ES2620232T3 - Forma farmacéutica oral resistente al alcohol - Google Patents

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ES2620232T3 ES11714022.8T ES11714022T ES2620232T3 ES 2620232 T3 ES2620232 T3 ES 2620232T3 ES 11714022 T ES11714022 T ES 11714022T ES 2620232 T3 ES2620232 T3 ES 2620232T3
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Abstract

Utilización de una carga inerte en el recubrimiento de microgránulos de liberación prolongada que comprenden del centro hacia la periferia: - un soporte neutro, - por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y un aglutinante farmacéuticamente aceptable; y - por lo menos una capa de recubrimiento de liberación prolongada que comprende un polímero de recubrimiento hidrófobo seleccionado de entre los derivados no hidrosolubles de la celulosa para conferir a dichos microgránulos una resistencia al alcohol, caracterizada por que la cantidad de carga inerte en el recubrimiento de liberación prolongada de los microgránulos es de por lo menos 20% de talco con respecto al peso seco del polímero de recubrimiento hidrófobo, y caracterizada por que dichos microgránulos están contenidos en una forma farmacéutico oral de liberación prolongada de por lo menos un principio activo de administración diaria única.

Description

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DESCRIPCION
Forma farmaceutica oral resistente al alcohol.
La invencion tiene por objeto una nueva forma farmaceutica oral a base de microgranulos, siendo esta forma de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo y cuya cinetica de liberacion permite en particular una dosis diaria unica para el paciente, evitando al mismo tiempo que esta liberacion se acelere debido al consumo simultaneo de alcohol.
Existen en el mercado numerosas formas farmaceuticas orales de liberacion prolongada. La liberacion del principio activo debe ser controlada en funcion del objetivo terapeutico y de las propiedades farmacologicas del principio activo. Ciertos principios activos pueden resultar muy toxicos, incluso mortales, si la dosis ingerida excede un cierto umbral.
Es imperativo por lo tanto, que sus propiedades de "retard" sean estrechamente controladas, con el fin de asegurar que no se pueda producir una liberacion rapida del principio activo, o "dose-dumping", en particular cuando se consume alcohol al mismo tiempo. El consumo de alcohol al mismo tiempo que una toma de un medicamento puede alterar en efecto la forma farmaceutica que libera entonces muy rapidamente todo el principio activo que contiene. Por otra parte, para mejorar el confort del paciente, es deseable proponer un medicamento que tenga un efecto farmacologico durante un largo perfodo despues de la administracion.
Por ejemplo, esto es particularmente cierto para personas que sufren de dolores severos y para los cuales la respuesta farmacologica se debe mantener durante un largo perfodo a un nivel terapeutico constante en el tiempo.
Con el fin de evaluar la resistencia al alcohol de las composiciones farmaceuticas, la FDA (Food and Drug Administration) sugiere realizar pruebas de disolucion in vitro para comparar las cineticas obtenidas en medio HCl 0,1 N (representativo del pH gastrico) con las cineticas obtenidas en el mismo medio sustituido por etanol al 5, 20 y 40% (en v/v). De acuerdo con Walden et al. (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged- Release Preparations, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33: 10, 1101-1111, 2007), el hecho de exponer in vitro una forma farmaceutica durante un perfodo de 2 horas, es considerado como representativo de la duracion de exposicion de estas formas farmaceuticas in vivo.
Es conocida en el estado de la tecnica la patente EP 1 189 602 que describe unos microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada. Este documento propone unos microgranulos constituidos por un soporte neutro recubierto con una capa activa y una capa de liberacion prolongada que contiene un copolfmero de acido metacrflico y de ester metil metacrilado asf como una sflice hidrofoba. Sin embargo, esta forma de microgranulo adolece de la desventaja de que libera muy rapidamente el principio activo en presencia de alcohol, lo cual puede ser peligroso o incluso letal para el paciente.
La solicitud de patente WO 2010037854, conocida tambien en el estado de la tecnica, propone utilizar un soporte de neutros insolubles o hechos insolubles en el agua o en el alcohol para evitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol. Sin embargo, este soporte es limitado en cuanto a su resistencia al alcohol, puesto que el porcentaje maximo de etanol en el medio de disolucion es de 30%, y de esta manera este soporte no resistirfa unos volumenes grandes de alcoholes fuertes tales como el Whiskey o el vodka. Ademas, esta solicitud de patente no permite obtener una cinetica de disolucion compatible con una administracion diaria unica.
Las solicitudes WO 2009/036812, WO 2009/0368811 y WO 2010/034342 se refieren por su parte a unas composiciones farmaceuticas de liberacion controlada dependiente del pH, que comprenden unos opioides y cuya cinetica de disolucion no esta afectada sustancialmente por la presencia de etanol. Mas particularmente, estas composiciones farmaceuticas estan constituidas esencialmente por un nucleo que comprende la sustancia activa sobre el cual esta recubierta una capa de una mezcla de polfmero y una mezcla de lubricante inerte.
Sin embargo, la descripcion limita el uso de polfmeros dependientes del pH que pueden inducir cambios en el comportamiento en el ser humano en funcion de los individuos y de las condiciones de toma de medicamento (con o sin alimento en particular).
Un objetivo esencial de la presente invencion es por lo tanto, proponer una forma farmaceutica oral a base de microgranulos de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo, que permtie evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol cuando tiene lugar la administracion de esta forma farmaceutica. Ademas, esta forma farmaceutica debe ser facil de producir industrialmente y a menor coste.
Definiciones en el sentido de la presente exposicion de la invencion:
Soporte neutro
Se entiende por "soporte neutro" o "nucleo neutro" o mas simplemente "neutro", unos soportes inertes esfericos o
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casi esfericos de tamano comprendido entre 50 pm y 3 mm y preferentemente entre 100 pm y 1000 pm, tales como los usados generalmente en la industria farmaceutica como soporte de base de principios activos para la constitucion de microgranulos, por ejemplo.
Microgranulos
Los microgranulos de la presente invencion se refieren a unas unidades galenicas esfericas constituidas en su centro por un soporte neutro, recubierto con por lo menos una capa que contiene al principio activo mismo que esta recubierta a su vez con por lo menos una capa polimerica.
Forma farmaceutica
Se entiende por "forma farmaceutica oral" cualquier forma farmaceutica oral susceptible de ser preparada a partir de microgranulos que comprenden el principio activo, en particular una suspension, un jarabe, un comprimido, una capsula blanda, o bolsita.
Liberacion prolongada
En la presente solicitud, se utilizara el termino "liberacion prolongada" para designar un perfil de liberacion del principio activo modificado con respecto al que habrfa presentado el principio activo solo en un sistema de liberacion inmediata, como esta definido por la farmacopea europea (cantidad de principio activo liberado en 45 minutos por lo menos igual a 75%, farmacopea europea, 6a edicion 2.9.3.).
Alcohol
El termino "alcohol" representa el etanol, y los terminos "solucion alcoholica" y "medio alcoholico" representan una solucion acuosa de etanol.
El objetivo de la presente invencion es ofrecer una nueva composicion farmaceutica oral resistente a la descarga inmediata de la dosis de principio activo debida al alcohol, y que permite en particular una toma diaria unica.
Preferentemente, se entiende por "resistencia a la descarga inmediata de la dosis de principio activo debida al alcohol", o bien "resistencia al alcohol", que el porcentaje de principio activo liberado despues de 2 horas en un medio acido-alcoholico HCl 0,1 N que contiene alcohol, y preferentemente una cantidad de etanol comprendida entre 4% y 40% (por ejemplo, 10, 20, 30 o 40%), no es superior en mas de 15 puntos (15% en valor absoluto) comparado con el liberado en un medio de acido HCl 0,1 N.
Descripcion detallada de la invencion
Un microgranulo de la invencion comprende del centro hacia la periferia:
- un soporte neutro,
- por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y un aglutinante farmaceuticamente aceptable,
- por lo menos una capa de recubrimiento que comprende:
- un polfmero de recubrimiento hidrofobo seleccionado de entre los derivados no hidrosolubles de la celulosa, y
- por lo menos 20% de talco como carga inerte con respecto al peso seco del polfmero de recubrimiento hidrofobo.
El polfmero hidrofobo impide la liberacion inmediata del principio activo.
El recubrimiento asegura una liberacion prolongada del principio activo segun una cinetica de liberacion adaptada en particular a una toma diaria unica.
La invencion tiene asf por objeto unos microgranulos de liberacion prolongada que comprenden del centro hacia la periferia:
- un soporte neutro,
- por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y un aglutinante farmaceuticamente aceptable,
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- por lo menos una capa de recubrimiento de liberacion prolongada que comprende:
- un polfmero de recubrimiento hidrofobo seleccionado de entre los derivados no hidrosolubles de la celulosa, y
- por lo menos 20% de talco como carga inerte con respecto al peso seco del polfmero de recubrimiento hidrofobo.
Los microgranulos de la invencion son aptos en particular para ser administrados oralmente en una dosis diaria unica.
Los microgranulos segun la invencion presentan una resistencia al alcohol segun la cual el porcentaje de principio activo liberado despues de 2 horas en un medio acido-alcoholico HCl 0,1 N que contiene alcohol, y preferentemente una cantidad de etanol comprendida entre 4 y 40% (por ejemplo, 10, 20, 30 o 40%), no es superior en mas de 15 puntos (15% en valor absoluto) comparado con el liberado en un medio de acido HCl 0,1 N.
La invencion tiene asimismo por objeto la utilizacion de una carga inerte en el recubrimiento de microgranulos de liberacion prolongada que comprende del centro hacia la periferia:
- un soporte neutro,
- por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y un aglutinante farmaceuticamente aceptable, y
- por lo menos una capa de recubrimiento de liberacion prolongada que comprende un polfmero de recubrimiento hidrofobo seleccionado de entre los derivados no hidrosolubles de la celulosa,
en la que la cantidad de la carga inerte en el recubrimiento de liberacion prolongada de los microgranulos es de por lo menos 20% de talco con respecto al peso seco del polfmero de recubrimiento hidrofobo,
para conferir a dichos microgranulos una resistencia al alcohol.
La resistencia al alcohol significa que el porcentaje de principio activo liberado despues de 2 horas en un medio acido-alcoholico HCl 0,1 N que contiene alcohol, y preferentemente una cantidad de etanol comprendida entre 4 y 40% (por ejemplo, 10, 20, 30 o 40%), no es superior en mas de 15 puntos (15% en valor absoluto) comparado con el liberado en un medio de acido HCl 0,1 N.
La invencion se refiere asimismo a una forma farmaceutica oral de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo, que comprende unos microgranulos segun la invencion.
Mas particularmente, la invencion se refiere a la utilizacion de una forma farmaceutica oral segun la invencion para evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol cuando tiene lugar la administracion de esta forma farmaceutica.
La invencion se refiere asimismo a una forma farmaceutica de la invencion para su utilizacion como medicamento administrado por via oral en una toma unica una vez al dfa.
Otro objeto de la invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de los microgranulos de la invencion.
En el marco de la presente invencion, el soporte neutro puede ser hidrosoluble o en una solucion alcoholica, pero tambien puede ser inhidrosoluble o en una solucion alcoholica, o ser hecho inhidrosoluble o en una solucion alcoholica por medio de una capa de pre-montaje.
Unos soportes neutros inhidrosolubles o en una solucion alcoholica apropiados comprenden unos soportes a base de por lo menos un excipiente de naturaleza hidrofoba seleccionado de entre: la celulosa, los derivados de la celulosa (celulosa microcristalina), los derivados de los fosfatos (fosfatos de calcio), la sflice y los derivados de los silicatos (silicato de magnesio, silicato de aluminio, y sus mezclas), la cera de carnauba, el alcohol polivimlico, o cualquier otro soporte insoluble.
Unos soportes neutros hidrosolubles o en una solucion alcoholica apropiados comprenden unos soportes a base de por lo menos un excipiente seleccionado de entre: el almidon, la sacarosa, los polioles tales como el manitol o la lactosa, y sus mezclas.
El soporte neutro puede ser hecho inhidrosoluble o en una solucion alcoholica recubriendo un neutro con una capa de pre-montaje que comprende por lo menos un polfmero hidrofobo, por lo menos una carga inerte y eventualmente
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un agente tensioactivo y/o un plastificante.
El o los principios activos estan integrados en la capa activa en asociacion con un agente aglutinante farmaceuticamente aceptable, tales como los usados habitualmente en la industria farmaceutica para la fijacion de principios activos sobre la superficie de soportes neutros. De esta manera, el procedimiento de fijacion de la capa activa descrito en la patente EP 1 200 071, se puede emplear ciertamente para la fijacion de la capa activa en el marco de la presente invencion.
Preferentemente, la capa activa de los microgranulos de acuerdo con la invencion se aplica mediante pulverizacion de una dispersion de principio activo en un disolvente (denominada la dispersion de montaje).
Entre los agentes aglutinantes farmaceuticamente aceptables, se utilizaran preferentemente unos agentes aglutinantes de naturaleza hidrofoba y en particular unos derivados de la celulosa tales como la HPMC, en particular los grados Pharmacoat® 603 y Pharmacoat® 606, o la hidroxipropilcelulosa o la hidroxietilcelulosa, unos derivados de la polivinilpirrolidona, en particular el grado PVP K-30, y tambien unos derivados del polietilenglicol, en particular el polietilenglicol cuyo peso molecular vale entre 600 y 7000, tales como el PEG4000 y el PEG6000 en particular, y sus mezclas, unos derivados vinflicos tales como alcohol polivinflico.
El disolvente de la dispersion de montaje pulverizada debe estar adaptado al principio activo o a la mezcla de principios activos usados. De esta manera, se podra utilizar por ejemplo agua, disolventes organicos, entre los cuales etanol o soluciones hidroalcoholicas de varias concentraciones para la realizacion de la solucion en la base de la capa activa.
Preferentemente, el porcentaje en peso de aglutinante en la capa activa con respecto al principio activo esta comprendido entre 25% y 200% en p/p, preferentemente entre 50% y 100% en p/p.
Un agente tensioactivo puede ser anadido a la fase de montaje para mejorar la solubilidad del principio activo o estabilizar la suspension de montaje.
El agente tensioactivo se usa en cantidades de 0% a 50%, preferentemente de 0% a 20%. Entre los tensioactivos que se pueden utilizar, se pueden citar las sales alcalinas o alcalinoterreas de los acidos grasos, siendo preferidos el dodecil sulfato de sodio y el docusato de sodio, los aceites polioxietilenados, preferentemente el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, los copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno, los esteres de sorbitan polioxietilenados, los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, los estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, los polisorbatos, los fumaratos de estearilo, preferentemente fumarato de sodio, el behenato de glicerol, el cloruro de benzalconio, el bromuro de acetiltrimetilamonio, el alcohol cetflico y sus mezclas.
En la medida de lo posible, es preferible usar unos disolventes no toxicos, y facilmente eliminables por evaporacion durante el secado, con el fin de que no quede ninguna traza en los microgranulos.
El recubrimiento que permite la liberacion controlada contiene un polfmero hidrofobo que impide la liberacion inmediata del principio activo en una cantidad comprendida preferentemente entre 30% y 80%, mas preferentemente entre 50% y 80%, del peso seco de dicha capa de recubrimiento.
La tasa de recubrimiento representa la relacion entre la cantidad de peso seco que constituye el recubrimiento que asegura una liberacion prolongada del principio activo, y el peso total del microgranulo antes del recubrimiento (en peso seco). La tasa de recubrimiento esta comprendida entre 0,1% y 70% en p/p, preferentemente entre 2% y 50% en p/p, y mas preferentemente aun entre 10% y 40% en p/p. En otras palabras, la relacion entre el peso del barniz seco (= polfmero y eventuales aditivos en peso seco) que constituye el recubrimiento que impide la liberacion inmediata del principio activo y el peso total del microgranulo antes del recubrimiento (en peso seco), esta comprendida entre 0,1% y 70% en p/p, preferentemente entre 2% y 50% en p/p, y mas preferentemente aun entre 10% y 40%.
Los polfmeros usados para asegurar una liberacion prolongada del principio activo son unos derivados no hidrosolubles de la celulosa, preferentemente, seleccionados de entre el grupo de productos siguientes: etilcelulosa (Aquacoat ECD30), acetato butirato de celulosa, acetato de celulosa y sus mezclas.
En una modo de realizacion particular de la invencion, el recubrimiento de liberacion prolongada de los microgranulos no contiene poli(met)acrilato, en particular dependiente de pH, tal como Eudragit® L100-55 (acido poli(metacrflico), acrilato de etilo, 1:1).
En un modo de realizacion particular de la invencion, el polfmero que asegura la liberacion prolongada del principio activo esta constituido por uno o varios derivados no hidrosolubles de la celulosa.
La capa de recubrimiento comprende tambien por lo menos 20% de una carga inerte con respecto al peso seco del polfmero de recubrimiento.
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Se entiende por "carga inerte" un agente solido a temperatura ambiente, farmaceuticamente aceptable, no soluble en el agua, y que permite reducir la permeabilidad de la forma farmaceutica en la que se incorpora.
Preferentemente, la carga inerte se incorpora en el recubrimiento en forma de polvo, en particular en una forma micronizada.
Ventajosamente, la carga inerte uniformemente distribuida en la capa de recubrimiento se selecciona de entre el grupo que comprende en particular el talco, el estearato de magnesio, el monoestearato de glicerol, la sflice y los derivados de los silicatos (silicato de magnesio, silicato de aluminio), el estearil fumarato de magnesio y sus mezclas.
Segun unos modos de realizacion particulares de la invencion, la cantidad de carga inerte con respecto al peso seco de polfmero hidrofobo es superior a 50%, superior a 60%, esta comprendida entre 51% y 155%, entre 61% y 150%, entre 61% y 109%, entre 65% y 115%, entre 65% y 109%, entre 70% y 105%, entre 80% y 100%, o entre 85% y 95%.
Segun un modo de realizacion particular de la invencion, el soporte neutro es soluble en agua o en una solucion alcoholica, y la cantidad de la carga inerte con respecto al peso seco del polfmero hidrofobo es superior a 30%, y inferior o igual a 155%, preferentemente inferior a 120%.
El agente tensioactivo esta presente opcionalmente en el recubrimiento a razon de 0 a 30% en p/p, preferentemente de 0 a 20% en p/p, y mas preferentemente aun de 5 a 15% del peso seco de polfmero de recubrimiento. El agente tensioactivo se selecciona preferentemente de entre l grupo de productos siguientes: las sales alcalinas o alcalinoterreas de acidos grasos, siendo preferidos el dodecil sulfato de sodio y el docusato de sodio, los aceites polioxietilenados, preferentemente el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, los copolfmeros de polioxietileno- polioxipropileno, los esteres de sorbitan polioxietilenado, los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, los estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, los polisorbatos, los fumaratos de estearilo, preferentemente de sodio, el behenato de glicerol, el cloruro de benzalconio, el bromuro de acetiltrimetilamonio, el alcohol cetflico y sus mezclas.
El agente plastificante esta tambien opcionalmente presente en el recubrimiento, y puede ser anadido a la dispersion de recubrimiento a razon de 0% a 50% en p/p, preferentemente de 2% a 25% en p/p, en peso seco de polfmero de recubrimiento.
El agente plastificante se selecciona en particular de entre el grupo de productos siguientes: el glicerol y sus esteres, preferentemente de entre el subgrupo siguiente: los trigliceridos de cadenas medias, los gliceridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, los ftalatos, preferentemente de entre el subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, los citratos, preferentemente de entre el subgrupo siguiente: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, los sebacatos, preferentemente de entre el subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, los adipatos, los azelatos, los benzoatos, los clorobutanol polietilenglicoles, los aceites vegetales, los fumaratos, preferentemente el fumarato de dietilo, los malatos, preferentemente el malato de dietilo, los oxalatos, preferentemente oxalato de dietilo, los succinatos, preferentemente el succinato de dibutilo, los butiratos, los esteres de alcohol cetflico, los malonatos, preferentemente el malonato de dietilo, el aceite de ricino y sus mezclas.
Mas preferentemente, el plastificante se selecciona de entre el grupo de productos siguiente: los monogliceridos acetilados, en particular Myvacet® 9-45, el citrato de trietilo (TEC), el sebacato de dibutilo, la triacetina y sus mezclas.
El principio activo
La capa activa que constituye los microgranulos de acuerdo con la invencion comprende por lo menos un principio activo farmaceutico que puede ser de cualquier naturaleza.
Los microgranulos de la presente invencion pueden comprender como principio activo, las hormonas o sus derivados, por ejemplo, los principios activos que actuan sobre el sistema nervioso central, los principios activos que actuan sobre el sistema cardiovascular, los antibioticos, los antivirales y los analgesicos.
Los principios activos que actuan sobre el sistema nervioso central se seleccionan preferentemente de entre los antiepilepticos, los antiparkinsonianos, los psicoestimulantes, los psicotropicos, los antidepresivos, los ansiolfticos y los antipsicoticos por ejemplo.
Los principios activos que actuan sobre el sistema cardiovascular se seleccionan preferentemente de entre los antihipertensivos, los antitromboticos, los antiagregantes y los hipocolesterolemiantes en particular.
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Los antibioticos se pueden seleccionar de entre los beta-lactaminas, las ciclinas, los aminoosidos, los macrolidos, las quinolonas, los antibioticos glucopeptfdicos, los imidazoles, las sulfamidas, los antituberculosos y los anti-leprosos en particular.
Los antivirales se pueden seleccionar de entre los inhibidores de la replicacion o de la multiplicacion viral en particular.
Los analgesicos se pueden seleccionar de entre los analgesicos no opiaceos, opiaceos debiles, opioides mixtos, morfrnicos o espasmodicos, en particular la hidrocodona, la hidromorfona, la morfina, la oxicodona, la oximorfona, el tramadol, la gabapentina y sus derivados.
En un modo de realizacion particular de la invencion, los microgranulos no comprenden ningun agente aversivo, tal como el clorhidrato de rimonabant. Se entiende por "agente aversivo", un agente que pprovoca una reaccion fisiologica o psicologica desagradable, en particular en combinacion con alcohol o con una sustancia psicoactiva tal como el cannabis.
En otro modo de realizacion particular de la invencion, los microgranulos no comprenden metformina o aciclovir.
El procedimiento de preparacion de los microgranulos
La presente invencion tiene ademas por objeto el procedimiento de preparacion de los microgranulos descritos anteriormente que comprende las etapas siguientes:
- la introduccion de soportes esfericos neutros solubles, insolubles o hechos insolubles en un recinto de lecho fluidizado, por ejemplo,
- la pulverizacion sobre estos soportes esfericos neutros de por lo menos un principio activo en solucion o en suspension en un disolvente organico y/o acuoso adicionado con por lo menos un polfmero hidrosoluble o no hidrosoluble (agente aglutinante),
- la pulverizacion de una suspension de recubrimiento que comprende por lo menos un polfmero hidrofobo y una carga inerte sobre las partfculas recubiertas obtenidas en la etapa anterior,
- eventualmente, el secado de los microgranulos medicamentosos asf obtenidos.
Preparacion de la dispersion de montaje
La etapa de montaje de la capa activa de acuerdo con la presente invencion, permite obtener unos microgranulos cuyo contenido en principio activo es al mismo tiempo preciso y uniforme.
La dispersion de montaje es la dispersion en la cual los principios activos seran disueltos o puestos en suspension (dispersados), y que sera pulverizada sobre la superficie de los microgranulos. Esta dispersion contiene asimismo un agente aglutinante convencional disuelto.
Montaje de la capa activa
El principio activo se aplica sobre los granulos de manera convencional por pulverizacion, en lecho fluidizado o en turbina perforada, por ejemplo. De manera general, este procedimiento se basa en la pulverizacion simultanea a traves de una boquilla, del o de los principios activos y eventualmente de un aglutinante que se disuelven o se dispersan en la solucion de montaje, lo cual garantiza para esta etapa del procedimiento una perfecta homogeneidad de contenido. El tiempo necesario para el montaje es muy variable, y depende de la cantidad de principio activo a pulverizar y de su solubilidad en la solucion de montaje. De manera general, esta comprendido entre 1 y 48 horas.
Al final de la etapa de montaje, los microgranulos se secan en lecho fluidizado o en turbina perforada y despues se tamizan.
Recubrimiento de los microgranulos
El polfmero de recubrimiento se aplica sobre los microgranulos anteriores de manera convencional por pulverizacion, en lecho fluidizado o en turbina perforada, por ejemplo. De manera general, este procedimiento se basa en la pulverizacion simultanea a traves de una boquilla, del o de los polfmeros de recubrimiento, de una carga inerte, opcionalmente de un agente tensioactivo y/o de un plastificante que se disuelven o se dispersan en un disolvente adecuado.
Una solucion organica de polfmero se puede utilizar para el recubrimiento: en este caso, la utilizacion de un plastificante no es estrictamente necesaria.
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Si el vehfculo es el agua, se utiliza una dispersion acuosa de polfmero; el procedimiento consiste entonces en la pulverizacion de la dispersion, un secado en el mismo equipo y, si es necesario, una etapa de maduracion de la pelfcula de recubrimiento (tambien denominada 'curing') que permite la obtencion de una pelfcula homogenea y uniforme. El curing se puede realizar en lecho fluidizado, en turbina perforada o en estufa por ejemplo.
El tiempo necesario para el recubrimiento es muy variable, y depende de la cantidad de polfmero a pulverizar. Al final de la etapa de recubrimiento, los microgranulos se secan en lecho fluidizado, y despues se tamizan.
Capa de pre-montaje
Segun otro aspecto de la invencion y como se ha descrito anteriormente, cada microgranulo puede comprender por lo menos una capa de pre-montaje, situada entre el soporte neutro y la capa de montaje, con el fin de hacer que el soporte neutro sea insoluble.
De esta manera, el soporte neutro hecho insoluble se obtiene recubriendo un neutro con una capa de pre-montaje que comprende por lo menos un polfmero hidrofobo, por lo menos una carga inerte y eventualmente un agente tensioactivo y/o un agente plastificante.
El o los polfmeros hidrofobos, cargas inertes, agentes plastificantes y agentes tensioactivos, son identicos a los descritos anteriormente.
El polfmero hidrofobo presente en la capa de pre-montaje estara comprendido entre 40% y 100%, preferentemente entre 50% y 80%, del peso seco de la capa de pre-montaje.
La carga inerte puede estar presente en una cantidad superior a 50%, superior a 60%, entre 51% y 155%, comprendida entre 61% y 150%, entre 61% y 109%, entre 65% y 115%, entre 65% y 109%, entre 70% y 105%, entre 80% y 100%, o entre 85% y 95% del peso seco del polfmero hidrofobo.
Si el soporte neutro es soluble en agua o en una solucion alcoholica, la cantidad de carga inerte con respecto al peso seco del polfmero hidrofobo puede ser superior a 30% e inferior o igual a 155%, preferentemente inferior a 120%.
El agente plastificante contenido en la capa de pre-montaje puede ser anadido a razon de 0% a 50% en p/p, preferentemente de 2% a 25% en p/p, en peso seco del polfmero hidrofobo.
Un agente tensioactivo puede ser anadido tambien a la capa de pre-montaje a razon de 0% a 30% en p/p, preferentemente de 0% a 20% en p/p, y mas preferentemente aun de 5% a 15% del peso seco del polfmero hidrofobo.
El polfmero hidrofobo se aplica sobre los neutros en manera convencional mediante pulverizacion, en lecho fluidizado o en turbina perforada, por ejemplo. De una manera general, este procedimiento se basa en la pulverizacion simultanea a traves de una boquilla, de los polfmeros hidrofobos, de una carga inerte y opcionalmente de un plastificante y/o un de agente tensioactivo que se disuelven o se dispersan en un disolvente adecuado.
Una solucion organica de polfmero se puede utilizar para aplicar la capa de pre-montaje, en este caso, no siendo el uso de un plastificante estrictamente necesario.
Si el vehfculo es el agua, se usa una dispersion acuosa de polfmero, consistiendo entonces el procedimiento en la pulverizacion de la dispersion, en un secado en el mismo aparato y, si es necesario, una etapa de maduracion de la pelfcula de recubrimiento (tambien denominada 'curing') que permite la obtencion de una pelfcula homogenea y uniforme. El curing se puede realizar en lecho fluidizado, en turbina perforada o en estufa por ejemplo.
Pruebas de disolucion y dosificacion
De una manera general, las condiciones de dosificacion y disolucion de los microgranulos de acuerdo con la invencion son las prescritas por las diferentes farmacopeas, en particular la europea, americana y japonesa.
De esta manera, para determinar las cineticas de liberacion de los diferentes sistemas estudiados, se puede utilizar un aparato de disolucion termostatado convencional de cucharas o de cestas. Las unidades medicamentosas se introducen en cada recipiente, y se toman muestras periodicamente para determinar la cantidad de principio activo liberado con el tiempo. Las muestras pueden ser manuales o automaticas, y los analisis pueden ser realizados directamente con un espectrofotometro UV/visible o despues de la separacion en CLHP (cromatograffa lfquida de alto rendimiento) acoplada a una deteccion UV/visible por ejemplo.
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Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa, citrato de trietilo y talco en diferentes medios (tasa de recubrimiento de 15%, tasa de carga inerte de 50%).
Figura 2: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa, citrato de trietilo y talco en diferentes medios (tasa de recubrimiento de 20%, tasa de carga inerte de 50%).
Figura 3: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa, citrato de trietilo y talco en diferentes medios (tasa de recubrimiento de 20%, tasa de carga inerte de 25%).
Figura 4: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa,
citrato de trietilo y talco (tasa de recubrimiento de 15%, tasa de carga inerte de 50%) en varios medios, no
comprendiendo los microgranulos ninguna capa de pre-montaje.
Figura 5: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa,
citrato de trietilo y talco (tasa de recubrimiento de 15%, tasa de carga inerte de 90%) en varios medios, no
comprendiendo los microgranulos ninguna capa de pre-montaje.
Figura 6: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa, citrato de trietilo y talco (tasa de recubrimiento de 15%, tasa de carga inerte de 120%) en varios medios, no comprendiendo los microgranulos ninguna capa de pre-montaje.
Figura 7: Perfiles de disolucion de microgranulos que contienen sulfato de morfina y recubiertos con etilcelulosa, citrato de trietilo y talco (tasa de recubrimiento de 15%, tasa de carga inerte de 150%) en varios medios, no comprendiendo los microgranulos ninguna capa de pre-montaje.
Figura 8: Perfiles de disolucion de microgranulos que comprenden sulfato de etilcelulosa y citrato de trietilo (tasa de recubrimiento de 10%) en varios medios, recubrimiento nada de talco.
Figura 9: Perfiles de disolucion de microgranulos que comprenden sulfato de etilcelulosa y citrato de trietilo (tasa de recubrimiento de 15%) en varios medios, recubrimiento nada de talco.
Figura 10: Perfiles de disolucion de microgranulos de sulfato de morfina recubiertos con etilcelulosa y citrato de trietilo (tasa de recubrimiento de 15%) en varios medios, no comprendiendo los microgranulos ninguna capa de pre-montaje y conteniendo talco fuera de la capa de recubrimiento.
Ejemplos
Ejemplo 1: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento de 15%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 50% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo)
a) Preparacion de los microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada
El principio activo usado es sulfato de morfina. Los nucleos neutros usados son unas esferas de azucar (neutros SP NPPHARM). El tamano de estos soportes es del orden de 400 pm a 500 pm. El agente aglutinante usado es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 603). Se solubiliza en agua y entonces se anade el sulfato de morfina a esta solucion acuosa, constituyendo la solucion de montaje. La solucion de montaje se pulveriza en lecho fluidizado (Glatt), al igual que la suspension de recubrimiento y de pre-montaje.
Las composiciones cualitativa y cuantitativa de los microgranulos de sulfato de morfina se resumen en la siguiente tabla:
morfina y recubiertos con no conteniendo la capa de
morfina y recubiertos con no conteniendo la capa de
Microgranulos (tasa
de recubrimiento 15%) Cantidades (g)
Neutros SP 223,53
Etilcelulosa 170,97
PRE-MONTAJE
Eq. peso seco 51,29
Citrato de trietilo 12,88
Talco Pharma 25,56
MONTAJE
Sulfato de morfina HPMC 603 313,30 109,64
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Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
RECUBRIMIENTO
Etilcelulosa Eq. peso seco Citrato de trietilo Talco Pharma 367,43 110,23 26,48 54,95
Balance global
%
Neutros SP
24,1
Sulfato de morfina
33,8
HPMC 603
11,8
Etilcelulosa
17,4
Citrato de trietilo
4,2
Talco Pharma
8,7
b) Dosificacion y disolucion de los microgranulos
Las pruebas de liberacion in vitro del principio activo se realizan en un aparato de disolucion de palas giratorias (Farmacopea europea, Sotax AT7, software IDIS). El analisis se lleva a cabo con un espectrofotometro luz UV/visible a una longitud de onda de 285 y 310 nm (espectrofotometro de Kontron Instruments, UVIKON 922). Las muestras se someten a una agitacion constante en unos recipientes que contienen cada uno 500 ml de medio de disolucion, y la temperatura se mantiene constante a 37°C (±0,5°C). Los medios de disolucion usados estan compuestos o bien por HCl 0,1 N, o bien por una mezcla HCl 0,1 N/etanol absoluto con una concentracion de etanol absoluto igual a 10, 20 o 40% (en v/v). La velocidad de rotacion de las palas se fija a 100 rpm. Se realizan muestras en continuo durante 24 horas en cada uno de los recipientes del aparato. Para cada recipiente, la toma de ensayo de microgranulos es equivalente a 120 mg de PA.
c) Perfiles obtenidos en HCl 0,1 N y las mezclas de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentradas a 10, 20 y 40% (en v/v)
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y en las mezclas HCl 0,1 N/etanol absoluto concentradas a 10, 20 y 40% (en v/v) de etanol absoluto para los microgranulos que tienen una tasa de recubrimiento de 15%, se indican en la figura 1.
La figura 1 muestra que los microgranulos tienen en efecto una liberacion prolongada en los medios que tienen una concentracion de etanol de 0, 10, 20 y 40% (en v/v).
La desviacion en los porcentajes de sulfato de morfina liberado en los medios acido-alcoholicos o en el HCl 0,1 N para el tiempo de 2 h, es inferior a 15% para las tres concentraciones de etanol, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
Ejemplo 2: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento de 20%, expresado en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 50% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo)
Segun una variante del ejemplo 1, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol se pueden obtener realizando una tasa de recubrimiento de 20%. Los procedimientos de preparacion, dosificacion y disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 20%)
Cantidades (g)
Neutros SP 223,53
Etilcelulosa 170,97
PRE-MONTAJE
Eq. peso seco 51,29
Citrato de trietilo 12,88
Talco Pharma 25,56
MONTAJE
Sulfato de morfina 313,30
HPMC 603
109,64
Etilcelulosa 489,9
RECUBRIMIENTO
Eq. peso seco 146,97
Citrato de trietilo
35,3
Talco Pharma 73,6
Balance total
%
Neutros SP
22,5
Sulfato de morfina
31,6
5
10
15
20
25
30
35
Balance total
%
HPMC 603
11,0
Etilcelulosa
20,0
Citrato de trietilo
4,9
Talco Pharma
10,0
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y en la mezcla HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 10, 20 y 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que tienen una tasa de recubrimiento 20%, se indican en la figura 2. La desviacion maxima de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 7,1%, es decir inferior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
Ejemplo 3: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento de 20%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 25% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo)
Segun una variante de los ejemplos 1 y 2, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol se obtienen disminuyendo la cantidad de carga inerte en el recubrimiento. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa
de recubrimiento 20%) Cantidades (g)
Neutros SP 242,90
Etilcelulosa 185,80
PRE-MONTAJE
Eq. peso seco 55,74
Citrato de trietilo 13,99
Talco Pharma 27,77
MONTAJE
Sulfato de morfina HPMC 603 340,45 119,14
Etilcelulosa 535,87
RECUBRIMIENTO
Eq. peso seco Citrato de trietilo 160,76 38,40
Talco Pharma 40,13
Balance total
%
Neutros SP
23,4
Sulfato de morfina
32,8
HPMC 603
11,5
Etilcelulosa
20,8
Citrato de trietilo
5,0
Talco Pharma
6,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y en la mezcla HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 10, 20 y 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que tienen una tasa de recubrimiento 20%, se indican en la figura 3. La desviacion maxima de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 13.5%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
Ejemplo 4: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento 15%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 50% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo) desprovistos de capa de pre-montaje
Segun una variante de los ejemplos 1 y 2, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol estan desprovistos de capa de pre-montaje. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por el tamano de los neutros de azucares usados (Suglets #30, NPPHARM, tamano 400-600 pm), y por su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
MONTAJE
Neutros # 30 Sulfato de morfina HPMC 603 479,89 236,98 83,13
5
10
15
20
25
30
35
Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
RECUBRIMIENTO
Etilcelulosa Eq. peso seco Citrato de trietilo Talco Pharma 400.00 120.00 28,80 60,00
Balance total
%
Neutros # 30
47,6
Sulfato de morfina
23,5
HPMC 603
8,2
Etilcelulosa
11,9
Citrato de trietilo
2,9
Talco Pharma
5,9
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y en la mezcla HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 10, 20 y 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos desprovistos de capa de pre-montaje y que tienen una tasa de recubrimiento 15%, se indican en la figura 4. La desviacion de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 10,5%, es decir inferior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
La figura 4 muestra que los microgranulos desprovistos de capa de pre-montaje presentan asimismo una liberacion prolongada en los medios que tienen una concentracion de etanol de 0, 10, 20 y 40% (en v/v).
Ejemplo 5: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento 15%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 90% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo) desprovistos de capa de pre-montaje
Segun una variante del ejemplo 4, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol se obtienen incrementando la cantidad de carga inerte en el recubrimiento. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por el tamano de los neutros de azucares usados (Suglets #30, NPPHARM, tamano 400-600 pm), y por su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
MONTAJE
Neutros # 30 Sulfato de morfina HPMC 603 479,89 236,98 83,13
RECUBRIMIENTO
Etilcelulosa Eq. peso seco Citrato de trietilo Talco Pharma 400.00 120.00 29.00 108.00
Balance total
%
Neutros # 30
45,4
Sulfato de morfina
22,4
HPMC 603
7,9
Etilcelulosa
11,4
Citrato de trietilo
2,7
Talco Pharma
10,2
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y en la mezcla HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos desprovistos de capa de pre-montaje, que tienen una tasa de recubrimiento 15% y una tasa de carga de 90%, se indican en la figura 5. La desviacion de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 7,7%, es decir inferior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
Ejemplo 6: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento de 15%, expresada en peso seco del polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 120% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo) desprovistos de capa de pre-montaje
Segun una variante de los ejemplos 4 y 5, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol se obtienen aumentando la cantidad de la carga inerte en el recubrimiento. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por el tamano de los neutros de
5
10
15
20
25
30
35
azucares usados (Suglets #30, NPPHARM, tamano 400-600 pm), y por su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
MONTAJE
Neutros # 30 Sulfato de morfina HPMC 603 479,89 236,98 83,13
RECUBRIMIENTO
Etilcelulosa Eq. peso seco Citrato de trietilo Talco Pharma 400.00 120.00 29.00 144.00
Balance total
%
Neutros # 30
43,9
Sulfato de morfina
21,7
HPMC 603
7,6
Etilcelulosa
11,0
Citrato de trietilo
2,7
Talco Pharma
13,2
Los perfiles de disolucion obtenidos en HCl 0,1 N y en la mezcla de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos sin capa de pre-montaje, que tienen una tasa de recubrimiento de 15% y un tasa de carga de 120%, se indican en la figura 6. La desviacion de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 5,3%, es decir inferior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
Ejemplo 7: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento de 15%, expresada en peso seco del polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento, tasa de carga inerte de 150% con respecto al peso seco del polimero de recubrimiento hidrofobo) desprovistos de capa de pre-montaje
Segun una variante de los ejemplos 4 a 6, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol se obtienen incrementando la cantidad de la carga inerte en el recubrimiento. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por el tamano de los neutros de azucares utilizados (Suglets #30, NPPHARM, tamano de 400-600 pm), y su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
MONTAJE
Neutros # 30 Sulfato de morfina HPMC 603 479,89 236,98 83,13
RECUBRIMIENTO
Etilcelulosa Eq. peso seco Citrato de trietilo Talco Pharma 400.00 120.00 29.00 180.00
Balance total
%
Neutros # 30
42,5
Sulfato de morfina
21,0
HPMC 603
7,4
Etilcelulosa
10,6
Citrato de trietilo
2,6
Talco Pharma
15,9
Los perfiles de disolucion obtenidos en HCl 0,1 N y en la mezcla de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos sin capa de pre-montaje, que tienen una tasa de recubrimiento de 15% y un tasa de carga de 150%, se indican en la figura 7. La desviacion de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 4,7%, es decir inferior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol.
Contraejemplo 8: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada (tasa de recubrimiento de 10%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento) que no contienen talco en la capa de recubrimiento
Segun una variante, los microgranulos de sulfato de morfina no contienen talco en la capa de recubrimiento.
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por su composicion cuantitativa recapitulada en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 10%)
Cantidades (g)
Neutros SP 243,15
Etilcelulosa 185,80
PRE-MONTAJE
Eq. peso seco 55,59
Citrato de trietilo 13,89
Talco Pharma 27,78
MONTAJE
Sulfato de morfina HPMC 603 340,43 119,15
Etilcelulosa 266,80
RECUBRIMIENTO
Eq. peso seco Citrato de trietilo 80,04 19,20
Talco Pharma 0,00
5
Balance total
%
Neutros SP
27,04
Sulfato de morfina
37,86
HPMC 603
13,25
Etilcelulosa
15,08
Citrato de trietilo
3,68
Talco Pharma
3,09
Los perfiles de disolucion obtenidos en HCl 0,1 N y en la mezcla de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 10%, 20% y 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que no contienen talco en la capa de recubrimiento y que tienen una tasa de recubrimiento de 10%, se indican en la figura 8. La desviacion de los porcentajes de principio 10 activo liberado al cabo de 2 horas en HCl 0,1 N con respecto al medio HCl 0,1 N complementado con etanol a 40% es de 20,9%, es decir superior a 15%. Ademas, el perfil de liberacion obtenido en el medio exento de alcohol no es aceptable en terminos de una toma diaria unica por el paciente.
Contraejemplo 9: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa 15 de recubrimiento de 15%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento) que no contienen talco en la capa de recubrimiento
Segun una variante, los microgranulos de sulfato de morfina resistentes al alcohol no contienen talco en la capa de recubrimiento.
20
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa
de recubrimiento 15%) Cantidades (g)
Neutros SP 243,15
Etilcelulosa 185,80
PRE-MONTAJE
Eq. peso seco 55,59
Citrato de trietilo 13,89
Talco Pharma 27,78
MONTAJE
Sulfato de morfina HPMC 603 340,43 119,15
Etilcelulosa 400,60
RECUBRIMIENTO
Eq. peso seco Citrato de trietilo 120,18 28,90
Talco Pharma 0,00
Balance total
%
Neutros SP
25,6
Sulfato de morfina
35,9
HPMC 603
12,6
Etilcelulosa
18,5
Citrato de trietilo
4,5
Talco Pharma
2,9
Los perfiles de disolucion obtenidos en HCl 0,1 N y en la mezcla de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 10%,
5
10
15
20
25
30
35
20% y 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que no contienen talco en la capa de recubrimiento y que tienen una tasa de recubrimiento de 15%, se indican en la figura 9. La desviacion maxima en los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos es de 13,0%, es decir inferior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos son resistentes al alcohol. Por el contrario, el perfil de liberacion obtenido en el medio libre de alcohol no es aceptable en terminos de una dosis diaria unica por el paciente, incluso incrementando la tasa de recubrimiento de 10% a 15%.
Contraejemplo 10: Microgranulos de sulfato de morfina de liberacion prolongada (tasa de recubrimiento de 15%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento) que contienen talco fuera de la capa de recubrimiento
Segun una variante de los ejemplos 4 a 7, los microgranulos de sulfato de morfina contienen talco fuera de la capa de recubrimiento. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, salvo por el tamano de los neutros de azucares utilizados (Suglets #30, NPPHARM, tamano de 400-600 pm), y su composicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente:
Microgranulos (tasa de recubrimiento 15%)
Cantidades (g)
MONTAJE
Neutros # 30 Sulfato de morfina HPMC 603 479,89 236,98 83,13
RECUBRIMIENTO
Etilcelulosa Eq. peso seco Citrato de trietilo Talco Pharma 400.00 120.00 29,00 0,00
SOBRE-RECUBRIMIENTO
HPMC 603 Talco Pharma 203.00 203.00
Balance total
%
Neutros # 30
35,4
Sulfato de morfina
17,5
HPMC 603
21,1
Etilcelulosa
8,9
Citrato de trietilo
2,1
Talco Pharma
14,9
Los perfiles de disolucion obtenidos en HCl 0,1 N y en la mezcla de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 40% (en v/v) en etanol absoluto para los microgranulos sin capa de pre-montaje, que tienen una tasa de recubrimiento de 15% y que contienen talco fuera de la capa de recubrimiento, se indican en la figura 10. La desviacion de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en HCl 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es de 21.1%, o superior a 15%, lo cual demuestra que estos microgranulos no son resistentes al alcohol.
Contraejemplo 11: Microgranulos de diltiazem de liberacion prolongada (tasa de recubrimiento de 20%, expresada en peso seco de polimero de recubrimiento con respecto al peso de los microgranulos antes del recubrimiento) que no contienen talco en la capa de recubrimiento
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos son identicos al ejemplo 1, salvo por su composicion centesimal resumida en la tabla siguiente:
Composicion
%
Montaje:
Soportes neutros de celulosa
64,7
Clorhidrato de diltiazem
16,2
PVP K30
2,0
Recubrimiento:
Etilcelulosa
13,4
Citrato de trietilo
3,2
Aerosil® R972
0,5
La desviacion de los porcentajes de principio activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto a los medios acido-alcoholicos (mezcla de HCl 0,1 N/etanol absoluto concentrada a 10, 20 y 40% (en v/v) en etanol absoluto), se indica en la tabla siguiente:
etanol a 10% etanol a 20% etanol a 40%
Desviacion a 2 horas (0-X% de etanol)
-20,2% 10,8% 53,3%
Resistencia al alcohol (si la desviacion es <15%)
Si Si No

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Utilizacion de una carga inerte en el recubrimiento de microgranulos de liberacion prolongada que comprenden del centro hacia la periferia:
    - un soporte neutro,
    - por lo menos una capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y un aglutinante farmaceuticamente aceptable; y
    - por lo menos una capa de recubrimiento de liberacion prolongada que comprende un polfmero de recubrimiento hidrofobo seleccionado de entre los derivados no hidrosolubles de la celulosa para conferir a dichos microgranulos una resistencia al alcohol, caracterizada por que la cantidad de carga inerte en el recubrimiento de liberacion prolongada de los microgranulos es de por lo menos 20% de talco con respecto al peso seco del polfmero de recubrimiento hidrofobo, y caracterizada por que dichos microgranulos estan contenidos en una forma farmaceutico oral de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo de administracion diaria unica.
  2. 2. Utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el polfmero de recubrimiento hidrofobo de dichos microgranulos se selecciona de entre el grupo constituido por la etilcelulosa, el acetato butirato de celulosa, el acetato de celulosa y sus mezclas.
  3. 3. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por que la cantidad de polfmero de recubrimiento hidrofobo de dichos microgranulos esta comprendida entre 30% y 80%, preferentemente entre 50% y 80%, del peso seco de dicha capa de recubrimiento.
  4. 4. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el agente aglutinante farmaceuticamente aceptable de dichos microgranulos se selecciona de entre los derivados de la celulosa tales como la HPMC, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, los derivados de polivinilpirrolidona, y tambien los derivados del polietilenglicol, derivados vinflicos tales como alcohol polivinflico y sus mezclas.
  5. 5. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que dichos microgranulos
    comprenden un plastificante en la capa de recubrimiento.
  6. 6. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que dichos microgranulos
    comprenden un agente tensioactivo en la capa de recubrimiento.
  7. 7. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el principio activo se selecciona de entre las hormonas, los principios activos que actuan sobre el sistema nervioso central, los principios activos que actuan sobre el sistema cardiovascular, los antibioticos, los antivirales y los analgesicos.
  8. 8. Utilizacion segun la reivindicacion 7, caracterizada por que el principio activo se selecciona de entre los analgesicos y en particular los analgesicos no opiaceos, opiaceos debiles, opioides mixtos, morffnicos o espasmodicos, en particular la hidrocodona, la hidromorfona, la morfina, la oxicodona, la oximorfona, el tramadol y la gabapentina.
  9. 9. Utilizacion segun las reivindicaciones 7 y 8, caracterizada por que el principio activo es la morfina.
  10. 10. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que dichos microgranulos
    comprenden por lo menos una capa de pre-montaje entre el soporte neutro y la capa de montaje, comprendiendo dicha capa de pre-montaje por lo menos un polfmero hidrofobo, una carga inerte, opcionalmente un plastificante y/o un agente tensioactivo.
  11. 11. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que el plastificante de dichos microgranulos se selecciona de entre: los gliceridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, los ftalatos, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, los citratos, citrato de tributil acetilo, citrato de trietil acetilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, los sebacatos, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, los adipatos, los azelatos, los benzoatos, los clorobutanol polietilenglicoles, los aceites vegetales, los fumaratos, el fumarato de dietilo, los malatos, el malato de dietilo, los oxalatos, oxalato de dietilo, los succinatos, el succinato de dibutilo, los butiratos, los esteres del alcohol cetflico, los malonatos, el malonato de dietilo, el aceite de ricino, y sus mezclas.
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