JP2004504391A - 血管新生阻害剤としてのコルキノール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血管損傷剤、ヒトのような温血動物において抗血管新生効果を生じる使用への医薬品の製造における本発明の化合物の使用、そのような化合物の製造の方法、そのような化合物を有効成分として含有する医薬組成物、血管新生に関連した病態の治療の方法、及びそのような化合物の医薬品としての使用に関する。
【0002】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素を含む、多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫、及び血管腫を含む病態と関連づけられてきた(Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57−66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27−31)。血管新生による新たな血管構造の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である(J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757−1763, 1995)。例えば、固形腫瘍が増殖するには、酸素及び栄養素の供給のためにそれが不可欠に依存する、それ自身の血液供給を発展させなければならない。この血液供給が機械的に遮断されれば、腫瘍は壊死を受ける。新血管形成はまた、乾癬における皮膚病巣、慢性関節リウマチ患者の関節における侵襲性パンヌス、及びアテローム性硬化斑の臨床特徴でもある。網膜の新血管形成は、黄斑変性と糖尿病性網膜症において病理学的である。
【0003】
新たに形成される血管内皮を損傷することによる新血管形成の逆転は、有益な治療効果を及ぼすことが期待される。本発明は、宿主種の正常な確立された血管内皮に悪影響を及ぼすことなく、驚くべきことに、新たに形成された血管構造を特異的に損傷する三環系化合物の発見に基づいていて、この特性は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生に関連する病態の治療に有用である。
【0004】
本発明の化合物は、コルキノール誘導体である。コルキノール誘導体は、例えば、N−アセチル−コルキノールが知られている。動物モデルに対する抗腫瘍効果が注目されてきた(例えば、Jnl. Natl. Cancer Inst. 1952, 13, 379−392 を参照のこと)。しかしながら、研究された効果は全体的な損傷(出血、軟化、及び壊死)であって、新血管形成の破壊による不適切な血管新生の治療を示唆するものではない。
【0005】
本発明の化合物の使用は、本発明に限らないが、新たに形成された血管構造、例えば腫瘍の血管構造を損傷し、それにより、いったん血管構造が形成されたならさほど有効でなくなる傾向がある既知の抗血管新生剤と比較して、血管新生のプロセスを効果的に逆転させると考えられる。
【0006】
本発明の1つの側面によれば、式(I):
【0007】
【化6】
【0008】
[式中:R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ(−OPO3H2)、C1−4アルコキシ、又は in vivo 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、R1、R2、及びR3の少なくとも2つはC1−4アルコキシであり;
Aは、−CO−、−C(O)O−、−CON(R8)−、−SO2−、又は−SO2N(R8)−であり(ここでR8は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、又はヒドロキシC1−3アルキルである);
aは、1〜4の整数であり;
RaとRbは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され;
Bは、−O−、−CO−、−N(R9)CO−、−CON(R9)−、−C(O)O−、−N(R9)−、−N(R9)C(O)O−、−N(R9)CON(R10)−、−N(R9)SO2−、−SO2N(R9)−、又は直接の単結合であり(ここでR9とR10は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、及びヒドロキシC1−3アルキルから選択される);
bは、0であるか又は1〜4の整数であり(但し、bが0である場合、Bは直接の単結合である);
Dは、カルボキシ、スルホ、テトラゾリル、イミダゾリル、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11若しくは−NHCH(R12)COOHであり{ここでY1は、直接の単結合、−O−、−C(O)−、−N(R13)−、−N(R13)C(O)−、又は−C(O)N(R13)−であり(ここでR13は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、アミノC2−3アルキル、又はヒドロキシC2−3アルキルである);cは、0であるか又は1〜4の整数であり;R11は、O、S、及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であるか、又は、O、S、及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の不飽和若しくは部分不飽和ヘテロアリール基であり、当該ヘテロ環式基若しくはヘテロアリール基は:
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノC1−3アルキル、カルバモイルC1−3アルキル、カルボキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、N−C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、及びR14から選択される1又は2つの置換基を担う場合があり(ここでR14は、O、S、及びNから独立して選択される、1〜2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は:
場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される);R12は、アミノ酸側鎖である};
R5は、C1−4アルコキシであり;
R4とR6は、それぞれ独立して:水素、フルオロ、ニトロ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルから選択され;
R7は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、又はヒドロキシC1−3アルキルである]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0009】
もう1つの側面では、本発明は、上記に定義されるような式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩に関する。
本明細書では、「アルキル」という一般用語には直鎖及び分岐鎖のアルキル基が両方含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の約束事が他の一般用語に適用される。
【0010】
R12はアミノ酸側鎖である。これには、天然及び非天然のアミノ酸由来の側鎖が含まれ、R12がNH基へ結合し、アミノ酸のプロリン中にあるような環を形成する可能性が含まれる。α−アミノ酸、β−アミノ酸、及びγ−アミノ酸が含まれる。さらに、アミノ酸は、L−異性体でもD−異性体でもよいが、好ましくはL−異性体である。好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、及びオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、及びリジンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アルギニン、アラニン、及びβ−アラニンが含まれる。R12に特定の意義(values)には、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルチオC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、チオC1−4アルキル、(場合によりヒドロキシにより置換される)フェニルC1−4アルキル、グアニジノC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、カルバモイルC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、及びイミダゾリルC1−4アルキル、及びNH基とピロリジニル環を形成するR12が含まれる。好ましいR12の意義には、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルチオC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、チオC1−4アルキル、グアニジノC1−4アルキル、カルボキシC1−4アルキル、カルバモイルC1−4アルキル、及びアミノC1−4アルキルが含まれる。
【0011】
上記に定義される式(I)の化合物のあるものが1つ以上の不斉炭素原子により光学活性か又はラセミの形態で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、血管損傷活性を保有するそのような光学活性か又はラセミの任意の形態が含まれると理解されるべきである。光学活性形態の合成は、当技術分野でよく知られている有機化学の標準技術により、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ形態の分割により行われる場合がある。同様に、上記の活性は、以下に述べられる標準的な実験技術を使用して評価され得る。
【0012】
上記に述べられる一般ラジカルに適した意義には以下に説明されるものが含まれる。本発明の中では、式(I)の化合物又はその塩が互変異性の現象を示す場合があること、そして本明細書内の図式は可能な互変異性形態の1つだけを示し得ると理解されるべきである。本発明には、血管損傷活性を保有する任意の互変異性形態が含まれ、図式中で利用されるある1つの互変異性形態だけに限定されないと理解されるべきである。
【0013】
式(I)のある化合物とその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、溶媒和の形態、例えば水和した形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明には、血管損傷活性を有するそのような溶媒和の形態がすべて含まれると理解されるべきである。
【0014】
本発明は、上記に定義されるような式(I)の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用への塩は製剤的に許容される塩であるが、他の塩も式(I)の化合物とその製剤的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するほど十分に塩基性である、上記に定義されるような式(I)の化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素(特に、塩酸又は臭酸で、この中では塩酸が特に好ましい)、又は硫酸若しくはリン酸、又は、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸とのような、製剤的に許容されるアニオンを提供する無機若しくは有機の酸との塩が含まれる。好適な塩には、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩が含まれる。さらに、式(I)の化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機若しくは有機の塩基と形成され得る。そのような無機若しくは有機の塩基との塩には、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩が含まれる。
【0015】
当技術分野では様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については:
a)『プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)』H. Bundgaard 編(エルセヴィエ、1985)と『酵素学の方法(Methods in Enzymology)』Vol. 42, p. 309−396, K. Widder, et al. 編(アカデミック・プレス、1985);
b)『ドラッグデザイン及び開発の教程(A Textbook of Drug Design and Development)』Krogsgaard−Larsen と H. Bundgaard 編、H. Bundgaard による第5章『プロドラッグの設計及び応用(Design and Application of Prodrugs)』(p. 113−191)(1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 及び
e)N. Kanaya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) を参照のこと。
【0016】
そのようなプロドラッグの例は、式(I)の化合物の in vivo 切り離し可能(cleavable)エステルを形成するために使用される。カルボキシを含有する式(I)の化合物の in vivo 切り離し可能エステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で切り離されて元の酸を生成する製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル;C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル;フタリジルエステル;C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソラン−2−イルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ;本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【0017】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、又はR13、又はD若しくはR14上の様々な置換基に適した意義には:
ハロゲノでは:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
C1−4アルキルでは:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチル;
N−C1−4アルキルアミノでは:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
N,N−ジ−[C1−4アルキル]アミノでは:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
C2−4アルカノイルでは:アセチル及びプロピオニル;
C1−4アルコキシでは:メトキシ及びエトキシ;
シアノC1−4アルキルでは:シアノメチル及び2−シアノエチル;
N−C1−4アルキルカルバモイルでは:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[C1−4アルキル]カルバモイルでは:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、及びN,N−ジエチルカルバモイル;
C1−4アルキルスルホニルアルキルでは:メチルスルホニルメチル及びエチルスルホニルメチル;
ヒドロキシC1−4アルキルでは:適宜、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
C1−4アルコキシC1−4アルキルでは:適宜、メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
アミノC1−4アルキルでは:適宜、アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、及び3−アミノプロピル;
N−C1−4アルキルアミノC1−4アルキルでは:適宜、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、及び3−メチルアミノプロピル;
N,N−ジ−[C1−4アルキル]アミノC1−4アルキルでは:適宜、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、及び3−ジメチルアミノプロピル;
カルボキシC1−4アルキルでは:カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、及び4−カルボキシブチル;
カルバモイルC1−4アルキルでは:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル、及び3−カルバモイルプロピル;
C1−4アルコキシC1−4アルキルでは:メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、及びメトキシプロピルが含まれる。
【0018】
カルバモイルは、−CONH2を意味する。
ピペラジノはピペラジン−1−イルを意味する。
5若しくは6員の飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【0019】
5若しくは6員の不飽和若しくは部分不飽和ヘテロアリール基の例には:イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、ピロリル、フラニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、及びチエニルが含まれる。
【0020】
好ましくは、R1、R2、及びR3の少なくとも2つはメトキシである。
好ましくは、R1、R2、及びR3は、すべてC1−4アルコキシである。
最も好ましくは、R1、R2、及びR3は、すべてメトキシである。
【0021】
好ましくは、R8は、水素、メチル、エチル、2−メトキシエチル、2−アミノエチル、又は2−ヒドロキシエチルである。
より好ましくは、R8は、水素、2−アミノエチル、又は2−ヒドロキシエチルであり、最も好ましくは、R8は水素である。
【0022】
好ましくは、Aは、−CO−、−C(O)O−、又は−CON(R8)−である。最も好ましくは、Aは−C(O)O−である。
好ましくは、aは、1、2、又は3であり、最も好ましくは、aは2又は3である。
【0023】
好ましくは、RaとRbは水素である。
好ましくは、Bは、−N(R9)CO−、−CON(R9)−、−C(O)O−、−N(R9)−、−N(R9)C(O)O−、−N(R9)CON(R10)−、又は直接の単結合である。
【0024】
より好ましくは、Bは、−CO−、−N(R9)CO−、又は直接の単結合である。
なおより好ましくは、Bは、−CO−又は直接の単結合である。
【0025】
最も好ましくは、Bは−CO−である。もう1つの側面では、Bは直接の単結合である。
好ましくは、R9とR10は、独立して、水素、メチル、エチル、2−メトキシエチル、2−アミノエチル、及び2−ヒドロキシエチルから選択される。
【0026】
より好ましくは、R9とR10は、独立して、水素、2−アミノエチル、及び2−ヒドロキシエチルから選択される。
最も好ましくは、R9とR10は水素である。
【0027】
好ましくは、bは、0、1、又は2であり、より好ましくは、bは0又は1であり、そして最も好ましくは、bは0である。
好ましくは、R11は、N及びOから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を含有する、5若しくは6員の飽和ヘテロ環式環である。
【0028】
より好ましくは、R11は、N及びOから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を含有する、6員の飽和ヘテロ環式環である。
さらに好ましくは、R11は、少なくとも1つの環窒素原子を含有する。
【0029】
さらに好ましくは、R11は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環の炭素若しくは窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、場合により、R11について上記に述べた置換基の1又は2つにより置換される。
【0030】
さらに好ましくは、R11は、環窒素原子を介して連結される。
最も好ましくは、R11はピペラジノ又はモルホリノであり、それぞれの環は、場合により、R11について上記に述べた置換基の1又は2つにより置換される。
【0031】
飽和ヘテロ環式環は、環炭素若しくは環窒素の原子上で置換され得るが、但しこのことは四級化をもたらさない。
R11中の飽和ヘテロ環式環に好ましい置換基には、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルが含まれる。
【0032】
R11中の飽和ヘテロ環式環により好ましい置換基には、C1−3アルキル、C2−3アルカノイル、カルバモイル、及びヒドロキシC2−3アルキルが含まれる。
R11中の飽和ヘテロ環式環になおより好ましい置換基には、メチル、アセチル、カルバモイル、及び2−ヒドロキシエチルが含まれる。
【0033】
この飽和ヘテロ環式環に最も好ましい置換基には、メチル、アセチル、及びカルバモイルが含まれる。
好ましくは、R11中の飽和ヘテロ環式環は、未置換であるか又は1つの置換基により置換される。
【0034】
R11中の飽和ヘテロ環式環がモルホリノである場合、好ましくは、それは未置換である。R11中の飽和ヘテロ環式環がピペラジノである場合、好ましくは、それは未置換であるか、又は環窒素原子上で1つの置換基により置換される。
【0035】
好ましくは、Y1は、−CONH−又は−NHCO−である。
好ましくは、cは、0、1、又は2である。
より好ましくは、cは0である。
【0036】
R11に好ましい意義には、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、及び4−アセチルピペラジン−1−イルが含まれる。
好ましくは、R14は、モルホリノ又はピペラジン−1−イルであり、それぞれは、場合により、C1−3アルキル、ヒドロキシC2−3アルキル、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルコキシC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される。
【0037】
より好ましくは、R14は、未置換であるか又はメチルにより置換される、モルホリノ又はピペラジン−1−イルである。
好ましくは、Dは、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1(CH2)cR11であり、ここでY1、c、及びR11は、上記に定義される通りである。
【0038】
より好ましくは、Dは、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり、ここでY1、c、及びR11は、上記に定義される通りである。
【0039】
より好ましくは、Dは、ホスホリルオキシ、アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり、ここでY1、c、及びR11は、上記に定義される通りである。
なおより好ましくは、Dは、ホスホイルオキシ、アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり、ここでY1及びcは、上記に定義される通りであり、R11は、モルホリノ、イミダゾリル、又はピペラジニルであって、このヘテロ環式基は、上記に定義されるような1つ以上の置換基を担う場合がある。
【0040】
なおより好ましくは、Dは、ホスホイルオキシ、アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり、ここでY1及びcは、上記に定義される通りであり、R11は、モルホリノ、イミダゾリル、4−メチルピペラジン−1−イル、又は4−アセチルピペラジン−1−イルである。
【0041】
なおさらにより好ましくは、Dは、ホスホリルオキシ、アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり、ここでY1は直接の単結合であり、cは0であり、そしてR11は、モルホリノ、イミダゾル−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、又は4−アセチルピペラジン−1−イルである。
【0042】
好ましくは、R5はメトキシである。
好ましくは、R4とR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキルから選択される。
【0043】
より好ましくは、R4とR6の少なくとも1つは水素である。
最も好ましくは、R4とR6はいずれも水素である。
好ましくは、R7は、水素又はメチルである。最も好ましくは、R7は水素である。
【0044】
好ましいクラスの化合物は:
R1、R2、及びR3がすべてC1−4アルコキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、1、2、又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−C(O)O−、−NH−、−NHC(O)O−、−NHCONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0、1、又は2であり;
Dが、カルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり{ここでY1は、−NHC(O)−又は−C(O)NH−であり;cは、1又は2であり;R11は、O及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は:
C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基を担っていてもよい};
R7が水素である、
式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0045】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
R1、R2、及びR3がすべてメトキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11であり{ここでY1は、−NHC(O)−又は−C(O)NH−であり;cは、1又は2であり;R11は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、場合により:
C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される};
R7が水素である、
式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0046】
もう1つの好ましいクラスの化合物は、式(II):
【0047】
【化7】
【0048】
(式中:a、b、A、B、及びDは、上記に定義される通りである)
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0049】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1(CH2)cR11である(ここでY1は、−NHC(O)−又は−C(O)NH−であり;cは、1又は2であり;R11は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、場合により:
C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される)、式(II)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0050】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、ホスホリルオキシ、カルボキシ、アミノ、又はイミダゾリルである、
式(II)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0051】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、ホスホリルオキシ、アミノ、又はイミダゾリルである、
式(II)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0052】
本発明のさらに好ましいクラスの化合物は、式(III):
【0053】
【化8】
【0054】
[式中:R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ホスホリルオキシ(−OPO3H2)、C1−4アルコキシ、又は in vivo 加水分解可能なヒドロキシのエステルであるが、但し、R1、R2、及びR3の少なくとも2つはC1−4アルコキシであり;
Aは、−CO−、−C(O)O−、−CON(R8)−、−SO2−、又は−SO2N(R8)−であり(ここでR8は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、アミノC2−3アルキル、又はヒドロキシC2−3アルキルである);
aは、1〜4の整数であり;
RaとRbは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され;
Bは、−O−、−CO−、−N(R9)CO−、−CON(R9)−、−C(O)O−、−N(R9)−、−N(R9)C(O)O−、−N(R9)CON(R10)−、−N(R9)SO2−、−SO2N(R9)−、又は直接の単結合であり(ここでR9とR10は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、アミノC2−3アルキル、及びヒドロキシC2−3アルキルから選択される);
bは、0であるか又は1〜4の整数であり;
Dは、O及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は:
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノC1−3アルキル、カルバモイルC1−3アルキル、カルボキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、N−C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、及びR14から選択される1又は2つの置換基を担っていてもよく(ここでR14は、O及びNから独立して選択される、1〜2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は:
場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される);
R5は、C1−4アルコキシであり;
R4とR6は、それぞれ独立して:
水素、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルから選択され;
R7は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、又はヒドロキシC1−3アルキルである]
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0055】
もう1つのさらに好ましいクラスの化合物は:
R1、R2、及びR3がすべてC1−4アルコキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、1、2、又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−C(O)O−、−NH−、−NHC(O)O−、−NHCONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0、1、又は2であり;
Dが、ピペラジニル又はモルホリニル又はピペリジニルであって、それぞれの環は、場合により、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換され;
R7が水素である、
式(III)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0056】
もう1つのさらに好ましいクラスの化合物は:
R1、R2、及びR3がすべてメトキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び2−ヒドロキシエチルから選択される1又は2つの置換基により置換され;
R7が水素である、
式(III)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0057】
もう1つの側面では、本発明は、式(IV):
【0058】
【化9】
【0059】
(式中:a、b、A、B、及びDは、式(III)について上記に定義される通りである)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【0060】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び2−ヒドロキシエチルから選択される1又は2つの置換基により置換される、
式(IV)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0061】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、又は4−アセチルピペラジン−1−イルである、
式(IV)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0062】
もう1つの好ましいクラスの化合物は:
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−又は直接の単結合であり;
bが0であり;
Dが、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、又は4−アセチルピペラジン−1−イルである、
式(IV)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0063】
本発明の特別な化合物には:
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−アミノアセチルアミノ]アセトアミド;
4−オキソ−4−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]アミノ]ブチルリン酸二ナトリウム;
N−{N−[2−(イミダゾル−1−イル)エチル]カルバモイル}−5(S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン;及び
2−{N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバモイルオキシ}エチルリン酸二ナトリウムと、
その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【0064】
本発明のさらに特別な化合物には:
2−モルホリノエチル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
3−(1−メチルピペラジン−4−イル)プロピル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−アミノアセチルアミノ]アセトアミド;
2−(1−アセチルピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−4−オキソブタン−1−アミド;
4−オキソ−4−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]アミノ]ブチルリン酸二ナトリウム;
N−{N−[2−(イミダゾル−1−イル)エチル]カルバモイル}−5(S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン;
3−(1−アセチルピペラジン−4−イル)プロピル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
N−1−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバモイルオキシ}エチルリン酸二ナトリウム;
4−モルホリノ−4−オキソブチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;及び
4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−4−オキソブチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメートと、
その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【0065】
式(I)の化合物の合成
式(I)の化合物は、以下に概して記載され、以後の実施例でより特定して記載される数多くの方法により製造され得る。式(I)の新規化合物の製造法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下に記載のようである。必要な出発材料は有機化学の標準法により入手し得る。そのような出発材料の製造は付帯の非限定的な実施例の中で記載される。他のやり方では、必要な出発材料は、例示されるものと類似の方法により入手可能であり、これは有機化学者の通常技術の範囲内にある。
【0066】
従って、本発明のもう1つの側面によれば、式(I)の化合物は、少なくとも1つの官能基が保護化されている式(I)の化合物を脱保護化することによって形成され得る。例えば、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、又はホスホリルオキシ基は、式(I)の化合物を製造するために使用される反応系列の間、保護化され得る。
【0067】
保護基は、文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基の中から、当該の基の保護に適正なものとして概して選択され、慣用法により導入され得る。
【0068】
保護基は、文献に記載されているか又は熟練化学者に知られていて、当該の保護基の除去に適正な慣用法により除去され得るが、そのような方法は、分子の他の場所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【0069】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アリールメチル基(特に、ベンジル)、トリC1−4アルキルシリル基(特に、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリル)、及びアリール−ジ−C1−4アルキル基(特に、ジメチルフェニルシリル)、ジアリールC1−4アルキルシリル基(特に、tert−ブチルジフェニルシリル)、C1−4アルキル基(特に、メチル)、C2−4アルケニル基(特に、アリル)、C1−4アルコキシメチル基(特に、メトキシメチル)、又はテトラヒドロピラニル基(特に、テトラヒドロピラン−2−イル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持木炭のような触媒上での水素化により除去され得る。他のやり方では、tert−ブチルジメチルシリル若しくはジメチルフェニルシリル基のようなトリアルキルシリル若しくはアリールジアルキルシリル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸か、又はフッ化ナトリウム、又は、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化アルカリ金属若しくはアンモニウムでの処理により除去され得る。他のやり方では、アルキル基は、例えば、ナトリウムチオエトキシドのようなアルカリ金属C1−4アルキルスルフィドでの処理か又は、例えば、リチウムジフェニルホスフィドのようなアルカリ金属ジアリールホスフィドでの処理か、又は、例えば、三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素若しくはアルミニウムでの処理により除去され得る。他のやり方では、C1−4アルコキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基は、例えば、塩酸若しくはトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去され得る。
【0070】
他のやり方では、ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばC2−4アルカノイル基(特に、アセチル)又はアロイル基(特に、ベンゾイル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去され得る。
【0071】
アミノ、イミノ、又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばC2−4アルカノイル基(特に、アセチル)、C1−4アルコキシカルボニル基(特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はtert−ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル基(特に、ベンジルオキシカルボニル)、又はアロイル基(特に、ベンゾイル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル、又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により除去され得る。他のやり方では、tert−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持木炭のような触媒上での水素化により除去され得る。
【0072】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基であり、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解により例えば除去され得るC1−4アルキル基(特に、メチル又はエチル);又は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により例えば除去され得るtert−ブチル基である。
【0073】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、『最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)第4版』、J.マーチ著(ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1992年出版)が、保護基に関する一般的なガイダンスについては、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』、グリーンら著(ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版)が参考になる。
【0074】
以下の方法の記載では、R1〜R7、A、B、D、Ra、Rb、a、及びbという記号は、他に述べなければ、式(I)及び(II)に関連して上記に記載の基を表すと理解されたい。
【0075】
式(I)の化合物、又は少なくとも1つの官能基が保護化されている式(I)の化合物は、以下の方法の1つを使用して製造され得る:
a)式(X):
【0076】
【化10】
【0077】
の化合物を、式(XI):
L1−A−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−D (XI)
(式中、L1は脱離基である)
の化合物と反応させる工程;又は
b)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;又は
c)ホスホリルオキシ基が所望される場合、対応するヒドロキシ化合物をホスホロアミダイトと反応させる工程;
ここで、任意の官能基は場合により保護化され、
その後必要ならば、
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
ii)保護基を除去する工程;
iii)その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを形成させる工程。
【0078】
式(X)の化合物と式:L1−A−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−Dの化合物との反応は、好便には、標準的なアシル化若しくはスルホニル化の条件の下で実施される。L1は、通常、ハロゲノ、例えば、クロロ若しくはブロモ、ヒドロキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、又は「活性化」ヒドロキシ基である。正確な条件は、Aの性質に大きく依存する。
【0079】
例えば、−A−が−CO−である場合、L1はヒドロキシであり得て、この反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で行われる。場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基が使用され得る。好適な溶媒は、通常、非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例えばトリクロロメタン又はジクロロメタンである。温度は、通常、約−30℃〜約60℃の範囲、好便には周囲温度か又はその付近である。
【0080】
−A−が−C(O)O−である場合、L1は、通常、「活性化」ヒドロキシ基である。それは、脱離基として、ヒドロキシと同じやり方で作用するが、より不安定である基である。それは、in situ で形成され得る。活性化ヒドロキシ基の例は4−ニトロフェノキシであり、これは、ヒドロキシ基(HO−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−D)を4−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、通常、ジクロロメタン、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランのような有機溶媒において、−20℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で行われる。さらに、トリエチルアミン若しくはN−メチルモルホリンのような有機塩基が通常存在する。他のやり方では、式(X)の化合物を4−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させ得て、生じた中間体を、式(X)の化合物と式:L2−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−D(式中、L2は4−ニトロフェノキシである)の化合物との反応についての上記の記載に類似した条件の下で、HO−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−Dと反応させ得る。
【0081】
−A−が−CON(R8)−である場合、L1は、好ましくはハロゲノ、特にクロロである。他のやり方では、−A−が−CONH−である場合、式(X)の化合物を式:C≡N−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−Dのイソシアネートと反応させ得る。これらの反応は、好便には、塩基、特にトリエチルアミン、ピリジン、又はN−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランのような溶媒か、又は塩素化溶媒、例えばジクロロメタンにおいて、約−20℃〜溶媒の還流温度の範囲にある温度で行われる。他のやり方では、式(X)の化合物を4−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させ得て、生じた中間体を、式(X)の化合物と式:L2−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−D(式中、L2は4−ニトロフェノキシである)の化合物との反応についての上記の記載に類似した条件の下で、R17−NH2と反応させ得る。
【0082】
−A−が式:−SO2−若しくは−SO2N(R8)−である場合、L1は、好ましくはハロゲノ、例えばクロロである。この反応は、好便には、ジメチルアミンのような塩基の存在下、トリクロロメタンのような塩素化溶媒において、−20℃〜約60℃の範囲の温度で、より好ましくは、ピリジンにおいて、−20℃〜約60℃の範囲の温度で行われる。
【0083】
式(I)の化合物は、式(I)のもう1つの化合物から化学修飾により製造され得る。化学修飾の例には、標準的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ホスホリル化、芳香族ハロゲン化、及びカップリング反応が含まれる。これらの反応は、新たな置換基を加えるか、又は既存の置換基を修飾するために使用され得る。他のやり方では、式(I)の化合物中の既存置換基が、例えば、酸化、還元、脱離、加水分解、又は他の開裂反応により修飾され得て、式(I)の他の化合物を生成し得る。
【0084】
このように、例えば、アミノ基を含有する式(I)の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下、例えば炭化水素溶媒(例、ジクロロメタン)のような溶媒において、例えば−30℃〜120℃の範囲の温度、好便には周囲温度か又はその付近の温度で、例えばハロゲン化若しくは無水アシルでの処理によりアミノ基上でアシル化され得る。
【0085】
相互変換方法のもう1つの一般例では、式(I)の化合物中のアミノ基が、塩基、例えばトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下、例えば炭化水素溶媒(例、ジクロロメタン)のような溶媒において、例えば−30℃〜120℃の範囲の温度、好便には周囲温度か又はその付近で、例えばアルキル若しくはアリールスルホニル塩化物、又はアルキル若しくはアリールスルホン酸無水物での処理によりスルホニル化され得る。
【0086】
さらなる一般例では、ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物が、好適な触媒、例えばテトラゾールの存在下、例えばジ−tert−ブチル ジイソプロピルホスホロアミダイト又はジ−tert−ブチル ジエチルホスホロアミダイトでの処理により、対応する二水素リン酸エステルへ変換され得る。エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフランのような溶媒を使用し得る。通常、この反応は、−40℃〜40℃の範囲の温度、好便には周囲温度か又はその付近で行われた後で、−78℃〜40℃、好ましくは−40℃〜10℃の範囲の温度で、酸化剤、例えば3−クロロペルオキシ安息香酸で処理される。生じた中間体のリン酸トリエステルを、塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような溶媒において、−30℃〜40℃の範囲の温度、好便には0℃かその付近で、酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理し、二水素リン酸エステルを含有する式(I)の化合物を得る。
【0087】
さらなる一般例では、アミドを含有する式(I)の化合物が、アルコール、例えばメタノールのような溶媒において、上昇温度、好便には還流温度で、例えば塩酸のような酸での処理により加水分解され得る。
【0088】
もう1つの一般例では、アルコキシ基が、塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような溶媒において、低温、例えば−78℃付近で、三臭化ホウ素との反応により対応するアルコール(OH)へ変換され得る。
【0089】
さらなる一般例では、式(I)の化合物が、ハロゲン化アルキル、トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、又はトリフル酸(triflate)アルキルのような好適なアルキル化剤との反応によりアルキル化され得る。このアルキル化反応は、塩基、例えば炭酸塩(例、炭酸セシウム若しくはカリウム)のような無機塩基、水素化ナトリウムのようなヒドリド、又はカリウムt−ブトキシドのようなアルコキシドの存在下、非プロトン溶媒(例、ジメチルホルムアミド)若しくは(テトラヒドロフランのような)エーテル溶媒のような好適な溶媒において、約−10〜80℃の温度で、行うことができる。
【0090】
さらなる例では、飽和ヘテロ環式環にある未置換の環窒素が、アミノ基のアシル化についての上記の記載に類似した反応条件を使用してアシル化され得る。
中間体の合成
式(X)の化合物は公知であるか、又は国際特許出願PCT/GB98/01977に記載の方法に従って製造され得る。
【0091】
式(XI)の化合物は公知であるか、又は当技術分野で知られている方法により製造され得る。例えば、Aが式:−C(O)O−であり、L1が4−ニトロフェニルオキシである場合、式(XI)の化合物は、式:
HO−[CH(R7)]a−B−[CH(R7)]b−D
の化合物を、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒において、4−ニトロフェニルクロロギ酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、通常、−30℃〜60℃の温度範囲で、最も一般的には周囲温度付近で行われる。
【0092】
式(I)の化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方で、式(I)の化合物の遊離塩基の溶液若しくは懸濁液を約1当量の製剤的に許容される酸で処理することによって製造される。無機若しくは有機の塩基から導かれる式(I)の化合物の塩は、慣用的なやり方で、式(I)の化合物の遊離酸の溶液若しくは懸濁液を約1当量の製剤的に許容される有機若しくは無機塩基で処理することによって製造される。他のやり方では、酸付加塩と塩基から導かれる塩は、両方とも、元の化合物を標準的なやり方で適正なイオン交換樹脂で処理することにより製造され得る。塩を単離するには、慣用的な濃縮及び再結晶化の技術が利用される。
【0093】
本発明による化合物は、正常で成熟した血管構造に影響を及ぼすことなく、腫瘍の血管構造のような新たに形成された血管構造を壊すことができる。新たに形成された血管構造を選択的に、好ましくは強力に損傷する化合物を同定することは、望ましいことであり、本発明の主題である。このように作用する化合物の能力は、例えば、以下に説明される方法の1つ以上を使用して評価され得る:
(a)放射活性トレーサーにより測定される腫瘍血管構造に対する活性
このアッセイは、腫瘍血管構造を選択的に損傷する化合物の能力を明示する。
【0094】
12〜16週齢のマウスの後背部を覆う皮膚の下に、約106個の細胞の粗腫瘍細胞懸濁液を0.05ml注射することによって、皮下CaNT腫瘍を導入した。約3〜4週間後、その腫瘍が5.5〜6.5mmの幾何平均径に達したときに、この動物を処置について選択した。化合物を生理食塩水に溶かし、体重10gにつき0.1mlの容量で腹腔内に注射した。腹腔内注射から6時間後、86RbCl抽出技術(Sapirstein, Amer. Jnl. Physiol., 1958, 193, 161−168)により、腫瘍、腎臓、肝臓、皮膚、筋肉、腸、及び脳において、腫瘍還流液を測定した。86RbClの静脈内注射から1分後に測定した組織放射活性を使用して、相対血流量を心拍出量の比として算出した(Hill and Denekamp, Brit. Jnl. Radiol., 1982, 55, 905−913)。対照群及び処置群に5匹の動物を使用した。結果は、担体処置動物中の対応組織における血流量の比として表した。
【0095】
(b)蛍光色素により測定される腫瘍血管構造に対する活性
このアッセイは、腫瘍の血管構造を損傷する化合物の能力を明示する。
CaNT腫瘍担持マウス中の腫瘍性機能的血管量を、Smith et al(Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247−253)の方法に従って、蛍光色素の Hoechst 33342 を使用して測定した。対照群及び処置群に5匹の動物を使用した。蛍光色素を6.25mg/mlで生理食塩水に溶かし、腹腔内の薬物処置から24時間後に、10mg/kgで静脈内注射した。1分後、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、凍結し;10μmの切片を3つの異なるレベルで切りだし、追加蛍光の備わったオリンパス顕微鏡を使用してUV照明下で観察した。蛍光の輪郭により血管を同定し、Chalkley (Jnl. Natl. Cancer Inst., 1943, 4, 47−53) による記載に基づくポイント記数系を使用して血管容積を定量した。いずれの推定値も、3つの異なるレベルで切りだした切片からの少なくとも100の視野を計数することに基づいた。
【0096】
哺乳動物のチューブリン調製物へ結合する化合物の能力は、文献に供される多数の方法により、例えば、化合物の不在及び存在下で温度により開始されるチューブリン重合化を濁度により追跡することによって、評価され得る(例えば、O. Boye et al., Med. Chem. Res., 1991, 1, 142−150)。
【0097】
N−[3−アミノ−9,10,11−トリメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]アセトアミド(V. Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63−72)の腫瘍血管構造に対する活性を上記の蛍光色素法により測定した。この化合物は、50mg/kgで腹腔内に投薬されたとき、還流血管容積を対照に比べて88%減少させた。チューブリン重合化アッセイにおけるこの化合物のIC50は58μモル濃度であった(O. Boye et al., Med. Chem. Res., 1991, 1, 142−150)。
【0098】
(c)HUVEC剥離アッセイ
このアッセイにより、HUVECの組織培養プラスチック製品への付着に対する化合物の効果を試験した。
【0099】
HUVECを、1mlのTCS培地中ウェルあたり3x104個の細胞濃度で、0.2%ゼラチン被覆12穴組織培養プレートにおいてプレート培養した。24時間後、細胞が約30%の集密度にあるとき、37℃、5% CO2で40分間、この細胞に試験化合物を投薬した。このインキュベーションの後で、薬物を含有する培地をピペットで外へ出してから、2mlのHBSS(ハンクスの平衡化塩溶液、ライフテクノロジーズ社、ペーズリー、イギリスより購入、カタログ番号24020−083)において穏やかに洗浄し、剥離した細胞を除去した。次いで、洗浄溶液を除去し、残存する付着細胞を、300μlの1xトリプシン−EDTA溶液(ライフテクノロジーズ社、ペーズリー、イギリス;カタログ番号43500−019)を使用して、周囲温度で2分間トリプシン処理した。次いで、このトリプシン処理した細胞にTCSバイオロジカルズ培地を加えて1mlとしてから、2000rpmで2分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを50μl量のTCSバイオロジカルズ培地に再懸濁させた。この細胞を血球計で計数することによって、全細胞数を得た。処置後に付着して残っている細胞の数を非投薬対照ウェル中の数と比較することによって、細胞剥離の量を算出した。
【0100】
(d)Hras5壊死モデル
Harvey ras,クローン5(Hras5細胞)でトランスフェクトしたNIH 3T3繊維芽細胞を、7.5%二酸化炭素と92.5%酸素が供給された湿式インキュベーター中で、10%ウシ胎仔血清(FBS)及び1%グルタミンを含有するダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)において連続継代培養した。この細胞を、雄ヌードマウス(8〜10週齢)の左脇腹へ2x105細胞/マウスの接種量で皮下に埋め込んだ。カリパスを使用して腫瘍を測定し、埋め込みから9〜14日後に2〜4匹のマウスの群へ無作為化した。無作為化の日に1回、静脈内か又は腹腔内かのいずれかで、マウスに化合物を投薬し、投薬から24時間後に選別した。化合物を生理食塩水中の20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(pH7)に溶かし、体重10gにつき0.1mlの容量で投薬した。腫瘍を切除し、重量測定し、緩衝化ホルマリンに入れた。個々の腫瘍の壊死領域について、ヘマトキシリン/エオジン染色スライドから病理学者が評価し、0(著明な変化なしを意味する)〜10(91〜100%の壊死を意味する)でスコア付けした。実施例5及び7(以下に記載される)の抗腫瘍血管構造活性を上記の蛍光色素法により測定した。実施例1は100mg/kgで6.0のスコアであり、実施例4は50mg/kgで3.2のスコアであった。
【0101】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、製剤的に許容される賦形剤若しくは担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【0102】
本組成物は、経口投与(例えば、錠剤又はカプセル剤として)、経鼻投与又は吸入による投与(例えば、粉末剤又はカプセル剤として)、(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む)非経口注射(例えば、無菌溶液剤、懸濁液剤、又は乳液剤として)、局所投与(例えば、軟膏剤又はクリーム剤として)、又は直腸投与(例えば坐剤として)に適した形態であり得る。一般に、上記の組成物は、慣用的な賦形剤を使用する慣用的なやり方で調製され得る。
【0103】
本発明の組成物は、有利にも、単位剤形で提供される。本化合物は、通常、温血動物へ、その動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mg、即ち約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位用量で投与されるだろう。例えば、1〜100mg/kg、好ましくは1〜50mg/kgの範囲の単位用量が想定され、これにより、通常、治療有効量が提供される。錠剤若しくはカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば1〜250mgの有効成分を含有する。
【0104】
上記に述べたように、特別な病態の治療的若しくは予防的処置に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される疾患の重篤性に依存して必然的に変わるものである。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲の1日用量が利用される。しかしながら、1日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される疾患の重篤性に依存して必然的に変わるものである。従って、最適投与量は、特別の患者を治療する医師により決定され得る。
【0105】
本発明のさらなる側面によれば、ヒト若しくは動物の治療による処置の方法に使用される、上記に定義されるような式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0106】
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用される、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、好便には、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じるための医薬品として使用される、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【0107】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じるのに使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【0108】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を産生するための方法が提供され、前記方法は、上記に定義されるような式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な前記動物へ投与することを含む。
【0109】
本発明のさらなる側面によれば、分割用量(分離用量としても知られている)で投薬される場合に、単回用量で与えられる場合より大きい抗腫瘍効果を産生する、好ましくは医薬組成物の形態である、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【0110】
本発明の治療法の抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時から腫瘍再増殖に至る時間の増加、疾患進行の遅延が含まれる。本発明の治療法が、固形腫瘍を含む癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物へ投与される場合、前記治療法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行時間、及び生存率の1つ以上により測定されるような効果をもたらすと期待される。
【0111】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じるための方法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態である、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【0112】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を含む癌の治療法が提供され、前記方法は、好ましくは医薬組成物の形態である、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を分割用量で前記動物へ投与することを含む。
【0113】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の2つ以上の部分を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなる医薬品が提供され、これは、ヒト若しくは動物の身体の治療による処置の方法における使用のために分割用量で投与され、一緒に合計すると全1日用量になる。
【0114】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の2つ以上の部分を、好ましくは医薬組成物の形態で含んでなるキットが提供され、これは分割用量で投与され、一緒に合計すると全1日用量になる。
【0115】
本発明のさらなる側面によれば:
a)分割用量で投与される単位剤形で、一緒に合計すると全1日用量になる、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の2つ以上の部分;及び、
b)前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【0116】
本発明のさらなる側面によれば:
a)単位剤形で、製剤的に許容される賦形剤若しくは担体とともに、一緒に合計すると全1日用量になる、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの用量の2つ以上の部分;及び、
b)前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される。
【0117】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において血管損傷効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【0118】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において抗癌効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【0119】
本発明のさらなる側面によれば、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用が提供される。
【0120】
分割用量は、分離用量とも呼ばれ、任意の1日間(例えば、夜中から夜中への24時間)で、ヒトのような温血動物へ投与され得る全体用量がこの全体用量の2つ以上の部分へ分割され、これらの部分が、約0時間以上〜約10時間、好ましくは約1時間〜約6時間、より好ましくは約2時間〜約4時間の時間間隔で投与されることを意味する。全体用量の部分は、等しくてもよく等しくなくてもよい。
【0121】
好ましくは、全体用量は、ほぼ等しくてもよく等しくなくてもよい2つの部分へ分割される。
投薬間の時間間隔は、例えば:約1時間、約1.5時間、約2時間、約2.5時間、約3時間、約3.5時間、約4時間、約4.5時間、約5時間、約5.5時間、及び約6時間から選択してもよい。
【0122】
投薬間の時間間隔は、0分以上〜600分、好ましくは45〜375分、の任意(非整数を含む)の分でよい。2つ以上の用量が投与されるならば、それぞれの投薬間の時間間隔は、ほぼ等しくてもよく等しくなくてもよい。
【0123】
好ましくは、2つの用量は、1時間以上〜6時間未満の間の時間間隔で与えられる。
より好ましくは、2つの用量は、2時間以上〜5時間未満の間の時間間隔で与えられる。
【0124】
さらにより好ましくは、2つの用量は、2時間以上〜4時間以下の間の時間間隔で与えられる。
特に、全体用量は、約2時間以上〜約4時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しいか又は等しくない場合がある2つの部分へ分割される。
【0125】
より特定すると、全体用量は、約2時間以上〜約4時間以下の投薬間の時間間隔がある、ほぼ等しくてもよく等しくなくてもよい2つの部分へ分割される。
疑念の回避のために言えば、時間間隔の記載における「約」という用語は、プラス又はマイナス15分の時間を意味し、従って、例えば約1時間は、45〜75分を意味し、約1.5時間は、75〜105分を意味する。他のところでは、「約」という用語は、その通常の辞書の意味を有する。
【0126】
上記に定義された抗血管新生療法は、単独療法として適用され得るか、又は本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の物質及び/又は治療薬を伴う場合がある。そのような併用療法は、個々の治療成分の同時、連続、又は分離の投与により達成され得る。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、様々な形態の治療薬の組合せを使用することが通常の方法である。医科腫瘍学では、上記に定義された抗血管新生療法に加えるそのような併用療法の他の成分は、外科、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの治療薬が含まれ得る:
(i)上記に定義されたものとは異なる機序により作用する他の抗血管新生剤(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、及び、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)(例えば、国際特許出願、公開番号WO97/22596、WO97/30035、WO97/32865、及びWO98/13354に記載されるもの。これら文献の全開示内容は参照により本明細書に組込まれる)が含まれる;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRL作動薬及び拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロライド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗侵襲剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)、及び増殖因子機能の阻害剤(そのような増殖因子には、例えば、上皮増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因子、及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のような、細胞分裂抑制剤;
(iii)生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロン);
(iv)抗体(例えば、エドレコロマブ);及び
(v)代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリン及びアデノシンの類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド類);酵素(例えば、アスパラギナーゼ);チミジル酸シンターゼ阻害剤(例えば、ラルチトレキセド(raltitrexed));トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とその組合せ。
【0127】
上記に述べられるように、本発明において定義される化合物は、その血管損傷効果のために興味深い。そのような本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む、不適正な血管新生が起きている広範囲の病態の予防及び治療に有用であると期待される。特に、そのような本発明の化合物は、有利にも、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖を遅らせることが期待されている。
【0128】
治療医学におけるその使用に加えて、式(I)の化合物とその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、新規治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において血管損傷剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【0129】
「エーテル」という用語が本明細書の随所で使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると理解されたい。
本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、他に断らなければ:
(i)蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理法は、乾燥剤のような残存固形物を濾過により除去した後で行なった;
(ii)各種操作は、周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で、アルゴン若しくは窒素のような不活性気体の気圧下で行なった;
(iii)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない;
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、核(通常はプロトン)磁気共鳴(NMR)と質量スペクトル技術により確定した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδ(デルタ)スケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す:s,一重項;d,二重項;t,三重項;m,多重項;br,ブロード;q,四重項;quin,五重項;
(v)中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)、又はNMR分析により純度を評価した;
略号
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDCI
ジメチルスルホキシド DMSO
トリフルオロ酢酸 TFA
【0130】
【実施例】
実施例1
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−アミノアセチルアミノ]アセトアミド
【0131】
【化11】
【0132】
ジクロロメタン(6ml)中のN−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−(ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]アセトアミド(0.9g;0.64ミリモル)の溶液を周囲温度で0.5時間TFA(6ml)で処理した。蒸発乾固の後で、残渣を固形の炭酸水素ナトリウムでpH6.5へ中和し、30〜40%メタノール/炭酸アンモニウム緩衝液(2g/l,pH7)の勾配液で溶出させる逆相シリカで精製した。適正な分画を蒸発乾固させてエーテル中で粉砕し、表題化合物を得た。
収率 : 65 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.88−2.21 (m, 3H) ; 2.58 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 1H) ; 3.10 (s, 2H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 4.47−4.58 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.87 (dd, 1H) ; 6.91 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 8.06 (m, 1H) ; 8.41 (d, 1H).
MS−ESI : 444(MH)+
元素分析 実測値:C 59.14;H 6.44;N 9.08
C23H29N3O6, 1.2 H2O 理論値:C 59.39;H 6.80;N 9.03.
出発材料は以下のように製造した:
【0133】
【化12】
【0134】
ジクロロメタン中の(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン[Collect. Czech. Chem. Commun. 1999, 64(2), 217−228](0.329g;1.36ミリモル)、EDCI(0.230g;1.2ミリモル)、DMAP(0.025g,0.2ミリモル)、及び2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ酢酸(0.189g;1.2ミリモル)の溶液をアルゴン気体下で一晩撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−(ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]アセトアミドを白色の固形物として得た。
収率 : 65 %.
1H NMR (DMSO−d6) : 1.33 (s, 9H) ; 1.94−2.24 (m, 3H) ; 2.97−3.08 (m, 1H) ; 3.35 (s, 3H) ; 3.56 (t, 3H) ; 3.71−3.77 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.48−4.59 (m, 1H) ; 6.79 (s, 1H) ; 6.87 (dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.14 (t, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 8.17 (t, 1H) ; 8.21 (d, 1H).
MS−ESI:544 (MH)+.
【0135】
実施例2
4−オキソ−4−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]アミノ]ブチルリン酸二ナトリウム
【0136】
【化13】
【0137】
(12N)HCl(5ml)及びジオキサン(25ml)の混合物中のN−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−4−[ジ(tert−ブトキシ)ホスホリルオキシ]ブタンアミド(0.529g;0.892ミリモル)の溶液をアルゴン気体下で4時間撹拌した。ジオキサンの蒸発の後で、水酸化ナトリウム溶液(2N)でpHを7.2へ調整し、メタノール/水の0〜40%勾配液で溶出させるHP20SSで残渣を精製し、凍結乾燥後に表題化合物を得た。
収率 : 75 %.
1H NMR (DMSO−d6) : 1.71−2.36 (m, 7H) ; 2.58 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 1H) ; 3.49 (s, 3H) ; 3.78 −3.85 (m, 11H) ; 5.20 (dd, 1H) ; 5.00 (s, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.88 (dd, 1H) ; 6.91 (d, 1H) ; 6.26 (d, 1H).
出発材料は以下のように製造した:
【0138】
【化14】
【0139】
(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミンを4−[ジ(tert−ブトキシ)ホスホリルオキシ]ブタン酸と反応させることによって、実施例1に類似した方法を使用して、N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−4−[ジ(tert−ブトキシ)ホスホリルオキシ]ブタンアミドを製造した。
収率 : 89 %
1H NMR (DMSO−d6): 1.40 (s, 18H) ; 1.80 (t, 2H) ; 1.82−1.94 (m, 1H) ; 2.00−2.20 (m, 2H ; 2.23−2.33 (m, 2H) ; 2.52−2.58 (m, 1H) ; 3.48 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.80−3.85 (m, 8H) ; 4.50−4.59 (m, 1H) ; 6.78 (s, 1H) ; 6.89 (dd, 1H) ; 6.90 (d, 1H) ; 7.26 (d, 1H) ; 8.42 (d, 1H).
【0140】
実施例3
N−{N−[2−(イミダゾル−1−イル)エチル]カルバモイル}−5(S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン
【0141】
【化15】
【0142】
ジクロロメタン中の(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン(0.263g;0.8ミリモル)、クロロギ酸4−ニトロフェノール(0.177g;0.88ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.123ml;0.88ミリモル)の溶液をアルゴン気体下で1時間撹拌した。2−(イミダゾル−1−イル)エチルアミン(0.145ml;1.2ミリモル)を加えた。2時間撹拌した後で、この混合物を蒸発乾固させ、40〜60%メタノール/炭酸アンモニウム緩衝液(2g/l,pH7)の勾配液で溶出させる逆相シリカで精製し、蒸発とエーテル中での粉砕後、表題化合物を得た。
収率 : 52 %.
1H NMR (DMSO−d6) : 1.66−1.77 (m, 1H) ; 1.97−2.10 (m, 1H) ; 2.13−2.25 (m, 1H) ; 2.53 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 1H) ; 3.12−3.32 (m, 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.83 (s, 1H) ; 3.94 (t, 3H) ; 4.32−4.42 (m, 1H) ; 5.97 (t, 1H) ; 6.63 (d, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.83−6.92 (m, 3H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.54 (s, 1H).
MS−ESI : 481(MH)+
元素分析 実測値:C 64.68;H 6.89;N 11.55
C26H32N4O5 理論値:C 64.98;H 6.71;N 11.66.
【0143】
実施例4
2−{N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバモイルオキシ}エチルリン酸二ナトリウム
【0144】
【化16】
【0145】
メタノール(10ml)及び酢酸エチル(5ml)の溶液中の2−[ジ−(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ]エチル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート(0.576g;0.85ミリモル)の溶液を10% C/Pd(0.165mg)の存在下で4時間水素化した。セライトでの濾過と蒸発の後で、メタノール/蒸留水の0〜80%勾配液で溶出させるHP2O SS樹脂で残渣を精製した。メタノールの蒸発後、対応する分画のpHを水酸化ナトリウム水溶液(2N)で8に調整した。凍結乾燥後に表題化合物を白色の固形物として得た。
収率 : 83 %
1H NMR (DMSO−d6 + TFA−d) : 1.85−1.97 (m, 1H) ; 1.98−2.09 (m, 1H) ; 2.13−2.27 (m, 1H) ; 2.42−2.52 (m, 1H) ; 3.48 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.98 (m, 2H) ; 4.03−4.18 (m, 2H) ; 4.04−4.17 (m, 2H) ; 4.24−4.35 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.89 (dd, 1H) ; 6.96 (d, 1H) ; 7.27 (d, 1H).
MS−ESI : 498(MH)+.
出発材料は以下のように製造した:
【0146】
【化17】
【0147】
ジクロロメタン(20ml)中の2−[ジ(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ]エタノール(1.62g;5.09ミリモル)及びトリエチルアミン(0.7ml;5ミリモル)の溶液へ、アルゴン気体下、0℃で、4−ニトロフェニルクロロギ酸(1.01g;5.04ミリモル)を加えた。この混合物を周囲温度で30分撹拌し、蒸発させ、石油エーテル/酢酸エチル(40/60)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、炭酸4−ニトロフェニル 2−[ジ(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ]エチルを得た。
収率 : 45 %
1HNMR (CDCl3) : 4.21−4.30 (m, 2H) ; 4.41 (m, 2H) ; 5.01−5.15 (m, 4H) ; 7.29−7.42 (m, 12H) ; 8.25 (d, 2H).
アセトニトリル(8ml)中の(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン(0.329g;1ミリモル)及び炭酸4−ニトロフェニル 2−[ジ−(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ]エチル(0.633g;1.3ミリモル)の溶液を、アルゴン気体下、65℃で8時間加熱した。蒸発乾固の後で、50〜80%酢酸エチル/石油エーテルの勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、2−[ジ(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ]エチル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメートを得た。
収率 : 85 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.81−1.93 (m, 1H) ; 1.94−2.06 (m, 1H) ; 2.06−2.20 (m, 1H) ; 2.40−2.52 (m, 1H) ; 3.43 (s, 3H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.11 (m, 4H) ; 4.20−4.33 (m, 4H); 5.02 (d, 4H); 6.76 (s, 1H); 6.86 −dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) . 7.35 (s, 10H) ; 7.99 (d, 1H).
【0148】
実施例5
2−モルホリノエチル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
【0149】
【化18】
【0150】
アセトニトリル(5ml)中の(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン[Collect. Czech. Chem. Commun. 1999, 64(2), 217−228](0.263g;0.8ミリモル)、4−ニトロフェニルクロロギ酸(0.177g;0.88ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.123ml;0.88ミリモル)の溶液をアルゴン気体下、周囲温度で2時間撹拌し;次いで、アセトニトリル(2ml)溶液中の4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(0.145ml;1.2ミリモル)を上記溶液へ加えた。この混合物を60℃で一晩加熱した。蒸発乾固の後で、エタノール/ジクロロメタン(4/96)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標題化合物を得た。
収率 : 64 %
1H NMR スペクトル (DMSO−d6 + AcO−d4) : 1.82−2.31 (m, 3H) ; 2.44 (m, 4H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2.57 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 1H) ; 3.47 (s, 3H) ; 3.56 (m, 4H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.03 (m, 2H) ; 4.17−4.33 (m, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.88 (dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.86 (d, 1H).
MS−ESI : 487(MH)+
元素分析 実測値:C 63.38;H 7.04;N 5.74
C26H34N2O7 ,0.3 H2O 理論値:C 63.48;H 7.09;N 5.69.
【0151】
実施例6
3−(1−メチルピペラジン−4−イル)プロピル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
【0152】
【化19】
【0153】
実施例5の記載に類似した方法を使用して、(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミンを4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メチルピペラジンと反応させて、表題化合物を得た。
収率 : 40 %.
1H NMR (DMSO−d6) : 1.62−2.44 (m, 20H) ; 2.54 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 1H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 6.78 (s, 1H) ; 6.89 (dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.80 (d, 1H).
MS−ESI : 514(MH)+
元素分析 実測値:C 65.42;H 7.54;N 8.18
C28H39N3O6 理論値:C 65.48;H 7.65;N 8.18.
【0154】
実施例7
2−(1−アセチルピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
【0155】
【化20】
【0156】
ジクロロメタン(10ml)中の2−(ピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート(0.255g;0.525ミリモル)、塩化アセチル(0.038ml;0.53ミリモル)、及びトリエチルアミン(0.073ml;0.525ミリモル)の溶液を、アルゴン気体下、周囲温度で2時間撹拌した。蒸発乾固の後で、ジクロロメタン/エタノール(93/7)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標題化合物を得た。
収率 : 90 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.81−2.32 (m, 3H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.33 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.47 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 2H) ; 2.58 DMSOピークにより一部不鮮明 (m, 1H) ; 3.38 (m, 4H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.77 (m, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.92−4.10 (m, 2H) ; 4.20−4.30 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.88 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.87 (d, 1H).
MS−ESI : 528(MH)+
元素分析 実測値:C 63.21;H 7.30;N 7.86
C28H37N3O7 理論値:C 63.52;H 7.08;N 7.94.
出発材料は以下のように製造した:
【0157】
【化21】
【0158】
2−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−4−イル]エタノールを使用すること以外は、実施例1の記載に類似した方法を使用して、2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメートを製造した。
収率 : 75 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.78−1.94 (m, 1H) ; 1.95−2.07 (m, 1H) ; 2.10−2.23 (m, 1H) ; 2.30 (m, 4H) ; 2.38−2.53 (m, 3H) ; 2.65 (t, 2H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.99 (t, 2H) ; 4.20−4.32 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.88 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.86 (d, 1H).
ジクロロメタン(10ml)中の2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート(0.617g;1.05ミリモル)を周囲温度で1時間、TFA(5ml)で処理した。蒸発乾固の後で、残渣を水酸化ナトリウム水溶液でpH8へ中和し、30〜40%メタノール/炭酸アンモニウム緩衝液(2g/l,pH7)の勾配液で溶出させる逆相シリカで精製し、2−(ピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメートを得た。
収率 : 60 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.39 (s, 9H) ; 1.81−1.94 (m, 1H) ; 1.95−2.07 (m, 1H) ; 2.09−2.27 (m, 1H) ; 2.34 (m, 4H) ; 2.52−2.64 (m, 1H) ; 3.28 (m, 2H) ; 3.36 (s, 3H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.94−4.09 (m, 2H) ; 4.20−4.30 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.87 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.86 (d, 1H).
【0159】
実施例8
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−4−オキソブタン−1−アミド
【0160】
【化22】
【0161】
ジクロロメタン(30ml)中の4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−オキソブタン酸(0.356g;1.78ミリモル)、EDCI(0.367g;1.78ミリモル)、及びDMAP(0.05g;0.41ミリモル)の溶液をアルゴン気体下で35分間撹拌した。次いで、(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン(0.45g;1.37ミリモル)を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒の蒸発の後で、ジクロロメタン/エタノール(95/5)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、蒸発とペンタン中での粉砕後、表題化合物を白色の固形物として得た。
収率 : 60 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.85−1.96 (m, 1H) ; 2.01−2.15 (m, 1H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.22 (t, 2H) ; 2.26 (t, 2H) ; 2.33−2.42 (m, 1H) ; 2.47−2.53 (m, 1H) ; 3.35−3.46 (m, 4H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 4.44−4.56 (m, 1H) . 6.79 (s, 1H) ; 6.86 (dd, 1H) ; 6.98 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 8.40 (d, 1H).
MS−ESI : 512(MH)+
元素分析 実測値:C 65.51;H 7.40;N 8.19
C28H37N3O6 理論値:C 65.73;H 7.29;N 8.21.
【0162】
実施例9
3−(1−アセチルピペラジン−4−イル)プロピル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
【0163】
【化23】
【0164】
アセトニトリル(8ml)中の(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン(0.329g;1ミリモル)及び炭酸4−ニトロフェニル 3−(4−アセチルピペラジノ)プロピル(0.456g;1.3ミリモル)の溶液を、アルゴン気体下、70℃で6時間加熱した。蒸発乾固の後で、ジクロロメタン/エタノール(93/7)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標題化合物を得た。
収率 : 80 %
1H NMR (DMSO−d6) : 1.62−2.51 (m, 12H) ; 1.97 (s, 3H) ; 3.32−3.44 (m, 4H) ; 3.46 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.87−4.01 (m, 2H) ; 4.19−4.31 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.88 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.80 (d, 1H).
MS−ESI : 542(MH)+
元素分析 実測値:C 63.48;H 7.25;N 7.72
C29H39N3O7 , 0.4 H2O 理論値:C 63.46;H 7.31;N 7.66.
出発材料は以下のように製造した:
【0165】
【化24】
【0166】
ジクロロメタン(7ml)中の3−(4−アセチルピペラジン−1ーイル)プロパノール[Synthesis (1997), 6, 643−648](0.645g;3.46ミリモル)及びトリエチルアミン(0.51ml;3.36ミリモル)の溶液へ、アルゴン気体下、0℃で4−ニトロフェニルクロロギ酸(0.733g;3.63ミリモル)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、蒸発乾固させて、ジクロロメタン/エタノール(95/5)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、炭酸4−ニトロフェニル 3−(4−アセチルピペラジノ)プロピルを得た。
1H NMR (CDCl3) : 1.96 (m, 2H) ; 2.09 (s, 3H) ; 2.39−2.48 (m, 4H) ; 2.51 (t, 2H) ; 3.47 (t,3H); 3.63 (t, 2H) ; 3.68−3.78 (m, 2H) ; 4.38 (t, 2H) ; 7.39 (d, 2H) ; 8.29 (d, 2H).
【0167】
実施例10
4−モルホリノ−4−オキソブチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
【0168】
【化25】
【0169】
炭酸4−ニトロフェニル 3−(4−アセチルピペラジノ)プロピルの代わりに炭酸4−ニトロフェニル 4−モルホリノ−4−オキソブチルを使用すること以外は、実施例9に類似した方法を使用して、この化合物を製造した。
収率 : 55 %.
1H NMR (DMSO−d6) : 1.71−1.81 (m, 2H) ; 1.82−1.94 (m, 1H) ; 1.95−2.07 (s, 1H) ; 2.11−2.24 (s, 1H) ; 2.34 (t, 2H) ; 2.46 (m, 1H) ; 3.31−3.44 (m, 4H) ; 3.45 (s, 3H) ; 3.52 (m, 4H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.86−3.98 (m, 2H) ; 4.20−4.32 (m, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.88 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.80 (d, 1H).
MS−ESI : 529(MH)+
元素分析 実測値:C 62.81;H 6.95;N 5.27
C28H36N2O8, 0.3 H2O 理論値:C 62.98;H 6.91;N 5.25.
出発材料は、炭酸4−ニトロフェニル 4−モルホリノ−4−オキソブチルから出発し、実施例9に類似した方法を使用して製造した。
収率 : 92 %
1H NMR (CDCl3) : 2.15 (m, 2H) ; 2.50 (t, 2H) ; 3.46−3.53 (m, 2H) ; 3.51−3.75 (m, 6H) ; 3.38 (t, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 8.29 (d, 2H).
【0170】
実施例11
4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−4−オキソブチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
【0171】
【化26】
【0172】
炭酸4−ニトロフェニル 3−(4−アセチルピペラジノ)プロピルの代わりに炭酸4−ニトロフェニル 4−(メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチルを使用すること以外は、実施例9に類似した方法を使用して、表題化合物を製造した。
収率 : 65%
1H NMR (DMSO−d6) : 1.75 (m, 2H) ; 1.81−2.07 (m, 2H) ; 2.08−2.40 (m, 7H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.50−2.60 (m, 1H) ; 3.22−3.56 (m, 4H) ; 3.45 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.82−3.99 (m, 2H) ; 4.12−4.32 (m, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.87 (dd, 1H) ; 6.92 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.80 (d, 1H).
MS−ESI : 542(MH)+
元素分析 実測値:C 63.38;H 7.58;N 7.64
C29H39N3O7, 0.4 H2O 理論値:C 63.46;H 7.31;N 7.66.
出発材料は、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブタノールから、実施例9に類似した方法を使用して製造した。
収率 : 65 %.
1H NMR (CDCl3) : 2.08−2.19 (m, 2H) ; 2.32 (s, 3H) ; 2.35−2.46 (m, 4H) ; 2.49 (t, 2H) ; 3.51 (t, 2H) ; 2.66 (t, 2H) ; 4.38 (t, 2H) ; 7.39 (d, 2H) ; 8.29 (d, 2H).
Claims (17)
- 式(I):
Aは、−CO−、−C(O)O−、−CON(R8)−、−SO2−、又は−SO2N(R8)−であり(ここでR8は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、又はヒドロキシC1−3アルキルである);
aは、1〜4の整数であり;
RaとRbは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され;
Bは、−O−、−CO−、−N(R9)CO−、−CON(R9)−、−C(O)O−、−N(R9)−、−N(R9)C(O)O−、−N(R9)CON(R10)−、−N(R9)SO2−、−SO2N(R9)−、又は直接の単結合であり(ここでR9とR10は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、及びヒドロキシC1−3アルキルから選択される);
bは、0であるか又は1〜4の整数であり(但し、bが0である場合、Bは直接の単結合である);
Dは、カルボキシ、スルホ、テトラゾリル、イミダゾリル、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ、又は式:−Y1−(CH2)cR11若しくは−NHCH(R12)COOHであり{ここでY1は、直接の単結合、−O−、−C(O)−、−N(R13)−、−N(R13)C(O)−、又は−C(O)N(R13)−であり(ここでR13は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、アミノC2−3アルキル、又はヒドロキシC2−3アルキルである);cは、0であるか又は1〜4の整数であり;R11は、O、S、及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であるか、又は、O、S、及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の不飽和若しくは部分不飽和ヘテロアリール基であり、当該ヘテロ環式基若しくはヘテロアリール基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノC1−3アルキル、カルバモイルC1−3アルキル、カルボキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、N−C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、及びR14から選択される1又は2つの置換基を担っていてもよく(ここでR14は、O、S、及びNから独立して選択される、1〜2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される);R12は、アミノ酸側鎖である};
R5は、C1−4アルコキシであり;
R4とR6は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ニトロ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルから選択され;
R7は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、又はヒドロキシC1−3アルキルである]
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - R1、R2、及びR3がすべてメトキシである、請求項1に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
- R1、R2、及びR3がすべてC1−4アルコキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、1、2、又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−C(O)O−、−NH−、−NHC(O)O−、−NHCONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0、1、又は2であり;
Dが、カルボキシ、スルホ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1(CH2)cR11であり(ここでY1は、−NHC(O)−又は−C(O)NH−であり;cは、1又は2であり;R11は、O及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基を担っていてもよい);
R7が水素である、
請求項1に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - R1、R2、及びR3がすべてメトキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1(CH2)cR11であり(ここでY1は、−NHC(O)−又は−C(O)NH−であり;cは、1又は2であり;R11は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により、場合により置換される);
R7が水素である、
請求項1に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、カルボキシ、ホスホリルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノ、又は式:−Y1(CH2)cR11である(ここでY1は、−NHC(O)−又は−C(O)NH−であり;cは、1又は2であり;R11は、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルであり、このそれぞれは環窒素原子を介して連結され、それぞれの環は、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により、場合により置換される)、
請求項5に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - 式(III):
Aは、−CO−、−C(O)O−、−CON(R8)−、−SO2−、又は−SO2N(R8)−であり(ここでR8は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、アミノC2−3アルキル、又はヒドロキシC2−3アルキルである);
aは、1〜4の整数であり;
RaとRbは、独立して、水素、ヒドロキシ、及びアミノから選択され;
Bは、−O−、−CO−、−N(R9)CO−、−CON(R9)−、−C(O)O−、−N(R9)−、−N(R9)C(O)O−、−N(R9)CON(R10)−、−N(R9)SO2−、−SO2N(R9)−、又は直接の単結合であり(ここでR9とR10は、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC2−3アルキル、アミノC2−3アルキル、及びヒドロキシC2−3アルキルから選択される);
bは、0であるか又は1〜4の整数であり;
Dは、O及びNから独立して選択される、1又は2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−ジ−(C1−4アルキル)カルバモイル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノC1−3アルキル、カルバモイルC1−3アルキル、カルボキシC1−4アルキル、アミノC1−4アルキル、N−C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、及びR14から選択される1又は2つの置換基を担っていてもよく(ここでR14は、O及びNから独立して選択される、1〜2つの環ヘテロ原子を含有する(炭素若しくは窒素を介して連結される)5〜6員の飽和ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、場合により、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、及びC1−4アルキルスルホニルC1−4アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換される);
R5は、C1−4アルコキシであり;
R4とR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、及びC1−4アルキルから選択され;
R7は、水素、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、アミノC1−3アルキル、又はヒドロキシC1−3アルキルである]
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - R1、R2、及びR3がすべてC1−4アルコキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、1、2、又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、−C(O)O−、−NH−、−NHC(O)O−、−NHCONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0、1、又は2であり;
Dが、ピペラジニル又はモルホリニル又はピペリジニルであって、それぞれの環は、場合により、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、カルバモイル、シアノC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、カルボキシC1−3アルキル、及びアミノC1−3アルキルから選択される1又は2つの置換基により置換され;
R7が水素である、
請求項7に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - R1、R2、及びR3がすべてメトキシであり;
R4とR6が、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルから選択され;
R5がメトキシであり;
Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び2−ヒドロキシエチルから選択される1又は2つの置換基により置換され;
R7が水素である、
請求項7に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、ピペラジノ又はモルホリノであって、それぞれの環は、場合により、メチル、エチル、アセチル、プロピオニル、カルバモイル、及び2−ヒドロキシエチルから選択される1又は2つの置換基により置換される、
請求項10に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - Aが、−CO−、−C(O)O−、又は−CONH−であり;
aが、2又は3であり;
Bが、−CO−、−NHCO−、−CONH−、又は直接の単結合であり;
bが、0又は1であり;
Dが、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル、又は4−アセチルピペラジン−1−イルである、
請求項10に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−アミノアセチルアミノ]アセトアミド;
4−オキソ−4−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]アミノ]ブチルリン酸二ナトリウム;
N−{N−[2−(イミダゾル−1−イル)エチル]カルバモイル}−5(S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン;
2−{N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバモイルオキシ}エチルリン酸二ナトリウム;
2−モルホリノエチル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
3−(1−メチルピペラジン−4−イル)プロピル N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−2−[2−アミノアセチルアミノ]アセトアミド;
2−(1−アセチルピペラジン−4−イル)エチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]−4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−4−オキソブタン−1−アミド;
4−オキソ−4−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]アミノ]ブチルリン酸二ナトリウム;
N−{N−[2−(イミダゾル−1−イル)エチル]カルバモイル}−5(S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イルアミン;
3−(1−アセチルピペラジン−4−イル)プロピル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;
N−1−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバモイルオキシ}エチルリン酸二ナトリウム;
4−モルホリノ−4−オキソブチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート;及び
4−(1−メチルピペラジン−4−イル)−4−オキソブチル−N−[(5S)−3,9,10,11−テトラメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−5−イル]カルバメート
から選択される化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、製剤的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、温血動物において血管損傷効果を生じる使用への医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、温血動物において血管損傷効果を生じる使用のために分割用量で投与される医薬品の製造における使用。
- 式(I)の化合物、又は少なくとも1つの官能基が保護化されている式(I)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A、B、D、a、b、及びcは、請求項1に定義される通りである)を製造する方法であって:
a)式(X):
L1−A−[CH(Ra)]a−B−[CH(Rb)]b−D (XI)
(式中、L1は脱離基である)
の化合物と反応させる工程;又は
b)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
c)ホスホリルオキシ基が所望される場合、対応するヒドロキシ化合物をホスホロアミダイトと反応させる工程(ここで、任意の官能基は場合により保護化される);その後必要ならば、
i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程;
ii)保護基を除去する工程;
iii)その製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを形成させる工程
を含む前記方法。
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