade de absorção in vitro entre as soluções e os micro- granulados.
[00157] A dissolução dos microgranulados não afeta a cinética de absorção do ácido gama - hidroxibutírico, que é superponível àquela das soluções disponíveis no mercado.
[00158] Os parâmetros de absorção foram estudados, segundo o método de desconvolução farmacocinética compartimental de Wagner JG, Nelson E. [J. Pharm. Sci. 1968; 53 (11): 1392-1403]. Esse método farmacocinético baseado no cálculo das áreas sob curvas das concen-trações plasmáticas médias, em função, do tempo e da inclinação de eliminação terminal das curvas médias permite calcular a cada tempo da cinética plasmática a % de dose entrada na circulação sistemática em relação à quantidade total entrada no fim da absorção; esse método chega, portanto, a caracterizar de 0 a 100% o perfil da entrada sis-temática das formulações testadas. A condição de aplicação do método foi verificada: a inclinação terminal média de eliminação calculada por regressão semilogaritmica sobre a parte linear das curvas plasmá- ticas de 1,5 a 4 horas dos microgranulados é similar àquela das soluções e corresponde à semi-vida plasmática (T1/2) muito curta do ácido gama - hidroxibutírico: tabela abaixo. ALCOVER 1750 XYREM175 MI- CRO1750 ALCOVER2250 MICROG2250 Pente (H-1) 1,06 1,11 0,85 1,03 1,02 T1/2 0,65 0,62 0,81 0,68 0,68
[00159] As curvas e tabelas que se seguem apresentam as percentagens de absorção, assim como as razões de absorção das formas teste e referências. V - Estudo da dissolução instantânea e acumulada das formulações, de acordo com a invenção
[00160] A fim de estudar o comportamento in vivo dessas formulações, sua dissolução instantânea foi avaliada. Assim, a percentagem do princípio ativo liberado foi dosada em um tempo t, o que permite simular o comportamento in vivo da composição no fluido determinado.
[00161] A cinética de dissolução acumulada será a comparar com a evolução da taxa plasmática do princípio ativo, em função do tempo.
[00162] O impacto da membrana de revestimentos foi estudado, comparando-se, portanto, as dissoluções diferenciais entre uma forma imediata e uma forma revestida.
[00163] O efeito buscado é, no caso, unicamente de diminuir a velocidade de difusão do princípio ativo no estômago, a fim de se obter uma absorção preferencial nas zonas altas do tubo digestivo.
[00164] Assim, é igualmente interessante dispor de formulações com uma dissolução a uma taxa de 80% de liberação em duas horas.
[00165] Os resultados do estudo da dissolução instantânea e acumulada das formulações de liberação imediata estão representados na figura 1. A curva com os losangos negros corresponde à percentagem dissolvida do princípio ativo (%) em função tempo (em horas) e a curva com os losangos brancos corresponde à velocidade de dissolução para a formulação do exemplo 4.
[00166] Os resultados do estudo da dissolução instantânea e acumulada das formulações de liberação retardada estão representados na figura 2. A curva com os triângulos negros corresponde à percentagem dissolvida de princípio ativo (%) em função do tempo (em horas) e a curva com os triângulos brancos corresponde à velocidade de dissolução para a formulação do exemplo 5.
[00167] Os resultados do estudo da dissolução instantânea e acumulada das misturas de formas de liberação imediata e liberação retardada estão representados na figura 3. A curva com os quadrados brancos cor-responde à percentagem dissolvida de princípio ativo (%) em função do tempo (em horas) e a curva com os quadrados negros corresponde à velocidade de dissolução para a formulação do exemplo 3. VI - Estudos clínicos
[00168] Dois estudos foram feitos no homem: 1. 1° estudo: formulações SMO.IR e SMO.SR contra duas referências (Ref. 1 = Alcover®; Ref. 2 = Xyrem®), administração de 1,75 g em 12 voluntários machos sadios, em jejum. 2. 2° estudo: formulação SMO.IR, administrada a 3,0 g, contra 1 referência (Ref. = Xyrem®) administrada a 2,25 g em 8 voluntários machos, sadios, em jejum.
[00169] Os parâmetros extraídos desses 2 estudos são reportados a seguir.
[00170] Resultados do primeiro estudo
[00171] Resultados do segundo estudo
[00172] As curvas de dissolução desses dois estudos estão respec-tivamente representadas nas figuras 4 e 5. Essas figuras representam as quantidades de princípio ativo dissolvido (em μg/h), em função do tempo (h).
[00173] Na figura 4, a curva com os quadrados negros corresponde à Ref. 1, a curva com os losangos negros corresponde à Ref. 2, a curva com os quadrados brancos corresponde à formulação do exemplo 1 e a curva com os triângulos negros corresponde à formulação do exemplo 2.
[00174] Na figura 5, a curva com os losangos negros corresponde à ref. (Xyrem) e a curva com os quadrados negros corresponde à formulação do exemplo 3.
[00175] A formulação imediata sólida testada apresenta parâmetros farmacocinéticos equivalentes às duas formas orais líquidas testadas; obtém-se uma bioequivalência entre a formulação testada e a referência 1.
[00176] Observa-se também para as formulações imediatas que as partes ascendentes (absorção) e descendentes (eliminação) são equivalentes, o que deixa supor um fenômeno linear.
Claims (10)
1. Granulado, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo sólido que é suportado por um princípio ativo, o referido princípio ativo sendo selecionado entre o ácido gama-hidroxibutírico ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, o referido granulado composto por: - 15-25% de núcleo sólido; - 50-60% de princípio ativo; - 5-15% de bicarbonato de sódio, gerador de gás; - 2-18% de derivado de magnésio aluminometa-silicato, di- luente; - 3-10% de goma laca, ligante; - 3-6% de membrana de revestimento, em que o núcleo sólido é selecionado do grupo que consiste em polióis, de gomas, de derivados da sílica, de derivados de cálcio ou de potássio, de compostos minerais, tais como fosfatos dicálcicos, fosfatos tricálcicos e carbonatos de cálcio, sacarose, derivados de celulose, em particular celulose microcristalina, de etil-celulose e de hi- dróxi propil metil celulose, de amido e de misturas dos mesmos.
2. Granulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a membrana é constituída de excipientes de revestimento para liberação imediata.
3. Granulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a membrana é constituída de excipientes de revestimento para liberação aferida.
4. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente corante.
5. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um edulcorante.
6. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente aromatizante.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de granulados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a mistura é constituída de dois grupos de granulados (A) e (B), os granulados (A) e os granulados (B) apresentando cinéticas diferentes de liberação do princípio ativo.
8. Aplicação do granulado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de patologias que necessitam pelo menos da colocação à disposição in vivo muito rápida do GHB.
9. Aplicação do granulado de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a patologia é narcolepsia.
10. Aplicação do granulado de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a patologia é eliminação da dependência alcoólica.
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