CN111971279A - 趋化因子受体调节剂及其用途 - Google Patents

趋化因子受体调节剂及其用途 Download PDF

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J·M·凯查姆
A·冈野
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P·缇韦特玛哈伊孙
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Abstract

本文尤其公开了用于调节某些趋化因子受体活性的化合物及其使用方法。

Description

趋化因子受体调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月26日提交的美国临时申请第62/622,771号、于2018年11月27日提交的美国临时申请第62/772,027号和于2018年12月21日提交的美国临时申请第62/784,161号的优先权。
背景技术
宿主防御系统的成功运作是若干过程共同进行消除外来病原体的结果。需要协调的固有免疫应答和获得性免疫应答，并且许多分泌因子和细胞相关因子已经被确认为协调和调节这两个宿主防御武器的重要介质。趋化因子是作为化学引诱物引导白细胞移动的细胞因子家族。它们是由多种细胞分泌，并且在功能上可以划分为两类：止血性趋化因子和炎性趋化因子。止血性趋化因子在某些组织中组成地产生，并在免疫监视过程期间控制免疫系统的细胞，如将淋巴细胞导向至淋巴结使其能筛查病原体的入侵。炎性趋化因子是由细胞响应病理事件(例如，促炎性刺激物，如IL-1或病毒)而释放。其主要作为炎性反应的一部分的化学引诱物起作用，并用于引导固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞至炎症部位。C-C趋化因子受体4型(CCR4)在许多炎症相关和其它病症的进展中起作用。鉴定调节CCR4功能的化合物是一项持续的挑战。本文中尤其公开了本领域的这些和其它问题的解决方案。
发明概述
本文一方面提供具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0002701271660000011
或其药学上可接受的盐。X1是CR8或N。X2是CR9或N。X3是CR10或N。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n44独立地是0至4的整数。符号z3是0至11的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10和v44独立地是1或2。符号z1是0至5的整数。符号z2是0至4的整数。符号z4是0至2的整数。L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、被取代的或未被取代的亚烷基、被取代的或未被取代的亚杂烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代的亚杂环烷基、被取代的或未被取代的亚芳基、或者被取代的或未被取代的亚杂芳基。R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R3独立地是卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、-OCH2X3.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R5独立地是卤素、氧代基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R6独立地是卤素、氧代基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X9.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R44是氢、-CX44.1 3、-CHX44.1 2、-CH2X44.1、-SOn44R44A、-SOv44NR44BR44C、-C(O)R44D、-C(O)OR44D、-C(O)NR44BR44C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R44A、R44B、R44C和R44D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R44B和R44C取代基可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1和X44.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。X1、X2和X3中的至少一个是N。
一方面提供药物组合物，其包括如本文(包括实施方案)所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
一方面提供抑制C-C趋化因子受体4型(CCR4)的方法，所述方法包括使CCR4与如本文(包括实施方案)所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
一方面提供治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体治疗有效量的如本文(包括实施方案)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本文另一方面提供药盒，其包括本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)或其药物组合物。所述药盒可以是容纳各种组分的物理结构的形式，如下所述，并可以用于例如实践本文所述的方法。
附图简要说明
图1描绘了支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数的图。
图2描绘了支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞计数的图。
图3描绘了支气管肺泡灌洗液中炎性介质IL-5的浓度的图。
图4描绘了支气管肺泡灌洗液中炎性介质IL-13的浓度的图。
图5描绘了支气管肺泡灌洗液中炎性介质CCL-17的浓度的图。
图6是支气管肺泡灌洗液中炎性介质CCL-22的浓度的图。
详细描述
本文提供例如用于抑制C-C趋化因子受体4型的化合物和组合物，及包含其的药物组合物。本文还提供例如治疗或预防疾病、病症或病状或者其症状，例如通过调节(例如抑制)CCR4介导的疾病、病症或病状或者其症状的方法。
I.定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式根据化学领域已知的化学价标准规则构造。
取代基团用其常规化学式指定，从左到右书写时，其同样涵盖从右到左书写结构会产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-相当于-OCH2-。
除非另有规定，否则术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链(即，未分支)或分支碳链(或碳)，或其组合，其可为完全饱和、单或多不饱和并且可包括单价、二价或多价基。烷基可包括指定碳原子数(例如，C1-C10意指一至十个碳)。烷基为未环化链。饱和烃基的实例包括但不限于以下基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、(例如)正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)连接到分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包括超过一个双键和/或除了一个或多个双键以外的一个或多个三键。炔基可以包括超过一个三键和/或除了一个或多个三键以外的一个或多个双键。
除非另有规定，否则术语“亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自烷基的二价基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)会具有1至24个碳原子，本文优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。除非另有规定，否则术语“亚烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自烯烃的二价基。
除非另有规定，否则术语“杂烷基”，本身或与另一术语组合，意指稳定的直链或支链，或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，N、S、Si或P)可位于杂烷基的任一内部位置或烷基连接到分子其余部分的位置。杂烷基为未环化链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括至多8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。
类似地，除非另有规定，否则术语“亚杂烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自杂烷基的二价基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基而言，杂原子也可占用任一或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。再进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团而言，书写连接基团的式的方向并不表明连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上所述，杂烷基，如本文所用，包括通过杂原子连接到分子其余部分的那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。叙述“杂烷基”，接着叙述具体的杂烷基，如-NR'R”等时，会理解术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或互相排斥的。相反，叙述具体的杂烷基是为了更加清楚。因此，本文不应将术语“杂烷基”解释为除去了具体的杂烷基，如-NR'R”等。
除非另有规定，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族。另外，对于杂环烷基而言，杂原子可占据杂环连接到分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”，单独地或作为另一取代基的一部分，分别意指源自环烷基和杂环烷基的二价基。“环烷基”也意指双环和多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
除非另有规定，否则术语“卤代”或“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有规定，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
除非另有规定，否则术语“芳基”意指多不饱和、芳香族、烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环为芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环为芳杂环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元且另一个环具有6元，且并且其中至少一个环为杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元且另一个环具有6元，并且其中至少一个环为杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元且另一个环具有5元，并且其中至少一个环为杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接到分子其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基((thienyl))、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基((benzothiophenyl))、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上面提到的每个芳基和杂芳基环系的取代基选自下面描述的可接受的取代基。“亚芳基”和“亚杂芳基”，单独地或作为另一取代基的一部分，分别意指源自芳基和杂芳基的二价基。杂芳基取代基可以是-O-键合至环杂原子氮上。
螺环是两个或更多个环，其中相邻环通过单个原子连接。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环内的单个环可以是被取代的或未被取代的并且可具有不同于一组螺环内其它单个环的取代基。螺环内单个环的可能取代基，在不是螺环的一部分时，是相同环的可能取代基(例如，环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的亚杂环烷基并且螺环基团内的单个环可以是前一列表中的任一种，包括具有一种类型的所有环(例如，所有环均为被取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提到螺环环系时，杂环螺环意指其中至少一个环为杂环并且其中每个环可以是不同环的螺环。当提到螺环环系时，取代的螺环意指至少一个环被取代并且每个取代基可以任选地不同。
符号
Figure BDA0002701271660000051
表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文中所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“亚烷基芳基”为亚芳基部分与亚烷基部分(本文也称为亚烷基接头)共价键合。在实施方案中，亚烷基芳基具有下式：
Figure BDA0002701271660000052
亚烷基芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头(例如，在碳2、3、4或6)上被以下取代(例如被取代基取代)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被取代的或未被取代的C1-C5烷基、或者被取代的或未被取代的2至5元杂烷基。在实施方案中，亚烷基芳基是未被取代的。
以上每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括指定基团的被取代和未被取代形式两种。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括常常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量范围从零至(2m'+1)，其中m'是此类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选独立地指氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包括一个以上的R基团时，例如，如同每个R'、R”、R”'和R””基团一样(当这些基团中的一个以上存在时)独立地选择每个R基团。当R'和R”连接到相同氮原子上时，它们可与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上面对取代基的讨论看，本领域的技术人员会理解术语“烷基”意在包括含有与除氢基以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与针对烷基描述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基是变化的并且选自，例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量范围从零到芳香环系上开放化合价的总数；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括一个以上的R基团时，例如，如同每个R'、R”、R”'和R””基团一样(当这些基团中的一个以上存在时)独立地选择每个R基团。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可描述为环上，而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可连接到任一环原子(遵照化学价规则)并且在稠环或螺环的情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员相关的取代基(单环上的浮动取代基)，可以是任一稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基连接到环上，而不是特定原子上(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在相同原子、相同环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可任选地不同。环与分子其余部分的连接点不限于单个原子时(浮动取代基)，连接点可以是环的任一原子并且在稠环或螺环的情况下，任一稠环或螺环的任一原子同时遵照化学价规则。环，稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且显示该环，稠环或螺环具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于，与分子其余部分的连接点)时，浮动取代基可与杂原子键合。当具有浮动取代基的结构或式中显示环杂原子与一个或多个氢结合时(例如，环氮具有两个至环原子的键和至氢的第三键)，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基会被理解为置换氢，同时遵照化学价规则。
两个或更多个取代基可任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。此类所谓的成环取代基，不一定但通常，发现与环状基础结构连接。在一个实施方案中，成环取代基与基础结构的相邻成员连接。例如，与环状基础结构的相邻成员连接的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个成环取代基产生螺环结构。在再一个实施方案中，成环取代基与基础结构的非相邻成员连接。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1至4的整数。这样形成的新环的一个单键可任选地被双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基置换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
如本文中所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文中所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
如本文中所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自以上针对“取代基基团”所描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-20元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-8元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5-10元杂芳基。
如本文中所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”，意指选自以上针对“取代基基团”所描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2-8元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5-9元杂芳基。
在一些实施方案中，在本文化合物中描述的每个取代的基团是被至少一个取代基基团取代。更具体地，在一些实施方案中，在本文化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基是被至少一个取代基基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个被取代的或未被取代的烷基可以是被取代的或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2至20元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3至8元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个被取代的或未被取代的亚烷基是被取代的或未被取代的C1-C20亚烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂烷基是被取代的或未被取代的2至20元亚杂烷基，每个被取代的或未被取代的亚环烷基是被取代的或未被取代的C3-C8亚环烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂环烷基是被取代的或未被取代的3至8元亚杂环烷基，每个被取代的或未被取代的亚芳基是被取代的或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代的或未被取代的亚杂芳基是被取代的或未被取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2至8元杂烷基，每个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的3至7元杂环烷基，每个被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个被取代的或未被取代的亚烷基是被取代的或未被取代的C1-C8亚烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂烷基是被取代的或未被取代的2至8元亚杂烷基，每个被取代的或未被取代的亚环烷基是被取代的或未被取代的C3-C7亚环烷基，每个被取代的或未被取代的亚杂环烷基是被取代的或未被取代的3至7元亚杂环烷基，每个被取代的或未被取代的亚芳基是被取代的或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代的或未被取代的亚杂芳基是被取代的或未被取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是下面实例部分、附图或表中阐述的化学物类。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；依据绝对立体化学，对于氨基酸和单个异构体而言可以定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域中已知太不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文描述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心，并且除非另有说明时，意图是所述化合物包括E和Z几何异构体两种。
如本文中所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并因此具有相同分子量，但是关于原子的结构排列或构型不同的化合物。
如本文中所用，术语“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种的两种或更多种结构异构体中的一种。
对本领域的技术人员会显然的是，本发明的某些化合物可呈互变异构体形式存在，化合物的所有此类互变异构体形式均在本发明范围内。
除非另有规定，否则本文描述的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本发明的范围内。
除非另有规定，否则本文描述的结构也意在包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在上不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换或碳被富含13C或14C的碳置换以外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变型，不管是否是放射性的，都涵盖在本发明的范围内。
应当注意的是，在整个申请中，替代方案是写成马库什群组，例如，含有超过一个可能氨基酸的各氨基酸位置。具体涵盖的是，马库什群组的各成员应视为分开的，由此包含另一实施方案，并且马库什群组不应解读为单一单元。
“类似物”根据其在化学和生物学中的简单普通含义使用并且是指在结构上与另一种化合物(即，所谓的“参考”化合物)类似，但在组成上不同，例如一个原子被不同元素的原子置换，或在特定官能团的存在上，或一个官能团被另一个官能团置换，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学上不同的化学化合物。因此，类似物是在功能和外观上而不是在结构或来源上与参考化合物相似或类似的化合物。
如本文中所用，术语“一”或“一种(一个)”意指一个或多个。另外，如本文中所用，短语“被……取代”意指指定基团可以被任何或所有命名取代基中的一个或多个取代。例如，当基团，如烷基或杂烷基，是“被未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2至20元杂烷基取代”时，该基团可含一个或多个未被取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未被取代的2至20元杂烷基。
此外，当一个部分被R取代基取代时，该基团可以称为“被R取代”。当一个部分被R取代时，该部分是被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地不同。在化学种类的描述(如式(I))中存在特定R基团时，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每种外观。例如，存在多个R13取代基时，可将每个R13取代基区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每一个在R13的定义范围内定义并且任选地不同。
本文所用的“可检测部分”是指可以例如采用本领域已知的技术检测到的可共价或非共价连接到化合物或生物分子的部分。在实施方案中，可检测部分是共价连接。可检测部分可以提供所连接的化合物或生物分子成像。可检测部分可以指示两种化合物之间的接触。示例性可检测部分为荧光团、抗体、反应性染料、放射性标记的部分、磁造影剂和量子点。示例性荧光团包括荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示例性放射性核素包括氟-18、镓-68和铜-64。示例性磁造影剂包括钆、氧化铁与铂铁和锰。
对本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理限制。因此，基团可以被许多取代基中的一种或多种取代时，选择此类取代基以便遵从化学键合原理并产生并非本来就不稳定和/或会为本领域普通技术人员已知很可能在环境条件下(例如含水、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基依照本领域技术人员已知的化学键合原理通过环杂原子与分子其余部分连接，从而避免有本来就不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意在包括根据本文描述的化合物上发现的特定取代基而定，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性及酸性官能团两者，这允许化合物转变为碱或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可作为如用药学上可接受的酸形成的盐存在。本发明包括此类盐。此类盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物))、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及用氨基酸如谷氨酸形成的盐，以及季铵盐(甲基碘化物、乙基碘化物等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式可在某些物理特性上，例如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式。在实施方案中，本发明的化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化成碱或酸加成盐。化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性上，例如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式，但是，除非另有明确说明，否则，本文公开的盐类对本发明的目的等同于化合物的母体形式。
除盐形式以外，本发明还提供呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是易于在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。本文描述的化合物的前药可在给药后在体内被转化。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物，例如，当与合适的酶或化学试剂接触时。
本发明的某些化合物可以呈非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以呈多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途是等效的并且旨在属于本发明的范围之内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向个体给药化合物并被个体吸收，并且可以包括在本发明的组合物中，而不会对患者引起显著不良毒性作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer’s)、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和色素等。此类制剂可灭菌，并且若需要，可与不会与本发明的化合物发生有害反应的助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色和/或芳香物质等混合。本领域的技术人员会认识到药物赋形剂在本发明中有用。
术语“制剂(preparation)”旨在包括活性化合物与作为载体提供胶囊的封装材料的制剂，在胶囊中有或无其它载体的活性组分被载体包围，因此载体与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适于口服给药的固体剂型使用。
“CCR4抑制剂”是指与对照(如没有该化合物或已知无活性的化合物)相比，能够降低CCR4活性(例如通过结合至CCR4)的化合物(例如，本文所述的化合物)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可以互换使用，指氨基酸残基的聚合物，其中该聚合物可以任选地缀合不由氨基酸组成的部分。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基为相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。在实施方案中，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”，在本文中可互换使用，指任何长度的氨基酸聚合形式，其可包括基因编码和非基因编码的氨基酸、经化学或生化修饰或衍生化的氨基酸以及具有经修饰多肽骨架的多肽。这些术语包括融合蛋白质，包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白质；具有异源和同源前导序列，具有或不具有N-末端甲硫氨酸残基的融合蛋白质；免疫标记的蛋白质等。
当多肽或细胞为人工或工程化的，或者源自或含有人工或工程化的蛋白质或核酸(例如，非天然或非野生型)时，多肽或细胞为“重组体”。例如，插入载体或任何其它异源位置(例如，重组生物体的基因组中，使得不会与如在自然界中发现的通常侧接多核苷酸的核苷酸序列相关联)的多核苷酸为重组多核苷酸。由重组多核苷酸在体外或体内表达的蛋白质是重组多肽的实例。同样地，不存在于自然界的多核苷酸序列(例如，天然存在的基因的变体)是重组体。
“接触”根据其简单普通含义使用并且是指使至少两种不同的物类(例如化学化合物，包括生物分子或细胞)变得足够接近以便反应、相互作用或物理性触碰的过程。然而，应认识到，所得反应产物可直接由所加试剂之间的反应生成或由反应混合物中可生成的来自一种或多种所加试剂的中间产物生成。
术语“接触”可包括使两种物类反应、相互作用或物理性接碰，其中两种物类可以是本文描述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文描述的化合物与信号通路(例如MAP激酶途径)中所涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于靶标-抑制剂相互作用的术语“活化(activation,activate,activating)”等指相对于所述靶标(例如蛋白质)在没有所述抑制剂的情况下的活性或功能，积极地影响(例如增加)所述靶标(例如蛋白质)的活性或功能。该术语涉及活化、激活、敏化或上调疾病中信号转导或酶活性或蛋白质减少的量。
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等指相对于对照(例如，在不存在激动剂的情况下)，能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。相比于没有激动剂的对照，激动剂可以增加表达或活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些实例中，表达或活性比没有激动剂的表达或活性是1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在实施方案中，激动剂是与靶标相互作用而导致或促进靶标活化增加的分子。在实施方案中，活化剂是增加、活化、促进、增强活化、敏化或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。
如本文所定义，关于靶标-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition,inhibit,inhibiting)”等意指相对于所述靶标(例如蛋白质)在没有所述抑制剂的情况下的活性或功能，负面影响(例如，降低)所述靶标(例如蛋白质没有抑制剂的活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于所述靶标(例如蛋白质)在没有所述抑制剂的情况下的浓度或水平，负面影响(例如，降低)所述靶标(例如蛋白质)的浓度或水平。在实施方案中，抑制是指减少疾病或疾病症状。在实施方案中，抑制是指降低特定蛋白质靶标的活性。因此，抑制包括至少部分、部分地或完全地阻断刺激，降低、防止或延迟活化，或失活、减敏或下调所述靶标(例如蛋白质)的信号转导或酶活性或量。在实施方案中，抑制是指直接相互作用(例如，抑制剂结合靶标(例如蛋白质))导致的所述靶标(例如蛋白质)的活性降低。在实施方案中，抑制是指间接相互作用(例如，抑制剂与活化靶标(例如蛋白质)的蛋白质结合，由此防止靶标(例如蛋白质)活化)导致的所述靶标(例如蛋白质)的活性降低。
术语“抑制剂”、“阻遏物”或“拮抗剂”或“下调剂”可互换使用，是指相对于对照(例如，在不存在所述抑制剂的情况下)，能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。相比于没有拮抗剂的对照，拮抗剂可以降低表达或活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些实例中，表达或活性比没有拮抗剂的表达或活性是1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。拮抗剂阻止、降低、抑制或中和激动剂的活性，且即使没有确定的激动剂，拮抗剂也可阻止、抑制或降低靶标(例如，标靶受体)的固有活性。在实施方案中，抑制剂是降低、阻断、阻止、延迟活化、失活、减敏或下调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。抑制剂也可以定义为降低、阻断或失活固有活性的分子。“拮抗剂”是与激动剂作用相反的分子。
术语“C-C趋化因子受体4型”和“CCR4”指C-C-型趋化因子(例如，CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1)、CCL5(RANTES)、CCL17(TARC)和CCL22(MDC))的高亲和性受体的蛋白质(包括同源物、异形体和其功能片段)。其在科学文献中被称为许多不同名称，包括“CC-CKR-4”、“C-C CKR-4”、“K5-5”、“CD194”、“CMKBR4”、“ChemR13”、“HGCN”和“14099”。该术语包括维持CCR4活性(例如，相比于野生型CCR4，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的CCR4和/或其变体的任何重组体或天然存在的形式。该术语包括维持CCR4活性(例如，相比于野生型CCR4，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其CCR4变体的任何突变形式(例如，移码突变)。在实施方案中，由CCR4基因编码的CCR4蛋白质具有如Entrez 1233、UniProt P51679或RefSeq(蛋白质)NP_005499.1所示或与其对应的氨基酸序列。在实施方案中，CCR4基因具有如RefSeq(mRNA)NM_005508所示的核酸序列。在实施例中，该氨基酸序列或核酸序列是本申请提交时已知的序列。在实施方案中，该序列对应于GI:5031627。在实施方案中，该序列对应于NP_005499.1。在实施方案中，该序列对应于NM_005508.4。在实施方案中，该序列对应于GI:48762930。在实施方案中，CCR4为人CCR4，如引起人类癌症的CCR4。虽然经常在树突细胞、巨噬细胞、NK细胞、血小板和嗜碱性粒细胞上发现，但CCR4主要与T细胞有关。其在多种炎症相关病症的进展中起作用，并且如本文所述，其还在许多其它病状中涉及。CCR4的基因组序列存在于染色体3(NC_000003.12)上，且CCR4基因在许多物种中是保守的，包括黑猩猩、恒河猴、狗、牛、小鼠、大鼠、鸡和斑马鱼。CCR4多肽包含360个氨基酸残基(NP_005499.1)，且如同其它趋化因子受体，CCR4是能够在白细胞表面上发现的G蛋白偶联受体(参见例如Horuk(1994)TrendsPharm.Sci.15:159-165)。
术语“表达”包括多肽产生中涉及的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。可采用用于检测蛋白质的常规技术来检测表达(例如，ELISA、免疫印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)。
术语“疾病”或“病状”是指可通过本文所提供的化合物或方法治疗的患者或个体的状态或健康状态。该疾病可以为癌症。该疾病可以为自身免疫疾病。该疾病可以为炎性疾病。该疾病可以为感染性疾病。在一些其它实例中，“癌症”是指人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体和淋巴癌、肾脏、乳房、肺、膀胱、结肠、卵巢、前列腺、胰腺、胃、脑、头颈、皮肤、子宫、睪丸、胶质瘤、食管和肝脏癌症(包括肝细胞癌)、淋巴瘤(包括B-急性淋巴细胞淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特、小细胞和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、白血病(包括MDS、AML、ALL、ATLL和CML)或多发性骨髓瘤。
本文所使用的术语“炎性疾病”是指特征为异常发炎的疾病或病状(例如，与对照如未患有疾病的健康人相比，炎症水平增加)。炎性疾病的实例包括自身免疫疾病、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型糖尿病、1型糖尿病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注损伤、缺血再灌注损伤、卒中、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、硬皮病和特应性皮炎。这些病状经常与其它疾病、病症和病状密不可分。可以例如由炎性细胞因子引起的炎症相关疾病、病症和病状的非限制性列表包括关节炎、肾衰、狼疮、哮喘、银屑病、结肠炎、胰腺炎、变态反应、纤维化、外科并发症(例如，其中炎性细胞因子阻止愈合)、贫血和纤维肌痛。可与慢性炎症相关的其它疾病和病症包括阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、卒中、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森氏症、感染、炎性肠病(IBD)、变应性接触性皮炎和其它湿疹、系统性硬化病、移植和多发性硬化。对于一些上述疾病、病症和病状可特别有效的(因为例如受限于当前疗法)本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)于下文中更详细地描述。炎性疾病的实例包括颅脑损伤、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型糖尿病、1型糖尿病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化和特应性皮炎。
本文所使用的术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人类)中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的癌症例如包括脑癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌和头部癌症。可用本文提供的化合物或方法治疗的癌症例如包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、成神经管细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌。其它实例包括甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、乳腺浸润癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰岛瘤(insulinoma)、恶性类癌瘤、尿膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”广泛地指血液形成器官的进行性恶性肿瘤，通常以血液和骨髓中白细胞及其前体的变形增殖和发育为特征。白血病在临床上通常基于如下情况分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)涉及的细胞类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴性)或单核细胞样；及(3)血液中异常细胞数量的增加或未增加-白细胞过多或白细胞减少性(亚白血病)。可用本文提供的化合物或方法治疗的白血病例如包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血病性白血病、leukocythemic白血病、basophylic白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性粒细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、Gross白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病(lymphatic leukemia)、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病(lymphocytic leukemia)、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、微小粒细胞白血病、单核细胞白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、Naegeli白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、Rieder细胞白血病、Schilling's白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
本文所使用的术语“淋巴瘤”是指影响造血组织和淋巴组织的一组癌症。其开始于淋巴细胞，主要在淋巴结、脾、胸腺和骨髓中发现的血细胞。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。霍奇金病约占所有诊断出的淋巴瘤的15％。这是与Reed-Sternberg恶性B淋巴细胞相关的癌症。非霍奇金淋巴瘤(NHL)可根据癌症的生长速率和涉及的细胞类型进行分类。NHL有侵袭性(程度高)和惰性(程度低)类型。根据涉及的细胞类型，有B细胞和T细胞NHL。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性B细胞淋巴瘤包括但不限于小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外(MALT)淋巴瘤、淋巴结(单核细胞样B细胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞淋巴瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性T细胞淋巴瘤包括但不限于皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病和前体T淋巴母细胞淋巴瘤。
术语“肉瘤”通常指由类似胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，通常由包埋在纤维状或均质物质中的密集的细胞组成。可以用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy's肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡样软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄肉瘤、绿色瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、Wilms'瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、Ewing's肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、Hodgkin's肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、Jensen氏肉瘤、Kaposi's肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白细胞肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状肉瘤、Rous肉瘤、serocystic肉瘤、滑膜肉瘤或telangiectaltic肉瘤。
术语“黑色素瘤”被认为是指由皮肤和其它器官的黑素细胞系统引起的肿瘤。可用本发明提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端-雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、Cloudman黑色素瘤、S91黑色素瘤、Harding-Passey黑色素瘤、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或表面扩散黑色素瘤。
术语“癌”是指由上皮细胞构成的恶性新生长，其倾向于侵润周围组织并引起转移。可用本文提供的化合物或方法治疗的癌包括例如甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、乳腺浸润癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌(acinar carcinoma)、腺泡状癌(acinous carcinoma)、腺样囊性癌(adenocystic carcinoma)、腺样囊性癌(adenoidcystic carcinoma)、腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌(cerebriform carcinoma)、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状细胞癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌、导管癌(duct carcinoma)、导管癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌(epiermoid carcinoma)、腺样上皮癌、外生性癌、前癌性溃疡、纤维癌、gelatiniforni癌、胶状癌、巨细胞癌、巨细胞癌、腺癌、颗粒细胞癌、毛基质癌、多血癌、肝细胞癌、Hurthle细胞癌、胶样癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、Krompecher's癌、Kulchitzky细胞癌、大细胞癌、豆状癌、豆状癌、脂肪瘤癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、carcinoma molle、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌(oat cellcarcinoma)、骨样癌(carcinoma ossificans)、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、蔓延前癌、棘细胞癌、脑样癌、肾脏肾细胞癌、储藏细胞癌、肉瘤样癌、schneiderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、solanoid癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、string癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、癌毛细血管扩张、移行细胞癌、结节性癌(carcinoma tuberosum)、结节性癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
本文所使用的术语“自身免疫疾病”是指个体的免疫系统对通常不会在健康个体中引发免疫应答的物质具有异常免疫应答的疾病或病状。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的自身免疫疾病的实例包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死出血性白质脑炎、艾迪生病、无γ球蛋白血症、斑秃、淀粉样变、强直性脊柱炎、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫血管性水肿、自身免疫再生障碍性贫血、自身免疫自主神经障碍、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突或神经元神经病变、巴洛病、白塞病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特尔曼病(Castlemandisease)、乳糜泻、查加斯病(Chagas disease)、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮/良性黏膜类天疱疮、克罗恩病、柯根综合征(Cogans syndrome)、冷凝集素症、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST疾病、特发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(Devic’s disease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征(Dressler’s Syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸细胞食道炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变态反应性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、肉芽肿并多血管炎(GPA)(过去称为韦氏肉芽肿病)、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4-相关的硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破坏性脉管炎、扁平苔藓、硬化性苔癣、木样结膜炎、线状IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病、慢性美尼尔病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’sulcer)、Mucha-Habermann病、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(Devic’s)、中性粒细胞减少、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌有关的小儿自身免疫性神经精神病症)、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、Parry Romberg综合征、Parsonnage-Turner综合征、平坦部炎(周围性葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型和III型自身免疫性多内分泌腺综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象(Raynaudsphenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、莱特尔综合征、复发性多软骨炎、下肢不宁综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子与睪丸自身免疫、硬人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、Susac综合征、交感性眼炎、大动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织疾病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱性皮肤病、白癜风或韦氏肉芽肿病(即肉芽肿并多血管炎(GPA))。
术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何标记，包括任何客观或主观参数，如症状的减轻；缓解；减少或者使得损伤、病理或病状更为患者所耐受；退化或衰退速率减缓；使得退化终点衰弱程度较小；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神检查和/或精神病学评价的结果。术语“治疗”及其变形可包括预防损伤、病理、病状或疾病。在实施方案中，治疗是预防。在实施方案中，治疗不包括预防。在实施方案中，治疗是非预防性治疗。
本文所用的“治疗”(且如本领域公知的)还广泛地包括任何可在个体的病状上获得有利或期望结果(包括临床结果)的方法。有利或期望临床结果可包括但不限于减轻或改善一或多种症状或病状、减少疾病程度、稳定疾病状态(即不恶化)、预防疾病传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、减少疾病复发及缓解，不论部分或完全及不论可检测或不可检测。换言之，本文所用“治疗”包括疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防该疾病发生；抑制该疾病扩散；减轻该疾病的症状(例如，眼痛、在灯光周围看到光晕、赤眼、眼内压非常高)、完全或部分去除该疾病的根本原因、缩短疾病持续时间或这些事件的组合。
本文所用的“治疗”包括预防性治疗。治疗方法包括向个体给药治疗有效量的本文所述的化合物。给药步骤可以包括单次给药或可以包括一系列给药。治疗期长度取决于多种因素，如病状严重性、患者年龄、化合物浓度、用于治疗的组合物的活性及其组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效量可随特定治疗或预防方案的过程而增加或减少。通过本领域已知的标准诊断分析可以得到剂量的改变并且变得明显。在一些实例中，可能需要长期给药。例如，将组合物以足以治疗患者的量及持续时间向个体给药。
术语“预防”是指减少患者的疾病症状发生。如上所述，预防可以为完全(没有可检测的症状)或部分预防，使得观察到的症状比不治疗时可能发生的症状更少。在实施方案中，预防是指减缓疾病、病症或病状的进展，或者抑制其进展到有害或其它不期望的状态。
“患者”或“有需要的个体”是指患有或易患可通过给药本文所提供的药物组合物来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴子、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其它非哺乳类动物。在一些实施方案中，患者是人。
“有效量”是相对于不存在化合物足以使化合物实现规定目的(例如达到其给药的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，减少信号通路或者减轻疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促进疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减轻的量，也可称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(以及该短语的语法同等词)意指降低症状的严重程度或频率，或消除症状。药物的“预防有效量”是药物向个体给药时会具有预期的预防效果的量，所述预防效果例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全的预防效果不一定通过给药一个剂量而出现，并且可能只有在给药一系列剂量之后出现。因此，预防有效量可以是在一次或多次给药的过程中给药的。如本文中所用，“活性减少量”指相对于不存在拮抗剂降低酶活性需要的拮抗剂的量。如本文中所用，“功能破坏量”指相对于不存在拮抗剂破坏酶或蛋白质的功能需要的拮抗剂的量。确切的量会取决于治疗目的，并且会由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；及Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。治疗有效量可以通过测量相关生理效应来确定，并且可以结合个体的病状的给药方案和诊断分析等进行调整。举例来说，在给药后的特定时间测量CCR4抑制剂(或者，例如，其代谢物)的血清水平可指示是否已给药治疗有效量。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定中确定。目标浓度会是一种或多种活性化合物的能够实现本文所述方法的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测得的。
如本领域中所公知的，在人体中使用的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，用于人体的剂量可以配制成达到已在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性并向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其他方法来调整剂量以达到在人体中的最大功效，这完全在本领域普通技术人员的能力范围内。基于上述方法和其他方法来调整剂量以达到在人体中的最大治疗窗功效或毒性，这完全在本领域普通技术人员的能力范围内。
术语“治疗有效量”是指如上所述足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量会增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗效果还可表达为“倍”增加或减少。例如，治疗有效量可比对照具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更高的效果。
剂量可以根据患者的需求和所用的化合物而变化。在本发明的情况中，给药至患者的剂量应当足以随时间在患者体内实现有益的治疗反应。剂量的大小还会由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定特定情形的适当剂量在从业者的技术范围内。一般来讲，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在情况下的最佳效果为止。剂量和间隔可以单独调整，以提供对正在治疗的特定临床适应症有效的所给药化合物的水平。这会提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
本文所使用的术语“给药”意指口服给药、作为栓剂给药、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下给药，或向个体植入缓释装置，例如微量渗透泵。通过任何途径给药，包括肠胃外和经粘膜(例如，口腔、舌下、腭、齿龈、鼻部、阴道、直肠或透皮)。肠胃外给药包括，例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。用“联合给药”意指在给药一种或多种附加疗法(例如，抗癌剂、化疗或治疗神经退行性疾病)的同时、就在之前或就在之后给药本文描述的组合物。在实施方案中，给药不包括给药除了所述的活性剂之外的任何活性剂。本发明的化合物可以单独给药或可以向患者联合给药。联合给药意在包括化合物单独地或组合地(一种以上化合物或剂)同时或依次给药。因此，需要时，也可将制剂与其它活性物质组合(例如减少代谢降解)。本发明的组合物可以通过局部途径透皮递送，可以配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、散剂和气雾剂。口服制剂包括适合患者摄取的片剂、丸剂、散剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒剂。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液剂或水/丙二醇溶液剂。本发明的组合物可以另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子类粘液状(mucomimetic)聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利No.4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中有更详细的讨论。这些专利的全部内容整体援引加入本文，用于所有目的。本发明的组合物也可以作为微球体递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球体可以通过皮内注射在皮下缓慢释放的含药微球体而给药(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.第7版，623-645,1995；可以作为可生物降解和可注射的凝胶制剂而给药(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者作为用于口服给药的微球体而给药(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被细胞内吞的脂质体来递送，即，通过采用与脂质体连接的受体配体来递送，这些受体配体结合到细胞的表面膜蛋白受体，从而引起细胞内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带了特别针对靶细胞或者说是优先涉及特定器官的受体配体的情况下，可以集中地将本发明的组合物递送到体内的靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可以作为纳米粒递送。在实施方案中，给药不包括给药除了所述的活性剂之外的任何活性剂。
“联合给药”意指在给药一种或多种附加疗法的同时、就在之前或就在之后给药本文描述的组合物。本发明的化合物可以单独给药或可以向患者联合给药。联合给药意在包括化合物单独地或组合地(一种以上化合物)同时或依次给药。本发明的组合物可以通过局部途径透皮递送，或可以配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、散剂和气雾剂。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定中确定。目标浓度会是一种或多种活性化合物的能够实现本文所述方法的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法所测得的。
如本领域中所公知的，在人体中使用的治疗有效量也可以从动物模型确定。例如，用于人体的剂量可以配制成达到已在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物有效性并向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其他方法来调整剂量以达到在人体中的最大功效，这完全在本领域普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者的需求和所用的化合物而变化。在本发明的情况中，给药至患者的剂量应当足以随时间在患者体内实现有益的治疗反应。剂量的大小还会由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定特定情形的适当剂量在从业者的技术范围内。一般来讲，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。随后，剂量小幅增加，直到达到在情况下的最佳效果为止。
剂量和间隔可以单独调整，以提供对正在治疗的特定临床适应症有效的所给药化合物的水平。这会提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文所提供的教导内容，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，该方案不会引起显著的毒性，但对于治疗特定患者所表现的临床症状是有效的。该计划应当涉及通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在及其严重性、优选的给药方式和所选剂的毒性特征的因素来仔细地选择活性化合物。
本文描述的化合物可相互组合，与已知在治疗癌症(例如结肠癌)、心血管疾病、代谢疾病、免疫或炎性疾病或病症中有用的其它活性剂组合。
在一些实施方案中，联合给药包括在第二活性剂0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、2天、4天、1星期或1个月内给药一种活性剂。联合给药包括同时、大约同时(例如，在彼此约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次给药两种活性剂。在一些实施方案中，联合给药可通过共同配制实现，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可单独配制。在另一实施方案中，活性剂和/或辅助剂可相互连接或偶联。在一些实施方案中，本文描述的化合物可与用于癌症(例如结肠癌)、心血管疾病、代谢疾病、免疫或炎性疾病或病症的治疗联合。
“心血管药剂”是依据其一般普通含义使用，是指以任何方式用于相对于对照治疗心脏或循环系统或血管系统的病状的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，心血管药剂是本文中确认的在治疗心血管疾病或病症的方法中有用的药剂。在一些实施方案中，心血管药剂是FDA或美国以外的其它国家的类似管理机构批准用于治疗心血管疾病或病症的药剂。
“抗炎剂”是依据其一般普通含义使用，是指以任何方式用于相对于对照(例如，没有所述药剂)减轻炎症或肿胀的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗炎剂是本文中确认的在治疗炎性疾病或病症的方法中有用的药剂。在一些实施方案中，抗炎剂是FDA或美国以外的其它国家的类似管理机构批准用于减轻肿胀和炎症的药剂。
可给药本文所述化合物来治疗免疫或炎性疾病或病症、心血管或代谢疾病或病症和/或癌症。在这一点上，本文所公开的化合物可以单独给药来治疗这样的疾病或病症，或者可以与另一种治疗剂联合给药来治疗这样的疾病或病症。
本文所公开的化合物可以与细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂联合给药(包括作用在细胞因子信号通路的药剂，如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素样生长因子I型(IGF-1)；白细胞介素(IL)包括IL1至17，以及白细胞介素拮抗剂或抑制剂，如安纳希拉(analcinra)；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，如抗-TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗；阿达木单抗和CDP-870)和TNF受体拮抗剂，包括免疫球蛋白分子(如依那西普)和低分子量剂，如喷托维林。
本文所公开的化合物可以与抗炎剂联合给药，如沙利度胺或其衍生物、类视色素、蒽三酚或钙泊三醇、非甾体抗炎剂(下文称为NSAID)，包括非选择性环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂，不论是局部还是全身施用(如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙酮、吡唑酮类如苯基丁氮酮、水杨酸盐类如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、鲁米昔布(lumarocoxib)、帕瑞考昔和依托考昔)；环加氧酶抑制性一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质激素(不论是局部、口服、肌内、静脉内或关节内途径给药)；氨甲蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它肠胃外或口服黄金制剂；镇痛剂；双醋瑞因；关节内疗法，如透明质酸衍生物；以及营养补充剂，如葡糖胺。
本文所公开的化合物可以与以下联合给药：钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂剂，如胆固醇合成酶抑制剂或苯氧酸类；血细胞形态调节剂，如喷托维林；溶血栓药或抗凝剂，如抗血小板凝集药。
“抗癌剂”是根据其平常的普通含义来使用的，并且是指具有抗肿瘤特性或者抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文中鉴定的可用于治疗癌症的方法的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂是经FDA或美国以外国家的类似监管机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括，但不限于，MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518，CI-1040，PD035901，司美替尼/AZD6244，GSK1120212/曲美替尼(trametinib)，GDC-0973，ARRY-162，ARRY-300，AZD8330，PD0325901，U0126，PD98059，TAK-733，PD318088，AS703026，BAY 869766)，烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，白消安，美法仑，氮芥，尿嘧啶氮芥，塞替派，亚硝基脲，氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑)，乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类(例如，六甲嘧胺，塞替派)，烷基磺酸盐(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀，环己亚硝脲，司莫司汀，链佐星)，三氮烯(达卡巴))，抗代谢剂(例如，5-硫唑嘌呤，甲酰四氢叶酸，卡培他滨，氟达拉滨，吉西他滨，培美曲塞，雷替曲塞，叶酸类似物(例如，氨甲蝶呤)，或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)等)，植物生物碱(例如，长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春地辛，鬼臼毒素，紫杉醇，多西他赛等)，拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康，拓扑替康，安吖啶，依托泊苷(VP16)，依托泊苷磷酸盐，替尼泊苷等)，抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，放线菌素，博莱霉素，丝裂霉素，米托蒽醌，普卡霉素，等)，基于铂的化合物(如顺铂，奥沙利铂，卡铂)，蒽二酮(例如米托蒽醌)，取代的脲(例如，羟基脲)，甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼)，肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦，氨鲁米特)，表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)，抗生素(例如，柔红霉素，多柔比星，博莱霉素)，酶(例如，L-天冬酰胺酶)，促分裂原活化蛋白激酶信号传导(例如U0126，PD98059的抑制剂，PD184352，PD0325901，ARRY-142886，SB239063，SP600125，BAY 43-9006，渥曼青霉素或LY294002)的抑制剂，Syk的抑制剂，mTOR抑制剂，抗体(例如，利妥昔单抗)，棉子酚，genasense，多酚E，Chlorofusin，全反式视黄酸(ATRA)，苔藓抑素，肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)，5-氮杂-2’-脱氧胞苷，全反式视黄酸，多柔比星，长春新碱，依托泊苷，吉西他滨，伊马替尼(Gleevec.RTM.)，格尔德霉素，17-N-二烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，夫拉平度(flavopiridol)，LY294002，硼替佐米，曲妥单抗，BAY 11-7082，PKC412，PD184352，20-表-1,25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基亚甲基环戊二烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背测化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎霉素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰基星状孢子素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B：桦木酸；BFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮杂环丙烷基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸硫酸亚砜；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；关节软骨抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；天蚕抗菌肽B：西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycin B：考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A；环戍蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B：地洛瑞林；地塞米松；右雷佐生；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B：didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法杂拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟唑斯汀；fluasterone；氟达拉滨；氟代柔红霉素盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆特沙弗林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素受体激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘代多柔比星；4-甘薯苦醇；伊洛普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B：依他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥特沙弗林；lysofylline；溶解肽；美坦辛；制甘糖霉素A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈拓毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌属细胞壁SK；莫哌达醇；多药耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因I的治疗；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B：分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调制剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；帕劳胺(Palauamine)；棕榈酰根霉素(Palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副细菌素(Parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；过磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；普鲁卡品盐酸盐；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B：纤溶酶原激活物抑制剂；铂配合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；甲基丝裂霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白A是基础的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；多种蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；Ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇A；沙格司亭；Sdi 1类似物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调制剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；螺旋霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；软海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的葡糖氨基聚糖；他莫司汀；他莫昔芬碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烧氧化物；Tetrazomine；菌体胚素Thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；二氯化茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B：载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦明(Veramine)；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼拉汀；亚苄维；净司他丁斯酯，阿霉素，更生霉素，博莱霉素，长春碱，顺铂，阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；子囊霉素；阿美蒽醌醋酸酯；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；光辉霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；氮替派；阿奇霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；蒽双咪腙盐酸盐；双奈法德二甲磺酸酯；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；二甲睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；厄布洛唑盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II，或rlL.sub.2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；利罗唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；氨甲蝶呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托菌素；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；培门冬酶；佩里霉素；戊氮芥；培洛霉素硫酸盐；过磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；螺环锗盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；茴香霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌吟；塞替派；噻唑呋林；拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸盐长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；新制癌菌素；盐酸佐柔比星，阻滞细胞在G2-M期和/或调节微管的形成或稳定的试剂，(例如Taxol.TM(即紫杉醇)，泰索帝(Taxotere.TM)，含有紫杉烷骨架的化合物，厄布洛唑(Erbulozole)(即R-55104)，多拉司他汀10(即DLS-10和NSC-376128)，Mivobulin isethionate(即是CI-980)，长春新碱，NSC-639829，海绵内酯(即是NVP-XX-A-296)，ABT-751(雅培，即E-7010)，Altorhyrtins(如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)，Spongistatins(如Spongistatin 1，Spongistatin 2，Spongistatin 3，Spongistatin 4，Spongistatin 5，Spongistatin 6，Spongistatin 7，Spongistatin 8和Spongistatin 9)，西马多丁盐酸盐(即LU-103793和NSC-D-669356)，埃博霉素(例如埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C(即脱氧埃博霉素A或dEpoA)，埃博霉素D(即KOS-862，dEpoB和脱氧埃博霉素B)，埃博霉素E，埃博霉素F，埃博霉素B N-氧化物，埃博霉素A N-氧化物，16-氮杂-埃博霉素B，21-氨基埃博霉素B(即BMS-310705)，21-脱氢埃博霉素D(即脱氧埃博霉素F和dEpoF)，26-氟代埃博霉素，他汀PE(即NSC-654663)，索利多丁(即TZT-1027)，LS-4559-P(法玛西亚，即LS-4577)，LS-4578(法玛西亚，即LS-477-P)，LS-4477(法玛西亚)，LS-4559(法玛西亚)，RPR-112378(安万特)，硫酸长春新碱，DZ-3358(Daiichi),FR-182877(藤泽，即WS-9885B)，GS-164(武田)，GS-198(武田)，KAR-2(匈牙利科学院)，BSF-223651(BASF，即ILX-651和LU-223651)，SAH-49960(礼来/诺华)，SDZ-268970(礼来/诺华)，AM-97(Armad/协和发酵)，AM-132(Armad)，AM-138(Armad/协和发酵)，IDN-5005(Indena)，Cryptophycin 52(即LY-355703)，AC-7739(味之素，即AVE-8063A和CS-39.HCl)，AC-7700(味之素，即AVE-8062，AVE-8062A，CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)，Vitilevuamide，Tubulysin A，Canadensol，矢车菊黄素(即NSC-106969)，T-138067(Tularik，即T-67，TL-138067和TI-138067)，COBRA-1(Parker Hughes Institute，即DDE-261和WHI-261)，H10(堪萨斯州立大学)，H16(堪萨斯州立大学)，Oncocidin A1(即BTO-956和DIME)，DDE-313(Parker Hughes Institute)，Fijianolide B，Laulimalide，SPA-2(Parker Hughes Institute)，SPA-1(Parker HughesInstitute，即SPIKET-P)，3-IAABU(Cytoskeleton/西奈山医学院，即MF-569)，那可丁(也称作NSC-5366)，Nascapine，D-24851(爱斯达医药)，A-105972(雅培)，Hemiasterlin，3-BAABU(Cytoskeleton/西奈山医学院，即MF-191)，TMPN(亚利桑那州立大学)，Vanadoceneacetylacetonate，T-138026(Tularik)，Monsatrol，lnanocine(即NSC-698666)，3-IAABE(Cytoskeleton/西奈山医学院),A-204197(雅培)，T-607(Tuiarik，即T-900607)，RPR-115781(安万特)，Eleutherobins(诸如Desmethyleleutherobin，Desaetyleleutherobin，lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)，Caribaeoside，Caribaeolin，Halichondrin B，D-64131(爱斯达医药)，D-68144(爱斯达医药)，Diazonamide A，A-293620(雅培)，NPI-2350(Nereus)，Taccalonolide A，TUB-245(安万特)，A-259754(雅培)，Diozostatin，(-)-Phenylahistin(即NSCL-96F037)，D-68838(爱斯达医药)，D-68836(爱斯达医药)，Myoseverin B、D-43411(Zentaris，即D-81862)，A-289099(雅培)，A-318315(雅培)，HTI-286(即SPA-110，三氟乙酸盐)(惠氏)，D-82317(Zentaris)，D-82318(Zentaris)，SC-12983(NCI)，Resverastatin磷酸钠，BPR-OY-007(国家卫生研究院)和SSR-250411(赛诺菲))，类固醇(例如，地塞米松)，非那雄胺，芳香酶抑制剂，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)如戈舍瑞林或亮丙瑞林，肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)，孕激素(例如，己酸羟孕酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮)，雌激素(例如，diethlystilbestrol，炔雌醇)，抗雌激素(例如，他莫昔芬)，雄激素(例如，丙酸睾酮，氟甲睾酮)，抗雄激素(例如，氟他胺)，免疫刺激剂(例如，卡介苗-Guerin(BCG)，左旋咪唑，白细胞介素-2，α-干扰素等)，单克隆抗体(例如，抗-CD20，抗-HER2，抗-CD52，抗-HLA-DR，和抗-VEGF单克隆抗体)，免疫毒素(例如，抗-CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物，抗-CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物，等)，放射免疫治疗(例如，抗-CD20单克隆抗体缀合至111In，90Y，或131I等)，雷公藤，高三尖杉酯，更生霉素，多柔比星，表柔比星，拓扑替康，伊曲康唑，长春地辛，西伐他汀，长春新碱，脱氧腺苷，舍曲林，匹伐他汀，伊立替康，氯法齐明，5-nonyloxytryptamine，vemurafenib，达拉非尼，厄洛替尼，吉非替尼，EGFR抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)的靶向疗法或治疗(例如，吉非替尼(易瑞沙TM)，埃罗替尼(特罗凯TM)，西妥昔单抗(爱必妥TM)，拉帕替尼(泰立沙TM)，帕尼单抗(维克替比TM)，凡德他尼(CaprelsaTM)，阿法替尼/BIBW2992，CI-1033/卡奈替尼，来那替尼/HKI-272，CP-724714，TAK-285，AST-1306，ARRY334543，ARRY-380，AG-1478，dacomitinib/PF299804，OSI-420/去甲基厄洛替尼，AZD8931，AEE788，pelitinib/EKB-569，CUDC-101，WZ8040，WZ4002，WZ3146，AG-490，XL647，PD153035，BMS-599626)，索拉非尼，伊马替尼，舒尼替尼，达沙替尼等。
“化学治疗剂”或“化疗剂”是依据其一般普通含义使用，是指具有抗肿瘤性质或具有抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
此外，本文所述的化合物可以与常规的免疫治疗剂联合给药，包括但不限于免疫兴奋药(例如，卡介苗、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗-CD20、抗-HER2、抗-CD52、抗-HLA-DR和抗-VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗-CD33单克隆抗体-卡奇霉素缀合物、抗-CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)和放射免疫治疗(例如，缀合111In、90Y或131I的抗-CD20单克隆抗体等)。
本文所公开的化合物可以与用于肿瘤内科的抗增殖/抗肿瘤药或其组合联合给药，如烷化剂(例如，顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、马法兰(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类药物如阿霉素、博来霉素、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素或光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷如紫杉醇或泰索帝)；或拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康或喜树碱)；(ii)细胞抑制剂如抗雌激素(例如，他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或碘昔芬(iodoxyfene))，雌激素受体下调剂(例如，氟维司群)，抗雄激素(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)，孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵润的药剂(例如，金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂，例如：生长因子抗体(例如，抗-erbb2抗体曲妥珠单抗、或抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)或6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的药剂(例如，抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的化合物)或按另一种机转工作的化合物(例如，三羧胺基喹啉，整合素.α.v.β.3功能的抑制剂或血管抑素)；(vi)血管损伤剂如考布他汀A4，或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；(vii)用于反义疗法的药剂，例如，针对上述一种靶标的药剂如ISIS 2503、抗-ras反义药剂；(viii)用于基因治疗的药剂，例如，替换异常基因的方法，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因导向酶促前药治疗)方法，如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，如多药耐药基因治疗；或(ix)用于免疫疗法的药剂，例如，增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用已转染的免疫细胞(如细胞因子转染的树状细胞)的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。
在实施方案中，本文所公开的化合物可以与抗体联合给药，如靶向B-淋巴细胞的单克隆抗体(如CD20(利妥昔单抗)、MRA-aIL16R和T-淋巴细胞、CTLA4-Ig、HuMax I1-15)或调节Ig功能的抗体，如抗-IgE(例如，奥马珠单抗)。
在实施方案中，癌症治疗包括给药有效量的下列至少两种：CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂、CD137的激动性抗体(4-1BB)。在一些实施方案中，该方法可以包括使用两种或更多种组合。
在实施方案中，癌症治疗包括有效量的下列至少两种或更多种：CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)和任何可以为免疫调节剂的药剂的组合，例如但不限于表1中所列的或本文所述的(例如抗癌剂)那些。这些免疫调节剂可以为消除抗体、中和抗体、阻断抗体、激动性抗体、小分子调节剂(抑制剂或刺激剂)或小分子类似物。
表1
Figure BDA0002701271660000231
Figure BDA0002701271660000241
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在进一步的实施方案中，本文所述的化合物可以与常规的放射治疗剂联合给药，包括但不限于放射性核素，如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At和212Bi，其任选地缀合直接针对肿瘤抗原的抗体。
此外，CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)可以与免疫细胞的治疗给药组合，有时候称为过继细胞转移。这些细胞可以是来自患者的细胞，遗传上相关或不相关供体，它们可以为基因改造(例如，CAR-T细胞、NK细胞等)、细胞系、基因改造的细胞系以及上述的活或死的形式。CCR4抑制剂还可以与任何种类的疫苗进行组合(例如，蛋白质/肽、病毒、细菌、细胞)以刺激针对癌症的免疫应答。
在实施方案中，治疗是给药有效量的CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)与PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂、CD137的激动性抗体(4-1BB)组合，或与如表1所列的另一种免疫调节剂组合。
在实施方案中，治疗是治疗性给药有效量的CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)与PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂、CD137的激动性抗体(4-1BB)组合，或与如表1所列的另一种免疫调节剂组合。在实施方案中，在肿瘤大小达到约40-70mm3时开始治疗。
本文所公开的CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)可通过任何可接受的途径给药，如口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜腔内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐静脉内(intraumbilical)、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、脂质体内、局部(local)、黏膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topical)、经颊、经皮、阴道、含在乳霜内、含在脂质组合物内、经导管、经灌洗、经连续输注、经输注、经吸入、经注射、经局部递送、经局部灌注、直接浸泡靶标细胞或其任何组合。
本文所公开的免疫调节剂可通过任何可接受的途径给药，如口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜腔内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐静脉内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、脂质体内、局部(local)、黏膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topical)、经颊、经皮、阴道、含在乳霜内、含在脂质组合物内、经导管、经灌洗、经连续输注、经输注、经吸入、经注射、经局部递送、经局部灌注、直接浸泡靶标细胞或其任何组合。
本文公开的CCR4抑制剂(例如本文所述的化合物)可以每天给药一次，直到到达研究终点。本文公开的免疫调节剂可以给药至少三次，但有些试验中可以给药四次或更多次，取决于研究时间长度和/或研究的设计。
本文公开的方法可以与其它癌症治疗组合使用。在一些实施方案中，不同的癌症治疗包括手术、放射治疗、化学治疗、毒素治疗、免疫治疗、冷冻治疗或基因治疗。在一些实施方案中，癌症为抗化疗或抗放射的癌症。
本文所用“细胞”是指进行足以保留或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。可通过本领域已知方法确定细胞，包括例如完整膜的存在、通过特定染料染色、产生后代的能力或为配子时其与第二配子组合产生存活的后代的能力。细胞可以包括原核与真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞及来自植物与动物的细胞，例如：哺乳动物、昆虫(例如，蛾类)和人类细胞。当细胞为天然非粘附的或经过处理(例如，通过胰蛋白酶处理)而不粘附在表面上时，细胞是可用的。
“对照”或“对照实验”根据其简单普通含义使用并且是指除了省略实验步骤、试剂或变量外，如同在平行实验中那样处理实验的个体或试剂的实验。在一些情况下，对照作为比较标准用于评价实验效果。在一些实施方案中，对照是在本文所述化合物(包括实施方案和实施例)不存在的情况下，对蛋白质活性的测量。
术语“调节剂”是指提高或降低靶分子水平，或者靶分子功能，或者分子靶标的物理状态的组合物。在一些实施方案中，CCR4相关的疾病调节剂为降低与CCR4相关的疾病(例如，癌症、炎性疾病、自身免疫疾病或感染性疾病)的一种或多种症状的严重性的化合物。CCR4调节剂为提高或降低CCR4的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。调节剂可以单独作用，或其可以使用辅因子，例如，蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其它生物有机分子。许多小分子化合物文库(例如，组合文库)是市售的，并可以用作确定调节剂的起点。本领域技术人员可以开发一种或多种试验(例如，生化或基于细胞的试验)，其中可以筛选这样的化合物文库，以确定具有期望性质的一种或多种化合物；然后，熟练的药物化学家能够通过例如合成和评估其类似物和衍生物来优化这样的一种或多种化合物。还可采用合成和/或分子建模研究来确定活化剂。
术语“调节(modulate)”根据其简单普通含义使用并且是指变化或改变一种或多种性质的行为。“调节(Modulation)”是指变化或改变一种或多种性质的过程。例如，应用于调节剂对靶蛋白的作用，调节意指通过增加或降低靶分子的性质或功能或靶分子的量来变化。在实施方案中，术语“调节(modulate)”、“调节(Modulation)”等是指相对于没有分子存在时，分子(例如，活化剂或抑制剂)直接或间接增加或降低CCR4的功能或活性的能力。
在与疾病(例如蛋白质相关疾病、与CCR4活性相关的癌症、CCR4相关癌症、CCR4相关疾病(例如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病或传染性疾病))相关的物质或者物质活性或功能、或者由物质、物质活性或物质功能介导的疾病的背景下，术语“相关”、“与……相关”或“由……介导”意指该疾病(例如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病或传染性疾病)由(完全或部分)所述物质或物质活性或功能引起，或该疾病的症状由(完全或部分)所述物质或物质活性或功能引起。例如，与CCR4活性或功能相关的癌症可以为(完全或部分)由异常CCR4功能(例如，酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号通路)导致的癌症或其中疾病的特定症状(完全或部分)由异常CCR4活性或功能导致的癌症。如本文使用的，用于说明与疾病相关的物质若为病因时，其可成为治疗该疾病的靶标。例如，在增加的CCR4活性或功能(例如，信号通路活性)导致疾病(例如，癌症、炎性疾病、自身免疫疾病或感染性疾病)的情况下，可以用本文所述的化合物(例如，CCR4调节剂或CCR4抑制剂)治疗与CCR4活性或功能相关的癌症或CCR4相关疾病(例如，癌症、炎性疾病、自身免疫疾病或感染性疾病)。例如，在增加的CCR4活性或功能(例如，信号通路活性)导致疾病的情况下，可以用CCR4调节剂或CCR4抑制剂治疗与CCR4活性或功能相关的炎性疾病或CCR4相关炎性疾病。
如本文所有术语“异常”是指与正常时不同。当用于说明酶活性或蛋白质功能时，异常是指活性或功能高于或低于正常对照或者正常无病对照样本的平均值。异常活性可指导致疾病的活性量，其中使异常活性回复到正常或无疾病时的相关量(例如，通过给药本文所述的化合物或使用本文所述的方法)，导致该疾病或一种或多种疾病症状的减轻。
如本文所用术语“信号通路”是指细胞与任选的细胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其传递一种组分的变化至一种或多种其它组分，进而传递变化至其它组分，其任选地扩大至其它信号通路组分。例如，将CCR4与如本文所述的化合物结合可以降低CCR4所催化反应的产物的水平或产物的下游衍生物的水平，或者结合可以降低CCR4或反应产物与下游效应物或信号通路组分(例如，MAP激酶途径)之间的相互作用，导致细胞生长、增殖或存活的变化。
如本文所用的，术语“CCR4抑制剂”、“CCR4拮抗剂”、“C-C趋化因子受体4型抑制剂”、“C-C趋化因子受体4型拮抗剂”和所有其它的相关领域可接受的术语(其中许多如下文所述)是指能够在体外测定、体内模式和/或其它指示治疗效力的方式中直接或间接可检测地降低CCR4受体的表达或活性的化合物。该术语也可以指在人类个体中表现出至少某些治疗效益(例如，通过诸如血清浓度的客观参数或诸如个体的健康感的主观参数来确定)的化合物。
短语“足以实现变化的量”意指在给药特定治疗之前(例如，基线水平或者在存在对照的情况下)和之后测定的指标水平之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，个体的健康感觉)。
分子的“活性”可以说明或指分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号传导、分化或成熟的能力；抗原活性；调节其它分子的活性等。术语“增殖活性”包括促进例如正常细胞分裂以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管生成所必要的或特别相关的活性。
“基本上纯的”是指组分占组合物总量超过约50％，通常超过多肽总量的约60％。更典型地，“基本上纯的”是指总组合物中至少75％、至少85％、至少90％或更多为感兴趣的组分的组合物。在一些情况下，所述组分会占组合物总量超过约90％或超过约95％(百分比是以重量每重量基础计)。
当提及结合蛋白(binder)/靶标、配体/受体、抗体/抗原或其它结合对时，术语“特异性结合”和“选择性结合”是指在组分(例如蛋白质和其它生物物质)的异质群体中决定靶标(例如蛋白质)的存在的结合反应。因此，在指定的条件下，指定的配体与特定的受体结合，且不与样本中所存在其它蛋白质以显著量结合。所涵盖方法中的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物与其抗原或其变体结合，亲和力比其与任何其它靶标或其所衍生的结合性组合物的亲和力为至少2倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍更高。在实施方案中，如斯卡查德分析法(Munsen等人(1980)Analyt.Biochem.107:220-239)所测定，抗体具有亲和力超过约109升/摩。
术语“核酸”、“核酸分子”、“多核苷酸”等可以在本文中互换使用，是指任何长度的聚合形式的核苷酸(例如脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状核酸、信使RNA(mRNA)、互补DNA(cDNA)、重组多核苷酸、载体、探针、引物等。
如本文所用的，术语“变体”和“同源物”可互换使用，是指分别与参考氨基酸或核酸序列类似的氨基酸或核酸序列。该术语包括天然存在的变体和非天然存在的变体。天然存在的变体包括同源物(在物种之间分别在氨基酸或核苷酸序列上有差异的多肽和核酸)和等位基因变体(在物种中个体之间分别在氨基酸或核苷酸序列上有差异的多肽和核酸)。因此，变体和同源物包括天然存在的氨基酸与核酸序列由其编码的及其异形体，以及蛋白质或基因的剪接变体。该术语还包括其中一个或多个碱基不同于天然存在的核酸序列，但由于遗传密码的简并性仍翻译成对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列的核酸序列。非天然存在的变体和同源物包括分别在氨基酸或核苷酸序列中包含改变的多肽和核酸，其中序列的改变是人工引入的；例如，通过人为干预(“人工手动”)在实验室中产生改变。因此，非天然存在的变体和同源物还可以指通过一个或多个保守置换和/或标签和/或缀合物而不同于天然存在的序列的那些。
II.化合物
本文一方面提供具有结构式(I)的化合物：
Figure BDA0002701271660000281
或其药学上可接受的盐。X1是CR8或N。X2是CR9或N。X3是CR10或N。符号n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n44独立地是0至4的整数。符号m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10和v44独立地是1或2。符号z1是0至5的整数。符号z2是0至5的整数。符号z3是0至11的整数。符号z4是0至2的整数。L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、被取代的或未被取代的亚烷基、被取代的或未被取代的亚杂烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代的亚杂环烷基、被取代的或未被取代的亚芳基、或者被取代的或未被取代的亚杂芳基。R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R3独立地是卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、-OCH2X3.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R5独立地是卤素、氧代基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R6独立地是卤素、氧代基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X9.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R44是氢、-CX44.1 3、-CHX44.1 2、-CH2X44.1、-SOn44R44A、-SOv44NR44BR44C、-C(O)R44D、-C(O)OR44D、-C(O)NR44BR44C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R44A、R44B、R44C和R44D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R44B和R44C取代基可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1和X44.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2和X3中的至少一个是N。
在实施方案中，X1是CR8。在实施方案中，X2是CR9。在实施方案中，X3是CR10。在实施方案中，X1是N。在实施方案中，X2是N。在实施方案中，X3是N。在实施方案中，X1、X2和X3中的至少一个是N。
在实施方案中，R1是卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是氢。
在实施方案中，R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、R11-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R11-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R11-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R11-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R11-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R1是R11-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R1是R11-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R1是R11-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R1是R11-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R1是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R1是R11-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R1是R11-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R1是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R1是R11-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R1是R11-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R1是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R1是R11-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R1是R11-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R1是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R1是R11-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R1是R11-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R1是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R1为R11-取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R1为未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R1为氢。
在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的甲基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C7烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的C8烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的甲基。在实施方案中，R1为R11-取代的C2烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的C3烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的C4烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的C5烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的C6烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的C7烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的C8烷基。在实施方案中，R1为未被取代的甲基。在实施方案中，R1为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R1为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R1为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R1为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R1为未被取代的C6烷基。在实施方案中，R1为未被取代的C7烷基。在实施方案中，R1为未被取代的C8烷基。
在实施方案中，R2是卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2是氢。
在实施方案中，R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、R14-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R14-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R14-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R14-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R14-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R14-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2是R14-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2是R14-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2是未被取代的乙基。在实施方案中，R2是未被取代的C3烷基。在实施方案中，R2是未被取代的C4烷基。
在实施方案中，R2是R14-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R2是R14-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R2是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R2是R14-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R2是R14-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R2是R14-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R2是R14-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R2是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R2是R14-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R2是R14-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R2是R14-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R2是R14-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R2是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2为R14-取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2为未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R2为氢。
在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的甲基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C7烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的或未被取代的C8烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的甲基。在实施方案中，R2为R14-取代的C2烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的C3烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的C4烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的C5烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的C6烷基。在实施方案中，R2为R14-取代的C7烷基。在实施方案中，c为R14-取代的C8烷基。在实施方案中，R2为未被取代的甲基。在实施方案中，R2为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R2为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R2为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R2为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R2为未被取代的C6烷基。在实施方案中，R2为未被取代的C7烷基。在实施方案中，R2为未被取代的C8烷基。
在实施方案中，R1和R2独立地为氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R1为R11-取代的或未被取代的烷基。R2为被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R1为-CH3。在实施方案中，R2为-CH3。在实施方案中，R1为氢。在实施方案中，R2为氢。
在实施方案中，R3独立地是卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地是卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、-OCH2X3.1、R17-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3独立地是R17-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3独立地是R17-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R3独立地是R17-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3独立地是R17-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3独立地是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R3独立地是R17-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3独立地是R17-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R3独立地是R17-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3独立地是R17-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R3独立地是R17-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3独立地是R17-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R3独立地是R17-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3独立地是R17-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3独立地是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2R3A、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。应理解的是，当z3为0时，R3为氢。在实施方案中，R3独立地为-Cl。在实施方案中，R3独立地为-F。在实施方案中，R3独立地为-Br。在实施方案中，R3独立地为-I。在实施方案中，R3独立地为-SO2CH3。在实施方案中，R3独立地为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R3独立地为-SO2Cl。
在实施方案中，R3的定义被R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5所采取(独立地分配给R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5)。取代基R3.1、R3.2、R3.3、R3.4和R3.5各自为在所连接的环的固定位置处的R3。在实施方案中，R3.2为R3的取代基或氢。在实施方案中，R3.3为R3的取代基或氢。
在实施方案中，R3.2是卤素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、-OCH2X3.2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。X3.2是卤素。在实施方案中，R3.2是氢。在实施方案中，R3.2是卤素。在实施方案中，R3.2是氯。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地为卤素。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地为氯。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地为氟。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地为溴。
在实施方案中，R3.2是氢、卤素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、-OCH2X3.2、R17.2-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.2-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.2-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.2-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.2-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.2-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3.2是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3.2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3.2是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3.2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3.2是R17.2-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3.2是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.2独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2R3.2A、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。应理解的是，当z3为0时，R3.2为氢。在实施方案中，R3.2独立地为-Cl。在实施方案中，R3.2独立地为-F。在实施方案中，R3.2独立地为-Br。在实施方案中，R3.2独立地为-I。在实施方案中，R3.2独立地为-SO2CH3。在实施方案中，R3.2独立地为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R3.2独立地为-SO2Cl。
在实施方案中，R3.3是卤素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、-OCH2X3.3、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。X3.3是卤素。在实施方案中，R3.3是氢。在实施方案中，R3.3是卤素。在实施方案中，R3.3是氯。
在实施方案中，R3.3是氢、卤素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、-OCH2X3.3、R17.3-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.3-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.3-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.3-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.3-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.3-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R3.3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R3.3是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R3.3是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R3.3是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R3.3是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3.3是R17.3-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R3.3是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.3独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2R3.3A、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。应理解的是，当z3为0时，R3.3为氢。在实施方案中，R3.3独立地为-Cl。在实施方案中，R3.3独立地为-F。在实施方案中，R3.3独立地为-Br。在实施方案中，R3.3独立地为-I。在实施方案中，R3.3独立地为-SO2CH3。在实施方案中，R3.3独立地为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R3.3独立地为-SO2Cl。
在实施方案中，R4是卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4是氢。
在实施方案中，R4是卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、R20-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R20-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R20-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R20-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R20-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R20-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4是-CN。在实施方案中，R4是-C(O)NH2。在实施方案中，R4是-CF3。在实施方案中，R4是-CH3。
在实施方案中，R4是R20-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4是R20-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4是未被取代的乙基。在实施方案中，R4是未被取代的C3烷基。在实施方案中，R4是未被取代的C4烷基。
在实施方案中，R4是R20-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R4是R20-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R4是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R4是R20-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R4是R20-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R4是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R4是R20-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R4是R20-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R4是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R4是R20-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R4是R20-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R4是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R4是R20-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4是R20-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4为氢、-CN、卤素、-CF3、-COOH、-COOCH2CH3、
Figure BDA0002701271660000361
-CH3。在实施方案中，R4为氢。在实施方案中，R4为-CN。在实施方案中，R4为卤素。在实施方案中，R4为-F。在实施方案中，R4为-Cl。在实施方案中，R4为-Br。在实施方案中，R4为-I。在实施方案中，R4为-CF3。在实施方案中，R4为-COOH。在实施方案中，R4为-COOCH2CH3。在实施方案中，R4为-CH3。在实施方案中，R4为-COOCH2CH3。在实施方案中，R4为
Figure BDA0002701271660000362
在实施方案中，R4为被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4为被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，R4为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R4为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基。
在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4为R20-取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4为未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基甲基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C2烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C3烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C4烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C5烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C6烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C7烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的或未被取代的烷基C8烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的甲基。在实施方案中，R4为R20-取代的C2烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的C3烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的C4烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的C5烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的C6烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的C7烷基。在实施方案中，R4为R20-取代的C8烷基。在实施方案中，R4为未被取代的甲基。在实施方案中，R4为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C6烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C7烷基。在实施方案中，R4为未被取代的C8烷基。
在实施方案中，R4为氢、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、或者被取代的或未被取代的2至4元杂烷基。在实施方案中，R4为-Cl、-Br、-F、-CN、-COOH、-C(O)OCH2CH3、-C(CH3)2OH、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。在实施方案中，R4为氢。在实施方案中，R4为卤素。在实施方案中，R4为-CX4.1 3。在实施方案中，R4为-CHX4.1 2。在实施方案中，R4为-CH2X4.1。在实施方案中，R4为-CN。在实施方案中，R4为-NR4BR4C。在实施方案中，R4为-C(O)R4D。在实施方案中，R4为-C(O)OR4D。在实施方案中，R4为-C(O)NR4BR4C。在实施方案中，R4为-OR4A。在实施方案中，R4为-NR4BC(O)R4D。在实施方案中，R4为-NR4BC(O)OR4D。在实施方案中，R4为-OCX4.1 3。在实施方案中，R4为-OCHX4.1 2。在实施方案中，R4为-OCH2X4.1。在实施方案中，R4为被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R4为被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R4为-Cl。在实施方案中，R4为-Br。在实施方案中，R4为-F。在实施方案中，R4为-CN。在实施方案中，R4为-COOH。在实施方案中，R4为-C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R4为-C(CH3)2OH。在实施方案中，R4为-C(O)NH2。在实施方案中，R4为-CF3。在实施方案中，R4为-CH3。
在实施方案中，R5独立地是卤素、氧代基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R5独立地是卤素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、R23-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R23-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R23-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R23-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R23-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R23-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R5独立地是R23-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R5独立地是R23-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R5独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R5独立地是R23-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R5独立地是R23-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R5独立地是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R5独立地是R23-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R5独立地是R23-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R5独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R5独立地是R23-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R5独立地是R23-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R5独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R5独立地是R23-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R5独立地是R23-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R5独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R5独立地是R23-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R5独立地是R23-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R5独立地是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6独立地是卤素、氧代基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6是-COOH。
在实施方案中，R6独立地是卤素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、R26-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R26-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R26-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R26-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R26-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R26-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6是R26-取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R6是未被取代的苯基。在实施方案中，R6是-F。在实施方案中，R6是-OH。在实施方案中，R6是-CH2OH。在实施方案中，R6是-(CH2)2OH。在实施方案中，R6是-(CH2)3OH。在实施方案中，R6是-C(CH3)2OH。在实施方案中，R6是-CH2SO2NH2。在实施方案中，R6是-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R6是-CH2C(O)NH2。在实施方案中，R6是-(CH2)2C(O)NH2。在实施方案中，R6是-(CH2)3C(O)NH2。在实施方案中，R6是-CH2NHSO2CF3。在实施方案中，R6是-(CH2)2NHSO2CF3。在实施方案中，R6是-(CH2)3NHSO2CF3。在实施方案中，R6是-CH2NHSO2CH3。在实施方案中，R6是-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R6是-(CH2)3NHSO2CH3。在实施方案中，R6是-CH2SO2CH3。在实施方案中，R6是-(CH2)2SO2CH3。在实施方案中，R6是-CH2SO2NH2。在实施方案中，R6是-(CH2)2SO2NH2。
在实施方案中，R6独立地是R26-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R6独立地是R26-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R6独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R6独立地是R26-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R6独立地是R26-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R6独立地是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R6独立地是R26-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R6独立地是R26-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R6独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R6独立地是R26-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R6独立地是R26-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R6独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R6独立地是R26-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R6独立地是R26-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R6独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R6独立地是R26-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R6独立地是R26-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R6独立地是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7是卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R7是卤素。在实施方案中，R7是-CX7.1 3。在实施方案中，R7是-CHX7.1 2。在实施方案中，R7是-CH2X7.1。在实施方案中，R7是-CN。在实施方案中，R7是-N3。在实施方案中，R7是-SOn7R7A。在实施方案中，R7是-SOv7NR7BR7C。在实施方案中，R7是-NHNR7BR7C。在实施方案中，R7是-ONR7BR7C。在实施方案中，R7是-NHC(O)NHNR7BR7C。在实施方案中，R7是-NHC(O)NR7BR7C。在实施方案中，R7是-N(O)m7。在实施方案中，R7是-NR7BR7C。在实施方案中，R7是-C(O)R7D。在实施方案中，R7是-C(O)OR7D。在实施方案中，R7是-C(O)NR7BR7C。在实施方案中，R7是-OR7A。在实施方案中，R7是-NR7BSO2R7A。在实施方案中，R7是-NR7BC(O)R7D。在实施方案中，R7是-NR7BC(O)OR7D。在实施方案中，R7是-NR7BOR7D。在实施方案中，R7是-OCX7.1 3。在实施方案中，R7是-OCHX7.1 2。在实施方案中，R7是-OCH2X7.1。在实施方案中，R7是-CF3。在实施方案中，R7是-CHF2。在实施方案中，R7是-CH2F。在实施方案中，R7是-SO2CH3。在实施方案中，R7是-SO2NH2。在实施方案中，R7是-NHNH2。在实施方案中，R7是-ONH2。在实施方案中，R7是-NHC(O)NHNH2。在实施方案中，R7是-NHC(O)NH2。在实施方案中，R7是-N(O)2。在实施方案中，R7是-NH2。在实施方案中，R7是-C(O)OH。在实施方案中，R7是-C(O)OCH3。在实施方案中，R7是-C(O)NH2。在实施方案中，R7是-OCH3。在实施方案中，R7是-NHSO2CH3。在实施方案中，R7是-NHC(O)CH3。在实施方案中，R7是-NHC(O)OH。在实施方案中，R7是-NHOH。在实施方案中，R7是-OCF3。在实施方案中，R7是-OCHF2。在实施方案中，R7是-OCH2F。在实施方案中，R7是氢。在实施方案中，R7是-C(O)OH。在实施方案中，R7是-OH。在实施方案中，R7是-NH2。在实施方案中，R7是-C(O)NH2。
在实施方案中，R7是卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、R29-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R29-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R29-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R29-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R29-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R29-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7是-(CH2)3COOH。在实施方案中，R7是-(CH2)2COOH。在实施方案中，R7是-(CH2)COOH。在实施方案中，R7是-(CH2)2CONH2。在实施方案中，R7是-(CH2)3CONH2。在实施方案中，R7是-(CH2)3OH。在实施方案中，R7是被取代的环丁基。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2CH3。在实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)OH。在实施方案中，R7是-(CH2)2OH。在实施方案中，R7是-(CH2)4OH。在实施方案中，R7是-(CH2)OH。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2CH2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHC(O)OCH3。在实施方案中，R7是-(CH2)3SO2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHC(O)CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHC(O)H。在实施方案中，R7是-CH2C(O)OCH3。在实施方案中，R7是-CH2C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)3SO2NH2。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R7是-(CH2)1SO2NH2。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHC(O)CH2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHC(O)CH(CH3)2。
在实施方案中，R7是氢。在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R7是被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R7是-(CH2)2OH。在实施方案中，R7是-CH2C(CH3)2OH。在实施方案中，R7是-(CH2)3OH。在实施方案中，R7是-(CH2)2CH(CH3)2OH。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R7是-(CH2)3SO2NH2。在实施方案中，R7是-(CH2)2CONH2。在实施方案中，R7是-(CH2)3CONH2。在实施方案中，R7是-(CH2)3CON(H)Me。在实施方案中，R7是-(CH2)3CON(Me)2。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2Me。在实施方案中，R7是-(CH2)3SO2Me。在实施方案中，R7是-CH2CH(OH)Me。在实施方案中，R7是-CH2CO2H。在实施方案中，R7是-(CH2)2CO2H。在实施方案中，R7是-CH(CH3)CH2CO2H。在实施方案中，R7是-(CH2)3CO2H。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2NHCH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2N(CH3)2。在实施方案中，R7是-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHCOCH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHC(O)OCH3。在实施方案中，R7是-(CH2)3NHCOCH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHCOCH(CH3)2。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2CF3。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2。在实施方案中，R7是-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)。在实施方案中，R7是-CH(CH3)(CH2)2OH。在实施方案中，R7是-CH2-(2-咪唑基)。在实施方案中，R7是-CH2-(4-咪唑基)。在实施方案中，R7是-CH2-(3-吡唑基)。在实施方案中，R7是4-四氢吡喃基。在实施方案中，R7是3-氧杂环丁烷基。在实施方案中，R7是-(CH2)2NHCO2Me。在实施方案中，R7是-(CH2)3NHCO2Me。
在实施方案中，R7为氢。在实施方案中，R7为-OH。在实施方案中，R7为-COOH。在实施方案中，R7为被取代的吡咯烷基(例如氧代基取代的吡咯烷基)。在实施方案中，R7为氧代基。在实施方案中，R7为-SO2NH2。在实施方案中，R7为-NH2。在实施方案中，R7为-CH3。在实施方案中，R7为-CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHCOCH3。在实施方案中，R7为-CONHCH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-NR7BSO2R7A。在实施方案中，R7为-NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2(C1-C6烷基)。在实施方案中，R7为-COCH(CH3)2。
在实施方案中，R7为-CH2OH。
Figure BDA0002701271660000411
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000412
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000413
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000414
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000415
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000416
在实施方案中、R7为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me、-CH2OH、
Figure BDA0002701271660000417
Figure BDA0002701271660000418
在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、1,4-二噁烷基、四氢吡喃基、噻烷基，或二噻烷基。在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的苯基、硫代呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，或三嗪基(例如，1,3,5-三嗪基、1,2,3-三嗪基，或1,2,4-三嗪基)。在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吲嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并吡嗪基、蝶啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基，或咔唑基。
在实施方案中，R7为被取代的氮杂环丙烯基。在实施方案中，R7为被取代的环氧乙烷基。在实施方案中，R7为被取代的硫杂丙环基。在实施方案中，R7为被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R7为被取代的氧杂环丁烷基。在实施方案中，R7为被取代的硫杂环丁烷基。在实施方案中，R7为被取代的吡咯烷基。在实施方案中，R7为被取代的吡咯基。在实施方案中，R7为被取代的咪唑基。在实施方案中，R7为被取代的咪唑啉基。在实施方案中，R7为被取代的吡唑啉基。在实施方案中，R7为被取代的四氢呋喃基。在实施方案中，R7为被取代的硫杂环戊烷基。在实施方案中，R7为被取代的哌啶基。在实施方案中，R7为被取代的哌嗪基。在实施方案中，R7为被取代的吡喃基。在实施方案中，R7为被取代的吗啉基。在实施方案中，R7为被取代的1,4-二噁烷基。在实施方案中，R7为被取代的四氢吡喃基。在实施方案中，R7为被取代的噻烷基。在实施方案中，R7为被取代的或二噻烷基。
在实施方案中，R7为被取代的苯基。在实施方案中，R7为被取代的硫代呋喃基。在实施方案中，R7为被取代的咪唑基。在实施方案中，R7为被取代的吡唑基。在实施方案中，R7为被取代的三唑基。在实施方案中，R7为被取代的四唑基。在实施方案中，R7为被取代的呋喃基。在实施方案中，R7为被取代的噁唑基。在实施方案中，R7为被取代的异噁唑基。在实施方案中，R7为被取代的噁二唑基。在实施方案中，R7为被取代的噁三唑基。在实施方案中，R7为被取代的噻吩基。在实施方案中，R7为被取代的噻唑基。在实施方案中，R7为被取代的异噻唑基。在实施方案中，R7为被取代的吡啶基。在实施方案中，R7为被取代的吡嗪基。在实施方案中，R7为被取代的嘧啶基。在实施方案中，R7为被取代的哒嗪基。在实施方案中，R7为被取代的或三嗪基(例如，1,3,5-三嗪基、1,2,3-三嗪基，或1,2,4-三嗪基)。
在实施方案中，R7为被取代的吲哚基。在实施方案中，R7为被取代的苯并咪唑基。在实施方案中，R7为被取代的吲唑基。在实施方案中，R7为被取代的苯并三唑基。在实施方案中，R7为被取代的吡咯并嘧啶基。在实施方案中，R7为被取代的嘌呤基。在实施方案中，R7为被取代的吲嗪基。在实施方案中，R7为被取代的吡咯并吡嗪基。在实施方案中，R7为被取代的吡咯并嘧啶基。在实施方案中，R7为被取代的咪唑并哒嗪基。在实施方案中，R7为被取代的咪唑并吡啶基。在实施方案中，R7为被取代的咪唑并嘧啶基。在实施方案中，R7为被取代的噌啉基。在实施方案中，R7为被取代的喹唑啉基。在实施方案中，R7为被取代的喹喔啉基。在实施方案中，R7为被取代的酞嗪基。在实施方案中，R7为被取代的吡啶并吡嗪基。在实施方案中，R7为被取代的蝶啶基。在实施方案中，R7为被取代的吡唑并吡啶基。在实施方案中，R7为被取代的喹啉基。在实施方案中，R7为被取代的异喹啉基。在实施方案中，R7为被取代的萘啶基。在实施方案中，R7为被取代的咔唑基。
在实施方案中，R7为未被取代的氮杂环丙烯基。在实施方案中，R7为未被取代的环氧乙烷基。在实施方案中，R7为未被取代的硫杂丙环基。在实施方案中，R7为未被取代的氮杂环丁烷基。在实施方案中，R7为未被取代的氧杂环丁烷基。在实施方案中，R7为未被取代的硫杂环丁烷基。在实施方案中，R7为未被取代的吡咯烷基。在实施方案中，R7为未被取代的吡咯基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑啉基。在实施方案中，R7为未被取代的吡唑啉基。在实施方案中，R7为未被取代的四氢呋喃基。在实施方案中，R7为未被取代的硫杂环戊烷基。在实施方案中，R7为未被取代的哌啶基。在实施方案中，R7为未被取代的哌嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的吡喃基。在实施方案中，R7为未被取代的吗啉基。在实施方案中，R7为未被取代的1,4-二噁烷基。在实施方案中，R7为未被取代的四氢吡喃基。在实施方案中，R7为未被取代的噻烷基。在实施方案中，R7为未被取代的二噻烷基。
在实施方案中，R7为未被取代的苯基。在实施方案中，R7为未被取代的硫代呋喃基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑基。在实施方案中，R7为未被取代的吡唑基。在实施方案中，R7为未被取代的三唑基。在实施方案中，R7为未被取代的四唑基。在实施方案中，R7为未被取代的呋喃基。在实施方案中，R7为未被取代的噁唑基。在实施方案中，R7为未被取代的异噁唑基。在实施方案中，R7为未被取代的噁二唑基。在实施方案中，R7为未被取代的噁三唑基。在实施方案中，R7为未被取代的噻吩基。在实施方案中，R7为未被取代的噻唑基。在实施方案中，R7为未被取代的异噻唑基。在实施方案中，R7为未被取代的吡啶基。在实施方案中，R7为未被取代的吡嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的嘧啶基。在实施方案中，R7为未被取代的哒嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的三嗪基(例如，1,3,5-三嗪基、1,2,3-三嗪基，或1,2,4-三嗪基)。
在实施方案中，R7为未被取代的吲哚基。在实施方案中，R7为未被取代的苯并咪唑基。在实施方案中，R7为未被取代的吲唑基。在实施方案中，R7为未被取代的苯并三唑基。在实施方案中，R7为未被取代的吡咯并嘧啶基。在实施方案中，R7为未被取代的嘌呤基。在实施方案中，R7为未被取代的吲嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的吡咯并吡嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的吡咯并嘧啶基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑并哒嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑并吡啶基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑并嘧啶基。在实施方案中，R7为未被取代的噌啉基。在实施方案中，R7为未被取代的喹唑啉基。在实施方案中，R7为未被取代的喹喔啉基。在实施方案中，R7为未被取代的酞嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的吡啶并吡嗪基。在实施方案中，R7为未被取代的蝶啶基。在实施方案中，R7为未被取代的吡唑并吡啶基。在实施方案中，R7为未被取代的喹啉基。在实施方案中，R7为未被取代的异喹啉基。在实施方案中，R7为未被取代的萘啶基。在实施方案中，R7为未被取代的咔唑基。
在实施方案中，R7为氢、卤素、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7为-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R7为氢、被取代的或未被取代的烷基、苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-F、-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
在实施方案中，R7为氢。在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R7为-C(O)OH。在实施方案中，R7为-C(O)OCH3。在实施方案中，R7为-C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OH。在实施方案中，R7为-NHC(O)OH。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OH。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OCH3。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-SO2NH2。在实施方案中，R7为-SO2NHCH3。在实施方案中，R7为-F。在实施方案中，R7为-OH。在实施方案中，R7为-CH2OH。在实施方案中，R7为-(CH2)2OH。在实施方案中，R7为-(CH2)3OH。在实施方案中，R7为-C(CH3)2OH。在实施方案中，R7为-CH2SO2NH2。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R7为-CH2C(O)NH2。在实施方案中，R7为-(CH2)2C(O)NH2。在实施方案中，R7为-(CH2)3C(O)NH2。在实施方案中，R7为-CH2NHSO2CF3。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHSO2CF3。在实施方案中，R7为-(CH2)3NHSO2CF3。在实施方案中，R7为-CH2NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-(CH2)3NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-CH2SO2CH3。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2CH3。在实施方案中，R7为-CH2SO2NH2。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2NH2。
在实施方案中，R7为氢、被取代的或未被取代的烷基、苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R and S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me，或-(CH2)3NHCO2Me。
在实施方案中，R7为氢。在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R7为被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R7为-C(O)OH。在实施方案中，R7为-C(O)OCH3。在实施方案中，R7为-C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OH。在实施方案中，R7为-NHC(O)OH。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OH。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OCH3。在实施方案中，R7为-CH2C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-SO2NH2。在实施方案中，R7为-SO2NHCH3。在实施方案中，R7为-(CH2)2OH。在实施方案中，R7为-CH2C(CH3)2OH。在实施方案中，R7为-(CH2)3OH。在实施方案中，R7为-(CH2)2CH(CH3)2OH。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R7为-(CH2)3SO2NH2。在实施方案中，R7为-(CH2)2CONH2。在实施方案中，R7为-(CH2)3CONH2-(CH2)3CON(H)Me。在实施方案中，R7为-(CH2)3CON(Me)2。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2Me。在实施方案中，R7为-(CH2)3SO2Me。在实施方案中，R7为-CH2CH(OH)Me。在实施方案中，R7为-CH2CO2H。在实施方案中，R7为-(CH2)2CO2H。在实施方案中，R7为-CH(CH3)CH2CO2H。在实施方案中，R7为-(CH2)3CO2H。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2NHCH3。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2N(CH3)2。在实施方案中，R7为-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHCOCH3。在实施方案中，R7为-(CH2)3NHCOCH3。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHCOCH(CH3)2。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHSO2CF3。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2。在实施方案中，R7为-CH2CH(CH3)CH2OH(R and S)。在实施方案中，R7为-CH(CH3)(CH2)2OH。在实施方案中，R7为-CH2-(2-咪唑基)。在实施方案中，R7为-CH2-(4-咪唑基)。在实施方案中，R7为-CH2-(3-吡唑基)。在实施方案中，R7为4-四氢吡喃基。在实施方案中，R7为3-氧杂环丁烷基。在实施方案中，R7为-(CH2)2NHCO2Me。在实施方案中，R7为-(CH2)3NHCO2Me。
在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C1烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C1烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C1烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C2烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C3烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C4烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C5烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C6烷基。在实施方案中，R7为未被取代的C6烷基。
在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的2元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的2元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的2元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的3元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的3元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的3元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的4元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的4元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的4元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的5元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的5元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的5元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的6元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的6元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的6元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的7元杂烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的7元杂烷基。在实施方案中，R7为未被取代的7元杂烷基。
在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C4-C6环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C4-C6环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C4-C6环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C4环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C4环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C4环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的C5环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C5环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的C5环烷基。
在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R7为未被取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R7为未被取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R7为未被取代的6元杂环烷基。
在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R7为R29-取代的苯基。在实施方案中，R7为未被取代的苯基。
在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R7为R29-取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R7为未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的5元杂芳基。在实施方案中，R7为R29-取代的5元杂芳基。在实施方案中，R7为未被取代的5元杂芳基。在实施方案中，R7为R29-取代的或未被取代的6元杂芳基。在实施方案中，R7为R29-取代的6元杂芳基。在实施方案中，R7为未被取代的6元杂芳基。
在实施方案中，R7为氧代基。在实施方案中，R7为-CF3。在实施方案中，R7为-CHF2。在实施方案中，R7为-CH2F。在实施方案中，R7为-SO2CH3。在实施方案中，R7为-SO2NH2。在实施方案中，R7为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R7为-NH2。在实施方案中，R7为-C(O)OH。在实施方案中，R7为-C(O)OCH3。在实施方案中，R7为-C(O)NH2。在实施方案中，R7为-OCH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)OH。在实施方案中，R7为-OCF3。在实施方案中，R7为-OCHF2。在实施方案中，R7为-OCH2F。在实施方案中，R7为氢。在实施方案中，R7为-OH。在实施方案中，R7为-C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH2CH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-C(O)NHCH3。在实施方案中，R7为-C(O)N(CH3)2。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH2CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH2CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)OCH(CH3)2。在实施方案中，R7为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)CH2CH2CH3。在实施方案中，R7为-NHC(O)CH(CH3)2。
在实施方案中，R29为氧代基。在实施方案中，R29为-CF3。在实施方案中，R29为-CHF2。在实施方案中，R29为-CH2F。在实施方案中，R29为-SO2CH3。在实施方案中，R29为-SO2NH2。在实施方案中，R29为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R29为-NH2。在实施方案中，R29为-C(O)OH。在实施方案中，R29为-C(O)OCH3。在实施方案中，R29为-C(O)NH2。在实施方案中，R29为-OCH3。在实施方案中，R29为-NHSO2CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)OH。在实施方案中，R29为-OCF3。在实施方案中，R29为-OCHF2。在实施方案中，R29为-OCH2F。在实施方案中，R29为氢。在实施方案中，R29为-OH。在实施方案中，R29为-C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R29为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R29为-SO2CH2CH2CH3。在实施方案中，R29为-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R29为-C(O)NHCH3。在实施方案中，R29为-C(O)N(CH3)2。在实施方案中，R29为-NHC(O)OCH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)OCH2CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)OCH2CH2CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)OCH(CH3)2。在实施方案中，R29为-NHC(O)CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)CH2CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)CH2CH2CH3。在实施方案中，R29为-NHC(O)CH(CH3)2。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C1烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C1烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C1烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C2烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C3烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C4烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C5烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C6烷基。在实施方案中，R29为未被取代的C6烷基。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的2至8元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的2元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的2元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的2元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的3元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的3元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的3元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的4元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的4元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的4元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的5元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的5元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的5元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的6元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的6元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的6元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的7元杂烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的7元杂烷基。在实施方案中，R29为未被取代的7元杂烷基。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C4-C6环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C4-C6环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C4-C6环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C4环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C4环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C4环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的C5环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C5环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的C5环烷基。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R29为未被取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R29为未被取代的5元杂环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的6元杂环烷基。在实施方案中，R29为未被取代的6元杂环烷基。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R29为R30-取代的苯基。在实施方案中，R29为未被取代的苯基。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R29为R30-取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R29为未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的5元杂芳基。在实施方案中，R29为R30-取代的5元杂芳基。在实施方案中，R29为未被取代的5元杂芳基。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的6元杂芳基。在实施方案中，R29为R30-取代的6元杂芳基。在实施方案中，R29为未被取代的6元杂芳基。
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000471
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000472
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000473
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000474
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000475
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000476
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000477
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000478
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000479
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004710
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004711
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004712
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004713
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004714
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004715
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004716
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004717
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004718
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004719
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004720
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004721
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004722
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004723
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004724
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004725
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004726
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004727
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004728
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004729
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004730
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000481
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000482
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000483
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000484
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000485
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000486
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000487
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000488
在实施方案中，R7为
Figure BDA0002701271660000489
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004810
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004811
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004812
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004813
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004814
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004815
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004816
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004817
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004818
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004819
在实施方案中，R7为在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004821
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004822
在实施方案中，R7为
Figure BDA00027012716600004823
在实施方案中，R7为氧代基。在实施方案中，R7为-CH3。在实施方案中，R7为-COOH。在实施方案中，R7为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R7为-OH。在实施方案中，R7为-NH2。在实施方案中，R7为-CONH2。在实施方案中，R7为-NHC(O)OH。在实施方案中，R7为-SO2CH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH3。在实施方案中，R7为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R7为-SO2R29。在实施方案中，R7为-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-COOEt。在实施方案中，R7为-NHCOCH3。在实施方案中，R7为-NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R7为-NHCOCH(CH3)2。在实施方案中，R7为-NHCOOCH3。在实施方案中，R7为-SO2NHCH3。在实施方案中，R7为-CONHCH3。在实施方案中，R7为-CON(CH3)2。在实施方案中，R7为-SO2NH2。在实施方案中，R7为未被取代的吗啉基。在实施方案中，R7为未被取代的咪唑基。在实施方案中，R7为未被取代的噻烷基。在实施方案中，R7为未被取代的四氢吡喃基。在实施方案中，R7为未被取代的吡唑基。在实施方案中，R7为未被取代的吡咯烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的吗啉基。在实施方案中，R7为R29-取代的咪唑基。在实施方案中，R7为R29-取代的噻烷基。在实施方案中，R7为R29-取代的四氢吡喃基。在实施方案中，R7为R29-取代的吡唑基。在实施方案中，R7为R29-取代的吡咯烷基。在实施方案中，R7为-CH3。在实施方案中，R7为未被取代的甲基。在实施方案中，R7为未被取代的乙基。在实施方案中，R7为未被取代的丙基。在实施方案中，R7为未被取代的正丙基。在实施方案中，R7为未被取代的异丙基。在实施方案中，R7为未被取代的丁基。在实施方案中，R7为未被取代的正丁基。在实施方案中，R7为未被取代的异丁基在实施方案中，R7为未被取代的叔丁基。在实施方案中，R7为未被取代的戊基。在实施方案中，R7为未被取代的正戊基。在实施方案中，R7为未被取代的己基。在实施方案中，R7为未被取代的庚基。在实施方案中，R7为R29-取代的甲基。在实施方案中，R7为R29-取代的乙基。在实施方案中，R7为R29-取代的丙基。在实施方案中，R7为R29-取代的正丙基。在实施方案中，R7为R29-取代的异丙基。在实施方案中，R7为R29-取代的丁基。在实施方案中，R7为R29-取代的正丁基。在实施方案中，R7为R29-取代的异丁基在实施方案中，R7为R29-取代的叔丁基。在实施方案中，R7为R29-取代的戊基。在实施方案中，R7为R29-取代的正戊基。在实施方案中，R7为R29-取代的己基。在实施方案中，R7为R29-取代的庚基。
在实施方案中，R7为氢、R29-取代的或未被取代的烷基、苯基、-F、-OH、CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2，或-(CH2)2SO2NH2。
在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R7是R29-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R7是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R7是未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C4烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C3烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R7是R29-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C4烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C3烷基。
在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R7是R29-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R7是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R7是R29-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R7是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R7是未被取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C3-C5环烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C3-C4环烷基。在实施方案中，R7是未被取代的C4环烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C3-C5环烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的C3-C4环烷基。在实施方案中，R7是R29取代的C4环烷基。
在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R7是R29-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R7是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R7是R29-取代的5至6元杂环烷基。在实施方案中，R7是R29-取代的5元杂环烷基。R7是R29-取代的6元杂环烷基。
在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R7是R29-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R7是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R7是R29-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R7是R29-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R7是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R8是卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R8是氢。
在实施方案中，R8是卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、R32-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R32-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R32-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R32-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R32-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R32-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R8是R32-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R8是R32-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R8是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R8是R32-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R8是R32-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R8是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R8是R32-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R8是R32-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R8是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R8是R32-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R8是R32-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R8是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R8是R32-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R8是R32-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R8是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R8是R32-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R8是R32-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R8是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9是卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X8.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R9是氢。
在实施方案中，R9是卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X9.1、R35-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R35-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R35-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R35-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R35-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R35-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9是R35-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R9是R35-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R9是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R9是R35-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R9是R35-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R9是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R9是R35-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9是R35-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R9是R35-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9是R35-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R9是R35-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R9是R35-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R9是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R9是R35-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9是R35-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9为氢、-CN、卤素、-CF3、-COOH、-COOCH2CH3、
Figure BDA0002701271660000511
-CH3。在实施方案中，R9为氢。在实施方案中，R9为-CN。在实施方案中，R9为卤素。在实施方案中，R9为-F。在实施方案中，R9为-Cl。在实施方案中，R9为-Br。在实施方案中，R9为-I。在实施方案中，R9为-CF3。在实施方案中，R9为-COOH。在实施方案中，R9为-COOCH2CH3。在实施方案中，R9为-CH3。在实施方案中，R9为-CHCH2CH2OH。在实施方案中，R9为
Figure BDA0002701271660000512
在实施方案中，R9为被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R9为被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，R9为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R9为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基。
在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R9为R35-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R9为未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的甲基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C7烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的或未被取代的C8烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的甲基。在实施方案中，R9为R35-取代的C2烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的C3烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的C4烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的C5烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的C6烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的C7烷基。在实施方案中，R9为R35-取代的C8烷基。在实施方案中，R9为未被取代的甲基。在实施方案中，R9为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C6烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C7烷基。在实施方案中，R9为未被取代的C8烷基。
在实施方案中，X2为CR9；且R9为氢、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN，或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，X2为CR9；且R9为氢。在实施方案中，X2为CR9；且R9为-CX9.1 3。在实施方案中，X2为CR9；且R9为-CHX9.1 2。在实施方案中，X2为CR9；且R9为-CH2X9.1。在实施方案中，X2为CR9；且R9为-CN。在实施方案中，X2为CR9；且R9为被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R9为氢、-CF3，或未被取代的甲基。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、被取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、被取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或者被取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的C5-C7环烷基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的C5-C7环烷基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的C5-C7环烷基。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的5至7元杂环烷基。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的苯基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的苯基。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、R20-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、R20-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或R20-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的苯基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的C5环烷基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的C6环烷基。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的噻吩基。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成R20-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R4和R9可任选地连接以形成未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，X2为CR9；且R4和R9连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基，或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R4和R9连接以形成被取代的或未被取代的C5-C7环烷基、被取代的或未被取代的5至7元杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基，或者被取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4和R9连接以形成未被取代的C5-C7环烷基、未被取代的5至7元杂环烷基、未被取代的苯基，或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R4和R9连接以形成未被取代的C5环烷基、未被取代的噻吩基，或未被取代的苯基。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、被取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、被取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或者被取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的C5-C7环烷基。在实施方案中，环A为被取代的C5-C7环烷基。在实施方案中，环A为未被取代的C5-C7环烷基。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，环A为被取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，环A为未被取代的5至7元杂环烷基。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，环A为被取代的苯基。在实施方案中，环A为未被取代的苯基。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，环A为被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，环A为未被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，环A为被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，环A为未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，环A为R20-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、R20-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、R20-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或R20-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，环A为未被取代的苯基。在实施方案中，环A为未被取代的C5环烷基。在实施方案中，环A为未被取代的C6环烷基。在实施方案中，环A为未被取代的噻吩基。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，环A为被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，环A为R20-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，环A为R20-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，环A为未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，环A为被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，环A为R20-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，环A为R20-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，环A为未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，环A为被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，环A为R20-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，环A为R20-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，环A为未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，环A为被取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，环A为被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，环A为R20-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，环A为R20-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，环A为未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，环A为被取代的(例如，R20-取代的)或未被取代的氮杂环丙烯基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、1,4-二噁烷基、四氢-2H-吡喃基、噻烷基，或二噻烷基。在实施方案中，环A为被取代的(例如，R20-取代的)或未被取代的苯基、硫代呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，或三嗪基(例如，1,3,5-三嗪基、1,2,3-三嗪基，或1,2,4-三嗪基)。在实施方案中，环A为被取代的(例如，R20-取代的)或未被取代的吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吲嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并吡嗪基、蝶啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基，或咔唑基。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、被取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、被取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或者被取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的C5-C7环烷基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的C5-C7环烷基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的C5-C7环烷基。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的5至7元杂环烷基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的5至7元杂环烷基。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的苯基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的苯基。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的5至7元杂芳基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的5至6元杂芳基。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、R35-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、R35-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或R35-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的苯基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的C5环烷基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的C6环烷基。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的噻吩基。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成R35-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R9和R10可任选地连接以形成未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10是卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R10是氢。
在实施方案中，R10是卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、R38-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R38-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R38-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R38-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R38-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R38-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10是R38-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R10是R38-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R10是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R10是R38-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R10是R38-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R10是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R10是R38-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R10是R38-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R10是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R10是R38-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R10是R38-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R10是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R10是R38-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R10是R38-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R10是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R10是R38-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R10是R38-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R10是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10为氢、-CN、卤素、-CF3、-COOH、-COOCH2CH3、
Figure BDA0002701271660000571
-CH3。在实施方案中，R10为氢。在实施方案中，R10为-CN。在实施方案中，R10为卤素。在实施方案中，R10为-F。在实施方案中，R10为-Cl。在实施方案中，R10为-Br。在实施方案中，R10为-I。在实施方案中，R10为-CF3。在实施方案中，R10为-COOH。在实施方案中，R10为-COOCH2CH3。在实施方案中，R10为-CH3。在实施方案中，R10为-CHCH2CH2OH。在实施方案中，R10为
Figure BDA0002701271660000572
在实施方案中，R10为被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R10为被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，R10为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R10为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基。
在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R10为R38-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R10为未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的甲基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C7烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的或未被取代的C8烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的烷基在实施方案中，R10为R38-取代的C2烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的C3烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的C4烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的C5烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的C6烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的C7烷基。在实施方案中，R10为R38-取代的C8烷基。在实施方案中，R10为未被取代的甲基。在实施方案中，R10为未被取代的C2烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C4烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C5烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C6烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C7烷基。在实施方案中，R10为未被取代的C8烷基。
在实施方案中，X3为CR10；且R10为氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN，或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，X3为CR10；且R10为氢。在实施方案中，X3为CR10；且R10为-CX10.1 3。在实施方案中，X3为CR10；且R10为-CHX10.1 2。在实施方案中，X3为CR10；且R10为-CH2X10.1。在实施方案中，X3为CR10；且R10为-CN。在实施方案中，X3为CR10；且R10为被取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R10为氢或-CN。
在实施方案中，L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、被取代的或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)、被取代的或未被取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、被取代的或未被取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基或C5-C6亚环烷基)、被取代的或未被取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、被取代的或未被取代的亚芳基(例如，C6-C10亚芳基、C10亚芳基或亚苯基)或者被取代的或未被取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
在实施方案中，L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、R41-取代的或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)、R41-取代的或未被取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、R41-取代的或未被取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基或C5-C6亚环烷基)、R41-取代的或未被取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)、R41-取代的或未被取代的亚芳基(例如，C6-C10亚芳基、C10亚芳基或亚苯基)或者R41-取代的或未被取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在实施方案中，L7是键。在实施方案中，L7是键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、R41-取代的或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)、R41-取代的或未被取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)、或者R41-取代的或未被取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基，或C5-C6亚环烷基)。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基，或C1-C4亚烷基)。在实施方案中，L7为R41-取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基，或C1-C4亚烷基)。在实施方案中，L7为未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基，或C1-C4亚烷基)。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的亚甲基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C2亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C3亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C4亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C5亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C6亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C7亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的或未被取代的C8亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的亚甲基。在实施方案中，L7为L41-取代的C2亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的C3亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的C4亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的C5亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的C6亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的C7亚烷基。在实施方案中，L7为L41-取代的C8亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的亚甲基。在实施方案中，L7为未被取代的C2亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C3亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C4亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C5亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C6亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C7亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C8亚烷基。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的杂亚烷基(例如，2至8元杂亚烷基、2至6元杂亚烷基，或2至4元杂亚烷基)。在实施方案中，L7为R41-取代的杂亚烷基(例如，2至8元杂亚烷基、2至6元杂亚烷基，或2至4元杂亚烷基)。在实施方案中，L7为未被取代的杂亚烷基(例如，2至8元杂亚烷基、2至6元杂亚烷基，或2至4元杂亚烷基)。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基，或C5-C6亚环烷基)。在实施方案中，L7为R41-取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基，或C5-C6亚环烷基)。在实施方案中，L7为未被取代的亚环烷基(例如，C3-C8亚环烷基、C3-C6亚环烷基，或C5-C6亚环烷基)。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C4-C8亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C4亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C5亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C6亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4-C8亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C5亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C6亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C4-C8亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C4亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C5亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C6亚环烷基。
在实施方案中，L7是R41-取代的或未被取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在实施方案中，L7是R41-取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在实施方案中，L7是未被取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。
在实施方案中，L7是R41-取代的或未被取代的亚芳基(例如，C6-C10亚芳基、C10亚芳基或亚苯基)。在实施方案中，L7是R41-取代的亚芳基(例如，C6-C10亚芳基、C10亚芳基或亚苯基)。在实施方案中，L7是未被取代的亚芳基(例如，C6-C10亚芳基、C10亚芳基或亚苯基)。
在实施方案中，L7是R41-取代的或未被取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在实施方案中，L7是R41-取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在实施方案中，L7是未被取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。
在实施方案中，L7为键、被取代的或未被取代的亚烷基，或者被取代的或未被取代的亚环烷基。在实施方案中，L7为被取代的或未被取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为被取代的或未被取代的亚环丁基。在实施方案中，L7为被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L7为被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中，L7为键。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C1-C6亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C2-C6亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C2-C6亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C2-C6亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C1亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C1亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C1亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C2亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C2亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C2亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C3亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C3亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C3亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C4亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C4亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C5亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C5亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C5亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C6亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C6亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的C6亚烷基。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的2至8元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的2至8元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的2至8元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的2元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的2元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的2元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的3元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的3元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的3元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的4元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的4元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的4元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的5元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的5元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的5元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的6元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的6元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的6元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的7元杂亚烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的7元杂亚烷基。在实施方案中，L7为未被取代的7元杂亚烷基。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4-C6亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C4亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C4亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的C5亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C5亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的C5亚环烷基。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的5至6元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的5至6元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的5至6元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的5元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的5元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的5元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的6元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为R41-取代的6元杂亚环烷基。在实施方案中，L7为未被取代的6元杂亚环烷基。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的亚苯基。在实施方案中，L7为R41-取代的亚苯基。在实施方案中，L7为未被取代的亚苯基。
在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的5至6元杂亚芳基。在实施方案中，L7为R41-取代的5至6元杂亚芳基。在实施方案中，L7为未被取代的5至6元杂亚芳基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的5元杂亚芳基。在实施方案中，L7为R41-取代的5元杂亚芳基。在实施方案中，L7为未被取代的5元杂亚芳基。在实施方案中，L7为R41-取代的或未被取代的6元杂亚芳基。在实施方案中，L7为R41-取代的6元杂亚芳基。在实施方案中，L7为未被取代的6元杂亚芳基。
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000601
在实施方案中，L7为-CH2CH2-。在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000602
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000603
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000604
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000605
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000606
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000607
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000608
在实施方案中，L7为
Figure BDA0002701271660000609
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006010
在实施方案中，L7为-CH2-。在实施方案中，L7为-CH2CH2CH2-。在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006011
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006012
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006013
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006014
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006015
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006016
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006017
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006018
在实施方案中，L7为
Figure BDA00027012716600006019
在实施方案中，L7为未被取代的亚甲基。在实施方案中，L7为未被取代的亚乙基。在实施方案中，L7为未被取代的亚丙基。在实施方案中，L7为未被取代的正亚丙基。在实施方案中，L7为未被取代的异亚丙基。在实施方案中，L7为未被取代的亚丁基。在实施方案中，L7为未被取代的正亚丁基。在实施方案中，L7为未被取代的异亚丁基。在实施方案中，L7为未被取代的叔亚丁基。在实施方案中，L7为未被取代的亚戊基。在实施方案中，L7为未被取代的正亚戊基。在实施方案中，L7为未被取代的亚己基。在实施方案中，L7为未被取代的亚庚基。在实施方案中，L7为被取代的亚甲基。在实施方案中，L7为被取代的亚乙基。在实施方案中，L7为被取代的亚丙基。在实施方案中，L7为被取代的正亚丙基。在实施方案中，L7为被取代的异亚丙基。在实施方案中，L7为被取代的亚丁基。在实施方案中，L7为被取代的正亚丁基。在实施方案中，L7为被取代的异亚丁基。在实施方案中，L7为被取代的叔亚丁基。在实施方案中，L7为被取代的亚戊基。在实施方案中，L7为被取代的正亚戊基。在实施方案中，L7为被取代的亚己基。在实施方案中，L7为被取代的亚庚基。
在实施方案中，-L7-R7为羧酸取代的环丁基、羧酸取代的环戊基，或羟基取代的乙基；所有进一步地为被取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)所取代。
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000611
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000612
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000613
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000614
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000615
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000616
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000617
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000618
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA0002701271660000619
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006110
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006111
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006112
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006113
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006114
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006115
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006116
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006117
在实施方案中，-L7-R7为
Figure BDA00027012716600006118
在实施方案中，-L7-R7为
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在实施方案中，R1A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R11A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R11A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R11A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R11A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R14A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R14A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R14A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R14A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R14A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.2A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.2A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.2A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.2A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.2A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.2A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.3A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.3A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.3A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.3A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.3A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.3A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R20A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R20A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R20A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R20A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R20A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R5A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R23A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R23A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R23A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R23A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R23A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R26A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R26A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R26A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R26A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R26A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R29A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R29A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R29A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R29A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R29A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R8A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R32A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R32A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R32A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R32A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R32A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R35A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R35A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R35A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R35A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R35A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R38A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R38A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R38A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R38A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R38A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R44A是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R45A-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R45A-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R45A-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R45A-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R45A-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R45A-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R1B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R11B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R11B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R11B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R11B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R1B和R1C取代基可任选地连接以形成R11B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R11B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R14B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R14B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R14B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R14B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R14B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R2B和R2C取代基可任选地连接以形成R14B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R14B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R3B和R3C取代基可任选地连接以形成R17B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R17B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.2B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.2B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.2B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.2B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R3.2B和R3.2C取代基可任选地连接以形成R17.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R17.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.3B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.3B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.3B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.3B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.3B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.3B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R3.3B和R3.3C取代基可任选地连接以形成R17.3B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R17.3B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R20B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R20B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R20B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R20B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R20B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R4B和R4C取代基可任选地连接以形成R20B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R20B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R5B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R23B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R23B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R23B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R23B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R23B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R5B和R5C取代基可任选地连接以形成R23B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R23B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R26B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R26B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R26B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R26B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R26B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R6B和R6C取代基可任选地连接以形成R26B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R26B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R29B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R29B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R29B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R29B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R29B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R7B和R7C取代基可任选地连接以形成R29B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R29B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R8B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R32B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R32B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R32B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R32B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R32B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R8B和R8C取代基可任选地连接以形成R32B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R32B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R35B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R35B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R35B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R35B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R35B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R9B和R9C取代基可任选地连接以形成R35B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R35B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R38B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R38B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R38B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R38B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R38B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R10B和R10C取代基可任选地连接以形成R38B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R38B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R44B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R45B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R45B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R45B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R45B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R45B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R45B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R44B和R44C取代基可任选地连接以形成R45B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R45B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R1C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R11C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R11C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R11C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R11C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R1B和R1C取代基可任选地连接以形成R11C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R11C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R14C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R14C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R14C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R14C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R14C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R2B和R2C取代基可任选地连接以形成R14C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R14C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R3B和R3C取代基可任选地连接以形成R17C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R17C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.2C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.2C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.2C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.2C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.2C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.2C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R3.2B和R3.2C取代基可任选地连接以形成R17.2C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R17.2C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.3C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.3C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.3C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.3C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.3C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.3C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R3.3B和R3.3C取代基可任选地连接以形成R17.3C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R17.3C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R20C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R20C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R20C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R20C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R20C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R4B和R4C取代基可任选地连接以形成R20C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R20C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R5C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R23C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R23C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R23C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R23C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R23C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R5B和R5C取代基可任选地连接以形成R23C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R23C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R26C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R26C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R26C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R26C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R26C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R6B和R6C取代基可任选地连接以形成R26C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R26C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R29C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R29C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R29C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R29C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R29C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R7B和R7C取代基可任选地连接以形成R29C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R29C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R8C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R32C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R32C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R32C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R32C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R32C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R8B和R8C取代基可任选地连接以形成R32C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R32C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R35C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R35C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R35C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R35C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R35C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R9B和R9C取代基可任选地连接以形成R35C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R35C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R38C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R38C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R38C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R38C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R38C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R10B和R10C取代基可任选地连接以形成R38C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R38C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R44C是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R45C-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R45C-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R45C-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R45C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R45C-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R45C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，与相同氮原子键合的R44B和R44C取代基可任选地连接以形成R45C-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R45C-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R1D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R11D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R11D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R11D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R11D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R11D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R2D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R14D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R14D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R14D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R14D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R14D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.2D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.2D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.2D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.2D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.2D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.2D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R3.3D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R17.3D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R17.3D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R17.3D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R17.3D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R17.3D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R20D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R20D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R20D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R20D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R20D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4D是R20D-取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R4D是未被取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的甲基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C2烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C3烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C4烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C5烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C6烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C7烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的或未被取代的C8烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的甲基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C2烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C3烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C4烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C5烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C6烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C7烷基。在实施方案中，R4D是R20D-取代的C8烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的甲基。在实施方案中，R4D是未被取代的C2烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的C3烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的C4烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的C5烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的C6烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的C7烷基。在实施方案中，R4D是未被取代的C8烷基。
在实施方案中，R5D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R23D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R23D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R23D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R23D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R23D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R6D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R26D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R26D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R26D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R26D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R26D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R29D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R29D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R29D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R29D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R29D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R7D是氢。在实施方案中，R7D是-NH2。在实施方案中，R7D是-CH3。在实施方案中，R7D是未被取代的C1-C3烷基。
在实施方案中，R8D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R32D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R32D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R32D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R32D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R32D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R9D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R35D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R35D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R35D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R35D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R35D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R10D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R38D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R38D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R38D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R38D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R38D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R44D是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R45D-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R45D-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R45D-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R45D-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R45D-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R45D-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7.2B是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R41.2B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R41.2B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R41.2B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R41.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R41.2B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R41.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R7.2B是氢。
R11独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R12-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R12-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R12-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R12-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R12-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R12-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R11是R12-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R11是R12-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R11是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R11是R12-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R11是R12-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R11是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R11是R12-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R11是R12-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R11是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R11是R12-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R11是R12-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R11是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R11是R12-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R11是R12-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R11是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R11是R12-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R11是R12-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R11是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R12独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R13-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R13-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R13-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R13-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R13-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R13-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R12是R13-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R12是R13-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R12是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R12是R13-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R12是R13-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R12是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R12是R13-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R12是R13-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R12是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R12是R13-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R12是R13-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R12是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R12是R13-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R12是R13-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R12是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R12是R13-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R12是R13-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R12是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R14独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R15-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R15-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R15-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R15-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R15-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R15-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R14是R15-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R14是R15-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R14是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R14是R15-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R14是R15-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R14是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R14是R15-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R14是R15-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R14是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R14是R15-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R14是R15-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R14是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R14是R15-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R14是R15-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R14是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R14是R15-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R14是R15-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R14是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R15独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R16-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R16-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R16-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R16-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R16-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R16-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R15是R16-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R15是R16-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R15是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R15是R16-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R15是R16-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R15是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R15是R16-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R15是R16-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R15是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R15是R16-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R15是R16-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R15是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R15是R16-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R15是R16-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R15是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R15是R16-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R15是R16-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R15是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R17独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R18-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R18-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R18-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R18-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R18-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R18-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R17是R18-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R17是R18-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R17是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R17是R18-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R17是R18-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R17是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R17是R18-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R17是R18-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R17是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R17是R18-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R17是R18-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R17是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R17是R18-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R17是R18-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R17是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R17是R18-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R17是R18-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R17是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R18独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R19-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R19-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R19-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R19-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R19-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R19-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R18是R19-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R18是R19-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R18是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R18是R19-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R18是R19-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R18是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R18是R19-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R18是R19-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R18是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R18是R19-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R18是R19-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R18是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R18是R19-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R18是R19-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R18是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R18是R19-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R18是R19-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R18是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R17.2独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R18.2-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R18.2-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R18.2-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R18.2-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R18.2-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R18.2-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R17.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R17.2是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R17.2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R17.2是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R17.2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R17.2是R18.2-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R17.2是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R18.2独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R19.2-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R19.2-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R19.2-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R19.2-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R19.2-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R19.2-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R18.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R18.2是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R18.2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R18.2是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R18.2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R18.2是R19.2-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R18.2是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R17.3独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R18.3-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R18.3-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R18.3-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R18.3-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R18.3-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R18.3-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R17.3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R17.3是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R17.3是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R17.3是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R17.3是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R17.3是R18.3-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R17.3是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R18.3独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R19.3-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R19.3-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R19.3-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R19.3-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R19.3-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R19.3-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R18.3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R18.3是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R18.3是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R18.3是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R18.3是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R18.3是R19.3-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R18.3是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R20独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R21-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R21-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R21-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R21-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R21-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R21-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R20是R21-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R20是R21-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R20是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R20是R21-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R20是R21-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R20是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R20是R21-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R20是R21-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R20是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R20是R21-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R20是R21-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R20是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R20是R21-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R20是R21-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R20是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R20是R21-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R20是R21-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R20是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R21独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R22-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R22-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R22-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R22-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R22-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R22-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R21是R22-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R21是R22-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R21是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R21是R22-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R21是R22-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R21是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R21是R22-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R21是R22-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R21是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R21是R22-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R21是R22-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R21是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R21是R22-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R21是R22-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R21是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R21是R22-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R21是R22-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R21是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R23独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R24-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R24-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R24-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R24-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R24-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R24-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R23是R24-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R23是R24-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R23是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R23是R24-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R23是R24-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R23是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R23是R24-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R23是R24-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R23是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R23是R24-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R23是R24-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R23是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R23是R24-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R23是R24-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R23是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R23是R24-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R23是R24-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R23是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R24独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R25-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R25-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R25-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R25-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R25-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R25-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R24是R25-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R24是R25-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R24是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R24是R25-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R24是R25-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R24是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R24是R25-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R24是R25-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R24是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R24是R25-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R24是R25-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R24是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R24是R25-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R24是R25-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R24是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R24是R25-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R24是R25-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R24是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R26独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R27-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R27-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R27-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R27-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R27-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R27-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R26是R27-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R26是R27-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R26是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R26是R27-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R26是R27-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R26是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R26是R27-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R26是R27-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R26是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R26是R27-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R26是R27-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R26是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R26是R27-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R26是R27-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R26是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R26是R27-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R26是R27-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R26是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R27独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R28-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R28-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R28-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R28-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R28-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R28-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R27是R28-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R27是R28-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R27是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R27是R28-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R27是R28-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R27是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R27是R28-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R27是R28-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R27是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R27是R28-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R27是R28-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R27是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R27是R28-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R27是R28-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R27是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R27是R28-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R27是R28-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R27是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R29独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R30-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R30-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R30-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R30-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R30-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R30-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R29为氧代基。在实施方案中，R29为-CH3。在实施方案中，R29为-COOH。在实施方案中，R29为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R29为-OH。在实施方案中，R29为-NH2。在实施方案中，R29为-CONH2。在实施方案中，R29为-NHC(O)OH。在实施方案中，R29为-SO2CH3。在实施方案中，R29为-NHSO2CH3。在实施方案中，R29为-SO2CH2CH3。在实施方案中，R29为-SO2R30。在实施方案中，R29为-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R29为-COOEt。在实施方案中，R29为-NHCOCH3。在实施方案中，R29为-NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R29为-NHCOCH(CH3)2。在实施方案中，R29为-NHCOOCH3。在实施方案中，R29为-SO2NHCH3。在实施方案中，R29为-CONHCH3。在实施方案中，R29为-CON(CH3)2。在实施方案中，R29为-SO2NH2。
在实施方案中，R29为-(CH2)3COOH。在实施方案中，R29为-(CH2)2COOH。在实施方案中，R29为-(CH2)COOH。在实施方案中，R29为-(CH2)2CONH2。在实施方案中，R29为-(CH2)3CONH2。在实施方案中，R29为-(CH2)3OH。在实施方案中，R29为被取代的环丁基。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2CH3。在实施方案中，R29为-CH2CH(CH3)OH。在实施方案中，R29为-(CH2)2OH。在实施方案中，R29为-(CH2)4OH。在实施方案中，R29为-(CH2)OH。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2CH2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHC(O)OCH3。在实施方案中，R29为-(CH2)3SO2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHC(O)CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHC(O)H。在实施方案中，R29为-CH2C(O)OCH3。在实施方案中，R29为-CH2C(O)OCH2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)3SO2NH2。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R29为-(CH2)1SO2NH2。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHC(O)CH2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHC(O)CH(CH3)2。
在实施方案中，R29为氢。在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R29为被取代的或未被取代的苯基。在实施方案中，R29为-(CH2)2OH。在实施方案中，R29为-CH2C(CH3)2OH。在实施方案中，R29为-(CH2)3OH。在实施方案中，R29为-(CH2)2CH(CH3)2OH。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2NH2。在实施方案中，R29为-(CH2)3SO2NH2。在实施方案中，R29为-(CH2)2CONH2。在实施方案中，R29为-(CH2)3CONH2。在实施方案中，R29为-(CH2)3CON(H)Me。在实施方案中，R29为-(CH2)3CON(Me)2。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2Me。在实施方案中，R29为-(CH2)3SO2Me。在实施方案中，R29为-CH2CH(OH)Me。在实施方案中，R29为-CH2CO2H。在实施方案中，R29为-(CH2)2CO2H。在实施方案中，R29为-CH(CH3)CH2CO2H。在实施方案中，R29为-(CH2)3CO2H。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2NHCH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2N(CH3)2。在实施方案中，R29为-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHCOCH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHC(O)OCH3。在实施方案中，R29为-(CH2)3NHCOCH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHCOCH(CH3)2。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2CH3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2CF3。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2。在实施方案中，R29为-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)。在实施方案中，R29为-CH(CH3)(CH2)2OH。在实施方案中，R29为-CH2-(2-咪唑基)。在实施方案中，R29为-CH2-(4-咪唑基)。在实施方案中，R29为-CH2-(3-吡唑基)。在实施方案中，R29为4-四氢吡喃基。在实施方案中，R29为3-氧杂环丁烷基。在实施方案中，R29为-(CH2)2NHCO2Me。在实施方案中，R29为-(CH2)3NHCO2Me。
在实施方案中，R29为-OH。在实施方案中，R29为-COOH。在实施方案中，R29为被取代的吡咯烷基(例如，氧代基-取代的吡咯烷基)。在实施方案中，R29为氧代基。在实施方案中，R29为-SO2NH2。在实施方案中，R29为-NH2。在实施方案中，R29为-CH3。在实施方案中，R29为-CH2CH3。在实施方案中，R29为-NHCOCH3。在实施方案中，R29为-CONHCH3。在实施方案中，R29为-NHSO2CH3。在实施方案中，R29为-NHSO2CH3。在实施方案中，R29为-NHSO2CH2CH3。在实施方案中，R29为-NHSO2(C1-C6烷基)。在实施方案中，R29为-COCH(CH3)2。
在实施方案中，R29为未被取代的吗啉基。在实施方案中，R29为未被取代的咪唑基。在实施方案中，R29为未被取代的噻烷基。在实施方案中，R29为未被取代的四氢吡喃基。在实施方案中，R29为未被取代的吡唑基。在实施方案中，R29为未被取代的吡咯烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的吗啉基。在实施方案中，R29为R30-取代的咪唑基。在实施方案中，R29为R30-取代的噻烷基。在实施方案中，R29为R30-取代的四氢吡喃基。在实施方案中，R29为R30-取代的吡唑基。在实施方案中，R29为R30-取代的吡咯烷基。在实施方案中，R29为-CH3。
在实施方案中，R29为R30-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R29为R30-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R29为未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R29是R30-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R29是R30-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R29是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R29是R30-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R29是R30-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R29是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R29是R30-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R29是R30-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R29是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R29是R30-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R29是R30-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R29是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R29是R30-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R29是R30-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R29是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R30独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R31-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R31-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R31-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R31-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R31-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R31-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R30是氧代基。在实施方案中，R30是-CH3。在实施方案中，R30是-COOH。在实施方案中，R30是NHC(O)NH2。在实施方案中，R30是-OH。在实施方案中，R30是-NH2。在实施方案中，R30是-CONH2。在实施方案中，R30是-NHC(O)OH。在实施方案中，R30是-SO2CH3。在实施方案中，R30是-NHSO2CH3。在实施方案中，R30是-SO2CH2CH3。在实施方案中，R30是-SO2R31。在实施方案中，R30是-SO2CH(CH3)2。在实施方案中，R30是-COOEt。在实施方案中，R30是-NHCOCH3。在实施方案中，R30是-NHSO2CH(CH3)2。在实施方案中，R30是-NHCOCH(CH3)2。在实施方案中，R30是-NHCOOCH3。在实施方案中，R30是-SO2NHCH3。在实施方案中，R30是-CONHCH3。在实施方案中，R30是-CON(CH3)2。在实施方案中，R30是-SO2NH2。在实施方案中，R30是-CH3。
在实施方案中，R30是R31-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R30是R31-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R30是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R30是R31-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R30是R31-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R30是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R30是R31-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R30是R31-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R30是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R30是R31-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R30是R31-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R30是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R30是R31-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R30是R31-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R30是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R30是R31-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R30是R31-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R30是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R32独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R33-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R33-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R33-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R33-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R33-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R33-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R32是R33-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R32是R33-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R32是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R32是R33-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R32是R33-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R32是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R32是R33-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R32是R33-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R32是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R32是R33-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R32是R33-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R32是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R32是R33-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R32是R33-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R32是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R32是R33-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R32是R33-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R32是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R33独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R34-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R34-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R34-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R34-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R34-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R34-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R33是R34-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R33是R34-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R33是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R33是R34-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R33是R34-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R33是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R33是R34-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R33是R34-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R33是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R33是R34-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R33是R34-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R33是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R33是R34-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R33是R34-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R33是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R33是R34-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R33是R34-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R33是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R35独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R36-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R36-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R36-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R36-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R36-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R36-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R35是R36-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R35是R36-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R35是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R35是R36-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R35是R36-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R35是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R35是R36-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R35是R36-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R35是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R35是R36-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R35是R36-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R35是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R35是R36-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R35是R36-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R35是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R35是R36-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R35是R36-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R35是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R36独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R37-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R37-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R37-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R37-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R37-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R37-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R36是R37-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R36是R37-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R36是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R36是R37-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R36是R37-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R36是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R36是R37-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R36是R37-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R36是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R36是R37-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R36是R37-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R36是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R36是R37-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R36是R37-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R36是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R36是R37-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R36是R37-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R36是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R38独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R39-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R39-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R39-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R39-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R39-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R39-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R38是R39-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R38是R39-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R38是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R38是R39-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R38是R39-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R38是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R38是R39-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R38是R39-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R38是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R38是R39-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R38是R39-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R38是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R38是R39-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R38是R39-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R38是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R38是R39-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R38是R39-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R38是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R39独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R40-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R40-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R40-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R40-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R40-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R40-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R39是R40-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R39是R40-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R39是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R39是R40-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R39是R40-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R39是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R39是R40-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R39是R40-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R39是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R39是R40-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R39是R40-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R39是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R39是R40-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R39是R40-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R39是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R39是R40-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R39是R40-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R39是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R41独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R42-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R42-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R42-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R42-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R42-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R42-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R41是R42-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R41是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R41是R42-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R41是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R41是R42-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R41是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R41是R42-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R41是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R41是R42-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R41是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R41是R42-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R41是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R41是氧代基。在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的或未被取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R41是R42-取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R41是未被取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R41是未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R41是未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R41是未被取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R41是未被取代的甲基。在实施方案中，R41是未被取代的乙基。
R42独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R43-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R43-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R43-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R43-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R43-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R43-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R42是R43-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R42是R43-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R42是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R42是R43-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R42是R43-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R42是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R42是R43-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R42是R43-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R42是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R42是R43-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R42是R43-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R42是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R42是R43-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R42是R43-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R42是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R42是R43-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R42是R43-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R42是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R44为氢、-CX44.1 3、-CHX44.1 2、-CH2X44.1、-SOn44R44A、-SOv44NR44BR44C、-C(O)R44D、-C(O)OR44D、-C(O)NR44BR44C、R45-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、R45-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、R45-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、R45-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、R45-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或者R45-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R44为-CN。在实施方案中，R44为-C(O)NH2。在实施方案中，R44为-CF3。在实施方案中，R44为-CH3。在实施方案中，R44为氢。
在实施方案中，R44为R45-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R44为R45-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R44为未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R44为未被取代的乙基。在实施方案中，R44为未被取代的C3烷基。在实施方案中，R44为未被取代的C4烷基。
在实施方案中，R44为R45-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R44为R45-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R44为未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R44为R45-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R44为R45-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R44为未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R44为R45-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R44为R45-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R44为未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R44为R45-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R44为R45-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R44为未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R44为R45-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R44为R45-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R44为未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
R45独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R46-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、R46-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、R46-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、R46-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、R46-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或者R46-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R45为R46-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R45为R46-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R45为未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R45为R46-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R45为R46-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R45为未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R45为R46-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R45为R46-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R45为未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R45为R46-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R45为R46-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R45为未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R45为R46-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R45为R46-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R45为未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R45为R46-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R45为R46-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R45为未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
R46独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH,、-CONH2,、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3,、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R47-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)、R47-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)、R47-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)、R47-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)、R47-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)，或R47-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R46为R47-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R46为R47-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。在实施方案中，R46为未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基，或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R46为R47-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R46为R47-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R46为未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基，或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R46为R47-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R46为R47-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R46为未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基，或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R46为R47-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R46为R47-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R46为未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基，或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R46为R47-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R46为R47-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。在实施方案中，R46为未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基，或苯基)。
在实施方案中，R46为R47-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R46为R47-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R46为未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基，或5至6元杂芳基)。
R41.2B独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R42.2B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R42.2B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R42.2B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R42.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R42.2B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R42.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R41.2B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R41.2B是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R41.2B是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R41.2B是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R41.2B是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R41.2B是R42.2B-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R41.2B是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R42.2B独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、R43.2B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R43.2B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R43.2B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、R43.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R43.2B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或者R43.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施方案中，R42.2B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的或未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R42.2B是未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。
在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施方案中，R42.2B是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的或未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R42.2B是未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。
在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。在实施方案中，R42.2B是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)。
在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R42.2B是R43.2B-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R42.2B是未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R13、R16、R19、R19.2、R19.3、R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、R43.2B和R47独立地是氢、氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
R11A、R11B、R11C、R11D、R14A、R14B、R14C、R14D、R17A、R17B、R17C、R17D、R17.2A、R17.2B、R17.2C、R17.2D、R17.3A、R17.3B、R17.3C、R17.3D、R20A、R20B、R20C、R20D、R23A、R23B、R23C、R23D、R26A、R26B、R26C、R26D、R29A、R29B、R29C、R29D、R32A、R32B、R32C、R32D、R35A、R35B、R35C、R35D、R38A、R38B、R38C、R38D、R45A、R45B、R45C和R45D独立地是氢、氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R11A、R11B、R11C、R11D、R14A、R14B、R14C、R14D、R17A、R17B、R17C、R17D、R17.2A、R17.2B、R17.2C、R17.2D、R17.3A、R17.3B、R17.3C、R17.3D、R20A、R20B、R20C、R20D、R23A、R23B、R23C、R23D、R26A、R26B、R26C、R26D、R29A、R29B、R29C、R29D、R32A、R32B、R32C、R32D、R35A、R35B、R35C、R35D、R38A、R38B、R38C、R38D、R45A、R45B、R45C和R45D独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
在实施方案中，X1.1是-Cl。在实施方案中，X1.1是-F。在实施方案中，X1.1是-Br。在实施方案中，X1.1是-I。在实施方案中，X2.1是-Cl。在实施方案中，X2.1是-F。在实施方案中，X2.1是-Br。在实施方案中，X2.1是-I。在实施方案中，X3.1是-Cl。在实施方案中，X3.1是-F。在实施方案中，X3.1是-Br。在实施方案中，X3.1是-I。在实施方案中，X3.2是-Cl。在实施方案中，X3.2是-F。在实施方案中，X3.2是-Br。在实施方案中，X3.2是-I。在实施方案中，X3.3是-Cl。在实施方案中，X3.3是-F。在实施方案中，X3.3是-Br。在实施方案中，X3.3是-I。在实施方案中，X4.1是-Cl。在实施方案中，X4.1是-F。在实施方案中，X4.1是-Br。在实施方案中，X4.1是-I。在实施方案中，X5.1是-Cl。在实施方案中，X5.1是-F。在实施方案中，X5.1是-Br。在实施方案中，X5.1是-I。在实施方案中，X6.1是-Cl。在实施方案中，X6.1是-F。在实施方案中，X6.1是-Br。在实施方案中，X6.1是-I。在实施方案中，X7.1是-Cl。在实施方案中，X7.1是-F。在实施方案中，X7.1是-Br。在实施方案中，X7.1是-I。在实施方案中，X8.1是-Cl。在实施方案中，X8.1是-F。在实施方案中，X8.1是-Br。在实施方案中，X8.1是-I。在实施方案中，X9.1是-Cl。在实施方案中，X9.1是-F。在实施方案中，X9.1是-Br。在实施方案中，X9.1是-I。在实施方案中，X10.1是-Cl。在实施方案中，X10.1是-F。在实施方案中，X10.1是-Br。在实施方案中，X10.1是-I。在实施方案中，X44.1是-Cl。在实施方案中，X44.1是-F。在实施方案中，X44.1是-Br。在实施方案中，X44.1是-I。
在实施方案中，X1.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X1.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X1.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X1.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X2.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X2.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X2.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X2.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X3.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X3.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X3.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X3.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X4.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X4.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X4.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X4.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X5.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X5.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X5.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X5.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X6.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X6.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X6.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X6.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X7.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X7.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X7.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X7.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X8.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X8.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X8.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X8.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X9.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X9.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X9.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X9.1是-I，且X1是N。在实施方案中，X10.1是-Cl，且X1是N。在实施方案中，X10.1是-F，且X1是N。在实施方案中，X10.1是-Br，且X1是N。在实施方案中，X10.1是-I，且X1是N。
在实施方案中，X1.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X1.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X1.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X1.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X2.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X2.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X2.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X2.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X3.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X3.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X3.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X3.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X4.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X4.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X4.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X4.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X5.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X5.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X5.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X5.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X6.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X6.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X6.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X6.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X7.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X7.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X7.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X7.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X8.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X8.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X8.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X8.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X9.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X9.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X9.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X9.1是-I，且X2是N。在实施方案中，X10.1是-Cl，且X2是N。在实施方案中，X10.1是-F，且X2是N。在实施方案中，X10.1是-Br，且X2是N。在实施方案中，X10.1是-I，且X2是N。
在实施方案中，X1.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X1.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X1.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X1.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X2.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X2.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X2.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X2.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X3.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X3.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X3.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X3.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X4.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X4.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X4.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X4.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X5.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X5.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X5.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X5.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X6.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X6.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X6.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X6.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X7.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X7.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X7.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X7.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X8.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X8.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X8.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X8.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X9.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X9.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X9.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X9.1是-I，且X3是N。在实施方案中，X10.1是-Cl，且X3是N。在实施方案中，X10.1是-F，且X3是N。在实施方案中，X10.1是-Br，且X3是N。在实施方案中，X10.1是-I，且X3是N。
在实施方案中，n1是0。在实施方案中，n1是1。在实施方案中，n1是2。在实施方案中，n1是3。在实施方案中，n1是4。在实施方案中，n2是0。在实施方案中，n2是1。在实施方案中，n2是2。在实施方案中，n2是3。在实施方案中，n2是4。在实施方案中，n3是0。在实施方案中，n3是1。在实施方案中，n3是2。在实施方案中，n3是3。在实施方案中，n3是4。在实施方案中，n3.2是0。在实施方案中，n3.2是1。在实施方案中，n3.2是2。在实施方案中，n3.2是3。在实施方案中，n3.2是4。在实施方案中，n3.3是0。在实施方案中，n3.3是1。在实施方案中，n3.3是2。在实施方案中，n3.3是3。在实施方案中，n3.3是4。在实施方案中，n4是0。在实施方案中，n4是1。在实施方案中，n4是2。在实施方案中，n4是3。在实施方案中，n4是4。在实施方案中，n5是0。在实施方案中，n5是1。在实施方案中，n5是2。在实施方案中，n5是3。在实施方案中，n5是4。在实施方案中，n6是0。在实施方案中，n6是1。在实施方案中，n6是2。在实施方案中，n6是3。在实施方案中，n6是4。在实施方案中，n7是0。在实施方案中，n7是1。在实施方案中，n7是2。在实施方案中，n7是3。在实施方案中，n7是4。在实施方案中，n8是0。在实施方案中，n8是1。在实施方案中，n8是2。在实施方案中，n8是3。在实施方案中，n8是4。在实施方案中，n8是0。在实施方案中，n8是1。在实施方案中，n8是2。在实施方案中，n8是3。在实施方案中，n8是4。在实施方案中，n9是0。在实施方案中，n9是1。在实施方案中，n9是2。在实施方案中，n9是3。在实施方案中，n9是4。在实施方案中，n10是0。在实施方案中，n10是1。在实施方案中，n10是2。在实施方案中，n10是3。在实施方案中，n10是4。在实施方案中，n44是0。在实施方案中，n44是1。在实施方案中，n44是2。在实施方案中，n44是3。在实施方案中，n44是4。
在实施方案中，m1是1。在实施方案中，m1是2。在实施方案中，v1是1。在实施方案中，v1是2。在实施方案中，m2是1。在实施方案中，m2是2。在实施方案中，v2是1。在实施方案中，v2是2。在实施方案中，m3是1。在实施方案中，m3是2。在实施方案中，v3是1。在实施方案中，v3是2。在实施方案中，m3.2是1。在实施方案中，m3.2是2。在实施方案中，v3.2是1。在实施方案中，v3.2是2。在实施方案中，m3.3是1。在实施方案中，m3.3是2。在实施方案中，v3.3是1。在实施方案中，v3.3是2。在实施方案中，m4是1。在实施方案中，m4是2。在实施方案中，v4是1。在实施方案中，v4是2。在实施方案中，m5是1。在实施方案中，m5是2。在实施方案中，v5是1。在实施方案中，v5是2。在实施方案中，m6是1。在实施方案中，m6是2。在实施方案中，v6是1。在实施方案中，v6是2。在实施方案中，m7是1。在实施方案中，m7是2。在实施方案中，v7是1。在实施方案中，v7是2。在实施方案中，m8是1。在实施方案中，m8是2。在实施方案中，v8是1。在实施方案中，v8是2。在实施方案中，m9是1。在实施方案中，m9是2。在实施方案中，v9是1。在实施方案中，v9是2。在实施方案中，m10是1。在实施方案中，m10是2。在实施方案中，v10是1。在实施方案中，v10是2。在实施方案中，m44是1。在实施方案中，m44是2。在实施方案中，v44是1。在实施方案中，v44是2。
在实施方案中，z1是0。在实施方案中，z1是1。在实施方案中，z1是2。在实施方案中，z1是3。在实施方案中，z1是4。在实施方案中，z1是5。
在实施方案中，z2是0。在实施方案中，z2是1。在实施方案中，z2是2。在实施方案中，z2是3。在实施方案中，z2是4。在实施方案中，z2是5。符号z2是0至2的整数。
在实施方案中，z3是0。在实施方案中，z3是1。在实施方案中，z3是2。在实施方案中，z3是3。在实施方案中，z3是4。在实施方案中，z3是5。在实施方案中，z3是6。在实施方案中，z3是7。在实施方案中，z3是8。在实施方案中，z3是9。在实施方案中，z3是10。在实施方案中，z3是11。符号z3是0至4的整数。
在实施方案中，z4是0。在实施方案中，z4是1。在实施方案中，z4是2。
在实施方案中，z1是2，z2是0，z4是1，且R7是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯基、-F、-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-COOH、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
在实施方案中，R1和R2独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R1独立地是氢、R11-取代的或未被取代的烷基、或者R11-取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R2独立地是氢、R14-取代的或未被取代的烷基、或者R14-取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R1和R2是氢。
在实施方案中，化合物具有结构式(II)：
Figure BDA0002701271660000991
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、X2、X3、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。R3.2和R3.3独立地是R3的定义所涵盖的取代基。在实施方案中，R3.2是氢、卤素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、-OCH2X3.2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3.3是氢、卤素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、-OCH2X3.3、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。符号n3.2和n3.3独立地是0至4的整数。符号m3.2、m3.3、v3.2和v3.3独立地是1或2。在实施方案中，R4是氢、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C和R3.3D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。与相同氮原子键合的R3.2B、R3.2C、R3.3B和R3.3C取代基可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X3.2和X3.3独立地是-Cl、-Br、-I或-F。
在实施方案中，化合物具有结构式(IIa)：
Figure BDA0002701271660000992
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R44、X3、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，其中化合物具有结构式(IIb)：
Figure BDA0002701271660001001
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R44、X2、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IIc)：
Figure BDA0002701271660001002
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。在实施方案中，z4是1。
在实施方案中，化合物具有结构式(IIc-1)：
Figure BDA0002701271660001003
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IIc-2)：
Figure BDA0002701271660001004
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IIc-3)：
Figure BDA0002701271660001005
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，R1和R2独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R1是氢。在实施方案中，R2是被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R2是氢。在实施方案中，R1是被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R4是氢、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地是卤素。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地是氯。在实施方案中，R7是-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，L7是键或者被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L7是键。在实施方案中，L7是键；且R7是氢、被取代的或未被取代的烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId)：
Figure BDA0002701271660001011
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R9、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-1)：
Figure BDA0002701271660001012
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R9、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-2)：
Figure BDA0002701271660001013
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R9、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-3)：
Figure BDA0002701271660001021
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R4、R9、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-4)：
Figure BDA0002701271660001022
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R20、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。R4和R9连接形成环A。符号z20是0至12的整数。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-5)：
Figure BDA0002701271660001023
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R20、R44、z4、L7和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-6)：
Figure BDA0002701271660001024
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R20、R44、z4、L7、z20和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-7)：
Figure BDA0002701271660001031
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R20、R44、z4、L7、z20和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IId-8)或(IId-9)：
Figure BDA0002701271660001032
Figure BDA0002701271660001033
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3.2、R3.3、R20、R44、z4、L7、z20和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，z20是0至2的整数。在实施方案中，z20是0。在实施方案中，z20是1。在实施方案中，z20是2。在实施方案中，z20是3。在实施方案中，z20是4。在实施方案中，z20是5。在实施方案中，z20是6。在实施方案中，z20是7。在实施方案中，z20是8。在实施方案中，z20是9。在实施方案中，z20是10。在实施方案中，z20是11。在实施方案中，z20是12。
在实施方案中，z4是1。在实施方案中，R1和R2独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。在实施方案中，R1是氢。在实施方案中，R2是被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R2是氢。在实施方案中，R1是被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R4是氢、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或者被取代的或未被取代的烷基。在实施方案中，R4是-CN、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地是卤素。在实施方案中，R3.2和R3.3独立地是氯。在实施方案中，R7是-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。在实施方案中，L7是键或者被取代的或未被取代的亚烷基。在实施方案中，L7是键。在实施方案中，L7是键；且R7是氢、被取代的或未被取代的烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me或-(CH2)3NHCO2Me。
在实施方案中，化合物具有结构式(III)：
Figure BDA0002701271660001041
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R3、z1、X1、X2、X3、R5、z2、R6、z3、z4、L7、R44和R7如本文所述，包括实施方案。在实施方案中，R2是氢。在实施方案中，R1是氢。在实施方案中，R2是氢。在实施方案中，R1是-CH3。
在实施方案中，化合物具有结构式(III-1)：
Figure BDA0002701271660001042
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R3、z1、X1、X2、X3、R5、z2、R6、z3、z4、L7、R44和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(IV)：
Figure BDA0002701271660001043
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R3.2、R3.3、X2、X3、z4、L7、R44和R7如本文所述，包括实施方案。在实施方案中，R2是氢。在实施方案中，R1是氢。在实施方案中，R1是-CH3。
在实施方案中，化合物具有结构式(V)：
Figure BDA0002701271660001044
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、R3.2、R3.3、X2、X3、z4、L7、R44和R7如本文所述，包括实施方案。在实施方案中，R2是氢。在实施方案中，R1是氢。在实施方案中，R1是-CH3。
在实施方案中，化合物具有结构式(VI)：
Figure BDA0002701271660001051
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4、X2、X3、L7、R44和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有结构式(VII)：
Figure BDA0002701271660001052
或其药学上可接受的盐，其中R4、R3.2、R3.3、X2、X3、L7、R44和R7如本文所述，包括实施方案。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002701271660001053
其中R4、R9和R41如本文所述，包括实施方案。X3.2、X3.3独立地为卤素。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002701271660001054
Figure BDA0002701271660001061
Figure BDA0002701271660001071
Figure BDA0002701271660001081
Figure BDA0002701271660001091
Figure BDA0002701271660001101
Figure BDA0002701271660001102
或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002701271660001103
Figure BDA0002701271660001111
Figure BDA0002701271660001121
Figure BDA0002701271660001131
Figure BDA0002701271660001141
Figure BDA0002701271660001151
Figure BDA0002701271660001152
或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，化合物具有如表2所示的结构，其中R4和R44如本文所述，包括实施方案：
表2
Figure BDA0002701271660001153
Figure BDA0002701271660001161
Figure BDA0002701271660001171
Figure BDA0002701271660001181
Figure BDA0002701271660001191
Figure BDA0002701271660001201
Figure BDA0002701271660001211
在某些实施方案中，表2化合物具有选自氢、卤代基和被取代的或未被取代的烷基的R4。在实施方案中，表2化合物具有选自氢和被取代的或未被取代的烷基的R44。在实施方案中，表2化合物具有作为氢的R44，以及选自卤代基和被取代的或未被取代的C1-4烷基的R4。在实施方案中，表2化合物具有作为氢的R44，以及选自氢、-CN、卤素、-CF3、-COOH、-COOCH2CH3、
Figure BDA0002701271660001221
和-CH3的R4。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002701271660001222
Figure BDA0002701271660001231
Figure BDA0002701271660001241
Figure BDA0002701271660001251
在一些实施方案中，如本文所述的化合物可包括取代基(例如，R3、R5或R6和/或其它变量)的多个实例。在这些实施方案中，每个变量可以是任选地不同，并且可以适当地标记以区分每个基团以便更清楚。例如，其中每个R3、R5、R6是不同的，它们分别地可被称为例如R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4或R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R6.7、R6.8、R6.9或R6.10，其中R3的定义被R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5所采取(独立地指定)；R5的定义被R5.1、R5.2、R5.3、R5.4所采取(独立地指定)；或者R6的定义被R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R6.7、R6.8、R6.9或R6.10所采取(独立地指定)。在出现在多个实例中并且不同的R3、R5或R6和/或其他变量的定义中使用的变量可以类似地被适当地标记以区分每个基团以便更清楚。
在实施方案中，除非另有其它说明，否则本文所述的化合物为所有立体异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有其它说明，否则本文所述的化合物为所有对映异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有其它说明，否则本文所述的化合物为两种相反的立体异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有其它说明，否则本文所述的化合物为两种相反的对映异构体的外消旋混合物。在实施方案中，除非另有其它说明，否则本文所述的化合物为单一立体异构体。在实施方案中，除非另有其它说明，否则本文所述的化合物为单一对映异构体。在实施方案中，化合物为本文(例如，在方面、实施方案、实施例、附图、表、路线或权利要求中)所述的化合物。
III.药物组合物
在一方面提供药物组合物，其包括如本文(包括实施方案)所述的化合物(例如结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII))，和药学上可接受的赋形剂。
本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)可以为适合给药至个体的组合物的形式。通常，这样的组合物为包含化合物(例如，CCR4抑制剂)和一种或多种药学上可接受或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的“药物组合物”。在实施方案中，本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)是以治疗上可接受的量存在。药物组合物可以用于本文所述的方法；因此，例如，药物组合物可以体外或体内给药至个体，以便操作本文所述的治疗方法和预防方法以及用途。
本发明的药物组合物可配制成与预期的给药方法或途径相容；示例性的给药途径如本文所述。
含有活性成分(例如，CCR4功能的抑制剂，本文所述的化合物)的药物组合物可以为适合口服的形式，例如，片剂、胶囊、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、含水的或含油的悬浮剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂、溶液剂、微珠或酏剂。旨在用于口服的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法进行制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种剂(例如，甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂)以提供药学上美观且适口的制剂。片剂、胶囊等含有活性成分与适合其制备的无毒药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以为例如：稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
适合口服给药的片剂、胶囊等可以没有包衣或通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供持续作用。可以使用例如延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过本领域已知的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。其它剂包括生物可降解的或生物相容的颗粒或聚合物质，如聚酯、多胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-醋酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白或丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯/乙交酯共聚物或乙烯醋酸乙烯酯共聚物，以控制所给药组合物的传递。例如，口服剂可以包埋在通过凝聚技术或界面聚合作用，分别使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊制备的微胶囊中，或在胶体药物递送系统中。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳剂、胶束、混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
口服用制剂也可呈硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素，或者可以呈软明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质混合，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
含水悬浮剂含有活性材料与适合其制备的赋形剂混合。这样的赋形剂可为助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。含水悬浮剂还可以含有一种或多种防腐剂。
含油的悬浮剂可通过将活性成分悬浮于植物油中配制，例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或于矿物油中，如液体石蜡。含油悬浮剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上述的那些)和芳香剂，以提供适口的口服制剂。
适合制备含水悬浮剂的可分散的粉末和颗粒通过加水提供活性成分与分散剂或润湿剂以及任选存在的一种或多种助悬剂和/或防腐剂混合。本文举例说明合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如，橄榄油或花生油，或者为矿物油，例如，液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶，例如，阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如，大豆卵磷脂以及衍生自脂肪酸的酯或部分酯；己糖醇酸酐，例如，山梨糖醇酐单油酸酯；以及部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。
药物组合物可以包含治疗有效量的本文所述的CCR4抑制剂和一种或多种药学上和生理学上可接受的制剂。合适的药学上可接受或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂包括但不限于抗氧化剂(例如，抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、乳化剂、助悬剂、分散剂、溶剂、填充剂、增容剂、洗涤剂、缓冲剂、载体、稀释剂和/或辅剂。例如，合适载体可为生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可补充常用于肠胃外给药的药物组合物中的其它材料。其它示例性载体为中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水。本领域技术人员会容易认识到多种缓冲剂可以用于本文所涵盖的药物组合物和剂型中。典型缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。例如，缓冲剂组分可为水溶性材料，如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括例如Tris缓冲剂；N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)；2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)；2-(N-吗啉基)乙磺酸钠盐(MES)；3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)；以及N-三[羟基甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
药物组合物配制后，可呈溶液剂、悬浮剂、凝胶剂、乳剂、固体或脱水或冻干粉末存放在无菌小瓶中。这样的制剂可以呈即用的形式、使用前需要复原的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式或其它可接受的形式。在一些实施方案中，药物组合物是以单次使用的容器提供(例如，单次使用的小瓶、安瓿、注射器或自动注射器(类似于例如
Figure BDA0002701271660001271
))，而其它实施方案中则提供多次使用容器(例如，多次使用小瓶)。
制剂还可包括载体，以保护组合物免于快速降解或从身体消除，如控制释放制剂，包括脂质体、水凝胶、前药和微囊递送系统。例如，可使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯单独地或与蜡组合使用。任何药物传递装置均可以用于递送CCR4抑制剂(例如，本文所述的化合物)，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统、缓慢注射泵和装置，这些都是本领域技术人员已知的。
还可以使用通常经皮下或肌内给药的储积式注射剂，从而经一段确定的时间释放本文所公开的化合物(例如，CCR4抑制剂)。储积式注射剂通常基于固体或油，并且一般包含至少一种本文所述的制剂组分。本领域的普通技术人员熟悉储积式注射剂的可能制剂和用法。
药物组合物可以为无菌注射用含水或含油悬浮剂的形式。此悬浮剂可以根据已知技术使用本文所述的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌的注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或悬浮剂(例如，在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液、
Figure BDA0002701271660001272
EL(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物。此外，常使用无菌的不挥发性油作为溶剂或助悬介质；为了此目的，任何温和的不挥发性油均可使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。可通过包括延缓吸收的物质(例如，单硬脂酸铝或明胶)来延长特定注射制剂的吸收。
本发明涵盖以用于直肠给药的栓剂形式给药本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)。栓剂可以通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂而制备，其在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中融化而释放药物。这样的材料包括但不限于可可油和聚乙二醇。
本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)可以为目前已知或未来将开发的任何其它合适药物组合物的形式(例如，鼻用或吸入用喷雾剂)。
IV.使用方法
在另一方面提供抑制C-C趋化因子受体4型(CCR4)的方法，所述方法包括使CCR4与如本文(包括实施方案)所述的化合物(例如结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII))或其药学上可接受的盐接触。
在一方面提供治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的如本文(包括实施方案)所述的化合物(例如结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII))或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，所述方法包括给药治疗有效量的如本文(包括实施方案)所述的化合物(例如结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII))或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，疾病或病症为免疫或炎性疾病或病症。在实施方案中，本文所公开的治疗免疫或炎性疾病或病症的方法进一步包括联合给药抗炎剂与本文所述的化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合。在实施方案中，抗炎剂为沙利度胺或其衍生物、类视色素、蒽三酚或钙泊三醇、非甾体抗炎剂(NSAID)、环加氧酶抑制性一氧化氮供体(CINOD)、糖皮质激素、氨甲蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬、镇痛剂；双醋瑞因、透明质酸衍生物或营养补充剂。
在实施方案中，所述疾病或病症是颅脑损伤、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型糖尿病、1型糖尿病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、炎性肠病、艾迪生病、白癜风、哮喘、变应性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化或特应性皮炎。
在实施方案中，疾病或病症为心血管或代谢疾病或病症。在实施方案中，本文所公开的治疗心血管或代谢疾病或病症的方法进一步包括联合给药心血管药剂或代谢病症药剂与本文所述的化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合。在实施方案中，心血管药剂为钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂、降脂剂、血细胞形态调节剂、溶血栓药或抗凝剂。
在实施方案中，疾病或病症为癌症。在实施方案中，本文所公开的治疗癌症的方法进一步包括联合给药化疗剂或抗癌剂与本文所述的化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合。在实施方案中，化疗剂或抗癌剂为抗增殖/抗肿瘤药、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓朴异构酶抑制剂、细胞抑制剂、雌激素受体下调剂、抗雄激素、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂、孕激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶的抑制剂、抑制癌细胞侵润的药剂、生长因子功能的抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂；抗血管生成剂、血管损伤剂、用于反义疗法的药剂、抗-ras反义药剂、用于基因治疗的药剂、免疫治疗剂或抗体。在实施方案中，本文所公开的治疗癌症的方法进一步包括联合给药化疗剂或抗癌剂与本文所述的化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的至少两种下列药剂的组合：CCR4抑制剂、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂或CD137的激动性抗体(4-1BB)。在实施方案中，本文公开的治疗癌症的方法进一步包括联合给药化疗剂或抗癌剂与本文所述的化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐)以及治疗有效量的至少两种下列药剂的组合：CCR4抑制剂、免疫调节剂或来自表1的药剂或者其任何组合。
在实施方案中，疾病或病症为炎性肠病。在实施方案中，疾病或病症为类风湿关节炎。在实施方案中，疾病或病症为银屑病。在实施方案中，疾病或病症包括变态反应相关病症(例如，超敏反应和过敏反应)；胃肠病症(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎)；银屑病与炎性皮肤病(例如，皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肌炎、荨麻疹与搔痒症)；血管炎；硬皮病；哮喘、COPD和呼吸变应性疾病(例如，变应性鼻炎和过敏性肺病)；自身免疫疾病，包括关节炎(例如，类风湿与银屑病)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和肾小球肾炎；移植物排斥(例如，同种异基因移植物排斥)；移植排斥(例如，实体器官)；癌症，如白血病、淋巴瘤和转移性癌症，特定实体肿瘤(例如，胃癌)；以及其它需要抑制不期望的炎症反应和/或免疫应答的疾病，如动脉粥样硬化、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、结节病、变应性结膜炎、耳炎和鼻窦炎。在特定实施方案中，CCR4介导的疾病、病症或病状为哮喘、COPD、鼻炎、特发性肺纤维化、银屑病和接触性皮炎。在实施方案中，疾病或病症包括肺纤维化、肝炎、哮喘、特应性皮炎、癌症(例如，甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、乳房浸润性癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)或肉芽肿形成。
在实施方案中，所述方法进一步包括给药治疗有效量的如本文(包括实施方案)所述的化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII))或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，给药本文所公开的化合物用于治疗或预防免疫、炎症或癌症相关疾病、病症和病状。这样的疾病、病症和病状在别处进行了详细说明，以及可以用本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)治疗或预防的其它疾病。
通常，有利的是改善本文所公开的治疗方式的一种或多种物理性质和/或其给药方式。物理性质的改善包括例如增加水溶性、生物利用度、血清半衰期和/或治疗半衰期的方法；和/或调节生物活性的方法。本领域已知的修饰包括聚乙二醇化、Fc-融合和白蛋白融合。虽然通常是与大分子剂(例如，多肽)相关，但最近已用特定的小分子评估这样的修饰。例如，Chiang,M.等人(J.Am.Chem.Soc.，2014，136(9):3370-73)描述了腺苷2a受体缀合免疫球蛋白Fc结构域的小分子激动剂。小分子-Fc缀合物保留有效的Fc受体和腺苷2a受体相互作用，并表现出比未缀合的小分子优异的性质。PEG分子与小分子治疗剂的共价连接也已有文献说明(Li,W.等人，Progress in Polymer Science,2013 38:421-44)。
在实施方案中，本发明的化合物可以有效治疗和预防IBD(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎，二者均为会影响胃肠道任何部分的慢性特发性疾病，并与许多不良反应有关，患有长期溃疡性结肠炎的患者有发生结肠癌的高风险)。目前IBD治疗目标在于控制发炎症状，而某些剂(例如皮质激素、氨基水杨酸和标准免疫抑制剂(例如，环孢素、硫唑嘌呤、与氨甲蝶呤))的成功结果有限，长期治疗可能造成肝损伤(例如，纤维化或硬化)和骨髓抑制，且患者经常对这样的治疗产生难治性。
本文所述的化合物可用于提高或加强免疫应答；改善免疫，包括提高疫苗效力；以及改善炎症。与免疫缺陷疾病、免疫抑制药物治疗、急性和/或慢性感染以及老化有关的免疫缺陷可使用本文所公开的化合物治疗。本文所述的化合物还可用于刺激患有医源性诱导的免疫抑制的患者的免疫系统，包括那些接受骨髓移植、化疗或放疗的人群。
根据本发明，可使用化合物或其药用盐来治疗或预防增殖的病状或病症，包括癌症，例如，子宫癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睪丸癌、胃肠道(例如，食道、口咽、胃、小肠或大肠、结肠或直肠)癌、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮肤癌、头或颈癌、肝癌、胆囊癌、心脏癌症、肺癌、胰腺癌、唾液腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、脑癌(例如，神经胶质瘤)、神经节癌、中枢神经系统(CNS)癌症和周围神经系统(PNS)癌症以及造血系统和免疫系统(例如，脾或胸腺)的癌症。在实施方案中提供治疗或预防其它癌症相关疾病、病症或病状的方法，包括例如，免疫原性肿瘤、非免疫原性肿瘤、休眠肿瘤、病毒诱发的癌症(例如，上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌和乳头瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎瘤、化学诱发的癌症、转移和血管生成。在实施方案中包括降低对肿瘤细胞或癌症细胞抗原的耐受性，例如，通过调节调节性T-细胞和/或CD8+T-细胞的活性(参见例如Ramirez-Montagut等人(2003)Oncogene 22:3180-87；和Sawaya等人(2003)NewEngl.J.Med.349:1501-09)。在一些实施方案中，肿瘤或癌症为结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、成胶质细胞瘤或白血病。在特定实施方案中，癌症为胃癌。术语癌症相关疾病、病症和病状的使用泛指直接或间接与癌症相关的病状，且包括例如，血管生成和癌前病状，如发育异常。在实施方案中，癌症为甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、乳房浸润性癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌。
在实施方案中，癌症为转移性的或处于转移风险下，或可能发生在扩散组织中，包括血液或骨髓的癌症(例如白血病)。在一些其他实施方案中，本发明的化合物可用于克服T-细胞耐受性。
在一些实施方案中，提供用本文所述的化合物和至少一种其它治疗剂或诊断剂(其实例于本文其它地方描述)治疗增殖病状、癌症、肿瘤或癌前病状的方法。
一方面提供用本文所述的化合物治疗和/或预防增殖病状、癌症、肿瘤或癌前疾病、病症或病状的方法。
在涉及治疗癌症的方法的实施方案中，给药治疗有效量的本文所述的化合物导致癌症存活率高于单独给药任一种剂时所观察到的癌症存活率。在其它涉及治疗癌症的方法的实施方案中，给药治疗有效量的本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)导致肿瘤尺寸减小或减慢肿瘤生长超过单独给药任一种剂后所观察到的肿瘤尺寸减小或减慢肿瘤生长。在实施方案中，本文公开的治疗癌症的方法进一步包括给药化疗剂或抗癌剂与本文所述化合物(例如，结构式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIc-1)、(IIc-2)、(IIc-3)、(IId)、(IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4)、(IId-5)、(IId-6)、(IId-7)、(IId-8)、(IId-9)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物)或其药学上可接受的盐的组合。在实施方案中，化疗剂或抗癌剂为抗增殖/抗肿瘤药、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓朴异构酶抑制剂、细胞抑制剂、雌激素受体下调剂、抗雄激素、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂、孕激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶的抑制剂、抑制癌细胞侵润的药剂、生长因子功能的抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂；抗血管生成剂、血管损伤剂、用于反义疗法的药剂、抗-ras反义药剂、用于基因治疗的药剂、免疫治疗剂或抗体。在实施方案中，本文所公开的治疗癌症的方法进一步包括联合给药治疗有效量的至少两种下列药剂：CCR4抑制剂、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂或CD137的激动性抗体(4-1BB)。在实施方案中，本文所公开的治疗癌症的方法进一步包括联合给药治疗有效量的至少两种下列药剂：CCR4抑制剂、可成为免疫调节剂的药剂或来自表1的药剂。
抑制CCR4活性还可以代表治疗或预防神经性、神经精神性、神经退行性或与中枢神经系统有些关联的其它疾病、病症和病状(包括与认知功能和/或运动功能受损有关的病症)的重要策略。其中许多疾病、病症和病状包括免疫和/或炎性组分。在实施方案中，疾病或病状为帕金森氏症、椎体外综合征、肌张力不全症、静坐不能症、迟发性运动障碍、下肢不宁综合征、癫痫、睡眠周期性肢体运动、注意力缺陷障碍、抑郁、焦虑、痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、多发性硬化、脑缺血、出血性卒中、蜘蛛膜下腔出血或创伤性脑伤伤。
本发明的实施方案涵盖向个体给药本文所述的化合物，用于治疗或预防可受益于至少一定水平的CCR4调节的任何其它病症。这样的疾病、病症和病状可以包括例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)、特发性肺纤维化、特应性或接触性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、鼻息肉、变应性结膜炎、血栓形成、心肌与脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、脓毒症、成人呼吸窘迫综合征以及疼痛。其它疾病、病症和病状包括变应性支气管肺曲菌病、变应性真菌性鼻窦炎、真菌致敏的严重哮喘以及涉及真菌致病作用的疾病，包括入侵或定殖(如侵袭性曲菌病、曲菌肿或念珠菌病)。
在实施方案中，疾病或病症包括心血管(例如，心肌缺血)、代谢(例如，发生胰岛炎糖尿病)、肝(例如，肝纤维化、NASH和NAFLD)、眼科(例如，糖尿病视网膜病)以及肾脏(例如，肾衰竭)病症。
本文描述了以任何适当方式给药本文所述的化合物及其组合物(例如，药用盐、药物组合物)。合适的给药途径包括口服、肠胃外(例如，肌内、静脉内、皮下(例如，注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(脑实质内)与脑室内)、鼻、阴道、舌下、眼内、直肠、局部(例如，透皮)、颊和吸入。还可以使用通常经皮下或肌内给药的储积式注射，从而经一段确定的时间释放本文所公开化合物。在实施方案中，给药为口服给药。
一方面提供用本文所述的化合物治疗和/或预防某些心血管和/或代谢相关疾病、病症和病状以及其相关病症的方法。
本发明的化合物向个体的给药量可以取决于例如，给药目的(例如，期望的缓解程度)；给药该制剂的个体的年龄、体重、性别和健康与身体状况；给药途径；以及其疾病、病症、病状或症状的性质。给药方案还可以考虑与所给药的药剂相关的任何副作用的存在、性质和程度。有效剂量和给药方案可以容易地根据例如安全性及剂量递增试验、体内研究(例如，动物模型)以及本领域技术人员已知的其它方法来决定。
通常，给药参数规定剂量小于可能对个体具有不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))，并且不小于对个体产生可测量效果所需的量。这样的量是通过例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数考虑给药途径和其它因素来确定。
有效剂量(ED)为在一部分服用该剂的个体中产生治疗反应或期望效果的药剂的剂量或量。剂的“半数有效剂量”或ED50为在50％的给药群体中产生治疗反应或期望效果的药剂的剂量或量。虽然通常是使用ED50作为衡量剂的效果的合理预期，但考虑到所有相关因素，该剂量不一定被临床医生认为是适当的剂量。因此，在一些情况下，有效量超过计算的ED50，在其它情况下，有效量低于计算的ED50，又在其它情况下，有效量与计算的ED50相同。
此外，本发明的化合物的有效剂量可以为向个体给药一个或多个剂量时产生相对于健康个体的期望结果的量。例如，对于经历特定病症的个体，有效剂量可以是改善病症的诊断参数、测定值、标记物等至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％的用量，其中100％是定义为正常个体展现的诊断参数、测定值、标记物等。
在实施方案中，本文所述的化合物可以给药(例如，口服)的剂量水平为每天个体体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg，一天一次、二次、三次、四次或更多次，以得到期望的治疗效果。对于给药口服剂，组合物可以片剂、胶囊等形式来提供，其中包含0.05至1000毫克活性成分，具体为0.05、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0、175.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分。药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的量可以为约0.1g至约2.0g。
在实施方案中，所需化合物的剂量是含在“单位剂型”中。短语“单位剂型”是指物理上分离的单位，各单位包括足以产生期望效果的预定量的化合物(例如，CCR4抑制剂)。会了解，单位剂型的参数会取决于特定剂和要实现的效果。
V.药盒
在一方面，本文提供药盒，其包括本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)或其药物组合物。药盒可以是容纳各种组分的物理结构的形式，如下所述，并可以用于例如实践上述方法。
药盒可以包括一种或多种本文公开的化合物(例如，于无菌容器中提供)，其可为适合给药至个体的药物组合物的形式。本文所述的化合物(例如，CCR4抑制剂)可以即用的形式(例如，片剂或胶囊)或以给药前需要例如复原或稀释的形式(例如，散剂)提供。当化合物(例如，CCR4抑制剂)为需要由使用者复原或稀释的形式时，药盒还可以包括稀释剂(例如，无菌水)、缓冲剂、药学上可接受的赋形剂等，与化合物一起包装或分开包装。药盒的各组分可以封装在单独的容器中，并且所有各种容器可以在单个包装内。本发明的药盒可以设计成用于适当保持其中所容纳组分所需的条件(例如，冷藏或冷冻)。
药盒可以含有标签或包装插页，包括其中组分的说明信息及其使用说明(例如，给药参数、活性成分的临床药理学，包括作用机制、药代动力学和药效学、副作用、禁忌症等)。标签或插页可以包括制造商的信息，如批号和有效期。标签或包装插页可以例如整合在容纳组分的物理结构中、分开含在物理结构内或者固定在药盒的组件上(例如，安瓿、管或小瓶)。
标签或插页可以另外包括或整合在计算机可读取载体中，如磁盘(例如，硬盘、卡、存储磁盘)，光盘，如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带，或电子存储介质，如RAM和ROM或这些的混合式，如磁盘/光盘存储介质、FLASH介质或存储型卡。在一些实施方案中，药盒中没有真实的说明书，但会提供从例如网络的远程来源获取说明书的方式。
VI.实施方案
实施方案1.具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002701271660001321
其中：
X1是CR8或N；
X2是CR9或N；
X3是CR10或N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n44独立地是0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10和v44独立地是1或2；
z1是0至5的整数；
z2是0至4的整数；
z3是0至11的整数；
z4是0至2的整数；
L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、被取代的或未被取代的亚烷基、被取代的或未被取代的亚杂烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代的亚杂环烷基、被取代的或未被取代的亚芳基、或者被取代的或未被取代的亚杂芳基；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3独立地是卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、-OCH2X3.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者，当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5独立地是卤素、氧代基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6独立地是卤素、氧代基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X9.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R44是氢、-CX44.1 3、-CHX44.1 2、-CH2X44.1、-SOn44R44A、-SOv44NR44BR44C、-C(O)R44D、-C(O)OR44D、-C(O)NR44BR44C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R44A、R44B、R44C和R44D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R44B和R44C取代基可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1和X44.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F；
其中X1、X2和X3中的至少一个是N。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z2为0。
实施方案3.根据实施方案1至2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z4为1。
实施方案4.根据实施方案1至3之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为2。
实施方案5.根据实施方案1至4之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(II)：
Figure BDA0002701271660001341
其中
R4为氢、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3.2为氢、卤素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、-OCH2X3.2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3.3为氢、卤素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、-OCH2X3.3、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C和R3.3D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R3.2B、R3.2C、R3.3B和R3.3C取代基可任选地连接形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
n3.2和n3.3独立地为0至4的整数；
m3.2、m3.3、v3.2和v3.3独立地为1或2；且
X3.2和X3.3独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案6.根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IIb)：
Figure BDA0002701271660001351
实施方案7.根据实施方案1至6之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X2为CR9；且
R9为氢、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。
实施方案8.根据实施方案7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为氢、-CF3或未被取代的甲基。
实施方案9.根据实施方案6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IId)：
Figure BDA0002701271660001352
实施方案10.根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IIa)：
Figure BDA0002701271660001353
实施方案11.根据实施方案1至5和10之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X3为CR10；且
R10为氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。
实施方案12.根据实施方案11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10为氢或-CN。
实施方案13.根据实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IIc)：
Figure BDA0002701271660001361
实施方案14.根据实施方案1至13之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。
实施方案15.根据实施方案1至13之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、或者被取代的或未被取代的2至4元杂烷基。
实施方案16.根据实施方案1至13之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-Cl、-Br、-F、-CN、-COOH、-C(O)OCH2CH3、-C(CH3)2OH、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。
实施方案17.根据实施方案1至6之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X2为CR9；且
R4和R9连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R9连接形成被取代的或未被取代的C5-C7环烷基、被取代的或未被取代的5至7元杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、或者被取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案19.根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R9连接形成未被取代的C5-C7环烷基、未被取代的5至7元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
实施方案20.根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R9连接形成未被取代的C5环烷基、未被取代的噻吩基或未被取代的苯基。
实施方案21.根据实施方案1至20之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R44为氢。
实施方案22.根据实施方案1至21之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。
实施方案23.根据实施方案1至22之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被取代的或未被取代的烷基。
实施方案24.根据实施方案1至22之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3。
实施方案25.根据实施方案1至22之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
实施方案26.根据实施方案1至25之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被取代的或未被取代的烷基。
实施方案27.根据实施方案1至25之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH3。
实施方案28.根据实施方案1至25之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
实施方案29.根据实施方案5至28之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3.2和R3.3独立地是卤素。
实施方案30.根据实施方案5至28之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3.2和R3.3独立地是氯。
实施方案31.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为键、被取代的或未被取代的亚烷基、或者被取代的或未被取代的亚环烷基。
实施方案32.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的C4-C6亚环烷基。
实施方案33.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为未被取代的C4-C6亚环烷基。
实施方案34.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的亚环丁基。
实施方案35.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的亚烷基。
实施方案36.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基。
实施方案37.根据实施方案1至30之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为键。
实施方案38.根据实施方案1至37之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案39.根据实施方案1至37之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
实施方案40.根据实施方案1至37之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-F、-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
实施方案41.根据实施方案1至37之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me、-CH2OH、
Figure BDA0002701271660001381
Figure BDA0002701271660001382
实施方案42.根据实施方案1至37之一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L7-R7为羧酸取代的环丁基、羧酸取代的环戊基或羟基取代的乙基；全部任选地进一步为被取代的或未被取代的烷基所取代。
实施方案43.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述组合物具有以下结构：
Figure BDA0002701271660001383
Figure BDA0002701271660001391
Figure BDA0002701271660001401
Figure BDA0002701271660001411
实施方案44.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据实施方案1至43之一所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案45.治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的根据实施方案1至43之一所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案46.治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的根据实施方案44所述的药物组合物。
实施方案47.抑制C-C趋化因子受体4型(CCR4)的方法，其包括使CCR4与根据实施方案1至43之一所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
实施方案48.根据实施方案45或46之一所述的方法，其中所述疾病或病症是免疫或炎性疾病或病症。
实施方案49.根据实施方案48所述的方法，其进一步包括向所述个体联合给药抗炎剂。
实施方案50.根据实施方案49所述的方法，其中所述抗炎剂为沙利度胺或其衍生物、类视色素、蒽三酚、钙泊三醇、非甾体抗炎剂(NSAID)、环加氧酶抑制性一氧化氮供体(CINOD)、糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬、镇痛剂、双醋瑞因、透明质酸衍生物或营养补充剂。
实施方案51.根据实施方案45或46之一所述的方法，其中所述疾病或病症是心血管或代谢性疾病或病症。
实施方案52.根据实施方案51所述的方法，其进一步包括向所述个体联合给药心血管药剂或代谢病症药剂。
实施方案53.根据实施方案52所述的方法，其中所述心血管药剂为钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂、降脂剂、血细胞形态调节剂、溶血栓药或抗凝剂。
实施方案54.根据实施方案45或46之一所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
实施方案55.根据实施方案54所述的方法，其进一步包括向所述个体联合给药化学治疗剂或抗癌剂。
实施方案56.根据实施方案55所述的方法，其中所述化学治疗剂或抗癌剂为抗增殖/抗肿瘤药、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞抑制剂、雌激素受体下调剂、抗雄激素、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂、孕激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶的抑制剂、抑制癌细胞侵润的药剂、生长因子功能的抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂；抗血管生成剂、血管损伤剂、用于反义疗法的药剂、抗-ras反义药剂、用于基因治疗的药剂、免疫治疗剂或抗体。
实施方案57.根据实施方案56所述的方法，其进一步包括联合给药治疗有效量的以下中的至少两种：CCR4抑制剂、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂或CD137(4-1BB)的激动性抗体。
实施方案58.根据实施方案56所述的方法，其进一步包括联合给药治疗有效量的以下中的至少两种：CCR4抑制剂、免疫调节剂或来自表1的药剂，或者它们的任意组合。
实施方案59.根据实施方案54至58之一所述的方法，其中所述癌症是结肠癌或胰腺癌。
实施方案60.根据实施方案45或46所述的方法，其中所述疾病或病症是变态反应相关的。
实施方案61.根据实施方案45或46所述的方法，其中所述疾病或病症是炎症。
实施方案62.根据实施方案45或46所述的方法，其中所述疾病或病症是哮喘或皮炎。
实施方案63.根据实施方案62所述的方法，其中所述疾病或病症是过敏性哮喘或接触性皮炎。
实施方案64.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001421
或其药学上可接受的盐。
实施方案65.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001422
或其药学上可接受的盐。
实施方案66.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001423
或其药学上可接受的盐。
实施方案67.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001431
或其药学上可接受的盐。
实施方案68.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001432
或其药学上可接受的盐。
实施方案69.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001433
或其药学上可接受的盐。
实施方案70.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001434
或其药学上可接受的盐。
实施方案71.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001441
或其药学上可接受的盐。
实施方案72.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001442
或其药学上可接受的盐。
实施方案73.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001443
或其药学上可接受的盐。
实施方案74.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001444
或其药学上可接受的盐。
实施方案75.具有下式的化合物：
Figure BDA0002701271660001451
或其药学上可接受的盐。
应了解，本文所述的实施例和实施方案仅供说明的目的，根据其进行的各种修改或变化是本领域技术人员了解的且均包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请用于所有目的在此整体援引加入。
实施例
应了解，本文所述的实施例和实施方案仅供说明的目的，根据其进行的各种修改或变化是本领域技术人员了解的且均包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请用于所有目的在此整体援引加入。
宿主防御系统的成功运作是若干过程共同进行消除外来病原体的结果。需要协调的固有免疫应答和获得性免疫应答，并且许多分泌因子和细胞相关因子已经被确认为协调和调节这两个宿主防御武器的重要介质(参见例如，Ness,T.等人(2006)J Immunol 177:7531-39)。
趋化因子是作为化学引诱物引导白细胞移动的细胞因子家族。它们是由多种细胞分泌，并且在功能上可以划分为两类：止血性趋化因子和炎性趋化因子。止血性趋化因子在某些组织中组成地产生，并在免疫监视过程期间控制免疫系统的细胞，如将淋巴细胞导向至淋巴结使其能筛查病原体的入侵。炎性趋化因子是由细胞响应病理事件(例如，促炎性刺激物，如IL-1或病毒)而释放。其主要作为炎性反应的一部分的化学引诱物起作用，并用于引导固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞至炎症部位。[参见例如，Le,Y.等人(2004)Cellular&Molec Immuno 1(2):95-104.]
结构上，趋化因子根据前两个半胱氨酸残基的间隔分类具有四个亚类：i)具有相邻半胱氨酸的CC趋化因子(β-趋化因子)；ii)在前两个半胱氨酸之间具有单一氨基酸残基的CXC趋化因子(α-趋化因子)；iii)仅具有单个N-末端半胱氨酸残基的C趋化因子(γ-趋化因子)；以及iv)在前两个半胱氨酸之间具有三个氨基酸残基的CX3C趋化因子(δ-趋化因子)。CC趋化因子(其实例包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1或CCL2)和CCL5(RANTES))诱导单核细胞和其它类型细胞移动；已鉴定出至少27种成员。CXC趋化因子(约17种)可细分成两组，二组均具有独特的结构和功能特征；CXC趋化因子与CXC趋化因子受体结合，已知其中7种(称为CXCR1-7)。仅鉴定出两种C趋化因子亚类，XCL1和XCL2(分别为淋巴细胞趋化因子-α和-β)。最后，CX3C趋化因子亚类仅具有一个成员，CX3CL1，其是由表达CX3CL1的细胞表面分泌并相联，导致化学引诱物和粘附性质。[参见Sokol,C.和Luster,A.(2015)Cold SpringHarb Prospect Biol doi:10.1101/cshperspect.a016303.]
趋化因子结合特定G蛋白偶联受体(“趋化因子受体”)，其特征在于含有7个跨膜结构域，出现在白细胞表面(参见Horuk(1994)Trends Pharm.Sci.15:159-165)。已鉴定出约20种人类趋化因子受体，它们依据其所结合的趋化因子类型分成4个亚类：CXCR结合CXC趋化因子；CCR结合CC趋化因子；CX3CR1结合CX3CL1，唯一CXC3趋化因子；以及XCR1结合XCL1和XCL2，两种XC趋化因子。趋化因子配体与其同源受体结合触发受体，导致细胞内异源三聚体G-蛋白复合物解离成Gα和Gβγ亚单位。这些第二信使在数种信号级联(例如，MAP激酶途径)的激活中起到不可或缺的作用，导致包括趋化性、炎性介质释放、脱颗粒和细胞形状改变等反应。趋化因子受体被认为是炎症和免疫调节病症和疾病的重要介质，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫病如类风湿关节炎和动脉粥样硬化。[参见例如，Comerford,I.和McColl,S.(2011)Immunol Cell Biol 89:183-84.]
C-C趋化因子受体4型(CCR4)首先由Power等人鉴定(J.Biol.Chem.270:19495-500(1995))，在许多炎症相关和其它病症的进展中起至关重要的作用(Gadhe,CG(Feb 2015)Mol Biosyst 11(2):618-34)。CCR4为C-C-型趋化因子CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1)、CCL5(RANTES)、CCL17(TARC)和CCL22(MDC)的高亲和性受体。CCR4与其配体的表达提高与多种疾病的发病机制有关，包括肺纤维化、肝炎、肉芽肿发生、某些癌症和糖尿病，其各个特征在于CCR4+T细胞浸润至患病部位。鉴定调节CCR4功能的化合物为开发用于治疗与CCR4活化作用有关的多种疾病和病症的治疗剂提供机会。
本发明涉及抑制C-C趋化因子受体4型(CCR4)活性的化合物，以及包含所述化合物的组合物(例如，药物组合物)。这样的化合物包括其合成方法及组合物均详细说明于本文中。本发明还涉及这样的化合物和组合物的用途，其用于治疗和/或预防完全或部分由CCR4介导的疾病、病症和病状。
许多个体遭受炎症和/或免疫相关病症(如，哮喘和类风湿关节炎)的虚弱效应。最近得到的数据支持CCR4功能的抑制剂以治疗有益的方式调节这样的炎症和/或免疫相关活性的作用。此外，在美国及其它国家，诊断患有癌症的个体以及因癌症而死亡的人数不断上升。传统治疗包括化疗和放疗，通常让患者很难忍受，而且随着癌症(例如肿瘤)进展规避了这样的治疗而变得效果不好。
CCR4抑制剂的鉴定
在实施方案中，本文所述化合物具有与治疗相关的至少一种性质或特征。可使用例如本领域可接受的试验或模型来鉴定候选抑制剂。实施例部分描述了用于测定本文所述化合物的CCR4抑制活性的试验，以及可用于评估化合物的一种或多种特征的试验；本领域技术人员了解可用于产生适用于评估本文所述CCR4抑制剂的数据和信息的其它操作、试验模式等。
在鉴定后，候选抑制剂可进一步使用提供有关抑制剂特征的数据(例如，药代动力学参数)的技术来进行评估。通过候选抑制剂与参考标准(其可以是目前“最好级别”的抑制剂)的比较表明这样的候选物的潜在可行性。可作为参考或基准化合物的CCR4抑制剂包括那些在例如美国专利公告案2012/0015932和PCT公告案2013/082490中记载的已证实期望活性和特征的抑制剂。分析候选抑制剂的其它方式对于本领域技术人员会是显而易见的。
合成细节
以下的一般路线代表可以用于制备本发明化合物以及在其制备中产生的常见化学中间体的合成方法。本领域技术人员会了解这些路线仅是代表性的，许多情况下可采用替代的合成方法。
提出下列实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，且并不意在限制本发明人认为的本发明范围，也不意在代表进行下文的实验或者是所有可能进行的实验。应了解，以现在时书写的示例性说明不一定已进行，而是可以进行来产生其中所述的数据和类似性质。已经努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但仍会有些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则部分是按重量的部分，分子量是重量平均分子量，温度是摄氏度(℃)，压力为大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括下列：wt＝野生型；bp＝碱基对；kb＝千碱基；nt＝核苷酸；aa＝氨基酸；s或sec＝秒；min＝分钟；h或hr＝小时；ng＝纳克；μg＝微克；mg＝毫克；g＝克；kg＝千克；dl或dL＝分升；μl或μL＝微升；ml或mL＝毫升；l或L＝升；μM＝微摩；mM＝毫摩；M＝摩；kDa＝千道尔顿；i.m.＝肌内；i.p.＝腹膜内；SC或SQ＝皮下；QD＝每日；BID＝一天两次；QW＝每周；QM＝每个月；psi＝每平方英寸的磅数；HPLC＝高效液相色谱法；BW＝体重；U＝单位；ns＝没有统计学显著性；HATU＝(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)；TFA＝三氟乙酸；MBTE＝甲基叔丁基醚；DCM＝二氯甲烷；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；IHC＝免疫组织化学；DMSO＝二甲基亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；DMEM＝杜氏改良伊格氏培养基(Dulbeco’sModification of Eagle’s Medium)；EDTA＝乙二胺四乙酸；Me＝甲基；Et＝乙基；S-单峰；D-双峰；dd-双重双峰；m-多峰。
一般合成路线
氨基嘧啶(X2＝C，X3＝N)或氨基吡嗪(X2＝N，X3＝C)的一般制备
Figure BDA0002701271660001471
LG＝离去基Cl、Br或
SO2Me
向通式结构1的杂环化合物和苄基胺2在诸如乙腈或DMF的溶液中的溶液中加入碱(诸如三乙胺)，并将反应在室温至120℃的温度下搅拌12-36小时。在减压下除去溶剂，并通过使用有机溶剂混合物(所述有机溶剂可包括己烷、乙酸乙酯或二氯甲烷)的硅胶色谱法来纯化残余物，以得到目标化合物3。
二氨基嘧啶(X2＝CR9，X3＝N)或二氨基吡嗪(X2＝N，X3＝CR10)的一般合成：
Figure BDA0002701271660001472
LG＝离去基Cl、Br或
SO2Me
向通式结构3的氨基杂环化合物和通式结构4的氮杂环丁烷在有机溶剂(诸如DMSO)中的溶液中加入碱(诸如二异丙基乙基胺氟化铯)。将反应混合物在密封管中在约100℃加热4-24小时。将反应混合物在水和有机溶剂(诸如乙酸乙酯)之间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物可通过使用溶剂混合物(所述溶剂可包括己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇)的硅胶色谱法，或通过反相HPLC方法纯化。
或者，将通式结构3的氨基杂环化合物和通式结构4的氮杂环丁烷在有机溶剂(诸如1,2-二甲氧基乙烷和叔丁醇的混合物)中的溶液用氩气鼓泡，并用有机金属催化剂(诸如Pd2dba3)、配体(诸如BINAP)和碱(诸如叔丁醇钾)处理，并加热至约100℃的温度，持续4-24小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc并进一步用20％MeOH二氯甲烷溶液通过砂塞过滤，然后真空除去所有挥发物。所得残余物可通过使用溶剂混合物(所述溶剂可包括己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇)的硅胶色谱法，或通过反相HPLC方法纯化。
氮杂环丁烷衍生物的一般合成：
Figure BDA0002701271660001473
向通式结构10的受保护的酮在有机溶剂(如二氯乙烷)中的溶液中加入胺9和亚胺还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)，混合物搅拌4至18h。用弱碱水溶液(如碳酸钠水溶液)处理反应，混合物用有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。分离有机溶剂，用干燥剂(如硫酸钠)干燥，蒸发干燥的溶液，得到通式结构11的胺。通式结构11的化合物上的保护基团可暴露于酸性有机溶液(例如二氧六环中的HCl或DCM中的三氟乙酸)或使用催化性Pd除去。于室温下搅拌混合物1至16h的时间。反应混合物可进行浓缩，或经硅藻土垫过滤，然后减压浓缩，得到通式结构12的胺盐，其未进一步纯化即用于随后的反应。
或者，哌啶9可与卤代烷，任选地在碘化钠的存在下，在碱(如碳酸钠)的存在下在溶剂(如DMF)中反应。搅拌4至18h后，用水稀释反应，混合物用有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。分离有机溶剂，用干燥剂(如硫酸钠)处理，蒸发干燥的溶液，得到通式结构11的胺。通式结构11的化合物上的保护基团可暴露于酸性有机溶液(例如二氧六环中的HCl或DCM中的三氟乙酸)或使用催化性Pd除去。于室温下搅拌混合物1至16h的时间。反应混合物可进行浓缩，或经硅藻土垫过滤，然后减压浓缩，得到通式结构12的胺盐，其未进一步纯化即用于随后的反应。
Figure BDA0002701271660001481
对于R8含有吸电子基团(EWG)的情况：
Figure BDA0002701271660001482
向通式结构9的胺在干燥有机溶剂(如DCM)的溶液中加入迈克尔受体13。反应混合物于室温或50℃下搅拌，直到完全转化，其可使用TLC或LCMS监测。完成后，移除溶剂。所得残余物可通过硅胶色谱法，使用有机溶剂的混合物(例如MeOH和DCM的混合物)纯化，得到通式14的化合物。通式结构14的化合物上的保护基团可暴露于酸性有机溶液(例如二氧六环中的HCl或DCM中的三氟乙酸)，或使用催化性Pd除去。于室温下搅拌混合物1至16h的时间。反应混合物可进行浓缩，或经硅藻土垫过滤，然后减压浓缩，得到通式结构12的胺盐，其未进一步纯化即用于随后的反应。
一般操作A：通过还原胺化的3-(哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的烷基化。
Figure BDA0002701271660001483
其中R’和R”是本文所述的取代基(例如L7-R7)
将市售的3-(哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(240mg,1mmol)溶于6mL的干1,2-二氯甲烷，并一次性全部加入羰基化合物(1mmol)。使混合物在室温下搅拌5min，然后加入NaBH(OAc)3(2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1-18小时。通过LCMS监测转化。完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并使反应混合物搅拌额外30min。将混合物用二氯甲烷萃取3此，将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，将残余物在硅石上纯化，使用甲醇二氯甲烷作为洗脱液。
一般操作B：3-(哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的烷基化。
(a)
Figure BDA0002701271660001491
或
(b)
Figure BDA0002701271660001492
将3-(哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(240mg,1mmol)溶于5mL的干溶剂中，并或者(a)将迈克尔受体(1mmol)全部一次性加入溶液，并将反应混合物或者在室温下搅拌或者在50℃下搅拌直至完成转化(然后是LCMS)；完成后，将溶剂在真空下移去，并通过硅胶色谱法纯化产物，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱液，或者(b)将1mmol的卤代烷、10mol％的碘化钠和碳酸钠(2mmol)全部一次性加入溶液，并将反应混合物在氮气氛下加热至75℃并通过LCMS监测；完成后，将反应混合物用20mL的水洗涤，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩；将残余物在硅石上纯化，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱液。
一般操作C：1-烷基叔丁基3-(哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的脱保护。
Figure BDA0002701271660001493
将1-烷基叔丁基3-(哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(0.7mmol)溶于3mL的二氯甲烷，并向其中加入2mL的4M HCl在1,4-二氧六环中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌直至转化完成(1-3h)。在真空下移去溶剂后，将残余物高真空干燥12h。产物无需纯化用于下一步骤。
一般操作D：1-烷基3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶的芳香族亲核取代。
Figure BDA0002701271660001494
向氨基氯杂环化合物和氮杂环丁烷在有机溶剂(诸如DMSO)中的溶液中加入碱，诸如二异丙基乙基胺氟化铯。将反应混合物在密封管中在约100℃加热4-24小时。将反应混合物在水和有机溶剂(诸如乙酸乙酯)之间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物可通过使用溶剂混合物的硅胶色谱法(所述溶剂可包括己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇的)，或通过使用反相HPLC方法纯化，以得到期望的目标化合物。
或者，将氨基氯杂环化合物和氮杂环丁烷在有机溶剂(诸如1,2-二甲氧基乙烷和叔丁醇的混合物)中的溶液用氩气鼓泡，并用有机金属催化剂(诸如Pd2dba3)、配体(诸如BINAP)和碱(诸如叔丁醇钾)处理，并加热至约100℃的温度，持续4-24小时。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc并进一步用20％MeOH二氯甲烷溶液通过砂塞过滤，然后真空除去所有挥发物。所得残余物可通过使用溶剂混合物的硅胶色谱法(所述可包括己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇)，或通过反相HPLC方法纯化。
合成实施例
方法A：(R)-2-氯-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0002701271660001501
将2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2.00g，12.3mmol)加入到(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(2.33g，12.3mmol)和三乙胺(2.57mL，18.4mmol)在乙腈(40.0mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后使用5mL的二氯甲烷装载到硅胶上，将粗产物通过快速柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到(R)-2-氯-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺(1.20g，31％收率)。[M+H]＝315.9。
方法B：(1R,3r)-3-((R)-3-(1-叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸的制备
Figure BDA0002701271660001502
将1-甲基-3-氧代-环丁烷羧酸(4.48g，34.9mmol/L)、3-[(3R)-3-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8.00g，33.3mmol/L)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.00g，47.4mmol)在DCE(200mL)中的悬浮液置于氮气气氛下并冷却至-5℃。向冷却的悬浮液中缓慢加入乙酸(1.90mL，33.2mmol/L)。将反应再搅拌5分钟，然后移除冷却浴。在室温下搅拌反应5小时后，加入另外的1-甲基-3-氧代-环丁烷羧酸(0.95g，2.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.51g，16.6mmol)以消耗任何剩余的3-[(3R)-3-哌啶基]氮杂环丁烷-1-叔丁基羧酸酯。将反应在室温下再搅拌18小时。将粗材料吸附到硅胶上并通过快速柱色谱法(0-20％MeOH的DCM溶液)纯化以得到少量非对映异构体的混合物，其被再次通过快速柱色谱法(0-20％MeOH的DCM溶液)纯化以得到所需的极性更大的异构体(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(4.20g，36％收率)，其为白色固体形式。以环丁烷环为中心的立体化学结构暂时地指定为反式异构体。[M+H]＝353.2。
方法C：(1R,3r)-3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸的制备
Figure BDA0002701271660001503
向(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(500mg，1.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(1.77mL，7.1mmol)。在室温下搅拌溶液直至通过LCMS观察不到残余的原材料。然后将混合物旋转蒸发以除去所有挥发物并用20％MeOH的DCM溶液稀释，用Amberlyst A26(氢氧化物形式)处理，过滤并蒸发所有挥发物以得到游离碱，将其不经进一步纯化而使用。
方法D：(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸实施例36的制备
Figure BDA0002701271660001511
将(1R,3r)-3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(35.0mg，0.14mmol)和(R)-2-氯-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺(53.2mg，0.17mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:叔丁醇(1mL:1mL)中的溶液用氩气气球鼓泡。在室温下，向该溶液中加入叔丁醇钾(24.0mg，0.21mmol/L)、BINAP(17.4mg，0.028mmol/L)和Pd2dba3(12.8mg，0.014mmol/L)。将混合物进一步用氩气鼓泡10分钟。移除气球，密封容器并在100℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc并进一步用20％MeOH的二氯甲烷溶液通过砂塞过滤，然后真空除去所有挥发物。将混合物用水:乙腈(2mL:2mL)和5滴三氟乙酸稀释，通过0.45μM针筒过滤器过滤，并通过反相制备型HPLC(0-100％乙腈(具有0.1％TFA)水溶液)纯化，以得到三氟乙酸盐形式的所需产物(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(10mg，13％收率)。
方法E：(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002701271660001512
在室温下向含有(1R,3r)-3-((R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯二盐酸盐(65.0mg，0.19mmol)(使用与方法B和C类似的方法制备)和(R)-2,5-二氯-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)嘧啶-4-胺(70.7mg,0.19mmol)在DMSO(1.26mL)中的溶液的小瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.964mmol)和氟化铯(29.3mg，0.19mmol/L)。将小瓶密封并且加热至100℃持续4小时，冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗材料吸附在硅胶上，并通过快速柱色谱法(0-10％MeOH的DCM溶液)纯化，以得到少量非对映异构体的混合物，其被再次通过快速柱色谱法(0-20％MeOH的DCM溶液)纯化至所需化合物(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯(37.0mg，34％收率)。[M+H]＝566。
方法F：(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸实施例12
Figure BDA0002701271660001521
在室温下向(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸甲酯(35.0mg，0.0617mmol)在水:THF(1mL:1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(7.1mg，0.309mmol)，并将混合物搅拌4小时。然后将混合物浓缩并通过反相HPLC(Phenomenex，Gemini-NX，10μm，250×30mm，C18柱；含0.1％TFA的20％至100％MeCN/水)，以得到三氟乙酸盐形式的所需产物(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(29.0mg，收率70％)。
使用方法A-F合成的化合物
实施例1
Figure BDA0002701271660001522
3-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-(3-((R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-腈。1H NMR(400MHz,CDCl3；苯磺酸盐)δ8.85-9.15(bs,1H),7.76-7.72(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.32-7.20(m,5H),7.00(s,1H),6.06-6.00(m,1H),5.44-5.34(m,1H),4.48-4.38(bm,1H),4.04-3.97(m,1H),3.94-3.80(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.47-3.37(m,1H),3.19-3.12(m,2H),2.84-2.72(m,1H),2.50-2.30(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.49(m,J＝7.1Hz,3H),1.06-0.92(m,1H).[M+H]475.0
实施例2
Figure BDA0002701271660001523
2-((R)-3-(1-(6-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.89(s,1H),5.41-5.20(m,1H),4.10(dd,J＝8.6Hz,1H),4.00(dd,J＝8.6Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.78(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.70-3.55(m,2H),3.52(d,J＝12.3Hz,1H),3.17-2.98(m,2H),2.95-2.82(m,1H),2.74-2.40(m,2H),2.15-1.93(m,2H),1.96-1.81(m,1H),1.74-1.57(m,2H),1.53-1.36(m,5H),1.06-0.94(m,3H).[M+H]450.0.
实施例3
Figure BDA0002701271660001531
2-((R)-3-(1-(6-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；游离碱)δ7.42-7.34(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.12(s,1H),5.23-5.14(m,1H),3.98-3.84(m,2H),3.75-3.61(m,3H),3.46-3.40(m,1H),2.95(d,J＝11.5Hz,1H),2.85(d,J＝11.0Hz,1H),2.54(t,J＝6.1Hz,2H),2.33(dd,J＝17.8,9.3Hz,1H),2.16(s,3H),2.09-1.98(m,1H),1.79-1.51(m,5H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.28(s,1H),1.06-0.73(m,1H).[M+H]464.1.
实施例4
Figure BDA0002701271660001532
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(3-氰基-6-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.33(q,J＝6.9Hz,1H),4.18(q,J＝9.0Hz,2H),3.93(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),3.73-3.56(m,2H),3.55-3.42(m,1H),3.03-2.87(m,1H),2.76-2.56(m,4H),2.57-2.33(m,4H),2.06(d,J＝14.5Hz,1H),1.85(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(dd,J＝27.0,13.3Hz,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(q,J＝13.6Hz,1H).[M+H]529.2
实施例5
Figure BDA0002701271660001533
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(5-氰基-6-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.44-7.37(m,2H),7.25(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.03(s,1H),5.43(q,J＝7.0Hz,1H),4.14(t,J＝8.9Hz,1H),4.09-3.93(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.65-3.52(m,1H),3.54-3.45(m,1H),2.95(p,J＝9.1Hz,1H),2.75-2.52(m,5H),2.51-2.35(m,3H),2.04(d,J＝14.8Hz,1H),1.98-1.81(m,3H),1.72(q,J＝14.7,13.8Hz,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(q,J＝12.5,12.1Hz,1H).[M+H]529.2
实施例6
Figure BDA0002701271660001541
2-((R)-3-(1-(5-氰基-6-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环戊烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.45-7.37(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.43(bs,1H),4.15(t,J＝8.8Hz,1H),4.10-3.92(m,2H),3.88-3.52(m,3H),3.20-2.43(m,4H),2.33-2.12(m,3H),2.12-1.56(m,8H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H),1.15(bs,1H).[M+H]543.2
实施例7
Figure BDA0002701271660001542
3-(((R)-1-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)氨基)-5-(3-((R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-腈。1H NMR(CD3OD；游离碱)δ:7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(s,1H),5.43(q,J＝7.0Hz,1H),4.19(t,J＝8.6Hz,1H),4.00(t,J＝8.8Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.74-3.62(m,3H),3.15(s,3H),2.92(d,J＝11.3Hz,1H),2.84(d,J＝7.4Hz,1H),2.60-2.47(m,2H),2.41(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),2.04(t,J＝11.5Hz,1H),1.77-1.66(m,4H),1.66-1.54(m,1H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),0.88(q,J＝10.6Hz,1H).[M+H]519.0
实施例8
Figure BDA0002701271660001543
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.95(s,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.64(s,1H),4.26(t,J＝8.8Hz,1H),4.20-3.94(m,3H),3.59(p,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝12.1Hz,1H),3.37-3.16(m,1H),3.14-2.87(m,1H),2.79-2.54(m,3H),2.54-2.36(m,4H),2.14-1.94(m,2H),1.92-1.66(m,2H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.14(q,J＝12.9Hz,1H).[M+H]538.2
实施例9
Figure BDA0002701271660001551
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(5-溴-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.03(s,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.69-5.58(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.20-3.86(m,3H),3.59(p,J＝8.2,7.5Hz,1H),3.50(d,J＝12.7Hz,1H),3.39-3.22(m,1H),2.95(p,J＝8.8Hz,1H),2.75-2.56(m,4H),2.53-2.37(m,3H),2.11-1.96(m,2H),1.93-1.67(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.15(q,J＝11.3Hz,1H).[M+H]582.1
实施例10
Figure BDA0002701271660001552
2-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.96(s,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.64(q,J＝6.9,6.3Hz,1H),4.27(t,J＝9.0Hz,1H),4.22-3.80(m,4H),3.65(d,J＝12.5Hz,1H),3.52(d,J＝12.2Hz,1H),3.37-3.20(m,3H),2.92(t,J＝12.7Hz,1H),2.75-2.54(m,2H),2.19-1.95(m,2H),1.95-1.75(m,2H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(q,J＝14.0,13.2Hz,1H).[M+H]484.1
实施例11
Figure BDA0002701271660001553
2-((R)-3-(1-(5-溴-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.03(s,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.63(q,J＝7.2Hz,1H),4.26(t,J＝9.2Hz,1H),4.18-3.94(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.65(d,J＝12.4Hz,1H),3.52(d,J＝11.9Hz,1H),3.38-3.22(m,3H),2.92(t,J＝12.4Hz,1H),2.75-2.53(m,2H),2.23-1.95(m,2H),1.95-1.75(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.15(q,J＝12.9Hz,1H).[M+H]528.1
实施例12
Figure BDA0002701271660001561
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.80(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.65(s,1H),4.25(t,J＝8.8Hz,1H),4.21-3.93(m,3H),3.73(p,J＝8.1Hz,1H),3.49(d,J＝12.1Hz,1H),3.39-3.23(m,1H),2.80(t,J＝10.1Hz,2H),2.68(t,J＝12.6Hz,1H),2.60(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),2.44(t,J＝12.1Hz,1H),2.28(t,J＝10.3Hz,2H),2.17-1.95(m,2H),1.92-1.68(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.40(s,3H),1.13(q,J＝12.5Hz,1H).[M+H]552.2
实施例13
Figure BDA0002701271660001562
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-溴-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.03(s,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.63(s,1H),4.24(t,J＝9.1Hz,1H),4.20-3.91(m,3H),3.73(p,J＝8.6Hz,1H),3.49(d,J＝12.1Hz,1H),3.39-3.23(m,1H),2.80(t,J＝10.1Hz,2H),2.68(t,J＝12.8Hz,1H),2.59(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),2.44(t,J＝12.1Hz,1H),2.27(t,J＝9.2Hz,2H),2.13-1.96(m,2H),1.93-1.68(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.40(s,3H),1.13(q,J＝11.7Hz,1H).[M+H]596.1
实施例14
Figure BDA0002701271660001563
4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-2-(3-((R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-腈。1H NMR(400MHz,CD3CN；苯磺酸盐)δ9.00-8.80(bs,1H),8.15(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.50-7.50(m,2H),7.33-7.20(m,4H),6.45-6.40(bm,1H),5.55-5.43(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.50-3.37(m,1H),3.28-3.10(m,3H),2.84-2.71(m,1H),2.50-2.00(bm,4H),1.93-1.63(bm,4H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),1.08-0.90(m,1H).[M+H]475.1
实施例15
Figure BDA0002701271660001571
2-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3CN；苯磺酸盐)δ8.08(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.30-7.21(m,4H),5.39-5.29(m,1H),4.18-4.08(m,1H),4.00-3.84(m,3H),3.80-3.70(m,1H),3.65-3.35(m,3H),3.20-3.13(m,2H),2.87-2.72(m,1H),2.60-2.14(m,6H),1.96-1.86(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H),1.14-0.94(m,1H).[M+H]518.1
实施例16
Figure BDA0002701271660001572
1-(2-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.72-5.56(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.97(s,1H),3.88-3.43(m,5H),3.41-3.32(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.19-1.92(m,6H),1.92-1.66(m,2H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.42-1.21(m,1H),1.22-1.08(m,1H).[M+H]531.3
实施例17
Figure BDA0002701271660001573
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.49(s,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.59-5.43(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.58(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),2.95-2.77(m,2H),2.44-2.22(m,4H),2.02(s,3H),1.76-1.51(m,3H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.38-1.21(m,1H),0.96-0.72(m,1H).[M+H]518.1
实施例18
Figure BDA0002701271660001581
(3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁基)甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；游离碱)δ7.51(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.95-3.76(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.52(d,J＝5.4Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.11(dd,J＝31.6,13.6Hz,1H),2.68(s,1H),2.46-2.05(m,1H),2.04(s,3H),1.96-1.58(m,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.13-0.93(m,1H).[M+H]504.2
实施例19
Figure BDA0002701271660001582
1-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；游离碱)δ7.49(s,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.52-5.43(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.58(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),2.93-2.79(m,2H),2.42-2.22(m,4H),2.02(s,3H),1.73-1.53(m,5H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.22(m,1H),1.17(s,6H),0.95-0.74(m,1H).[M+H]492.2
实施例20
Figure BDA0002701271660001583
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.91(s,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.49-6.34(m,1H),4.40-4.18(m,2H),4.15-4.02(m,1H),3.99-3.84(m,1H),3.83-3.68(m,1H),3.65-3.44(m,3H),2.60-2.22(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.90(d,J＝7.0Hz,3H),1.80-1.43(m,4H).[M+H]558.1
实施例21
Figure BDA0002701271660001591
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-((2,4-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.74(d,J＝4.4Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,2H),4.55-4.49(m,3H),4.04-3.90(m,3H),3.82-3.66(m,3H),3.53-3.42(m,1H),3.25(d,J＝11.9Hz,1H),2.61-2.52(m,3H),2.51-2.32(m,3H),2.26-2.13(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.91-1.72(m,2H),1.67(d,J＝12.8Hz,1H),1.53(d,J＝13.5Hz,1H),1.17(d,J＝5.4Hz,3H),0.98-0.85(m,1H).[M+H]538.1
实施例22
Figure BDA0002701271660001592
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5,6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.45-5.26(m,1H),4.69(s,1H),4.50-3.84(m,3H),3.80-3.64(m,1H),3.49(d,J＝13.4Hz,1H),2.90-2.76(m,2H),2.74-2.62(m,1H),2.55-2.34(m,2H),2.26(s,3H),2.23-2.18(m,1H),2.03(s,3H),1.94-1.60(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.45-1.34(m,3H),1.21-1.01(m,1H).[M+H]546.3
实施例23
Figure BDA0002701271660001593
(1R,3s)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-乙基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.78(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),4.32-3.80(m,3H),3.73-3.57(m,1H),3.50(d,J＝12.8Hz,1H),2.83-2.52(m,1H),2.50-2.31(m,2H),2.27-2.14(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.91-1.64(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.23-1.07(m,1H),1.00-0.75(m,3H).[M+H]566.0
实施例24
Figure BDA0002701271660001601
2-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.47(dd,J＝15.8,2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.47-5.34(m,1H),4.61-4.42(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.00(d,J＝7.0Hz,1H),3.93-3.81(m,2H),3.65(d,J＝12.4Hz,1H),3.60-3.42(m,1H),3.28-3.19(m,1H),3.01-2.76(m,5H),2.74-2.45(m,2H),2.23-1.72(m,6H),1.55-1.43(m,3H),1.37(dd,J＝6.7,3.4Hz,1H),1.23-1.05(m,1H).[M+H]490.2
实施例25
Figure BDA0002701271660001602
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ9.42(d,J＝6.2Hz,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.56-7.38(m,4H),7.29(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.90-5.60(m,1H),4.36(t,J＝9.1Hz,1H),4.27-3.93(m,2H),3.78-3.54(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.77-2.57(m,5H),2.57-2.38(m,3H),2.19-1.96(m,1H),1.95-1.71(m,3H),1.65(d,J＝7.1Hz,3H),1.26-1.01(m,1H).[M+H]554.0
实施例26
Figure BDA0002701271660001603
2-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ9.43(d,J＝6.2Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.53-7.39(m,4H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.88-5.66(m,1H),4.38(t,J＝9.1Hz,1H),4.23-4.01(m,2H),3.90(d,J＝5.3Hz,2H),3.77-3.43(m,3H),3.29-3.18(m,2H),3.02-2.86(m,1H),2.82-2.56(m,2H),2.31-1.97(m,2H),1.86(d,J＝15.1Hz,2H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.10(m,1H).[M+H]500.0
实施例27
Figure BDA0002701271660001611
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸.1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ9.41(d,J＝6.1Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.74(m,1H),7.57-7.37(m,4H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.91-5.61(m,1H),4.36(t,J＝9.1Hz,1H),4.25-3.91(m,2H),3.83-3.56(m,2H),3.55-3.44(m,1H),3.43-3.20(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.75-2.56(m,2H),2.53-2.39(m,1H),2.37-2.22(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.96-1.71(m,2H),1.65(d,J＝6.9Hz,3H),1.40(s,3H),1.25-1.03(m,1H).[M+H]568.0
实施例28
Figure BDA0002701271660001612
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ9.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.4Hz,1H),5.79-5.64(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.25-4.12(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.82-3.63(m,1H),3.50(d,J＝12.2Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.75-2.57(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.96-1.70(m,1H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.41(s,3H),1.24-1.05(m,1H).[M+H]574.2
实施例29
Figure BDA0002701271660001613
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.64(d,J＝5.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),5.78-5.63(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.24-4.13(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.94-3.62(m,1H),3.55-3.43(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.75-2.56(m,2H),2.51-2.40(m,1H),2.31-2.18(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.95-1.68(m,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,3H),1.41(s,3H),1.22-1.07(m,1H).[M+H]574.2
实施例30
Figure BDA0002701271660001621
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5,6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.44-5.29(m,1H),4.76-4.62(m,1H),4.55-4.17(m,2H),3.98(d,J＝46.2Hz,1H),3.69-3.55(m,1H),3.51(d,J＝13.7Hz,1H),3.06-2.83(m,1H),2.77-2.54(m,3H),2.55-2.32(m,4H),2.08-1.95(m,4H),1.93-1.64(m,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H),1.21-1.01(m,1H).[M+H]532.3
实施例31
Figure BDA0002701271660001622
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.14(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.4Hz,1H),5.78-5.68(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.25-4.10(m,1H),4.05(s,1H),3.67-3.56(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.03-2.88(m,1H),2.77-2.58(m,4H),2.56-2.37(m,3H),2.10-1.66(m,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.06(m,1H).[M+H]560.2
实施例32
Figure BDA0002701271660001623
4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-2-(3-((R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ9.39(s,1H),8.44(s,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.68-5.54(m,1H),4.46-4.26(m,4H),4.15-3.95(m,2H),3.93-3.83(m,2H),3.65(d,J＝12.2Hz,1H),3.59-3.43(m,1H),2.99-2.80(m,1H),2.65(s,1H),2.20-1.96(m,2H),1.94-1.75(m,2H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(d,J＝13.1Hz,1H).[M+H]522.2
实施例33
Figure BDA0002701271660001631
4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-2-(3-((R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ9.65(s,1H),8.42(s,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.67-5.47(m,1H),4.44-4.13(m,2H),4.13-3.95(m,2H),3.97-3.84(m,2H),3.65(d,J＝12.5Hz,1H),3.59-3.42(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.76-2.52(m,2H),2.26-1.93(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝13.2Hz,1H).[M+H]494.2
实施例34
Figure BDA0002701271660001632
3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-2-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.57-7.45(m,1H),7.41(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.73-5.59(m,1H),4.56-4.40(m,1H),4.34-3.79(m,4H),3.79-3.57(m,1H),3.57-3.37(m,4H),2.98-2.73(m,1H),2.52-2.30(m,3H),2.16-2.01(m,2H),2.01-1.92(m,0H),1.91-1.79(m,0H),1.76-1.61(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.53-1.22(m,1H).[M+H]595.2
实施例35
Figure BDA0002701271660001633
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ7.57-7.44(m,2H),7.41-7.27(m,2H),5.65-5.53(m,1H),4.34-4.19(m,1H),4.19-4.05(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.82-3.69(m,1H),3.50(d,J＝13.0Hz,1H),2.87-2.76(m,2H),2.77-2.51(m,1H),2.54-2.37(m,1H),2.30-2.15(m,2H),2.12-1.96(m,1H),1.82(dd,J＝46.9,14.3Hz,1H),1.66-1.52(m,8H),1.42(s,3H),1.22-1.08(m,1H).[M+H]576.2
实施例36
Figure BDA0002701271660001641
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR 1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝6.3Hz,1H),5.56-5.48(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.30-3.22(m,2H),2.74-2.64(m,2H),2.55-2.30(m,4H),2.25-2.17(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.03(s,3H),1.90-1.86(m,1H),1.83-1.69(m,2H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H),1.39-1.27(m,4H),1.08-0.96(m,1H).[M+H]532.1
实施例37
Figure BDA0002701271660001642
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)δ9.83(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.64(d,J＝6.3Hz,1H),5.53-5.42(m,1H),4.01(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.54(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.79-2.65(m,3H),2.61-2.48(m,1H),2.44-2.20(m,4H),1.94-1.90(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.46-1.40(m,1H),1.37(s,3H),1.10-0.97(m,1H).[M+H]620.0
实施例38
Figure BDA0002701271660001643
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)δ11.58(s,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.77-2.65(m,2H),2.59-2.42(m,3H),2.39(s,3H),2.28-2.06(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.84-1.73(m,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.40-1.36(m,1H),1.35(s,3H),1.11-0.96(m,1H).[M+H]566.0
实施例39
Figure BDA0002701271660001651
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)δ10.51(s,1H),8.22-8.17(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.54-7.32(m,2H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.31-4.17(m,2H),4.11-3.93(m,2H),3.69-3.49(m,2H),3.46-3.35(m,1H),3.34-3.21(m,1H),2.81-2.65(m,2H),2.62-2.48(m,2H),2.48-2.19(m,4H),1.87-1.67(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.40(s,3H),1.15-0.97(m,1H).[M+H]586.0
实施例40
Figure BDA0002701271660001652
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.78(d,J＝6.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.48(t,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.32(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.72-5.56(m,1H),4.33-4.21(m,1H),4.20-3.85(m,3H),3.78-3.64(m,1H),3.54-3.43(m,1H),2.77-2.55(m,5H),2.45(t,J＝12.2Hz,1H),2.36-2.22(m,2H),2.12-1.94(m,2H),1.93-1.68(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.45(s,3H),1.23-1.06(m,1H).[M+H]552.0
实施例41
Figure BDA0002701271660001653
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-环丙基-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)δ11.50(s,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝6.5Hz,1H),5.60-5.49(m,1H),4.21-4.09(m,2H),3.97-3.87(m,2H),3.62-3.48(m,2H),3.45-3.23(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.55-2.32(m,4H),2.27-2.04(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(s,3H),1.08-0.94(m,3H),0.61-0.50(m,2H).[M+H]558.1
实施例42
Figure BDA0002701271660001661
4-(((R)-1-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)氨基)-2-(3-((R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-腈。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.85(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),5.68-5.49(m,1H),4.13(t,J＝9.1Hz,2H),3.88(d,J＝18.8Hz,4H),3.65(d,J＝12.2Hz,1H),3.27-3.21(m,2H),3.17(s,3H),2.91(td,J＝12.8,3.1Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.11-1.69(m,4H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.23-1.03(m,1H).[M+H]519.0
实施例43
Figure BDA0002701271660001662
2-((R)-3-(1-(5-溴-4-(((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ:7.90(s,1H),7.43(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.05(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.58(q,J＝7.1Hz,1H),4.12(t,J＝8.7Hz,1H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.89(t,J＝5.1Hz,2H),3.84-3.74(m,1H),3.65(d,J＝12.1Hz,2H),3.51(d,J＝12.3Hz,1H),3.24(q,J＝4.8Hz,2H),2.91(td,J＝14.3,13.4,3.0Hz,1H),2.66(t,J＝12.1Hz,1H),2.48(h,J＝8.0Hz,1H),2.03(d,J＝14.2Hz,2H),1.97-1.65(m,3H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.23-1.05(m,1H).[M+H]512.1
实施例44
Figure BDA0002701271660001663
2-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ:7.96(s,1H),7.46(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.68(q,J＝7.1Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.99(s,1H),3.90(t,J＝5.1Hz,3H),3.66(d,J＝12.4Hz,1H),3.53(d,J＝12.5Hz,1H),3.28-3.22(m,2H),2.92(td,J＝12.8,3.1Hz,1H),2.74-2.55(m,2H),2.11(dd,J＝15.7,8.2Hz,1H),2.03(d,J＝15.5Hz,1H),1.86(t,J＝14.7Hz,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.08(m,1H).[M+H]468.0
实施例45
Figure BDA0002701271660001671
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-溴-4-(((R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ:8.02(s,1H),7.47(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),5.67(q,J＝7.0Hz,1H),4.25(t,J＝8.9Hz,1H),4.14(s,1H),4.00(s,1H),3.75(q,J＝8.4Hz,1H),3.56-3.44(m,1H),2.92-2.76(m,2H),2.71(d,J＝12.7Hz,1H),2.60(dd,J＝15.5,7.5Hz,1H),2.45(t,J＝12.1Hz,1H),2.34-2.17(m,2H),2.04(d,J＝14.9Hz,2H),1.82(dd,J＝39.0,13.6Hz,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,3H),1.15(q,J＝12.4Hz,1H).[M+H]580.0
实施例46
Figure BDA0002701271660001672
(1S,3s)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD；三氟乙酸盐)δ10.83-10.57(br s,1H),7.96(br s,1H),7.79(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.59-5.50(m,1H),4.18(t,J＝8.9Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.94(d,J＝5.5Hz,1H),3.81-3.62(m,1H),3.43(d,J＝9.4Hz,2H),3.32(d,J＝11.9Hz,1H),2.95-2.82(m,1H),2.62-2.46(m,6H),2.26(t,J＝11.7Hz,1H),2.13(d,J＝9.5Hz,1H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.12-0.99(m,1H).[M+H]522.0
实施例47
Figure BDA0002701271660001673
(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)δ11.30(s,1H),7.79(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),5.58-5.49(m,1H),4.17(t,J＝9.1Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),3.92(s,1H),3.87-3.67(m,1H),3.57(d,J＝7.6Hz,1H),3.41(d,J＝12.8Hz,1H),3.29(d,J＝10.7Hz,1H),2.72(d,J＝11.4Hz,2H),2.58-2.46(m,2H),2.45-2.31(m,2H),2.28-2.08(m,2H),1.92(s,1H),1.84-1.71(m,J＝12.3Hz,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.35(s,3H),1.04(q,J＝13.2Hz,1H).[M+H]536.0
实施例48
Figure BDA0002701271660001681
2-((R)-3-(1-(4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,CD3CN；三氟乙酸盐)δ9.26(br s,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.58-5.50(m,1H),4.20(t,J＝9.1Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),3.85(s,2H),3.60(d,J＝12.9Hz,1H),3.47(d,J＝12.2Hz,1H),3.16(s,2H),2.81(t,J＝13.3Hz,1H),2.70(s,1H),2.57-2.47(m,2H),2.20-2.07(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.15-1.02(m,J＝16.3Hz,1H).[M+H]468.0
钙流量试验。基本上依下列方式，在钙流量试验中评估化合物。将Chem5-hCCR4细胞(EMD Millipore,Hayward,CA；HTS009C)于标准条件下培养，等分成10×106个细胞/mL冷冻。测试化合物前一天，将小瓶迅速解冻，吸入20mL培养基(DMEM+10％FBS+1％Pen-Strep+1％L-谷氨酸)。离心收集细胞，再悬浮于新鲜培养基中。25μL细胞悬浮液接种至384孔板(Corning,Tewksbury,MA；CellBind，黑壁/透明底)。板于300g下离心10秒，并在37℃和5％CO2下培养过夜。测试化合物当天，移除板中的培养基，并在各孔中添加25μL无血清培养基。将板再送回培养箱2h。在各孔中添加25μL试验缓冲剂(Hank平衡盐溶液+20mM HEPES pH7.4)(含FLIPR Calcium 6染料(Molecular Devices,Sunnyvale,CA；#R8191)和丙磺舒(2.5mM))，在37℃和5％CO2下培养2h。使用HP D300e数字化分配器，添加DMSO中的化合物至板，并且所有孔均标准化至包含0.25μL(0.5％)DMSO。板于37℃和5％CO2下培养1小时。将CCL22(Peprotech；Rockyhill，NJ)于试验缓冲液(含0.1％BSA)中稀释成7.5nM(相当于5×1.5nM的EC80)。
将CCL22的板和工作溶液在37℃下移至FlexStation板式读数器(分子装置)平衡5min。每间隔2.5秒进行在485激发/525发射下的荧光记录。在t＝16秒时，添加12.5μLCCL22溶液至各孔中，继续每间隔2.5秒读数30秒。由添加配体前的读数平均值计算最小荧光(Fmin)，并通过从添加配体后的读数平均值中减去Fmin，计算荧光变化值(ΔF)。将响应ΔF/Fmin绘制为化合物浓度的函数，通过非线性回归分析法，使用4-参数拟合法，在PRISM软件(GraphPad；La Jolla，CA)或Dotmatics Browser中测定IC50值。
使用本文所述的钙流量试验，测定本文所述数种化合物的活性。
效力水平示于表3中，其中IC50：A<0.1μM；B＝0.1-0.5μM；以及C>0.5μM。
表3
Figure BDA0002701271660001691
Figure BDA0002701271660001701
实施例49至53示出在表4中。
使用本文先前描述的方法，特别是用于合成本文实施例1-7的化合物的那些方法，合成下表4中公开的化合物。还如本文先前所述测量了这些化合物的IC50效力。
表4
Figure BDA0002701271660001702
实施例54至95示出在表5中。
使用本文先前描述的方法，特别是用于合成本文实施例8-48的化合物的那些方法，合成下表5中公开的化合物。还如本文先前所述测量了这些化合物的IC50效力。
表5
Figure BDA0002701271660001711
Figure BDA0002701271660001721
Figure BDA0002701271660001731
Figure BDA0002701271660001741
Figure BDA0002701271660001751
Figure BDA0002701271660001761
强效且选择性的C-C模体趋化因子受体(CCR4)拮抗剂通过抑制调节T细胞(Treg)而加强抗肿瘤免疫应答
天然存在的抑制性CD4+Foxp3+Treg是免疫耐受性所必需的。虽然效应器细胞的Treg介导的抑制对控制炎症反应和预防自身免疫疾病很重要，但Treg在肿瘤微环境(TME)中的存在已表明可抑制抗肿瘤免疫应答。人类Treg表达CCR4，其是趋化因子CCL17和CCL22的受体。这些趋化因子是由肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞产生，以及由效应T细胞(Teff)产生。各种不同癌症类型的临床前和临床数据支持在TME中CCR4介导动员和累积Treg的作用，其可与预后不佳有关。此外，最近在接受IO剂的患者中进行的纵向研究中证实，反应的患者中流入的Treg可能抑制最佳抗肿瘤反应。因此，CCR4是选择性阻断Treg动员至TME的理想靶标。
已经开发出CCR4的多种结构上独特系列的选择性小分子拮抗剂。这些拮抗剂在多种试验中的细胞效力(包括在功能性趋化性试验中，用于100％血清中的原代人类Treg)处于低达两位数nM的范围内。代表性化合物可选择性对抗其它趋化因子受体、GPCR和离子通道(包括hERG通道)，而且缺乏抑制常见的人类CYP450酶。此外，化合物具有优异的体外和体内ADME性质，符合方便的口服给药。在临床前同基因肿瘤模型中，我们的CCR4拮抗剂阻断Treg移动并支持活化Teff的扩增。与消耗抗-CCR4抗体的非选择性方法相反，我们的化合物降低了肿瘤中的Treg，但不会降低外周组织中的Treg，如血液、脾或皮肤。在临床前效力研究中，CCR4拮抗剂加强各种检查点抑制剂和免疫刺激剂(如抗-PD-L1和抗-CD137抗体)的抗肿瘤效果。当这些剂与CCR4拮抗剂组合时，观察到抑制肿瘤生长的加强以及无肿瘤小鼠的百分比提高，没有任何严重(gross)毒性。
趋化性试验。一般而言，趋化性试验可以使用5μm过滤板(Neuroprobe)进行，用置于下层箱中的化学引诱物(MDC、TARC或SDF)和置于上层箱中的100,000个CEM细胞的细胞悬浮液。试验是在37℃下培养1-2h，通过CyQUANT试验(分子探针)定量下层箱中的细胞数。
使用下列血清趋化性试验测定本发明化合物阻断通过CCR4介导的细胞移动的程度。该试验使用ChemoTX(Gaithersburg,MD)移动系统，用5μm孔径聚碳酸酯径迹蚀刻膜(PCTE)进行。于室温下通过400×g离心收集表达CCR4的CCRF-CEM细胞，然后悬浮于人类血清中，2百万个细胞/mL。然后添加化合物(或等体积溶剂(DMSO))至细胞/血清混合物中，最终DMSO浓度为0.25％(v/v)，然后进行30分钟的化合物预培养期。另外将重组人类MDC在含0.1％BSA的1x HBSS中稀释至0.9nM，将29μL稀释的MDC置于ChemoTX板的下层孔中。将聚碳酸酯(或PCTE)膜(孔径5μm)置于板上，将50μL细胞/化合物混合物转移至膜的各孔中。板于37℃下培养60分钟，然后取出聚碳酸酯膜，添加10μL DNA-螯合剂CyQUANT至下层孔中。使用Envision板式读数器(PerkinElmer；Waltham，MA)测定荧光量，其相当于移动的细胞数。
与CCR4结合的放射性标记的TARC和/或MDC的检测-方案A。化学文库的源板可得自供货商，并且可以在DMSO中包含单独的化合物5mg/mL。从其中制备多个在各孔中包含10种化合物的化合物板，然后于20％DMSO中稀释至浓度50μg/mL。将等分20μL各混合物加至试验板，冷冻存放直至使用。
可使用目前标准分子生物学方法制备表达CCR4的稳定转染细胞系。CCR4转染子可于IMDM-5％FBS中培养，当浓度在0.5-1.0×106个细胞/mL之间时，收集细胞。细胞可经过离心并重悬于试验缓冲液(20mM HEPES，pH 7.1，140mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，包含0.2％BSA)中，浓度至5.6×106个细胞/mL。为了建立筛选试验，添加0.09mL细胞至含化合物的试验板中(产生最终化合物浓度各为1-5μg/mL(～2-10μM))，然后可添加0.09mL于试验缓冲液中稀释的125I-TARC或125I-MDC(最终浓度～50pM，每孔～30,000cpm)。然后将板密封，于4℃下在振荡器平台上培养约3小时。可于Packard真空细胞收集器上，使用于0.3％PEI(聚乙烯亚胺)溶液中预浸泡的Packard过滤板收集试验板。添加闪烁液(50μL)至所有孔中，将板密封并在Top Count闪烁计数器中计数。可以使用仅包含稀释剂(用于总计数)或过量MDC或TARC(1μg/mL，用于测定非特异性结合)的对照孔来计算每组化合物的总抑制百分比。使标记的MDC或TARC与受体的结合降低50％所需的那些浓度为IC50值。
与CCR4结合的放射性标记的TARC和/或MDC的检测-方案B。125I标记的TARC和MDC是来自商业来源(例如Perkin Elmer Life Sciences)。所有缓冲液和材料均来自商业来源(例如Sigma)。
为了测定125I-TARC或125I-MDC与表达CCR4的细胞(例如CEM细胞(例如ATCC HB-12624))的结合，将125I-TARC或125I-MDC于缓冲盐水溶液(例如补充0.5％BSA的RPMI)中稀释至浓度约200pM，并加至等体积的细胞悬浮液中(例如CEM细胞，5×106个细胞/mL)。所得混合物培养一段时间(例如2小时)，通过过滤从细胞中分离未结合的125I-TARC或125I-MDC，例如，使用Packard Filtermate 96(Packard Biosciences)，通过经过0.3％聚乙烯亚胺(Sigma)预处理的GF/B过滤板(Packard Biosciences)。通过添加少量闪烁液(例如50μL的Microscint-20Packard Biosciences))，测定过滤板上细胞保留的125I-TARC或125I-MDC量，并且在近似检测仪器(例如Packard Top Count 383(Packard Biosciences))上读取闪烁。
125I-TARC或125I-MDC的非特异性结合可通过在大量过量未标记的TARC或MDC存在下进行试验时，测定过滤板上细胞保留的125I-TARC或125I-MDC的量进行评估。125I-TARC或125I-MDC与CCR4结合的抑制定义为过滤板上细胞的125I-TARC或125I-MDC的保留的下降。
钙调动试验。可进行钙调动实验，通过用NDO-1染料标记人类T-细胞系CEM(45min，室温)，用PBS洗涤，重悬于流量缓冲液(HBSS，含1％FBS)中。对于各实验，将1×106个细胞于37℃下在PTI光谱仪的吸收池中培养，以410/490nm发射的比率随时间作图(通常为2-3分钟)，在5秒时添加化合物，然后添加MDC、TARC或其它趋化因子。
TNFα的产生。本发明涵盖使用通过LPS刺激产生TNFα的鼠模型。将CCR4拮抗性化合物悬浮于培养基中，经口给药小鼠(雄鼠，C57BL/6)，0.5小时后，向小鼠腹膜内给药LPS(055:B5，Sigma)，剂量60mg/kg。对照组则仅给药培养基。LPS处理60分钟后，在乙醚麻醉下，从腹部腔静脉收集添加肝素的血液，于4℃下离心(12,000rpm)3min，得到血浆(其在使用前先存放在-80℃下)。可以使用ELISA试剂盒(R&D systems；Minneapolis,MN)定量血浆中的TNFα。
CCR4拮抗剂用于治疗适应症的效力。脓毒性休克。本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗脓毒性休克的效力的代表性操作。用LPS注射小鼠，诱发内毒素休克的动物模型。有三组(每组15只小鼠)用i.p.注射LPS剂量处理，其造成小鼠90％死亡率。一组小鼠在给药LPS前30min也可经i.p.接受PBS和Tween 0.5％。第二组小鼠也可以接受不同剂量的CCR4拮抗剂，其是在给药LPS前30min或与LPS同时，经由i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药模式施用。第三组小鼠可以作为阳性对照，并且包括给药LPS前30min用鼠IL-10i.p.或抗-TNF抗体i.p.处理的小鼠。注射LPS后，监控小鼠死亡，持续72h。
哮喘。本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗哮喘的效力的代表性操作。操作A：诱发哮喘的动物模型可通过标准免疫技术，用实验抗原(例如OVA)敏化小鼠，随后通过雾化将相同抗原引入小鼠肺部。有三组小鼠(每组10只小鼠)可在第0天通过单次i.p.注射PBS中的100μg OVA及IgE-选择性佐剂(例如氢氧化铝)进行主动敏化。敏化后11天，在其最高IgE应答时，小鼠置于Plexiglas箱内，使用超声波雾化器(例如De Vilbliss；Ingersoll Rand；Dublin，IE)，用雾化OVA(1％)攻击30min。一组小鼠可在敏化开始时、敏化后不同给药进程中、直到雾化OVA攻击时，另外经i.p.接受PBS和Tween0.5％。第二组小鼠可在敏化开始时、敏化后不同给药进程中、直到雾化OVA攻击时，经由i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药模式，接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组小鼠作为阳性对照，可在敏化开始时、敏化后不同给药进程中、直到雾化OVA攻击时，用鼠IL-10i.p.、抗-IL-4抗体i.p.或抗-IL5抗体i.p.处理。
雾化OVA攻击后，可在不同时间点分析小鼠的肺功能、支气管肺泡灌洗(BAL)中的细胞浸润、肺的组织检查和测定血清OVA-特异性IgE效价。
操作B。于第1天(试验开始日)和第8天(之后1周)，可将生理盐水中制备的卵清蛋白(OVA,0.2mg/mL)和Alum(8mg/mL)，经腹膜内给药(500μL)至小鼠(雄鼠，C57BL/6)。第15至21天，将小鼠置于吸气箱(W：240mm×L：240mm×H：120mm)，用超声波型雾化器(NE-U12；Omron,San Ramon,CA)喷雾2％OVA溶液20min，进行诱发。将CCR4拮抗剂悬浮于培养基中，并于第8天OVA敏化前30min及于第15至21天OVA诱发前30min经口给药。对照组则仅给药培养基。第21天吸入OVA后三小时，小鼠放血，在其气管内插入导管，用含肝素的生理盐水(10U/mL)洗涤肺部，产生支气管肺泡灌洗液(BALF)。可使用血细胞计数器(SF-3000；Sysmex,Kobe,JP)计数BALF中白细胞数量。
皮炎。本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗皮炎的效力的代表性操作。小鼠DTH模型。用剃毛器，在小鼠(雄鼠，Balb/c)腹部剃毛，并在腹部施加7％(w/v)2,4,6-三硝基氯苯(TNCB)的乙醇溶液(100μL)来敏化小鼠。敏化后七天，可在小鼠耳廓(右耳的两面)上施加含1％(w/v)TNCB的橄榄油(20μL)溶液，进行诱发。CCR4拮抗剂可溶于培养基中，在施用TNCB前2h施加在右耳两面(20μL)。对照组则仅施用培养基。在给药化合物后立即以及在施加TNCB后24h，用表盘式厚度规(Ozaki Seisakusho,JP)测定小鼠耳廓厚度，其可在小鼠DTH模型中作为效力的指标。
施用半抗原的皮炎模型。向小鼠(雄鼠，Balb/c)耳廓(右耳的两面)施加1％(w/v)TNCB溶液(丙酮:橄榄油＝4:1)(20μL)，进行第一次敏化。敏化后七天，向小鼠耳廓施加1％(w/v)TNCB(丙酮:橄榄油＝4:1)(20μL)，进行诱发(第0天)；于第2、4、6、8、10、12、14和16天重复此操作。将CCR4拮抗剂溶于培养基中，在施用TNCB前两小时施加至右耳的两面(20μL)。对照组可仅施加培养基。在给药化合物后立即以及在施加TNCB后24h，用表盘式厚度规测定小鼠耳廓厚度，其可在持续施加半抗原的小鼠皮炎模型中作为效力的指标。
感染。本文描述了评估CCR4拮抗剂增强对抗病毒、细菌和寄生虫的保护性免疫力的效力的代表性操作。对微生物病原体的保护性免疫力经常由Th1调节性T细胞介导。由于认为CCR4拮抗剂为Th2调节性细胞的抑制剂，因此它们可能改变Th1和Th2细胞之间通常存在的交叉调节并强化Th1细胞，由此增强对感染性疾病的保护。
有三组小鼠(每组15只小鼠)可在左后脚底通过注射硕大利什曼原虫(L.major)前鞭毛体SC而感染细胞内寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)。感染四周后，小鼠在对侧脚底用利什曼原虫冷冻-解冻抗原或PBS(作为阴性对照)攻击。一组小鼠还可以在敏化开始时、在之后不同给药进程中、直到利什曼原虫抗原攻击时，经i.p.接受PBS和Tween0.5％。第二组小鼠可以在敏化开始时、在之后不同给药进程中、直到利什曼原虫抗原攻击时，经由i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药模式接受不同剂量CCR4拮抗剂。第三组小鼠作为阳性对照，可以包括在敏化开始时、在之后不同给药进程中、直到利什曼原虫抗原攻击时，用IL-12、抗-IL-4抗体i.p.或抗-IL-5抗体i.p.处理的小鼠。
经过接下来48h，使用公制卡尺监测因对利什曼原虫抗原攻击的迟发型超敏反应导致的脚底肿大。还可于体外测定引流淋巴结T细胞对利什曼原虫抗原刺激的反应，二者均在增殖、细胞因子产生和其它表型标准的水平。
类风湿关节炎。类风湿关节炎(RA)的一般特征在于关节的衬膜(滑膜)中的慢性炎症，影响约1％美国人口或全美国210万人。进一步了解细胞因子(包括TNF-α和IL-1)在发炎过程中的作用，能够开发和引入新一类的改善疾病的抗风湿药物(DMARD)。这些剂(其中有一些与RA的治疗方式重叠)包括ENBRE(依那西普)、REMICADE(英夫利昔单抗)、HUMIRA(阿达木单抗)和KINERET(阿那白滞素)。尽管这些剂中的一些在特定患者群中减轻症状、抑制结构性损伤的进展以及改善身体功能，但仍然需要具有改进效力、补充作用机制以及较少/较低严重副作用的替代剂。
本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗类风湿关节炎的效力的代表性操作。类风湿关节炎的动物模型可在啮齿动物中通过注射于选定佐剂中的II型胶原蛋白来诱发。有三组啮齿动物，每组15只遗传易感小鼠或大鼠，于第0天和第21天，SC或皮内注射于完全弗氏佐剂中乳化的II型胶原蛋白。一组啮齿动物在敏化开始时及在之后不同给药进程中可另外经i.p.接受PBS和Tween 0.5％。第二组啮齿动物可以在敏化开始时及在之后不同给药进程中，经由i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药方式接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组作为阳性对照，可以包括在敏化开始时及在之后不同给药进程中用小鼠IL-10i.p.或抗-TNF抗体i.p.处理的啮齿动物。
可从第3周至第8周监测动物的肿胀关节或脚的进展，并依据标准疾病-严重性量表分级。可以通过关节的组织学分析来确认疾病严重性。
系统性红斑狼疮。本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗系统性红斑狼疮(SLE)的效力的代表性操作。雌性NZB/W F1小鼠在6个月龄时开始自发性发展出类似SLE病理，其特征在于蛋白尿、血清自身抗体、肾小球肾炎及最终会死亡。
可评估三组NZB/W小鼠，每组各包括20只小鼠。一组小鼠在断乳后不久及在之后不同给药进程中经i.p.接受PBS和Tween 0.5％。第二组小鼠可以在断乳后不久及在之后不同给药进程中经i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药方式接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组小鼠作为阳性对照，可以包括在断乳后不久及在之后不同给药进程中用抗-IL-10抗体处理的小鼠。可以最终死亡率、肾脏组织学、血清自身抗体水平和蛋白尿来监测疾病的进展。
癌症相关恶性病。本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗癌症的效力的代表性操作。重症联合免疫缺陷自发突变Prkdcscid(SCID小鼠)的纯合小鼠的特征在于没有功能性T细胞和B细胞、淋巴细胞减少、低丙球蛋白血症及正常造血微环境。其它小鼠遗传背景可能导致缺乏自然杀伤细胞(在NOD-SCID中)；而在IL2受体γ链中增加突变导致多数细胞因子信号缺失，导致高度免疫缺陷小鼠(NSG)。可在免疫缺陷小鼠(SCID小鼠、NOD-SCID小鼠、NSG或其它)中移植PBMC、CD34+造血干细胞或分离的免疫效应器群，然后移植入人类免疫系统。这些人源化小鼠可移植已培养且已建立的人类肿瘤细胞系(异种移植物)或原代人类肿瘤细胞，以产生源自患者的异种移植物(PDX)。此外，正常小鼠品系可移植各种充分表征的小鼠肿瘤系，包括胸腺瘤EL4细胞系，其已经过OVA转染，以便在接种OVA疫苗后容易评估肿瘤特异性抗原应答。来自任何这些肿瘤模型的三组小鼠可用于测试CCR4拮抗剂效力。一组在肿瘤移植后不久及在之后不同给药进程中经i.p.接受PBS和Tween 0.5％。第二组在肿瘤移植后及在之后不同给药进程中，经由i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药方式接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组作为阳性对照，可以包括在肿瘤移植后不久及在之后不同给药进程中，经由i.p.用抗-IL-4抗体、抗-IFNγ抗体、IL-4或TNF处理的小鼠。第二组在肿瘤移植后及在之后不同给药进程中，经i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药方式接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组作为阳性对照，可以包括在肿瘤移植后不久及在之后不同给药进程中，经由i.p.用抗-IL-4抗体、抗-IFNγ抗体、IL-4或TNF处理的小鼠。
可通过肿瘤生长相对于消退的来监测效力。在OVA-转染EL4胸腺瘤模型的情况下，可通过用OVA于体外刺激引流淋巴结细胞，来测定细胞溶解的OVA-特异性反应，并在各时间点(如72h)测定抗原特异性的细胞毒性。
同种异体移植模型。同种异基因移植物小鼠肿瘤系统也称为同基因模型，可用于评估本发明的化合物。与经常因动物免疫受损状态而缺乏相关性的常规异种移植物模型相反，宿主免疫系统通常为同基因模型，可能更接近代表原始肿瘤微环境。由于其保留完整免疫系统，因此同基因小鼠模型与基于免疫性的靶向治疗研究特别相关，该治疗调节免疫系统找出并破坏癌细胞的能力。例如，结直肠癌症的MC38模型可用于探索用CCR4抑制剂的治疗活性。可在MC38癌细胞植入或注射至受体小鼠之前、同时或之后开始CCR4抑制剂和/或其它剂的治疗。小鼠然后分成或随机分成治疗组，每一组包含许多只小鼠，可测定治疗的影响。抗肿瘤反应的终点包括肿瘤不存在或存在、其大小、到达某大小的时间(包括任何全部检测)或达到消退的时间、长期消退或其它可接受的终点。其它活性终点包括例如肿瘤中及周围或全身出现免疫细胞群的特征或免疫细胞反应的标记物(例如细胞因子水平)的特征。
同基因模型包括来自相同遗传背景(如给定的小鼠品系)的肿瘤组织。癌细胞或实体肿瘤可移植进入小鼠宿主中。由于癌症组织和受体有共同的祖先，因此移植物不会被宿主的免疫系统排斥。然后监测组织的变化，如生长或缩小、转移及存活率。可以进行治疗干预并评估结果以理解治疗潜力。
用于效力测定的同基因模型和其它肿瘤模型的讨论示于Teicher,B A,(Oct2006)Mol Cancer Ther 5:2435中。可购得已充分表征对已知免疫检查点抑制剂(例如，抗-PDL-1、抗-PD-1和抗-CTLA-4)反应的多种同基因肿瘤模型(例如，GenScript(Piscataway,NH)和Charles River Labs(Wilmington,MA))。
银屑病。银屑病是一系列常见的免疫介导的慢性皮肤疾病，影响美国超过450万人，其中150万人被认为患有该疾病的中度到重度形式。此外，超过10％患有银屑病的患者发展出银屑病关节炎，其会损伤骨和关节周围的结缔组织。在对银屑病的基本生理学的深入了解之后，导致引入例如靶向负责该疾病炎症性质的T淋巴细胞和细胞因子活性的药剂。这样的药剂包括TNF-α抑制剂(也用于治疗类风湿关节炎(RA))，包括ENBREL(依那西普)、REMICADE(英夫利昔单抗)和HUMIRA(阿达木单抗)以及T-细胞抑制剂，如AMEVIVE(阿法赛特)和RAPTIVA(依法利珠单抗)。虽然其中几种剂在某些患者群中有一定的有效程度，但其均未显示可有效治疗所有患者。
本文描述了评估CCR4拮抗剂治疗银屑病的效力的代表性操作。银屑病的啮齿动物模型通常通过得自BALB/c小鼠脾的纯化的T细胞群(例如，CD45Rbhi T细胞)经静脉内转移至免疫缺陷受体CB17scid/scid小鼠中来产生。小鼠在转移后8周，在耳、脚及尾部发展出类似人类银屑病的发红、肿胀和皮肤损伤的迹象。有三组小鼠，各包括10-15只CB.17scid/scid小鼠，可注射纯化的CD45Rbhi T细胞。一组小鼠可另外在细胞转移开始时及在之后不同给药进程中经i.p.接受PBS和Tween 0.5％。第二组小鼠可在细胞转移开始时及在之后不同给药进程中，经i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药方式接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组小鼠作为阳性对照，可以包括在细胞转移开始时及在之后不同给药进程中，用针对IL-12、IL-4、IFNγ或TNF的抗体处理的小鼠，或用细胞因子IL-10处理的小鼠。在细胞转移后监测动物的银屑病样损伤的发展3个月。
炎性肠病。已发展出几种IBD的鼠模型(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)。其中有些模型发生在基因工程转基因小鼠，其通过同源重组删除某些细胞因子基因(例如，IL-10或IL-2)。一种特定IBD的鼠模型是通过带有表面标记物表型cd45rb hi的高度纯化CD4+T淋巴细胞群转移至SCID小鼠中而得到。
评估CCR4拮抗剂治疗炎性肠病的效力的代表性操作包括来自上述任何模型的三组小鼠。一组小鼠可在断乳后不久(在转基因小鼠中的自发模型的情况下)或在细胞转移至SCID小鼠中时以及之后细胞转移模型的不同给药进程中，经i.p.接受PBS和Tween 0.5％。第二组小鼠可以在断乳后不久(在转基因小鼠中的自发模型的情况下)或在细胞转移至SCID小鼠中时以及之后细胞转移模型的不同给药进程中，经i.p.、IV、SC、IM、PO或经由任何其它给药方式接受不同剂量的CCR4拮抗剂。第三组小鼠作为阳性对照，可以包括在断乳后不久(在转基因小鼠中的自发模型的情况下)或在细胞转移至SCID小鼠中时以及之后细胞转移模型的不同给药进程中，用针对IFNγ或TNF的抗体处理的小鼠，或用细胞因子IL-10处理的小鼠。可评估小鼠的疾病发展6-8周，开始时监测体重减轻和/或直肠脱垂，随后进行其结肠和肠道的组织学评估。
实施例96.2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(氰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇和(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-((2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸对卵清蛋白诱导的肺部炎症鼠类模型中的肺嗜酸性粒细胞增多的水平的影响
进行研究以调查每日口服施用化合物2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(氰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(FLX-A-12)(公开在2018年3月15日公布的美国专利申请2018-0072740中)和化合物(1R,3r)-3-((R)-3-(1-(5-氯-4-(((R)-1-((2,4-二氯苯基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-甲基环丁烷-1-羧酸(公开在本文的实施例38中)对卵清蛋白诱导的肺部炎症鼠类模型中的肺嗜酸性粒细胞增多的水平的影响。使用血液学细胞分析自动化系统(DASIT Sysmex XT-2000iV)进行总细胞计数和细胞分类计数，并评估卵清蛋白攻击诱导的肺嗜酸性粒细胞增多的程度。分别以50和30-100mg/kg的剂量每日施用FLX-A-12和FLX-B-10持续5天，并且在最后一次卵清蛋白攻击后24小时测量嗜酸性粒细胞炎症。地塞米松作为阳性参考物(每天口服3mg/kg)被包括进来。在第20-23天(包括端值)，在经由口服途径进行卵清蛋白攻击之前1小时，小鼠接受媒介物(30％PG水溶液)、参考化合物(地塞米松，3mg/kg)和测试化合物(50mg/kg的FLX-A-12以及30和100mg/kg的FLX-B-10)。此外，在第20天给药前24小时的第19天给药测试化合物(FLX-A-12和FLX-B-10)。
在30％PG水溶液中以5mg/mL的浓度(对应于50mg/kg的剂量且剂量体积为10mL/kg)配制FLX-A-12。通过以10ml/kg的剂量体积将3和10mg/ml的化合物分别溶解在30％PG水溶液中来制备FLX-B-10的剂量(30和100mg/kg)。通过以10ml/kg的剂量体积将0.3mg/ml的化合物溶解在30％PG水溶液中来制备地塞米松的剂量(3mg/kg)。
在肺部炎症的卵清蛋白小鼠模型中评估FLX-A-12和FLX-B-10的效果。在雌性Balb/c小鼠中进行该研究，并且包括以下6个治疗组(n＝10/组)：(i)媒介物组：用盐水攻击并在攻击前1小时给予化合物媒介物；(ii)OVA/媒介物组(对照)：用卵清蛋白攻击并在攻击前1小时给予化合物媒介物；(iii)OVA/FLX-A-12 50mg/kg(口服)：用卵清蛋白攻击并在攻击前1小时给予FLX-A-12；(iv)OVA/FLX-B-10 30mg/kg(口服)：用卵清蛋白攻击并在攻击前1小时给予FLX-B-10；(v)OVA/FLX-B-10 100mg/kg(口服)：用卵清蛋白攻击并在攻击前1小时给予FLX-B-10；和(vi)地塞米松3mg/kg(口服)组：用卵清蛋白攻击并在攻击前1小时给予地塞米松。
在最后一次OVA攻击后24小时，使用血液学细胞分析自动化系统(DASIT SysmexXT-200000V)，测量支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞计数增加，作为由卵清蛋白攻击(i.n.)诱导的嗜酸性粒细胞炎症。将相对于OVA组减轻嗜酸性粒细胞炎症的能力评估为测试化合物的效果。
对于抗原致敏，在第1天，以200μl/小鼠的剂量体积使动物皮下(s.c.)接收在2mg氢氧化铝水合物(AlOH3)中的10ug OVA。在第14天，所有动物均以与如上相同的明矾/OVA剂量获得第二次(加强)皮下注射。
在第20-23天(包括端值)，在经由口服途径进行OVA攻击之前1小时，小鼠接受媒介物30％PG水溶液、参考化合物(地塞米松，3mg/kg)和测试化合物(50mg/kg的FLX-A-12以及30和100mg/kg的FLX-B-10)。此外，在第20天给药前24小时的第19天给予测试化合物(FLX-A-12和FLX-B-10)。所有化合物均以10ml/kg的剂量体积施用。基于个体动物体重计算剂量体积。在第20-23天(包括端值)的口服治疗之后，将所有动物麻醉，并且经鼻给予50μl盐水或在50μl盐水中的50μg OVA。在第23天的最后一次攻击后24小时，通过麻醉剂过量(吸入4-4.5％异氟烷/O2，2l/m并且腹腔注射硫喷妥钠300mg/kg)处死动物。从下腔静脉获得血液样品，将其放置在涂覆EDTA的微量移液器中并在4℃下以3000g离心10分钟以分离血浆。分析之前将血浆保存在-80℃下。
取全肺进行组织学分析。用含有0.6ml 10％磷酸盐缓冲福尔马林(PBF)的注射器使肺膨胀。然后，将肺在室温下储存在10％PBF中24小时。随后，用0.4mL PBS溶液灌洗肺3次。将BALF置于冰上短的时间段。将回收的流体在4℃下以400g离心5分钟。将BALF上清液的等分试样(250μl)储存在-80℃下，用于随后的介质水平(IL-4/5/13、CCL17和CCL22)的分析。使用基于小鼠磁珠的免疫测定法(小鼠细胞因子/趋化因子磁珠组和II组)，根据试剂盒中提供的说明书同时进行一些微小修改，进行IL-4/5/13、CCL17和CCL22的定量。BALF样品未经稀释使用。用Luminex(Bio-Plex 100系统)读取平板荧光。将细胞沉淀悬浮于0.5mL的PBS中，并且通过血液学细胞分析自动化系统(DASIT Sysmex XT-2000iV)对细胞(淋巴细胞和嗜酸性粒细胞)进行计数。
在最后一次卵清蛋白攻击后24小时，使用血液学细胞分析自动化系统(DASITSysmex XT-2000iV)，通过BALF中的细胞计数来测量测试化合物抑制由卵清蛋白诱导的嗜酸性粒细胞炎症的能力。各治疗组的数据以平均值±sem表示。通过单因素方差分析随后进行Dunnett's多重比较检验来分析相对于媒介物组各治疗组之间的差异。p<0.05被认为具有统计学意义。对于各治疗组，测试化合物对嗜酸性粒细胞炎症的效果表示为对照应答的抑制百分比。图1和2中报道了卵清蛋白攻击(50μg/小鼠)在过敏性哮喘形成中的效果的结果。在OVA组中，相对于媒介物组，细胞计数在卵清蛋白攻击后24小时增加。地塞米松治疗(3mg/kg，口服)导致攻击后24小时嗜酸性粒细胞计数减少，其具有统计学意义。减少百分数为92％。地塞米松证实了其在该模型中的抗炎特性。在图1和2中报道了在卵清蛋白诱导的哮喘模型中FLX-A-12(50mg/kg，口服)的效果的结果。相对于OVA组，用FLX-B-10(30和100mg/kg)治疗仅在100mg/kg下导致嗜酸性粒细胞炎症的统计学显著减轻。
炎性介质分析揭示，在测试化合物和参考化合物存在下，IL-5、IL-13、CCL-17和CCL-22显著减少。在50mg/kg的FLX-A-12、100mg/kg的FLX-B-10和地塞米松存在下，IL-5水平显著降低(图3)。与OVA相比，IL-13在所有条件下都显著减少。在FLX-B-10治疗组中观察到剂量依赖性减少(图4)。而且，CCL-17在所有条件下都显著减少(图5)，而CCL-22在所有条件下都显著减少，除了30mg/kg的FLX-B-10之外。在FLX-B-10治疗组中观察到剂量依赖性减少(图6)。
实施例97.在迟发型超敏反应(DTH)模型中通过CCR4拮抗剂抑制Treg传入发炎的耳组织中
迟发性超敏反应(DTH)是由细胞介导的免疫(Th2应答)驱动的体内炎症模型。Th2浸润入组织依赖于趋化因子和趋化因子受体，并且Th2表达高水平的CCR4趋化因子受体。DTH反应分为2个阶段，致敏阶段(用特异性抗原进行初次免疫)和输出或攻击阶段。以多个剂量(10、30或100mg/kg)测试CCR4拮抗剂，以确定对该模型中表型参数的影响。
研究设计：在小鼠的经刮毛的腹部，用50μL的噁唑酮(1％(w/v))无水乙醇溶液对小鼠局部致敏。致敏7天后，用施用到右耳的20μL的0.5％噁唑酮攻击小鼠。将仅50μL溶剂施用于左耳。对于预防性给药，每天一次(QD)或每天两次(BID)经皮下或通过经口管饲法施用媒介物(1％HPMC)、10mg/kg地塞米松或多个剂量(10、30和100mg/kg)的测试CCR4拮抗剂化合物。攻击后24小时，使用卡尺以及与左耳(媒介物对照)相比右耳(噁唑酮治疗)厚度的净增加来对耳肿胀进行定量。
与媒介物组相比，观察到在CCR4拮抗剂治疗的动物中耳肿胀的剂量依赖性减轻。当与口服给予100mg/kg(BID)的动物相比时，皮下(QD)给予100mg/kg的CCR4拮抗剂化合物的动物显示更强的耳肿胀抑制，并且与地塞米松(10mg/kg QD)给药组相当。
在噁唑酮诱导的小鼠DTH模型中，给予CCR4拮抗剂显著减轻耳肿胀。该数据表明，炎性CCR4+T细胞的动员被CCR4拮抗剂显著阻断。
尽管已经参考上述实施例描述了本发明，但是应当理解，修改和变化包含在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由所附权利要求限定。

Claims (75)

1.具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002701271650000011
其中：
X1是CR8或N；
X2是CR9或N；
X3是CR10或N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10和n44独立地是0至4的整数；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9、v10和v44独立地是1或2；
z1是0至5的整数；
z2是0至4的整数；
z3是0至11的整数；
z4是0至2的整数；
L7是键、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、被取代的或未被取代的亚烷基、被取代的或未被取代的亚杂烷基、被取代的或未被取代的亚环烷基、被取代的或未被取代的亚杂环烷基、被取代的或未被取代的亚芳基、或者被取代的或未被取代的亚杂芳基；
R1是氢、卤素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、-OCH2X1.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R2是氢、卤素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、-OCH2X2.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3独立地是卤素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、-OCH2X3.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4是氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者，当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R5独立地是卤素、氧代基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、-OCH2X5.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R6独立地是卤素、氧代基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、-OCH2X6.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R7是氢、卤素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、-OCH2X7.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R8是氢、卤素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、-OCH2X8.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R9是氢、卤素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、-OCH2X9.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9时，则R4和R9可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R10是氢、卤素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、-OCH2X10.1、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；或者，当X2是CR9并且X3是CR10时，则R9和R10可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R44是氢、-CX44.1 3、-CHX44.1 2、-CH2X44.1、-SOn44R44A、-SOv44NR44BR44C、-C(O)R44D、-C(O)OR44D、-C(O)NR44BR44C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R44A、R44B、R44C和R44D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R44B和R44C取代基可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；并且
X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1和X44.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F；
其中X1、X2和X3中的至少一个是N。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z2为0。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z4为1。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(II)：
Figure FDA0002701271650000031
其中
R4为氢、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3.2为氢、卤素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、-OCH2X3.2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3.3为氢、卤素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、-OCH2X3.3、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C和R3.3D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R3.2B、R3.2C、R3.3B和R3.3C取代基可任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的杂芳基；
n3.2和n3.3独立地为0至4的整数；
m3.2、m3.3、v3.2和v3.3独立地为1或2；且
X3.2和X3.3独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IIb)：
Figure FDA0002701271650000041
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X2为CR9；且
R9为氢、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为氢、-CF3或未被取代的甲基。
9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IId)：
Figure FDA0002701271650000042
10.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IIa)：
Figure FDA0002701271650000043
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X3为CR10；且
R10为氢、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN或者被取代的或未被取代的C1-C4烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10为氢或-CN。
13.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式(IIc)：
Figure FDA0002701271650000051
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、-OCH2X4.1、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、卤素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、或者被取代的或未被取代的2至4元杂烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-Cl、-Br、-F、-CN、-COOH、-C(O)OCH2CH3、-C(CH3)2OH、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X2为CR9；且
R4和R9连接形成被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R9连接形成被取代的或未被取代的C5-C7环烷基、被取代的或未被取代的5至7元杂环烷基、被取代的或未被取代的苯基、或者被取代的或未被取代的5至6元杂芳基。
19.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R9连接形成未被取代的C5-C7环烷基、未被取代的5至7元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5至6元杂芳基。
20.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R9连接形成未被取代的C5环烷基、未被取代的噻吩基或未被取代的苯基。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R44为氢。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被取代的或未被取代的烷基。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3。
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为被取代的或未被取代的烷基。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH3。
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
29.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3.2和R3.3独立地是卤素。
30.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3.2和R3.3独立地是氯。
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为键、被取代的或未被取代的亚烷基、或者被取代的或未被取代的亚环烷基。
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的C4-C6亚环烷基。
33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为未被取代的C4-C6亚环烷基。
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的亚环丁基。
35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的亚烷基。
36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基。
37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L7为键。
38.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或者被取代的或未被取代的杂芳基。
40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-F、-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-NHC(O)OH、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R和S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me、-CH2OH、
Figure FDA0002701271650000071
42.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-L7-R7为羧酸取代的环丁基、羧酸取代的环戊基或羟基取代的乙基；全部任选地进一步地为被取代的或未被取代的烷基所取代。
43.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述组合物具有以下结构：
Figure FDA0002701271650000072
Figure FDA0002701271650000081
Figure FDA0002701271650000091
Figure FDA0002701271650000101
44.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45.治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
46.治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的根据权利要求44所述的药物组合物。
47.抑制C-C趋化因子受体4型(CCR4)的方法，其包括使CCR4与根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症是免疫或炎性疾病或病症。
49.根据权利要求48所述的方法，其进一步包括向所述个体联合给药抗炎剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述抗炎剂为沙利度胺或其衍生物、类视色素、蒽三酚、钙泊三醇、非甾体抗炎剂(NSAID)、环加氧酶抑制性一氧化氮供体(CINOD)、糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬、镇痛剂、双醋瑞因、透明质酸衍生物或营养补充剂。
51.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症是心血管或代谢性疾病或病症。
52.根据权利要求51所述的方法，其进一步包括向所述个体联合给药心血管药剂或代谢病症药剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述心血管药剂为钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂、降脂剂、血细胞形态调节剂、溶血栓药或抗凝剂。
54.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
55.根据权利要求54所述的方法，其进一步包括向所述个体联合给药化学治疗剂或抗癌剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述化学治疗剂或抗癌剂为抗增殖/抗肿瘤药、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞抑制剂、雌激素受体下调剂、抗雄激素、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂、孕激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶的抑制剂、抑制癌细胞侵润的药剂、生长因子功能的抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂；抗血管生成剂、血管损伤剂、用于反义疗法的药剂、抗-ras反义药剂、用于基因治疗的药剂、免疫治疗剂或抗体。
57.根据权利要求56所述的方法，其进一步包括联合给药治疗有效量的以下中的至少两种：CCR4抑制剂、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂或CD137(4-1BB)的激动性抗体。
58.根据权利要求56所述的方法，其进一步包括联合给药治疗有效量的以下中的至少两种：CCR4抑制剂、免疫调节剂或来自表1的药剂，或者它们的任意组合。
59.根据权利要求54所述的方法，其中所述癌症是结肠癌或胰腺癌。
60.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症是变态反应相关的。
61.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症是炎症。
62.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病症是哮喘或皮炎。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述疾病或病症是过敏性哮喘或接触性皮炎。
64.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000121
或其药学上可接受的盐。
65.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000122
或其药学上可接受的盐。
66.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000123
或其药学上可接受的盐。
67.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000131
或其药学上可接受的盐。
68.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000132
或其药学上可接受的盐。
69.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000133
或其药学上可接受的盐。
70.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000134
或其药学上可接受的盐。
71.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000141
或其药学上可接受的盐。
72.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000142
或其药学上可接受的盐。
73.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000143
或其药学上可接受的盐。
74.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000144
或其药学上可接受的盐。
75.具有下式的化合物：
Figure FDA0002701271650000151
或其药学上可接受的盐。
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