ES2320438T3 - Formulacion farmaceutica oral de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio(s) activo(s). - Google Patents
Formulacion farmaceutica oral de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio(s) activo(s). Download PDFInfo
- Publication number
- ES2320438T3 ES2320438T3 ES03745832T ES03745832T ES2320438T3 ES 2320438 T3 ES2320438 T3 ES 2320438T3 ES 03745832 T ES03745832 T ES 03745832T ES 03745832 T ES03745832 T ES 03745832T ES 2320438 T3 ES2320438 T3 ES 2320438T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- microcapsules
- blacklozenge
- active
- suspension
- principle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Suspensión de microcápsulas en una fase líquida, acuosa, que permite la liberación modificada de al menos un principio activo, con exclusión de la amoxicilina y destinada a ser administrada por vía oral, caracterizada: porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que consta de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y por una película de recubrimiento: - aplicada sobre el corazón, - que rige la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s) - y que tiene una composición que corresponde a una de las tres familias A, B, C siguientes: - Familia A: - 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, presente a razón de 50 a 90%, preferiblemente 50 a 80% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa; - 2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferiblemente de 5 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama; - 3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino; - 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos y/o entre tensioactivos no iónicos y/o entre agentes lubricantes; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos; - Familia B: - 1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados a pH neutro, preferiblemente elegido entre derivados de celulosa; - 2B - al menos un compuesto hidrófobo, diferente de A; - Familia C: porque consta de: - 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal; - 2C - al menos un polímero hidrosoluble; - 3C - al menos un plastificante - 4C- y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferiblemente seleccionado del grupo de productos siguientes: - tensioactivos aniónicos y/o - tensioactivos no iónicos; -porque consta de: - 30 a 95% en peso, preferiblemente 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua), - 5 a 70% en peso, preferiblemente 15 a 40% en peso de microcápsulas; - porque la cantidad de fase líquida disolvente (preferiblemente agua) del (o de los) principio(s) activo(s) es tal que la proporción de principio(s) activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual a 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto a la masa total de principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas - y porque la fase líquida está saturada o se satura en principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas.
Description
Formulación farmacéutica oral de suspensión
acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de
principio(s) activo(s).
La invención se refiere a la liberación
modificada de principios activos farmacéuticos, con exclusión de la
amoxicilina. En la presente descripción, la expresión "liberación
modificada" designa indistintamente una liberación del (o de
los) principio(s) activo(s) que empieza al ponerse en
contacto la forma galénica con su medio de disolución (in
vivo o in vitro) o bien incluso una liberación del (o de
los) principio(s) activo(s) que no empieza hasta
después de un tiempo predeterminado que va por ejemplo de 0,5 a
varias horas. En el contexto de la invención, el tiempo de
liberación de 50% del (o de los) principio(s)
activo(s) es típicamente de varias horas y se puede extender
de 0,5 a 30 horas, por ejemplo.
Más precisamente, la invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas líquidas, administrables por vía oral,
de liberación modificada de principio(s) activo(s),
con exclusión de la amoxicilina. Estas formulaciones están
constituidas por suspensiones o dispersiones de microcápsulas
formadas cada una por un corazón que comprende al menos un
principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y por un
recubrimiento que envuelve a dicho corazón. Las microcápsulas
constituyentes de la fase dispersada de la suspensión están
concebidas, conforme a la invención, para permitir la liberación
modificada del (o de los) principio(s) activo(s), con
exclusión de la amoxicilina.
Incluso más en particular, la invención se
refiere especialmente a suspensiones acuosas,
"multimicrocapsulares" de principio(s) activo(s)
administrable(s) por vía oral, con exclusión de la
amoxicilina, suspensiones que son estables durante todo el tiempo
de tratamiento y permiten la liberación modificada del principio
activo (con exclusión de la amoxicilina). Estas suspensiones son
particularmente interesantes en el caso:
- -
- de formas de liberación modificada de principios activos con dosis terapéuticas elevadas (por ejemplo de 500 a 1.000 miligramos y más);
- -
- de formas pediátricas o geriátricas, líquidas, de liberación modificada de principios activos (como por ejemplo sobrecitos o suspensiones bebibles para reconstituir en frasco);
- -
- de enmascaramiento del sabor y/o de protección de principios activos frágiles.
La invención se refiere igualmente a un
procedimiento particular de preparación de microcápsulas destinadas
a ser puestas en suspensión acuosa.
Las formulaciones farmacéuticas orales de
liberación modificada de principio(s) activo(s) son
muy conocidas. Algunas de estas formulaciones están constituidas
por comprimidos que comprenden un núcleo terapéuticamente activo
recubierto con diversos espesores de materiales no digeribles.
Más recientemente han aparecido microcápsulas o
microesferas que constan de un corazón de principio(s)
activo(s)
recubierto(s) en capas de diferente permeabilidad o solubilidad. Estas microcápsulas/microesferas se ponen por ejemplo en cápsulas de gelatina, de manera que se formen sistemas galénicos de liberación modificada de principio(s) activo(s).
recubierto(s) en capas de diferente permeabilidad o solubilidad. Estas microcápsulas/microesferas se ponen por ejemplo en cápsulas de gelatina, de manera que se formen sistemas galénicos de liberación modificada de principio(s) activo(s).
La mayor parte de las formas farmacéuticas de
liberación modificada que comprenden un núcleo de principio activo
recubierto, se presenta en forma sólida: comprimidos, cápsulas,
microesferas o microcápsulas.
Como ilustración de microcápsulas en forma seca,
se puede citar en particular la patente europea
EP-B-O 709 087, que describe un
sistema galénico (farmacéutico o dietético), preferiblemente en
forma de comprimido, ventajosamente con aptitud para ser divido en
capas, de polvo o de cápsula, caracterizado porque comprende
microcápsulas, de tipo depósito, que contienen al menos un Principio
Activo medicamentoso y/o nutricional (PA), elegido especialmente
entre antibióticos, destinadas a la administración por vía oral,
caracterizadas:
- -
- porque están constituidas por partículas de PA recubiertas cada una con una película de recubrimiento de la siguiente composición:
- 1-
- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa, prefiriéndose en particular etilcelulosa y/o acetato de celulosa;
- 2-
- al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama, prefiriéndose en particular poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;
\newpage
- 3-
- al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, prefiriéndose en particular aceite de ricino;
- 4-
- al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos, preferiblemente sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/u oleico y/o entre tensioactivos no iónicos, preferiblemente ésteres de sorbitán polioxietilenado y/o derivados de aceite de ricino polioxietilenado y/o entre agentes lubricantes como estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc o como estearilfumarato, preferiblemente de sodio y/o behenato de glicerol, pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos;
- -
- porque poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 micrómetros;
- -
- porque son conocidos por poder permanecer en el intestino delgado durante un tiempo de al menos 5 horas aproximadamente y permitir así la absorción del PA durante al menos una parte de su tiempo de permanencia en el intestino delgado.
Este documento sólo se refiere a las formas
farmacéuticas secas a base de microcápsulas y no menciona en
absoluto las formas farmacéuticas líquidas orales a base de
microcápsulas.
Estas formulaciones farmacéuticas sólidas de
liberación modificada no siempre son ventajosas, especialmente
cuando se administran a niños muy pequeños o a pacientes de mucha
edad con dificultades para tragar. Es así el caso cuando los
principios activos referidos se deben administrar por vía oral en
dosis elevadas, por ejemplo de 500 a 1.000 miligramos y más, como
es el caso por ejemplo para la metformina. Está claro que dichos
sistemas galénicos sólidos son inadecuados pues son demasiado
voluminosos y muy difíciles pues de tragar, especialmente para los
niños pequeños o las personas mayores. Eso puede generar una mala
observancia por los pacientes y en consecuencia poner en peligro el
éxito del tratamiento terapéutico.
Del mismo modo, en el caso de formas pediátricas
en que la dosis terapéutica se deba adaptar en función del peso del
niño, las suspensiones de la invención se adaptan a los frascos
provistos de jeringuillas graduadas en kg ya existentes y no se
necesita pues poner a punto un nuevo dispositivo. Las formas de
liberación modificada hasta ahora poco empleadas para los niños,
son pues accesibles a partir de ahora gracias a la invención. Las
ventajas de dichas formas son la reducción del número de tomas
diario y la optimización de la eficacia del tratamiento entre cada
toma (como por ejemplo para los antibióticos, antiinflamatorios,
tratamientos cardiovasculares,...). Así, una formulación
farmacéutica líquida con liberación controlada que sea fácil de
preparar, constituirá un progreso significativo.
En este caso, será incluso más ventajoso poner
en práctica sistemas galénicos de liberación modificada,
constituidos por una pluralidad de microcápsulas de diámetro
inferior a 1.000 micrómetros. En efecto, en estos sistemas, la
dosis de principio(s) activo(s) que se tiene que
administrar se reparte entre un gran número de microcápsulas
(típicamente 10.000 para una dosis de 500 mg) y presenta, de hecho,
las ventajas intrínsecas siguientes:
\bullet El empleo de una mezcla de
microcápsulas de perfiles de liberación modificada diferentes,
permite realizar perfiles de liberación que presenten diversos
grados de liberación o que aseguren una nivelación adecuada de las
diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática de PA
constante.
\bullet Se evita poner en contacto tejidos con
una dosis elevada de PA "dosis dumping". Cada microcápsula no
contiene en efecto más que una dosis muy reducida de principio
activo. Así, se libera del riesgo de deterioro de los tejidos por
sobreconcentración local de principio(s) activo(s)
agresivo(s).
\bullet Es posible combinar diversas formas
galénicas (liberación inmediata o modificada) que consten de uno o
varios principios activos, en estos sistemas
"multimicrocapsulares".
Se conocen las formas galénicas multipartículas,
líquidas, más precisamente suspensiones coloidales, que se
prefieren a las formas sólidas para los principios activos muy
dosificados o para aplicaciones pediátricas, administrables por vía
oral.
La realización de suspensiones líquidas de
liberación modificada de principio(s) activo(s) es
delicada. La principal dificultad que se tiene que resolver es
evitar la liberación del (o de los) principio(s)
activo(s) en la fase líquida, durante el almacenaje de la
suspensión, aunque se permita una liberación modificada desde su
entrada en el tracto gastrointestinal. Este objetivo es
particularmente delicado de alcanzar puesto que el (o los)
principio(s) activo(s) se conserva(n) en un
líquido durante un tiempo muy prolongado respecto al tiempo de
liberación deseado en los fluidos del tracto gastrointestinal. Por
otro lado, su permanencia prolongada en la fase líquida de
almacenaje no debe perturbar al sistema de liberación modificada
hasta el punto de comportar una alteración del beneficio y del
tiempo de liberación del (o de los) principio(s)
activo(s).
\newpage
Por otro lado, se sabe que para que estas
formulaciones líquidas sean plenamente eficaces importan:
Tratándose de la técnica anterior en las formas
farmacéuticas líquidas, orales, de liberación modificada de
principios activos, conviene mencionar en primer lugar la solicitud
de patente francesa FR-A-2 634 377,
que divulga una nueva forma farmacéutica de liberación modificada a
base de un complejo de resina/principio activo, recubierto por un
polímero iónico de polaridad opuesta a la de la resina y fijado a
ella por enlace iónico. El principio activo es igualmente iónico y
posee una polaridad opuesta a la de la resina. Esta última puede
ser de poliestirenosulfonato de sodio y el polímero iónico
recubridor se elige entre los polímeros de éster de ácido acrílico
y metacrílico (EUDRAGIT®). La resina se impregna de una disolución
acuosa del principio activo. Las partículas de resina impregnadas
en principio activo se recubren a continuación de una disolución
orgánica de polímero iónico. Las microcápsulas así obtenidas se
pueden poner en forma de suspensión bebible (especialmente el
ejemplo 2). La utilización de resina y polímero de recubrimiento
iónico limita las posibilidades de aplicación a los principios
activos iónicos.
Las patentes americanas
US-B-4.999.189 y
US-B-5.186.930 se refieren a
composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden complejos de
resina iónica intercambiadora de iones (principio activo en
suspensión en una fase líquida. Estas partículas de complejo de
resina de principio activo se recubren por una primera capa de cera
farmacéuticamente aceptable y un alto punto de fusión y por una
segunda capa exterior de un polímero insoluble en agua y
farmacéuticamente aceptable (etilcelulosa o metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, Eudragit®,...). Un
plastificante tal como el sebacato de dibutilo, se puede introducir
en esta segunda capa exterior. El principio activo se fija por
enlace iónico sobre la resina intercambiadora de iones. La fase
líquida está constituida por un jarabe de glucosa de contenido
importante en fructosa y por otros diversos ingredientes tales como
glicerina o
propilenglicol.
propilenglicol.
La patente de EE.UU. B-5.186.930
se distingue de la primera porque prevé una cantidad de primera capa
(cera) suficiente para impedir la hinchazón y el agrietamiento de
las partículas de complejos de resinas/principios activos.
Estas patentes americanas no proporcionan ningún
elemento que permita apreciar la calidad de la liberación
modificada de principios activos. Además, el hecho de emplear
resinas intercambiadoras de iones como soporte del principio activo
es poco cómodo y limita en términos de variedad de principios
activos concernientes. Además, este sistema galénico no demuestra
nada convincente respecto a la estabilidad y la preservación de las
propiedades de liberación modificada del principio activo.
La solicitud de patente internacional PCT
WO-A-87/07833 y la patente de EE.UU.
B-4.902.513 divulgan suspensiones acuosas de
microcápsulas de principio activo (por ej., teofilina), de
liberación modificada del principio activo (12 h, por ej.). Estas
suspensiones se preparan saturando la fase acuosa con el principio
activo, antes de incorporar las microcápsulas de principio activo
en esta fase acuosa. La composición del recubridor de las
microcápsulas, que permite la liberación modificada del principio
activo, no se describe en estos documentos. O esta composición de
recubrimiento es determinante para garantizar el mantenimiento del
perfil de liberación modificada de las microcápsulas, después de
conservación en la fase acuosa. Parece ser que la proposición
técnica descrita no divulga los medios que permiten resolver el
doble problema de la realización de una suspensión líquida de una
forma microcapsular de liberación modificada, sin llevar a
perjudicar a la estabilidad del perfil de liberación modificada del
principio activo a la salida del almacenaje de las microcápsulas en
fase líquida.
La solicitud de patente europea
EP-A-0 601 508 se refiere a una
suspensión acuosa para la administración oral de naproxeno, según
un perfil de liberación modificada. Esta suspensión comprende
microgránulos de naproxeno recubiertos, en suspensión en una fase
líquida, acuosa, melosa. El problema de la técnica que subtiende
esta invención es el suministro de una forma de liberación
modificada de naproxeno, dosificado a 1.000 mg y administrable en
una sola toma diaria.
Los microgránulos están constituidos por:
naproxeno, polivinilpirrolidona y lactosa (90-300
\mum). Su recubrimiento se hace en 4 capas. La primera comprende
dietilcelulosa/ftalato de dietilo/polietilenglicol. La segunda es a
base de copolímeros (met)acrilatos/(met)acrílicos
EUDRAGIT. La tercera consta de estearato de glicerol/cera/alcoholes
grasos. Y la cuarta está constituida por un revestimiento entérico a
base de acetato/ftalato de celulosa. La liberación de naproxeno
interviene de manera modificada en 24 horas.
El ejemplo 22 de esta solicitud de patente
europea EP-A-0601508 consta de una
demostración de la estabilidad del perfil de liberación después de
30 días de almacenaje de la suspensión líquida.
Uno de los inconvenientes de esta suspensión
resulta de la capa entérica, que impide el uso de una suspensión a
pH neutro ya que se sabe que esta capa se divide en capas y se
vuelve líquida a este pH neutro. Otro inconveniente de esta capa
entérica es que bloquea la liberación del principio activo en el
estómago, a pH ácido. O para los PA cuya ventana de absorción está
situada en las partes altas del tracto gastrointestinal, a menudo es
ventajoso liberar el principio activo en el estómago, para aumentar
la biodisponibilidad. Por otro lado, se trata de una disolución
multicapa muy compleja y además específica al naproxeno.
La solicitud de patente internacional PCT
WO-A-96/01628 se refiere a una
formulación farmacéutica líquida para administración oral, según un
perfil de liberación modificada (12 horas), de un principio activo
constituido por moguisteína. El objetivo pretendido es proponer una
formulación líquida de moguisteína de liberación modificada, que
sea fácil de medir y de ingerir, que tenga un tiempo de liberación
que permita evitar múltiples tomas, que sea estable en suspensión
acuosa en el tiempo, que sea sabrosa, para favorecer el respeto de
la observancia y cuya fabricación no implique recurrir a materias
tóxicas tales como los disolventes. Para alcanzar este objetivo, la
invención según la solicitud de patente internacional PCT
WO-A-96/01628 propone una suspensión
en una fase líquida débilmente hidratada (esencialmente a base de
sorbitol y glicerina), de microgránulos (90-300
\mum) de moguisteína recubiertos por una primera capa hidrófila
constituida por acetato/ftalato de celulosa y ftalato de dietilo;
por una segunda capa hidrófoba que consta de estearato de
glicerol/cera/alcoholes grasos y por una tercera capa hidrófila
idéntica a la primera. Esta forma multicapa es muy compleja de
preparar y además es específica para la
moguisteína.
moguisteína.
En este estado de la técnica, la presente
invención tiene por objeto esencial proponer una suspensión acuosa,
de microcápsulas de principio(s) activo(s) con
exclusión de la amoxicilina, para la administración oral de este (o
estos) último(s) según un perfil de liberación modificada, en
la que el recubrimiento de las microcápsulas está concebido de tal
forma que el perfil de liberación no sea perturbado y no dependa del
tiempo de maceración de las microcápsulas en la fase líquida
(preferentemente acuosa). Así, se evitará la liberación del (o de
los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las
microcápsulas, en la fase líquida, durante todo el almacenaje de la
suspensión, aunque permita una liberación modificada del (o de los)
principio(s) activo(s) desde su entrada a un entorno
que permita la activación de la liberación, es decir in vivo
en el tracto gastrointestinal e in vitro en las condiciones
de un ensayo de disolución realizado justo después de la puesta en
suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente
(preferentemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según
la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato, pH
6,8, para un volumen de 900 ml, a una temperatura de 37ºC.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una suspensión líquida, acuosa, de microcápsulas de
principio(s) activo(s) (con exclusión de la
amoxicilina) que comprenda una película de recubrimiento formada
por una sola capa.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una suspensión líquida, acuosa, de microcápsulas de
principio(s) activo(s) (con exclusión de la
amoxicilina), en la que la fracción de PA disuelta, procedente de
las microcápsulas, es inferior o igual al 15%, preferiblemente al 5%
en peso de la masa total de principios activos presentes en las
microcápsulas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una suspensión líquida, acuosa, de microcápsulas de
principio(s) activo(s) (con exclusión de la
amoxicilina), en la que una parte del (o de los) principio(s)
activo(s) está en forma de liberación inmediata y la otra
parte del (o de los) principio(s) activo(s) está en
forma de liberación modificada (microcápsulas).
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas de
liberación modificada de principio(s) activo(s) (con
exclusión de la amoxicilina), que permita liberar el principio
activo según un perfil de liberación que no se vea alterado por el
tiempo de envejecimiento de la suspensión.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas hechas de
partículas de principio(s) activo(s) (con exclusión de
la amoxicilina), recubiertas individualmente y que permitan la
liberación de este (o estos) último(s) según un perfil
prolongado y/o eventualmente retardado, tal que el tiempo de
semiliberación t_{1/2} esté comprendido entre 0,5 y 30 horas.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer una forma galénica oral que sea líquida y esté constituida
por un gran número (por ejemplo del orden de varios miles) de
microcápsulas, asegurando estadísticamente esta multiplicidad una
buena reproducibilidad de la cinética de tránsito del PA en todo el
tracto gastrointestinal, de modo que de cómo resultado un mejor
control de la biodisponibilidad y una mejor eficacia pues.
Un objetivo esencial de la presente invención es
proponer una forma galénica líquida, oral y formada por una
pluralidad de microcápsulas recubiertas, que eviten el empleo de
cantidades importantes de recubridor, siendo comparable la fracción
másica de recubridor con la de las formas monolíticas.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proporcionar una suspensión acuosa de liberación modificada en
la que el (o los) principio(s) activo(s) (con
exclusión de la amoxicilina) esté(n) en forma de pluralidad de
partículas recubiertas individualmente para formar microcápsulas y
que permita la mezcla de diversos principios activos liberados
según diferentes tiempos respectivos de liberación.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proponer la utilización, como medio de tratamiento de
enfermedades humanas o veterinarias, de una suspensión
(preferentemente acuosa) de microcápsulas constituidas por
partículas de principio(s) activo(s) (con exclusión
de la amoxicilina), recubiertas individualmente con el fin de
determinar la liberación modificada del (o de los)
principio(s) activo(s), sin que el almacenaje en esta
forma líquida de las microcápsulas en la suspensión tenga
incidencia sobre el perfil de liberación modificado.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proponer un medicamento a base de una suspensión (preferentemente
acuosa) de microcápsulas constituidas por partículas de
principio(s) activo(s) (con exclusión de la
amoxicilina), recubiertas individualmente con el fin de determinar
la liberación modificada del (o de los) principio(s)
activo(s), sin que el almacenaje en esta forma líquida de las
microcápsulas en la suspensión tenga incidencia sobre el perfil de
liberación modificada.
Fijándose todos los objetivos precedentes entre
otros, los autores han tenido el mérito de preparar un sistema
galénico multimicrocapsular en forma de suspensión, preferiblemente
acuosa, de liberación modificada de principio(s)
activo(s) con exclusión de la amoxicilina:
activo(s) con exclusión de la amoxicilina:
- -
- que no altere el perfil de liberación modificada, eventualmente retardada
- -
- y que sea estable, fácil de preparar, económica y eficaz.
Para esta realización, los autores han
propuesto:
- -
- seleccionar una composición de recubrimiento completamente particular para las microcápsulas
- -
- y poner las microcápsulas en suspensión en una fase líquida (preferentemente acuosa), saturada de prin- cipio(s) activo(s) o saturable en principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas, aunque empleando una cantidad limitada de disolvente (preferentemente agua), pero sin embargo suficiente para que se pueda tragar fácilmente la suspensión.
Así, la invención que satisface los objetivos
expuestos anteriormente, entre otros, se refiere a una suspensión
de microcápsulas en una fase líquida, acuosa, que permite la
liberación modificada de al menos un principio activo (con
exclusión de la amoxicilina) y se destina a ser administrada por vía
oral, caracterizada:
- \sqbullet
- porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que consta de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y por una película de recubrimiento:
- \bullet
- aplicada en el corazón,
- \bullet
- que rige la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s)
- \bullet
- y que tiene una composición que corresponde a una de las tres familias A, B, C siguientes:
- \quad
- \Rightarrow Familia A:
- \blacklozenge
- 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, presente a razón de 50 a 90%, preferiblemente 50 a 80% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa;
- \blacklozenge
- 2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferiblemente de 5 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama;
- \blacklozenge
- 3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino;
- \blacklozenge
- 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos y/o entre tensioactivos no iónicos y/o entre agentes lubricantes; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- \Rightarrow Familia B:
- \blacklozenge
- 1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados a pH neutro, preferiblemente elegido entre los derivados de la celulosa;
- \blacklozenge
- 2B - al menos un compuesto hidrófobo, diferente de A,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- \Rightarrow Familia C:
- \blacklozenge
- 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal,
- \blacklozenge
- 2C - al menos un polímero hidrosoluble,
- \blacklozenge
- 3C - al menos un plastificante
- \blacklozenge
- 4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferiblemente seleccionado del grupo de productos siguientes:
- -
- tensioactivos aniónicos y/o
- -
- tensioactivos no iónicos;
- \sqbullet
- y porque la fase líquida está saturada o se satura de principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas.
En el contexto de la presente descripción, la
terminología "microcápsulas de principio(s)
activo(s)" designa microcápsulas cuyo corazón comprende
principio(s) activo(s) y eventualmente al menos un
excipiente.
Esta suspensión según la invención permite
superar los dos principales obstáculos de la realización de una
suspensión acuosa de microcápsulas constituidas por micropartículas
de principio(s) activo(s) recubiertas individualmente
y que permiten la liberación modificada de este (estos)
último(s), superándose estos dos obstáculos por el hecho
de:
- a)
- limitar la fracción de principio(s) activo(s) liberable(s) inmediatamente a partir de las microcápsulas con un valor inferior al 15% y preferiblemente el 5% en peso de la masa total de principio(s) activo(s) empleado en las microcápsulas,
- b)
- obtener un sistema de liberación modificada suficientemente robusto para evitar toda evolución o alteración del perfil de liberación del (o de los) principio(s) activo(s) durante el tiempo de almacenaje de la suspensión acuosa.
Además, esta suspensión permite facilitar la
administración oral de medicamentos cuyas dosis terapéuticas son
elevadas y especialmente con respecto a personas mayores y niños,
siendo significativamente elevado el beneficio en términos de
observancia y de éxito del tratamiento.
Por otra parte, para los PA cuya ventana de
absorción esté limitada, es particularmente ventajoso que la forma
de liberación modificada sea una pluralidad de microcápsulas, como
se indica en el preámbulo de la presente descripción.
Según una forma de realización preferida de la
invención, las familias A, B, C en las que se eligen los
constituyentes de la composición de revestimiento, son las
siguientes:
\Rightarrow Familia A
- \blacklozenge
- 1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa;
- \blacklozenge
- 2A - poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;
- \blacklozenge
- 3A - aceite de ricino;
- \blacklozenge
- 4A - sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/u oleico, ésteres de sorbitán polioxietilenado, derivado de aceite de ricino polioxietilenado, estearato, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumarato, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, tomados solos o mezclados entre ellos;
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow Familia B:
- \blacklozenge
- 1B
- -
- acetato-ftalato de celulosa,
- -
- ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
- -
- acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
- -
- copolímero de ácido (met)acrílico y éster alquílico (metílico) de ácido (met)acrílico (EUDRAGIT® S o L),
- -
- y sus mezclas,
- \blacklozenge
- 2B
- -
- ceras vegetales hidrogenadas (Dynasan® P60, Dynasan® 116)
- -
- triglicéridos (triestearina, tripalmitina, Lubritab®, Cutina HR,...),
- -
- materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...)
- -
- y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow Familia C:
- \blacklozenge
- 1C
- -
- derivados no hidrosolubles de celulosa, prefiriéndose en particular etilcelulosa y/o acetato de celulosa,
- -
- derivados acrílicos,
- -
- poli(acetatos de vinilo)
- -
- y sus mezclas.
- \blacklozenge
- 2C
- -
- derivados hidrosolubles de celulosa,
- -
- poliacrilamidas,
- -
- poli-N-vinilamidas,
- -
- poli-N-vinillactamas,
- -
- alcoholes polivinílicos (APV),
- -
- polioxietilenos (POE),
- -
- polivinilpirrolidonas (PVP) (prefiriéndose estas últimas)
- -
- y sus mezclas.
- \blacklozenge
- 3C
- -
- glicerol y sus ésteres, preferiblemente del subgrupo siguiente: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerol,
- -
- ftalatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo,
- -
- citratos, preferiblemente del subgrupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
- -
- sebacatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
- -
- adipatos,
- -
- azelatos,
- -
- benzoatos,
- -
- aceites vegetales,
- -
- fumaratos, preferiblemente fumarato de dietilo,
- -
- malatos, preferiblemente malato de dietilo,
- -
- oxalatos, preferiblemente oxalato de dietilo,
- -
- succinatos, preferiblemente succinato de dibutilo,
- -
- butiratos,
- -
- ésteres del alcohol cetílico,
- -
- malonatos, preferiblemente malonato de dietilo,
- -
- aceite de ricino (siendo éste particularmente preferido)
- -
- y sus mezclas.
- \blacklozenge
- 4C
- -
- sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, siendo preferido(s) el ácido esteárico y/u oleico,
- -
- aceites polioxietilenados, preferiblemente aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- -
- copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno,
- -
- ésteres de sorbitán polioxietilenados,
- -
- derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
- -
- estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc,
- -
- estearilfumaratos, preferiblemente de sodio,
- -
- behenato de glicerol
- -
- y sus mezclas.
Preferiblemente, la película de recubrimiento
está constituida por una sola capa, cuya masa representa de 1 a 50%
en peso, preferiblemente de 5 a 40% en peso, de la masa total de las
microcápsulas.
Siguiendo una característica preferida de la
invención, la fase líquida es acuosa e incluso más preferiblemente
está constituida por al menos 20% de agua y mejor aún al menos 50%
en peso de agua.
Esta suspensión según la invención consta
ventajosamente de:
- -
- 30 a 95% en peso, preferiblemente 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua),
- -
- 5 a 70% en peso, preferentemente 15 a 40% en peso de las microcápsulas.
Ventajosamente, la cantidad de fase líquida
disolvente (preferiblemente agua) del o (de los) principio(s)
activo(s)
(con exclusión de la amoxicilina), es tal que la proporción de principio(s) activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual al 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto a la masa total de principio(s) activo(s)
contenido(s) en las microcápsulas.
(con exclusión de la amoxicilina), es tal que la proporción de principio(s) activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual al 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto a la masa total de principio(s) activo(s)
contenido(s) en las microcápsulas.
Según un primer modo de realización de la
invención, la fase líquida está al menos en parte, preferiblemente
totalmente, saturada en principio(s) activo(s) (con
exclusión de la amoxicilina) consecutivamente con la incorporación
de las microcápsulas en esta fase líquida.
Según este modo de realización, la saturación en
principio(s) activo(s) se realiza por medio del (de
los) principio(s)
activo(s) contenido(s) en las microcápsulas.
activo(s) contenido(s) en las microcápsulas.
Según un segundo modo de realización de la
invención, la fase líquida está al menos en parte, preferiblemente
totalmente, saturada en principio(s) activo(s) (con
exclusión de la amoxicilina) con ayuda de principio(s)
activo(s) no encapsulado(s), antes de la incorporación
de las microcápsulas en esta fase líquida. Este modo de realización
es particularmente interesante para la administración de principio
activo (con exclusión de la amoxicilina), porque permite asociar
una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación
modificada.
En la práctica, eso vuelve a saturar la fase
líquida en principio(s) activo(s) antes de la
introducción de las microcápsulas en la suspensión, de modo que el
principio activo contenido en las microcápsulas no participa o casi
no participa, en la saturación de la fase líquida. La difusión del
principio activo contenido en las microcápsulas se suprime o casi
se suprime pues.
Según una característica preferida de la
invención que permite que esta formulación oral, líquida, sea
plenamente eficaz, las microcápsulas tienen una granulometría
inferior o igual a 1.000 micrómetros, preferiblemente comprendida
entre 200 y 800 micrómetros e incluso más preferiblemente entre 200
y 600 micrómetros. Por "granulometría" se entiende en el
contexto de la invención, una proporción de al menos 75% en peso de
las microcápsulas de diámetro comprendido entre los límites
considerados de tamaño de malla de tamizado.
Siempre con el interés de mejorar la eficacia,
la cantidad de recubrimiento de las microcápsulas representa
ventajosamente de 1 a 50%, preferiblemente 5 a 40% en peso de las
microcápsulas recubiertas. Esta característica ventajosa es tanto
más delicada de adquirir cuanto que las microcápsulas, por el hecho
de su reducido tamaño, tienen una gran superficie específica, lo
que acelera la liberación.
Para controlar la liberación in vivo
in vitro del (o de los) principio(s) activo(s),
es preferible, conforme a la invención, emplear una película de
recubrimiento para las microcápsulas, que concierna a la familia A
o C.
Para más detalles sobre el plan cualitativo y
cuantitativo, para lo que concierne a esta composición de
recubrimiento de la familia A, se hará referencia a las patentes
europeas EP-B-0 709 087, cuyo
contenido se integra en la presente descripción por referencia.
Otro medio de definición de la suspensión
líquida según la invención puede consistir en tener en cuenta un
perfil de liberación in vitro realizado con ayuda de un
aparato tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un
medio tampón de fosfato de pH 6,8 y a una temperatura de 37ºC, tal
que:
- \blacktriangleright
- la proporción (%) PI de principio(s) activo(s) liberado(s) de las microcápsulas durante los 15 primeros minutos del ensayo de disolución es tal que:
PI \leq
15
- preferiblemente PI \leq 5,
- \blacktriangleright
- la liberación del (o de los) principio(s) activo(s) restante(s) en las microcápsulas se efectúa en un tiempo tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (t_{1/2}) se define como sigue (en horas):
0,5 \leq t \
^{1}/_{2} \ \leq
30
- preferiblemente 0,5 \leq t ½ \leq 20.
Siempre en lo que se refiere a sus propiedades
de disolución in vitro, la suspensión según la invención se
caracteriza porque:
- -
- el perfil de liberación in vitro inicial Pfi realizado justo después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa) con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 para un volumen de 900 ml, a una temperatura de 37ºC,
- -
- el perfil de liberación in vitro Pf_{10} realizado 10 días después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 a una temperatura de 37ºC,
son similares.
Los perfiles de liberación comparados según las
recomendaciones de la Agencia Europea para la Evaluación de los
productos medicinales - Unidad de evaluación de los medicamentos
humanos- "The European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA) - Human Medicines Evaluation Unit- I Committee for
proprietary medicinal products (CPMP)" - Londres 29 de julio
de 1.999 CPMPIQWPI604I96: nota para orientación de calidad de
productos de liberación modificada: A: formas de dosis oral B:
formas de dosis transdérmica - seccion I (calidad) - Anexo 3:
factor f_{2}* de similitud conducido por un valor de los factores
de similitud f_{2} > 50 y se pueden declarar pues
similares.
Estas características ventajosas de la
suspensión según la invención permiten administrar oralmente, de
manera fácil, dosis elevadas de principio(s)
activo(s) sin perjudicar al modo de liberación modificada y
eventualmente retardada del principio activo.
Según otra de sus características
fisico-químicas ventajosas, el pH de la suspensión
líquida según la invención puede ser indistintamente ácido o
neutro.
Puede ser muy interesante agregar a la
suspensión al menos un agente modificador de la reología. Se puede
tratar en particular de uno o varios agentes "que aumenten la
viscosidad" elegidos entre los comúnmente empleados en la
industria farmacéutica y especialmente los divulgados en "Handbook
of pharmaceutical excipients - 3ª edición, Am. Pharmaceutical
Association, Arthur H KIBBE, 2.000, ISBN
0917330-96-X Europa,
0-85369-381-1".
Como ejemplo, se pueden citar:
- -
- derivados hidrosolubles de la celulosa (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa);
- -
- polietilenglicoles;
- -
- alginatos y sus derivados;
- -
- carragenanos;
- -
- agar-agar;
- -
- gelatina;
- -
- maltodextrinas;
- -
- polidextrosa;
- -
- gomas guar, garrofin, acacia, xantana, gellan,...
- -
- alcohol polivinílico;
- -
- povidona;
- -
- pectinas;
- -
- gel de sílice;
- -
- almidones naturales, modificados y sus derivados;
- -
- dextranos,
- -
- etc...
Igualmente puede ser acertado introducir en la
suspensión al menos un agente modificador de la solubilidad del
principio activo en la fase líquida disolvente (preferiblemente
acuosa), como por ejemplo, sales, azúcares, glicerol,... En efecto,
en el caso de principios activos muy solubles, estos solutos pueden
limitar la salida del principio activo de las microcápsulas por
disminución de la concentración de saturación del principio activo
en fase acuosa.
Para dar a la suspensión todas las cualidades de
una forma galénica oral, fácil de tragar, estable y apetecible, es
ventajoso que comprenda al menos otro aditivo elegido del grupo que
comprende: tensioactivos, colorantes, agentes dispersantes,
conservantes, agentes de sabor, aromas, edulcorantes, antioxidantes
y sus mezclas.
Como ejemplos de estos aditivos, se pueden citar
los comúnmente empleados en la industria farmacéutica y
especialmente los divulgados en "Handbook of pharmaceutical
excipients - 3ª edición, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H
KIBBE, 2.000, ISBN 0917330-96-X.
Europa,
0-85369-381-1" o
se trata de emulsionantes, los descritos en la página 5, línea 14 a
29 de la patente europea EP-A-0 273
890 o bien incluso se trata de espesantes, los indicados en la
página 5 líneas 19 y 20 de la patente europea
EP-A-0 601 508.
Los principios activos utilizados para la
preparación de suspensiones de liberación controlada según la
invención se pueden elegir entre al menos una de las siguientes
grandes variedades de sustancias activas:
- \quad
- antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrómbicas, hipolipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadoras, antianginosa, antihipertensoras, vasoprotectoras, estimuladoras de la fecundidad, inductoras e inhibidoras del trabajo uterino, anticonceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivírico, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, anxiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañosas, antidepresivos, antitusígenos, antihistamínicos o antialérgicos.
Sin que sea limitante, la invención se aplica
más en particular a los principios activos farmacéuticos que se
deben administrar por vía oral, en dosis elevadas, por ejemplo de
500 a 1.000 miligramos o más y a las suspensiones pediátricas.
Preferiblemente, el o los principio(s)
activo(s) se elige(n) entre los siguientes compuestos:
pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem,
naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno,
indometacina, diclofenaco, fentiazac, valerato de estradiol,
metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudina,
nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol, carbamazepina,
ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam,
famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironolactona,
5-asa, quinidina, perindopril, morfina,
pentazocina, metformina, paracetamol, omeprazol, metoclopramida,
atenolol, salbutamol morfina, verapamil, eritromicina, cafeína,
furosemida, cefalosporinas, montelukast, valaciclovir, sales de
ácido ascórbico, diazepam, teofilina, ciprofloxacina, vancomicina,
aminoglicósidos, penicilinas (con exclusión de la amoxicilina) y sus
mezclas.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un medicamento caracterizado porque comprende
la suspensión de microcápsulas de principio(s)
activo(s) de liberación modificada, tal como se definió
anteriormente.
Más concretamente, la invención se refiere
igualmente a un medicamento o más exactamente a un envase galénico,
caracterizado porque comprende un estuche de preparación de la
suspensión tal como se definió anteriormente, estuche que consta
de:
- -
- microcápsulas en forma sensiblemente seca que contienen el (o los) principio(s) activo(s) para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s), una vez realizada la puesta en presencia de dos fases sólida y líquida
- -
- y/o una mezcla de microcápsulas en forma sensiblemente seca que comprende la dosis de principio(s) activo(s) justo necesaria para la liberación modificada así como una cantidad necesaria y suficiente de principio(s) activo(s) no recubierto(s) de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s) una vez realizada la puesta en presencia de la dosis de saturación de principio(s) activo(s) y de la fase líquida
- -
- y la fase líquida y/o al menos una parte de los ingredientes útiles para su preparación y/o el protocolo de preparación de la suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Este tipo de presentación del medicamento según
la invención permite a los pacientes preparar fácilmente la
suspensión de liberación modificada, en una forma estable, en
particular en términos de liberación modificada y sin embargo al
menos varios días. Se garantiza así al paciente disponer de un
medicamento fácilmente administrable por vía oral y perfectamente
eficaz en el plan terapéutico.
Se trata de la preparación de microcápsulas que
constituyan la fase sólida de la suspensión según la invención, eso
remite a las técnicas de microencapsulación accesibles para el
experto en la materia, cuyos principios se resumen en el artículo
de C. DUVERNEY y J. P. BENOIT en "L'actualité chimique",
diciembre de 1.986. Más precisamente, la técnica considerada es la
microencapsulación por formación de película, que conduce a sistemas
de "depósitos individualizados por oposición a los sistemas
matriciales".
Para más detalles, nos referiremos a la patente
europea EP-B-0 953 359 mencionada
anteriormente.
Para la realización del corazón a base de
principio(s) activo(s) (con exclusión de la
amoxicilina) de las microcápsulas según la invención, es ventajoso
utilizar como materias primas partículas de principio(s)
activo(s) de granulometría deseada. Estas últimas pueden ser
de cristal de principio(s) activo(s) puros y/o que
tengan experimentado un pretratamiento por una de las técnicas
convencionales en la materia, como por ejemplo la granulación, en
presencia de una cantidad reducida de al menos un agente ligante
clásico y/o un agente modificador de las características de
solubilidad intrínseca del PA.
La invención se comprenderá mejor en el plano de
su composición de sus propiedades y de su obtención con la lectura
de los ejemplos anteriores, dados únicamente como ilustración y
permitiendo que resulten las variantes de realización y las
ventajas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra los perfiles de disolución
inicial y después de 10 días de conservación de la suspensión según
el ejemplo 1, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en
horas.
La figura 2 muestra los perfiles de disolución
inicial y después de 19 días de conservación de la suspensión según
el ejemplo 2, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en
horas.
La figura 3 muestra los perfiles de disolución
inicial y después de 12 días de conservación de la suspensión según
el ejemplo 3, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en horas.
Esta suspensión asocia 29% de metformina libre y 71% de metformina
encapsulada.
Se mezclan 1.000 g de aciclovir y 30 g de
povidona®, a sequedad, durante 5 minutos. Se granula la mezcla con
agua. Se secan los gránulos a 40ºC en estufa ventilada, después se
calibra sobre malla de 500 \mum. Se selecciona la fracción de
200-500 \mum.
Se recubren 700 g de gránulos obtenidos
anteriormente por 27,3 g de etilcelulosa, 3,7 g de aceite de ricino,
3,7 g de estearato de magnesio y 2,9 g de povidona® disueltos en
una mezcla de acetona/isopropanol 60/40 m/m, en un aparato de lecho
de aire fluidizado Glatt GPC-G1. Temperatura del
producto: 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen 0,58 g de microcápsulas obtenidas
anteriormente en 37 ml de tampón de fosfato de pH 6,8.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión anterior se conserva durante 10
días a temperatura ambiente. Al cabo de 10 días, se analiza la
suspensión en disolución. Aparato de tipo II según la farmacopea
europea, 3ª edición, medio tampón de fosfato de pH 6,8, volumen 900
ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100 vueltas/min,
detección UV 252 nm.
El resultado se representa en la figura 1
anexa.
Parece que los perfiles son idénticos: factor de
similitud f_{2} superior a 50. Las microcápsulas permanecen en
buen estado en suspensión acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se solubilizan previamente 45 g de
espironolactona, 25 g de PEG 40 - aceite de ricino hidrogenado y 30
g de Povidona, en una mezcla de agua/acetona/isopropanol (5/57/38
m/m). Esta disolución se pulveriza a continuación sobre 800 g de
esferas de celulosa (de diámetro comprendido entre 300 y 500 \mum)
en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt
GPC-G1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se recubren 50 g de gránulos obtenidos
precedentemente, por 1,44 g de etilcelulosa, 0,16 g de aceite de
ricino, 0,64 g de poloxámero 188 y 0,96 g de povidona disueltos en
una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un aparato de
lecho de aire fluidizado miniGlatt.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen 0,07 g de microcápsulas obtenidas
anteriormente, en 0,165 ml de tampón de fosfato de pH 6,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conserva la suspensión anterior durante 19
días a temperatura ambiente. Al cabo de 19 días, se analiza la
suspensión en disolución. Aparato de tipo II según la farmacopea
europea, 3ª edición, en medio tampón de fosfato de pH 6,8 volumen
1.000 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100 vueltas/min,
detección UV 240 nm.
El resultado se representa en la figura 2
anexa.
Parece que los perfiles son idénticos: factor de
similitud f_{2} superior a 50. Las microcápsulas permanecen en
buen estado en suspensión acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recubren 740 g de cristales de metformina
(fracción 200-500 \mum) por 192,4 g de
etilcelulosa, 26 g de aceite de ricino, 26 g de estearato de
magnesio y 20,8 g de povidona® disueltos en una mezcla de
acetona/isopropanol 60/40 m/m, en un aparato de lecho de aire
fluidizado Glatt GPC-G1. Temperatura del producto:
40ºC.
Preparación de la suspensión (29% de forma libre
y 71% de forma encapsulada): se mezclan a sequedad 50 g de
microcápsulas obtenidas anteriormente con 15 g de cristales de
metformina y 0,7 g de goma xantana en un frasco de vidrio de 100
ml, se añaden 34,3 g de agua purificada a continuación sobre la
mezcla de polvo. Después de agitación manual, se obtiene una
suspensión que sedimenta muy lentamente. El título en metformina
total en la suspensión es de 0,52 g/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La suspensión anterior se conserva durante 12
días a temperatura ambiente. Al cabo de 12 días, se analiza la
suspensión en disolución. Aparato de tipo II según la farmacopea
europea, 3ª edición, en medio tampón de fosfato de pH 6,8 volumen
900 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100 vueltas/min,
detección UV 232 nm.
El resultado se representa en la figura 3
anexa.
Parece que los perfiles son idénticos: factor de
similitud f_{2} superior a 50. Las microcápsulas permanecen en
buen estado en suspensión acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita la suspensión anterior, manualmente,
después con ayuda de una jeringuilla graduada, se extraen 6
muestras de 5 ml. Se determina por HPLC la cantidad de metformina de
cada extracción y se indica a continuación:
Se constata que las extracciones son muy
homogéneas y que la dosis corresponde al valor esperado de 2,60 g
para 5 ml.
Esta formulación se puede administrar pues sin
riesgo de sobre- o sub-dosificación.
Claims (18)
1. Suspensión de microcápsulas en una fase
líquida, acuosa, que permite la liberación modificada de al menos
un principio activo, con exclusión de la amoxicilina y destinada a
ser administrada por vía oral, caracterizada:
- \quad
- porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que consta de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y
- \quad
- por una película de recubrimiento:
- \bullet
- aplicada sobre el corazón,
- \bullet
- que rige la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s)
- \bullet
- y que tiene una composición que corresponde a una de las tres familias A, B, C siguientes:
- \Rightarrow
- Familia A:
- \blacklozenge
- 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, presente a razón de 50 a 90%, preferiblemente 50 a 80% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa;
- \blacklozenge
- 2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferiblemente de 5 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama;
- \blacklozenge
- 3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino;
- \blacklozenge
- 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos y/o entre tensioactivos no iónicos y/o entre agentes lubricantes; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos;
\vskip1.000000\baselineskip
- \Rightarrow
- Familia B:
- \blacklozenge
- 1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados a pH neutro, preferiblemente elegido entre derivados de celulosa;
- \blacklozenge
- 2B - al menos un compuesto hidrófobo, diferente de A;
\vskip1.000000\baselineskip
- \Rightarrow
- Familia C:
- \blacklozenge
- 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;
- \blacklozenge
- 2C - al menos un polímero hidrosoluble;
- \blacklozenge
- 3C - al menos un plastificante
- \blacklozenge
- 4C- y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferiblemente seleccionado del grupo de productos siguientes:
- -
- tensioactivos aniónicos y/o
- -
- tensioactivos no iónicos;
\sqbullet porque consta de:
- -
- 30 a 95% en peso, preferiblemente 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua),
- -
- 5 a 70% en peso, preferiblemente 15 a 40% en peso de microcápsulas;
\newpage
\sqbullet porque la cantidad de fase líquida
disolvente (preferiblemente agua) del (o de los) principio(s)
activo(s) es tal que la proporción de principio(s)
activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es
inferior o igual a 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto
a la masa total de principio(s) activo(s)
contenido(s) en las microcápsulas
\sqbullet y porque la fase líquida está
saturada o se satura en principio(s) activo(s) en
contacto con las microcápsulas.
2. Suspensión según la reivindicación 1,
caracterizada porque las familias A, B, C en las que se
eligen los constituyentes de la composición de recubrimiento son
los siguientes:
\Rightarrow Familia A:
- \blacklozenge
- 1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa;
- \blacklozenge
- 2A - poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;
- \blacklozenge
- 3A - aceite de ricino;
- \blacklozenge
- 4A - sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/u oleico, éster de sorbitán polioxietilenado, derivado de aceite de ricino polioxietilenado, estearato, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumarato, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, tomados solos o mezclados entre ellos;
- \Rightarrow
- Familia B:
- \blacklozenge
- 1B
- -
- acetato-ftalato de celulosa,
- -
- ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
- -
- acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
- -
- copolímero de ácido (met)acrílico y éster alquílico (metílico) de ácido (met)acrílico
- -
- y sus mezclas;
- \blacklozenge
- 2B
- -
- ceras vegetales hidrogenadas,
- -
- triglicéridos,
- -
- materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...)
- -
- y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow Familia C:
- \blacklozenge
- 1C
- -
- derivados no hidrosolubles de celulosa, prefiriéndose en particular etilcelulosa y/o acetato de celulosa,
- -
- derivados acrílicos,
- -
- poli(acetatos de vinilo)
- -
- y sus mezclas;
- \blacklozenge
- 2C
- -
- derivados hidrosolubles de celulosa,
- -
- poliacrilamidas,
- -
- poli-N-vinilamidas,
- -
- poli-N-vinillactamas,
- -
- alcoholes polivinílicos (APV),
- -
- polioxietilenos (POE),
- -
- polivinilpirrolidonas (PVP) (prefiriéndose estas últimas)
- -
- y sus mezclas;
- \blacklozenge
- 3C
- -
- glicerol y sus ésteres, preferiblemente del subgrupo siguiente: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerol,
- -
- ftalatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo,
- -
- citratos, preferiblemente del subgrupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
- -
- sebacatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
- -
- adipatos,
- -
- azelatos,
- -
- benzoatos,
- -
- aceites vegetales,
- -
- fumaratos, preferiblemente fumarato de dietilo,
- -
- malatos, preferiblemente malato de dietilo,
- -
- oxalatos, preferiblemente oxalato de dietilo,
- -
- succinatos, preferiblemente succinato de dibutilo,
- -
- butiratos,
- -
- ésteres del alcohol cetílico,
- -
- malonatos, preferiblemente malonato de dietilo,
- -
- aceite de ricino (siendo éste particularmente preferido)
- -
- y sus mezclas;
- \blacklozenge
- 4C
- -
- sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, siendo preferido(s) el ácido esteárico y/u oleico,
- -
- aceites polioxietilenados, preferiblemente aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- -
- copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno,
- -
- ésteres de sorbitán polioxietilenados,
- -
- derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
- -
- estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc,
- -
- estearilfumaratos, preferiblemente de sodio,
- -
- behenato de glicerol
- -
- y sus mezclas.
\newpage
3. Suspensión según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la película de recubrimiento está
constituida por una sola capa.
4. Suspensión según la reivindicación 1,
caracterizada porque la fase líquida está al menos en parte,
preferiblemente totalmente, saturada en principio(s)
activo(s) consecutivamente a la incorporación de las
microcápsulas en esta fase líquida.
5. Suspensión según la reivindicación 4,
caracterizada porque la saturación en principio(s)
activo(s) se realiza por medio del (o de los)
principio(s) activo(s) contenido(s) en las
microcápsulas.
6. Suspensión según la reivindicación 1,
caracterizada porque la fase líquida está al menos en parte,
preferiblemente totalmente, saturada en principio(s)
activo(s) con ayuda de principio(s) activo(s)
no encapsulado(s), antes de la incorporación de las
microcápsulas en esta fase líquida.
7. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque las
microcápsulas tienen una granulometría inferior o igual a 1.000
micrómetros, preferiblemente comprendida entre 200 y 800 micrómetros
y más preferiblemente aún entre 200 y 600 micrómetros.
8. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la película de
recubrimiento representa de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a
40% en peso, de la masa total de las microcápsulas recubiertas.
9. Suspensión según la reivindicación 8,
caracterizada por un perfil de liberación in vitro
realizado con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea
europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 y a
una temperatura de 37ºC, tal que:
- \blacktriangleright
- la proporción (%) de principio(s) activo(s) liberado(s) durante los 15 primeros minutos del ensayo de disolución es tal que:
PI \leq
15
- preferiblemente PI \leq 5,
- \blacktriangleright
- la liberación del (o de los) principio(s) activo(s) restante(s) se efectúa en un tiempo tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (t_{1/2}) se define como sigue (en horas):
0,5 \leq t \
^{1}/_{2} \ \leq
30
- preferiblemente 0,5 \leq t ½ \leq 20.
10. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque:
- -
- el perfil de liberación in vitro inicial Pfi, realizado justo después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8, a una temperatura de 37ºC
- -
- y el perfil de liberación in vitro Pf_{10} realizado 10 días después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8, a una temperatura de 37ºC,
- son similares.
11. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque su pH es
indistintamente ácido o neutro.
12. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende al
menos un agente modificador de la reología.
13. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque comprende al
menos un agente modificador de la solubilidad del (o de los)
principio(s) activo(s) en la fase líquida disolvente
(preferiblemente acuosa).
\newpage
14. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende al
menos un aditivo elegido del grupo que consta de:
- tensioactivos, colorantes, agentes dispersantes, conservantes, agentes de sabor, aromas, edulcorantes, antioxidantes y sus mezclas.
15. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el (o los)
principio(s) activo(s) pertenece (pertenecen) a al
menos una de las familias de sustancias activas siguientes:
- antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrómbicas, hipolipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadoras, antianginosa, antihipertensores, vasoprotectoras, estimuladoras de la fecundidad, inductoras e inhibidoras del trabajo uterino, anticonceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivíricos, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, anxiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañas, antidepresivos, antitusígenos, antihistamínicos o antialérgicos.
16. Suspensión según la reivindicación 15,
caracterizada porque el PA se elige entre los siguientes
compuestos: pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina,
diltiazem, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno,
fenoprofeno, indometacina, diclofenaco, fentiazac, valerato de
estradiol, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina,
zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol,
carbamazepina, ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina,
alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironolactona,
5-asa, quinidina, perindopril, morfina,
pentazocina, metformina, paracetamol, omeprazol, metoclopramida,
atenolol, salbutamol morfina, verapamil, eritromicina, cafeína,
furosemida, cefalosporinas, montelukast, valaciclovir, sales de
ácido ascórbico, diazepam, teofilina, ciprofloxacina, vancomicina,
aminoglicósidos, penicilinas (con exclusión de la amoxicilina) y
sus mezclas.
17. Medicamento caracterizado porque
comprende la suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16.
18. Medicamento caracterizado porque
comprende un estuche de preparación de la suspensión según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, estuche que consta
de:
- -
- microcápsulas en forma sensiblemente seca que contienen el (o los) principio(s) activo(s) para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s), una vez realizada la puesta en presencia de dos fases sólida y líquida
- -
- y/o una mezcla de microcápsulas en forma sensiblemente seca que comprende la dosis de principio(s) activo(s) justo necesaria para la liberación modificada así como una dosis necesaria y suficiente de princi-pio(s) activo(s) no recubierto(s) de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s), una vez realizada la puesta en presencia de la dosis de saturación de principio(s) activo(s) y de la fase líquida
- -
- y la fase líquida y/o al menos una parte de los ingredientes útiles para su preparación y/o el protocolo de preparación de la suspensión.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0204409 | 2002-04-09 | ||
FR0204409 | 2002-04-09 | ||
FR0210847A FR2843881B1 (fr) | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
FR0210847 | 2002-09-02 | ||
PCT/FR2003/001096 WO2003084518A2 (fr) | 2002-04-09 | 2003-04-07 | Suspension orale de microcapsules de principes actifs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2320438T3 true ES2320438T3 (es) | 2009-05-22 |
ES2320438T7 ES2320438T7 (es) | 2013-02-14 |
Family
ID=28793279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03745832T Active ES2320438T7 (es) | 2002-04-09 | 2003-04-07 | Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s) |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7906145B2 (es) |
EP (1) | EP1492511B3 (es) |
JP (1) | JP4732696B2 (es) |
KR (1) | KR101061351B1 (es) |
CN (1) | CN100553625C (es) |
AT (1) | ATE419840T1 (es) |
AU (1) | AU2003246792B2 (es) |
BR (1) | BRPI0309142C1 (es) |
CA (1) | CA2480826C (es) |
DE (1) | DE60325709D1 (es) |
ES (1) | ES2320438T7 (es) |
HK (1) | HK1079448A1 (es) |
IL (2) | IL164222A0 (es) |
MX (1) | MXPA04009968A (es) |
PT (1) | PT1492511E (es) |
WO (1) | WO2003084518A2 (es) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
FR2841140B1 (fr) * | 2002-06-24 | 2004-10-01 | Servier Lab | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
FR2842736B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
FR2842735B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
FR2881652B1 (fr) * | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
FR2889810A1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
FR2884145A1 (fr) * | 2005-04-06 | 2006-10-13 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale de losartan |
US20090123536A1 (en) * | 2005-02-21 | 2009-05-14 | Flamel Technologies, S.A. | Oral Pharmaceutical Form of Losartan |
FR2882260A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii |
FR2882259A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan |
GB0507167D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Composition |
AU2006244214A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Modified release famciclovir pharmaceutical compositions |
WO2007022105A2 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use |
BRPI0709606B8 (pt) | 2006-03-16 | 2021-05-25 | Tris Pharma Inc | suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada |
US20090111736A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-04-30 | Sri International | Orally-Absorbed Solid Dose Formulation for Vancomycin |
EP2228054A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
ES2668203T3 (es) * | 2009-12-02 | 2018-05-17 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen |
EP2515882A2 (en) * | 2009-12-22 | 2012-10-31 | Abbot Healthcare Private Limited | Controlled release pharmaceutical composition |
US8287903B2 (en) | 2011-02-15 | 2012-10-16 | Tris Pharma Inc | Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product |
US20140178479A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-26 | Perosphere, Inc. | Concentrated Felbamate Formulations for Parenteral Administration |
US9254281B2 (en) * | 2011-09-12 | 2016-02-09 | Wright State University | Composition and method for the treatment of neurodegeneration |
CN102579398A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 沈阳药科大学 | 一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法 |
CN102552163B (zh) * | 2012-01-05 | 2013-12-04 | 金陵药业股份有限公司 | 一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法 |
AU2013302657B2 (en) | 2012-08-15 | 2018-08-09 | Tris Pharma, Inc. | Methylphenidate extended release chewable tablet |
CA2908528C (en) | 2013-03-12 | 2018-04-24 | Panacea Biomatx, Inc. | Method and system for making customized formulations for individuals |
US9962336B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-05-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release suspension compositions |
AU2015254875A1 (en) | 2014-05-01 | 2016-11-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release suspension compositions |
US10258583B2 (en) | 2014-05-01 | 2019-04-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release liquid compositions of guanfacine |
RU2016147008A (ru) * | 2014-05-01 | 2018-06-04 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Жидкие композиции метформина с пролонгированным высвобождением |
US20180104197A9 (en) * | 2014-05-01 | 2018-04-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release liquid compositions of metformin |
JP6335692B2 (ja) * | 2014-07-08 | 2018-05-30 | ライオン株式会社 | 液体経口製剤 |
BR112017001968A2 (pt) | 2014-07-30 | 2017-11-21 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | embalagem de duas câmaras para uma composição farmacêutica líquida oral de múltiplas doses |
BR112017002223A2 (pt) * | 2014-08-15 | 2018-01-16 | Dow Global Technologies Llc | dispersão de etilcelulose e pó |
MA41124A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Compositions en suspension à libération prolongée à rétention gastrique |
US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
CA3003028A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Cmp Development Llc | Spironolactone aqueous compositions |
US10493083B2 (en) | 2015-10-30 | 2019-12-03 | Cmp Development Llc | Spironolactone aqueous compositions |
WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
MX2018012913A (es) | 2016-04-22 | 2019-01-30 | Receptor Life Sciences Inc | Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion. |
US10238803B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Drug delivery device for pharmaceutical compositions |
US10369078B2 (en) | 2016-05-02 | 2019-08-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
EA201892396A1 (ru) | 2016-12-02 | 2019-04-30 | Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. | Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки |
US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
US11337919B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-05-24 | Tris Pharma, Inc. | Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release |
US11337920B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-05-24 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
EP3737353A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-11-18 | Tris Pharma, Inc. | Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
WO2020011938A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Medizinische Universität Wien | Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis |
US20220133647A1 (en) * | 2019-03-01 | 2022-05-05 | Avadel Legacy Pharmaceuticals, Llc | Liquid guaifenesin compositions with stable extended release profiles |
JP7553453B2 (ja) | 2019-03-01 | 2024-09-18 | フラメル アイルランド リミテッド | 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ-ヒドロキシ酪酸塩組成物 |
EP4009815A4 (en) | 2019-09-12 | 2023-09-06 | Nulixir Inc. | CORE-SHELL PARTICLES WITH CONTROLLED RELEASE AND SUSPENSIONS CONTAINING SAME |
CN112370437B (zh) * | 2020-10-20 | 2022-10-21 | 好医生药业集团有限公司 | 一种阿莫西林胶囊及其制备方法 |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
Family Cites Families (288)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4029884A (en) | 1971-03-18 | 1977-06-14 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
CA1019727A (en) | 1971-03-18 | 1977-10-25 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
US3927216A (en) | 1971-06-01 | 1975-12-16 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides for inhibiting virus infections |
US3864483A (en) | 1972-03-22 | 1975-02-04 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
US4450150A (en) | 1973-05-17 | 1984-05-22 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same |
US4351337A (en) | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
US3914414A (en) | 1973-06-14 | 1975-10-21 | Abbott Lab | Method of increasing coronary pO{HD 2 {B in mammals |
US3914415A (en) | 1973-06-14 | 1975-10-21 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
US3892769A (en) | 1973-07-20 | 1975-07-01 | Merck & Co Inc | Acetaminophen esters of aryl salicylic acids |
US3980766A (en) | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
DE2417465A1 (de) | 1974-04-10 | 1975-10-30 | Lester R Wellman | Vorrichtung zum oeffnen und wiederverschliessen eines dicht verschlossenen flexiblen behaelters |
US3966917A (en) | 1974-07-30 | 1976-06-29 | Abbott Laboratories | Platelet aggregation inhibitors |
DE2530563C2 (de) | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
FR2313915A1 (fr) | 1976-01-26 | 1977-01-07 | Corneille Gilbert | Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4308251A (en) | 1980-01-11 | 1981-12-29 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of orally-active medicaments |
JPS6056122B2 (ja) | 1980-05-21 | 1985-12-09 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤 |
US4321253A (en) | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
US4454309A (en) | 1980-11-12 | 1984-06-12 | Tyndale Plains-Hunter, Ltd. | Polyurethane polyene compositions |
JPS57197214A (en) | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Rapid-releasing microcapsule and its preparation |
US4443549A (en) | 1981-10-19 | 1984-04-17 | Molecular Genetics, Inc. | Production of monoclonal antibodies against bacterial adhesins |
US4434153A (en) | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
US4507276A (en) | 1982-08-20 | 1985-03-26 | Bristol-Myers Company | Analgesic capsule |
US4461759A (en) | 1983-01-03 | 1984-07-24 | Verex Laboratories, Inc. | Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil |
HU187215B (en) | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
US4833905A (en) | 1983-06-03 | 1989-05-30 | Micromatic Textron Inc. | Method for splining clutch hubs with close tolerance spline bellmouth and oil seal surface roundness |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4894240A (en) | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
DE3581471D1 (de) | 1984-10-19 | 1991-02-28 | Battelle Memorial Institute | Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten. |
EP0198769A3 (en) | 1985-04-12 | 1987-09-02 | Forest Laboratories, Inc. | Floating sustained release therapeutic compositions |
EP0202027A1 (en) | 1985-04-18 | 1986-11-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A herbicidal composition |
US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
LU85943A1 (fr) | 1985-06-12 | 1987-01-13 | Galephar | Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation |
IT1185177B (it) * | 1985-07-03 | 1987-11-04 | Metalvuoto Films Spa | Dispositivo per realizzare film plastici metallizzati presentanti zone ben delimitate prive di metallizzazione |
US5002551A (en) | 1985-08-22 | 1991-03-26 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Method and material for prevention of surgical adhesions |
US4693896A (en) | 1985-10-07 | 1987-09-15 | Fmc Corporation | Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet |
DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
AU591248B2 (en) | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
NL8720442A (nl) | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
IT1200217B (it) | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
SE8605515D0 (sv) | 1986-12-22 | 1986-12-22 | Astra Laekemedel Ab | A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
ES2061623T3 (es) | 1987-03-02 | 1994-12-16 | Brocades Pharma Bv | Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico. |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4902513A (en) * | 1987-07-31 | 1990-02-20 | Jean Carvais | Oral sustained release medicament |
US4837031A (en) | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
US4961932A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-09 | Alza Corporation | Plurality of tiny pills in liquid dosage form |
DE3810757A1 (de) | 1988-03-30 | 1989-10-26 | Freudenberg Carl Fa | Verfahren zur herstellung einer mikroporoesen folie |
US5268182A (en) | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
FR2634377B1 (fr) | 1988-06-30 | 1991-09-27 | Cortial | Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif |
US5028434A (en) | 1988-07-21 | 1991-07-02 | Alza Corporation | Method for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
IT1226940B (it) | 1988-09-16 | 1991-02-22 | Recordati Chem Pharm | Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide |
EP0361910B1 (en) | 1988-09-30 | 1994-06-29 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Granular pharmaceutical formulations |
US4999189A (en) * | 1988-11-14 | 1991-03-12 | Schering Corporation | Sustained release oral suspensions |
US5186930A (en) * | 1988-11-14 | 1993-02-16 | Schering Corporation | Sustained release oral suspensions |
IT1227899B (it) * | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
FR2642080B1 (fr) | 1989-01-23 | 1992-10-02 | Onera (Off Nat Aerospatiale) | Polysilanes et leur procede de preparation |
US4948581A (en) | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5084278A (en) | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
AU632602B2 (en) | 1989-08-02 | 1993-01-07 | John David Arnold | Method and preparation for reducing risk of myocardial infarction |
NZ233975A (en) | 1989-08-16 | 1992-06-25 | Sterling Drug Inc | Aspirin granules coated with a gastroprotectant |
IT1256651B (it) | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
EP0550436A1 (en) | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
DE69025334T2 (de) | 1989-11-06 | 1996-08-01 | Alkermes Inc | Herstellungsverfahren für proteinmikrosphären |
US5248516A (en) | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
GB9002495D0 (en) | 1990-02-05 | 1990-04-04 | Monsanto Europe Sa | Glyphosate compositions |
US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
IT1246383B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
CA2085342A1 (en) | 1990-06-14 | 1991-12-15 | Milton R. Kaplan | Stable aqueous drug suspensions |
DE69131627T2 (de) | 1990-06-20 | 2000-04-27 | Astra Ab Soedertaelje | Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
WO1992001446A1 (en) | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
SE9002684D0 (sv) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | Malvac Foundation C O Peter Pe | New peptides and their use |
EP0477135A1 (en) | 1990-09-07 | 1992-03-25 | Warner-Lambert Company | Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same |
GB9022788D0 (en) | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
US5219895A (en) | 1991-01-29 | 1993-06-15 | Autogenesis Technologies, Inc. | Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof |
US5431922A (en) | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
GB9104854D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
FI922107A0 (fi) | 1991-05-10 | 1992-05-08 | Faulding F H & Co Ltd | Mikrokapselkomposition och foerfarande. |
US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
FR2679451B1 (fr) | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
CA2079509C (en) | 1991-10-01 | 2002-05-14 | Shigeyuki Takada | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5409709A (en) | 1991-11-29 | 1995-04-25 | Lion Corporation | Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen |
DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
US5571533A (en) | 1992-02-07 | 1996-11-05 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide |
US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
US5286495A (en) | 1992-05-11 | 1994-02-15 | University Of Florida | Process for microencapsulating cells |
KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
IL103224A (en) | 1992-09-18 | 1998-08-16 | Teva Pharma | Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3 |
JPH08502980A (ja) | 1992-11-05 | 1996-04-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 薬剤配送装置 |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
FR2704146B1 (fr) * | 1993-04-19 | 1995-07-13 | Cripdom | Microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération contrôlée. |
SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
FR2708932B1 (fr) | 1993-08-10 | 1995-11-10 | Flamel Tech Sa | Procédé de préparation de polyaminoacides. |
EP0647448A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
IT1269578B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
CN1096862C (zh) | 1994-05-06 | 2002-12-25 | 辉瑞大药厂 | 阿齐霉素的控释剂型 |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
JPH0873345A (ja) | 1994-09-05 | 1996-03-19 | Terumo Corp | 医薬製剤 |
DE4432757A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung |
FR2724563A1 (fr) | 1994-09-15 | 1996-03-22 | Coletica | Utilisation de membranes collageniques comme protheses de regeneration peritoneale |
FR2725623A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Flamel Tech Sa | Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os |
US5858398A (en) | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
GB9423588D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
JP2690276B2 (ja) | 1995-01-10 | 1997-12-10 | 科学技術振興事業団 | 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 |
FR2732218B1 (fr) | 1995-03-28 | 1997-08-01 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation |
US5750468A (en) | 1995-04-10 | 1998-05-12 | Monsanto Company | Glyphosate formulations containing etheramine surfactants |
US5674529A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Church & Dwight Co., Inc. | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations |
US5945124A (en) | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
GB9514285D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Univ Nottingham | Polymeric lamellar substrate particles for drug delivery |
EP1147771A1 (en) | 1995-09-07 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical formulation containing amoxycillin and clavulanate |
JP2000500449A (ja) | 1995-11-13 | 2000-01-18 | ピットミー・インターナショナル・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 一酸化二窒素を含む鎮痛剤、抗炎症剤、および抗発熱剤のための投与媒体とそれらの医薬組成物 |
IT1276130B1 (it) | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Gentili Ist Spa | Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo |
EP0868179A4 (en) | 1995-12-12 | 2002-01-30 | Merck & Co Inc | NEW USE OF LOSARTAN |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
FR2746035B1 (fr) | 1996-03-15 | 1998-06-12 | Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications | |
US20030064108A1 (en) | 1996-04-23 | 2003-04-03 | Stefan Lukas | Taste masked pharmaceutical compositions |
DE19628341C2 (de) * | 1996-07-13 | 1998-09-17 | Sihl Gmbh | Aufzeichnungsmaterial für Tintenstrahlverfahren mit wäßriger Tinte und Verwendung zum Herstellen wasserfester und lichtbeständiger Aufzeichnungen auf diesem Material |
FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
US5780055A (en) | 1996-09-06 | 1998-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension |
AU5101798A (en) | 1996-12-04 | 1998-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for oral administration of buspirone |
WO1998026803A1 (fr) | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition pharmaceutique pour administration par voie orale |
FR2759083B1 (fr) | 1997-02-06 | 1999-04-30 | Dev Des Utilisations Du Collag | Materiau collagenique utile notamment pour la prevention d'adherences post-operatoires |
US5981761A (en) | 1997-03-27 | 1999-11-09 | Solutia Inc. | Crosslinked polyaspartate salts a process for their production |
US6162463A (en) | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
EP0984681A1 (en) | 1997-05-30 | 2000-03-15 | Monsanto Company | Process and compositions promoting biological effectiveness of exogenous chemical substances in plants |
CA2290624C (en) | 1997-06-06 | 2006-12-05 | John W. Shell | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
JP3677156B2 (ja) | 1997-09-05 | 2005-07-27 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
AU9496798A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Shire Laboratories, Inc. | Solid solution beadlet |
US6472373B1 (en) | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
FR2771291B1 (fr) | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
US6444246B1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-03 | Mccormick & Company, Inc. | Cake-resistant, hygroscopically sensitive materials and process for producing the same |
SE9704869D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
KR100417490B1 (ko) | 1997-12-22 | 2004-02-05 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법 |
CN1203846C (zh) | 1998-03-19 | 2005-06-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法 |
YU51300A (sh) | 1998-03-20 | 2002-09-19 | Cowa Co. Ltd. | Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo |
US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
US6184220B1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Oral suspension of pharmaceutical substance |
CN1303278B (zh) | 1998-03-30 | 2010-06-23 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法 |
US5945123A (en) | 1998-04-02 | 1999-08-31 | K-V Pharmaceutical Company | Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being |
EP0974356B1 (en) | 1998-07-15 | 2003-09-24 | Merck Sante | Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide |
CN1163223C (zh) | 1998-07-28 | 2004-08-25 | 田边制药株式会社 | 肠内目标部位释放型制剂 |
US20020068365A1 (en) | 1998-07-28 | 2002-06-06 | Eric H. Kuhrts | Controlled release nitric oxide producing agents |
US6179862B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Incept Llc | Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels |
US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
EP1117384A1 (en) | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
JP2000128774A (ja) | 1998-10-26 | 2000-05-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 薬物を含有する球形微粒子の製法 |
JP4613275B2 (ja) | 1998-11-02 | 2011-01-12 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 多粒子改質放出組成物 |
AU768994B2 (en) | 1998-11-12 | 2004-01-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
FR2786098B1 (fr) | 1998-11-20 | 2003-05-30 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
DE19860698A1 (de) | 1998-12-30 | 2000-07-06 | Hexal Ag | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
CN1161112C (zh) | 1999-02-23 | 2004-08-11 | 株式会社柳韩洋行 | 含氯雷他定和伪麻黄碱的药物胶囊组合物 |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
DE10017883A1 (de) | 1999-04-13 | 2000-10-26 | Beecham Pharm Pte Ltd | Neues Behandlungsverfahren |
US7576131B2 (en) | 1999-06-04 | 2009-08-18 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia |
SE9902386D0 (sv) | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
WO2001008661A2 (en) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Roxane Laboratories, Inc. | Opioid sustained-released formulation |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
CN1202815C (zh) * | 1999-08-31 | 2005-05-25 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型 |
DE19940740A1 (de) * | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
US6264983B1 (en) | 1999-09-16 | 2001-07-24 | Rhodia, Inc. | Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same |
CO5200844A1 (es) | 1999-09-17 | 2002-09-27 | Novartis Ag | Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
BR0015294A (pt) | 1999-11-03 | 2003-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Método para tratamento da diabetes |
FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
DE19961897A1 (de) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Basf Ag | Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen |
US6248359B1 (en) | 2000-01-05 | 2001-06-19 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence |
US7785625B2 (en) | 2000-01-14 | 2010-08-31 | Lg Life Sciences, Limited | Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same |
AU776904B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-09-23 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
WO2001058424A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-16 | West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited | Floating drug delivery composition |
US6627223B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
US6534651B2 (en) | 2000-04-06 | 2003-03-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp. | 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof |
US6951534B2 (en) | 2000-06-13 | 2005-10-04 | Acorn Cardiovascular, Inc. | Cardiac support device |
US6815542B2 (en) | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
JP2002003366A (ja) | 2000-06-23 | 2002-01-09 | Freunt Ind Co Ltd | 固形薬剤用水系コーティング剤組成物 |
AU2001267860B2 (en) | 2000-07-05 | 2005-06-16 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Cellulose powder |
FR2811571B1 (fr) | 2000-07-11 | 2002-10-11 | Flamel Tech Sa | Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif |
IT1318625B1 (it) | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Roberto Valducci | Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente. |
US7074417B2 (en) | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US6499158B1 (en) | 2000-10-30 | 2002-12-31 | Steris, Inc. | Surgical table top and accessory clamp used thereon |
FR2816840B1 (fr) | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
EP1353624B1 (en) | 2000-12-28 | 2009-03-18 | TAP Pharmaceutical Products, Inc. | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
JP2004525897A (ja) | 2001-02-14 | 2004-08-26 | グラクソ、ウェルカム、ソシエダッド、アノニマ | 医薬処方 |
US6767557B2 (en) * | 2001-03-05 | 2004-07-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked pharmaceutical compositions |
FR2821745B1 (fr) | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules et granules enrobes au gout masque |
BR0102252B1 (pt) | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
EP1385486A4 (en) | 2001-04-18 | 2006-05-17 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
FR2825023B1 (fr) | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
GB0114532D0 (en) | 2001-06-14 | 2001-08-08 | Jagotec Ag | Novel compositions |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
KR20040025741A (ko) | 2001-08-06 | 2004-03-25 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법 |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
JP2005501067A (ja) | 2001-08-06 | 2005-01-13 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法 |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
WO2003013467A1 (de) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische reinigungsrezepturen auf basis einer kombination von natriumlaurethsulfat und alkylpolyamphopolycarboxyglycinaten |
US20030083286A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
US6669955B2 (en) | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
EP1429728A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-23 | SRL Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
US20030050620A1 (en) | 2001-09-07 | 2003-03-13 | Isa Odidi | Combinatorial type controlled release drug delivery device |
US20030059397A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
GB0124459D0 (en) | 2001-10-11 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030091630A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20030104052A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
EP1438027A1 (en) | 2001-10-25 | 2004-07-21 | DepoMed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
US20040126428A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-07-01 | Lyn Hughes | Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent |
US7101572B2 (en) * | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
MXPA04009039A (es) | 2002-03-18 | 2005-01-25 | Pharmacia Corp | Combinacion de un antagonista de los receptores de la aldosterona y un agente secuestrante de los acidos biliares. |
FR2837100B1 (fr) | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
WO2003080026A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release drug delivery system of pravastatin |
AU2003220551A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Euro-Celtique S.A. | Sustained-release gel coated compositions |
MXPA04009979A (es) | 2002-04-09 | 2004-12-13 | Flamel Tech Sa | Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina. |
CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
AU2003219184A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Diffucap-Chemobras Quimica E Farmaceutica, Ltda. | Novel method of preparing programmed-release compositions containing (s)-1-(n-(1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-l-alanyl)-l-proline and the product thus obtained |
WO2003094924A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
BR0304960A (pt) | 2002-05-31 | 2005-01-04 | Alza Corp | Formas de dosagem e composições para liberação osmótica de dosagens variáveis de oxicodona |
FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
NZ520149A (en) | 2002-07-12 | 2003-01-31 | Reinforced Concrete Pipes Pty | Anchoring device |
US20040208936A1 (en) | 2002-07-22 | 2004-10-21 | Roland Chorin | Novel compositions |
FR2842736B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
FR2843117B1 (fr) | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
US6727839B2 (en) | 2002-08-23 | 2004-04-27 | Broadcom Corporation | High speed, low power comparator |
US7538094B2 (en) | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
WO2004026262A2 (en) | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Verion, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
DE10250084A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
US20040110781A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
JP2004188307A (ja) | 2002-12-11 | 2004-07-08 | Japan Atom Energy Res Inst | リン酸基を有するジルコニウム担持繊維状吸着材の合成方法、及びそれを用いたヒ素の除去 |
CA2508722A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Pfizer Products Inc. | Controlled-release of an active substance into a high fat environment |
ATE482695T1 (de) | 2002-12-13 | 2010-10-15 | Durect Corp | Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen |
AU2003301121A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-14 | Pain Therapeutics, Inc. | Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats |
WO2004064834A1 (en) | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same |
WO2004087175A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Oral extended release compressed tablets of multiparticulates |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
PL2279729T3 (pl) | 2003-07-17 | 2017-02-28 | Banner Life Sciences Llc | Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
PT1842533E (pt) | 2003-08-06 | 2013-05-17 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem protegida contra abuso |
RU2371195C2 (ru) | 2003-08-13 | 2009-10-27 | Говард Дж. Смит Энд Эссошиэйтс Пти Лтд | Способ лечения вирусных инфекций |
US7470435B2 (en) | 2003-11-17 | 2008-12-30 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Extended release venlafaxine formulation |
FR2862536B1 (fr) | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
CA2572352A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Gruenenthal Gmbh | Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol |
DE102004032103A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
EP2444071A1 (en) | 2004-09-27 | 2012-04-25 | Sigmoid Pharma Limited | Minicapsule formulations |
WO2006044805A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Less abusable pharmaceutical preparations |
FR2878161B1 (fr) | 2004-11-23 | 2008-10-31 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage |
FR2878158B1 (fr) | 2004-11-24 | 2009-01-16 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage |
FR2889810A1 (fr) | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
FR2881652B1 (fr) | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
US20070166378A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-07-19 | Flamel Technologies, Inc. | Oral ribavirin pharmaceutical compositions |
WO2006133733A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
US8652529B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
FR2892937B1 (fr) | 2005-11-10 | 2013-04-05 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage |
FR2897267A1 (fr) | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
US9023400B2 (en) | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
-
2003
- 2003-04-07 CA CA2480826A patent/CA2480826C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-07 PT PT03745832T patent/PT1492511E/pt unknown
- 2003-04-07 CN CNB038105284A patent/CN100553625C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-07 DE DE60325709T patent/DE60325709D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-07 AT AT03745832T patent/ATE419840T1/de active
- 2003-04-07 MX MXPA04009968A patent/MXPA04009968A/es active IP Right Grant
- 2003-04-07 BR BRPI0309142A patent/BRPI0309142C1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-07 KR KR1020047016079A patent/KR101061351B1/ko active IP Right Grant
- 2003-04-07 AU AU2003246792A patent/AU2003246792B2/en not_active Expired
- 2003-04-07 US US10/510,643 patent/US7906145B2/en active Active
- 2003-04-07 ES ES03745832T patent/ES2320438T7/es active Active
- 2003-04-07 WO PCT/FR2003/001096 patent/WO2003084518A2/fr active Application Filing
- 2003-04-07 IL IL16422203A patent/IL164222A0/xx unknown
- 2003-04-07 EP EP03745832A patent/EP1492511B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-07 JP JP2003581758A patent/JP4732696B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-22 IL IL164222A patent/IL164222A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-12-17 HK HK05111660.1A patent/HK1079448A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-26 US US13/014,137 patent/US10004693B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-09-09 US US14/848,699 patent/US9814684B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2015-09-09 US US14/848,603 patent/US20150374635A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-16 US US15/625,727 patent/US20170281558A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2320438T3 (es) | Formulacion farmaceutica oral de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio(s) activo(s). | |
ES2314227T3 (es) | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. | |
ES2313797T3 (es) | Composicion de metilfenidato de liberacion modificada multiparticulada. | |
ES2620232T3 (es) | Forma farmacéutica oral resistente al alcohol | |
ES2286119T3 (es) | Composicion de recubrimiento para enmascarar el sabor. | |
ES2661723T3 (es) | Forma galénica oral microparticulada para la liberación retardada y controlada de principios activos farmacéuticos | |
ES2568746T3 (es) | Sistemas de liberación pulsátil controlada | |
ES2260253T3 (es) | Composicion farmaceutica oral de liberacion controlada y absorcion prolongada. | |
ES2298551T3 (es) | Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s). | |
ES2665464T3 (es) | Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras | |
ES2303238T3 (es) | Preparacion granulada de liberacion lenta que contiene una droga con estructura de amina con base en particulas con una capa de recubrimiento y el correspondiente metodo de produccion. | |
JP2006502156A (ja) | 風味を遮断された投与形態およびそれらの製剤の方法 | |
AU2005226927B2 (en) | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423) | |
JP2005527522A (ja) | マイクロカプセルをベースとした徐放性錠剤 | |
CN100548270C (zh) | 改善药物适口性的药用组合物及其制备方法 | |
JPS6322014A (ja) | 胃内浮遊性持続型カプセル剤 | |
BR122013000700B1 (pt) | "suspension microcapsules in a net stage aquasa" | |
ZA200407594B (en) | Oral suspension of active principle microcapsules |