ES2965337T3 - Composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, proceso de producción y uso - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, procesos de producción y usos, en particular en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de las células inflamatorias es beneficiosa, una enfermedad o afección referentes a huesos o articulaciones y/o al tracto gastrointestinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, proceso de producción y uso
Campo técnico:
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, procesos de producción y usos, en particular en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de las células inflamatorias es beneficiosa, una enfermedad o afección relativa a los huesos o las articulaciones y/o el tracto gastrointestinal.
Antecedentes de la invención:
El compuesto conocido con el nombre genérico sulfasalazina (también conocido como ácido (3Z)-6-oxo-3-[[4-(piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazinilideno]ciclohexa-1,4-dieno-1-carboxílico (IUPAC); ácido 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino) sulfonil]fenil]diazenil]-benzoico (nombre índice CA)) se describió por primera vez en el documento US 2.396.145 (GB 564990) y es muy eficaz en el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes, por ejemplo, la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil, la espondilitis anquilosante, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La sulfasalazina forma cristales de color amarillo parduzco (peso molecular 398,39 g/mol). El punto de fusión se especifica con 240 °C a 245 °C (US 2.396.145). La solubilidad de la sulfasalazina en agua es inferior a 5 mg/100ml. La sustancia tiene cuatro valores teóricos pk<a/b>, que se sitúan en 0,6, 2,4, 9,7 y 11,8. Se ha demostrado que es muy difícil producir sales de sulfasalazina sin hidratos ni disolventes mediante el uso de los procedimientos establecidos. La estructura de la sulfasalazina ((3Z)-6-oxo-3-[[4-(piridin-2-ilsulfamoil)fenil]hidrazinilideno]ácido ciclohexa-1,4-dieno-1-carboxílico (IUPAC); ácido 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoico (nombre índice CA)) se muestra a continuación:
La sulfasalazina es un ingrediente farmacéutico activo bien establecido y usado en la terapia antiinflamatoria. La sulfasalazina se usa en el tratamiento de la artritis reumatoide activa, el tratamiento de la oligoartritis idiopática juvenil activa, el tratamiento de la poliartritis idiopática juvenil activa y la espondiloartropatía con artritis periférica en humanos. La sulfasalazina se usa además como profármaco del ácido 5-aminosalicílico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En adultos, la sulfasalazina se administra generalmente por vía oral en forma de comprimidos a dosis de 500 a 4.000 mg al día, en función de su tolerabilidad y eficacia.
La sulfasalazina es uno de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) más usados y también se usa en combinación con glucocorticoides y/o en combinación con otros DMARD de molécula pequeña tales como el metotrexato y/o la hidroxicloroquina y/o DMARD biológicos tales como los biológicos relevantes para el TNF-alfa.
El mecanismo de acción de la sulfasalazina y sus metabolitos, el ácido 5-aminosalicílico y la sulfapiridina, sigue siendo parcialmente desconocido. La sulfasalazina y/o sus metabolitos tienen propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladorasin vivoein vitroen diversos tipos de células (inflamatorias) tales como las células T, las células dendríticas, los macrófagos, las células asesinas naturales, las células epiteliales, las células B y los mastocitos a través de diferentes “vías” biológicas. Se ha demostrado, por ejemplo, que las células dendríticas tratadas con sulfasalazina no pueden estimular las células T por medio de la inhibición de la vía NF-kB (Matasic Ret al.2001,42, 440 a 445). Además, se ha demostrado que la sulfasalazina inhibe la unión del TNF-alfa a su receptor en estudios de desplazamiento de 125I-TNF-alfa. Además, se ha demostrado que la sulfasalazina, al igual que el metotrexato, aumenta la liberación de adenosina por medio de la inhibición de la AICAR transformilasay,por lo tanto, disminuye la inflamación (P Gadangi, M Longaker, D Naime, R I Levin, P A Recht, M C Montesinos, M T Buckley, G Carlin y B N Cronstein;“The anti-inflammatory mechanism of sulfasalazine is related to adenosine release at inflamed sites", J Immunol. 1de Marzo, 1996, 156 (5) 1937 a 1941). Se ha demostrado que los efectos antioxidantes bien establecidos de la sulfasalazina en asociación con sus efectos inhibidores sobre la explosión oxidativa de neutrófilos se ejercen tanto a través de sus efectos de barrido contra las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno como a través de sus propiedades quelantes de metales (Couto D1, Ribeiro D, Freitas M, Gomes A, Lima JL, Fernandes E.,Redox Rep.2010;15(6):259 a 267. doi: 10,1179/135100010X12826446921707,“Scavenging of reactive oxygen and nitrogen species by the prodrug sulfasalazine and its metabolites 5-aminosalicylic acid and sulfapyridine.").
Sin embargo, debido a la baja solubilidad de la sulfasalazina (0,03 mg/ml en agua desionizada a 24 °C) y a las actuales composiciones farmacéuticas conocidas de sulfasalazina, la biodisponibilidad sistémica de la sulfasalazina en el hombre es baja (alrededor del 15 al 20% de una dosis oral se absorbe en el intestino delgado) y la intra e intervariabilidad farmacocinética es alta (la Cmáx es de 4 a 12 horas, con una mediana de concentración pico a las 6 horas). La sulfasalazina no absorbida es transformada por la flora intestinal aza-reductora en ácido 5-aminosalicílico (biodisponibilidad sistémica del 10 al 30%) y sulfapiridina (biodisponibilidad sistémica de aproximadamente el 60%). Los metabolitos se pueden detectar en el plasma sanguíneo al cabo de aproximadamente 10 horas. La semivida de la sulfasalazina administrada por vía intravenosa es de aproximadamente 7,6 ± 3,6 horas.
Aparte de la biotransformación de la sulfasalazina por la flora intestinal en el intestino inferior, la sulfasalazina también se metaboliza en el hígado a los metabolitos ácido 5-aminosalicílico y sulfapiridina. En el hígado, el metabolito primario sulfapiridina se acetila antes de su excreción, en el que la velocidad viene determinada por el fenotipo de acetilación. Por lo tanto, la semivida de la sulfapiridina puede oscilar entre 10,4 y 14,8 horas (dependiendo de si se trata de acetiladores rápidos o más bien lentos).
Las reacciones secundarias más comunes asociadas con la sulfasalazina son anorexia, cefalea, náuseas, vómitos, malestar gástrico y oligospermia aparentemente reversible, cansancio, mareos, fiebre, astenia, insomnio y vértigo también podrían afectar al paciente durante la medicación con sulfasalazina.
Pero también pueden aparecer durante la medicación reacciones gastrointestinales que incluyen hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, diarrea sanguinolenta, alteración de la absorción del ácido fólico, alteración de la absorción de la digoxina, estomatitis, diarrea, dolores abdominales y enterocolitis neutropénica.
También la piel (por ejemplo, erupción cutánea o prurito, urticaria, aumento de la sensibilidad a la luz solar), el sistema sanguíneo/linfático (anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia megaloblástica (macrocítica), púrpura, trombocitopenia, hipoprotrombinemia, metahemoglobinemia, neutropenia congénita y síndrome mielodisplásico) o del sistema nervioso central (mielitis transversa, convulsiones, meningitis, lesiones transitorias de la columna vertebral posterior, síndrome de cauda equina, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía periférica, depresión mental, vértigo, pérdida de audición, insomnio, ataxia, alucinaciones, acúfenos y somnolencia) se podrían ver influidos. Los trastornos hepatobiliares que aparecen pueden ser hepatotoxicidad, que incluyen elevación de las pruebas de función hepática (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina), ictericia, ictericia colestásica, cirrosis, hepatitis colestásica, colestasis y posible daño hepatocelular que incluyen necrosis hepática e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos fueron mortales.
La baja tasa de reabsorción de la sulfasalazina es una de las razones de la elevada cantidad de 500 mg de sulfasalazina por forma farmacéutica oral sólida única, que se debe administrar al paciente, para obtener una exposición suficiente al fármaco sulfasalazina y de este modo obtener un efecto clínico suficiente. Sin embargo, las elevadas cantidades de fármaco y/o el gran tamaño de los comprimidos dan lugar a un escaso cumplimiento terapéutico por parte del paciente y a una tasa innecesariamente alta de acontecimientos adversos, en parte debido a las proporciones desfavorables de sulfasalazina y sus metabolitosin vivo.
En la fabricación de composiciones farmacéuticas, es importante que el compuesto activo esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar convenientemente para obtener un proceso de fabricación comercialmente viable. En este sentido, la estabilidad química y la estabilidad física del compuesto activo son factores importantes. El compuesto activo, y las composiciones que lo contengan, se deben poder almacenar eficazmente durante periodos de tiempo apreciables, sin que se produzcan cambios significativos en las características fisicoquímicas (por ejemplo, composición química, densidad, contenido de agua y solubilidad) del compuesto activo.
Por lo tanto, sería beneficioso proporcionar una forma cristalina libre de solvato de sulfasalazina que exhiba propiedades de solubilidad. De la técnica anterior se desprende que es muy difícil producir y/o aislar cristales de sulfasalazina sin disolventes con propiedades mejoradas simultáneamente, como la solubilidad.
Se sabe que la sulfasalazina tiene propiedades quelantes de metalesin vivo.Sin embargo, las monosales de sulfasalazina con contraiones sodio y potasio, aunque se mencionan en (Nygard, B.; Olofsson, J. y Sandberg, M.:“Some physicochemical properties of salicylazosulphapyridine, including its solubility protolytic constants and general spectrochemical and Polarographic behavio?’,Acta Pharmaceutica Suecica 3: 313 a 342 (1966)) nunca se han aislado. Las hemisales de sulfasalazina con contraiones metálicos como estroncio (como su trihidrato), calcio (como su trihidrato), magnesio (como su trihidrato) son menos solubles que la sulfasalazina. También se han examinado otros complejos metálicos (cerio, torio y uranio) de sulfasalazina con amonio (GG Mohamedet al. Spectrochim ActaA Mol Biomol Spectrosc62 (4-5), 1095 a 1101. 2005 Jun 13;“Stmctural and Thermal Characterization of Cerium, Thorium and Uranyl Complexes of Sulfasalazine").
El análisis conformacional de las sales de sulfasalazina con diferentes contra iones como Mg, Sr, Ca y Zn muestra que el anillo de piridina terminal muestra cierta flexibilidad oriental, lo que indica una propensión al polimorfismo conformacional de las sales de sulfasalazina.
La Solicitud de patente GB 1.166.684 desvela sales de adición alcoxi-amina de sulfasalazina. De acuerdo con la patente, las sales de adición alcoxiamina de sulfasalazina preparadas son difíciles de cristalizar, dado que se obtienen como aceites viscosos que sólo cristalizan al agitarlos con éter o alcohol; un número de las sales desveladas son muy higroscópicas y/o tienen un alto contenido de agua. Por ejemplo, la sal de N-metil-(1)-D-glucosamina (también conocida como sal de meglumina, que se usa en lo sucesivo) de sulfasalazina identificada en el Documento GB 1.166.684 y preparada por medio de la adición de una solución de metilglucamina en metilglicol caliente a una solución de sulfasalazina en 2-metoxietanol, presenta, tras un secado exhaustivo, un contenido de agua del 9%. Este contenido de humedad es especialmente inadecuado para producir composiciones farmacéuticas estables.
Debido a sus características fisicoquímicas desfavorables (higroscopicidad y/o alto contenido de agua y/o mala solubilidad y/o inaceptabilidad farmacéutica), ninguna de las sales de sulfasalazina desveladas anteriormente se ha considerado adecuada para el uso en composiciones farmacéuticas.
El Documento US 2006/00458656 A1 desvela una formulación compuesta desarrollada para la administración selectiva y de alta eficacia en regiones específicas de la boca y el tracto gastrointestinal. La formulación se suele presentar en forma de comprimido o cápsula, que puede incluir micropartículas o microesferas. La formulación usa elementos bioadhesivos y controlados para dirigir la liberación a regiones específicas, en el que el fármaco se absorbe en mayores cantidades en relación con la formulación en ausencia de los elementos bioadhesivos y/o de liberación controlada.
El Documento EP 1 101 490 A1 desvela una preparación capaz de liberar una sustancia medicinal en un sitio objetivo del intestino, que puede administrar selectivamente una sustancia medicinal al intestino grueso y similares, y un procedimiento para su preparación. La administración en el lugar deseado del intestino se resuelve por medio del suministro de un material central que contiene una sustancia medicinal revestida con una película mixta de un compuesto orgánico hidrófobo y un polímero entérico.
Por lo tanto, aún existe la necesidad de proporcionar una composición farmacéutica de sulfasalazina con una biodisponibilidad aumentada de sulfasalazina y/o solubilidad de sulfasalazina y/o una relación riesgo-beneficio mejorada de la composición farmacéutica de sulfasalazina, en particular debido a un grado disminuido de eventos adversos y/o un cumplimiento mejorado del paciente.
Breve descripción de la invención:
El problema de la presente invención se resuelve por medio de los temas de las reivindicaciones independientes. Las ventajas (realizaciones preferentes) se exponen en la descripción detallada que figura a continuación, incluidas las figuras, así como en las reivindicaciones dependientes.
En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral que comprende ácido 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoico (sulfasalazina) y/o una sal orgánica de sulfasalazina, el proceso que comprende o consiste en las siguientes etapas:
A: Proporcionar sulfasalazina,
B: Proporcionar una amina orgánica que contenga un constituyente seleccionado entre meglumina, piperazina y dietilamina,
C: Proporcionar uno o más excipientes farmacéuticos y, opcionalmente, uno o más principios activos adicionales, D: Mezclar una cantidad eficaz para uso terapéutico de sulfasalazina de la etapa A) con una cantidad adecuada del componente que contiene amina orgánica de la etapa B) y uno o más excipientes farmacéuticos y, opcionalmente, uno o más principios activos adicionales de la etapa C) para formar la composición farmacéutica para administración oral.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que se puede obtener de acuerdo con un proceso de preparación inventivo.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica inventiva para su uso en el tratamiento de
i) Una enfermedad o afección humana relativa a una enfermedad inflamatoria,
ii) Una enfermedad o afección que afecte a los huesos o las articulaciones, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en artritis asociada a osteoartritis / osteoartrosis o que las incluya, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y cervicalgia; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas, incluidas la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis reactiva y la espondartropatía indiferenciada, la artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos óseos tales como la tuberculosis, incluidas la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales, incluida la gota de urato, la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio y la inflamación tendinosa, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias, incluidas dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil, incluida la artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, incluida la arteritis de células gigantes, la arteritis de Takayasu, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa, la poliarteritis microscópica y la vasculitis asociada a infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; lumbalgia; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre de Hibernia familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias, tendinitis y miopatías inducidas por fármacos; y
iii) Una enfermedad o afección relativa al tracto gastrointestinal, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, incluida la colitis ulcerosa, proctitis; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos alejados del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis o eczema.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica inventiva o a la composición farmacéutica inventiva para su uso en el tratamiento de acuerdo con el tercer aspecto inventivo, caracterizado porque la composición farmacéutica inventiva se coadministra secuencial o simultáneamente con una o más composiciones farmacéuticas adicionales, en las que uno o más ingredientes activos se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios no esteriodales; preferentemente inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX-2 aplicados tópica o sistémicamente, por ejemplo, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, ayapropayona, pirayoleonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores selectivos de la COX-2, por ejemplo, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib, donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD); glucocorticoide, preferentemente flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de betametasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; diacereína; suplementos nutricionales, preferentemente glucosamina; preparados de oro, preferentemente auranofina; citocina o agonista o antagonista de la función de la citocina; anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B, preferentemente CD20 (rituximab); MRA-alL16R; linfocitos T; CTLA4-lg; HuMax 11 15; un modulador de la función de los receptores de quimiocinas, preferentemente un antagonista de CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRIO y CCRI I (para la familia C-C), CXCRI, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C- X-C) y CX3CRI (para la familia C-X3-C); azatioprina, tofacitinib, anticuerpos monoclonales, tales como los anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa infliximab, adalimumab y golimumab; antagonista del receptor de interleucina 1, por ejemplo, anakinra; etanercept, y abatacept; más preferentemente metotrexato e hidroxicloroquina.
Los aspectos de la presente invención tal como se exponen en la presente memoria también pueden comprender, si es razonable para los expertos en la técnica, cualquier combinación posible de las realizaciones preferentes tal como se exponen en las reivindicaciones dependientes o se desvelan en la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos:
Fig. 1representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de meglumina de sulfasalazina
Fig. 2representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de piperazina de sulfasalazina
Fig. 3representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de dietilamina de sulfasalazina
Fig. 4representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina B de la sal de dietilamina de sulfasalazina
Descripción detallada de la invención:
Los presentes inventores descubrieron que, si bien la forma ácida libre de sulfasalazina se caracteriza por ser un compuesto de baja absorción intestinal (véase Arik Dahan, Gordon L. Amidon;“Small intestinal efflux mediated by MRP2 and BCRP shifts sulfasalazine intestinal permeability from high to low, enabling its colonic targeting"; AmericanJournal of Physiology - Gastrointestinal and Liver PhysiologyPublicado el 21 de Julio 2009 Vol. 297 Núm. 2, G371-G377) con una baja permeabilidad a través de monocapas de células Caco-2 (Liang E, Chessic K, Yazdanian M.;“Evaluation of an accelerated Caco-2 cell permeability modei";J Pharm Sci. 2000 Mar;89(3):336 a 345), las composiciones farmacéuticas inventivas de sulfasalazina muestran en cambio una permeabilidad mejorada a través de monocapas de células Caco-2 en comparación con la forma ácida libre de sulfasalazina (véase el Ejemplo 3, Tabla 3 más adelante).
Además, la forma ácida libre de sulfasalazina está clasificada de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos como prácticamente insoluble (< 0,1 mg/ml), que tiene una solubilidad en agua desionizada a 24 °C de 0,031 mg/ml. De acuerdo con las mediciones llevadas a cabo por los presentes inventores, la forma ácida libre de sulfasalazina presenta una solubilidad de 0,06 mg/ml en agua desionizada a 24 °C, mientras que la sulfasalazina aplicada como la composición farmacéutica inventiva presenta una solubilidad aumentada en agua desionizada a 24 °C de generalmente > 0,1 mg/ml, más preferentemente > 0,5 mg/ml, > 1 mg/ml (véase el ejemplo 1, Tabla 1 a continuación).
De este modo, debido al aumento de la biodisponibilidad y/o solubilidad, se puede usar una dosis reducida de sulfasalazina en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o afección en la que sea beneficiosa la modulación de las células inflamatorias que requieran una exposición sistémica a la sulfasalazina, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis idiopática juvenil, sin alterar la exposición sistémica total a la sulfasalazina. Esto conduce a un mejor perfil de riesgo-beneficio debido a una menor exposición a la sulfapiridina, el metabolito que generalmente se considera responsable de algunos de los acontecimientos adversos observados en pacientes tratados con sulfasalazina (los acontecimientos adversos se ejemplifican en la sección de antecedentes de la presente solicitud). En particular, los pacientes con acetilación lenta se beneficiarán de la menor exposición a la sulfapiridina. Además, el cumplimiento terapéutico se puede mejorar debido a la disminución de la carga de la terapia mediante el uso de menos composiciones farmacéuticas sólidas y/o más pequeñas (por ejemplo, comprimidos, microcomprimidos, cápsulas, sistemas de gránulos de unidades múltiples y similares).
Además, el proceso inventivo para preparar la composición farmacéutica inventiva de sulfasalazina para dosificación oral es estable (véase el Ejemplo 2, Tabla 2 a continuación). El término “estable” en el contexto de la presente invención significa que un valor medido cae dentro del intervalo de valores especificados determinados de acuerdo con una directriz reguladora aplicable respectiva, por ejemplo, la Farmacopea Europea.
Las propiedades o la estabilidad física y química de la composición farmacéutica en comprimidos inventiva se pueden probar de manera convencional, por ejemplo, por medio de la medición del aspecto, la dureza (o la resistencia al aplastamiento), el tiempo de desintegración, la disolución, la friabilidad, el contenido de agua, el ensayo de las sales de sulfasalazina inventivas y/o sus productos de degradación (sustancias relacionadas), y/o la uniformidad de las unidades de dosificación o la masa después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento controladas; por ejemplo, en condiciones intermedias y/o aceleradas de acuerdo con la directriz Q1A(R2) de la ICH (es decir, a 25 °C / 60% de humedad relativa (HR) y/o a 40 °C / 75% de HR). Estas pruebas se llevarán a cabo de acuerdo con las normas reguladoras farmacéuticas aplicables descritas, por ejemplo, en las directrices ICH o EMA y/o en la Farmacopea Europea (EP).
Al menos algunos de estos atributos, es decir, propiedades o estabilidad física y química, preferentemente la mayoría de estos atributos y más preferentemente todos estos atributos de la composición farmacéutica inventiva en comprimidos son estables a lo largo del tiempo y en diferentes condiciones controladas de almacenamiento. De acuerdo con una realización preferente, la disolución (perfil) de la composición farmacéutica inventiva en comprimidos de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, un comprimido o un comprimido revestido con película, es estable durante al menos 6 meses cuando se almacena preferentemente en blísteres de Alu-Alu en condiciones de almacenamiento intermedias o a largo plazo, es decir, 25 °C / 60% de HR o 40 °C / 75% de HR. Más preferentemente, la disolución y otros atributos adicionales tales como, por ejemplo, el ensayo, las sustancias relacionadas o la uniformidad de las unidades de dosificación o la masa también son estables tras el almacenamiento durante al menos 6 meses cuando se almacenan en condiciones de almacenamiento intermedio o a largo plazo.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el proceso inventivo para preparar la composición farmacéutica para administración oral que comprende ácido 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoico (sulfasalazina) como forma ácida libre y/o sal orgánica de sulfasalazina. De acuerdo con la etapa A) del proceso de preparación inventivo para obtener la composición farmacéutica inventiva, se proporciona una cantidad adecuada de sulfasalazina. De acuerdo con todos los aspectos de la presente invención, la sulfasalazina se puede proporcionar en forma de ácido libre. Alternativa o acumulativamente, la sulfasalazina también se puede proporcionar en forma de sal, preferentemente en forma de sal orgánica, por ejemplo, forma de sal de amina orgánica, preferentemente como forma cristalina A de la sal D(-)-N-metilglucamina (meglumina) de sulfasalazina, forma cristalina A de la sal piperazina de sulfasalazina, forma cristalina A de la sal dietilamina de sulfasalazina y forma cristalina B de la sal dietilamina de sulfasalazina. La cantidad adecuada de sulfasalazina se elige preferentemente de forma que la composición farmacéutica inventiva preparada comprenda -dependiendo del modo de administración- de 0,01 a 100% en peso, de 1 a 90% en peso, de 25 a 80% en peso, de 30 a 70% en peso, de 40 a 60% en peso o 50% en peso de sulfasalazina, respectivamente, en base al peso total de la composición farmacéutica inventiva.
De acuerdo con la presente invención, la frase “forma cristalina A de la sal D(-)-N-metilglucamina de sulfasalazina” se puede usar como sinónimo de “forma cristalina A de la sal de meglumina de sulfasalazina”, “sal de meglumina Forma A”, “sulfasalazina meglumina Forma A” o “sal de meglumina de sulfasalazina”.
De acuerdo con la presente invención, la frase “forma cristalina A de la sal de piperazina de sulfasalazina” se puede usar como sinónimo de “forma cristalina A de la sal de piperazina de sulfasalazina”, “sal de piperazina Forma A”, “sulfasalazina de piperazina Forma A” o “sal de piperazina sulfasalazina”.
De acuerdo con la presente invención, la frase “forma cristalina A de la sal de dietilamina de sulfasalazina” se puede usar como sinónimo de “forma cristalina A de la sal de dietilamina de sulfasalazina”, “sal de dietilamina Forma A” o “sulfasalazina de dietilamina Forma A”.
De acuerdo con la presente invención, la frase “forma cristalina B de la sal de dietilamina de sulfasalazina” se puede usar como sinónimo de “forma cristalina B de la sal de dietilamina de sulfasalazina”, “sal de dietilamina Forma B” o “sulfasalazina de dietilamina Forma B”.
De acuerdo con una realización de todos los aspectos de la presente invención, las sales cristalinas de sulfasalazina son preferentemente al menos 50% en peso, 60% en peso, 70% en peso, 80% en peso, 90% en peso, 95% en peso, 96% en peso, 97% en peso, 98% en peso, 99% o 100% en peso cristalinas basadas en el peso total de la forma de sal respectiva de sulfasalazina. La cristalinidad se puede estimar por medio de técnicas difractométricas de rayos X convencionales.
De acuerdo con otra realización relativa a todos los aspectos de la presente invención, la forma cristalina A de la sal de meglumina de sulfasalazina presenta al menos los siguientes picos característicos de difracción de polvo de rayos X (XRPD) (expresados en grados 20± 0,2 grados) (siendo el margen de error coherente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos sobre difracción de rayos X (USP941) - véase la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos. Difracción de rayos X, ensayo general <941>. Farmacopea de los Estados Unidos, 25ta ed. Rockville, MD: Convención Farmacopea de los Estados Unidos; 2002: 2088 a 2089):
(1) 6,35, 13,93 y 22,41, o
(2) 9,31, 15,86 y 20,99, o
(3) 6,35, 13,93, 15,48, 15,86, 22,41 y 23,60, o
(4) 6,35, 10,79, 12,93, 13,93, 15,48, 15,86, 18,12, 19,82 y 22,41, o
(5) 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 19,10, 23,60 y 28,07, o
(6) 6,35, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 19,10, 19,82, 20,99, 21,27, 22,41, 23,60, 23,89 y 28,07, o
(7) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,78, 18,12, 19,82, 20,11, 20,99, 21,27, 22,41, 23,60, 23,89, 28,07 y 28,80, o
(8) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 17,78, 18,12, 18,50, 19,10, 19,82, 20,11, 20,99, 21.27, 22,41,23,60, 23,89, 24,70, 25,14, 25,55, 25,93, 26,81, 28,07 y 28,80, o
(9) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 17,78, 18,12, 18,50, 19,10, 19,82, 20,11, 20,99,
21.27, 22,41,23,60, 23,89, 24,70, 25,14, 25,55, 25,93, 26,81,28,07, 28,80, 29,49, 32,01, 32,58, 33,23.
De acuerdo con una realización preferente relativa a todos los aspectos de la presente invención, la sal de meglumina de la forma A presenta al menos los siguientes picos XRpD característicos: 6,35, 13,93, 15,48, 15,86, 20,99, 22,41,23,60 y 28,07.
En la Figura 1, se proporciona un espectro XRPD característico de la forma cristalina A de la sal de meglumina de sulfasalazina.
De acuerdo con otra alternativa de realización acumulativa relativa a todos los aspectos de la presente invención, la forma cristalina A de la sal piperazínica de sulfasalazina presenta al menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) (expresados en grados 20 ± 0,2 grados) (siendo el margen de error coherente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos sobre difracción de rayos X (USP941) - véase la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos. Difracción de rayos X, ensayo general <941>. Farmacopea de los Estados Unidos, 25ta ed. Rockville, MD: Convención Farmacopea de los Estados Unidos; 2002: 2088 a 2089):
(1) 11,95, 12,30 y 16,42, o
(2) 12,30, 12,93 y 15,01, o
(3) 11,95, 12,30, 12,93, 16,42, 17,87 y 20,36, o
(4) 8,11, 11,95, 12,30, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36 y 20,74, o
(5) 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41 y 23,41 o
(6) 11,95, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 23,41, 24,01,24,67, 24,99 y 26,09, o
(7) 8,11, 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41,23,41, 24,01, 24,67, 24,99 y 26,09, o (8) 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41, 23,41,24,01,24,67, 24,99, 26,09, 26,81, 27,73 y 28,80, o
(9) 8,11, 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41, 23,41, 24,01, 24,67, 24,99, 26,09, 26,81, 27,73, 28,80, 29,80 y 30,43.
De acuerdo con una realización preferente relativa a todos los aspectos de la presente invención, la sal de piperazina de forma A presenta al menos los siguientes picos XRPD característicos: 12,3, 12,93, 15,0, 16,42, 22,41 y 23,41.
En la Figura 2, se proporciona un espectro XRPD característico de la forma cristalina inventiva A de la sal de piperazina de sulfasalazina.
De acuerdo con otra realización alternativa o acumulativa relativa a todos los aspectos de la presente invención, la forma cristalina A inventiva de la sal de dietilamina de sulfasalazina presenta al menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) (expresados en grados 20 ± 0,2 grados) (siendo el margen de error coherente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos sobre difracción de rayos X (USP941) - véase la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos. Difracción de rayos X, ensayo general <941>. Farmacopea de los Estados Unidos, 25ta ed. Rockville, MD: Convención Farmacopea de los Estados Unidos; 2002: 2088 a 2089):
(1) 7,16, 11,48 y 18,78, o
(2) 10,50, 15,41 y 21,87, o
(3) 7,16, 10,50, 11,48, 18,78, 21,65 y 21,87, o
(4) 10,50, 11,48, 12,42, 14,38, 15,41, 16,64, 18,78 y 21,87, o
(5) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 13,87, 15,92, 16,64, 18,78, 21,08, 21,65 y 22,15, o
(6) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 17,19, 18,28, 18,78, 21,08, 21,65, 21,87 y 22,15 o
(7) 7,16, 10,50, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 20,52, 21,08, 21,65, 21,87, 22,15, 22,47, 23,16, 23,63, 24,14 y 25,11, o
(8) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 17,19, 18,28, 18,78, 20,52, 21,08, 21,65, 21.87, 22,15, 22,47, 23,16, 23,63, 24,14 y 25,11, o
(9) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 17,19, 18,28, 18,78, 20,52, 21,08, 21,65, 21.87, 22,15, 22,47, 23,16, 23,63, 24,14, 25,11, 26,94, 27,95, 28,92, 29,46.
De acuerdo con una realización preferente relativa a todos los aspectos de la presente invención, la sal de dietilamina de Forma A presenta al menos los siguientes picos XRPD característicos: 7,16, 10,50, 11,48, 18,78, 21,65 y 21,87.
En la Figura 3, se proporciona un espectro XRPD característico de la forma cristalina inventiva A de la sal de dietilamina de sulfasalazina.
De acuerdo con otra realización alternativa o acumulativa relativa a todos los aspectos de la presente invención, una segunda forma cristalina polimorfa B de la sal de dietilamina de sulfasalazina presenta al menos los siguientes picos característicos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) (expresados en grados 20 ± 0,2 grados) (siendo el margen de error coherente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos sobre difracción de rayos X (USP941) - véase la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos. Difracción de rayos X, ensayo general <941>. Farmacopea de los Estados Unidos, 25ta ed. Rockville, MD: Convención Farmacopea de los Estados Unidos; 2002: 2088 a 2089):
(1) 6,85, 17,82 y 22,75, o
(2) 11,38, 20,58 y 23,98, o
(3) 6,85, 11,38, 17,62, 20,58 y 22,75, o
(4) 6,85, 11,38, 11,70, 17,62, 20,58, 22,75 y 23,98, o
(5) 11,38, 11,70, 15,29, 16,71, 17,62, 19,92, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63 y 23,98, o
(6) 6,85, 11,38, 11,70, 14,78, 15,29, 15,70, 16,71, 17,62, 19,92, 20,20, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63, 23,98 y 28,61 o (7) 6,85, 11,38, 11,70, 14,78, 15,29, 15,70, 16,71, 17,62, 19,92, 20,20, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63, 23,98, 25,05, 25.71, 26,81, 27,95 y 28,61, o
(8) 6,85, 11,38, 11,70, 14,78, 15,29, 15,70, 16,71, 17,62, 19,92, 20,20, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63, 23,98, 25,05, 25.71, 26,81,27,51, 27,95, 28,61,29,14, 31,06.
De acuerdo con una realización preferente relativa a todos los aspectos de la presente invención, la sal de dietilamina de Forma B presenta al menos los siguientes picos XRPD característicos: 6,85, 11,38, 11,70, 17,62, 20,58, 22,75 y 23,98.
En la Figura 4, se proporciona un espectro XRPD característico de la forma cristalina inventiva B de la sal de dietilamina de sulfasalazina.
Aunque las formas de sal cristalina de la sulfasalazina, a saber, la forma cristalina A de la sal D(-)-N-metilglucamina (meglumina) de la sulfasalazina, la forma cristalina A de la sal piperazina de la sulfasalazina, la forma cristalina A de la sal dietilamina de la sulfasalazina y la forma cristalina B de la sal dietilamina de la sulfasalazina, se usan preferentemente en forma de disolvente y/o libre de hidrato. Dicha forma sin disolventes, en particular sin hidratos (anhidra), puede presentar propiedades fisicoquímicas ventajosas en la fabricación de la composición farmacéutica, dado que la forma sin disolventes, en particular anhidra, favorece en particular la estabilidad física y química del principio activo sulfasalazina y de la composición farmacéutica, respectivamente, durante la vida útil.
Las sales orgánicas cristalinas del ácido 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoico (sulfasalazina), en el que las sales orgánicas se seleccionan preferentemente entre dietilamina, piperazina y D-(-)-N-metilglucamina (meglumina), se preparan preferentemente de acuerdo con el proceso que comprende o consiste en las siguientes etapas:
A1. Proporcionar sulfasalazina en forma de ácido libre en un disolvente adecuado,
B1: Proporcionar un constituyente orgánico que contenga amina, preferentemente seleccionado entre meglumina, piperazina y dietilamina, en un disolvente adecuado,
C1: Mezclar la solución de sulfasalazina de la etapa A1) con la solución constituyente que contiene amina orgánica de la etapa B1) a temperatura ambiente, preferentemente entre 19 °C y 25 °C, y
D1: Separar los cristales de sulfasalazina de forma A dietilamina o solvatos de la misma o los cristales de sulfasalazina de forma A piperazina o solvatos de la misma o los cristales de sulfasalazina de forma A meglumina o solvatos de la misma formados en la solución de la etapa C1),
o
A2: Proporcionar sulfasalazina en forma de ácido libre en un disolvente adecuado,
B2: Proporcionar un constituyente orgánico que contenga amina, preferentemente seleccionado entre meglumina y dietilamina, en un disolvente adecuado,
C2: Mezclar la solución de sulfasalazina de la etapa A2) con la solución de constituyente orgánico que contiene amina de la etapa B2), en la que el constituyente que contiene amina tiene un exceso molar con respecto a la sulfasalazina de al menos el 5%, más preferentemente de al menos el 10%, más preferentemente de al menos el 20%, y
D2a: Concentrar la solución mixta formada en la etapa C2) y separar los cristales de sulfasalazina meglumina de Forma A o solvatos de la misma de
los cristales de sulfasalazina dietilamina de la forma B o sus solvatos o
D2b: Añadir un disolvente adicional a la solución mixta formada en la etapa C2, en la que el disolvente adicional es diferente de los disolventes usados en las etapas A2 y B2, y separar los cristales de sulfasalazina meglumina de la forma A o sus disolventes de los cristales de sulfasalazina dietilamina de la forma B o sus disolventes. En caso de que las formas de sal cristalina de sulfasalazina comprendan residuos de solvato / hidrato, se lleva a cabo posteriormente una etapa de secado adecuada.
De acuerdo con la etapa B) del proceso de preparación inventivo para obtener la composición farmacéutica inventiva, se proporciona un constituyente que contiene amina orgánica adecuado para uso farmacéutico seleccionado entre meglumina, piperazina y dietilamina. El componente que contiene amina orgánica se suministra preferentemente en forma de polvo.
De acuerdo con la etapa C) del proceso de preparación inventivo para obtener la composición farmacéutica inventiva, se proporcionan además uno o más excipientes farmacéuticos y opcionalmente uno o más principios activos adicionales.
De acuerdo con todos los aspectos de la presente invención, los uno o más excipientes farmacéuticos proporcionados en la etapa C) se seleccionan preferentemente del grupo de agentes de relleno, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes desintegrantes, agentes tensioactivos / solubilizantes, aditivos alcalinos, agentes antiácidos; agentes amortiguadores del pH; agentes colorantes; agentes pigmentantes; agentes aromatizantes; agentes espesantes; agentes plastificantes; agentes disolventes; agentes antiadherentes; agentes antiestáticos; agentes antiespumantes; agentes dispersantes; otros agentes poliméricos; y agentes formadores de cápsulas de gelatina dura y blanda.
Alternativa o acumulativamente, los uno o más principios activos adicionales de la etapa C) se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en metotrexato, hidroxicloroquina, esteroides, leflunomida, azatioprina, tofacitinib, anticuerpos monoclonales, tales como los anticuerpos monoclonales anti factor de necrosis tumoral alfa infliximab, adalimumab y golimumab, más preferentemente metotrexato e hidroxicloroquina, seleccionados preferentemente del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios no esteroideos; preferentemente inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX-2, ya sean de aplicación tópica o sistémica, por ejemplo, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, ayapropayona, pirayoleonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores selectivos de la COX-2, por ejemplo, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib, donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD); glucocorticoide, preferentemente flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de betametasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; diacereína; suplementos nutricionales, preferentemente glucosamina; preparados de oro, preferentemente auranofina; citocina o agonista o antagonista de la función de la citocina; anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B, preferentemente CD20 (rituximab); MRA-alL16R; linfocitos T; CTLA4-lg; HuMax 11 15; un modulador de la función de los receptores de quimiocinas, preferentemente un antagonista de CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRIO y CCRI I (para la familia C-C), CXCRI, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C- X-C) y CX3CRI (para la familia C-X3-C); azatioprina, tofacitinib, anticuerpos monoclonales, tales como los anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa infliximab, adalimumab y golimumab; antagonista del receptor de interleucina 1, por ejemplo, anakinra; etanercept, y abatacept; más preferentemente metotrexato e hidroxicloroquina.
De acuerdo con la etapa D) del proceso de preparación inventivo para obtener la composición farmacéutica inventiva, una cantidad eficaz para uso terapéutico de sulfasalazina de la etapa A) con una cantidad adecuada del constituyente que contiene amina orgánica de la etapa B) y los uno o más excipientes farmacéuticos y opcionalmente uno o más principios activos adicionales de la etapa C) se mezclan para formar la composición farmacéutica para administración oral.
De acuerdo con una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, en la etapa D) se forma un material de núcleo que comprende sulfasalazina y/o una sal orgánica de amina de sulfasalazina, en el que el material de núcleo se prepara preferentemente por medio de
D1: un procedimiento seleccionado del grupo que consiste en extrusión húmeda, esferonización húmeda, extrusión por fusión en caliente, granulación por fusión en caliente, encapsulación por pulverización en lecho fluidizado, baldeo y compresión.
Más preferentemente a una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, los uno o más excipientes farmacéuticos en la etapa C) comprenden o consisten en un material de semilla como relleno, en particular un material de semilla insoluble en agua, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en materiales de óxido, materiales de celulosa, materiales poliméricos orgánicos o mezclas de los mismos, y/o un material de siembra soluble en agua, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en materiales de sales inorgánicas, materiales de azúcar, materiales de almidón o mezclas de los mismos, tales como nonpareils, y en el que en la etapa D) el material del núcleo se prepara por medio de
D2: revestir el material de siembra proporcionado en la etapa C) con la sulfasalazina proporcionada en la etapa A) y el componente de amina orgánica proporcionado en la etapa B) y, opcionalmente, usar otros excipientes farmacéuticos proporcionados en la etapa C) seleccionados preferentemente del grupo formado por agentes aglutinantes, agentes tensioactivos, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes desintegrantes, aditivos alcalinos y agentes amortiguadores.
De acuerdo con una realización preferente alternativa o acumulativa de todos los aspectos de la presente invención, el proceso de preparación inventivo además comprende o consiste en aplicar una o más capas de revestimiento al material del núcleo proporcionado en D) para formar la composición farmacéutica para administración oral, que además comprende el proceso o consiste en las siguientes etapas:
E: opcionalmente, revestir el material del núcleo preparado en la etapa D) con una o más capas separadoras, preferentemente seleccionadas entre agentes amortiguadores del pH,
F: revestir el material del núcleo preparado en la etapa D) o el material del núcleo que comprende una o más capas separadoras preparado en la etapa E) con un revestimiento entérico y
G: opcionalmente, revestir el material del núcleo con revestimiento entérico de la etapa F) con una capa de revestimiento, y
H: opcionalmente, formular el material del núcleo con revestimiento entérico de la etapa F) o el material del núcleo con revestimiento entérico de la etapa G) en un comprimido o una cápsula.
De acuerdo con una realización preferente alternativa o acumulativa de todos los aspectos de la presente invención, el revestimiento en cualquiera de las etapas E) a H) se prepara preferentemente por estratificación en polvo o solución, más preferentemente por secado por pulverización o congelación por pulverización.
De acuerdo con una realización alternativa o preferente acumulativa de todos los aspectos de la presente invención, el material del núcleo de la etapa D) o el material del núcleo que comprende una o más capas separadoras de la etapa E) se comprime para formar un comprimido antes de revestir el material del núcleo comprimido con el revestimiento entérico en la etapa F).
De acuerdo con una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para formar la una o más capas separadoras de la etapa E) se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en agentes formadores de película, preferentemente azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; agentes antiácidos, preferentemente óxido, hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido, carbonato o silicato de aluminio o calcio; compuestos de aluminio/magnesio, por ejemplo, AhO3 - 6 MgO -CO2 - 12 H2O,Mg6Ah(OH)i6CO3 - 4H2O, MgO -Al2O3 - 2SiO2- nH2O, coprecipitado de hidróxido de aluminio y bicarbonato de sodio; y agentes amortiguadores del pH farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio de ácidos fosfórico, carbónico, cítrico u otros ácidos débiles, inorgánicos u orgánicos adecuados; o bases orgánicas adecuadas, por ejemplo, aminoácidos básicos y sales de los mismos; agentes plastificantes; agentes colorantes; agentes pigmentantes; agentes de relleno; y agentes antiadherentes/antiestáticos, preferentemente estearato de magnesio, dióxido de titanio y talco.
De acuerdo con una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para formar el revestimiento entérico de la etapa F) se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en agentes formadores de película, preferentemente copolímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimellitate de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa y goma laca; agentes plastificantes, preferentemente triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilenglicoles y polisorbatos; agentes dispersantes; agentes colorantes; agentes pigmentantes; otros agentes poliméricos, por ejemplo, poli(etilacrilato, metilmetacrilato); agentes antiadherentes/antiespumantes, agentes farmacéuticos para aumentar el espesor de la película y/o disminuir la difusión de jugos gástricos ácidos en el material del núcleo. Más preferentemente de acuerdo con todos los aspectos de la presente invención, la capa de revestimiento entérico tiene un espesor de al menos 5 pm, más preferentemente de al menos 10 pm.
De acuerdo con una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para formar el revestimiento de la etapa G) se seleccionan del grupo que consiste en agentes formadores de película, preferentemente azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; agentes plastificantes; agentes colorantes; agentes pigmentantes; agentes de relleno; agentes antiadherentes; agentes antiestáticos, preferentemente estearato de magnesio, dióxido de titanio y talco.
De acuerdo con una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, la cápsula en la etapa H) se forma
i. como una cápsula de gelatina blanda, preferentemente mediante el uso de uno o más excipientes farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos / solubilizantes, preferentemente succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS); aceite vegetal y/o polietilenglicol.
ii. como una cápsula de gelatina dura, uno o más excipientes farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos / solubilizantes, preferentemente succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS).
De acuerdo con el segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que se puede obtener de acuerdo con un proceso de preparación inventivo.
De acuerdo con una realización alternativa o acumulativamente preferente de todos los aspectos de la presente invención, la composición farmacéutica inventiva para administración oral es una composición farmacéutica sólida, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en gránulos, preferentemente sistema de gránulos de unidades múltiples (MUPS), comprimidos, preferentemente comprimidos de gránulos de unidades múltiples (MUP comprimidos), cápsulas y polvos; o una composición farmacéutica líquida, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en jarabes y suspensiones.
De acuerdo con una realización alternativa de la composición farmacéutica inventiva para administración oral, la composición inventiva es alternativa o acumulativamente adecuada para dispersión en un líquido acuoso con valor pH neutro o ligeramente ácido antes de ser administrada oralmente o alimentada a través de una sonda nasogástrica.
En caso de que la composición farmacéutica inventiva se pueda presentar alternativamente en forma de formulación de comprimidos, los uno, dos, tres, cuatro o más excipientes farmacéuticos para comprimidos se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en agentes de relleno, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes lubricantes y similares y se comprimen en comprimidos.
En caso de que la composición farmacéutica inventiva se pueda presentar alternativamente en forma de preparaciones líquidas para administración oral, por ejemplo en forma de jarabes o suspensiones, los excipientes farmacéuticos incluidos en dichas preparaciones líquidas pueden comprender azúcar y/o una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol, preferentemente tamponada a un pH adecuado. Opcionalmente, dicho preparado líquido inventivo puede contener uno, dos, tres, cuatro o más excipientes adicionales, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
De acuerdo con otra realización preferente alternativa o acumulativa de todos los aspectos de la presente invención, la cantidad total eficaz para uso terapéutico de sulfasalazina como ácido libre o como sal orgánica por dosis de la composición farmacéutica para administración oral oscila entre 10 mg y 2.000 mg, preferentemente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1.000 mg, 1.025 mg, 1.050 mg, 1.075 mg, 1.100 mg, 1.125 mg, 1.150 mg, 1,175 mg, 1.200 mg, 1.225 mg, 1.250 mg, 1.275 mg, 1.300 mg, 1.325 mg, 1.350 mg, 1.375 mg, 1.400 mg, 1.425 mg, 1.450 mg, 1.475 mg, 1.500 mg, 1.525 mg, 1.550 mg, 1.575 mg, 1.600 mg, 1.625 mg, 1.650 mg, 1.675 mg, 1.700 mg, 1.725 mg, 1.750 mg, 1.775 mg, 1.800 mg, 1.825 mg, 1.850 mg, 1.875 mg, 1.900 mg, 1.925 mg, 1.950 mg, 1.975 mg, 2.000 mg. Más preferentemente, la dosis unitaria única de la composición farmacéutica inventiva comprende preferentemente < 500 mg, < 450 mg, < 400 mg, < 375 mg, < 250 mg de sulfasalazina como ácido libre y/o como sal de amina orgánica. Las formas inventivas de sal cristalina de sulfasalazina y sus metabolitosin vivosulfapiridina y 5-ASA son útiles como moduladores de la función de varios tipos de células inflamatorias tales como células T, células B, células dendríticas, neutrófilos, células NK y mastocitos. Por ejemplo, en experimentos en los que se estudió la proliferación de células sinoviales humanas de pacientes con artritis reumatoide, se demostró que la proliferación de estas células, así como la producción de IL-1B e IL-6 por parte de las mismas, se inhibían de forma significativa. En estos experimentos se pudo demostrar, que la sobreexpresión del ARNm de c-fos fue inhibida por las formas cristalinas inventivas de sulfasalazina. De este modo, las formas cristalinas inventivas de sulfasalazina se pueden administrar a un mamífero, incluido el hombre, en particular para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente.
De este modo, de acuerdo con el tercer aspecto, la presente invención la composición farmacéutica inventiva se usa en el tratamiento de
i) Una enfermedad o afección humana relativa a una enfermedad inflamatoria,
ii) Una enfermedad o afección que afecte a los huesos o las articulaciones, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en artritis asociada a osteoartritis / osteoartrosis o que las incluya, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y cervicalgia; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas, incluidas la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis reactiva y la espondartropatía indiferenciada, la artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos óseos tales como la tuberculosis, incluidas la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales, incluida la gota de urato, la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio y la inflamación tendinosa, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias, incluidas dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil, incluida la artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, incluida la arteritis de células gigantes, la arteritis de Takayasu, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa, la poliarteritis microscópica y la vasculitis asociada a infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; lumbalgia; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre de Hibernia familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias, tendinitis y miopatías inducidas por fármacos; y
iii) Una enfermedad o afección relativa al tracto gastrointestinal, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, incluida la colitis ulcerosa, proctitis; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos alejados del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis o eczema.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de uno o más de los trastornos o afecciones mencionados anteriormente en un paciente que padece, o está en riesgo de padecer, dicha enfermedad o afección, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz para uso terapéutico de una composición farmacéutica inventiva, en la que esta referencia al procedimiento de tratamiento se debe interpretar como referencia a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos procedimientos.
De acuerdo con todos los aspectos, la presente invención se refiere además a terapias combinadas en las que una o más formas inventivas de sal cristalina de sulfasalazina o la composición farmacéutica inventiva se administran concurrentemente (simultáneamente) o secuencialmente o como una preparación farmacéutica combinada o como un esquema de administración combinado con uno o más ingredientes activos (agentes terapéuticos) para el tratamiento de una o más de las enfermedades y afecciones, preferentemente las enfermedades y afecciones enumeradas anteriormente.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye la “profilaxis”, a menos que existan indicaciones específicas que indiquen lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” se deben interpretar en consecuencia.
Se espera que la profilaxis sea especialmente relevante para el tratamiento de personas que hayan sufrido un episodio previo de la enfermedad o afección en cuestión, o que se considere que presentan un mayor riesgo de padecerla. Las personas con riesgo de desarrollar una enfermedad o afección concreta suelen ser las que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o afección, o las que han sido identificadas por medio de pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de desarrollar la enfermedad o afección.
De acuerdo con el tratamiento inventivo de las enfermedades inflamatorias de acuerdo con lo establecido anteriormente, la sulfasalazina de la composición farmacéutica inventiva se puede usar en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas con uno, dos, tres o más ingredientes activos (agentes terapéuticos), preferentemente seleccionados del grupo que consiste en agentes terapéuticos de acuerdo con lo que se enumera a continuación:
- Agentes antiinflamatorios no esteroideos (en lo sucesivo, AINE), incluidos los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX-2, ya sean de aplicación tópica o sistémica (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); inhibidores selectivos de la<c>OX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD); glucocorticoides (administrados por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina; auranofina y otros preparados de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereína; terapias intraarticulares tales como los derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tales como la glucosamina.
- Citocinas o agonistas o antagonistas de la función de las citocinas (incluidos los agentes que actúan sobre las vías de señalización de las citocinas, tales como los moduladores del sistema SOCS), incluidos los interferones alfa, beta y gamma; el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-I); las interleucinas (IL), incluidas las IL-1 a 23, y los antagonistas o inhibidores de las interleucinas, tales como la anakinra; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), tales como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, infliximab, adalimumab y golimumab) y los antagonistas del receptor del TNF, incluidas las moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y los agentes de bajo peso molecular, tales como la pentoxifilina.
- Anticuerpo monoclonal dirigido a los linfocitos B (tales como CD20 (rituximab). MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig; HuMax 11-15).
- Modulador de la función de los receptores de quimioquinas, tales como un antagonista de CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRIO y CCRI I (para la familia C-C); CXCRI, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C- X-C) y CX<3>CRI para la familia C-X<3>-C.
- Inhibidor de metaloproteasas de matriz (Tv-IMPs)<5>es decir, las estromefisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente la colagenasa-1 (MMP- I)<5>la colagenasa-2 (MMP -8), la colagenasa-3 (MMP-13), la estromelisina-1 (MMP-3), la estromelisina-2 (MMP-iO) y la estromelisina-3 (MMP-11) y las MMP -9 y MMP-12, incluidos agentes tales como la doxiciclina.
- Inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tales como; zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una N-(5-sustituida)-tiofeno-2- alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tales como Zeneca ZD-213S; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido por piridinilo tales como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tales como L-746,530; o un compuesto de indol o quinoleína tales como MK-591, MK-886 y BAYx1005.
- Antagonista del receptor de leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en fenotiazin-3-ls tales como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAYx7195.
- Inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), tales como una metilxantanina, incluidas la teofilina y la aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE, incluido un inhibidor de la PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D, tales como el apremilast o un inhibidor de la PDE5.
- Antagonistas de la endotelina tales como Tezosentan, Bosentan, Macitentan, Enrasentan y Sixtasentan.
- Antagonistas de la angiotensina II tales como Azilsartán, Losartán, Valsartán, Candesartán y Telmisartán.
- Antagonistas duales de los receptores de la angiotensina II y de la endotelina A (DARA), tales como los desvelados en los Documentos WO2000001389 y WO2001044239.
- Un agonista de la adenosina A2a tales como el CGS-21680 y/o un agonista de la adenosina A3 como el IB-MECA y/o un antagonista de la adenosina A2b. La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, y un antagonista de los receptores de histamina tipo 1, tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicado por vía oral, tópica o parenteral.
- Inhibidor de la bomba de protones (tales como el omeprazol) o un antagonista de los receptores de histamina tipo 2 gastroprotector.
- Antagonista del receptor de histamina de tipo 4.
- Agente vasoconstrictor simpaticomimético agonista de los adrenorreceptores alfa-I/alfa-2, tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etil norepinefrina.
- Agentes anticolinérgicos, incluidos antagonistas de los receptores muscarínicos (MI5M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
- Agonista del receptor beta (incluidos los subtipos 1 a 4 del receptor beta), tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o un enantiómero quiral de los mismos.
- Cromona, tal como el cromoglicato de sodio o el nedocromil de sodio. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de betametasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.
- Agente que modula un receptor hormonal nuclear tal como los PPAR.
- Inmunoglobulina (Ig) o preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo modulador de la función Ig tal como el anti-IgE (por ejemplo omalizumab).
- Otro agente antiinflamatorio sistémico o de aplicación tópica, tal como la talidomida o un derivado de ésta, un retinoide, el ditranol o el calcipotriol.
- Aminosalicilatos y sulfapiridinas tales como la sulfasalazina, la mesalazina, la balsalazida y la olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tales como la budesonida. Preferentemente, la cantidad de aminosalicilatos y sulfapiridina adicionales es inferior a la cantidad de las formas cristalinas inventivas de sulfasalazina por unidad de dosificación. Un agente antibacteriano tal como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido, un betalactámico, una fluoroquinolona, un metronidazol, un aminoglucósido inhalado; un agente antivírico tal como aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de la proteasa, tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, como nevirapina o efavirenz.
- Agente cardiovascular tal como un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los betaadrenoceptores, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un antagonista de los receptores de angiotensina-2; un agente hipolipemiante tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas tal como la pentoxifilina; trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.
- Antidepresivo (tal como la sertralina), un fármaco antiparkinsoniano (tal como el deprenilo, la L-dopa, el ropinirol, el pramipexol, un inhibidor de la MAOB como la selegina y la rasagilina, un inhibidor de la comP tal como el tasmar, un inhibidor de la A-2, un inhibidor de la recaptación de dopamina, un antagonista NMDA, un agonista nicotínico, un agonista dopaminérgico o un inhibidor de la óxido nítrico sintasa neuronal), o un fármaco anti-Alzheimer tal como donepezilo, rivastigmina, tacrina, un inhibidor COX-2, propentofilina o metrifonato.
- Agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de acción central o periférica (por ejemplo, un opioide o derivado del mismo), carbamazepina, fenitoína, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol o un agente antiinflamatorio no esteroideo.
- Un agente anestésico local de aplicación parenteral o tópica (incluida la inhalación), tal como la lignocaína o un derivado de ésta.
- agente antiosteoporosis que incluya un agente hormonal tal como el raloxifeno, o un bifosfonato tal como el alendronato.
- Uno o más agentes seleccionados del siguiente grupo: (i) inhibidor de la triptasa; (ii) antagonista del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidor de la enzima convertidora de interleucina (ICE); (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión, incluido el antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de quinasa, tal como un inhibidor de tirosina quinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Tofacitinib, Gefitinib o mesilato de Imatinib), una serina / treonina quinasa (tal como un inhibidor de una mAp quinasa tal como p38, INK, proteína quinasa A, B o C, o inhibidores de quinasas kappaB, tales como IKKI5 IKK2 o IKK3), o una quinasa implicada en la regulación del ciclo celular (tal como una quinasa dependiente de la cilina); (viii) inhibidor de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; ix) kinina-B.subl. - o B.sub2. -(x) agente antigota, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFp); xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; xix) taquiquinina KK. sub 1. o NK.sub3. antagonista del receptor tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-44lS; (xx) inhibidor de elastasa tal como LT-77 o ZD-0892; (xxí) inhibidor de la enzima de conversión de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); (xxiii) receptor quimioatrayente-molécula homóloga expresada en células TH2, (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de los receptores tipo Toll (TLR), (xxvi) agente modulador de la actividad de los receptores purinérgicos tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación de factores de transcripción tal como NFkB, API o STATS, (xxvii) agentes moduladores de la guanilato ciclasa tales como riociguat (metil-N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil]-N-metil-carbaminat (IUPAC)).
- Uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en (i) un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como un agente alquilante (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina tal como el 5-fluorouracilo, el ortegafur, el raltitrexed, el metotrexato, el arabinósido de citosina, la hidroxiurea, la gemcitabina o el paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo, una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo, un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere): o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, una epipodofilotoxina tal como el etopósido, el tenipósido, la amsacrina, el topotecán o una camptotecina); (Ü) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o iodoxifeno), un regulador a la baja de los receptores estrogénicos (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, fhitamida, nilutamida o acetato de ciproterona) un antagonista de la LHRH o un agonista de la LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina o biiserelina), un progestágeno (por ejemplo, acetato de megestrol), un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5a-reductasa, tal como la finasterida; (iii) un agente que inhiba la invasión de las células cancerosas (por ejemplo, un inhibidor de la metaloproteinasa como el marimastat o un inhibidor de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa); (iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa o un inhibidor de la serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, un inhibidor de la tirosina cinasa de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-rnetoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDI 839), N-(3-etinilfenil)-6,7- bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib. OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3- cloro-4-fiuorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico, tal como el que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab, un compuesto desvelado en los Documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que actúa por otro mecanismo (por ejemplo, linomida, un inhibidor de la función de la integrina avp3 o una angiostatina); vi) un agente dañino vascular tal como la combretastatina A4, o un compuesto desvelado en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente usado en terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a una de las dianas enumeradas anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) un agente usado en un enfoque de terapia génica, por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCAI o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (terapia pro-fármaco enzimática dirigida por genes) tales como los que usan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; o (ix) un agente usado en un enfoque inmunoterapéutico, por ejemplo. enfoquesex vivoein vivopara aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usen células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usen líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y enfoques que usen anticuerpos antiidiotípicos.
- Uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades respiratorias y/o enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma. Las formas inventivas de sal cristalina de sulfasalazina se pueden administrar por inhalación o por vía oral y el agente para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades respiratorias y/o enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma (otro agente) se puede seleccionar independientemente para administrarse por inhalación o por vía oral. Las formas inventivas de sal cristalina de sulfasalazina y el otro agente se pueden administrar en una formulación farmacéutica o en formulaciones farmacéuticas separadas. En caso de formulaciones farmacéuticas separadas, las formas inventivas de sal cristalina de sulfasalazina y el otro agente se pueden administrar simultánea o secuencialmente o por separado.
Dependiendo de los usos terapéuticos, la dosificación de las formas inventivas de sal cristalina de sulfasalazina variará, por supuesto, con el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado, pero típicamente puede estar en el intervalo de 1 mg/kg a 50 mg/kg.
Ejemplos:
La presente invención se describe a continuación sobre la base de realizaciones ejemplares, que sirven meramente como ejemplos y que no limitarán el alcance del presente derecho de protección. Las características ejemplificadas se pueden combinar por separado o en cualquier (sub)combinación con la divulgación general de todos los aspectos de la invención en la presente memoria expuestos.
Ejemplo 1 Solubilidad de la sulfasalazina, de la sal de meglumina de forma A de la sulfasalazina y de la sulfasalazina en composiciones farmacéuticas
HPLC
La cantidad de sulfasalazina disuelta se determinó respectivamente por HPLC en un instrumento HP 1100, mediante el uso de una columna Waters X-Bridge 3,5 pm C18 (150 * 4,6 mm) y un procedimiento de gradiente. La fase móvil se compone de la fase móvil (A): se disuelven 1,13 g de dihidrogenofosfato de sodio y 2,5 g de acetato de sodio en 1000 ml de agua purificada. A continuación se ajusta el pH con ácido acético (100%) a 4,8 y la fase móvil (B): para la cromatografía se mezcla 1 parte de fase móvil A con 4 partes de metanol. El caudal fue de 1,0 ml/min, el volumen de inyección de 5 pL y las longitudes de onda de detección de 320 nm (HP DAD serie 1100). El tiempo de ejecución es de 10 min. La cuantificación se llevó a cabo mediante el uso de la metodología del estándar externo. El procedimiento de ensayo se ha validado en cuanto a selectividad, repetibilidad y linealidad. Las muestras se preparan con amoníaco diluido R3 PhEur.
Procedimiento A
Se pesan 50 mg de sulfasalazina y sal de meglumina de Forma A de sulfasalazina respectivamente en un vial de vidrio de 4 ml que contiene 2 ml de agua o medio FaSSIF-V2 y se agita a temperatura ambiente (20 a 25 °C) durante 24 hs, tras lo cual se añaden adicionalmente 20 mg de sulfasalazina y sal de meglumina de Forma A respectivamente hasta obtener una solución saturada. Las soluciones saturadas se filtraron mediante el uso de filtros de centrífuga (Nylon, 0,45 pM) y los sobrenadantes claros se inyectaron, respectivamente, directamente o tras dilución con amoníaco diluido R3 PhEur.
Procedimiento B
La sulfasalazina (1 g; 2,5 mmol) y la meglumina (2 eq.) se disolvieron en agua bajo agitación magnética a temperatura ambiente hasta su completa disolución. La solución resultante se diluye de nuevo con tampón fosfato (pH 6,8) hasta alcanzar el 1% v/v de solución previa. La solución tampón de fosfato resultante se diluye con amoníaco diluido R3 antes de la inyección.
Procedimiento C
Kolliphor HS 15 (Solutol HS 15, Ph.Eur./USP, BASF con aprox. 30% de propilenglicol libre), Kolliphor RH 40 (Cremophor RH 40, Ph.Eur./USP, BASF) y TPGS-1000 (USP, Antares Health Products) (2g) se disolvieron respectivamente en 20 ml de agua a aprox. 60 °C. A 10 ml de las soluciones respectivas subsiguientes, se añadieron 1000 mg de sulfasalazina y 735 mg de meglumina (1,5 eq.) y se agitaron a temperatura ambiente durante aprox. 30 min. hasta que la sulfasalazina se disolvió respectivamente por completo.
Tabla 1
Ejemplo 2 Estabilidad de la sulfasalazina en composiciones farmacéuticas
HPLC
La cantidad de sulfasalazina disuelta se determinó por HPLC en un instrumento HP 1100, mediante el uso de una columna Waters X-Bridge 3,5 |jm C18 (150 * 4,6 mm) y un procedimiento de gradiente. La fase móvil se compone de la fase móvil (A): se disuelven 1,13 g de dihidrogenofosfato de sodio y 2,5 g de acetato de sodio en 1000 ml de agua purificada. A continuación se ajusta el pH con ácido acético (100%) a 4,8 y la fase móvil (B): para la cromatografía se mezcla 1 parte de fase móvil A con 4 partes de metanol. El caudal fue de 1,0 ml/min, el volumen de inyección de 5 jL y las longitudes de onda de detección de 320 nm (HP DAD serie 1100). El tiempo de ejecución es de 10 min. La cuantificación se llevó a cabo mediante el uso de la metodología del estándar externo. El procedimiento de ensayo se ha validado en cuanto a selectividad, repetibilidad y linealidad. Las muestras se preparan con amoníaco diluido R3 PhEur.
Procedimiento D
Kolliphor HS 15 (Solutol HS 15, Ph.Eur./USP, BASF con aprox. 30% de propilenglicol libre), Kolliphor RH 40 (Cremophor RH 40, Ph.Eur./USP, BASF) y TPGS-1000 (USP, Antares Health Products) (2g) se disolvieron respectivamente en 20 ml de agua a aprox. 60 °C. A 10 ml de las soluciones subsiguientes respectivamente, se añadieron 1000 mg de sulfasalazina y 735 mg de meglumina (1,5 eq.) y se agitaron a temperatura ambiente durante aprox. 30 min hasta que la sulfasalazina se disolvió completamente respectivamente. La estabilidad se comprobó durante 2 semanas almacenada a temperatura ambiente en una placa de Petri. La pureza y el contenido se analizaron inmediatamente después de la fabricación, a las 24 y 48 horas y a los 7 y 14 días. Los contenidos de sulfasalazina se han determinado con respecto a una solución de referencia de sulfasalazina al 100% y las purezas se presentan por medio de % de área en relación con los valores iniciales.
Tabla 2
Ejemplo 3 Comparación de las tasas de transporte de sulfasalazina y composiciones farmacéuticas inventivas que contienen sulfasalazina a través de la monocapa celular Caco 2.
Monocapas Caco-2
Para los experimentos de transporte, se sembraron células Caco-2 con una densidad de 67800 células por centímetro cuadrado en insertos de filtro TranswelTM, que se colocaron en placas de racimo de fondo plano de 12 pocillos. Los insertos (compartimentos apicales) se suministraron con 0,5 ml y los pocillos exteriores (compartimentos basales) con 1,5 ml de medio de cultivo DMEM. Las células se cultivaron a 37 °C, 10% de CO<2>y 90% de humedad relativa en medio de cultivo DMEM durante 14 a 30 días hasta que formaron monocapas confluentes. La confluencia y la estanqueidad de la monocapa celular se comprobaron por medio de la medición de la resistencia eléctrica transepitelial mediante el uso de un voltohmímetro EVOM<™>con electrodo STX-2. Las monocapas se rechazaron si la TEER era inferior a 200 Q*cm2tras la preincubación (30 min) o tras finalizar el estudio de transporte. Los elementos de prueba se prepararon de acuerdo con las directrices del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Los experimentos se llevaron a cabo por triplicado. Inmediatamente antes del experimento de transporte, las células se lavaron dos veces con Krebs-Ringer y a continuación se sustituyó el tampón por las soluciones de transporte. Tras 30 minutos de preincubación, se extrajeron muestras de los compartimentos donante y aceptor. Se tomaron seis muestras en total a t = 0, 30, 60, 90, 120 y 180 min. La relación de eflujo se calcula como P<app>(ba)/P<app>(ab), en el que P<app>(ba) es el coeficiente de permeabilidad aparente para el transporte del compuesto de ensayo desde el lado basal al apical (dirección de secreción) y P<app>(ab) es el coeficiente de permeabilidad aparente para el transporte del compuesto de ensayo desde el lado apical al basal (dirección de absorción). El coeficiente de permeabilidad aparente P<app>(en cm/s) se calculó como la tasa de permea bilidad en estado estacionario (en ug/s)*(1/masa inicial del compuesto de ensayo en el compartimento donante (en ug)*1/área de la monocapa celular expuesta (en cm2)*volumen tampón del compartimento donante (en cm3).
Procedimiento E
Se eliminó el revestimiento entérico de los comprimidos de la composición farmacéutica comercial “sulfasalazina medac 500 mg EC” y el núcleo restante se pulverizó y disolvió en agua. La solución acuosa se diluyó de nuevo con KRB hasta las concentraciones deseadas.
Procedimiento F
La sulfasalazina (1 g; 2,5 mmol) sola o la sulfasalazina (1 g; 2,5 mmol) y la meglumina (1,5 eq.) se disolvieron respectivamente en agua bajo agitación magnética a temperatura ambiente hasta su completa disolución. La solución resultante se diluyó de nuevo con tampón Krebs-Ringer-Fosfato (KRB) hasta alcanzar las concentraciones deseadas.
Procedimiento G
TPGS-1000 (USP, Antares Health Products) (1 g) se disolvió en 20 ml de agua a aprox. 60 °C. A 10 ml de la solución subsiguiente, se añadieron 1000 mg de sulfasalazina y 735 mg de meglumina (1,5 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 30 min hasta que la sulfasalazina se disolvió completamente. Las soluciones acuosas se diluyen de nuevo con KRB hasta alcanzar las concentraciones deseadas.
Tabla 3: Transporte acumulado (|jg/cm2) y valores Papp (E-06 cm/s) con desviaciones estándar relativas (RSD;%) después de 180 min de incubación del ingrediente activo sulfasalazina y sulfasalazina en composiciones farmacéuticas como soluciones en tampón Krebs-Ringer.
La relación entre las tasas de transporte de ba a ab del ingrediente farmacéutico activo sulfasalazina oscila entre 3,4 (2000 jg/ml) y 4,1 (200 jg/ml). La relación de eflujo de la composición farmacéutica que contiene 10 p/v% de sulfasalazina con 7,2 p/v% de meglumina y 5 p/v% de TPGS-1000 oscila entre 0,5 (200 jg/ml) y 1,2 (2000 jg/ml).Ejemplo 4 Preparación de formas de sal cristalina de sulfasalazina
4.1 Preparación de D(-)-W-metilglucamina 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoato, Forma cristalina A
Se pesaron sulfasalazina (2,00 g, 5,0 mmol) y D(-)-W-metilglucamina (1,00 g, 5,1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con agitador magnético. Se añadió acetona (200 ml) y se agitó la mezcla a 60 °C. Los materiales sólidos se disolvieron gradualmente y al cabo de unas horas empezó a formarse un nuevo precipitado. La mezcla nunca se disolvió por completo. Tras 24 hs a 60 °C, se añadió ferc-butil metiléter (40 ml) desde un embudo de goteo (5 min) y se añadieron semillas de cristal (1 mg de sal de meglumina sulfasalazina Forma A obtenida como se describe en el Ejemplo 5). Tras 30 min se apagó el calentamiento y la mezcla se agitó otras 60 hs a temperatura ambiente. A continuación se filtró (filtro de vidrio de borosilicato Robu-Glas de porosidad 3) y el sólido se lavó con una mezcla al 20% de ferc-butil metiléter en acetona (50 ml). El material se secó 17 hsin vacuoy se pesó en el filtro para dar 2,92 g (97,4%) de polvo cristalino amarillo. Este material se analizó por RMN de 1H y se descubrió que contenía 0,53% p/p de acetona y trazas de terc-butil metiléter (< 0,02% p/p).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,27 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,03 a 7,95 (m, 3H), 7,91 a 7,83 (m, 2H), 7,80 (dd,J= 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (ddd,J= 8,9, 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,86 (t,J= 6,6 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,89 a 3,80 (m, 1H), 3,66 (dd,J= 5,3, 1,6 Hz, 1H), 3,60 (dd,J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dt,J= 8,9, 4,2 Hz, 1H), 3,45 a 3,37 (m, 2H), 3,05 (dd,J= 12,6, 3,3 Hz, 1H), 2,94 (dd,J= 12,6, 9,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H); RMN de 13C (101 MHz, DMSO-c/6) 8170,96, 170,29, 154,12, 141,99, 127,70, 126,94, 126,78, 122,02, 119,07, 118,24, 71,28, 70,39, 70,10, 68,34, 63,27, 50,80; la pérdida por desecación (TGA;%p/p) es de 0,2; el punto de fusión (DSC) es de 163,5 °C ± 2,5 °C (inicio); la absorción de vapor de agua (GVS;%p/p) al 30% de HR es <0,4 y al 80% de HR <0,9; solubilidad en agua desionizada a 24 °C y pH 6,6 > 54 mg/ml; la estequiometría, base/ácido, de 1:1 se confirmó por RMN.
Patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de meglumina de sulfasalazina mostrada en la Figura 1, en particular que comprende los siguientes picos XRPD (expresados como grados 20 ± 0,2 grados) (10) 6,35, 13,93 y 22,41, o
(11) 9,31, 15,86 y 20,99, o
(12) 6,35, 13,93, 15,48, 15,86, 22,41 y 23,60, o
(13) 6,35, 10,79, 12,93, 13,93, 15,48, 15,86, 18,12, 19,82 y 22,41, o
(14) 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 19,10, 23,60 y 28,07, o
(15) 6,35, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 19,10, 19,82, 20,99, 21,27, 22,41, 23,60, 23,89 y 28,07, o
(16) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,78, 18,12, 19,82, 20,11, 20,99, 21,27, 22,41, 23,60, 23.89, 28,07 y 28,80, o
(17) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 17,78, 18,12, 18,50, 19,10, 19,82, 20,11, 20,99, 21.27, 22,41,23,60, 23,89, 24,70, 25,14, 25,55, 25,93, 26,81, 28,07 y 28,80, o
(18) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 17,78, 18,12, 18,50, 19,10, 19,82, 20,11, 20,99,
21.27, 22,41,23,60, 23,89, 24,70, 25,14, 25,55, 25,93, 26,81,28,07, 28,80, 29,49, 32,01, 32,58, 33,23.
4.2 Preparación de D(-)-W-metilglucamma 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoato, Forma cristalina A
A una suspensión de 30 mg de sulfasalazina en acetona se añadió la cantidad equimolar de D(-)-N-metilglucamina (solución madre 1 M en agua). La suspensión se calentó a 23 °C y la solución resultante se agitó durante 4 días, tras lo cual se evaporó lentamente el disolvente. El producto salino se lavó y filtró hasta sequedad, para obtener el poli morfo denominado forma A D(-)-A/-metilglucamina 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoato. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<e>) 88,27 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,05 a 7,95 (m, 3H), 7,91 a 7,83 (m, 2H), 7,80 (dd,J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (ddd,J= 8,9, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 8,7 Hz, 1H), 6,86 (t,J= 6,6 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,88 a 3,80 (m, 1H), 3,66 (dd,J= 5,2, 1,6 Hz, 1H), 3,60 (dd,J= 10,7 Hz, 1H), 3,53 a 3,37 (m, 3H), 3,05 (dd,J= 12,6, 3,4 Hz, 1H), 2,94 (dd,J= 12,6, 9,5 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); RMN de<13>C (101 MHz, DMSO-d<e>) □ 171,01, 170,25, 154,13, 141,97, 127,70, 126,93, 126,78, 122,01, 119,06, 118,25, 71,28, 70,38, 70,09, 68,31, 63,26, 50,78, 40,12, 33,04; punto de fusión (DSC): 160 °C ± 2 °C (inicio); la absorción de vapor de agua (GVS;%p/p) al 30% de HR es de 0,4; al 80% de HR es de 1,1; la estequiometría, base/ácido, de 1:1 fue confirmada por RMN y HPLC.
Patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de meglumina de sulfasalazina mostrada en la Figura 1, en particular que comprende los siguientes picos XRPD (expresados como grados 20 ± 0,2 grados) (1) 6,35, 13,93 y 22,41, o
(2) 9,31, 15,86 y 20,99, o
(3) 6,35, 13,93, 15,48, 15,86, 22,41 y 23,60, o
(4) 6,35, 10,79, 12,93, 13,93, 15,48, 15,86, 18,12, 19,82 y 22,41, o
(5) 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 19,10, 23,60 y 28,07, o
(6) 6,35, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 19,10, 19,82, 20,99, 21,27, 22,41, 23,60, 23,89 y 28,07, o
(7) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,78, 18,12, 19,82, 20,11, 20,99, 21,27, 22,41, 23,60, 23.89, 28,07 y 28,80, o
(8) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 17,78, 18,12, 18,50, 19,10, 19,82, 20,11, 20,99, 21.27, 22,41,23,60, 23,89, 24,70, 25,14, 25,55, 25,93, 26,81, 28,07 y 28,80, o
(9) 6,35, 9,31, 10,79, 12,93, 13,93, 14,47, 15,48, 15,86, 17,56, 17,78, 18,12, 18,50, 19,10, 19,82, 20,11, 20,99,
21.27, 22,41,23,60, 23,89, 24,70, 25,14, 25,55, 25,93, 26,81,28,07, 28,80, 29,49, 32,01, 32,58, 33,23.
4.3 Preparación de piperazina 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoato, Forma cristalina A
A una suspensión de 30 mg de sulfasalazina en metanol se añadió la cantidad equimolar de piperazina (solución madre 1 M en agua). La suspensión se calentó a 23 °C y se agitó durante 4 días. A continuación, el producto salino se filtró, se lavó y se filtró de nuevo hasta sequedad, para obtener el polimorfo denominado Forma A piperazina sulfasalazina.
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<e>) 88,28 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,00 (dt,J= 6,9, 2,1 Hz, 3H), 7,88 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd,J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (ddd,J= 8,9, 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,7 Hz, 1 H), 6,86 (t,J= 6,4 Hz, 1 H), 6,79 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 3,18 (s, 8 H); RMN de<13>C (101 MHz, DMSO-d<e>) □ 170,55, 169,77, 154,01, 142,36, 127,71, 127,22, 126,65, 122,10, 118,49, 118,22, 41,14; punto de fusión (DSC): 270 °C ± 2 °C (velocidad de calentamiento 100 K/min); absorción de vapor de agua (GVS; %w/w) a 30% de H<r>es 0,4; a 80% de<h>R es 0,9; solubilidad en agua desionizada a 24 °C después de 24 hs: 0,12 mg/ml; la estequiometría, base/ácido, de 1:2 se confirmó por RMN y HPLC.
Patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de piperazina de sulfasalazina mostrada en la Figura 2, en particular que comprende los siguientes picos XRPD (expresados como grados 20 ± 0,2 grados) (1) 11,95, 12,30 y 16,42, o
(2) 12,30, 12,93 y 15,00, o
(3) 11,95, 12,30, 12,93, 16,42, 17,87 y 20,36, o
(4) 8,11, 11,95, 12,30, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36 y 20,74, o
(5) 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41 y 23,41 o
(6) 11,95, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 23,41, 24,01,24,67, 24,99 y 26,09, o
(7) 8,11, 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41, 23,41, 24,01,24,67, 24,99 y 26,09, o (8) 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41, 23,41,24,01,24,67, 24,99, 26,09, 26,81, 27,73 y 28,80, o
(9) 8,11, 11,95, 12,30, 12,93, 15,01, 16,42, 17,87, 20,36, 20,74, 22,41, 23,41, 24,01, 24,67, 24,99, 26,09, 26,81, 27,73, 28,80, 29,80 y 30,43.
4.4 Preparación de 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoato de dietilamina, Forma cristalina A
A una suspensión de 30 mg de sulfasalazina en acetonitrilo se añadió la cantidad equimolar de dietilamina (solución madre 1 M en agua). La suspensión se calentó a 23 °C y se agitó durante 4 días. El producto salino se filtró, lavó y filtró de nuevo hasta sequedad, para obtener el polimorfo denominado forma A dietilamina sulfasalazina.
RMN de 12345678H (400 MHz, DMSO-d<e>) 88,26 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,02 a 7,95 (m, 3H), 7,87 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,79 (dd,J= 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (t,J= 8,7, 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 2,93 (q,J= 7,3 Hz, 4H), 1,16 (t,J= 7,3 Hz, 6H); RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d<e>) □ 170,21, 141,91, 126,91, 126,79, 121,99, 119,06, 118,27, 41,35, 11,05; punto de fusión (DSC): 200 °C ± 2 °C (velocidad de calentamiento 10 K/min); absorción de vapor de agua (GVS; %w/w) a 30% de HR es 0,3; a 80% de HR es 0,5; solubilidad en agua desionizada a 24 °C después de 24 hs: >0,31 mg/ml; la estequiometría, base/ácido, de 1:1 fue confirmada por RMN y HPLC.
Patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de la sal de dietilamina de sulfasalazina mostrada en la Figura 3, en particular que comprende los siguientes picos XRPD (expresados como grados 20 ± 0,2 grados) (1) 7,16, 11,48 y 18,78, o
(2) 10,50, 15,41 y 21,87, o
(3) 7,16, 10,50, 11,48, 18,78, 21,65 y 21,87, o
(4) 10,50, 11,48, 12,42, 14,38, 15,41, 16,64, 18,78 y 21,87, o
(5) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 13,87, 15,92, 16,64, 18,78, 21,08, 21,65 y 22,15, o
(6) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 17,19, 18,28, 18,78, 21,08, 21,65, 21,87 y 22,15 o
(7) 7,16, 10,50, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 20,52, 21,08, 21,65, 21,87, 22,15, 22,47, 23,16, 23,63, 24,14 y 25,11, o
(8) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 17,19, 18,28, 18,78, 20,52, 21,08, 21,65, 21.87, 22,15, 22,47, 23,16, 23,63, 24,14 y 25,11, o
(9) 7,16, 10,50, 11,01, 11,48, 12,42, 13,87, 14,38, 15,41, 15,92, 16,64, 17,19, 18,28, 18,78, 20,52, 21,08, 21,65, 21.87, 22,15, 22,47, 23,16, 23,63, 24,14, 25,11, 26,94, 27,95, 28,92, 29,46.
4.5 Preparación de 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoato de dietilamina, Forma cristalina B
Se añadieron 25 mg de sulfasalazina a 5 ml de acetona y se añadió una solución que contenía un exceso del 10% del contraión dietilamina en acetona. La mezcla se calentó a 45 °C, y el disolvente se evaporó lentamente, para obtener el polimorfo denominado sal de sulfasalazina dietilamina Forma B.
Patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina B de la sal de dietilamina de sulfasalazina mostrada en la Figura 4, en particular que comprende los siguientes picos XRPD (expresados como grados 20 ± 0,2 grados) (1) 6,85, 17,82 y 22,75, o
(2) 11,38, 20,58 y 23,98, o
(3) 6,85, 11,38, 17,82, 20,58 y 22,75, o
(4) 6,85, 11,38, 11,70, 17,62, 20,58, 22,75 y 23,98, o
(5) 11,38, 11,70, 15,29, 16,71, 17,62, 19,92, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63 y 23,98, o
(6) 6,85, 11,38, 11,70, 14,78, 15,29, 15,70, 16,71, 17,62, 19,92, 20,20, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63, 23,98 y 28,61 o (7) 6,85, 11,38, 11,70, 14,78, 15,29, 15,70, 16,71, 17,62, 19,92, 20,20, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63, 23,98, 25,05, 25.71, 26,81, 27,95 y 28,61, o
(8) 6,85, 11,38, 11,70, 14,78, 15,29, 15,70, 16,71, 17,62, 19,92, 20,20, 20,58, 21,30, 22,75, 23,63, 23,98, 25,05, 25.71, 26,81, 27,95, 28,61, 29,14, 31,06.
Claims (13)
1. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral que comprende ácido 2-hidroxi-5-[2-[4-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]diazenil]-benzoico (sulfasalazina) y/o una sal orgánica de sulfasalazina, el proceso comprende o consiste en las siguientes etapas:
A: Proporcionar sulfasalazina,
B: Proporcionar una amina orgánica que contenga un constituyente seleccionado entre piperazina meglumina y dietilamina,
C: Proporcionar uno o más excipientes farmacéuticos y, opcionalmente, uno o más principios activos adicionales,
D: Mezclar una cantidad eficaz para uso terapéutico de sulfasalazina de la etapa A) con una cantidad adecuada del componente que contiene amina orgánica de la etapa B) y uno o más excipientes farmacéuticos y, opcionalmente, uno o más principios activos adicionales de la etapa C) para formar la composición farmacéutica para administración oral,
en el que el constituyente orgánico que contiene amina no representa Tris(hidroximetil)aminometano.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa D) se forma un material de núcleo que comprende sulfasalazina y/o una sal orgánica de amina de sulfasalazina,caracterizado porqueel proceso además comprende o consiste en aplicar una o más capas de revestimiento al material de núcleo para formar la composición farmacéutica para administración oral, el proceso además comprende o consiste en las siguientes etapas:
E: opcionalmente, revestir el material del núcleo preparado en la etapa D) con una o más capas separadoras, preferentemente seleccionadas entre agentes amortiguadores del pH,
F: revestir el material del núcleo preparado en la etapa D) o el material del núcleo que comprende una o más capas separadoras preparado en la etapa E) con un revestimiento entérico y
G: opcionalmente, revestir el material del núcleo con revestimiento entérico de la etapa F) con una capa de revestimiento, y
H: opcionalmente, formular el material del núcleo con revestimiento entérico de la etapa F) o el material del núcleo con revestimiento entérico de la etapa G) en un comprimido o una cápsula.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2,caracterizado porqueel material del núcleo de la etapa D) o el material del núcleo que comprende una o más capas separadoras de la etapa E) se comprime para formar un comprimido antes de revestir el material del núcleo comprimido con el revestimiento entérico en la etapa F).
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3,caracterizado porquela capa de revestimiento entérico tiene un espesor de al menos 5 pm, más preferentemente de al menos 10 pm.
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4,caracterizado porquela cápsula en la etapa H) se forma
i. como una cápsula de gelatina blanda, preferentemente mediante el uso de uno o más excipientes farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos / solubilizantes, preferentemente succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS); aceite vegetal y/o polietilenglicol.
ii. como una cápsula de gelatina dura, uno o más excipientes farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes tensioactivos / solubilizantes, preferentemente succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS).
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5,caracterizado porqueen la etapa D) el material del núcleo se prepara por medio de
D1: un procedimiento seleccionado del grupo que consiste en extrusión húmeda, esferonización húmeda, extrusión por fusión en caliente, granulación por fusión en caliente, encapsulación por pulverización en lecho fluidizado, baldeo y compresión.7
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6,caracterizado porquelos uno o más excipientes farmacéuticos en la etapa C) comprenden o consisten en un material de siembra como relleno, en particular un material de siembra insoluble en agua, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en materiales de óxido, materiales de celulosa, materiales de polímeros orgánicos o mezclas de los mismos, y/o un material de siembra soluble en agua, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en materiales de sales inorgánicas, materiales de azúcar, martiales de almidón o mezclas de los mismos, tales como nonpareils, y en el que en la etapa D) el material del núcleo se prepara por medio de
D2: revestir el material de siembra proporcionado en la etapa C) con la sulfasalazina proporcionada en la etapa A) y el constituyente de amina orgánica proporcionado en la etapa B) y, opcionalmente, usar otros excipientes farmacéuticos proporcionados en la etapa C) seleccionados preferentemente del grupo que consiste en agentes aglutinantes, agentes tensioactivos, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes desintegrantes, aditivos alcalinos y agentes amortiguadores, en el que el revestimiento se prepara preferentemente por estratificación en polvo o solución, más preferentemente por secado por pulverización o congelación por pulverización.
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,caracterizado porquela composición farmacéutica preparada para administración oral es una composición farmacéutica sólida, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en gránulos, preferentemente sistema de gránulos de unidades múltiples (MUPS), comprimidos, preferentemente comprimidos de gránulos de unidades múltiples
(MUP comprimidos), cápsulas y polvos; o una composición farmacéutica líquida, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en jarabes y suspensiones.
9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,caracterizado porquela sulfasalazina en la composición farmacéutica preparada para administración oral comprende o consiste en la sal orgánica de sulfasalazina, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en
i. cristales de sulfasalazina meglumina de Forma Acaracterizados porpicos en la difracción de rayos X en polvo en valores (± 0,2) de dos theta de 6,35, 13,93, 15,48, 15,86, 20,99, 22,41, 23,60 y 28,07, preferentemente cristales de sulfasalazina meglumina de Forma A que tienen un patrón de difracción de rayos
X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la figura 1, y/o
ii. cristales de piperazina sulfasalazina de la Forma Acaracterizados porpicos en la difracción de rayos X en polvo en valores (± 0,2) de dos theta de 12,3, 12,93, 15,0, 16,42, 22,41 y 23,4, preferentemente cristales de piperazina sulfasalazina de la Forma A que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la figura 2, y/o
iii. cristales de sulfasalazina de dietilamina de la Forma Acaracterizados porpicos en la difracción de rayos
X en polvo en valores (± 0,2) de dos theta de 7,16, 10,50, 11,48, 18,78, 21,65 y 21,87, preferentemente cristales de sulfasalazina de dietilamina de la Forma A que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la figura 3, y/o
iv. cristales de sulfasalazina de dietilamina de la Forma Bcaracterizados porpicos en la difracción de rayos
X en polvo en valores (± 0,2) de dos theta de 6,85, 11,38, 11,70, 17,62, 20,58, 22,75 y 23,98, preferentemente cristales de sulfasalazina de dietilamina de la Forma B que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente igual al mostrado en la figura 4.
10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,caracterizado porquela cantidad eficaz para uso terapéutico de sulfasalazina por dosis de la composición farmacéutica para administración oral oscila entre 10 mg y 2.000 mg, preferentemente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg,
60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 27 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 49 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1.000 mg, 1.025 mg, 1.050 mg, 1.075 mg,
1.100 mg, 1.125 mg, 1.150 mg, 1.175 mg, 1.200 mg, 1,225 mg, 1.250 mg, 1.275 mg, 1.300 mg, 1.325 mg, 1.350
mg, 1.375 mg, 1.400 mg, 1.425 mg, 1.450 mg, 1.475 mg, 1.500 mg, 1.525 mg, 1.550 mg, 1.575 mg, 1.600 mg, 1.625 mg, 1.650 mg, 1.675 mg, 1.700 mg, 1.725 mg, 1.750 mg, 1.775 mg, 1.800 mg, 1.825 mg, 1.850 mg, 1.875
mg, 1.900 mg, 1.925 mg, 1.950 mg, 1.975 mg, 2.000 mg.
11. Una composición farmacéutica para administración oral que se puede obtener de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de
i) Una enfermedad o afección humana relativa a una enfermedad inflamatoria,
ii) Una enfermedad o afección que afecte a los huesos o las articulaciones, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en artritis asociada a osteoartritis / osteoartrosis o que las incluya, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y cervicalgia; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas, incluidas la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis reactiva y la espondartropatía indiferenciada, la artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos óseos tales como la tuberculosis, incluidas la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales, incluida la gota de urato, la enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio y la inflamación tendinosa, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias, incluidas
dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil, incluida la artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, incluida la arteritis de células gigantes, la arteritis de Takayasu, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa, la poliarteritis microscópica y la vasculitis asociada a infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; lumbalgia; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre de Hibernia familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias, tendinitis y miopatías inducidas por fármacos; y
iii) Una enfermedad o afección relativa al tracto gastrointestinal, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, incluida la colitis ulcerosa, proctitis; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos alejados del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis o eczema.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 o la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 12,caracterizada porquela composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 se coadministra secuencial o simultáneamente con una o más composiciones farmacéuticas adicionales, en las que uno o más principios activos de las composiciones farmacéuticas adicionales se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios no esteriodales; preferentemente inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX-2 ya sean de aplicación tópica o sistémica, por ejemplo, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, ayapropayona, pirayoleonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores selectivos de la COX-2, por ejemplo, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib, donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD); glucocorticoide, preferentemente flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de betametasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; diacereína; suplementos nutricionales, preferentemente glucosamina; preparados de oro, preferentemente auranofina; citocina o agonista o antagonista de la función de la citocina; anticuerpo monoclonal dirigido a linfocitos B, preferentemente CD20 (rituximab); MRA-alL16R; linfocitos T; CTLA4-lg; HuMax 11-15; un modulador de la función de los receptores de quimiocinas, preferentemente un antagonista de CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRIO y CCRI I (para la familia C-C), CXCRI, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C- X-C) y CX3CRI (para la familia C-X3-C); azatioprina, tofacitinib, anticuerpos monoclonales, tales como los anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa infliximab, adalimumab y golimumab; antagonista del receptor de interleucina 1, por ejemplo, anakinra; etanercept, y abatacept; más preferentemente metotrexato e hidroxicloroquina.
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