CN1163223C - 肠内目标部位释放型制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在酸性溶液中完全不释放药物，从胃中排出后，经过一定的时间，制剂到达肠内所需的部位，同时迅速释放药物的肠内目标部位释放型制剂，该制剂用疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣包覆含有药物的芯物质。因此，本发明的制剂可以将药物选择性地送到肠内特定部位，可以有效用于针对溃疡性大肠炎或克罗恩氏病等消化道内炎症性疾病的局部疗法、在大肠等肠内特定部位以外容易被化学分解或酶分解的肽性药物或限定肠内吸收部位的药物的口服给药疗法。

Description

肠内目标部位释放型制剂
技术领域
本发明涉及能够将药物选择性送到大肠等的肠内目标部位(target site)释放型制剂。
背景技术
在药物疗法中，在针对溃疡性大肠炎或克罗恩氏病(Crohn’sdisease)等消化道内炎症性疾病的局部疗法、在大肠等肠内特定部位以外容易被化学分解或酶分解的肽性药物或限定肠内吸收部位的药物的口服给药疗法等领域，期望能将药物选择性的送到肠内的特定部位。
为了有效实现在肠内选择性地释放药物，必须考虑人消化道内的物理、生理环境以及在消化道内的移行时间进行制剂设计。对于消化道内的物理、生理环境，健康正常人通常胃内的pH为1.8～4.5，肠内的pH为6.5～7.5，根据Davis等的广泛调查结果，制剂在人的胃中滞留时间为0.5～10小时，个体差异较大，而且受摄食状态和所给予的制剂大小的影响也相当大，小肠通过时间的差异比较小，一般为3±1小时(Journal of Controlled Release，第2卷，27-38页，1985年)。
对于使药物选择性在肠内特定部位释放药物的制剂，至今已进行了各种研究，除肠溶性制剂、缓释制剂等，还提出了包覆肠溶性包衣的制剂(Annals of the New York Academy of Science，第618卷，428-440页，1991年Theeuwes et al.)以及利用控制释放开始时间的技术的制剂(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，第40卷，3036-3041页，1992年Ishino et al，特开平3-72417，特开平6-256166)等。
但是，肠溶性制剂由于在小肠上部开始快速释放药物，药物到达肠内的靶向部位之前，其大部分已被吸收或由于分解损失了。另外，缓释制剂由于持续地释放药物，制剂在胃内滞留的时间以及向肠内靶向部位移动的过程中已有相当的药物释放出来。另外还试验了在缓释制剂上包肠溶液衣来抑制胃内的药物释放，但也没有完全解决在直至目标部位的肠内通过途径上的药物释放问题。
而且，最近提出了用壳聚糖或偶氮聚合物等能被大肠菌特异性分解的聚合物包覆药物活性成分或制成基质状，在大肠内选择性释放药物活性成分的方法(美国专利第5217720号；Science，第233卷，1081-1084页，1986年，Saffran)。但是，尽管这种方法释放部位的选择性优良，可是不能控制聚合物的分解速度，在原理上不可能送到大肠以外的部位。另外，由于聚合物自身的实际使用少，在实用化过程中存在安全性和制造性等较多的问题。
另一方面，作为用含有疏水性有机化合物的包衣包覆的制剂，已知用硬脂酸和Eudragit RS的混合包衣包覆的盐酸地尔硫卓颗粒(特开平10-120571)，但是尚不知道用疏水性有机化合物和肠溶性高分子的混合包衣包覆的制剂，另外，上述盐酸地尔硫卓颗粒是服用后使药物缓慢释放的缓释制剂，其目的并不是使药物在肠内所需的部位释放。
本发明的目的在于提供一种可以将药物选择性地送到肠内任意部位、实用性高的口服给药用制剂，该制剂不使用特殊的原料，而是使用实际使用过的安全的制剂原料。
发明公开
为了解决上述课题，本发明人进行了悉心的研究，结果发现用疏水性有机化合物-肠溶性高分子混合包衣包覆含有药物的芯物质得到的制剂在酸性溶液中完全不释放药物，在中性或弱碱性溶液中经过一定时间后(延迟时间)药物迅速释放，显示出特异性释放行为，另外还发现延迟时间可以通过改变包衣的包覆量、疏水性有机化合物与肠溶性高分子的比例进行调节，从而完成了本发明。
按照本发明的制剂，服用后在胃内这种酸性条件下不释放药物，其中含有药物的芯物质被疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣包覆。
一种单位剂量组合物，能在肠内目标部位迅速释放药物，包括含有药物的芯物质，该芯物质被包括疏水性有机化合物和肠溶高分子的混和包衣包覆，所述的疏水性有机化合物为选自碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯以及可以加氢的天然油脂中的1种或2种以上化合物，所述的肠溶性高分子是选自肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸类共聚物、肠溶性马来酸类共聚物和肠溶性聚乙烯衍生物的1种或2种以上，所说的混和包衣从溶液沉淀，其中，疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率在30∶70～80∶20的范围，混和包衣和芯物质的包覆率在20～300重量％，其中组合物中的所有的芯物质具有包衣，予先选择包衣中的疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率以及混和包衣和芯物质的比率，使制剂在酸性pH中具有不释放药物的一定时间，在中性或者弱碱性pH中在释放前具有一定时间，从而，在服用了该组合物的人的肠管预定部位释放芯物质。
权利要求2涉及的发明是，如权利要求1所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物为选自碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯以及可以加氢的天然油脂中的1种或2种以上，肠溶性高分子是选自肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸类共聚物、肠溶性马来酸类共聚物、肠溶性聚乙烯衍生物、虫胶中的1种或2种以上。
权利要求3涉及的发明是，如权利要求2所述的肠内目标部位释放型制剂，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸为硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或山  酸，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇为月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇或二十二烷醇，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯为硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕榈酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯，可以加氢的天然油脂为硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛油，肠溶性纤维素衍生物为醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素或邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素，肠溶性丙烯酸类共聚物为苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物或丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物，肠溶性马来酸类共聚物为醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物或丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物，肠溶性聚乙烯衍生物为聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯或聚乙烯乙酰缩乙醛邻苯二甲酸酯。
权利要求4涉及的发明是，如权利要求1所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物为硬脂酸，肠溶性高分子为甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
权利要求5涉及的发明是，如权利要求1至4中任意一项所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣中疏水性有机化合物与肠溶性高分子的混合比例在30∶70～80∶20的范围内。
权利要求6涉及的发明是，如权利要求1至5中任意一项所述的肠内目标部位释放型制剂，疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣的包衣率在20～100重量％的范围内。
权利要求7涉及的发明是，如权利要求1至6中任意一项所述的肠内目标部位释放型制剂，在日本药典崩解试验第1液中至少10小时不释放药物，在第2液中至少2小时不释放药物。
权利要求8涉及的发明是，肠内目标部位释放型制剂的制备方法，其特征在于，将疏水性有机化合物和肠溶性高分子溶解于同一溶剂中，将得到的溶液作为包衣液，将其喷雾包衣在含有药物的芯物质上。
单位剂量组合物的制备方法，包括：使疏水性有机化合物和肠溶高分子的混和包衣沉积在含有药物的芯物质上，所述的从涂覆组合物中沉积的混和包衣包括疏水性有机化合物和肠溶高分子，都溶于溶剂，其中，控制涂覆组合物中的疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率和沉积在芯物质上的混和包衣的量，使所得制品在酸性pH中具有不释放药物的一定时间，在中性或者碱性pH中在释放前具有一定时间，从而在服用了该组合物的人的肠管预定部位释放芯物质。
图面的简单说明
图1是表示在第1液和第2液中5-氨基水杨酸从硬脂酸—Eudragit L100混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。
图2是表示在第2液中茶碱和柳氮磺胺吡啶从硬脂酸—EudragitL100混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。
图3是表示在第2液中茶碱和柳氮磺胺吡啶从Eudragit L100包覆的颗粒中溶出的图。
图4是表示在第2液中5-氨基水杨酸从包衣率为30和40重量％的硬脂酸—Eudragit L100混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。
图5是表示在第2液中5-氨基水杨酸从包衣率为120和140重量％的硬脂酸—羧甲基乙基纤维素混合包衣包覆的颗粒中溶出的图。
发明的最佳实施方式
本发明中的疏水性有机化合物是指除高分子聚合物和形成盐的物质之外的疏水性有机化合物。所述疏水性有机化合物例如碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯、可以加氢的天然油脂等。
碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸例如硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或山  酸等，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇例如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、二十二烷醇等，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯为上述高级脂肪酸的甘油三酯，例如硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕榈酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯等，可以加氢的天然油脂例如硬化蓖麻油、硬化椰子油、牛油等。其中，特别优选硬脂酸、棕榈酸，最优选硬脂酸。
本发明中上述疏水性有机化合物不仅可以使用1种，也可以2种以上混合使用。
另外，本发明中使用的肠溶性高分子只要是在酸性溶液中不溶解，而在中性、碱性溶液中，例如pH5以上，更优选pH6.0以上，最优选pH6.5以上的溶液中溶解的高分子物质即可，所述高分子物质例如肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸类共聚物、肠溶性马来酸类共聚物、肠溶性聚乙烯衍生物等，虫胶可以作为疏水性高分子的替代物。
上述肠溶性纤维素衍生物具体例如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素等，肠溶性丙烯酸类共聚物为苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如：商品名EudragitL100、Eudragit S，均由Rohm Pharma公司生产)、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(例如：商品名Eudragit L100-55，Rohm Pharma公司生产)、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物等，肠溶性马来酸类共聚物例如醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸单酯共聚物、乙烯基甲醚·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物等，肠溶性聚乙烯衍生物例如聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酰缩乙醛邻苯二甲酸酯等。其中，优选甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物，更优选甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
本发明中上述肠溶性高分子不仅可以使用1种，也可以2种以上混合使用。
疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣中，作为疏水性有机化合物与肠溶性高分子的组合，例如碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸—肠溶性纤维素衍生物(如：硬脂酸—醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、硬脂酸—邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、山萮酸—醋酸羟丙基甲基纤维素、山萮酸—邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸—肠溶性丙烯酸类共聚物(如：硬脂酸—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、棕榈酸—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、棕榈酸—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、硬脂酸—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸—肠溶性马来酸类共聚物(如：硬脂酸—醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、硬脂酸—苯乙烯·马来酸酐共聚物等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸—肠溶性聚乙烯衍生物(如：硬脂酸—聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、棕榈酸—聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸—虫胶(如：棕榈酸—虫胶、硬脂酸—虫胶、山萮酸—虫胶等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪醇—肠溶性纤维素衍生物(如：硬脂醇—醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、硬脂醇—邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、二十二烷醇—醋酸羟丙基甲基纤维素、二十二烷醇—邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪醇—肠溶性丙烯酸类共聚物(如：硬脂醇—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪醇—肠溶性马来酸类共聚物(如：硬脂醇—醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、硬脂醇—苯乙烯·马来酸酐共聚物等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪醇—肠溶性聚乙烯衍生物(如：硬脂醇—聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、硬脂醇—聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪醇—虫胶(如：硬脂醇—虫胶、月桂醇—虫胶等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯—肠溶性纤维素衍生物(如：硬脂酸甘油三酯—醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、棕榈酸甘油三酯—醋酸琥珀酸等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯—肠溶性丙烯酸类共聚物(如：硬脂酸甘油三酯—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂酸甘油三酯—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯—肠溶性马来酸类共聚物(如：硬脂酸甘油三酯—醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、硬脂酸甘油三酯—苯乙烯·马来酸酐共聚物等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯—肠溶性聚乙烯衍生物(如：硬脂酸甘油三酯—聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、棕榈酸甘油三酯—聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯等)、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯—虫胶(如：棕榈酸甘油三酯—虫胶、硬脂酸甘油三酯—虫胶等)、可以加氢的天然油脂—肠溶性纤维素衍生物(如：硬化蓖麻油—醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、牛油—邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)、可以加氢的天然油脂—肠溶性丙烯酸类共聚物(如：硬化蓖麻油—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、牛油—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等)、可以加氢的天然油脂—肠溶性马来酸类共聚物(如：硬化蓖麻油—醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、牛油—苯乙烯·马来酸酐共聚物等)、可以加氢的天然油脂—肠溶性聚乙烯衍生物(如：硬化蓖麻油—聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、牛油—聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯等)、可以加氢的天然油脂—虫胶(如：硬化蓖麻油—虫胶、牛油—虫胶等)。
上述疏水性有机化合物与肠溶性高分子的组合中，特别优选例如硬脂酸—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、棕榈酸—甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂酸—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、棕榈酸—甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物等。
本发明制剂的延迟时间(在中性或弱碱性溶液中，药物开始释放以前的时间，也就是口服给药时，制剂从胃中排出后到药物开始释放的时间)可以通过调节混合包衣中疏水性有机化合物与肠溶性高分子的混合比例、混合包衣的包衣率进行控制。也就是说，混合包衣中疏水性有机化合物相对于肠溶性高分子的比例越高，可以延长延迟时间，另外混合包衣的包衣率越大，可以延长延迟时间。
混合包衣中疏水性有机化合物与肠溶性高分子的混合比例可以根据所要得到的延迟时间自由选择，通常重量比在5∶95～95∶5的范围内即可，特别优选在30∶70～80∶20的范围内。
另外，混合包衣的包覆量也可以根据所要得到的延迟时间自由选择，包覆量随芯物质的种类、大小等变化，例如包衣率(混合包衣相对于芯物质的重量％)在5～300重量％范围内即可。特别优选在20～100重量％的范围内。
延迟时间按照第十三版日本药典中溶出试验法(桨式法)进行溶出试验，仅测定在日本药典崩解试验第2液(pH6.8)中药物开始释放之前的时间即可，只要是本领域技术人员，就可以制备各种混合比例、包衣率的制剂，可以很容易地确定得到所需延迟时间的混合比例、包覆量。另外，这时优选在日本药典崩解试验第1液(pH1.2)中5小时内没有药物释放。
根据药物所要送到的部位，可以自由设定延迟时间，为了发挥本发明制剂的有效性，优选在日本药典崩解试验第2液(pH6.8)中至少2小时内不释放药物，即延迟时间至少为2小时，更优选3小时以上。
将延迟时间设定为约3小时可以得到预计在回肠下部释放的制剂，设定为约4小时可以得到预计在上行结肠释放的制剂，设定为约7小时可以得到预计在横行结肠释放的制剂，另外，通过将延迟时间设定为更长，可以得到预计在大肠下部附近释放的制剂。
而且，本发明制剂的混合包衣中也可以添加各种添加剂，作为这种添加剂可以添加着色剂、掩蔽剂、可塑剂、润滑剂等。
着色剂例如食用色素、色淀色素、焦糖、胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、二氧化钛等，此外还有以色淀色素和糖浆为主体的不透明着色剂奥巴拉克斯(OPALUX)等，具体例如食用红色2号、3号、黄色4号、5号、绿色3号、兰色1号、2号、紫色1号等食用铝色淀、胭脂树红(来源于红木的天然色素)、胭脂红(胭脂红酸铝盐)、珍珠精(以鸟嘌呤为主要成分)等。
掩蔽剂例如二氧化钛、沉降碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙等。
可塑剂例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰丁基羟乙酸酯，此外还有硅油、枸橼酸三乙酯、甘油三醋酸酯、丙二醇、聚乙二醇等。
润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、合成硅酸镁、微粒子性氧化硅等。
这些添加剂的添加量和添加时期只要在以制剂领域常用知识为基础的范围内，可以毫无问题地使用。
本发明制剂的制备方法只要能得到所需的肠内释放型制剂，没有特别的限定，通过将疏水性有机化合物和肠溶性高分子溶解于同一溶剂中，将得到的溶液作为包衣液，将其喷雾包衣在含有药物的芯物质上，可以容易地制得。
包衣溶液的溶剂只要能够同时溶解疏水性有机化合物和水溶性高分子即可，并没有限定，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(商品名：甲基溶纤剂，片山化学工业制)、2-乙氧基乙醇(商品名：溶纤剂，片山化学工业制)等醇类，己烷、环己烷、石油醚、石油精、轻石油、苯、甲苯、二甲苯等烃类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷等卤代烃，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等酯类，异丙基醚、二氧六环等醚类等。
这些溶剂只要根据所使用的疏水性有机化合物、肠溶性高分子选择即可，也可以2种以上适当配合使用。
其中，特别优选的溶剂是醇类，其中特别优选乙醇。
包衣只要采用已知的包衣装置进行即可，包衣装置具体例如流动床包衣装置、离心流动床包衣装置、包衣锅等。
本发明使用的芯粒子由药物或药物和通常本领域使用的各种制剂添加剂构成，其形态没有特别的限定，例如细粒、颗粒等粒状物，以及片剂、胶囊等。其中特别优选细粒、颗粒或片剂。
药物只要是以口服给药为目的的物质即可，没有特别的限定，例如(1)解热镇痛药(例如吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、甲灭酸、天蓝烃、非那西汀、异丙基安替比林、乙酰氨基酚、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酯、依托度酸等)，(2)甾体类抗炎药(例如地塞米松、氢化可的松、氢化泼尼松、曲安西龙等)，(3)抗溃疡药(例如5-氨基水杨酸艾卡贝特钠、恩前列素、舒必利、盐酸西曲酸酯、吉法酯、马来酸伊索拉定、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、盐酸罗沙替丁醋酸酯等)，(4)冠状血管扩张药(例如硝苯地平、硝酸异山梨酯、盐酸地尔硫卓、曲匹地尔、潘生丁、盐酸地拉卓、维拉帕米、尼卡地平、盐酸尼卡地平、盐酸维拉帕米等)，(5)周围血管扩张药(例如酒石酸艾芬地尔、马来酸桂派齐特、环扁桃酯、桂利嗪、己酮可可碱等)，(6)抗生素(例如安比西林、阿莫西林、头孢氨苄、乙基琥珀酸红霉素、盐酸巴氨西林、盐酸美满霉素、氯霉素、四环素、红霉素、头孢他定、头孢呋辛钠、阿扑西林、利替培南烷氧基水合物等)，(7)合成抗菌药(例如萘啶酸、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、西诺沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸环丙沙星、磺胺甲恶唑·甲氧苄氨嘧啶等)，(8)抗病毒药(例如阿昔洛韦、更昔洛韦等)，(9)镇痉药(例如溴丙胺太林、硫酸阿托品、奥沙溴铵、噻哌溴铵、丁溴东莨菪碱、曲司氯铵、布托溴铵、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸、甲溴辛托品等)，(10)镇咳药(例如羟苄基苯甲酸替培啶、盐酸甲基麻黄碱、磷酸可待因、曲尼司特、氢溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、盐酸氯丁替诺、盐酸福米诺苯、磷酸苯丙哌林、盐酸依普拉酮、盐酸氯苯达诺、盐酸麻黄碱、那可丁、枸橼酸喷托维林、枸橼酸奥昔拉定、枸橼酸异米尼儿等)，(11)去痰药(例如盐酸溴己新、羧甲半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、盐酸甲基半胱氨酸等)，(12)支气管扩张药(例如茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、盐酸丙卡特罗、盐酸曲托喹酚、二羟丙茶碱、硫酸沙丁胺醇、盐酸氯丙那林、富马酸福莫特罗、硫酸奥西那林、盐酸吡布特罗、硫酸海索那林、甲磺酸比托特罗、盐酸克仑特罗、硫酸特布他林、盐酸马布特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸甲氧那明等)，(13)强心药(例如盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、多卡巴胺、地诺帕明、咖啡因、地高辛、洋地黄毒甙、泛癸利酮等)，(14)利尿药(例如呋塞米、乙酰唑胺、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、乙噻嗪、环戊噻嗪、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻嗪、吡咯他尼、美夫西特、利尿酸、阿佐塞米、氯非那胺等)，(15)肌肉松弛药(例如氯苯甘油醚氨甲酸酯、盐酸托哌酮、盐酸乙哌立松、盐酸替扎尼定、美安生、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、甲磺酸普立地诺、氟喹酮、巴氯芬、丹曲洛林钠等)，(16)脑代谢改善药(例如尼麦角林、盐酸甲氯芬酯、talthirelin等)，(17)弱安定药(例如恶唑仑、地西泮、氯噻西泮、美达西泮、替马西泮、氟地西泮、甲丙氨酯、硝西泮、利眠宁等)，(18)强安定药(例如舒必利、盐酸氯卡帕明、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇等)，(19)β-阻滞剂(例如富马酸比索洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸布非洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸氧烯洛尔、纳多洛尔、盐酸布库洛尔、盐酸茚诺洛尔、马来酸噻马洛尔、盐酸苯呋洛尔、盐酸布拉洛尔等)，(20)抗心率失常药(例如盐酸普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、硫酸奎尼丁、盐酸安搏律定、盐酸普罗帕酮、盐酸美西律、盐酸azimiride等)，(21)痛风治疗药(例如别嘌呤醇、丙磺舒、秋水仙碱、磺吡酮、苯溴马隆、布可隆等)，(22)血液凝固抑制剂(例如盐酸噻氯匹啶、双香豆精、华法林钾、(2R，3R)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-8-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，5-苯二氮杂卓-4(5H)-酮·马来酸盐等)，(23)血栓溶解剂(例如(2E，3Z)-3-亚苄基-4-(3，5-二甲氧基-α-甲基亚苄基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)琥珀酸甲酯盐酸盐等)，(24)肝脏疾病用药(例如(±)γ-5-羟甲基-t-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-c-6-羧酸内酯等)，(25)抗癫痫药(例如苯妥英、丙戊酸钠、美沙比妥、卡马西平等)，(26)抗组胺药(例如马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯丁、美喹他嗪、酒石酸阿利马嗪、盐酸环庚他嗪、bepotastin becylate等)，(27)镇吐药(例如盐酸地芬尼多、甲氧氯普胺、吗丁啉、甲磺酸倍他司丁、马来酸曲美布汀等)，(28)降压药(例如盐酸利血平酸二甲基氨基乙酯、瑞西纳明、甲基多巴、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸可乐定、布屈嗪、乌拉地尔、N-[6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-5-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺·钠盐等)，(29)高血脂用药(例如普伐他汀钠、氟伐他汀等)，(30)交感神经兴奋剂(例如甲磺酸二双氢麦角胺、盐酸异丙肾上腺素、盐酸依替福林等)，(31)口服糖尿病治疗药(例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶钠等)，(32)口服抗癌药(例如marimastatto等)，(33)生物碱类药物(例如吗啡、可待因、可卡因等)，(34)维生素(例如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸等)，(35)尿频治疗药(例如盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸teloridin等)，(36)血管紧张素转换酶抑制剂(例如盐酸咪达普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利等)等各种药物。
由于采用本发明的制剂能够将药物送到大肠，上述药物中特别优选5-氨基水杨酸、氢化泼尼松等溃疡性大肠炎或克罗恩氏病的治疗药，另外除上述药物以外也可以使用胰岛素等通常不能口服给药的肽。
制剂添加剂没有特别的限定，固体制剂能够使用的物质均可以很好地使用。所述添加剂例如乳糖、白糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、枸橼酸钙、磷酸钙、结晶纤维素等赋形剂，玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、糊精、α化淀粉等粘合剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、轻质硅酸酐、含水二氧化硅等润滑剂，还有磷脂、甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂，或橙、草莓等香料，三氧化二铁、氧化铁黄、食用黄色5号、食用黄色4号、铝螯合物等着色剂，糖精、天冬甜素等甜味剂，枸橼酸、枸橼酸钠、琥珀酸、酒石酸、富马酸、谷氨酸等矫味剂，环糊精、海藻酸、赖氨酸、三氨基甲烷等溶解助剂。
使用细粒或颗粒作为芯粒子时，可以采用湿式造粒、干式造粒、分层造粒、含浸造粒等公知的造粒法制备。
采用湿式造粒时，按照常规方法，将药物和各种制剂添加剂混合后，加入粘合剂溶液，用搅拌造粒机、高速搅拌造粒机等造粒，或者在药物和各种制剂添加剂中添加粘合剂溶液混练后，使用挤出造粒机造粒、整粒即可。另外，也可以使用流动床造粒机、转动搅拌流动床造粒机等，在流动条件下将粘合剂溶液喷雾于药物和各种制剂添加剂的混合物上进行造粒。
采用干式造粒时，使用辊式压实机和辊式造粒机等，将药物和各种制剂添加剂的混合物造粒即可。
采用分层造粒进行制备时，使用离心流动型造粒机等，将粘合剂溶液喷雾于转动的惰性载体上，同时添加药物(如果需要同时添加各种制剂添加剂)，使药物附着在载体上即可。这时，也可以用油脂、蜡等加热熔融的物质(加热熔融物质)代替粘合剂溶液，在加热条件下与药物一起添加，使之熔融，将药物附着在载体上。
惰性载体例如结晶乳糖、结晶纤维素、结晶氯化钠等糖类或无机盐的晶体，球形造粒物(例如结晶纤维素的球形造粒物(商品名：AbiselSP，旭化成工业(株)制)、结晶纤维素和乳糖的球形造粒物(商品名：Nonparel NP-5、Nonparel NP-7，Floint产业(株)制)、精制白糖的球形造粒物(商品名：Nonparel-103，Floint产业(株)制)、乳糖和α化淀粉的球形造粒物等)。
采用含浸造粒时，将适当浓度的药物溶液和多孔性载体混合，使药物溶液充分保持在载体的气孔部中之后，干燥除去溶剂即可。
多孔性载体例如偏硅酸铝镁(商品名：Noysirin，富士化学工业(株)制)、硅酸钙(商品名：Furorite，Eazay(株)制)等。
使用片剂作为芯物质时，将药物和各种制剂添加剂的混合物直接压缩成型制成片剂，或者采用上述方法造粒后添加崩解剂、润滑剂等压缩成型制成片剂即可。
另外，使用胶囊作为芯物质时，直接使用填充有药物的硬胶囊或软胶囊即可。
而且，在本发明的制剂中，为了防止药物和混合包衣成分相互作用，或者为了调节药物开始释放后的释放速度，在芯物质和疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣之间也可以设置水溶性物质、水不溶性物质、胃溶性物质等的层。
所述水溶性物质例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等水溶性纤维素醚，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等聚乙烯衍生物，聚乙二醇等烯化氧聚合物等；水不溶性物质例如乙基纤维素等水不溶性纤维素醚，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲铵乙酯共聚物(例如，商品名：Eudragit RS，Rohm Pharma公司制)、甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名：Eudragit NE30D，Rohm Pharma公司制)等水不溶性丙烯酸类共聚物，硬化油等；胃溶性物质例如氯乙烯缩乙醛二乙氨基醋酸酯等胃溶性聚乙烯衍生物，甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如，商品名：Eudragit E，Rohm Pharma公司制)等胃溶性丙烯酸类共聚物等。
这样制得的本发明制剂可以直接作为口服制剂使用，但是使用细粒或颗粒作为芯物质时，根据需要得到的包衣颗粒(或细粒)可以在添加各种制剂添加剂后压缩成型制成片剂，或者填充到胶囊中制成胶囊剂，此外可以制成各种适于口服给药的剂型。
以下结合比较例、实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不仅限于此。
实施例1
使用离心流动型包衣装置(CF，Floint产业(株)制)，用20重量％白糖溶液(溶剂：水—乙醇混合液(乙醇含量为25重量％)作为粘合剂喷雾于Nonparel-103(Proint产业(株)制)60g上，同时添加5-氨基水杨酸200g和低取代度羟丙基纤维素(等级：LH-20，信越化学工业(株)制)30g的混合物，分层造粒，得到素粒。
将Eudragit L100(甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物，RohmPharma公司制)8g以及硬脂酸(雪印乳业(株)制)8g溶解于乙醇184g中，配制包衣溶液，使用离心流动型包衣装置，在素粒50g上喷雾包衣。得到包衣率30重量％的硬脂酸—Eudragit L100混合包衣包覆颗粒。
对于得到的包衣颗粒，按照日本药典溶出试验法(桨式法)，使用日本药典崩解试验第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，在37℃，桨旋转数为100rpm的条件下进行溶出试验。其结果如图1所示。
由图1可知，在第1液中10小时以上完全没有药物释放，在第2液中，2.5小时的延迟时间后药物积聚释放。
实施例2
使用离心流动型包衣装置(CF，Floint产业(株)制)，用20重量％白糖溶液(溶剂：水—乙醇混合液(乙醇含量为25重量％)作为粘合剂喷雾于Nonparel 50g上，同时添加茶碱40g和柳氮磺胺吡啶(大肠到达标记物：到达大肠后，通过大肠菌分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，磺胺吡啶直接被吸收)50g、低取代度羟丙基纤维素(等级：LH-20，信越化学工业(株)制)40g、D-甘露醇200g的混合物，分层造粒，得到素粒。
将Eudragit L100(Rohm Pharma公司制)24g以及硬脂酸12g溶解于乙醇700g中，配制包衣溶液，使用离心流动型包衣装置，将其在素粒50g上喷雾包衣。得到包衣率67重量％的硬脂酸—Eudragit L100混合包衣包覆颗粒。
对于得到的包衣颗粒，按照日本药典溶出试验法(桨式法)，使用日本药典崩解试验第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，在37℃，桨旋转数为100rpm的条件下进行溶出试验。
在第1液中10小时以上完全没有药物释放，在第2液中，如图2所示，约3小时的延迟时间后药物快速释放。
比较例1
将Eudragit L100(Rohm Pharma公司制)12.5g溶解于乙醇225g中以后，分散滑石粉12.5g，配制包衣溶液，使用离心流动型包衣装置，在实施例2得到的素粒50g上喷雾包衣。得到包衣率50重量％的Eudragit L100包衣颗粒。
对于得到的包衣颗粒，按照日本药典溶出试验法(桨式法)，使用日本药典崩解试验第1液(pH1.2)以及第2液(pH6.8)，在37℃，桨旋转数为100rpm的条件下进行溶出试验。
在第1液中10小时以上完全没有药物释放，在第2液中，如图3所示，药物立即快速释放。
实验例1
在断食的条件下，给雄性小猎犬4只口服实施例2和比较例1得到的包衣颗粒，测定茶碱以及大肠到达标记物柳氮磺胺吡啶的代谢物磺胺吡啶的血药浓度变化。茶碱以及磺胺吡啶的血药浓度出现时间的结果如表1所示。
               表1
药物 实施例2的制剂 比较例1的制剂
茶碱 4.0±0.5  2.0±0.0
磺胺吡啶 4.6±0.1  4.0±0.5
由表1可知，比较例1得到的包衣颗粒给药2小时后在血中出现茶碱，而且2小时后观察到柳氮磺胺吡啶的代谢物磺胺吡啶。因此，颗粒在胃排空2小时后到达大肠，而且在十二指肠或小肠中茶碱和柳氮磺胺吡啶已从肠溶性颗粒中释放。
另一方面，实施例2得到的包衣颗粒口服给药后约4～4.6小时后在血中几乎同时出现茶碱和柳氮磺胺吡啶。因此，茶碱和柳氮磺胺吡啶是在大肠部位释放的。
由上述结果可知，硬脂酸—Eudragit L100混合包衣包覆颗粒可以将药物送到肠内的特定部位。
实施例3
使用离心流动型包衣装置(CF，Floint产业(株)制)，用20重量％白糖溶液(溶剂：水—乙醇混合液(乙醇含量为25重量％)作为粘合剂喷雾于Nonparel-103(Proint产业(株)制)50g上，同时添加5-氨基水杨酸200g和低取代度羟丙基纤维素(等级：LH-20，信越化学工业(株)制)30g的混合物，分层造粒，得到素粒。
将Eudragit L100(甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物，RohmPharma公司制)2.5g以及硬脂酸(雪印乳业(株)制)2.5g溶解于乙醇95g中，配制包衣溶液，使用离心流动型包衣装置，在素粒50g上喷雾包衣。得到包衣率30和40重量％的硬脂酸—Eudragit L100混合包衣包覆颗粒。
对于得到的包衣颗粒，按照日本药典溶出试验法(桨式法)，使用日本药典崩解试验第2液(pH6.8)，在37℃，桨旋转数为100rpm的条件下进行溶出试验。其结果如图4所示。
由图4可知，通过改变包衣率可以调节延迟时间。
实施例4
在实施例3中用羧甲基乙基纤维素代替Eudragit L100，同样进行喷雾包衣，得到包衣率为120和140重量％的硬脂酸—羧甲基乙基纤维素混合包衣包覆颗粒。
对于得到的包衣颗粒，按照日本药典溶出试验法(桨式法)，使用日本药典崩解试验第2液(pH6.8)，在37℃，桨旋转数为100rpm的条件下进行溶出试验。其结果如图5所示。
实施例5
在实施例3中用棕榈酸代替硬脂酸，同样进行喷雾包衣，得到包衣率为50和60重量％的棕榈酸—Eudragit L100混合包衣包覆颗粒。
对于得到的包衣颗粒，按照日本药典溶出试验法(桨式法)，使用日本药典崩解试验第2液(pH6.8)，在37℃，桨旋转数为100rpm的条件下进行溶出试验。其结果如图6所示。
工业实用性
本发明的制剂在酸性溶液中完全不释放药物，在中性或弱碱性溶液中经过一定时间后(延迟时间)药物迅速释放，显示出特异性释放行为，因此通过调节延迟时间，可以在胃内这种酸性条件下不释放药物，从胃中排出后，经过一定的时间，制剂到达肠内所需的部位，同时迅速释放药物。
因此，由于本发明的制剂可以将药物选择性地送到肠内特定部位，可以有效用于针对溃疡性大肠炎或克罗恩氏病等消化道内炎症性疾病的局部疗法、在大肠等肠内特定部位以外容易被化学分解或酶分解的肽性药物或限定肠内吸收部位的药物的口服给药疗法。

Claims (16)

1、一种单位剂量组合物，能在肠内目标部位迅速释放药物，包括含有药物的芯物质，该芯物质被包括疏水性有机化合物和肠溶高分子的混和包衣包覆，所述的疏水性有机化合物为选自碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇、碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯以及可以加氢的天然油脂中的1种或2种以上化合物，所述的肠溶性高分子是选自肠溶性纤维素衍生物、肠溶性丙烯酸类共聚物、肠溶性马来酸类共聚物和肠溶性聚乙烯衍生物的1种或2种以上，所说的混和包衣从溶液沉淀，其中，疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率在30∶70～80∶20的范围，混和包衣和芯物质的包覆率在20～300重量％，其中组合物中的所有的芯物质具有包衣，予先选择包衣中的疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率以及混和包衣和芯物质的比率，使制剂在酸性pH中具有不释放药物的一定时间，在中性或者弱碱性pH中在释放前具有一定时间，从而，在服用了该组合物的人的肠管预定部位释放芯物质。
2、如权利要求1所述的单位剂量组合物，其中，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸为一种或二种以上选自硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或山俞酸的脂肪酸，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇为一种或二种以上选自月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇或二十二烷醇的高级醇，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯为一种或二种以上选自硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕榈酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯的甘油三酯，可以加氢的天然油脂为一种或二种以上选自硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛油的天然油脂，肠溶性纤维素衍生物为一种或二种以上选自醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素或邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素的衍生物，肠溶性丙烯酸类共聚物为一种或二种以上选自苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物或丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物的共聚物，肠溶性马来酸类共聚物为一种或二种以上选自醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物或丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物的共聚物，肠溶性聚乙烯衍生物为一种或二种以上选自聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯或聚乙烯乙酰缩乙醛邻苯二甲酸酯的衍生物。
3、如权利要求1所述的单位剂量组合物，其中，疏水性有机化合物为硬脂酸，肠溶性高分子为甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
4、如权利要求1所述的单位剂量组合物，其中，疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣的包衣率在20～100重量％的范围内。
5、如权利要求1所述的单位剂量组合物，其中，在日本药典第XIII版崩解试验的pH为1.2的第1液中至少5小时不释放药物，在pH为6.8的第2液中至少2小时不释放药物。
6、根据权利要求1所述的单位制剂组合物，其中，所述混和包衣包括所述的疏水性有机化合物和所述的肠溶高分子，和从着色剂、掩蔽剂、可塑剂、润滑剂、载体、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、芳香剂、矫味剂和促溶剂的组成中选出的1种或1种以上的制剂。
7、根据权利要求1所述的单位制剂组合物，其中，所述的肠溶性高分子是肠溶性丙烯酸性共聚物、肠溶性马来酸性共聚物或者肠溶性聚乙烯类衍生物。
8、根据权利要求1所述的单位制剂组合物，其中，肠管中的预定位置为回肠、上行结肠或者横行结肠。
9、权利要求1所述组合物的制备方法，包括：
使疏水性有机化合物和肠溶高分子的混和包衣沉积在含有药物的芯物质上，所述的从涂覆组合物中沉积的混和包衣包括疏水性有机化合物和肠溶高分子，都溶于溶剂，
其中，控制涂覆组合物中的疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率和沉积在芯物质上的混和包衣的量，使所得制品在酸性pH中具有不释放药物的一定时间，在中性或者碱性pH中在释放前具有一定时间，从而在服用了该组合物的人的肠管预定部位释放芯物质。
10、根据权利要求9所述的方法，其中，通过将组合物喷涂包覆在芯物质上来将混和包衣沉积在芯物质上。
11、根据权利要求10所述的方法，其中，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸为一种或二种以上选自硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或山萮酸的脂肪酸，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级醇为一种或二种以上选自月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇或二十二烷醇的高级醇，碳原子数6～22可以具有不饱和键的高级脂肪酸甘油三酯为一种或二种以上选自硬脂酸甘油三酯、肉豆蔻酸甘油三酯、棕榈酸甘油三酯或月桂酸甘油三酯的甘油三酯，可以加氢的天然油脂为至少一种选自硬化蓖麻油、硬化椰子油或牛油的天然油脂，肠溶性纤维素衍生物为一种或二种以上选自醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素或邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素的衍生物，肠溶性丙烯酸类共聚物为一种或二种以上选自苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物或丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物的共聚物，肠溶性马来酸类共聚物为一种或二种以上选自醋酸乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物或丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物的共聚物，肠溶性聚乙烯衍生物为一种或二种以上选自聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯或聚乙烯乙酰缩乙醛邻苯二甲酸酯的衍生物。
12、根据权利要求9所述的方法，其中，疏水性有机化合物为硬脂酸，肠溶性高分子为甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物。
13、根据权利要求9所述的方法，其中，疏水性有机化合物-肠溶高分子的混和包衣中的疏水性有机化合物和肠溶高分子的量的混和比率在30∶70～80∶20的范围。
14、根据权利要求9所述的方法，其中，疏水性有机化合物—肠溶性高分子混合包衣的包衣率在20～100重量％的范围内。
15、根据权利要求9所述的方法，其中，控制涂覆组合物中的疏水性有机化合物和肠溶高分子的比率和沉积在芯物质上的混和包衣的量，使所得制品在日本药典第13版崩解试验的pH1.2的第1液中至少5小时不释放药物，在pH6.8的第2液中至少2小时不释放药物。
16、根据权利要求9所述的方法，其中，肠管中的预定位置为回肠、上行结肠或者横行结肠。
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DE (1) DE69924735T2 (zh)
WO (1) WO2000006128A1 (zh)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432448B1 (en) * 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
TR200300731T2 (tr) 2000-11-28 2004-08-23 Fmc Corporation Yenebilir PGA kaplama bileşimi
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
IL164221A0 (en) 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim
US20030220351A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-27 Gilbert Gonzales Enteric coated caffeine tablet
US20060188563A1 (en) * 2003-03-27 2006-08-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis
US7825106B2 (en) 2003-09-03 2010-11-02 Agi Therapeutics Ltd. Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7737133B2 (en) 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
EP1680100A4 (en) 2003-11-04 2012-08-08 Supernus Pharmaceuticals Inc QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS CONTAINING BIOAVAILABILITY ACTIVATORS
EP1680110B1 (en) 2003-11-04 2011-01-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Once daily dosage forms of trospium
US20050175695A1 (en) 2003-11-25 2005-08-11 Catherine Castan Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods
WO2005074598A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Johns Hopkins University Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
AT500144A1 (de) * 2004-03-05 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung
WO2005105050A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Procarrier, Inc. Oral formulation for delivery of poorly absorbed drugs
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
WO2006004795A2 (en) 2004-06-25 2006-01-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
FR2878159B1 (fr) * 2004-11-24 2008-10-17 Flamel Technologies Sa Medicament oral a liberation modifiee d'au moins un principe actif sous forme multimicrocapsulaire
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
AU2005320547B2 (en) 2004-12-27 2009-02-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
EP1912635B1 (en) * 2005-07-29 2014-03-05 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment
KR20080047375A (ko) 2005-07-29 2008-05-28 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 약제 화합물
US20070154413A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Nolan Lee Phillips Dentifrices comprising biogenic silica materials
US20070154412A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Nolan Lee Phillips Dentifrices comprising biogenic silica materials
US20070196399A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-23 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Enteric-coated preparation covered with enteric coating material for site-specific delivery of drug to site within the small intestine
DK2489350T3 (en) 2006-03-17 2014-03-03 Univ Johns Hopkins Med N-hydroxylsulfonamidderivater as new physiologically useful nitroxyldonorer
KR20090034385A (ko) * 2006-07-19 2009-04-07 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 염증성 장질환을 치료하기 위한 5-아미노살리실산 함유 약제 및 인지질의 제제
US20080159967A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Fultz William C Dentifrices comprising biogenic silica materials and at least one calcium phosphate
US20080159968A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Fultz William C Dentifrices comprising biogenic silica materials and calcium carbonate
ES2531002T3 (es) 2007-01-19 2015-03-09 Xcovery Inc Compuestos inhibidores de quinasa
EP2190814B1 (en) 2007-09-26 2017-02-01 The Johns Hopkins University N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
CN104945309B (zh) 2008-05-07 2019-06-04 卡尔迪奥克斯尔制药公司 作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其用途
PL2303018T3 (pl) 2008-06-19 2016-06-30 Xcovery Holdings Inc Podstawione związki pirydazynokarboksyamidowe jako związki będące inhibitorami kinazy
CN102239149B (zh) 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
EP2255794A1 (en) 2009-05-29 2010-12-01 H e x a l Aktiengesellschaft Enteric coating
MX2012001178A (es) * 2009-07-30 2012-03-07 Evonik Roehm Gmbh Composicion que consta de un material polimerico anionico y la sal de un acido monocarboxilico saturado que tiene 6 a 22 atomos de carbono.
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
US9018411B2 (en) * 2009-12-07 2015-04-28 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
MX2012006349A (es) * 2009-12-07 2012-10-03 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida.
EP2568973A2 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Sensient Colors LLC Film coating composition and methods of making and using the same
US9126947B2 (en) 2010-10-08 2015-09-08 Xcovery Holding Company Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds
MX2013008946A (es) 2011-02-03 2013-10-25 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas orales de bepotastina de liberacion controlada.
KR102061537B1 (ko) 2011-10-17 2020-01-03 더 존스 홉킨스 유니버시티 Ｈｎｏ 공여체들로서의 하이드록실아민으로 치환된 멜드럼산, 바르비투르산 및 피라졸론 유도체들
BRPI1106900A2 (pt) * 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
AU2013240289B2 (en) 2012-03-29 2018-01-25 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
BR112014026453A2 (pt) * 2012-04-23 2017-06-27 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica de liberação retardada, processo para o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo salsalato e método de tratar sinais e sintomas de artrite reumatóide, osteoartrite e desordens reumáticas relacionadas
EP2914579A1 (en) 2012-11-01 2015-09-09 The Johns Hopkins University Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination
RU2676277C2 (ru) 2013-01-18 2018-12-27 Кардиоксил Фармасьютикалз, Инк. Доноры нитроксила с улучшенным терапевтическим индексом
NZ711298A (en) 2013-03-14 2021-07-30 Therabiome Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
KR20210156320A (ko) 2013-04-07 2021-12-24 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
AU2014368898B2 (en) 2013-12-20 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
ES2734060T3 (es) 2014-01-17 2019-12-04 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida
FR3018689B1 (fr) * 2014-03-20 2017-04-28 Centre Hospitalier Univ De Clermont Ferrand Inhibiteurs de l'acetylcholinesterase d'action centrale pour la prevention et/ou le traitement des neuropathies chimio-induites et leurs symptomes, compositions, utilisations, methodes et trousse correspondantes.
ES2749682T3 (es) 2014-05-27 2020-03-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
EP3148983A1 (en) 2014-05-27 2017-04-05 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
EP3237399B1 (en) 2014-12-23 2022-11-30 Avalo Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3297660A2 (en) 2015-05-20 2018-03-28 The Broad Institute Inc. Shared neoantigens
JP2018516947A (ja) 2015-06-09 2018-06-28 レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フルオロシクロペンテニルシトシンの使用および調製のプロセス
KR20180049015A (ko) 2015-09-04 2018-05-10 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 퀴녹살리닐-피페라진아미드의 사용 방법
WO2017184590A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 The Broad Institute Inc. Improved hla epitope prediction
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
PL3509591T3 (pl) 2016-10-03 2022-01-31 Highlightll Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd. Nowe selektywne inhibitory Jak1 i ich zastosowanie
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
ES2965337T3 (es) * 2017-11-23 2024-04-12 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, proceso de producción y uso
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
KR20210006353A (ko) 2018-05-04 2021-01-18 톨리스 상피 세포 및 골수 세포 모두를 활성화시키는 tlr3 리간드
US20210382068A1 (en) 2018-10-02 2021-12-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
WO2020131586A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
EP3949959A4 (en) * 2019-04-04 2022-05-11 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TRIMEBUTINE, OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, USED AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER
EP3955923A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
JP2023510158A (ja) 2019-12-27 2023-03-13 エヴェロ バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド 細菌及び微生物細胞外小胞を含有する固形剤形
TW202140051A (zh) 2020-01-17 2021-11-01 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 具有改善的崩散譜之固體劑型
KR20230004619A (ko) 2020-04-17 2023-01-06 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. 붕해 프로파일이 개선된 고체 투여 형태
AU2021280261A1 (en) 2020-05-26 2023-01-19 Dionis Therapeutics, Inc. Nucleic acid artificial mini-proteome libraries
WO2021248093A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Henry Ford Health System Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer
MX2023003089A (es) 2020-09-18 2023-05-09 Evelo Biosciences Inc Formas farmaceuticas solidas de bacterias.
TW202227111A (zh) 2020-09-21 2022-07-16 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 具有改善的崩散譜之固體劑型
KR20230127985A (ko) 2020-10-29 2023-09-01 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. 스피룰리나 성분을 포함하는 조성물
JP2024501481A (ja) 2020-12-14 2024-01-12 エヴェロ バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド 細胞外小胞調製物
EP4267554A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Mekanistic Therapeutics LLC Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
EP4267154A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Evelo Biosciences, Inc. Compositions comprising animal hemoglobin
WO2022164806A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Evelo Biosciences, Inc. Prevotella extracellular vesicle preparations
EP4297762A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods for reducing cytokine expression
WO2022187578A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Evelo Biosciences, Inc. Solid dosage forms
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
KR20240006543A (ko) 2021-04-08 2024-01-15 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. 박테리아를 함유하는 약학적 조성물
WO2022221183A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Evelo Biosciences, Inc. Fournierella extracellular vesicle preparations
WO2022251166A2 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Evelo Biosciences, Inc. Bacterial compositions comprising soy hemoglobin
WO2023016321A1 (zh) 2021-08-10 2023-02-16 贝达药业股份有限公司 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途
EP4404921A1 (en) 2021-09-24 2024-07-31 Evelo Biosciences, Inc. Solid dosage forms containing bacteria and microbial extracellular vesicles
EP4426829A1 (en) 2021-11-01 2024-09-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries
WO2023114300A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Fournierella massiliensis bacteria extracellular vesicle preparations
WO2023114293A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicle assays
WO2023114295A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Evelo Biosciences, Inc. Veillonella parvula bacteria extracellular vesicle preparations
WO2023146843A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Evelo Biosciences, Inc. Extracellular vesicle compositions and methods of use
WO2023183396A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola
WO2023200837A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola
WO2023239728A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Evelo Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola extracellular vesicles
WO2024102226A1 (en) 2022-10-14 2024-05-16 Evelo Biosciences, Inc. Methods for assaying drug substances and drug products by using cell lines with nf-kb- inducible reporter genes

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921883A (en) * 1957-05-03 1960-01-19 Smith Kline French Lab Novel coating material for medicaments
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
WO1981002671A1 (en) 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
EP0064485B1 (en) * 1981-04-27 1985-07-24 Aktiebolaget Hässle New pharmaceutical preparation
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
US4755387A (en) 1985-03-21 1988-07-05 The Procter & Gamble Company Therapeutic particles
EP0425699B1 (en) 1989-05-11 1994-08-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Oral preparation which can be released at suitable region in intestine
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
JPH06256166A (ja) 1993-01-06 1994-09-13 ▲寛▼治 ▲高▼田 薬物放出制御製剤
JPH072650A (ja) * 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
JP2917799B2 (ja) * 1994-03-11 1999-07-12 田辺製薬株式会社 消化管内適所放出型製剤
JPH08143476A (ja) 1994-11-18 1996-06-04 Japan Tobacco Inc 薬物放出制御膜及び固形製剤
JPH10120571A (ja) 1996-10-22 1998-05-12 Sato Yakuhin Kogyo Kk 塩酸ジルチアゼム徐放性製剤
JP3047325B2 (ja) 1997-01-07 2000-05-29 謙二 徳永 品質劣化を抑制したローヤルゼリー錠剤の製造方法

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