CN115466244A - 趋化因子受体ccr4拮抗剂、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
趋化因子受体ccr4拮抗剂、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 Download PDFInfo
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
本发明公开了一种趋化因子受体CCR4拮抗剂、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明公开的趋化因子受体CCR4拮抗剂的结构如通式I所示。本发明的化合物对CCR4有很好的拮抗作用，能够用于治疗或预防免疫或炎性疾病或病症。
Description
本申请要求申请日为2021年6月10日的中国专利申请2021106497696的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种趋化因子受体CCR4拮抗剂、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
宿主防御系统的成功运作是若干过程共同进行消除外来病原体的结果。需要协调的固有免疫应答和获得性免疫应答，并且许多分泌因子和细胞相关因子已经被确认为协调和调节这两个宿主防御武器的重要介质。趋化因子是作为化学引诱物引导白细胞移动的细胞因子家族。它们是由多种细胞分泌，并且在功能上可以划分为两类：止血性趋化因子和炎性趋化因子。止血性趋化因子在某些组织中组成地产生，并在免疫监视过程期间控制免疫系统的细胞，如将淋巴细胞导向至淋巴结使其能筛查病原体的入侵。炎性趋化因子是由细胞响应病理事件(例如，促炎性刺激物，如IL-1或病毒)而释放。其主要作为炎性反应的一部分的化学引诱物其作用，并用于引导固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞至炎症部位。C-C趋化因子受体4型(CCR4)在许多炎症相关和其他病症的进展中起作用。因此，亟需开发对CCR4有优异拮抗作用的化合物，以更好地治疗或预防免疫或炎性疾病或病症。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种趋化因子受体CCR4抑制剂、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明的化合物对CCR4有很好的拮抗作用，能够用于治疗或预防免疫或炎性疾病或病症。
本发明提供了一种通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，X1为CR8或N；X2为CR9或N；X3为CR10或N；其中，X1、X2和X3中至少有一个为N；
L1为
或不存在；
L2为
其中1位N原子与L7相连；
L7为-O-、-S-、-CO-、COO-、-SO-、-SO2-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基或不存在；
z1为0、1、2、3、4或5；
z2为0、1、2、3或4；
z3为0-11的整数；
z4为0、1或2；
z5为1、2、3或4；
R1、R2、每个R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSOn1R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、-OC(X1-1)3、-OCH(X1-1)2、-OCH2X1-1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R4为
H、氰基或卤素；
R11和R11a独立地为氢、取代或未取代的烷基，或者取代或未取代的环烷基；
每个R3、每个R5和每个R6独立地为卤素、氧代基、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、SOn1R1A、SOv1NR1BR1C、NHNR1BR1C、ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSOn1R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OC(X1-1)3、-OCH(X1-1)2、-OCH2X1-1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R44为氢、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者R1B和R1C与其相连的N一起形成取代或未取代的杂环烷基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个n1和每个v1独立地为0、1、2、3或4；
每个m1为1或2；
每个X1-1独立地为卤素；
其中，取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基选自以下至少一个基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；和
(B)取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基，其中取代基选自以下至少一个基团：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；和
(ii)取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基，其中取代基选自以下至少一个基团：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOEt、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；和
(b)取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基，其中取代基选自以下至少一个基团：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOEt、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
条件是：当R4为H、氰基或卤素时，X2不为CH或N；同时当R4为Cl时，X2不为CCH3或CCF3。
在一优选实施方案中，当R4为H、氰基或卤素时，则X2为CR9且R9为卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSOn1R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、-OC(X1-1)3、-OCH(X1-1)2、-OCH2X1-1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，条件是，当R4为Cl时，X2不为CCH3或CCF3；优选当R4为H、氰基或卤素时，则X2为CR9且R9为
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、R11、R11a、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的烷基中的烷基为C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂烷基中的杂烷基为2-8元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个；优选2-6元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选2-4元杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2个。
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、R11、R11a、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的环烷基中的环烷基为C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂环烷基中的杂环烷基优选3-8元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；优选3-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基。
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的芳基中的芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂芳基中的杂芳基为5-10元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；优选5-9元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选咪唑基、吡唑基或噻唑基。在一优选实施方案中，L7中，所述取代或未取代的亚烷基中的亚烷基为C1-8亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基或叔亚丁基。
在一优选实施方案中，L7中，所述取代或未取代的亚杂烷基中的亚杂烷基为2-8元亚杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个；优选2-6元亚杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选2-4元亚杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2个。
在一优选实施方案中，L7中，所述取代或未取代的亚环烷基中的亚环烷基为C3-8亚环烷基，优选C3-6亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。
在一优选实施方案中，L7中，所述取代或未取代的亚杂环烷基中的亚杂环烷基优选3-8元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；优选3-6元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选亚吡咯烷基、亚吗啉基或亚四氢吡喃基。
在一优选实施方案中，L7中，所述取代或未取代的亚芳基中的亚芳基为C6-10亚芳基，例如亚苯基或亚萘基。
在一优选实施方案中，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂芳基中的杂芳基为5-10元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；优选5-9元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选咪唑基、吡唑基或噻唑基。
本发明中，所述卤素优选F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的烷基定义如下：所述取代的烷基中的烷基为C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的杂烷基的定义如下：所述取代的杂烷基中的杂烷基为2-8元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个；优选2-6元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选2-4元杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的环烷基的定义如下：所述取代的环烷基中的环烷基为C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的杂环烷基的定义如下：所述取代的杂环烷基中的杂环烷基优选3-8元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；优选3-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的芳基的定义如下：所述取代的芳基中的芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的杂芳基的定义如下：所述取代的杂芳基中的杂芳基为5-10元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；优选5-9元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选咪唑基、吡唑基或噻唑基。
本发明中，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基选自以下至少一个基团：氧代基、-COOH、-NHCONH2、-OH、-NH2、-CONH2、-NHCOOH、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-COOEt、-NHCOCH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOOCH3、-SO2NHCH3、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-SO2NH2、-CH3、-(CH2)3COOH、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3CONH2、-(CH2)2CONH2、-CH2CONH2、-(CH2)3OH、CH2CHCH3OH、-(CH2)2OH、-(CH2)4OH、-CH2SO2CH3、-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH3、-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH2CH3、-(CH2)2NHCOOCH3、-(CH2)3SO2CH3、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)2NHCOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-(CH2)2SO2NH2、-CH2SO2NH2、-(CH2)2NHCOCH2CH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、环丁基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基或四氢吡咯基。
在一优选实施方案中，X1为CR8。
在一优选实施方案中，X2为CR9。
在一优选实施方案中，X3为CR10。
在一优选实施方案中，X1为N。
在一优选实施方案中，X2为N。
在一优选实施方案中，X3为N。
在一优选实施方案中，L1为
其中2位碳与L2相连；优选地，z2为0。
在一优选实施方案中，L1不存在。
在一优选实施方案中，L2为
其中1位N原子与L7相连；每个R6为取代或未取代的烷基，优选烷基(例如-CH3)；z3优选为0或1；z4优选为1。L2优选为
(例如
)、
(例如
)。
在一优选实施方案中，L7为-CO-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚环烷基或不存在，优选地，L7为-CO-、C1-4亚烷基、C3-6亚环烷基或不存在，最优选地，L7为-CO-、亚甲基、亚乙基、环丁基或不存在，例如L7为-CO-、亚乙基或环丁基。
在一优选实施方案中，z5为1或2。
在一优选实施方案中，R1和R2独立地为氢、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的杂烷基；优选地，R1和R2独立地为氢、或者取代或未取代的烷基；最优选地，R1和R2一个为氢，另一个为取代或未取代的烷基(例如-CH3)；或者R1和R2同时为氢。
在一优选实施方案中，R1和R2一个为氢，另一个为甲基。
在一优选实施方案中，R1和R2同时为氢。
在一优选实施方案中，每个R3独立地为卤素、-CF3、CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2R1A、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，每个R3独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I；更优选地，每个R3独立地为Cl。
在一优选实施方案中，z1为2。
在一优选实施方案中，基团
优选为
其中，R3.1和R3.2的定义均同R3。
在一优选实施方案中，L2为
其中z3为0或1；优选地，当z3为0时，则R3为氢。
在一优选实施方案中，R4为
或卤素，其中R11定义如前所述。
在一优选实施方案中，R4为
R11为取代或未取代的烷基、或取代或未取代的环烷基，优选地，R11为烷基或环烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-CHCH3CH3或环丙基(例如R4为
)。
在一优选实施方案中，R4为卤素，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，更优选Cl。
在一优选实施方案中，R4为
或Cl。
在一优选实施方案中，每个R7为-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，每个R7为-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、或者取代或未取代的环烷基；更优选地，每个R7为-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CH2COOH、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-NHCOOCH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CONHMe、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-(CH2)2COOH、-CHCH3CH2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2OH、-CHCH3(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2CH3、-(CH2)3NHCO2CH3、-CH2OH、
(例如
)、
(例如
)、
(例如
)、
(例如
)、
在一优选实施方案中，R7为-OR1A、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的杂烷基，优选-OH、-COOH、-CH3、-COOMe、N-Boc-四氢吡咯基或四氢吡咯基。
在一优选实施方案中，R8为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，R8为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)OR1D、或者取代或未取代的烷基；更优选地，R8为氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-COOH、-COOCH2CH3、-C(CH3)2OH或-CH3，最优选为氢。
在一优选实施方案中，R9为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，R9为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)OR1D、或者取代或未取代的烷基；更优选地，R9为氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、
-SO2CH3、-COOH、-COOCH2CH3、-C(CH3)2OH或-CH3，最优选为氢、-F或
在一优选实施方案中，R10为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，R10为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)OR1D、或者取代或未取代的烷基；更优选地，R10为氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-COOH、-COOCH2CH3、-C(CH3)2OH或-CH3，最优选为氢、-Cl或-CH3。
在一优选实施方案中，R44为氢。
在一优选实施方案中，X1和X3为N，X2为CR9。优选地，R9为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1 -1)2、-CH2X1-1、-CN、
或者取代或未取代的烷基，更优选地，R9为氢、卤素、-C(X1-1)3、
或者烷基；最优选地，R9为氢、卤素或
(例如氢、-F或
)。
在一优选实施方案中，X1和X2为N，X3为CR10。优选地，R10为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、或者取代或未取代的烷基，更优选地，R10为氢、-CN、卤素或烷基，最优选地，R10为氢、卤素或烷基(例如氢、-Cl或-CH3)。
在一优选实施方案中，
为
优选
在一优选实施方案中，
为
优选
在一优选实施方案中，R4为
X1和X3为N，X2为CR9或者X1和X2为N，X3为CR10；R9或R10为氢；
为
在某一方案中，所述通式I所示的化合物优选如下任一化合物：
本发明还提供了一种所述通式I所示的化合物的制备方法，其包括下列方法1或方法2：
方法1包括下列步骤：溶剂中，在碱的存在下，将通式II所示的化合物与通式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得通式I所示的化合物；
其中，Hal为卤素，优选F、Cl、Br或I，其余字母和基团定义均同前所述；
方法2包括下列步骤：溶剂中，在酸或碱的作用下，将通式I-A所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得通式I所示的化合物；
其中，Pro是指保护基团；其余字母和基团定义均同前所述。
方法2中，Pro根据R7中存在的需保护的基团进行选择。在一实施方案中，当R7中含有N时，则Pro为N保护基团，例如Boc。在另一实施方案中，当R7中含有酯基时，则Pro为酯基保护基团，例如OCH3。
所述通式I所示化合物的制备方法中，所述的条件可为本领域此类反应常规的条件。
本发明还提供了一种化合物II：
其中，Hal为卤素，优选F、Cl、Br或I，其余字母和基团定义均同前所述。
本发明中，化合物II优选为下列化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种所述通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给予所述通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在某一方案中，由CCR4介导的疾病或病症优选免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、癌症例如肠癌或胰腺癌、哮喘或皮炎例如过敏性哮喘或接触性皮炎。
本发明的化合物可单独使用，也可以与其他治疗剂联合使用。所述其他治疗剂可为抗炎剂、心血管药剂、化学治疗剂或抗癌剂、CCR4抑制剂、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂、CD137(4-1BB)的激动性抗体或免疫调节剂；优选抗炎剂、心血管药剂、化学治疗剂或抗癌剂。
所述抗炎剂可为沙利度胺或其衍生物、类视色素、蒽三酚、钙泊三醇、非甾体抗炎剂、环加氧酶抑制性一氧化氮供体、糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬、镇痛剂、双醋瑞因、透明质酸衍生物或营养补充剂。
所述心血管药剂可为钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂、降脂剂、血细胞形态调节剂、溶血栓药或抗凝剂。
所述化学治疗剂或抗癌剂可为抗增殖/抗肿瘤药、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞抑制剂、雌激素受体下调剂、抗雄激素、LHRH拮抗剂、LHRH激动剂、孕激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、抑制癌细胞浸润的药剂、生长因子功能的抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、扩氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂、用于反义疗法的药剂、抗-ras反义药剂、用于基因治疗的药剂、免疫治疗剂或抗体。
术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链或支链碳链，其可为完全饱和、单或多不饱和并且可包括单价、二价或多价基。烷基可包括指定碳原子数，例如C1-10意指1至10个碳。烷基例如可为C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基。饱和烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-丁二烯基、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其同系物和异构体。
术语“亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自烷基的二价基。亚烷基例如为C1-8亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，其实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基或叔亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。
术语“杂烷基”，包括至少一个碳原子和至少一个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)选自O、N、P、Si和S的杂原子，其中N原子可任选地被氧化或季铵化，S原子可任选地被氧化。杂原子可位于杂烷基的任一内部位置或连接到分子其余部分的位置。杂烷基(例如2-8元杂烷基、2-6元杂烷基或2-4元杂烷基)的实例包括但不限于：-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)CH3、-CH2CH2SOCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH＝CHOCH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)CH3、-OCH3、-OCH2CH3和CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2NHOCH3和-CH2OSi(CH3)3。
术语“亚杂烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指源自杂烷基的二价基。亚杂烷基例如可为2-8元亚杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个。又可以为2-6元亚杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个。再例如为2-4元亚杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2。亚杂烷基包括但不限于-CH2CH2SCH2CH2-和-CH2SCH2CH2NHCH2-。
术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基(例如C3-8环烷基或C3-6环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基(例如3-8元杂烷基、3-6元杂烷基或5-6元杂烷基)的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。环烷基也意指双环或多环烃环，例如，双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷。
“亚环烷基”和“亚杂环烷基”，单独地或作为另一取代基的一部分，分别意指源自环烷基和杂环烷基的二价基。亚环烷基例如可为C3-8亚环烷基，优选C3-6亚环烷基。亚环烷基的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。亚杂环烷基例如可为3-8元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个。又例如可为3-6元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个。亚杂环烷基优选5-6元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”意指多不饱和芳香族烃取代基，其可以是单环芳基、稠环芳基或多环芳基。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子选自N、O和S的芳基，其中N原子可任选地被氧化或季铵化，S原子可任选地被氧化。芳基(例如C6-10芳基)和杂芳基(例如5-10元杂芳基、5-9元杂芳基或5-6元杂芳基)的实例包括但不限于：苯基、萘基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基和喹啉基。
术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧(＝O)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括根据本文描述的化合物上发现特定取代基而定，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的那些盐以及源自相对无毒的有机酸的盐。所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等。所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；依据绝对立体化学，对于氨基酸和单个异构体而言可以定义为R-或S-，或D-或L-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式涵盖在本发明的范围内。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对CCR4有很好的抑制作用，能够用于治疗或预防免疫或炎性疾病或病症。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 BX20-5-012的合成
第一步化合物S02-010012的合成
将化合物S01-010012(3.80g，20.0mmol)，S1B(4.56g，20.0mmol)和DIPEA(7.0mL)依次加入异丙醇(50.0mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝100/1～50/1,V/V)纯化，得到淡黄色油状化合物S02-010012(3.3g，收率为43.5％)，m/z＝379.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.13(s,1H),7.41-7.40(m,1H),7.29-7.22(m,2H),5.92-5.90(m,1H),5.58-5.51(m,1H),1.61(d,J＝8.0Hz,3H).
第二步化合物B1S01-010012的合成
将化合物S02-010012(500mg，1.32mmol)，TEA(400mg，3.96mmol)，CuI(25.0mg，0.13mmol)，(pph3)2PdCl2(46.3mg，0.07mmol)依次加入DMF(10mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝100/1～50/1,V/V)纯化，得到无色油状化合物B1S01-010012(200.0mg，收率为44.7％)，m/z＝340.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.13(s,1H),7.41-7.40(m,1H),7.29-7.22(m,2H),6.02-6.00(m,1H),5.59-5.52(m,1H),2.15(s,3H),1.61-1.59(m,3H)。
第三步：化合物BX20-5-012的合成
将化合物B1S01-010012(200mg，0.59mmol)，S2F(148.7mg，0.59mmol)，DIEA(381.1mg，2.95mmol)依次加入DMF(5mL)中，反应混合液于50℃下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-012(37mg，收率为11.3％)。m/z＝556.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.76(s,1H),7.43-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.27-7.24(m,1H),5.49-5.47(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.91(s,1H),3.73-3.69(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.11(s,3H),2.07-1.95(m,3H),1.84-1.82(m,2H),1.73-1.68(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.38(s,3H),1.28(s,1H),1.13-1.07(m,1H)。
实施例2化合物BX20-5-014的合成
第一步：化合物B1S01-010014的合成
将化合物S1-010014(3.00g，13.8mmol)、化合物S1B(2.49g，13.1mmol)和DIPEA(3.55g，27.5mmol)依次加入到异丙醇(50.0mL)中，反应混合液于80℃反应12h。反应完成后，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝100/1～10/1,V/V)纯化，得到黄色油状化合物B1S03-021(1.50g，收率为29％)。
第二步：化合物B1S02-010014的合成
将化合物B1S01-010014(1.00g，2.69mmol)、TEA(0.75g，7.42mmol)、CuI(0.15g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.30g)依次加入到无水DMF(20.0mL)中，反应液用N2鼓吹2分钟，然后加入丙炔的DMF溶液(25mL，1M)。反应混合液于80℃反应12h。反应完成后，将反应液倒入水(200mL)中，用EA(50mL*3)萃取，合并有机相，用食盐水(100mL)洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥后，于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(PE/EA＝8/1～3/1,V/V)纯化，得到黄色油状化合物B1S02-010014(0.32g，收率为32％)。
第三步化合物BX20-5-014的合成
将化合物B1S02-010014(0.17g，0.45mmol)、化合物S2F(0.13g，0.45mmol)和DIPEA(0.17g，1.35mmol)依次加入到DMF(4.0mL)中，反应混合液于80℃反应12h。反应完成后，将反应液于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-014(15mg，收率为6％)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.28-7.25(m,1H),5.49-5.44(m,1H),3.99(t,J＝15.6Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.48-3.36(m,3H),3.23-3.18(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.42-2.31(m,2H),2.06-1.96(m,3H),1.83-1.69(m,3H),1.51(d,J＝8.0Hz,3H),1.38(s,3H),1.36-1.29(m,2H),1.13-1.04(m,1H)；MS(ESI,m/z)589.2[M+H]+。
实施例3 BX20-5-021的合成
第一步：化合物S02-010012的合成
根据实施例1第一步进行，获得中间体S02-010012。
第二步：化合物B1S01-010012的合成
根据实施例1第二步进行，获得中间体B1S01-010012。
第三步：化合物BX20-5-021的合成
将化合物B1S01-010012(0.25g，0.73mmol)、化合物S5-021(0.19g，0.88mmol)和DIPEA(0.47g，5.00mmol)依次加入到DMF(4.0mL)中，反应混合液于80℃反应12h。反应完成后，将反应液于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-021(98mg，收率为27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.91(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),7.19-7.17(m,1H),5.67-5.66(m,1H),5.45-5.42(m,1H),4.80-4.76(m,3H),4.03-3.90(m,4H),3.77-3.73(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.34-3.32(m,1H),3.00-2.96(m,2H),2.50-2.47(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.21-2.13(m,5H),1.97-1.83(m,3H),1.50(d,J＝8.0Hz,3H)；MS(ESI,m/z)488.2[M+H]+.
实施例4 BX20-5-022的合成
第一步：化合物S3-022的合成
将化合物S1-022(4.00g，21.2mmol)、S2-022(4.82g，21.2mmol)和DIPEA(8.2g，63.5mmol)依次加入IPA(80.0mL)中，反应混合液于80℃下反应16h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝20/1～8/1,V/V)纯化，得到黄色油状化合物S3-029(5.2g，收率为64.4％)，m/z＝380.3,382.3[M+H]+。
第二步：化合物S4-022的合成
将化合物S3-022(500mg，1.31mmol)、Et3N(397mg，3.93mmol)、CuI(25mg，0.13mmol)依次加入DMF(10.0mL)中，置换氮气后加入丙炔的DMF溶液(1M，3mL，3mmol)，反应混合液于封管中80℃下反应16h。反应毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(PE/EA＝30/1～8/1,V/V)纯化，得到黄色油状化合物S4-022(240mg，收率为41.2％)，m/z＝340.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.87(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.19(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),5.49(q,J＝7.2Hz,1H),2.04(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H).
第三步：化合物S5-022的合成
将化合物S4-022(200mg，0.58mmol)、S2’F(300mg，1.0mmol)、CsF(260mg，1.74mmol)和DIPEA(300mg，2.40mmol)依次加入DMSO(10mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，加入水(100mL)，乙酸乙酯(35mL×3)萃取，得有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(EA/MeOH(1％NH3.H2O)＝30/1～10/1,V/V)纯化，得到黄色固体化合物S5-022(220mg，收率为66.7％)，m/z＝570.3[M+H]+。
第四步：化合物BX20-5-022的合成
将化合物S5-022(220mg，0.38mmol)溶于MeOH(6.0mL)和MeCN(6.0mL)中，再加入NaOH(1M，4mL，4.0mmol),反应混合液于室温下反应16h。反应毕，加入稀盐酸(1M)调节pH至6～7，浓缩得粗产物，经过制备分离(NH4HCO3体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-022(64mg，收率为30.3％)。m/z＝556.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.66(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.38(q,J＝7.2Hz,1H),3.92(q,J＝8.4Hz,1H),3.81(brs,1H),3.61-3.57(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.24-3.21(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.43(q,J＝8.4Hz,1H),2.32-2.28(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.01(s,3H),1.91-1.84(m,3H),1.73-1.70(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.02-0.93(m,1H)。
实施例5 BX20-5-026的合成
第一步：化合物S03-026的合成
将化合物S01-026(1.01g，4.70mmol)、S2-026(1.00g4.27mmol)、HATU(2.11g，5.55mmol)和DIPEA(1.65g，12.81mmol)依次加入DMF(6.0mL)中，反应混合液于室温下反应2h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝10/1～1/1,V/V)纯化，得到淡红色油状化合物S3-026(1.8g，收率为97.8％)，m/z＝432.5[M+H]+。
第二步：化合物S4-026的合成
将化合物S3-026(1.4g，3.25mmol)，Pd/C(0.43g)，依次加入MeOH(10mL)中,用氢气球(15Psi)置换3次后，反应混合液于氢气氛围下，在室温反应12h。反应毕，将反应液过滤浓缩后，得到无色油状化合物S4-026(900mg，收率为93.7％)，m/z＝298.0[M+H]+。
第三步：化合物S6-026的合成
将化合物S4-026(329mg，1.11mmol)、S5-026(290mg，0.85mmol)和DIEA(329mg，2.55mmol)依次加入DMF(5mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝10/1～1/1,V/V)纯化，得到淡黄色油状化合物S6-026(0.30g，收率为58.8％)，m/z＝602.5[M+H]+。
第四步：化合物BX20-5-026的合成
将化合物S6-026(300mg，0.50mmol)和TFA(1ml)依次加入DCM(3mL)中，反应混合液于室温下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-026(170mg，收率为68.0％)。m/z＝502.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.84(s,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),5.45(q,J＝6.8Hz,1H),4.73-4.24(m,4H),3.61-3.36(m,4H),3.11-2.48(m,3H),2.20-1.85(m,6H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.19-1.11(m,3H)。
实施例6 BX20-5-027的合成
第一步：化合物S3-027的合成
将化合物S1-027(200mg，0.67mmol)、S2-027(204mg，0.60mmol)、CsF(304mg，2.00mmol)和DIEA(259mg，2.00mmol)依次加入DMF(3mL)中,反应混合液于85℃下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝10/1～1/1,V/V)纯化，得到淡黄色油状化合物S3-027(0.22g，收率为61.0％)，m/z＝602.5[M+H]+。
第二步：化合物BX20-5-027的合成
将化合物S3-027(100mg，0.17mmol)和TFA(0.5ml)依次加入DCM(2mL)中，反应混合液于室温下反应1h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-027(35mg，收率为42.1％)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.84(s,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),5.45(q,J＝6.8Hz,1H),4.52-4.28(m,4H),4.24-3.59(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.25-3.22(m,1H),3.04-2.78(m,2H),2.51-2.47(m,1H),2.13(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.19-1.11(m,3H)；m/z＝502.4[M+H]+。
实施例7 BX20-5-028的合成
第一步：中间体S3-028的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S1-028(1.01g，4.99mmol)，S2-028(1.00g，4.53mmol)，HATU(2.30g，6.1mmol)，DIPEA(1.76g,13.6mmol)溶于DMF(6mL)中，反应混合液于室温下搅拌12h。反应毕，将反应液用EA(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝10/1～1/4,V/V)纯化，得到无色油状化合物S3-028(2.6g，94％)。MS(ESI,m/z)＝418.23[M+H]+。
第二步：中间体S4-028的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S3-028(1.30g，3.11mmol)，Pd/C(0.50g)依次加入MeOH(20mL)中，H2置换3次后，反应混合液在H2(15psi)下，于室温下反应12h。反应毕，将反应液直接过滤后收集滤液，于40℃减压浓缩后，得到无色油状化合物S4-028(0.97g，粗品)，直接用于下一步反应，m/z＝284.19[M+H]+。
第3步：中间体S6-028的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S4-028(0.32g，粗品)，S5-028(0.28g，0.83mmol)，DIEA(0.32g，2.47mmol)依次加入DMF(5mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝20/1～0/1,V/V)纯化，得到深黄色固体化合物S6-028(0.33g，68.75％)。m/z＝587.22[M+H]+。
第4步：BX20-5-028的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S6-028(0.33g，0.56mmol)，TFA(2mL)依次加入DCM(6mL)中，反应混合液于室温下搅拌反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-028(194mg，收率为70％)。m/z＝487.2[M+H]+。
H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.85(s,1H),7.45-7.44(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.27-7.25(m,1H),5.50-5.45(q,J＝8.4Hz,1H),4.63-4.59(t,J＝7.6Hz,1H),3.80-3.58(m,5H),3.42-3.40(m,4H),3.28-3.27(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.13(s,3H),2.06-2.01(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.53-1.51(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例8 BX20-5-030的合成
第一步：中间体S3-030的合成
方法：将化合物S1-030(1.00g，5.68mmol)、S2-030(1.13g，4.71mmol)和HOAc(0.3mL)依次加入DCE(35.0mL)中，冰水浴下缓慢加入NaBH(OAc)3(2.40g，11.36mmol)。加入完毕，反应室温下搅拌16小时。反应毕，加入饱和NaHCO3溶液调pH至8，乙酸乙酯(35mL×3)萃取，有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(EA/MeOH(1％NH4OH)＝50/1～30/1,V/V)纯化，得到浅黄色油状化合物S3-030(260mg，收率为13.8％)，m/z＝400.8[M+H]+。
第二步：中间体S5-030的合成
方法：将化合物S3-030(90mg，0.22mmol)加入干燥的DCM(3.0mL)中，反应体系置换氮气后，缓慢加入BCl3(1M in heptane，2.2mL)，反应室温下搅拌一小时。反应毕，缓慢滴加甲醇(5mL)淬灭反应，继续搅拌20分钟。反应液于40℃减压浓缩得到S5-030的黄色油状粗产品(60mg)，直接用于下一步反应，m/z＝211.3[M+H]+。
第3步：BX20-5-030的合成
方法：将粗产物S5-030(60mg，crude)、S6-030(40mg，0.12mmol)溶于DMSO(4mL)中，再加入DIPEA(62mg,0.48mmol),反应混合液于85℃下反应3小时。反应毕，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相干燥浓缩得粗产物，经过制备分离(甲酸体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-030(18mg，收率为29.2％)。m/z＝514.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.66(s,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.38(q,J＝7.2Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),3.91(t,J＝8.4Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.14(d,J＝11.6Hz,1H),2.99(d,J＝12.0Hz,1H),2.35-2.22(m,4H),2.13-2.07(m,2H),2.01(s,3H),1.99-1.93(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.71-1.68(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),0.97-0.87(m,1H)。
实施例9 BX20-5-031的合成
第一步：中间体S1-010031的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S2-010012(0.6g，1.57mmol)，CuI(0.06g，0.31mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.11g，0.16mmol)，TEA(0.48g,4.70mmol)溶于DMF(6mL)中，置换N2，加入SM2(0.3g，2.36mmol)，反应混合液加热至90℃搅拌反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝50/1～30/1,V/V)纯化，得到棕色油状化合物S1-010031(0.15g，27.0％)。MS(ESI,m/z)＝354.03[M+H]+。
第二步：中间体S2-010031的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S1-010031(0.34g，0.96mmol)，S2`F(0.44g,1.44mmol)，DIPEA(0.37g,2.88mmol)，CsF(0.44g,2.88mmol)依次加入DMSO(10mL)中，置换N2后，反应混合液加热至40℃搅拌反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝1/1～EA/MeOH＝10:1,V/V)纯化，得到淡黄色油状化合物S2-010031(0.55g，粗品)，MS(ESI,m/z)＝584.25[M+H]+。
第三步：BX20-5-031的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S2-010031(0.55g，粗品)加入MeOH(20mL)中，滴加1M的NaOH溶液(10mL)，反应混合液于室温下搅拌反应12h。反应毕，将反应液直接于40℃减压浓缩后，得到残留物经过制备分离(中性体系)纯化，冻干后，得到淡黄色粉末状化合物BX20-5-031(0.13g，24.3％)。m/z＝570.23[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)＝7.80(s,1H),7.50-7.49(m,1H)，7.45-7.43(m,1H)，7.35-7.32(m,1H)5.63(d,J＝8.0Hz,1H)，4.27(t,J＝8.0Hz,1H)，4.05(s,2H)，3.75(t,J＝8.0Hz,1H)，3.51-3.48(m,1H)，2.83-2.76(m,2H)，2.71(t，J＝12.0Hz,1H)，2.62(d,J＝8.0Hz,1H)，2.57-2.47(m,3H)，2.43-2.32(m,3H)，2.18(s,1H)，2.05-2.02(m,1H)，1.89-1.86(m,2H)，1.61(d,J＝8.0Hz,3H)，1.46(s,4H)，1.26(t,J＝8.0Hz,4H)，1.17-1.14(m,1H)。
实施例10 BX20-5-032的合成
第一步：中间体B1S1-032的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S2-012(1.00g，2.62mmol)、CuI(50mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg,0.14mmol)、DIPEA(0.80g,6.25mmol)依次加入DMF(10.0mL)中，置换氮气后,加入3-甲基-1-丁炔(200mg,2.78mmol)，反应混合液于封管中80℃下反应12h。反应毕，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL*3)萃取，有机相干燥后，于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(PE/EA＝20/1～15/1,V/V)纯化，得到黄色油状化合物B1S1-032(0.60g，收率为62％)，m/z＝368.2[M+H]+。
第二步：中间体B1S2-032的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物B1S1-032(0.60g，1.62mmol)、S2’F(600mg，2.00mmol)、CsF(750mg，4.93mmol)和DIPEA(840mg，6.60mmol)依次加入到DMSO(10mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，得有机相干燥后，于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(EA/MeOH＝1/0～4/1,V/V)纯化，得到白色固体化合物B1S2-032(680mg，收率为70.0％)，m/z＝598.2[M+H]+。
第三步：BX20-5-032的合成
方法：将化合物B1S2-032(680mg，1.14mmol)溶于MeOH(10.0mL)和MeCN(10.0mL)中，再加入NaOH溶液(1M，8mL，8.0mmol),反应混合液于室温下搅拌12h。反应毕，加入TFA调节pH至7左右，浓缩后得粗产物，经制备分离(NH4HCO3体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-032(131mg，收率为20％)，m/z＝584.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.77(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4、2.0Hz,1H),5.46(q,J＝7.2Hz,1H),4.03(t,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.73-3.69(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.26-2.20(m,1H),2.02-1.94(m,3H),1.83-1.81(m,2H),1.71-1.67(m,1H),1.52(d,J＝4.0Hz,3H),1.38(s,3H),1.29(d,J＝8.0Hz,6H),1.08-0.98(m,2H)。
实施例11 BX20-5-033的合成
第一步：中间体S4-033的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S2-012(1.00g，2.62mmol)、TEA(0.75g,7.50mmol),CuI(50mg，0.26mmol)依次加入DMF(10.0mL)中，置换氮气后加入环丙基乙炔(200mg,3.00mmol)，反应混合液于封管中80℃下反应16h。反应毕，加入水(50mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(PE/EA＝30/1～10/1,V/V)纯化，得到黄色油状化合物S1-033(450mg，收率为47.0％)，m/z＝366.3[M+H]+。
第二步：中间体S2-033的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S1-033(450mg，1.23mmol)、S2’F(600mg，2.00mmol)、CsF(560mg，3.70mmol)和DIPEA(650mg，5.00mmol)依次加入到DMSO(20mL)中，反应混合液于80℃下反应12h。反应毕，加入水(100mL)，乙酸乙酯(35mL×3)萃取，得有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(EA/MeOH(1％NH3)＝30/1～10/1,V/V)纯化，得到白色固体化合物S2-033(480mg，收率为65.0％)，m/z＝596.2[M+H]+。
第三步：BX20-5-033的合成
方法：将化合物S2-033(480mg，0.80mmol)溶于MeOH(10.0mL)和MeCN(10.0mL)中，再加入NaOH溶液(1M，8mL，8.0mmol),反应混合液于室温下搅拌16h。反应毕，加入稀盐酸(1M)调节pH至6～7，浓缩后得粗产物，经制备分离(NH4HCO3体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-033(150mg，收率为32.1％)，m/z＝582.2[M+H]+。
BX20-5-033：
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.64(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4、2.0Hz,1H),5.38(q,J＝7.2Hz,1H),3.90(t,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,1H),3.69(s,1H),3.43-3.30(m,3H),3.15(d,J＝11.6Hz,1H),2.53(s,2H),2.44-2.31(m,2H),2.13-2.04(m,3H),1.93-1.70(m,4H),1.49-1.40(m,4H),1.25(s,3H),0.99-0.93(m,1H),0.83-0.78(m,2H),0.69-0.66(m,2H)。
实施例12 BX20-5-034的合成
第一步：中间体B1S1-034的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物S5-022(320mg，0.56mmol)加入DMF(5mL)中，再加入NCS(75mg，0.56mmol)，反应混合液于室温下反应12h。反应毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，得有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(PE/EA/MeOH＝1/1/0～0/10/1,V/V)纯化，得到黄色固体化合物B1S1-034(165mg，收率为49％)，m/z＝604.1[M+H]+。
第二步：BX20-5-034的合成
方法：将化合物B1S1-034(160mg，0.26mmol)溶于MeOH(6.0mL)和MeCN(6.0mL)中，再加入NaOH(1M，4mL，4.0mmol),反应混合液于室温下反应12h。反应毕，加入稀盐酸(1M)调节pH至6～7，浓缩得粗产物，经过制备分离(NH4HCO3体系)纯化，冻干后，得到白色粉末状化合物BX20-5-034(40mg，收率为26％)。m/z＝590.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝7.52-7.51(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.39-7.36(m,1H),6.08-6.78(m,1H),5.22(t,J＝8.0Hz,1H),4.05(t,J＝8.0Hz,1H),3.91(t,J＝8.0Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),3.50-3.48(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.42-2.35(m,3H),2.15(s,3H),1.73-1.52(m,5H),1.46-1.45(m,4H),1.37-1.34(m,2H),1.23(s,3H)。
实施例13 BX20-5-035的合成
第一步：中间体B2S1-035的合成
合成路线如下式所示：
方法：在0℃下，将NCS(2.68g，20.17mmol)加入到B1S1-035(1.00g，9.17)的ACN(20mL)溶液中，反应室温下搅拌2天。反应毕，加入饱和Na2S2O3溶液淬灭，乙酸乙酯(35ml×3)萃取，浓盐水洗涤，有机相干燥后于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝10/1～3/1，V/V)纯化，得到浅黄色固体化合物B2S1-035(900mg，收率为68.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60(s,1H),4.50(s,2H),2.47(s,3H).
第二步：中间体B2S1-035的合成
合成路线如下式所示：
方法：将B2S1-035(600mg，3.37mmol)溶解于DMF(15mL)中，再加入CuI(1.92g，10.11mmol)，升温至65℃，缓慢滴加tBuONO(1.04g，10.11mmol)，滴加完毕，65℃下反应2小时。反应毕，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，Na2S2O3和浓盐水分别洗涤，有机相干燥后于40℃减压浓缩后，残留物经过柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得黄色油状产物B5S1-035(400mg，收率为41.0％)，m/z＝290.0[M+H]+。
第三步：中间体B5S2-035的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物B5S1-035(400mg，1.39mmol)、Et3N(420mg，4.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(49mg，0.07mmol)、CuI(26mg，0.14mmol)依次加入DMF(10.0mL)中，置换氮气后加入丙炔的DMF溶液(1M，1.67mL，1.67mmol)，反应混合液于封管中45℃下反应16h。反应毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(PE/EA＝20/1～15/1,V/V)纯化，得到黄色固体粉末产物B5S2-035(240mg，收率为85.9％)，m/z＝201.0[M+H]+。
第四步：中间体B6S1-035的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物B5S2-035(200mg，1.0mmol)、S2’F(303mg，1.0mmol)、CsF(450mg，3.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)依次加入DMSO(5mL)中，反应混合液于室温下搅拌12h。反应毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，得有机相干燥后于40℃减压浓缩，残留物经过柱层析(EA/MeOH＝30/1)纯化，得到黄色油状化合物B6S1-035(240mg，收率为55.8％)，m/z＝431.2[M+H]+。
第五步：中间体B5S2-035的合成
合成路线如下式所示：
方法：将化合物B6S1-035(480mg，1.12mmol)、Int 1(318mg，1.67mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol)、BINAP(137mg，0.22mmol)和Cs2CO3(650mg，2.00mmol)依次加入toluene(15.0mL)中，置换氮气，反应混合液于110℃下反应16h。反应毕，过滤，滤液减压浓缩，残留物经过柱层析(EA:MeOH＝50:1)纯化，得到黄色油状产物B6S2-035(170mg，收率为26.0％)，m/z＝584.3[M+H]+。
第六步：BX20-5-035的合成
方法：将化合物B6S2-035(170mg，0.29mmol)溶于MeOH(3.0mL)和MeCN(3.0mL)中，再加入NaOH(1M，3mL，3.0mmol),反应混合液于室温下反应12h。反应毕，加入稀盐酸(1M)调节pH至6～7，浓缩得粗产物，经过制备分离(分离条件如下，流动相：A:水(10mM NH4HCO3)-B:乙腈；色谱柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；洗脱程序：梯度洗脱；梯度时间和洗脱梯度：0min-0.2min，1％流动相B；0.2min～0.4min，1％-34％流动相B；0.4min～9.4min，34％-54％流动相B；梯度洗脱后采用100％流动相B洗脱；检测波长：220nm；流速：25mL/min)纯化，冻干后，得到黄色粉末状化合物BX20-5-035(44mg，收率为26.6％，peak 1出峰时间7.8～8.7min)，m/z＝570.2[M+H]+；黄色粉末状化合物BX20-5-035(58mg，收率为35.0％，peak 2出峰时间8.8～9.9min)，m/z＝570.2[M+H]+。
参比化合物1的合成：
参考专利WO2019147862实施例12合成方法，合成参比化合物1
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.74(s,1H),7.43-7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.27-7.25(m,1H),5.52-5.47(m,1H),4.00(t,J＝15.6Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.38-3.35(m,1H),3.23-3.18(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.45-2.29(m,2H),2.10-2.03(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.83-1.69(m,3H),1.51(d,J＝8.0Hz,3H),1.38(s,3H),1.13-1.04(m,1H)。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明
测试例1本发明化合物在稳定表达CCR4受体的HEK293细胞中对钙离子流动能力影响的测定。
1.实验目的：
测量化合物对CCR4受体的抑制作用。
2.实验仪器和试剂
2.1实验仪器
384孔多聚赖氨酸包被细胞板(Greiner#781946)
Vi-CELL XR细胞计数仪(Beckman Coulter)
FLIPRTetra(Molecular Devices)
2.2实验试剂
DMEM(Invitrogen；11960)
FBS(Corning；35-076-CV)
Geneticin(Invitrogen(Cat#10131))
Fluo-4 Direct钙含量检测试剂盒，(Invitrogen，Cat#F10471)
稳转细胞：CCR4/HEK293(由上海药明康德新药开发有限公司提供)
3.实验步骤
1)缓冲液的配制：按照试剂盒操作说明，配制20mM HEPES，1×HBSS，0.5％BSA，250mM Probenecid溶液、2×(8M)Fluo-4 DirectTM加样缓冲液。
2)细胞板准备：从培养箱中取出细胞板，弃掉培养基，用胰蛋白酶消化后，稀释至1×106cells/mL，20μL/孔种入384孔多聚赖氨酸包被细胞板，5％CO2，37℃培养箱孵育过夜。
3)参比激动剂EC80检测：
A)EC80检测细胞板准备：细胞板弃去培养基，分别加入20μL 2*Fluo-4检测试剂及20μL缓冲液至EC80检测细胞板中。37℃孵箱中孵育50min，然后室温静置10min。
B)将EC80检测细胞板，放入FLIPR仪器中，启动仪器，将已经稀释成10个浓度的参比激动剂取10μL到细胞检测板，读数，计算EC80。配制6×EC80浓度激动剂母液。
4)化合物抑制活性检测：
A)抑制剂活性检测板准备：细胞板弃去培养基，分别加入20μL 2*Fluo-4检测试剂，10μL缓冲液，10μL已用缓冲液稀释成10个浓度的待测化合物至抑制剂活性细胞板中。37℃孵箱中孵育50min，然后室温静置10min。
B)将抑制剂活性细胞板放入FLIPR仪器中，启动仪器，加入10μL 6×EC80浓度激动剂。启动仪器，读数，计算各化合物IC50。
5)实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。使用GraphPad Prism分析数据，拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
4.实验结果
本发明实施例化合物在稳定表达CCR4受体的HEK293细胞功能钙流试验中的结果如表1所示。
表1
5.实验结论
通过以上方案得出，本发明所示化合物在稳定表达CCR4受体的HEK293细胞功能钙流试验中显示出较好的抑制作用。
测试例2 SD大鼠药代动力学测定
1.试验目的
以SD大鼠为受试动物，研究一下化合物实施例，在2mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方法
2.1.试验药品
本发明实施例及参比化合物，自制。
2.2.试验动物
雄性SPF级SD大鼠，体重(200±20)g，斯贝福(北京)生物技术有限公司，动物生产许可证号SCXK(京)2019-0010。
2.3.试验用药的制备
药物配制：配制药物浓度0.2mg/mL，配制溶液为0.5％CMC溶液。
具体配制：用百万分之一的精密天平称取药物各3mg，均匀混悬于15mL 0.5％CMC溶液中。注意药物配制过程中防止药物粘附搅拌棒或试管壁。
2.4.给药：
雄性SPF级SD大鼠，适应性喂养3-4天后，跟别灌胃给药，给药剂量为2mg/kg，给药体积为10mL/kg。
2.5.样本采集
大鼠给药前(0h)和给药后，在0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、24h采血，经眼底穿刺采血，采血量约0.5mL，置于贴好标签的EDTA-K2抗凝试管内，采血后立即将采血管轻轻完全颠倒3次与抗凝剂混匀，并立即在冰水浴中，4℃条件下以4500rpm，离心10min，待离心操作结束后，取血浆及时分装于贴好对应标签的EP管中，于-80℃冰箱保存。
2.6.样品检测
本实验采用简略验证的LC-MS/MS方法测定给药后血浆中实施例X和实施例Y的浓度。
2.6.1.样品处理：取2μL空白血浆于96深孔板中，加入沉淀剂甲醇400μL，涡旋10min，4000rpm离心15min，取上清250μL于96深孔板中，进LC-MS/MS分析，进样体积5μL。
2.6.2.液质分析：
1)液相条件
色谱柱：CAPCELL PAK C18 5.0μm,2.0*50mm；编号：001
预柱：菲罗门HPLC保护柱
柱温：40℃
进样体积：5μL
进样器温度：4℃
运行时间：3.5min
流速：0.6mL/min
柱压力：7.2Mpa
洗针液：甲醇
洗针模式：进样前及进样后(Before and after aspiration)
流动相A：0.1％甲酸5mM乙酸铵水溶液
流动相B：0.1％甲酸5mM乙酸铵甲醇溶液
洗脱程序及流动相分配比：梯度洗脱如下列表2所示。
表2
| 时间 | A％ | B％ |
| 0.01 | 65 | 35 |
| 1.50 | 自动进样器(Autosampler) | 冲洗(Rinse) |
| 2.20 | 5 | 95 |
| 3.00 | 5 | 95 |
| 3.01 | 65 | 35 |
| 3.50 | 系统控制器(System Controller) | 停止(Stop) |
2)质谱条件：
离子检测方式：多反应离子检测(MRM)
离子极性：正离子
离子化方式：气动辅助电喷雾离子化(ESI)
CAD：10
CUR：45psi
GS1：55psi
GS2：35psi
TEM：650℃
IS：5500v
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 7.0计算得到，大鼠药代实验结果见下表3。
表3大鼠药代试验结果
4.实验结论
从表中大鼠药代试验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
Claims (11)
1.一种通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，X1为CR8或N；X2为CR9或N；X3为CR10或N；其中，X1、X2和X3中至少有一个为N；
L1为
或不存在；
L2为
其中1位N原子与L7相连；
L7为-O-、-S-、-CO-、COO-、-SO-、-SO2-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基或不存在；
z1为0、1、2、3、4或5；
z2为0、1、2、3或4；
z3为0-11的整数；
z4为0、1或2；
z5为1、2、3或4；
R1、R2、每个R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSOn1R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、-OC(X1-1)3、-OCH(X1-1)2、-OCH2X1-1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R4为
H、氰基或卤素；
R11和R11a独立地为氢、取代或未取代的烷基，或者取代或未取代的环烷基；
每个R3、每个R5和每个R6独立地为卤素、氧代基、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、SOn1R1A、SOv1NR1BR1C、NHNR1BR1C、ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSOn1R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OC(X1-1)3、-OCH(X1-1)2、-OCH2X1-1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R44为氢、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D独立地为氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者R1B和R1C与其相连的N一起形成取代或未取代的杂环烷基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个n1和每个v1独立地为0、1、2、3或4；
每个m1为1或2；
每个X1-1独立地为卤素；
其中，取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基选自以下至少一个基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；和
(B)取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基，其中取代基选自以下至少一个基团：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；和
(ii)取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基，其中取代基选自以下至少一个基团：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOEt、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；和
(b)取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基，其中取代基选自以下至少一个基团：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOEt、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHNH2、-ONH2、-NHCONHNH2、-NHCONH2、-NHSO2H、-NHSO2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOH、-NHCOCH3、NHCOCH(CH3)2、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、C1-8烷基、2-8元杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
条件是：当R4为H、氰基或卤素时，X2不为CH或N；同时当R4为Cl时，X2不为CCH3或CCF3。
2.如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、R11、R11a、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的烷基中的烷基为C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂烷基中的杂烷基为2-8元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个；优选2-6元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选2-4元杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；
和/或，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、R11、R11a、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的环烷基中的环烷基为C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂环烷基中的杂环烷基优选3-8元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；优选3-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基；
和/或，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的芳基中的芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基；
和/或，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂芳基中的杂芳基为5-10元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；优选5-9元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选咪唑基、吡唑基或噻唑基；
和/或，L7中，所述取代或未取代的亚烷基中的亚烷基为C1-8亚烷基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基或叔亚丁基；
和/或，L7中，所述取代或未取代的亚杂烷基中的亚杂烷基为2-8元亚杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个；优选2-6元亚杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选2-4元亚杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；
和/或，L7中，所述取代或未取代的亚环烷基中的亚环烷基为C3-8亚环烷基，优选C3-6亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基；
和/或，L7中，所述取代或未取代的亚杂环烷基中的亚杂环烷基优选3-8元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；优选3-6元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元亚杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选亚吡咯烷基、亚吗啉基或亚四氢吡喃基；
和/或，L7中，所述取代或未取代的亚芳基中的亚芳基为C6-10亚芳基，例如亚苯基或亚萘基；
和/或，R1、R2、每个R3、每个R7、R8、R9、R10、每个R5、每个R6、R44、每个R1A、每个R1B、每个R1C和每个R1D中，所述取代或未取代的杂芳基中的杂芳基为5-10元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；优选5-9元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选咪唑基、吡唑基或噻唑基；
和/或，z1为2；
和/或，z5为1或2；
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的烷基定义如下：所述取代的烷基中的烷基为C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的杂烷基的定义如下：所述取代的杂烷基中的杂烷基为2-8元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3、4、5、6、7或8个；优选2-6元杂烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选2-4元杂烷基；其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的环烷基的定义如下：所述取代的环烷基中的环烷基为C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的杂环烷基的定义如下：所述取代的杂环烷基中的杂环烷基优选3-8元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；优选3-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O、P、Si和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基；
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的芳基的定义如下：所述取代的芳基中的芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基；
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基中提及的取代的杂芳基的定义如下：所述取代的杂芳基中的杂芳基为5-10元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；优选5-9元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1、2、3或4个；更优选5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的1或2个；最优选咪唑基、吡唑基或噻唑基。
3.如权利要求1或2所述的通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R4为H、氰基或卤素时，则X2为CR9且R9为卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSOn1R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、-OC(X1-1)3、-OCH(X1-1)2、-OCH2X1-1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，条件是，当R4为Cl时，X2不为CCH3或CCF3；优选当R4为H、氰基或卤素时，则X2为CR9且R9为
和/或，所述取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、取代的亚杂芳基、每个取代的烷基、每个取代的杂烷基、每个取代的环烷基、每个取代的杂环烷基、每个取代的芳基和每个取代的杂芳基中的取代基选自以下至少一个基团：氧代基、-COOH、-NHCONH2、-OH、-NH2、-CONH2、-NHCOOH、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-COOEt、-NHCOCH3、-NHSO2CH(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOOCH3、-SO2NHCH3、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-SO2NH2、-CH3、-(CH2)3COOH、-(CH2)2COOH、-CH2COOH、-(CH2)3CONH2、-(CH2)2CONH2、-CH2CONH2、-(CH2)3OH、CH2CHCH3OH、-(CH2)2OH、-(CH2)4OH、-CH2SO2CH3、-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH3、-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH2CH3、-(CH2)2NHCOOCH3、-(CH2)3SO2CH3、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)2NHCOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-(CH2)2SO2NH2、-CH2SO2NH2、-(CH2)2NHCOCH2CH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、环丁基、吗啉基、咪唑基、吡唑基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基或四氢吡咯基。
4.如权利要求1-3任一项所述的通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
L1为
其中2位碳与L2相连或L1不存在；优选地，z2为0；
和/或，L2为
其中1位N原子与L7相连；每个R6为取代或未取代的烷基，优选烷基例如-CH3；z3优选为0或1；z4优选为1；L2进一步优选为
和/或，L7为-CO-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚环烷基或不存在，优选地，L7为-CO-、C1-4亚烷基、C3-6亚环烷基或不存在，最优选地，L7为-CO-、亚甲基、亚乙基、环丁基或不存在，例如L7为-CO-、亚乙基或环丁基；
和/或，R1和R2独立地为氢、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的杂烷基；优选地，R1和R2独立地为氢、或者取代或未取代的烷基；最优选地，R1和R2一个为氢，另一个为取代或未取代的烷基，例如-CH3；或者R1和R2同时为氢；
和/或，每个R3独立地为卤素、-CF3、CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2R1A、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，每个R3独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I；更优选地，每个R3独立地为Cl；
和/或，基团
为
其中，R3.1和R3.2的定义均同R3；
和/或，L2为
其中z3为0或1；优选地，当z3为0时，则R3为氢；
和/或，R4为
或卤素；R11为取代或未取代的烷基、或取代或未取代的环烷基，优选地，R4为
或Cl；
和/或，每个R7为-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，每个R7为-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BCOR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、或者取代或未取代的环烷基；更优选地，每个R7为-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CH2COOH、-NHCOOH、-NHCOOCH3、-NHCOOCH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CONHMe、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-(CH2)2COOH、-CHCH3CH2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-吗啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CHCH3CH2OH、-CHCH3(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氢吡喃基、3-氧杂环丁烷基、-(CH2)2NHCO2CH3、-(CH2)3NHCO2CH3、-CH2OH、
R7优选为-OR1A、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的杂烷基，优选-OH、-COOH、-CH3、-COOMe、N-Boc-四氢吡咯基或四氢吡咯基；
和/或，R8为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，R8为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)OR1D、或者取代或未取代的烷基；更优选地，R8为氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-COOH、-COOCH2CH3、-C(CH3)2OH或-CH3，最优选为氢；
和/或，R9为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，R9为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、
-SOn1R1A、-C(O)OR1D、或者取代或未取代的烷基；更优选地，R9为氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、
-SO2CH3、-COOH、-COOCH2CH3、-C(CH3)2OH或-CH3，最优选为氢、-F或
和/或，R10为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；优选地，R10为氢、卤素、-C(X1-1)3、-CH(X1-1)2、-CH2X1-1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-C(O)OR1D、或者取代或未取代的烷基；更优选地，R10为氢、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-N3、-SO2CH3、-COOH、-COOCH2CH3、-C(CH3)2OH或-CH3，最优选为氢、-Cl或-CH3；
和/或，R44为氢；
和/或，R4为
X1和X3为N，X2为CR9或者X1和X2为N，X3为CR10；R9或R10为氢；
为
5.如权利要求1-4任一项所述的通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式I所示的化合物优选如下任一化合物：
6.一种如权利要求1-5任一项所述通式I所示的化合物的制备方法，其包括下列方法1或方法2：
方法1包括下列步骤：溶剂中，在碱的存在下，将通式II所示的化合物与通式III所示的化合物进行如下所示的反应，制得通式I所示的化合物；
其中，Hal为卤素，优选F、Cl、Br或I，其余字母和基团定义均同权利要求1-5任一项所述；
方法2包括下列步骤：溶剂中，在酸或碱的作用下，将通式I-A所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得通式I所示的化合物；
其中，Pro是指保护基团；其余字母和基团定义均同权利要求1-5任一项所述。
7.一种化合物II：
其中，Hal为卤素，优选F、Cl、Br或I，其余字母和基团定义均同权利要求1-5任一项所述。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-5任一项所述通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
9.一种如权利要求1-5任一项所述通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由CCR4介导的疾病或病症的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，由CCR4介导的疾病或病症为免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、癌症例如肠癌或胰腺癌、哮喘或皮炎例如过敏性哮喘或接触性皮炎。
11.如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述通式I所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐单独使用或与其他治疗剂联合使用；所述其他治疗剂可为抗炎剂、心血管药剂、化学治疗剂或抗癌剂、CCR4抑制剂、PD-L1/PD-1途径的抑制剂、CTLA-4的抑制剂、CD137(4-1BB)的激动性抗体或免疫调节剂；所述抗炎剂可为沙利度胺或其衍生物、类视色素、蒽三酚、钙泊三醇、非甾体抗炎剂、环加氧酶抑制性一氧化氮供体、糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬、镇痛剂、双醋瑞因、透明质酸衍生物或营养补充剂；所述心血管药剂可为钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂、降脂剂、血细胞形态调节剂、溶血栓药或抗凝剂；所述化学治疗剂或抗癌剂可为抗增殖/抗肿瘤药、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞抑制剂、雌激素受体下调剂、抗雄激素、LHRH拮抗剂、LHRH激动剂、孕激素、芳香酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、抑制癌细胞浸润的药剂、生长因子功能的抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、扩氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂、用于反义疗法的药剂、抗-ras反义药剂、用于基因治疗的药剂、免疫治疗剂或抗体。
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|---|---|---|---|---|
| WO2024114568A1 (zh) * | 2022-11-28 | 2024-06-06 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
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-
2022
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Legal Events
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