ES2320438T3 - Formulacion farmaceutica oral de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio(s) activo(s). - Google Patents

Formulacion farmaceutica oral de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio(s) activo(s). Download PDF

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Abstract

Suspensión de microcápsulas en una fase líquida, acuosa, que permite la liberación modificada de al menos un principio activo, con exclusión de la amoxicilina y destinada a ser administrada por vía oral, caracterizada: porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que consta de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y por una película de recubrimiento: - aplicada sobre el corazón, - que rige la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s) - y que tiene una composición que corresponde a una de las tres familias A, B, C siguientes: - Familia A: - 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, presente a razón de 50 a 90%, preferiblemente 50 a 80% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa; - 2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferiblemente de 5 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama; - 3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino; - 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos y/o entre tensioactivos no iónicos y/o entre agentes lubricantes; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos; - Familia B: - 1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados a pH neutro, preferiblemente elegido entre derivados de celulosa; - 2B - al menos un compuesto hidrófobo, diferente de A; - Familia C: porque consta de: - 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal; - 2C - al menos un polímero hidrosoluble; - 3C - al menos un plastificante - 4C- y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferiblemente seleccionado del grupo de productos siguientes: - tensioactivos aniónicos y/o - tensioactivos no iónicos; -porque consta de: - 30 a 95% en peso, preferiblemente 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua), - 5 a 70% en peso, preferiblemente 15 a 40% en peso de microcápsulas; - porque la cantidad de fase líquida disolvente (preferiblemente agua) del (o de los) principio(s) activo(s) es tal que la proporción de principio(s) activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual a 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto a la masa total de principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas - y porque la fase líquida está saturada o se satura en principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas.

Description

Formulación farmacéutica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s).
La invención se refiere a la liberación modificada de principios activos farmacéuticos, con exclusión de la amoxicilina. En la presente descripción, la expresión "liberación modificada" designa indistintamente una liberación del (o de los) principio(s) activo(s) que empieza al ponerse en contacto la forma galénica con su medio de disolución (in vivo o in vitro) o bien incluso una liberación del (o de los) principio(s) activo(s) que no empieza hasta después de un tiempo predeterminado que va por ejemplo de 0,5 a varias horas. En el contexto de la invención, el tiempo de liberación de 50% del (o de los) principio(s) activo(s) es típicamente de varias horas y se puede extender de 0,5 a 30 horas, por ejemplo.
Más precisamente, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas líquidas, administrables por vía oral, de liberación modificada de principio(s) activo(s), con exclusión de la amoxicilina. Estas formulaciones están constituidas por suspensiones o dispersiones de microcápsulas formadas cada una por un corazón que comprende al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y por un recubrimiento que envuelve a dicho corazón. Las microcápsulas constituyentes de la fase dispersada de la suspensión están concebidas, conforme a la invención, para permitir la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s), con exclusión de la amoxicilina.
Incluso más en particular, la invención se refiere especialmente a suspensiones acuosas, "multimicrocapsulares" de principio(s) activo(s) administrable(s) por vía oral, con exclusión de la amoxicilina, suspensiones que son estables durante todo el tiempo de tratamiento y permiten la liberación modificada del principio activo (con exclusión de la amoxicilina). Estas suspensiones son particularmente interesantes en el caso:
-
de formas de liberación modificada de principios activos con dosis terapéuticas elevadas (por ejemplo de 500 a 1.000 miligramos y más);
-
de formas pediátricas o geriátricas, líquidas, de liberación modificada de principios activos (como por ejemplo sobrecitos o suspensiones bebibles para reconstituir en frasco);
-
de enmascaramiento del sabor y/o de protección de principios activos frágiles.
La invención se refiere igualmente a un procedimiento particular de preparación de microcápsulas destinadas a ser puestas en suspensión acuosa.
Las formulaciones farmacéuticas orales de liberación modificada de principio(s) activo(s) son muy conocidas. Algunas de estas formulaciones están constituidas por comprimidos que comprenden un núcleo terapéuticamente activo recubierto con diversos espesores de materiales no digeribles.
Más recientemente han aparecido microcápsulas o microesferas que constan de un corazón de principio(s) activo(s)
recubierto(s) en capas de diferente permeabilidad o solubilidad. Estas microcápsulas/microesferas se ponen por ejemplo en cápsulas de gelatina, de manera que se formen sistemas galénicos de liberación modificada de principio(s) activo(s).
La mayor parte de las formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden un núcleo de principio activo recubierto, se presenta en forma sólida: comprimidos, cápsulas, microesferas o microcápsulas.
Como ilustración de microcápsulas en forma seca, se puede citar en particular la patente europea EP-B-O 709 087, que describe un sistema galénico (farmacéutico o dietético), preferiblemente en forma de comprimido, ventajosamente con aptitud para ser divido en capas, de polvo o de cápsula, caracterizado porque comprende microcápsulas, de tipo depósito, que contienen al menos un Principio Activo medicamentoso y/o nutricional (PA), elegido especialmente entre antibióticos, destinadas a la administración por vía oral, caracterizadas:
-
porque están constituidas por partículas de PA recubiertas cada una con una película de recubrimiento de la siguiente composición:
1-
al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90% en peso en seco con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa, prefiriéndose en particular etilcelulosa y/o acetato de celulosa;
2-
al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama, prefiriéndose en particular poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;
\newpage
3-
al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino, prefiriéndose en particular aceite de ricino;
4-
al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos, preferiblemente sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/u oleico y/o entre tensioactivos no iónicos, preferiblemente ésteres de sorbitán polioxietilenado y/o derivados de aceite de ricino polioxietilenado y/o entre agentes lubricantes como estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc o como estearilfumarato, preferiblemente de sodio y/o behenato de glicerol, pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos;
-
porque poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 micrómetros;
-
porque son conocidos por poder permanecer en el intestino delgado durante un tiempo de al menos 5 horas aproximadamente y permitir así la absorción del PA durante al menos una parte de su tiempo de permanencia en el intestino delgado.
Este documento sólo se refiere a las formas farmacéuticas secas a base de microcápsulas y no menciona en absoluto las formas farmacéuticas líquidas orales a base de microcápsulas.
Estas formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación modificada no siempre son ventajosas, especialmente cuando se administran a niños muy pequeños o a pacientes de mucha edad con dificultades para tragar. Es así el caso cuando los principios activos referidos se deben administrar por vía oral en dosis elevadas, por ejemplo de 500 a 1.000 miligramos y más, como es el caso por ejemplo para la metformina. Está claro que dichos sistemas galénicos sólidos son inadecuados pues son demasiado voluminosos y muy difíciles pues de tragar, especialmente para los niños pequeños o las personas mayores. Eso puede generar una mala observancia por los pacientes y en consecuencia poner en peligro el éxito del tratamiento terapéutico.
Del mismo modo, en el caso de formas pediátricas en que la dosis terapéutica se deba adaptar en función del peso del niño, las suspensiones de la invención se adaptan a los frascos provistos de jeringuillas graduadas en kg ya existentes y no se necesita pues poner a punto un nuevo dispositivo. Las formas de liberación modificada hasta ahora poco empleadas para los niños, son pues accesibles a partir de ahora gracias a la invención. Las ventajas de dichas formas son la reducción del número de tomas diario y la optimización de la eficacia del tratamiento entre cada toma (como por ejemplo para los antibióticos, antiinflamatorios, tratamientos cardiovasculares,...). Así, una formulación farmacéutica líquida con liberación controlada que sea fácil de preparar, constituirá un progreso significativo.
En este caso, será incluso más ventajoso poner en práctica sistemas galénicos de liberación modificada, constituidos por una pluralidad de microcápsulas de diámetro inferior a 1.000 micrómetros. En efecto, en estos sistemas, la dosis de principio(s) activo(s) que se tiene que administrar se reparte entre un gran número de microcápsulas (típicamente 10.000 para una dosis de 500 mg) y presenta, de hecho, las ventajas intrínsecas siguientes:
\bullet El empleo de una mezcla de microcápsulas de perfiles de liberación modificada diferentes, permite realizar perfiles de liberación que presenten diversos grados de liberación o que aseguren una nivelación adecuada de las diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática de PA constante.
\bullet Se evita poner en contacto tejidos con una dosis elevada de PA "dosis dumping". Cada microcápsula no contiene en efecto más que una dosis muy reducida de principio activo. Así, se libera del riesgo de deterioro de los tejidos por sobreconcentración local de principio(s) activo(s) agresivo(s).
\bullet Es posible combinar diversas formas galénicas (liberación inmediata o modificada) que consten de uno o varios principios activos, en estos sistemas "multimicrocapsulares".
Se conocen las formas galénicas multipartículas, líquidas, más precisamente suspensiones coloidales, que se prefieren a las formas sólidas para los principios activos muy dosificados o para aplicaciones pediátricas, administrables por vía oral.
La realización de suspensiones líquidas de liberación modificada de principio(s) activo(s) es delicada. La principal dificultad que se tiene que resolver es evitar la liberación del (o de los) principio(s) activo(s) en la fase líquida, durante el almacenaje de la suspensión, aunque se permita una liberación modificada desde su entrada en el tracto gastrointestinal. Este objetivo es particularmente delicado de alcanzar puesto que el (o los) principio(s) activo(s) se conserva(n) en un líquido durante un tiempo muy prolongado respecto al tiempo de liberación deseado en los fluidos del tracto gastrointestinal. Por otro lado, su permanencia prolongada en la fase líquida de almacenaje no debe perturbar al sistema de liberación modificada hasta el punto de comportar una alteración del beneficio y del tiempo de liberación del (o de los) principio(s) activo(s).
\newpage
Por otro lado, se sabe que para que estas formulaciones líquidas sean plenamente eficaces importan:
100 que las microcápsulas tengan un tamaño muy pequeño (< 1.000 micrómetros)
100 y que la fracción másica en excipientes de recubrimiento sea limitada, siendo esta modalidad tanto más delicada de obtener, por el hecho de su tamaño reducido, cuanto que las microcápsulas tengan una gran superficie específica, lo que acelera la liberación.
Tratándose de la técnica anterior en las formas farmacéuticas líquidas, orales, de liberación modificada de principios activos, conviene mencionar en primer lugar la solicitud de patente francesa FR-A-2 634 377, que divulga una nueva forma farmacéutica de liberación modificada a base de un complejo de resina/principio activo, recubierto por un polímero iónico de polaridad opuesta a la de la resina y fijado a ella por enlace iónico. El principio activo es igualmente iónico y posee una polaridad opuesta a la de la resina. Esta última puede ser de poliestirenosulfonato de sodio y el polímero iónico recubridor se elige entre los polímeros de éster de ácido acrílico y metacrílico (EUDRAGIT®). La resina se impregna de una disolución acuosa del principio activo. Las partículas de resina impregnadas en principio activo se recubren a continuación de una disolución orgánica de polímero iónico. Las microcápsulas así obtenidas se pueden poner en forma de suspensión bebible (especialmente el ejemplo 2). La utilización de resina y polímero de recubrimiento iónico limita las posibilidades de aplicación a los principios activos iónicos.
Las patentes americanas US-B-4.999.189 y US-B-5.186.930 se refieren a composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden complejos de resina iónica intercambiadora de iones (principio activo en suspensión en una fase líquida. Estas partículas de complejo de resina de principio activo se recubren por una primera capa de cera farmacéuticamente aceptable y un alto punto de fusión y por una segunda capa exterior de un polímero insoluble en agua y farmacéuticamente aceptable (etilcelulosa o metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, Eudragit®,...). Un plastificante tal como el sebacato de dibutilo, se puede introducir en esta segunda capa exterior. El principio activo se fija por enlace iónico sobre la resina intercambiadora de iones. La fase líquida está constituida por un jarabe de glucosa de contenido importante en fructosa y por otros diversos ingredientes tales como glicerina o
propilenglicol.
La patente de EE.UU. B-5.186.930 se distingue de la primera porque prevé una cantidad de primera capa (cera) suficiente para impedir la hinchazón y el agrietamiento de las partículas de complejos de resinas/principios activos.
Estas patentes americanas no proporcionan ningún elemento que permita apreciar la calidad de la liberación modificada de principios activos. Además, el hecho de emplear resinas intercambiadoras de iones como soporte del principio activo es poco cómodo y limita en términos de variedad de principios activos concernientes. Además, este sistema galénico no demuestra nada convincente respecto a la estabilidad y la preservación de las propiedades de liberación modificada del principio activo.
La solicitud de patente internacional PCT WO-A-87/07833 y la patente de EE.UU. B-4.902.513 divulgan suspensiones acuosas de microcápsulas de principio activo (por ej., teofilina), de liberación modificada del principio activo (12 h, por ej.). Estas suspensiones se preparan saturando la fase acuosa con el principio activo, antes de incorporar las microcápsulas de principio activo en esta fase acuosa. La composición del recubridor de las microcápsulas, que permite la liberación modificada del principio activo, no se describe en estos documentos. O esta composición de recubrimiento es determinante para garantizar el mantenimiento del perfil de liberación modificada de las microcápsulas, después de conservación en la fase acuosa. Parece ser que la proposición técnica descrita no divulga los medios que permiten resolver el doble problema de la realización de una suspensión líquida de una forma microcapsular de liberación modificada, sin llevar a perjudicar a la estabilidad del perfil de liberación modificada del principio activo a la salida del almacenaje de las microcápsulas en fase líquida.
La solicitud de patente europea EP-A-0 601 508 se refiere a una suspensión acuosa para la administración oral de naproxeno, según un perfil de liberación modificada. Esta suspensión comprende microgránulos de naproxeno recubiertos, en suspensión en una fase líquida, acuosa, melosa. El problema de la técnica que subtiende esta invención es el suministro de una forma de liberación modificada de naproxeno, dosificado a 1.000 mg y administrable en una sola toma diaria.
Los microgránulos están constituidos por: naproxeno, polivinilpirrolidona y lactosa (90-300 \mum). Su recubrimiento se hace en 4 capas. La primera comprende dietilcelulosa/ftalato de dietilo/polietilenglicol. La segunda es a base de copolímeros (met)acrilatos/(met)acrílicos EUDRAGIT. La tercera consta de estearato de glicerol/cera/alcoholes grasos. Y la cuarta está constituida por un revestimiento entérico a base de acetato/ftalato de celulosa. La liberación de naproxeno interviene de manera modificada en 24 horas.
El ejemplo 22 de esta solicitud de patente europea EP-A-0601508 consta de una demostración de la estabilidad del perfil de liberación después de 30 días de almacenaje de la suspensión líquida.
Uno de los inconvenientes de esta suspensión resulta de la capa entérica, que impide el uso de una suspensión a pH neutro ya que se sabe que esta capa se divide en capas y se vuelve líquida a este pH neutro. Otro inconveniente de esta capa entérica es que bloquea la liberación del principio activo en el estómago, a pH ácido. O para los PA cuya ventana de absorción está situada en las partes altas del tracto gastrointestinal, a menudo es ventajoso liberar el principio activo en el estómago, para aumentar la biodisponibilidad. Por otro lado, se trata de una disolución multicapa muy compleja y además específica al naproxeno.
La solicitud de patente internacional PCT WO-A-96/01628 se refiere a una formulación farmacéutica líquida para administración oral, según un perfil de liberación modificada (12 horas), de un principio activo constituido por moguisteína. El objetivo pretendido es proponer una formulación líquida de moguisteína de liberación modificada, que sea fácil de medir y de ingerir, que tenga un tiempo de liberación que permita evitar múltiples tomas, que sea estable en suspensión acuosa en el tiempo, que sea sabrosa, para favorecer el respeto de la observancia y cuya fabricación no implique recurrir a materias tóxicas tales como los disolventes. Para alcanzar este objetivo, la invención según la solicitud de patente internacional PCT WO-A-96/01628 propone una suspensión en una fase líquida débilmente hidratada (esencialmente a base de sorbitol y glicerina), de microgránulos (90-300 \mum) de moguisteína recubiertos por una primera capa hidrófila constituida por acetato/ftalato de celulosa y ftalato de dietilo; por una segunda capa hidrófoba que consta de estearato de glicerol/cera/alcoholes grasos y por una tercera capa hidrófila idéntica a la primera. Esta forma multicapa es muy compleja de preparar y además es específica para la
moguisteína.
En este estado de la técnica, la presente invención tiene por objeto esencial proponer una suspensión acuosa, de microcápsulas de principio(s) activo(s) con exclusión de la amoxicilina, para la administración oral de este (o estos) último(s) según un perfil de liberación modificada, en la que el recubrimiento de las microcápsulas está concebido de tal forma que el perfil de liberación no sea perturbado y no dependa del tiempo de maceración de las microcápsulas en la fase líquida (preferentemente acuosa). Así, se evitará la liberación del (o de los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas, en la fase líquida, durante todo el almacenaje de la suspensión, aunque permita una liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s) desde su entrada a un entorno que permita la activación de la liberación, es decir in vivo en el tracto gastrointestinal e in vitro en las condiciones de un ensayo de disolución realizado justo después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferentemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato, pH 6,8, para un volumen de 900 ml, a una temperatura de 37ºC.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida, acuosa, de microcápsulas de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina) que comprenda una película de recubrimiento formada por una sola capa.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida, acuosa, de microcápsulas de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina), en la que la fracción de PA disuelta, procedente de las microcápsulas, es inferior o igual al 15%, preferiblemente al 5% en peso de la masa total de principios activos presentes en las microcápsulas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una suspensión líquida, acuosa, de microcápsulas de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina), en la que una parte del (o de los) principio(s) activo(s) está en forma de liberación inmediata y la otra parte del (o de los) principio(s) activo(s) está en forma de liberación modificada (microcápsulas).
Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas de liberación modificada de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina), que permita liberar el principio activo según un perfil de liberación que no se vea alterado por el tiempo de envejecimiento de la suspensión.
Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de microcápsulas hechas de partículas de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina), recubiertas individualmente y que permitan la liberación de este (o estos) último(s) según un perfil prolongado y/o eventualmente retardado, tal que el tiempo de semiliberación t_{1/2} esté comprendido entre 0,5 y 30 horas.
Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma galénica oral que sea líquida y esté constituida por un gran número (por ejemplo del orden de varios miles) de microcápsulas, asegurando estadísticamente esta multiplicidad una buena reproducibilidad de la cinética de tránsito del PA en todo el tracto gastrointestinal, de modo que de cómo resultado un mejor control de la biodisponibilidad y una mejor eficacia pues.
Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma galénica líquida, oral y formada por una pluralidad de microcápsulas recubiertas, que eviten el empleo de cantidades importantes de recubridor, siendo comparable la fracción másica de recubridor con la de las formas monolíticas.
Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa de liberación modificada en la que el (o los) principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina) esté(n) en forma de pluralidad de partículas recubiertas individualmente para formar microcápsulas y que permita la mezcla de diversos principios activos liberados según diferentes tiempos respectivos de liberación.
Otro objetivo esencial de la presente invención es proponer la utilización, como medio de tratamiento de enfermedades humanas o veterinarias, de una suspensión (preferentemente acuosa) de microcápsulas constituidas por partículas de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina), recubiertas individualmente con el fin de determinar la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s), sin que el almacenaje en esta forma líquida de las microcápsulas en la suspensión tenga incidencia sobre el perfil de liberación modificado.
Otro objetivo esencial de la presente invención es proponer un medicamento a base de una suspensión (preferentemente acuosa) de microcápsulas constituidas por partículas de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina), recubiertas individualmente con el fin de determinar la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s), sin que el almacenaje en esta forma líquida de las microcápsulas en la suspensión tenga incidencia sobre el perfil de liberación modificada.
Fijándose todos los objetivos precedentes entre otros, los autores han tenido el mérito de preparar un sistema galénico multimicrocapsular en forma de suspensión, preferiblemente acuosa, de liberación modificada de principio(s)
activo(s) con exclusión de la amoxicilina:
-
que no altere el perfil de liberación modificada, eventualmente retardada
-
y que sea estable, fácil de preparar, económica y eficaz.
Para esta realización, los autores han propuesto:
-
seleccionar una composición de recubrimiento completamente particular para las microcápsulas
-
y poner las microcápsulas en suspensión en una fase líquida (preferentemente acuosa), saturada de prin- cipio(s) activo(s) o saturable en principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas, aunque empleando una cantidad limitada de disolvente (preferentemente agua), pero sin embargo suficiente para que se pueda tragar fácilmente la suspensión.
Así, la invención que satisface los objetivos expuestos anteriormente, entre otros, se refiere a una suspensión de microcápsulas en una fase líquida, acuosa, que permite la liberación modificada de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y se destina a ser administrada por vía oral, caracterizada:
\sqbullet
porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que consta de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y por una película de recubrimiento:
\bullet
aplicada en el corazón,
\bullet
que rige la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s)
\bullet
y que tiene una composición que corresponde a una de las tres familias A, B, C siguientes:
\quad
\Rightarrow Familia A:
\blacklozenge
1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, presente a razón de 50 a 90%, preferiblemente 50 a 80% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa;
\blacklozenge
2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferiblemente de 5 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama;
\blacklozenge
3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino;
\blacklozenge
4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos y/o entre tensioactivos no iónicos y/o entre agentes lubricantes; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos;
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
\Rightarrow Familia B:
\blacklozenge
1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados a pH neutro, preferiblemente elegido entre los derivados de la celulosa;
\blacklozenge
2B - al menos un compuesto hidrófobo, diferente de A,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
\Rightarrow Familia C:
\blacklozenge
1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal,
\blacklozenge
2C - al menos un polímero hidrosoluble,
\blacklozenge
3C - al menos un plastificante
\blacklozenge
4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferiblemente seleccionado del grupo de productos siguientes:
-
tensioactivos aniónicos y/o
-
tensioactivos no iónicos;
\sqbullet
y porque la fase líquida está saturada o se satura de principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas.
En el contexto de la presente descripción, la terminología "microcápsulas de principio(s) activo(s)" designa microcápsulas cuyo corazón comprende principio(s) activo(s) y eventualmente al menos un excipiente.
Esta suspensión según la invención permite superar los dos principales obstáculos de la realización de una suspensión acuosa de microcápsulas constituidas por micropartículas de principio(s) activo(s) recubiertas individualmente y que permiten la liberación modificada de este (estos) último(s), superándose estos dos obstáculos por el hecho de:
a)
limitar la fracción de principio(s) activo(s) liberable(s) inmediatamente a partir de las microcápsulas con un valor inferior al 15% y preferiblemente el 5% en peso de la masa total de principio(s) activo(s) empleado en las microcápsulas,
b)
obtener un sistema de liberación modificada suficientemente robusto para evitar toda evolución o alteración del perfil de liberación del (o de los) principio(s) activo(s) durante el tiempo de almacenaje de la suspensión acuosa.
Además, esta suspensión permite facilitar la administración oral de medicamentos cuyas dosis terapéuticas son elevadas y especialmente con respecto a personas mayores y niños, siendo significativamente elevado el beneficio en términos de observancia y de éxito del tratamiento.
Por otra parte, para los PA cuya ventana de absorción esté limitada, es particularmente ventajoso que la forma de liberación modificada sea una pluralidad de microcápsulas, como se indica en el preámbulo de la presente descripción.
Según una forma de realización preferida de la invención, las familias A, B, C en las que se eligen los constituyentes de la composición de revestimiento, son las siguientes:
\Rightarrow Familia A
\blacklozenge
1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa;
\blacklozenge
2A - poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;
\blacklozenge
3A - aceite de ricino;
\blacklozenge
4A - sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/u oleico, ésteres de sorbitán polioxietilenado, derivado de aceite de ricino polioxietilenado, estearato, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumarato, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, tomados solos o mezclados entre ellos;
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow Familia B:
\blacklozenge
1B
-
acetato-ftalato de celulosa,
-
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
-
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
-
copolímero de ácido (met)acrílico y éster alquílico (metílico) de ácido (met)acrílico (EUDRAGIT® S o L),
-
y sus mezclas,
\blacklozenge
2B
-
ceras vegetales hidrogenadas (Dynasan® P60, Dynasan® 116)
-
triglicéridos (triestearina, tripalmitina, Lubritab®, Cutina HR,...),
-
materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...)
-
y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow Familia C:
\blacklozenge
1C
-
derivados no hidrosolubles de celulosa, prefiriéndose en particular etilcelulosa y/o acetato de celulosa,
-
derivados acrílicos,
-
poli(acetatos de vinilo)
-
y sus mezclas.
\blacklozenge
2C
-
derivados hidrosolubles de celulosa,
-
poliacrilamidas,
-
poli-N-vinilamidas,
-
poli-N-vinillactamas,
-
alcoholes polivinílicos (APV),
-
polioxietilenos (POE),
-
polivinilpirrolidonas (PVP) (prefiriéndose estas últimas)
-
y sus mezclas.
\blacklozenge
3C
-
glicerol y sus ésteres, preferiblemente del subgrupo siguiente: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerol,
-
ftalatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo,
-
citratos, preferiblemente del subgrupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
-
sebacatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
-
adipatos,
-
azelatos,
-
benzoatos,
-
aceites vegetales,
-
fumaratos, preferiblemente fumarato de dietilo,
-
malatos, preferiblemente malato de dietilo,
-
oxalatos, preferiblemente oxalato de dietilo,
-
succinatos, preferiblemente succinato de dibutilo,
-
butiratos,
-
ésteres del alcohol cetílico,
-
malonatos, preferiblemente malonato de dietilo,
-
aceite de ricino (siendo éste particularmente preferido)
-
y sus mezclas.
\blacklozenge
4C
-
sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, siendo preferido(s) el ácido esteárico y/u oleico,
-
aceites polioxietilenados, preferiblemente aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
-
copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno,
-
ésteres de sorbitán polioxietilenados,
-
derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
-
estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc,
-
estearilfumaratos, preferiblemente de sodio,
-
behenato de glicerol
-
y sus mezclas.
Preferiblemente, la película de recubrimiento está constituida por una sola capa, cuya masa representa de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 40% en peso, de la masa total de las microcápsulas.
Siguiendo una característica preferida de la invención, la fase líquida es acuosa e incluso más preferiblemente está constituida por al menos 20% de agua y mejor aún al menos 50% en peso de agua.
Esta suspensión según la invención consta ventajosamente de:
-
30 a 95% en peso, preferiblemente 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua),
-
5 a 70% en peso, preferentemente 15 a 40% en peso de las microcápsulas.
Ventajosamente, la cantidad de fase líquida disolvente (preferiblemente agua) del o (de los) principio(s) activo(s)
(con exclusión de la amoxicilina), es tal que la proporción de principio(s) activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual al 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto a la masa total de principio(s) activo(s)
contenido(s) en las microcápsulas.
Según un primer modo de realización de la invención, la fase líquida está al menos en parte, preferiblemente totalmente, saturada en principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina) consecutivamente con la incorporación de las microcápsulas en esta fase líquida.
Según este modo de realización, la saturación en principio(s) activo(s) se realiza por medio del (de los) principio(s)
activo(s) contenido(s) en las microcápsulas.
Según un segundo modo de realización de la invención, la fase líquida está al menos en parte, preferiblemente totalmente, saturada en principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina) con ayuda de principio(s) activo(s) no encapsulado(s), antes de la incorporación de las microcápsulas en esta fase líquida. Este modo de realización es particularmente interesante para la administración de principio activo (con exclusión de la amoxicilina), porque permite asociar una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación modificada.
En la práctica, eso vuelve a saturar la fase líquida en principio(s) activo(s) antes de la introducción de las microcápsulas en la suspensión, de modo que el principio activo contenido en las microcápsulas no participa o casi no participa, en la saturación de la fase líquida. La difusión del principio activo contenido en las microcápsulas se suprime o casi se suprime pues.
Según una característica preferida de la invención que permite que esta formulación oral, líquida, sea plenamente eficaz, las microcápsulas tienen una granulometría inferior o igual a 1.000 micrómetros, preferiblemente comprendida entre 200 y 800 micrómetros e incluso más preferiblemente entre 200 y 600 micrómetros. Por "granulometría" se entiende en el contexto de la invención, una proporción de al menos 75% en peso de las microcápsulas de diámetro comprendido entre los límites considerados de tamaño de malla de tamizado.
Siempre con el interés de mejorar la eficacia, la cantidad de recubrimiento de las microcápsulas representa ventajosamente de 1 a 50%, preferiblemente 5 a 40% en peso de las microcápsulas recubiertas. Esta característica ventajosa es tanto más delicada de adquirir cuanto que las microcápsulas, por el hecho de su reducido tamaño, tienen una gran superficie específica, lo que acelera la liberación.
Para controlar la liberación in vivo in vitro del (o de los) principio(s) activo(s), es preferible, conforme a la invención, emplear una película de recubrimiento para las microcápsulas, que concierna a la familia A o C.
Para más detalles sobre el plan cualitativo y cuantitativo, para lo que concierne a esta composición de recubrimiento de la familia A, se hará referencia a las patentes europeas EP-B-0 709 087, cuyo contenido se integra en la presente descripción por referencia.
Otro medio de definición de la suspensión líquida según la invención puede consistir en tener en cuenta un perfil de liberación in vitro realizado con ayuda de un aparato tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 y a una temperatura de 37ºC, tal que:
\blacktriangleright
la proporción (%) PI de principio(s) activo(s) liberado(s) de las microcápsulas durante los 15 primeros minutos del ensayo de disolución es tal que:
PI \leq 15
preferiblemente PI \leq 5,
\blacktriangleright
la liberación del (o de los) principio(s) activo(s) restante(s) en las microcápsulas se efectúa en un tiempo tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (t_{1/2}) se define como sigue (en horas):
0,5 \leq t \ ^{1}/_{2} \ \leq 30
preferiblemente 0,5 \leq t ½ \leq 20.
Siempre en lo que se refiere a sus propiedades de disolución in vitro, la suspensión según la invención se caracteriza porque:
-
el perfil de liberación in vitro inicial Pfi realizado justo después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa) con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 para un volumen de 900 ml, a una temperatura de 37ºC,
-
el perfil de liberación in vitro Pf_{10} realizado 10 días después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 a una temperatura de 37ºC,
son similares.
Los perfiles de liberación comparados según las recomendaciones de la Agencia Europea para la Evaluación de los productos medicinales - Unidad de evaluación de los medicamentos humanos- "The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) - Human Medicines Evaluation Unit- I Committee for proprietary medicinal products (CPMP)" - Londres 29 de julio de 1.999 CPMPIQWPI604I96: nota para orientación de calidad de productos de liberación modificada: A: formas de dosis oral B: formas de dosis transdérmica - seccion I (calidad) - Anexo 3: factor f_{2}* de similitud conducido por un valor de los factores de similitud f_{2} > 50 y se pueden declarar pues similares.
Estas características ventajosas de la suspensión según la invención permiten administrar oralmente, de manera fácil, dosis elevadas de principio(s) activo(s) sin perjudicar al modo de liberación modificada y eventualmente retardada del principio activo.
Según otra de sus características fisico-químicas ventajosas, el pH de la suspensión líquida según la invención puede ser indistintamente ácido o neutro.
Puede ser muy interesante agregar a la suspensión al menos un agente modificador de la reología. Se puede tratar en particular de uno o varios agentes "que aumenten la viscosidad" elegidos entre los comúnmente empleados en la industria farmacéutica y especialmente los divulgados en "Handbook of pharmaceutical excipients - 3ª edición, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 2.000, ISBN 0917330-96-X Europa, 0-85369-381-1". Como ejemplo, se pueden citar:
-
derivados hidrosolubles de la celulosa (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa);
-
polietilenglicoles;
-
alginatos y sus derivados;
-
carragenanos;
-
agar-agar;
-
gelatina;
-
maltodextrinas;
-
polidextrosa;
-
gomas guar, garrofin, acacia, xantana, gellan,...
-
alcohol polivinílico;
-
povidona;
-
pectinas;
-
gel de sílice;
-
almidones naturales, modificados y sus derivados;
-
dextranos,
-
etc...
Igualmente puede ser acertado introducir en la suspensión al menos un agente modificador de la solubilidad del principio activo en la fase líquida disolvente (preferiblemente acuosa), como por ejemplo, sales, azúcares, glicerol,... En efecto, en el caso de principios activos muy solubles, estos solutos pueden limitar la salida del principio activo de las microcápsulas por disminución de la concentración de saturación del principio activo en fase acuosa.
Para dar a la suspensión todas las cualidades de una forma galénica oral, fácil de tragar, estable y apetecible, es ventajoso que comprenda al menos otro aditivo elegido del grupo que comprende: tensioactivos, colorantes, agentes dispersantes, conservantes, agentes de sabor, aromas, edulcorantes, antioxidantes y sus mezclas.
Como ejemplos de estos aditivos, se pueden citar los comúnmente empleados en la industria farmacéutica y especialmente los divulgados en "Handbook of pharmaceutical excipients - 3ª edición, Am. Pharmaceutical Association, Arthur H KIBBE, 2.000, ISBN 0917330-96-X. Europa, 0-85369-381-1" o se trata de emulsionantes, los descritos en la página 5, línea 14 a 29 de la patente europea EP-A-0 273 890 o bien incluso se trata de espesantes, los indicados en la página 5 líneas 19 y 20 de la patente europea EP-A-0 601 508.
Los principios activos utilizados para la preparación de suspensiones de liberación controlada según la invención se pueden elegir entre al menos una de las siguientes grandes variedades de sustancias activas:
\quad
antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrómbicas, hipolipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadoras, antianginosa, antihipertensoras, vasoprotectoras, estimuladoras de la fecundidad, inductoras e inhibidoras del trabajo uterino, anticonceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivírico, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, anxiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañosas, antidepresivos, antitusígenos, antihistamínicos o antialérgicos.
Sin que sea limitante, la invención se aplica más en particular a los principios activos farmacéuticos que se deben administrar por vía oral, en dosis elevadas, por ejemplo de 500 a 1.000 miligramos o más y a las suspensiones pediátricas.
Preferiblemente, el o los principio(s) activo(s) se elige(n) entre los siguientes compuestos: pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, indometacina, diclofenaco, fentiazac, valerato de estradiol, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol, carbamazepina, ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironolactona, 5-asa, quinidina, perindopril, morfina, pentazocina, metformina, paracetamol, omeprazol, metoclopramida, atenolol, salbutamol morfina, verapamil, eritromicina, cafeína, furosemida, cefalosporinas, montelukast, valaciclovir, sales de ácido ascórbico, diazepam, teofilina, ciprofloxacina, vancomicina, aminoglicósidos, penicilinas (con exclusión de la amoxicilina) y sus mezclas.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un medicamento caracterizado porque comprende la suspensión de microcápsulas de principio(s) activo(s) de liberación modificada, tal como se definió anteriormente.
Más concretamente, la invención se refiere igualmente a un medicamento o más exactamente a un envase galénico, caracterizado porque comprende un estuche de preparación de la suspensión tal como se definió anteriormente, estuche que consta de:
-
microcápsulas en forma sensiblemente seca que contienen el (o los) principio(s) activo(s) para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s), una vez realizada la puesta en presencia de dos fases sólida y líquida
-
y/o una mezcla de microcápsulas en forma sensiblemente seca que comprende la dosis de principio(s) activo(s) justo necesaria para la liberación modificada así como una cantidad necesaria y suficiente de principio(s) activo(s) no recubierto(s) de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s) una vez realizada la puesta en presencia de la dosis de saturación de principio(s) activo(s) y de la fase líquida
-
y la fase líquida y/o al menos una parte de los ingredientes útiles para su preparación y/o el protocolo de preparación de la suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Este tipo de presentación del medicamento según la invención permite a los pacientes preparar fácilmente la suspensión de liberación modificada, en una forma estable, en particular en términos de liberación modificada y sin embargo al menos varios días. Se garantiza así al paciente disponer de un medicamento fácilmente administrable por vía oral y perfectamente eficaz en el plan terapéutico.
Se trata de la preparación de microcápsulas que constituyan la fase sólida de la suspensión según la invención, eso remite a las técnicas de microencapsulación accesibles para el experto en la materia, cuyos principios se resumen en el artículo de C. DUVERNEY y J. P. BENOIT en "L'actualité chimique", diciembre de 1.986. Más precisamente, la técnica considerada es la microencapsulación por formación de película, que conduce a sistemas de "depósitos individualizados por oposición a los sistemas matriciales".
Para más detalles, nos referiremos a la patente europea EP-B-0 953 359 mencionada anteriormente.
Para la realización del corazón a base de principio(s) activo(s) (con exclusión de la amoxicilina) de las microcápsulas según la invención, es ventajoso utilizar como materias primas partículas de principio(s) activo(s) de granulometría deseada. Estas últimas pueden ser de cristal de principio(s) activo(s) puros y/o que tengan experimentado un pretratamiento por una de las técnicas convencionales en la materia, como por ejemplo la granulación, en presencia de una cantidad reducida de al menos un agente ligante clásico y/o un agente modificador de las características de solubilidad intrínseca del PA.
La invención se comprenderá mejor en el plano de su composición de sus propiedades y de su obtención con la lectura de los ejemplos anteriores, dados únicamente como ilustración y permitiendo que resulten las variantes de realización y las ventajas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 10 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 1, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en horas.
La figura 2 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 19 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 2, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en horas.
La figura 3 muestra los perfiles de disolución inicial y después de 12 días de conservación de la suspensión según el ejemplo 3, en % disuelto (D) en función del tiempo (t) en horas. Esta suspensión asocia 29% de metformina libre y 71% de metformina encapsulada.
Ejemplo 1 Preparación de microcápsulas de aciclovir
Se mezclan 1.000 g de aciclovir y 30 g de povidona®, a sequedad, durante 5 minutos. Se granula la mezcla con agua. Se secan los gránulos a 40ºC en estufa ventilada, después se calibra sobre malla de 500 \mum. Se selecciona la fracción de 200-500 \mum.
Se recubren 700 g de gránulos obtenidos anteriormente por 27,3 g de etilcelulosa, 3,7 g de aceite de ricino, 3,7 g de estearato de magnesio y 2,9 g de povidona® disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol 60/40 m/m, en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt GPC-G1. Temperatura del producto: 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la suspensión
Se ponen 0,58 g de microcápsulas obtenidas anteriormente en 37 ml de tampón de fosfato de pH 6,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
La suspensión anterior se conserva durante 10 días a temperatura ambiente. Al cabo de 10 días, se analiza la suspensión en disolución. Aparato de tipo II según la farmacopea europea, 3ª edición, medio tampón de fosfato de pH 6,8, volumen 900 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100 vueltas/min, detección UV 252 nm.
El resultado se representa en la figura 1 anexa.
Parece que los perfiles son idénticos: factor de similitud f_{2} superior a 50. Las microcápsulas permanecen en buen estado en suspensión acuosa.
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Ejemplo 2 Preparación de microcápsulas de espironolactona
Etapa 1
Granulado
Se solubilizan previamente 45 g de espironolactona, 25 g de PEG 40 - aceite de ricino hidrogenado y 30 g de Povidona, en una mezcla de agua/acetona/isopropanol (5/57/38 m/m). Esta disolución se pulveriza a continuación sobre 800 g de esferas de celulosa (de diámetro comprendido entre 300 y 500 \mum) en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt GPC-G1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Recubrimiento
Se recubren 50 g de gránulos obtenidos precedentemente, por 1,44 g de etilcelulosa, 0,16 g de aceite de ricino, 0,64 g de poloxámero 188 y 0,96 g de povidona disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado miniGlatt.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la suspensión
Se ponen 0,07 g de microcápsulas obtenidas anteriormente, en 0,165 ml de tampón de fosfato de pH 6,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
Se conserva la suspensión anterior durante 19 días a temperatura ambiente. Al cabo de 19 días, se analiza la suspensión en disolución. Aparato de tipo II según la farmacopea europea, 3ª edición, en medio tampón de fosfato de pH 6,8 volumen 1.000 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100 vueltas/min, detección UV 240 nm.
El resultado se representa en la figura 2 anexa.
Parece que los perfiles son idénticos: factor de similitud f_{2} superior a 50. Las microcápsulas permanecen en buen estado en suspensión acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de microcápsulas de metformina
Se recubren 740 g de cristales de metformina (fracción 200-500 \mum) por 192,4 g de etilcelulosa, 26 g de aceite de ricino, 26 g de estearato de magnesio y 20,8 g de povidona® disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol 60/40 m/m, en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt GPC-G1. Temperatura del producto: 40ºC.
Preparación de la suspensión (29% de forma libre y 71% de forma encapsulada): se mezclan a sequedad 50 g de microcápsulas obtenidas anteriormente con 15 g de cristales de metformina y 0,7 g de goma xantana en un frasco de vidrio de 100 ml, se añaden 34,3 g de agua purificada a continuación sobre la mezcla de polvo. Después de agitación manual, se obtiene una suspensión que sedimenta muy lentamente. El título en metformina total en la suspensión es de 0,52 g/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de estabilidad
La suspensión anterior se conserva durante 12 días a temperatura ambiente. Al cabo de 12 días, se analiza la suspensión en disolución. Aparato de tipo II según la farmacopea europea, 3ª edición, en medio tampón de fosfato de pH 6,8 volumen 900 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100 vueltas/min, detección UV 232 nm.
El resultado se representa en la figura 3 anexa.
Parece que los perfiles son idénticos: factor de similitud f_{2} superior a 50. Las microcápsulas permanecen en buen estado en suspensión acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de homogeneidad
Se agita la suspensión anterior, manualmente, después con ayuda de una jeringuilla graduada, se extraen 6 muestras de 5 ml. Se determina por HPLC la cantidad de metformina de cada extracción y se indica a continuación:
1
Se constata que las extracciones son muy homogéneas y que la dosis corresponde al valor esperado de 2,60 g para 5 ml.
Esta formulación se puede administrar pues sin riesgo de sobre- o sub-dosificación.

Claims (18)

1. Suspensión de microcápsulas en una fase líquida, acuosa, que permite la liberación modificada de al menos un principio activo, con exclusión de la amoxicilina y destinada a ser administrada por vía oral, caracterizada:
\quad
porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que consta de al menos un principio activo (con exclusión de la amoxicilina) y
\quad
por una película de recubrimiento:
\bullet
aplicada sobre el corazón,
\bullet
que rige la liberación modificada del (o de los) principio(s) activo(s)
\bullet
y que tiene una composición que corresponde a una de las tres familias A, B, C siguientes:
\Rightarrow
Familia A:
\blacklozenge
1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, presente a razón de 50 a 90%, preferiblemente 50 a 80% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de celulosa;
\blacklozenge
2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferiblemente de 5 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama;
\blacklozenge
3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso, seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino;
\blacklozenge
4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante presente a razón de 2 a 20%, preferiblemente de 4 a 15% en peso en seco, con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y elegido entre tensioactivos aniónicos y/o entre tensioactivos no iónicos y/o entre agentes lubricantes; pudiendo comprender dicho agente uno solo o una mezcla de dichos productos;
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow
Familia B:
\blacklozenge
1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados a pH neutro, preferiblemente elegido entre derivados de celulosa;
\blacklozenge
2B - al menos un compuesto hidrófobo, diferente de A;
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow
Familia C:
\blacklozenge
1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;
\blacklozenge
2C - al menos un polímero hidrosoluble;
\blacklozenge
3C - al menos un plastificante
\blacklozenge
4C- y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferiblemente seleccionado del grupo de productos siguientes:
-
tensioactivos aniónicos y/o
-
tensioactivos no iónicos;
\sqbullet porque consta de:
-
30 a 95% en peso, preferiblemente 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua),
-
5 a 70% en peso, preferiblemente 15 a 40% en peso de microcápsulas;
\newpage
\sqbullet porque la cantidad de fase líquida disolvente (preferiblemente agua) del (o de los) principio(s) activo(s) es tal que la proporción de principio(s) activo(s) disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual a 15%, preferiblemente al 5% en peso con respecto a la masa total de principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas
\sqbullet y porque la fase líquida está saturada o se satura en principio(s) activo(s) en contacto con las microcápsulas.
2. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque las familias A, B, C en las que se eligen los constituyentes de la composición de recubrimiento son los siguientes:
\Rightarrow Familia A:
\blacklozenge
1A - etilcelulosa y/o acetato de celulosa;
\blacklozenge
2A - poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;
\blacklozenge
3A - aceite de ricino;
\blacklozenge
4A - sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, prefiriéndose ácido esteárico y/u oleico, éster de sorbitán polioxietilenado, derivado de aceite de ricino polioxietilenado, estearato, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc, estearilfumarato, preferiblemente de sodio, behenato de glicerol, tomados solos o mezclados entre ellos;
\Rightarrow
Familia B:
\blacklozenge
1B
-
acetato-ftalato de celulosa,
-
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
-
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
-
copolímero de ácido (met)acrílico y éster alquílico (metílico) de ácido (met)acrílico
-
y sus mezclas;
\blacklozenge
2B
-
ceras vegetales hidrogenadas,
-
triglicéridos,
-
materias grasas animales y vegetales (cera de abeja, cera de carnauba, ...)
-
y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
\Rightarrow Familia C:
\blacklozenge
1C
-
derivados no hidrosolubles de celulosa, prefiriéndose en particular etilcelulosa y/o acetato de celulosa,
-
derivados acrílicos,
-
poli(acetatos de vinilo)
-
y sus mezclas;
\blacklozenge
2C
-
derivados hidrosolubles de celulosa,
-
poliacrilamidas,
-
poli-N-vinilamidas,
-
poli-N-vinillactamas,
-
alcoholes polivinílicos (APV),
-
polioxietilenos (POE),
-
polivinilpirrolidonas (PVP) (prefiriéndose estas últimas)
-
y sus mezclas;
\blacklozenge
3C
-
glicerol y sus ésteres, preferiblemente del subgrupo siguiente: glicéridos acetilados, monoestearato de glicerol, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerol,
-
ftalatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo,
-
citratos, preferiblemente del subgrupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
-
sebacatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo,
-
adipatos,
-
azelatos,
-
benzoatos,
-
aceites vegetales,
-
fumaratos, preferiblemente fumarato de dietilo,
-
malatos, preferiblemente malato de dietilo,
-
oxalatos, preferiblemente oxalato de dietilo,
-
succinatos, preferiblemente succinato de dibutilo,
-
butiratos,
-
ésteres del alcohol cetílico,
-
malonatos, preferiblemente malonato de dietilo,
-
aceite de ricino (siendo éste particularmente preferido)
-
y sus mezclas;
\blacklozenge
4C
-
sales alcalinas o alcalino-térreas de ácidos grasos, siendo preferido(s) el ácido esteárico y/u oleico,
-
aceites polioxietilenados, preferiblemente aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
-
copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno,
-
ésteres de sorbitán polioxietilenados,
-
derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
-
estearatos, preferiblemente de calcio, magnesio, aluminio o zinc,
-
estearilfumaratos, preferiblemente de sodio,
-
behenato de glicerol
-
y sus mezclas.
\newpage
3. Suspensión según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la película de recubrimiento está constituida por una sola capa.
4. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque la fase líquida está al menos en parte, preferiblemente totalmente, saturada en principio(s) activo(s) consecutivamente a la incorporación de las microcápsulas en esta fase líquida.
5. Suspensión según la reivindicación 4, caracterizada porque la saturación en principio(s) activo(s) se realiza por medio del (o de los) principio(s) activo(s) contenido(s) en las microcápsulas.
6. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque la fase líquida está al menos en parte, preferiblemente totalmente, saturada en principio(s) activo(s) con ayuda de principio(s) activo(s) no encapsulado(s), antes de la incorporación de las microcápsulas en esta fase líquida.
7. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque las microcápsulas tienen una granulometría inferior o igual a 1.000 micrómetros, preferiblemente comprendida entre 200 y 800 micrómetros y más preferiblemente aún entre 200 y 600 micrómetros.
8. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la película de recubrimiento representa de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 40% en peso, de la masa total de las microcápsulas recubiertas.
9. Suspensión según la reivindicación 8, caracterizada por un perfil de liberación in vitro realizado con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8 y a una temperatura de 37ºC, tal que:
\blacktriangleright
la proporción (%) de principio(s) activo(s) liberado(s) durante los 15 primeros minutos del ensayo de disolución es tal que:
PI \leq 15
preferiblemente PI \leq 5,
\blacktriangleright
la liberación del (o de los) principio(s) activo(s) restante(s) se efectúa en un tiempo tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (t_{1/2}) se define como sigue (en horas):
0,5 \leq t \ ^{1}/_{2} \ \leq 30
preferiblemente 0,5 \leq t ½ \leq 20.
10. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque:
-
el perfil de liberación in vitro inicial Pfi, realizado justo después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8, a una temperatura de 37ºC
-
y el perfil de liberación in vitro Pf_{10} realizado 10 días después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferiblemente acuosa), con ayuda de un aparato de tipo II, según la farmacopea europea, 3ª edición, en un medio tampón de fosfato de pH 6,8, a una temperatura de 37ºC,
son similares.
11. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque su pH es indistintamente ácido o neutro.
12. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la reología.
13. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la solubilidad del (o de los) principio(s) activo(s) en la fase líquida disolvente (preferiblemente acuosa).
\newpage
14. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende al menos un aditivo elegido del grupo que consta de:
tensioactivos, colorantes, agentes dispersantes, conservantes, agentes de sabor, aromas, edulcorantes, antioxidantes y sus mezclas.
15. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el (o los) principio(s) activo(s) pertenece (pertenecen) a al menos una de las familias de sustancias activas siguientes:
antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrómbicas, hipolipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadoras, antianginosa, antihipertensores, vasoprotectoras, estimuladoras de la fecundidad, inductoras e inhibidoras del trabajo uterino, anticonceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivíricos, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, anxiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañas, antidepresivos, antitusígenos, antihistamínicos o antialérgicos.
16. Suspensión según la reivindicación 15, caracterizada porque el PA se elige entre los siguientes compuestos: pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, indometacina, diclofenaco, fentiazac, valerato de estradiol, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol, carbamazepina, ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironolactona, 5-asa, quinidina, perindopril, morfina, pentazocina, metformina, paracetamol, omeprazol, metoclopramida, atenolol, salbutamol morfina, verapamil, eritromicina, cafeína, furosemida, cefalosporinas, montelukast, valaciclovir, sales de ácido ascórbico, diazepam, teofilina, ciprofloxacina, vancomicina, aminoglicósidos, penicilinas (con exclusión de la amoxicilina) y sus mezclas.
17. Medicamento caracterizado porque comprende la suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Medicamento caracterizado porque comprende un estuche de preparación de la suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, estuche que consta de:
-
microcápsulas en forma sensiblemente seca que contienen el (o los) principio(s) activo(s) para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s), una vez realizada la puesta en presencia de dos fases sólida y líquida
-
y/o una mezcla de microcápsulas en forma sensiblemente seca que comprende la dosis de principio(s) activo(s) justo necesaria para la liberación modificada así como una dosis necesaria y suficiente de princi-pio(s) activo(s) no recubierto(s) de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en principio(s) activo(s), una vez realizada la puesta en presencia de la dosis de saturación de principio(s) activo(s) y de la fase líquida
-
y la fase líquida y/o al menos una parte de los ingredientes útiles para su preparación y/o el protocolo de preparación de la suspensión.
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
FR2841140B1 (fr) * 2002-06-24 2004-10-01 Servier Lab Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2842735B1 (fr) * 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
FR2884145A1 (fr) * 2005-04-06 2006-10-13 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale de losartan
US20090123536A1 (en) * 2005-02-21 2009-05-14 Flamel Technologies, S.A. Oral Pharmaceutical Form of Losartan
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
FR2882259A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan
GB0507167D0 (en) 2005-04-08 2005-05-18 Glaxosmithkline Consumer Healt Composition
AU2006244214A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Novartis Ag Modified release famciclovir pharmaceutical compositions
WO2007022105A2 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Rubicon Research Pvt. Ltd. Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use
BRPI0709606B8 (pt) 2006-03-16 2021-05-25 Tris Pharma Inc suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada
US20090111736A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-30 Sri International Orally-Absorbed Solid Dose Formulation for Vancomycin
EP2228054A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 ITALFARMACO S.p.A. Riluzole aqueous suspensions
ES2668203T3 (es) * 2009-12-02 2018-05-17 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen
EP2515882A2 (en) * 2009-12-22 2012-10-31 Abbot Healthcare Private Limited Controlled release pharmaceutical composition
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
US20140178479A1 (en) 2011-08-12 2014-06-26 Perosphere, Inc. Concentrated Felbamate Formulations for Parenteral Administration
US9254281B2 (en) * 2011-09-12 2016-02-09 Wright State University Composition and method for the treatment of neurodegeneration
CN102579398A (zh) * 2011-12-31 2012-07-18 沈阳药科大学 一种具有掩盖药物不良口味作用的肠溶微囊及制备方法
CN102552163B (zh) * 2012-01-05 2013-12-04 金陵药业股份有限公司 一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法
AU2013302657B2 (en) 2012-08-15 2018-08-09 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
CA2908528C (en) 2013-03-12 2018-04-24 Panacea Biomatx, Inc. Method and system for making customized formulations for individuals
US9962336B2 (en) 2014-05-01 2018-05-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
AU2015254875A1 (en) 2014-05-01 2016-11-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
US10258583B2 (en) 2014-05-01 2019-04-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
RU2016147008A (ru) * 2014-05-01 2018-06-04 Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед Жидкие композиции метформина с пролонгированным высвобождением
US20180104197A9 (en) * 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
JP6335692B2 (ja) * 2014-07-08 2018-05-30 ライオン株式会社 液体経口製剤
BR112017001968A2 (pt) 2014-07-30 2017-11-21 Sun Pharmaceutical Ind Ltd embalagem de duas câmaras para uma composição farmacêutica líquida oral de múltiplas doses
BR112017002223A2 (pt) * 2014-08-15 2018-01-16 Dow Global Technologies Llc dispersão de etilcelulose e pó
MA41124A (fr) * 2014-12-05 2017-10-10 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Compositions en suspension à libération prolongée à rétention gastrique
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
CA3003028A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Cmp Development Llc Spironolactone aqueous compositions
US10493083B2 (en) 2015-10-30 2019-12-03 Cmp Development Llc Spironolactone aqueous compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
MX2018012913A (es) 2016-04-22 2019-01-30 Receptor Life Sciences Inc Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion.
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
US10369078B2 (en) 2016-05-02 2019-08-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
GB201716716D0 (en) 2017-10-12 2017-11-29 Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation Method for coating particles
US11337919B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release
US11337920B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
EP3737353A1 (en) 2017-12-18 2020-11-18 Tris Pharma, Inc. Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
WO2020011938A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Medizinische Universität Wien Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis
US20220133647A1 (en) * 2019-03-01 2022-05-05 Avadel Legacy Pharmaceuticals, Llc Liquid guaifenesin compositions with stable extended release profiles
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ-ヒドロキシ酪酸塩組成物
EP4009815A4 (en) 2019-09-12 2023-09-06 Nulixir Inc. CORE-SHELL PARTICLES WITH CONTROLLED RELEASE AND SUSPENSIONS CONTAINING SAME
CN112370437B (zh) * 2020-10-20 2022-10-21 好医生药业集团有限公司 一种阿莫西林胶囊及其制备方法
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029884A (en) 1971-03-18 1977-06-14 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
CA1019727A (en) 1971-03-18 1977-10-25 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US3927216A (en) 1971-06-01 1975-12-16 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides for inhibiting virus infections
US3864483A (en) 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US4450150A (en) 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US3914414A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Method of increasing coronary pO{HD 2 {B in mammals
US3914415A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US3892769A (en) 1973-07-20 1975-07-01 Merck & Co Inc Acetaminophen esters of aryl salicylic acids
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
DE2417465A1 (de) 1974-04-10 1975-10-30 Lester R Wellman Vorrichtung zum oeffnen und wiederverschliessen eines dicht verschlossenen flexiblen behaelters
US3966917A (en) 1974-07-30 1976-06-29 Abbott Laboratories Platelet aggregation inhibitors
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
FR2313915A1 (fr) 1976-01-26 1977-01-07 Corneille Gilbert Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4308251A (en) 1980-01-11 1981-12-29 Boots Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of orally-active medicaments
JPS6056122B2 (ja) 1980-05-21 1985-12-09 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
US4321253A (en) 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
US4454309A (en) 1980-11-12 1984-06-12 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane polyene compositions
JPS57197214A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd Rapid-releasing microcapsule and its preparation
US4443549A (en) 1981-10-19 1984-04-17 Molecular Genetics, Inc. Production of monoclonal antibodies against bacterial adhesins
US4434153A (en) 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4507276A (en) 1982-08-20 1985-03-26 Bristol-Myers Company Analgesic capsule
US4461759A (en) 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
HU187215B (en) 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4833905A (en) 1983-06-03 1989-05-30 Micromatic Textron Inc. Method for splining clutch hubs with close tolerance spline bellmouth and oil seal surface roundness
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4894240A (en) 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
DE3581471D1 (de) 1984-10-19 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
EP0198769A3 (en) 1985-04-12 1987-09-02 Forest Laboratories, Inc. Floating sustained release therapeutic compositions
EP0202027A1 (en) 1985-04-18 1986-11-20 Sumitomo Chemical Company, Limited A herbicidal composition
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
LU85943A1 (fr) 1985-06-12 1987-01-13 Galephar Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation
IT1185177B (it) * 1985-07-03 1987-11-04 Metalvuoto Films Spa Dispositivo per realizzare film plastici metallizzati presentanti zone ben delimitate prive di metallizzazione
US5002551A (en) 1985-08-22 1991-03-26 Johnson & Johnson Medical, Inc. Method and material for prevention of surgical adhesions
US4693896A (en) 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
AU591248B2 (en) 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
SE8605515D0 (sv) 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ES2061623T3 (es) 1987-03-02 1994-12-16 Brocades Pharma Bv Procedimiento para la obtencion de una composicion farmaceutica y un granulado farmaceutico.
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4902513A (en) * 1987-07-31 1990-02-20 Jean Carvais Oral sustained release medicament
US4837031A (en) 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
US4961932A (en) 1987-10-26 1990-10-09 Alza Corporation Plurality of tiny pills in liquid dosage form
DE3810757A1 (de) 1988-03-30 1989-10-26 Freudenberg Carl Fa Verfahren zur herstellung einer mikroporoesen folie
US5268182A (en) 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
FR2634377B1 (fr) 1988-06-30 1991-09-27 Cortial Nouvelle forme pharmaceutique a liberation prolongee a base d'un complexe resine-principe actif
US5028434A (en) 1988-07-21 1991-07-02 Alza Corporation Method for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
IT1226940B (it) 1988-09-16 1991-02-22 Recordati Chem Pharm Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide
EP0361910B1 (en) 1988-09-30 1994-06-29 Rhone-Poulenc Rorer Limited Granular pharmaceutical formulations
US4999189A (en) * 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5186930A (en) * 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
IT1227899B (it) * 1988-12-23 1991-05-14 Poli Ind Chimica Spa Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
FR2642080B1 (fr) 1989-01-23 1992-10-02 Onera (Off Nat Aerospatiale) Polysilanes et leur procede de preparation
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5084278A (en) 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
AU632602B2 (en) 1989-08-02 1993-01-07 John David Arnold Method and preparation for reducing risk of myocardial infarction
NZ233975A (en) 1989-08-16 1992-06-25 Sterling Drug Inc Aspirin granules coated with a gastroprotectant
IT1256651B (it) 1992-12-11 1995-12-12 Giancarlo Santus Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida
EP0550436A1 (en) 1989-11-06 1993-07-14 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Protein microspheres and methods of using them
DE69025334T2 (de) 1989-11-06 1996-08-01 Alkermes Inc Herstellungsverfahren für proteinmikrosphären
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
GB9002495D0 (en) 1990-02-05 1990-04-04 Monsanto Europe Sa Glyphosate compositions
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
IT1246383B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
CA2085342A1 (en) 1990-06-14 1991-12-15 Milton R. Kaplan Stable aqueous drug suspensions
DE69131627T2 (de) 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
WO1992001446A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
SE9002684D0 (sv) 1990-08-17 1990-08-17 Malvac Foundation C O Peter Pe New peptides and their use
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
GB9022788D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5219895A (en) 1991-01-29 1993-06-15 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof
US5431922A (en) 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
FI922107A0 (fi) 1991-05-10 1992-05-08 Faulding F H & Co Ltd Mikrokapselkomposition och foerfarande.
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
CA2079509C (en) 1991-10-01 2002-05-14 Shigeyuki Takada Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5409709A (en) 1991-11-29 1995-04-25 Lion Corporation Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5286495A (en) 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
IL103224A (en) 1992-09-18 1998-08-16 Teva Pharma Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3
JPH08502980A (ja) 1992-11-05 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 薬剤配送装置
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
FR2704146B1 (fr) * 1993-04-19 1995-07-13 Cripdom Microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération contrôlée.
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
FR2708932B1 (fr) 1993-08-10 1995-11-10 Flamel Tech Sa Procédé de préparation de polyaminoacides.
EP0647448A1 (en) 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
IT1269578B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
CN1096862C (zh) 1994-05-06 2002-12-25 辉瑞大药厂 阿齐霉素的控释剂型
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
JPH0873345A (ja) 1994-09-05 1996-03-19 Terumo Corp 医薬製剤
DE4432757A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
FR2724563A1 (fr) 1994-09-15 1996-03-22 Coletica Utilisation de membranes collageniques comme protheses de regeneration peritoneale
FR2725623A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US5858398A (en) 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9423588D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
JP2690276B2 (ja) 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
FR2732218B1 (fr) 1995-03-28 1997-08-01 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation
US5750468A (en) 1995-04-10 1998-05-12 Monsanto Company Glyphosate formulations containing etheramine surfactants
US5674529A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Church & Dwight Co., Inc. Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
GB9514285D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Univ Nottingham Polymeric lamellar substrate particles for drug delivery
EP1147771A1 (en) 1995-09-07 2001-10-24 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulation containing amoxycillin and clavulanate
JP2000500449A (ja) 1995-11-13 2000-01-18 ピットミー・インターナショナル・ナムローゼ・フェンノートシャップ 一酸化二窒素を含む鎮痛剤、抗炎症剤、および抗発熱剤のための投与媒体とそれらの医薬組成物
IT1276130B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
EP0868179A4 (en) 1995-12-12 2002-01-30 Merck & Co Inc NEW USE OF LOSARTAN
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
FR2746035B1 (fr) 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
US20030064108A1 (en) 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
DE19628341C2 (de) * 1996-07-13 1998-09-17 Sihl Gmbh Aufzeichnungsmaterial für Tintenstrahlverfahren mit wäßriger Tinte und Verwendung zum Herstellen wasserfester und lichtbeständiger Aufzeichnungen auf diesem Material
FR2752732B1 (fr) * 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US5780055A (en) 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
AU5101798A (en) 1996-12-04 1998-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Method for oral administration of buspirone
WO1998026803A1 (fr) 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
FR2759083B1 (fr) 1997-02-06 1999-04-30 Dev Des Utilisations Du Collag Materiau collagenique utile notamment pour la prevention d'adherences post-operatoires
US5981761A (en) 1997-03-27 1999-11-09 Solutia Inc. Crosslinked polyaspartate salts a process for their production
US6162463A (en) 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
EP0984681A1 (en) 1997-05-30 2000-03-15 Monsanto Company Process and compositions promoting biological effectiveness of exogenous chemical substances in plants
CA2290624C (en) 1997-06-06 2006-12-05 John W. Shell Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
JP3677156B2 (ja) 1997-09-05 2005-07-27 武田薬品工業株式会社 医薬
AU9496798A (en) 1997-09-19 1999-04-05 Shire Laboratories, Inc. Solid solution beadlet
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
FR2771291B1 (fr) 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6444246B1 (en) 1997-12-16 2002-09-03 Mccormick & Company, Inc. Cake-resistant, hygroscopically sensitive materials and process for producing the same
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
KR100417490B1 (ko) 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
YU51300A (sh) 1998-03-20 2002-09-19 Cowa Co. Ltd. Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
CN1303278B (zh) 1998-03-30 2010-06-23 斯凯伊药品加拿大公司 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法
US5945123A (en) 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
EP0974356B1 (en) 1998-07-15 2003-09-24 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
CN1163223C (zh) 1998-07-28 2004-08-25 田边制药株式会社 肠内目标部位释放型制剂
US20020068365A1 (en) 1998-07-28 2002-06-06 Eric H. Kuhrts Controlled release nitric oxide producing agents
US6179862B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6099862A (en) 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
EP1117384A1 (en) 1998-10-01 2001-07-25 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
JP2000128774A (ja) 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル,リミティド 多粒子改質放出組成物
AU768994B2 (en) 1998-11-12 2004-01-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
FR2786098B1 (fr) 1998-11-20 2003-05-30 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
DE19860698A1 (de) 1998-12-30 2000-07-06 Hexal Ag Neue pharmazeutische Zusammensetzung
CN1161112C (zh) 1999-02-23 2004-08-11 株式会社柳韩洋行 含氯雷他定和伪麻黄碱的药物胶囊组合物
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
DE10017883A1 (de) 1999-04-13 2000-10-26 Beecham Pharm Pte Ltd Neues Behandlungsverfahren
US7576131B2 (en) 1999-06-04 2009-08-18 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia
SE9902386D0 (sv) 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
WO2001008661A2 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
DE19961897A1 (de) * 1999-12-20 2001-06-28 Basf Ag Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen
US6248359B1 (en) 2000-01-05 2001-06-19 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence
US7785625B2 (en) 2000-01-14 2010-08-31 Lg Life Sciences, Limited Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
AU776904B2 (en) 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
WO2001058424A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Floating drug delivery composition
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6951534B2 (en) 2000-06-13 2005-10-04 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac support device
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
JP2002003366A (ja) 2000-06-23 2002-01-09 Freunt Ind Co Ltd 固形薬剤用水系コーティング剤組成物
AU2001267860B2 (en) 2000-07-05 2005-06-16 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Cellulose powder
FR2811571B1 (fr) 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa Composition pharmaceutique orale, permettant la liberation controlee et l'absorption prolongee d'un principe actif
IT1318625B1 (it) 2000-07-14 2003-08-27 Roberto Valducci Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente.
US7074417B2 (en) 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US6499158B1 (en) 2000-10-30 2002-12-31 Steris, Inc. Surgical table top and accessory clamp used thereon
FR2816840B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
EP1353624B1 (en) 2000-12-28 2009-03-18 TAP Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2004525897A (ja) 2001-02-14 2004-08-26 グラクソ、ウェルカム、ソシエダッド、アノニマ 医薬処方
US6767557B2 (en) * 2001-03-05 2004-07-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
BR0102252B1 (pt) 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
EP1385486A4 (en) 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
FR2825023B1 (fr) 2001-05-23 2005-04-15 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif
GB0114532D0 (en) 2001-06-14 2001-08-08 Jagotec Ag Novel compositions
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
KR20040025741A (ko) 2001-08-06 2004-03-25 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
JP2005501067A (ja) 2001-08-06 2005-01-13 ユーロ−セルティーク,エス.エイ. オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
WO2003013467A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Beiersdorf Ag Kosmetische reinigungsrezepturen auf basis einer kombination von natriumlaurethsulfat und alkylpolyamphopolycarboxyglycinaten
US20030083286A1 (en) 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US6669955B2 (en) 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
US20030050620A1 (en) 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
GB0124459D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Novartis Ag Organic compounds
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
EP1438027A1 (en) 2001-10-25 2004-07-21 DepoMed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
MXPA04009039A (es) 2002-03-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Combinacion de un antagonista de los receptores de la aldosterona y un agente secuestrante de los acidos biliares.
FR2837100B1 (fr) 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee
WO2003080026A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release drug delivery system of pravastatin
AU2003220551A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
MXPA04009979A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina.
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
AU2003219184A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Diffucap-Chemobras Quimica E Farmaceutica, Ltda. Novel method of preparing programmed-release compositions containing (s)-1-(n-(1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-l-alanyl)-l-proline and the product thus obtained
WO2003094924A1 (en) 2002-05-10 2003-11-20 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
BR0304960A (pt) 2002-05-31 2005-01-04 Alza Corp Formas de dosagem e composições para liberação osmótica de dosagens variáveis de oxicodona
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
US7399488B2 (en) 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
NZ520149A (en) 2002-07-12 2003-01-31 Reinforced Concrete Pipes Pty Anchoring device
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
FR2842735B1 (fr) 2002-07-26 2006-01-06 Flamel Tech Sa Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US6727839B2 (en) 2002-08-23 2004-04-27 Broadcom Corporation High speed, low power comparator
US7538094B2 (en) 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
JP2004188307A (ja) 2002-12-11 2004-07-08 Japan Atom Energy Res Inst リン酸基を有するジルコニウム担持繊維状吸着材の合成方法、及びそれを用いたヒ素の除去
CA2508722A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Pfizer Products Inc. Controlled-release of an active substance into a high fat environment
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
AU2003301121A1 (en) 2002-12-18 2004-07-14 Pain Therapeutics, Inc. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
WO2004064834A1 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same
WO2004087175A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
PL2279729T3 (pl) 2003-07-17 2017-02-28 Banner Life Sciences Llc Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
PT1842533E (pt) 2003-08-06 2013-05-17 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem protegida contra abuso
RU2371195C2 (ru) 2003-08-13 2009-10-27 Говард Дж. Смит Энд Эссошиэйтс Пти Лтд Способ лечения вирусных инфекций
US7470435B2 (en) 2003-11-17 2008-12-30 Andrx Pharmaceuticals, Llc Extended release venlafaxine formulation
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
CA2572352A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EP2444071A1 (en) 2004-09-27 2012-04-25 Sigmoid Pharma Limited Minicapsule formulations
WO2006044805A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Less abusable pharmaceutical preparations
FR2878161B1 (fr) 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
FR2878158B1 (fr) 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
FR2881652B1 (fr) 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
US20070166378A1 (en) * 2005-06-09 2007-07-19 Flamel Technologies, Inc. Oral ribavirin pharmaceutical compositions
WO2006133733A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form

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