JP6335692B2 - 液体経口製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、液体経口製剤に関する。
液体経口製剤中の水溶性薬効成分は、他の成分と反応したり、加水分解反応したりし、安定性に問題を有する場合がある。さらに、特有の不快臭、不快味を有する等の問題を生じる場合もある。
これらの問題に対処する一般的な方法としては、水溶性薬効成分をマイクロカプセルに含ませることで、水溶性薬効成分が液体経口製剤中に溶出しないようにする手法が挙げられる。
例えば、特許文献１には、ラクトフェリン等の水溶性薬効成分が、極度硬化パーム油等の腸溶性被覆剤で被覆されたマイクロカプセルを含有し、ラクトフェリン等の内包物の溶出が抑制された経口組成物が記載されている。
例えば、特許文献１には、ラクトフェリン等の水溶性薬効成分が、極度硬化パーム油等の腸溶性被覆剤で被覆されたマイクロカプセルを含有し、ラクトフェリン等の内包物の溶出が抑制された経口組成物が記載されている。
しかしながら、特許文献１に記載された経口組成物は、マイクロカプセルに内包された内包物の溶出を抑制できるものであるが、これを服用した場合に、服用後の容器の内面にマイクロカプセルが付着し残留するという問題があった。
服用後の容器の内面にマイクロカプセルが付着して残留すると、マイクロカプセルに内包された薬効成分を決められた容量で服用できないことになり、経口製剤の効能を減ずるおそれがある。
服用後の容器の内面にマイクロカプセルが付着して残留すると、マイクロカプセルに内包された薬効成分を決められた容量で服用できないことになり、経口製剤の効能を減ずるおそれがある。
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、マイクロカプセルに内包された水溶性薬効成分の溶出を抑制でき、服用後の容器に対するマイクロカプセルの付着を抑制できる液体経口製剤を目的とする。
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下の液体経口製剤が、上記課題を解決できることを見出した。
すなわち本発明は、以下の構成を有する。
［１］マイクロカプセル（Ａ）と、キサンタンガム（Ｂ）とが、水性媒体に分散されてなる液体経口製剤であって、前記マイクロカプセル（Ａ）は、水溶性薬効成分（α）が、被覆成分（β）に内包され、体積中位径が１５０〜１０００μｍであり、前記被覆成分（β）は、融点が５０℃以上であり、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸並びに高級アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする液体経口製剤。
［２］２５℃における粘度が、１０〜１０００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする［１］に記載の液体経口製剤。
［３］［１］または［２］に記載の液体経口製剤が、容器に収納されてなることを特徴とする容器入り経口製剤。
［４］前記容器が、ガラス製であることを特徴とする［３］に記載の容器入り経口製剤。
すなわち本発明は、以下の構成を有する。
［１］マイクロカプセル（Ａ）と、キサンタンガム（Ｂ）とが、水性媒体に分散されてなる液体経口製剤であって、前記マイクロカプセル（Ａ）は、水溶性薬効成分（α）が、被覆成分（β）に内包され、体積中位径が１５０〜１０００μｍであり、前記被覆成分（β）は、融点が５０℃以上であり、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸並びに高級アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする液体経口製剤。
［２］２５℃における粘度が、１０〜１０００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする［１］に記載の液体経口製剤。
［３］［１］または［２］に記載の液体経口製剤が、容器に収納されてなることを特徴とする容器入り経口製剤。
［４］前記容器が、ガラス製であることを特徴とする［３］に記載の容器入り経口製剤。
本発明の液体経口製剤は、マイクロカプセルに内包された水溶性薬効成分の溶出を抑制でき、且つ、服用後の容器に対するマイクロカプセルの付着を抑制できる。
本発明の液体経口製剤は、以下の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、水溶性薬効成分（α）が、被覆成分（β）に内包され、体積中位径が１５０〜１０００μｍであるマイクロカプセルである。
本発明に用いられる（Ａ）成分は、芯物質である（α）成分の塊が、（Ａ）成分中に一つだけ存在する単核型構造であっても、（Ａ）成分中に複数分散した多核型構造であってもよい。
（Ａ）成分は、水溶性薬効成分（α）が、被覆成分（β）に内包され、体積中位径が１５０〜１０００μｍであるマイクロカプセルである。
本発明に用いられる（Ａ）成分は、芯物質である（α）成分の塊が、（Ａ）成分中に一つだけ存在する単核型構造であっても、（Ａ）成分中に複数分散した多核型構造であってもよい。
（Ａ）成分の体積中位径は、１５０〜１０００μｍである。該体積中位径は、２００〜９００μｍが好ましく、３００〜７５０μｍがより好ましい。
（Ａ）成分の体積中位径が、上記下限値以上であれば、（Ａ）成分中の（α）成分の溶出がより長期に抑えられる。また、（Ａ）成分の体積中位径が、上記上限値以下であれば、液体経口製剤の服用性が良好になる。
なお、本明細書において体積中位径とは、体積基準で求めた粒度分布の全体積を１００％とした累積体積分布曲線において５０％となる点の粒子径、すなわち体積基準累積５０％径（Ｄ５０）を意味する。また、粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０型、ベックマン・コールター（株）製）により測定される。
（Ａ）成分の体積中位径が、上記下限値以上であれば、（Ａ）成分中の（α）成分の溶出がより長期に抑えられる。また、（Ａ）成分の体積中位径が、上記上限値以下であれば、液体経口製剤の服用性が良好になる。
なお、本明細書において体積中位径とは、体積基準で求めた粒度分布の全体積を１００％とした累積体積分布曲線において５０％となる点の粒子径、すなわち体積基準累積５０％径（Ｄ５０）を意味する。また、粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＬＳ１３３２０型、ベックマン・コールター（株）製）により測定される。
・水溶性薬効成分（α）
本発明において「水溶性」とは、２５℃の水１００ｍＬに、対象が０．１ｇ以上溶解することを意味する。
（α）成分は、水溶性の薬効成分であれば特に限定されないが、本発明による作用効果をより享受できる点から、不快臭、不快味を有するものや水溶液中で安定性が低いものが好ましい。
薬効成分としては、医薬成分及び機能性成分等が挙げられる。
医薬成分としては、通常の医薬の他、生薬等が挙げられる。
機能性成分としては、例えば、グルクロノラクトン、カフェイン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びアスコルビン酸等のビタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、アラニン及びアスパラギン酸等のアミノ酸、ラクトフェリン、コラーゲン及び酵素等のタンパク質、ラクトミン、ビフィズス菌及び乳酸菌等の生菌等が挙げられる。これらの中でも、アミノ酸が好ましく、含硫アミノ酸がより好ましい。含硫アミノ酸としては、システイン、メチオニン、シスチン、シスタチオニン、タウリン等が挙げられる。
（α）成分は、いずれか１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
本発明において「水溶性」とは、２５℃の水１００ｍＬに、対象が０．１ｇ以上溶解することを意味する。
（α）成分は、水溶性の薬効成分であれば特に限定されないが、本発明による作用効果をより享受できる点から、不快臭、不快味を有するものや水溶液中で安定性が低いものが好ましい。
薬効成分としては、医薬成分及び機能性成分等が挙げられる。
医薬成分としては、通常の医薬の他、生薬等が挙げられる。
機能性成分としては、例えば、グルクロノラクトン、カフェイン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びアスコルビン酸等のビタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、アラニン及びアスパラギン酸等のアミノ酸、ラクトフェリン、コラーゲン及び酵素等のタンパク質、ラクトミン、ビフィズス菌及び乳酸菌等の生菌等が挙げられる。これらの中でも、アミノ酸が好ましく、含硫アミノ酸がより好ましい。含硫アミノ酸としては、システイン、メチオニン、シスチン、シスタチオニン、タウリン等が挙げられる。
（α）成分は、いずれか１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分中の（α）成分の含有量は、５０質量％以下が好ましく、１〜５０質量％がより好ましく、５〜４０質量％がさらに好ましく、１０〜３０質量％が特に好ましい。（Ａ）成分中の（α）成分の含有量が、上記下限値以上であれば、液体経口製剤中の（Ａ）成分の濃度を低くでき、液体経口製剤の服用性がより良好になる。また、（Ａ）成分中の（α）成分の含有量が、上記上限値以下であると、（Ａ）成分中の（α）成分の溶出をより長期に抑制しやすくなる。
また、（α）成分の体積中位径は、０．１〜２０μｍである。該体積中位径は、０．１〜１０μｍがより好ましく、０．１〜５μｍが最も好ましい。
（α）成分の体積中位径が、前記上限値以下であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられやすく、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられやすい。一方、０．１μｍ以上であれば、粉砕時の取り扱いが容易である。
なお、（α）成分の体積中位径とは、（Ａ）成分の体積粒子径と同様の定義である。
また、上記体積中位径とするために、（α）成分をピンミル粉砕機等を用いて粉砕することも出来る。
また、（α）成分の体積中位径は、０．１〜２０μｍである。該体積中位径は、０．１〜１０μｍがより好ましく、０．１〜５μｍが最も好ましい。
（α）成分の体積中位径が、前記上限値以下であれば、水溶性薬効成分の溶出がより長期に抑えられやすく、また、経口製剤の不快臭、不快味も抑えられやすい。一方、０．１μｍ以上であれば、粉砕時の取り扱いが容易である。
なお、（α）成分の体積中位径とは、（Ａ）成分の体積粒子径と同様の定義である。
また、上記体積中位径とするために、（α）成分をピンミル粉砕機等を用いて粉砕することも出来る。
・被覆成分（β）
被覆成分（β）は、融点が５０℃以上であり、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸並びに高級アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である。
なお、本発明において「高級脂肪酸」とは、炭素数が６以上の脂肪酸を意味し、「高級アルコール」とは、炭素数が６以上のアルコールを意味する。高級脂肪酸としては、炭素数６〜３０の脂肪酸が好ましい。高級アルコールとしては、炭素数６〜３０の１価又は２価のアルコールが好ましい。
上記高級脂肪酸と高級アルコールとのエステルは、合成品でも、天然物であってもよい。前記合成品としては、炭素数６〜３０の脂肪酸と炭素数６〜３０の１価又は２価アルコールとのモノエステル又はジエステルが挙げられる。前記天然物としては、例えばセロチン酸ミリシル（ＣＨ３（ＣＨ２）２４ＣＯＯ（ＣＨ２）２９ＣＨ３）を主成分として含有するカルナバロウ等が挙げられる。
上記植物油もしくはその水素添加油としては、硬化パーム油、硬化菜種油、硬化ヒマシ油等が挙げられる。上記動物油もしくはその水素添加油としては、硬化豚脂油、硬化牛脂油等が挙げられる。上記高級脂肪酸としては、パルミチン酸、ステアリン酸等が挙げられる。上記高級アルコールとしては、ステアリルアルコール等が挙げられる。
被覆成分（β）は、融点が５０℃以上であり、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸並びに高級アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である。
なお、本発明において「高級脂肪酸」とは、炭素数が６以上の脂肪酸を意味し、「高級アルコール」とは、炭素数が６以上のアルコールを意味する。高級脂肪酸としては、炭素数６〜３０の脂肪酸が好ましい。高級アルコールとしては、炭素数６〜３０の１価又は２価のアルコールが好ましい。
上記高級脂肪酸と高級アルコールとのエステルは、合成品でも、天然物であってもよい。前記合成品としては、炭素数６〜３０の脂肪酸と炭素数６〜３０の１価又は２価アルコールとのモノエステル又はジエステルが挙げられる。前記天然物としては、例えばセロチン酸ミリシル（ＣＨ３（ＣＨ２）２４ＣＯＯ（ＣＨ２）２９ＣＨ３）を主成分として含有するカルナバロウ等が挙げられる。
上記植物油もしくはその水素添加油としては、硬化パーム油、硬化菜種油、硬化ヒマシ油等が挙げられる。上記動物油もしくはその水素添加油としては、硬化豚脂油、硬化牛脂油等が挙げられる。上記高級脂肪酸としては、パルミチン酸、ステアリン酸等が挙げられる。上記高級アルコールとしては、ステアリルアルコール等が挙げられる。
これらの中でも、容器に対する（Ａ）成分の付着を良好に抑制できる点、さらに（α）成分の溶出をより長期に抑制できる点から、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油もしくはその水素添加油、動物油もしくはその水素添加油、高級アルコールが好ましく、植物油もしくはその水素添加油がより好ましい。植物油もしくはその水素添加油の中でも、硬化パーム油が好ましい。
（β）成分は、いずれか１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
（β）成分は、いずれか１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分中の（β）成分の含有量は、５０質量％以上が好ましく、５０〜９９質量％であることがより好ましく、６０〜９５質量％であることがさらに好ましく、７０〜９０質量％であることが特に好ましい。
（Ａ）成分中の（β）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（α）成分の溶出をより長期に抑制しやすくなる。また、（β）成分の含有量が、上記上限値以下であれば、（Ａ）成分中の（α）成分の含有割合を高められ、液体経口製剤中の（Ａ）成分の濃度を低くできることから、液体経口製剤の服用性がより良好になる。
（Ａ）成分中の（β）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（α）成分の溶出をより長期に抑制しやすくなる。また、（β）成分の含有量が、上記上限値以下であれば、（Ａ）成分中の（α）成分の含有割合を高められ、液体経口製剤中の（Ａ）成分の濃度を低くできることから、液体経口製剤の服用性がより良好になる。
・任意成分
（Ａ）成分は、必要に応じて、（α）成分及び（β）成分以外の任意の成分を含有することができ、例えば、各種甘味剤（白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム等）、増粘剤、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
これら任意成分の含有割合は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定することができる。
（Ａ）成分は、必要に応じて、（α）成分及び（β）成分以外の任意の成分を含有することができ、例えば、各種甘味剤（白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム等）、増粘剤、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
これら任意成分の含有割合は、本発明の効果を妨げない範囲で適宜設定することができる。
（Ａ）成分は、スプレークーリング法、滴下法等の従来公知のマイクロカプセルの製造方法により製造できる。
スプレークーリング法としては、例えば、（β）成分をその融点より１０〜３０℃高い温度まで加熱して溶融した溶融液に、（α）成分を添加し撹拌して分散液とした後、当該分散液を、噴霧冷却機を用いて、噴霧しつつ冷却凝固させる方法が挙げられる。前記噴霧冷却機としては、食品又は医薬品の製造において通常用いられる噴霧冷却機、例えば、ＯＵＤＴ−２５型（大川原化工機株式会社製）等を用いることができる。
スプレークーリング法としては、例えば、（β）成分をその融点より１０〜３０℃高い温度まで加熱して溶融した溶融液に、（α）成分を添加し撹拌して分散液とした後、当該分散液を、噴霧冷却機を用いて、噴霧しつつ冷却凝固させる方法が挙げられる。前記噴霧冷却機としては、食品又は医薬品の製造において通常用いられる噴霧冷却機、例えば、ＯＵＤＴ−２５型（大川原化工機株式会社製）等を用いることができる。
上記分散液中の（α）成分の含有量は、５〜５０質量％が好ましく、５〜４０質量％がより好ましい。分散液中の（α）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（α）成分の含有量が少量になりすぎず、（Ａ）成分中の（α）成分の含有量を制御しやすくなる。また、（α）成分の含有量が、上記上限値以下であれば、分散液の粘度が高くなりすぎないため、スプレークーリング法で造粒しやすくなる。
上記分散液中の（β）成分の含有量は、５０〜９５質量％が好ましく、６０〜９５質量％がより好ましい。分散液中の（β）成分の含有量が上記下限値以上であれば、（β）成分を分散させた際、分散液の粘度が高くなりすぎず、スプレークーリング法で造粒しやすくなる。また、（β）成分の含有量が、上記上限値以下であれば、（α）成分の配合量が少量になりすぎず、（Ａ）成分中の（α）成分の含有量を制御しやすくなる。
また、上記分散液には、必要に応じて、上記任意成分を添加することができる。
また、上記分散液には、必要に応じて、上記任意成分を添加することができる。
スプレークーリング法においては、例えば、噴霧速度（噴霧液圧力）、冷却温度、噴霧方式等を調節することにより、得られるマイクロカプセルの体積中位径、粒子の真球度等を制御することができる。
噴霧速度は、１０〜５００ｋｇ／時間が好ましい。噴霧速度が前記下限値以上であれば、マイクロカプセルの体積中位径を１５０μｍ以上に調整しやすい。また、噴霧速度が、前記上限値以下であれば、（Ａ）成分の体積中位径を１０００μｍ以下に調整しやすい。なお、噴霧速度は、噴霧液圧力を調節することにより制御できる。例えば、マイクロカプセルの体積中位径を大きくするには、噴霧速度を上記範囲内で大きくすればよい。
冷却温度は、（β）成分の融点未満であればよく、５℃以上５０℃未満が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。冷却温度が、前記下限値以上であれば、噴霧ノズルのつまりの発生を抑えやすくなる。また、冷却温度が、前記上限値以下であれば、硬化できなかった噴霧液が装置に付着することを防止しやすくなる。
噴霧方式は、（Ａ）成分中の（α）成分の溶出をより長期に抑制できる点から、加圧噴霧が好ましい。
噴霧速度は、１０〜５００ｋｇ／時間が好ましい。噴霧速度が前記下限値以上であれば、マイクロカプセルの体積中位径を１５０μｍ以上に調整しやすい。また、噴霧速度が、前記上限値以下であれば、（Ａ）成分の体積中位径を１０００μｍ以下に調整しやすい。なお、噴霧速度は、噴霧液圧力を調節することにより制御できる。例えば、マイクロカプセルの体積中位径を大きくするには、噴霧速度を上記範囲内で大きくすればよい。
冷却温度は、（β）成分の融点未満であればよく、５℃以上５０℃未満が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。冷却温度が、前記下限値以上であれば、噴霧ノズルのつまりの発生を抑えやすくなる。また、冷却温度が、前記上限値以下であれば、硬化できなかった噴霧液が装置に付着することを防止しやすくなる。
噴霧方式は、（Ａ）成分中の（α）成分の溶出をより長期に抑制できる点から、加圧噴霧が好ましい。
スプレークーリング法により得られたマイクロカプセルは、体積中位径が１５０〜１０００μｍの範囲にあれば、そのまま本発明の（Ａ）成分とすることができる。
また、得られたマイクロカプセルの体積中位径を所望の粒度分布にするために、食品又は医薬品の製造で通常用いられる篩機を用い、篩分してもよい。
また、得られたマイクロカプセルの体積中位径を所望の粒度分布にするために、食品又は医薬品の製造で通常用いられる篩機を用い、篩分してもよい。
滴下法としては、例えば、特開昭５８−２２０６２号公報、及び特開昭５９−１３１３５５号公報に開示される多重ノズルを用いる方法等が挙げられる。
滴下法においては、予め、（β）成分を含むマイクロカプセル被膜調整液及び（α）成分を含むマイクロカプセル内包液を調整する。
二重ノズルを用いる場合、例えば、（α）成分を含むマイクロカプセル内包液を第１ノズルに、（β）成分を含むマイクロカプセル被膜調整液を第２ノズルに供給する。そして、各ノズルの環状孔先端からこれらの液を同時に押出し、冷却液に滴下することにより、（β）成分に（α）成分が内包されたマイクロカプセルを得ることができる。前記マイクロカプセルは、体積中位径が１５０〜１０００μｍの範囲にあれば、そのまま本発明の（Ａ）成分とすることができる。また、得られたマイクロカプセルの体積中位径を所望の粒度分布にするために、食品又は医薬品の製造で通常用いられる篩機を用い、篩分してもよい。
ノズルから押出される各液の温度は、（β）成分の融点以上であればよく、５０℃超９５℃以下が好ましく、５５〜８５℃がより好ましい。
上記冷却液としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、植物油脂（ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ゴマ油、ナタネ油、グレープ種子油等）、流動パラフィン及びこれらの混合物等が挙げられる。冷却液は、典型的には２０℃以下であり、好ましくは１〜１８℃である。
滴下法においては、予め、（β）成分を含むマイクロカプセル被膜調整液及び（α）成分を含むマイクロカプセル内包液を調整する。
二重ノズルを用いる場合、例えば、（α）成分を含むマイクロカプセル内包液を第１ノズルに、（β）成分を含むマイクロカプセル被膜調整液を第２ノズルに供給する。そして、各ノズルの環状孔先端からこれらの液を同時に押出し、冷却液に滴下することにより、（β）成分に（α）成分が内包されたマイクロカプセルを得ることができる。前記マイクロカプセルは、体積中位径が１５０〜１０００μｍの範囲にあれば、そのまま本発明の（Ａ）成分とすることができる。また、得られたマイクロカプセルの体積中位径を所望の粒度分布にするために、食品又は医薬品の製造で通常用いられる篩機を用い、篩分してもよい。
ノズルから押出される各液の温度は、（β）成分の融点以上であればよく、５０℃超９５℃以下が好ましく、５５〜８５℃がより好ましい。
上記冷却液としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、植物油脂（ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ゴマ油、ナタネ油、グレープ種子油等）、流動パラフィン及びこれらの混合物等が挙げられる。冷却液は、典型的には２０℃以下であり、好ましくは１〜１８℃である。
（Ａ）成分は、（α）成分の溶出をより長期に抑える点から、スプレークーリング法で製造されたものが好ましい。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
液体経口製剤中の（Ａ）成分の含有量は、０．０３〜２０ｗ／ｖ％（ｗ／ｖ％＝ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０．１〜１０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１５〜５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
（Ａ）成分の含有量が、上記の好ましい範囲であると、容器に対する（Ａ）成分の付着の抑制効果がより得られやすくなる。
（Ａ）成分の含有量が、上記の好ましい範囲であると、容器に対する（Ａ）成分の付着の抑制効果がより得られやすくなる。
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、キサンタンガムである。
（Ｂ）成分は、キサントモナス キャンペスティリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｉｒｉｓ）により産生される天然多糖であり、主としてＤ−グルコース、Ｄ−マンノース及びＤ−グルクロン酸の繰り返し単位からなるものである。
本発明における（Ｂ）成分は、食品又は医薬品に使用されるいずれのものでも使用可能であり、市場において入手することができる。
（Ｂ）成分としては、例えばＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製の商品名「モナートガムＤＡ」、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製の商品名「サンエースＰＨ」、三晶株式会社製の商品名「ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ」等が挙げられる。
これらの（Ｂ）成分は、いずれか１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
（Ｂ）成分は、キサンタンガムである。
（Ｂ）成分は、キサントモナス キャンペスティリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｉｒｉｓ）により産生される天然多糖であり、主としてＤ−グルコース、Ｄ−マンノース及びＤ−グルクロン酸の繰り返し単位からなるものである。
本発明における（Ｂ）成分は、食品又は医薬品に使用されるいずれのものでも使用可能であり、市場において入手することができる。
（Ｂ）成分としては、例えばＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製の商品名「モナートガムＤＡ」、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製の商品名「サンエースＰＨ」、三晶株式会社製の商品名「ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ」等が挙げられる。
これらの（Ｂ）成分は、いずれか１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
液体経口製剤中の（Ｂ）成分の含有量は、０．０３〜０．５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０６〜０．３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
液体経口製剤中の（Ｂ）成分の含有量が、上記の好ましい範囲であると、容器に対する（Ａ）成分の付着の抑制効果がより得られやすくなる。
液体経口製剤中の（Ｂ）成分の含有量が、上記の好ましい範囲であると、容器に対する（Ａ）成分の付着の抑制効果がより得られやすくなる。
＜水性媒体＞
水性媒体は、水と相溶性を有する媒体である。水性媒体としては、水、水と水溶性溶剤（エタノール、グリセリン等）との混合物等が挙げられる。
水性媒体は、水と相溶性を有する媒体である。水性媒体としては、水、水と水溶性溶剤（エタノール、グリセリン等）との混合物等が挙げられる。
＜その他の成分＞
本発明の液体経口製剤は、必要に応じて、上記成分以外に、その他の成分を含有することができ、例えば、各種甘味剤（白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム等）、増粘剤、酸化防止剤、果汁、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
本発明の液体経口製剤は、必要に応じて、上記成分以外に、その他の成分を含有することができ、例えば、各種甘味剤（白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム等）、増粘剤、酸化防止剤、果汁、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、及び緩衝剤等が挙げられる。
本発明の液体経口製剤は、２５℃における粘度が、１０〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１００〜８００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。
２５℃における粘度が上記下限値未満であると、（Ａ）成分の分散性が悪くなり、液体経口製剤の安定性が損なわれるおそれがある。また、２５℃における粘度が上記上限値を超えると、液体経口製剤の粘度が高くなり、容器からの液体経口製剤の排出性が悪くなるおそれがある。
なお、本発明の液体経口製剤の２５℃における粘度は、液体経口製剤を２５℃に調整し、Ｂ型粘度計（ＴＯＫＩＭＥＣ社製、ローターＮｏ．２）を用い、２０ｒｐｍ、１０回転後の粘度を測定したものである。
２５℃における粘度が上記下限値未満であると、（Ａ）成分の分散性が悪くなり、液体経口製剤の安定性が損なわれるおそれがある。また、２５℃における粘度が上記上限値を超えると、液体経口製剤の粘度が高くなり、容器からの液体経口製剤の排出性が悪くなるおそれがある。
なお、本発明の液体経口製剤の２５℃における粘度は、液体経口製剤を２５℃に調整し、Ｂ型粘度計（ＴＯＫＩＭＥＣ社製、ローターＮｏ．２）を用い、２０ｒｐｍ、１０回転後の粘度を測定したものである。
本発明の液体経口製剤の２５℃におけるｐＨは、ｐＨ１．５〜６．０が好ましく、ｐＨ１．５〜４．０がより好ましく、ｐＨ１．５〜２．８がさらに好ましい。
２５℃におけるｐＨが上記下限値以上であると、液体経口製剤の服用性が良好になりやすい。また、２５℃におけるｐＨが上記上限値以下であると、容器に対する（Ａ）成分の付着が抑制しやすくなる。
なお、本発明の液体経口製剤の２５℃におけるｐＨ値は、液体経口製剤を２５℃に調整し、ｐＨメーター（東亜ディーケーケー株式会社製の製品名「ＨＭ−３０Ｇ」）を用いて測定したものである。
２５℃におけるｐＨが上記下限値以上であると、液体経口製剤の服用性が良好になりやすい。また、２５℃におけるｐＨが上記上限値以下であると、容器に対する（Ａ）成分の付着が抑制しやすくなる。
なお、本発明の液体経口製剤の２５℃におけるｐＨ値は、液体経口製剤を２５℃に調整し、ｐＨメーター（東亜ディーケーケー株式会社製の製品名「ＨＭ−３０Ｇ」）を用いて測定したものである。
本発明の経口液体製剤を収納する容器としては、通常、食品又は医薬品の収納容器として用いられているものであればよい。容器の材質としては、ガラス、紙、アルミニウム等の金属、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリスチレン（ＰＳ）等の樹脂等が挙げられる。これらの中でも、容器に対する（Ａ）成分の付着抑制の点からは、容器の材質がガラスであることが好ましい。
本発明の液体経口製剤は、従来公知の製造方法により製造される。例えば、水性媒体である水に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を添加し、必要に応じて任意成分を加え、これを混合する方法等が挙げられる。
以上、説明したとおり、本発明の液体経口製剤は、（α）成分が、特定の被覆成分（β）に内包され、体積中位径が特定の範囲であるマイクロカプセル（Ａ）と、キサンタンガム（Ｂ）とが、水性媒体に分散されてなるため、（Ａ）成分中の（α）成分の溶出を抑制でき、且つ、容器に対する（Ａ）成分の付着を抑制することができる。また、本発明の液体経口製剤は、２５℃における粘度が、１０〜１０００ｍＰａ・ｓであれば、容器に対する（Ａ）成分の付着をより抑制することができる。さらに、本発明の液体経口製剤が収納された容器入り経口製剤は、容器の材質がガラスであれば、容器に対する（Ａ）成分の付着をさらに抑制することができる。
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本実施例において使用した原料は下記の通りである。
本実施例において使用した原料は下記の通りである。
＜（α）成分＞
α−１：システイン、日本プロテイン株式会社製、Ｌ−システイン、日本薬局方「製造専用」。
α−２：ラクトフェリン、森永乳業株式会社製。商品名「ラクトフェリン」。
α−３：グルクロノラクトン、湖北益泰薬業社製。商品名「グルクロノラクトン」。
α−４：カフェイン、ＢＡＳＦジャパン株式会社製。商品名「カフェイン」。
α−５：アスコルビン酸、岩城製薬株式会社製、商品名「日本薬局方アスコルビン酸」。
＜（β）成分＞
β−１：硬化パーム油、理研ビタミン株式会社製、商品名「スプレーファットＰＭ」。
β−２：硬化ヒマシ油、伊藤製油株式会社製、商品名「ヒマシ硬化油Ａ」。
β−３：硬化菜種油、理研ビタミン株式会社製、商品名「スプレーファットＮＲ−１００」。
＜（β’）成分、（β）成分の比較成分＞
β’−１：シェラック、腸溶性樹脂、株式会社岐阜セラツク製造所製、商品名「日本薬局方精製セラックＰＥＡＲＬ−Ｎ８１１医薬用」。
β’−２：ツエイン、腸溶性タンパク質、小林香料株式会社製、商品名「小林ツエインＤＰ―Ｎ」。
β’−３：エチルセルロース、ダウケミカル日本社製、商品名「エトセルスタンダード４５プレミアム」。
α−１：システイン、日本プロテイン株式会社製、Ｌ−システイン、日本薬局方「製造専用」。
α−２：ラクトフェリン、森永乳業株式会社製。商品名「ラクトフェリン」。
α−３：グルクロノラクトン、湖北益泰薬業社製。商品名「グルクロノラクトン」。
α−４：カフェイン、ＢＡＳＦジャパン株式会社製。商品名「カフェイン」。
α−５：アスコルビン酸、岩城製薬株式会社製、商品名「日本薬局方アスコルビン酸」。
＜（β）成分＞
β−１：硬化パーム油、理研ビタミン株式会社製、商品名「スプレーファットＰＭ」。
β−２：硬化ヒマシ油、伊藤製油株式会社製、商品名「ヒマシ硬化油Ａ」。
β−３：硬化菜種油、理研ビタミン株式会社製、商品名「スプレーファットＮＲ−１００」。
＜（β’）成分、（β）成分の比較成分＞
β’−１：シェラック、腸溶性樹脂、株式会社岐阜セラツク製造所製、商品名「日本薬局方精製セラックＰＥＡＲＬ−Ｎ８１１医薬用」。
β’−２：ツエイン、腸溶性タンパク質、小林香料株式会社製、商品名「小林ツエインＤＰ―Ｎ」。
β’−３：エチルセルロース、ダウケミカル日本社製、商品名「エトセルスタンダード４５プレミアム」。
＜（Ｂ）成分＞
Ｂ−１：商品名「モナートガムＤＡ」、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製。
Ｂ−２：商品名「サンエースＰＨ」、三栄源・エフ・エフ・アイ株式会社製。
Ｂ−３：商品名「ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ」、三晶株式会社製。
＜（Ｂ’）成分、（Ｂ）成分の比較成分＞
Ｂ’−１：カラギーナン、ＣＰ ＫＥＬＣＯ社製、商品名「カラギニンＰＨ−Ｋ」。
Ｂ’−２：プルラン、株式会社林原製、商品名「日本薬局方プルラン「製造専用」」。
＜その他の成分＞
ｐＨ調整剤：塩酸、和光純薬工業株式会社製。商品名「塩酸」
Ｂ−１：商品名「モナートガムＤＡ」、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製。
Ｂ−２：商品名「サンエースＰＨ」、三栄源・エフ・エフ・アイ株式会社製。
Ｂ−３：商品名「ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ」、三晶株式会社製。
＜（Ｂ’）成分、（Ｂ）成分の比較成分＞
Ｂ’−１：カラギーナン、ＣＰ ＫＥＬＣＯ社製、商品名「カラギニンＰＨ−Ｋ」。
Ｂ’−２：プルラン、株式会社林原製、商品名「日本薬局方プルラン「製造専用」」。
＜その他の成分＞
ｐＨ調整剤：塩酸、和光純薬工業株式会社製。商品名「塩酸」
［（Ａ）成分及び（Ａ’）成分の調製］
（α）成分を、ピンミル粉砕機（株式会社パウレック製）を用いて乾式粉砕した。粉砕後の（α）成分の体積中位径は５μｍであった。
次に、（β）成分をその融点以上の温度に加熱し、ここに前記（α）成分を分散させて分散液を得た。
前記分散液を、冷却噴霧機「ＯＵＤＴ−２５型」（大川原化工機株式会社製）を用いて、スプレークーリング法（噴霧液圧力０．１５ＭＰａ）により造粒を行い、（β）成分に（α）成分が内包されたマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルは、体積中位径が３００μｍであった。これを（Ａ）成分とした。
また、（β）成分に代えて、（β’）成分を用いて上記と同じ操作を行い、（β’）成分に（α）成分が内包されたマイクロカプセルを得た。これを（Ａ’）成分とした。
（α）成分を、ピンミル粉砕機（株式会社パウレック製）を用いて乾式粉砕した。粉砕後の（α）成分の体積中位径は５μｍであった。
次に、（β）成分をその融点以上の温度に加熱し、ここに前記（α）成分を分散させて分散液を得た。
前記分散液を、冷却噴霧機「ＯＵＤＴ−２５型」（大川原化工機株式会社製）を用いて、スプレークーリング法（噴霧液圧力０．１５ＭＰａ）により造粒を行い、（β）成分に（α）成分が内包されたマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルは、体積中位径が３００μｍであった。これを（Ａ）成分とした。
また、（β）成分に代えて、（β’）成分を用いて上記と同じ操作を行い、（β’）成分に（α）成分が内包されたマイクロカプセルを得た。これを（Ａ’）成分とした。
＜実施例１〜２６、比較例１〜６＞
表１〜３に示す組成に従い、水に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を添加し混合した後、ｐＨ調整剤でｐＨを表中の値に調整して、各例の液体経口製剤を得た。
得られた各例の液体経口製剤の組成（配合成分、含有量（ｗ／ｖ％））を表１〜３に示す。
表中、空欄の配合成分がある場合、その配合成分は配合されていない。
表中、ｐＨ調整剤の含有量「適量」は、各例の液体経口製剤のｐＨを表中の値にするのに要した量である。
表中、水の含有量「バランス」は、液体経口製剤の総体積を１００ｍＬとするのに要した量である。
表中、比較例４〜６の「（Ａ）成分の含有量」及び「（Ａ）成分の体積中位径」については、（Ａ）成分に代えて用いた（Ａ’）成分の含有量及び体積中位径をそれぞれ意味する。
表１〜３に示す組成に従い、水に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を添加し混合した後、ｐＨ調整剤でｐＨを表中の値に調整して、各例の液体経口製剤を得た。
得られた各例の液体経口製剤の組成（配合成分、含有量（ｗ／ｖ％））を表１〜３に示す。
表中、空欄の配合成分がある場合、その配合成分は配合されていない。
表中、ｐＨ調整剤の含有量「適量」は、各例の液体経口製剤のｐＨを表中の値にするのに要した量である。
表中、水の含有量「バランス」は、液体経口製剤の総体積を１００ｍＬとするのに要した量である。
表中、比較例４〜６の「（Ａ）成分の含有量」及び「（Ａ）成分の体積中位径」については、（Ａ）成分に代えて用いた（Ａ’）成分の含有量及び体積中位径をそれぞれ意味する。
＜液体経口製剤の評価方法＞
各例の液体経口製剤について、容器に対する（Ａ）成分の付着抑制性、及び（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性を、以下のように評価した。
ただし、比較例４〜６については、（Ａ）成分に代えて用いた（Ａ’）成分の容器に対する付着抑制性、及び（Ａ’）成分中の（α）成分の溶出抑制性の評価である。
評価結果を表１〜３に示す。
各例の液体経口製剤について、容器に対する（Ａ）成分の付着抑制性、及び（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性を、以下のように評価した。
ただし、比較例４〜６については、（Ａ）成分に代えて用いた（Ａ’）成分の容器に対する付着抑制性、及び（Ａ’）成分中の（α）成分の溶出抑制性の評価である。
評価結果を表１〜３に示す。
［容器に対する（Ａ）成分の付着抑制性の評価］
各例の液体経口製剤を、表中の材質の飲料容器に９０ｖ／ｖ％（体積％）となるように充填し、室温で２４時間保存後、容器の開口部を下にして、３０秒間静置させ、液体経口製剤を容器から排出した。排出後の容器を水で洗浄しながら、容器に付着した（Ａ）成分をろ過により分離回収した。分離回収した（Ａ）成分の質量を計量し、下式により容器に対する（Ａ）成分の付着率を算出した。
付着率（％）＝容器に付着した（Ａ）成分の質量／液体経口製剤に含まれる（Ａ）成分の質量×１００
かかる付着率（％）を指標として、下記基準に基づいて容器に対する（Ａ）成分の付着抑制性を評価し、△、○及び◎を合格とした。
◎：付着率３％未満
○：付着率３％以上４％未満
△：付着率４％以上５％未満
×：付着率５％以上
各例の液体経口製剤を、表中の材質の飲料容器に９０ｖ／ｖ％（体積％）となるように充填し、室温で２４時間保存後、容器の開口部を下にして、３０秒間静置させ、液体経口製剤を容器から排出した。排出後の容器を水で洗浄しながら、容器に付着した（Ａ）成分をろ過により分離回収した。分離回収した（Ａ）成分の質量を計量し、下式により容器に対する（Ａ）成分の付着率を算出した。
付着率（％）＝容器に付着した（Ａ）成分の質量／液体経口製剤に含まれる（Ａ）成分の質量×１００
かかる付着率（％）を指標として、下記基準に基づいて容器に対する（Ａ）成分の付着抑制性を評価し、△、○及び◎を合格とした。
◎：付着率３％未満
○：付着率３％以上４％未満
△：付着率４％以上５％未満
×：付着率５％以上
［（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性の評価］
（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性の評価は、４０℃で１ヶ月間保存した後における（Ａ）成分中に残存する（α）成分量を、保存前のものと比較することにより行った。
具体的には、保存の前後における（Ａ）成分中の（α）成分を定量した。定量手順としては、まず、定量分析用ろ紙「Ｎｏ．５Ｃ」（アドバンテック社製）を用いたろ過により、各例の液体経口製剤から（Ａ）成分を分離・洗浄し、４０℃で１時間乾燥させた。次いで、該（Ａ）成分にクロロホルムを加え、被覆成分を溶解させた。次いで、アスコルビン酸を５質量％含む水５０ｍＬを添加し、充分に混合した後、静置して、水相と油相に相分離させた。
ＨＰＬＣ（（株）島津製作所社製）を用いて、水相に分配した（α）成分量を定量した。
保存前の（Ａ）成分中の（α）成分量を「Ｘ」、保存後の（Ａ）成分中の（α）成分量を「Ｙ」として、下式により（Ａ）成分中の（α）成分の残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝（Ｙ／Ｘ）×１００
残存率は、値が高いほど、保存中に（α）成分が液体経口製剤に溶出した量が少ないことを意味する。
かかる残存率（％）を指標として、下記基準に基づいて（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性を評価し、△、○及び◎を合格とした。
◎：残存率８０％以上
○：残存率７５％以上〜８０％未満
△：残存率５０％以上〜７５％未満
×：残存率５０％未満
（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性の評価は、４０℃で１ヶ月間保存した後における（Ａ）成分中に残存する（α）成分量を、保存前のものと比較することにより行った。
具体的には、保存の前後における（Ａ）成分中の（α）成分を定量した。定量手順としては、まず、定量分析用ろ紙「Ｎｏ．５Ｃ」（アドバンテック社製）を用いたろ過により、各例の液体経口製剤から（Ａ）成分を分離・洗浄し、４０℃で１時間乾燥させた。次いで、該（Ａ）成分にクロロホルムを加え、被覆成分を溶解させた。次いで、アスコルビン酸を５質量％含む水５０ｍＬを添加し、充分に混合した後、静置して、水相と油相に相分離させた。
ＨＰＬＣ（（株）島津製作所社製）を用いて、水相に分配した（α）成分量を定量した。
保存前の（Ａ）成分中の（α）成分量を「Ｘ」、保存後の（Ａ）成分中の（α）成分量を「Ｙ」として、下式により（Ａ）成分中の（α）成分の残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝（Ｙ／Ｘ）×１００
残存率は、値が高いほど、保存中に（α）成分が液体経口製剤に溶出した量が少ないことを意味する。
かかる残存率（％）を指標として、下記基準に基づいて（Ａ）成分中の（α）成分の溶出抑制性を評価し、△、○及び◎を合格とした。
◎：残存率８０％以上
○：残存率７５％以上〜８０％未満
△：残存率５０％以上〜７５％未満
×：残存率５０％未満
表１〜３に示す結果から、本発明を適用した実施例１〜２６の液体経口製剤は、（Ａ）成分中に内包された水溶性薬効成分（α）の溶出を抑制でき、且つ、容器に対する（Ａ）成分の付着を抑制できることが確認できた。
一方、（Ｂ）成分を含まない又は（Ｂ’）成分を用いた液体経口製剤（比較例１〜３）は、容器に対する（Ａ）成分の付着の抑制効果が充分に得られなかった。また、（α）成分が（β’）成分で被覆された（Ａ’）成分を用いた液体経口製剤（比較例４〜６）は、容器に対する付着抑制性は△であったが、（α）成分の溶出の抑制効果が充分でなかった。
以上の結果から、本発明を適用した液体経口製剤は、（Ａ）成分中に内包された水溶性薬効成分（α）成分の溶出を抑制でき、容器に対する（Ａ）成分の付着が抑制できることが確認できた。
一方、（Ｂ）成分を含まない又は（Ｂ’）成分を用いた液体経口製剤（比較例１〜３）は、容器に対する（Ａ）成分の付着の抑制効果が充分に得られなかった。また、（α）成分が（β’）成分で被覆された（Ａ’）成分を用いた液体経口製剤（比較例４〜６）は、容器に対する付着抑制性は△であったが、（α）成分の溶出の抑制効果が充分でなかった。
以上の結果から、本発明を適用した液体経口製剤は、（Ａ）成分中に内包された水溶性薬効成分（α）成分の溶出を抑制でき、容器に対する（Ａ）成分の付着が抑制できることが確認できた。
Claims (8)
- マイクロカプセル（Ａ）と、キサンタンガム（Ｂ）とが、水性媒体に分散されてなる液体経口製剤であって、
前記マイクロカプセル（Ａ）は、水溶性薬効成分（α）が、被覆成分（β）に内包され、
前記水溶性薬効成分（α）は、体積中位径が０．１〜５μｍであり、
前記マイクロカプセル（Ａ）は、体積中位径が１５０〜１０００μｍであり、
前記被覆成分（β）は、融点が５０℃以上であり、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸並びに高級アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする液体経口製剤。 - ２５℃におけるｐＨが、１．５〜２．８であることを特徴とする請求項１に記載の液体経口製剤。
- 前記水溶性薬効成分（α）が、アミノ酸であることを特徴とする請求項１又は２に記載の液体経口製剤。
- ２５℃における粘度が、１０〜１０００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体経口製剤。
- 前記マイクロカプセル（Ａ）の含有量が、０．０３〜２０ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体経口製剤。
- 前記キサンタンガム（Ｂ）の含有量が、０．０３〜０．５ｗ／ｖ％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体経口製剤。
- 請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体経口製剤が、容器に収納されてなることを特徴とする容器入り経口製剤。
- 前記容器が、ガラス製であることを特徴とする請求項７に記載の容器入り経口製剤。
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2014
- 2014-07-08 JP JP2014140373A patent/JP6335692B2/ja active Active
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