CN112375070A - 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途 - Google Patents

含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有酞嗪‑1(2H)‑酮结构的PARP抑制剂、其制法及医药用途。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP抑制剂、其制法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP抑制剂、其制法及医药用途。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，是一类广泛存在于多数真核细胞中的蛋白质翻译后修饰酶。目前研究发现PARP家族至少有18种亚型，根据同源性程度的不同可分为3组：PARP-1组(包括PARP-1～PARP-4,PARP-6,PARP-8,PARP-16)，Tankyrase组(包括PARP-5a～PARP-5c)和III组(包括PARP-7,PARP-9～PARP-15)。其中PARP-1所占比例最大，其能识别并结合到DNA发生损伤的缺口部位，并迅速催化NAD+分解成尼克酰胺和ADP-核糖，再以ADP-核糖为底物，使核受体蛋白与ADP-核糖形成多聚物从而启动DNA的损伤修复。PARP-1在参与DNA损伤识别与修复、调节染色质结构、转录调控、细胞死亡途径的调节、绝缘子功能以及细胞有丝分裂的调控等方面均发挥重要作用。PARP-1抑制剂因其显著的抗肿瘤活性，既可以单独用于肿瘤的治疗，也可作为增敏剂与其他放疗或化疗药物联用以增强疗效。奥拉帕尼是第一个被批准上市的PARP抑制剂。目前针对PARP-1抑制剂的研究也已取得了巨大进展，特别是在晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌等顽固性肿瘤的治疗方面。但同时大量实验表明，大部分的PARP-1抑制剂对靶点缺乏一定的特异性，易产生耐药性，也就造成了目前临床中的化合物未能体现出较好的化疗增敏效果。另外，PARP-1抑制剂具有不可忽视的细胞毒性，由于其抑制了DNA损伤修复，更易使正常细胞发生癌变。因此，未来对PARP-1抑制剂的研究应努力增强特异性、改善细胞的耐药情况，重点发掘其单药治疗DNA修复缺陷患者的潜力。相信随着研究的不断深入，更多安全有效的PARP-1抑制剂将被开发出来并得到应用。
发明内容
本发明公开了一类含有4-(3-(哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮结构的化合物，药效学试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为肿瘤的单一治疗剂。
Figure BDA0002560669660000021
其中：R1、R2分别代表H、C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、CF3；
R3代表
Figure BDA0002560669660000022
其中R4、R5、R6、R7分别代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或CN，可以单取代或双取代；X、Y分别代表O、S或NH；且当R3为
Figure BDA0002560669660000023
时，R1、R2不能同时为H。
在本发明的一些实施例中，R1选自H或CH3。
在本发明的一些实施例中，R2选自CH3。
在本发明的一些实施例中，R3选自
Figure BDA0002560669660000024
本发明优选的部分化合物如下：
Figure BDA0002560669660000025
Figure BDA0002560669660000031
本发明通式(I)化合物可用下列方法制备：
包括方法一：
Figure BDA0002560669660000041
其中：R1，R2和R3的定义同前
由化合物II与Boc2O制备化合物III，所用溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷。反应温度为10℃～50℃，优选20℃～30℃。
由化合物III制备化合物IV，所用的碱缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选三乙胺。所用溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷。反应温度为-20℃～50℃，优选0℃～5℃。
由化合物IV制备化合物Ⅴ，所用的溶剂选自1～10mol/L氯化氢的EA溶液、三氟乙酸乙酸，优选2.8mol/L氯化氢的EA溶液。
由化合物V与Ⅵ反应制备化合物Ⅰ，所用的缩合剂选自六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N-羰基二咪唑(CDI)，优先PyBOP；缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选DIEA。反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为10℃～50℃，优选20℃～30℃。
方法二：
Figure BDA0002560669660000051
其中：R1，R2和R3的定义同前
由化合物III与Ⅵ反应制备化合物VII，所用的缩合剂选自六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N-羰基二咪唑(CDI)，优先PyBOP；缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选DIEA。反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为10℃～50℃，优选20℃～30℃。
由化合物VII制备化合物VIII，所用的溶剂选自1～10mol/L氯化氢的EA溶液、三氟乙酸，优选2.8mol/L氯化氢的EA溶液。
由化合物VIII制备化合物I，所用的碱缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠或碳酸钾，优选三乙胺。所用溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷，乙腈。反应温度为-0℃～100℃，优选25℃～50℃。
本发明还公开了一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本发明的化合物(I)或其盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
有益效果：本发明提供了一些新的含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP抑制剂，可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。
具体实施方式
实施例1
4-(3-(4-(环丙基羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-1)的合成
3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ-1)
将(1.0g,9.8mmol)2-甲基哌嗪(Ⅱ-1)溶于20mL二氯甲烷(DCM)中，滴加DCM溶解的(2.2g,10.0mmol)Boc2O，室温搅拌反应5h。TLC监测原料反应完全，减压旋出溶剂，加入40mL水，用EA萃取(3×20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得1.7g无色油状物。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，DCM:EA＝1:1)制得1.2g无色油状物。收率60.0％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):3.95(brs,2H,-NCH 2CH-,-CHCH3),2.96(d,J＝7.9Hz,1H,-NCH 2CH-),2.77(d,J＝8.3Hz,2H,-NCH 2CH2-),2.74–2.66(m,1H,-NHCH 2-),2.40(brs,1H,-NHCH 2-),1.80(s,1H,-NH),1.46(s,9H,-C(CH3)3 ),1.06(d,J＝6.3Hz,3H,-CHCH3 ).
4-(环丙基羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ-1)
将(250mg,1.2mmol)3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ-1)溶于10mL DCM中，加入(253mg,2.5mmol)三乙胺(Et3N)，于冰浴中氮气保护下滴加10mL DCM溶解的(130mg,1.2mmol)环丙基甲酰氯，滴加完毕后冰浴下继续搅拌反应3h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入80mL水中，分出有机相，水相用DCM萃取(3×50mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得340mg淡黄色油状物。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，PE:EA＝7:3)得206mg无色油状物。收率为61.5％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.85–3.72(m,4H,-NCHCH 2-,-CH 2CH2NCOO-),3.53–2.67(m,3H,-NCHCH 2-,-CH2CH 2NCOO-),1.84–1.54(m,1H,-CH2CHCH2-),1.47(s,9H,-C(CH3)3 ),1.29–1.10(m,3H,-CHCH3 ),1.04–0.94(m,2H,-CH 2CHCH 2-),0.78(dd,J1＝7.8,J2＝2.9Hz,2H,-CH2 CHCH2 -).
4-(3-(4-(环丙基羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-1)
将(140mg,0.5mmol)4-(环丙基羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ-1)加入至25mL单颈瓶中，加入3.2mL2.8mol/L氯化氢的EA溶液，室温搅拌反应4h。TLC监测原料反应完全。减压旋出溶剂得到中间体V-1，不经提纯直接用于下一步反应。
将V-1溶于10mL无水DMF中，用三乙胺调pH至8，再依次加入(148mg,0.5mmol)2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪基)甲基)苯甲酸(Ⅵ)和(311mg,0.6mmol)PyBOP，室温搅拌反应12h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入50mL饱和NH4Cl溶液，用EA萃取(3×15mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×25mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得350mg黄色油状物。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，DCM:EA＝1:1)制得146mg乳白色固体。收率65.6％。m.p.176.3～177.9℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.62(s,1H,-NHCO-),8.27(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),8.10–7.74(m,3H,ArH),7.57–7.16(m,3H,ArH),4.68(brs,1H,-CHCH3),4.44–3.97(m,5H,-ArCH 2-,-NCH 2CH-,-NCH 2CH2-,-NCH2CH 2-),3.21–2.67(m,3H,-NCH2 CH-,-NCH 2CH2-,-NCH2CH 2-),1.90(s,1H,-CH2CHCH2-),1.32–0.83(m,3H,-CHCH3 ),0.73(s,4H,-CH2 CHCH2 -).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.37,164.66(d,J＝10.5Hz),159.35,156.30(d,J＝244.1Hz),144.87,134.83,133.45,131.68,131.52,129.01(d,J＝5.6Hz),128.88,127.84,126.02,125.43,123.56(d,J＝18.7Hz),115.88(d,J＝21.6Hz),50.12,47.83,45.44,44.32,36.42,15.83,10.49,7.13.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd forC25H26FN4O3:449.1983；Found:449.1990.
实施例2
4-(4-氟-3-(3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-2)的合成
3-甲基-4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ-2)
将(250mg,1.2mmol)3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ-1)溶于10mL乙腈中，再分别加入(248mg,1.2mmol)2-溴苯乙酮和(862mg,6.2mmol)K2CO3，升温至80℃，搅拌反应5h。TLC监测原料反应完全，冷却至室温，过滤，用EA洗涤滤饼，滤液浓缩得400mg油状物。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，PE:EA＝9:1)制得250mg无色油状物。收率为63.0％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.03(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.61(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.49(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),4.18(d,J＝16.3Hz,1H,-NCH 2CHN-),3.97–3.60(m,3H,-COCH2 N-,-NCH 2CHN-),3.28–3.08(m,1H,-CHCH3),2.88(t,J＝6.7Hz,1H,-CONCH2 CH2-),2.84(t,J＝6.8Hz,1H,-CONCH 2CH2-),2.74(brs,1H,-CONCH2CH2 -),2.53(s,1H,-CONCH2CH2 -),1.49(s,9H,-C(CH3)3 ),1.12(d,J＝6.2Hz,3H,-CHCH3 ).
4-(4-氟-3-(3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-2)
以(250mg,0.8mmol)3-甲基-4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ-2)和为原料，操作同I-1，制得140mg白色粉末状固体。收率35.8％。m.p.73.5～75.5℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.90(s,1H,-NHCO-),8.52–8.41(m,1H,ArH),8.11(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.98(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.84–7.67(m,3H,ArH),7.58(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.46(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.34(d,J＝6.3Hz,1H,ArH),7.09–6.94(m,1H,ArH),4.29(s,2H,ArCH2 -),3.90–3.71(m,1H,-CHCH3),3.33(s,2H,-CH2 CO-),3.11–2.88(m,2H,-NCH2 CH-),2.90–2.56(m,3H,-CONCH2 CH2-,-CONCH2CH 2-),2.56–2.39(m,1H,-CONCH2CH 2-),1.17(d,J＝6.2Hz,1.5H,-CHCH3 ),0.93(d,J＝6.2Hz,1.5H,-CHCH3 ).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):196.71,164.37,160.53,156.52(d,J＝248.2Hz),145.36,135.35,133.26,132.94,132.41,131.13,130.87,129.47,129.05,128.65,128.15,127.80,127.55,126.61,124.61,115.66(d,J＝17.2Hz),59.14,52.73,47.66,46.63,41.49,37.23,14.72.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C29H28FN4O3:499.2140；Found:449.2133.
实施例3
4-(3-(4-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-3)
的合成
4-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ-3)
将(200mg,1.0mmol)3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ-1)溶于10mL DMF中，再分别加入(239mg,1.0mmol)1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙酮和(303mg,3.0mmol)Et3N，室温搅拌反应12h，TLC监测原料反应完全。将反应液倒入50mL饱和NH4Cl溶液中，用EA萃取(3×15mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得320mg黄色油状物。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，PE:EA＝9:1)制得200mg淡黄色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(s,1H,-CH＝C-),8.26(dd,J1＝6.1Hz,J2＝2.7Hz,1H,ArH),7.54(dd,J1＝6.0Hz,J2＝3.0Hz,1H,ArH),7.44–7.32(m,2H,ArH),3.99(d,J＝15.2Hz,1H,-NCH 2CHN-),3.78(d,J＝13.4Hz,2H,-COCH2 N-),3.47(d,J＝15.2Hz,1H,-NCH 2CHN-),3.24–3.08(m,1H,-CHCH3),2.99–2.75(m,2H,-CONCH2 CH2-),2.64(brs,1H,-CONCH2CH 2-),2.48(brs,1H,-CONCH2CH 2-),1.47(s,9H,-C(CH3)3 ),1.14(d,J＝6.3Hz,3H,-CHCH3 ).
4-(3-(4-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-3)
以(200mg,0.5mmol)4-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ-3)为原料，操作同I-1，制得110mg白色粉末状固体。收率36.7％。m.p.183.8～185.2℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.74(s,1H,-NHCO-),8.71(s,1H,-CH＝C-),8.53–8.39(m,1H,ArH),8.29–8.17(m,1H,ArH),7.87–7.62(m,3H,ArH),7.58–7.48(m,1H,ArH),7.46–7.27(m,4H,ArH),7.10–6.95(m,1H,ArH),4.42–4.31(m,1H,-NCHCH 2-),4.29(s,2H,ArCH2 -),3.98(t,J＝15.2Hz,1H,-NCHCH 2-),3.68–3.45(m,1H,-CHCH3),3.35(s,2H,-COCH2 N-),3.20–2.88(m,2H,-CONCH2 CH2N-),2.89–2.73(m,1H,-CONCH2CH 2N-),2.73–2.38(m,1H,-CONCH2CH 2N-),1.21(d,J＝6.3Hz,1.5H,-CHCH 3),0.98(d,J＝6.2Hz,1.5H,-CHCH 3).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):193.49,164.39,160.34,156.51(d,J＝247.6Hz),154.56,151.28,145.18,133.75,133.19,131.10,130.95,130.85,129.05,128.67,127.73,126.64,125.23,124.58,124.15,123.89,122.40,119.93,115.63(d,J＝21.9Hz),110.97,62.21,55.03,52.73,47.67,41.51,37.22,15.04.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C31H28FN4O4:539.2089；Found:539.2082.
实施例4
4-(3-(4-(环丙基羰基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-4)的合成
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(VII-1)
将(1.6g,7.5mmol)反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(III-4)溶于20mL无水DMF中，再分别加入(2.2g,7.5mmol)2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪基)甲基)苯甲酸(Ⅵ)，(1.9g,15.0mmol)DIPEA和(4.6g,9.0mmol)PyBOP，室温搅拌反应过夜。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入100mL饱和NH4Cl溶液，用EA萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×70mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得7.0g酒红色油状物。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，DCM:EA＝1:1)制得3.0g乳白色固体。收率81.3％。m.p.171.3～173.3℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.90(s,1H,-CONH-),8.47(s,1H,ArH),7.87–7.62(m,3H,ArH),7.30(s,2H,ArH),7.14–6.92(m,1H,ArH),4.91(s,1/2H,-CHCH3),4.54(s,1/2H,-CHCH3),4.31(s,1H,-CHCH3),4.29(d,J＝4.4Hz,2H,ArCH 2-),3.89–3.41(m,2H,-CHCH 2-),3.37–2.90(m,2H,-CHCH 2-),1.56–1.36(m,9H,-C(CH3)3 ),1.25–1.14(m,3H,-CHCH 3),1.13–0.80(m,3H,-CHCH 3).
4-(3-(4-(环丙基羰基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-4)
将(150mg,0.3mmol)4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(VII-1)加入25mL单颈瓶中，加入3mL 2.8mol/L氯化氢的EA溶液，室温搅拌反应4h，TLC监测原料反应完全。减压旋出溶剂得VIII-1，该产物不经提纯，直接用于下一步。
将VIII-1溶于5mL DCM中，调节pH至8，再加入(125mg,0.9mmol)K2CO3，冰浴下缓慢滴加5mL DCM溶解的(32mg,0.3mmol)环丙基甲酰氯，滴加完毕后继续在冰浴下搅拌反应3h。TLC监测原料反应完全，将反应液倒入50mL水中，用DCM萃取(3×15mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×25mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得185mg黄色固体。粗品经柱层析纯化(洗脱剂，DCM:EA＝4:6)制得110mg乳白色固体。收率78.9％。m.p.145.3～147.0℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.70(s,1H,-CONH-),8.49(s,1H,ArH),7.91–7.64(m,3H,ArH),7.34(s,2H,ArH),7.08(q,J＝9.2Hz,1H,ArH),5.03(s,1/2H,-CHCH3),4.75(s,1/2H,-CHCH3),4.65–4.41(m,1H,-CHCH3),4.32(s,2H,ArCH2 -),3.97–3.70(m,1H,-CHCH 2N-),3.70–3.39(m,1H,-CHCH 2N-),3.36–2.93(m,2H,-CHCH 2N-),1.81(brs,1H,-CH2CHCH2-),1.43–1.21(m,6H,-CHCH 3),1.02(brs,4H,-CH 2CHCH 2-).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.68,164.78(d,J＝8.2Hz),159.34,156.20(d,J＝245.2Hz),144.93,134.93,133.46,131.53,131.47,129.01(d,J＝2.4Hz),128.49,127.83,126.03,125.43,123.95(d,J＝18.5Hz),115.95(d,J＝21.8Hz),49.90,47.17,43.77,43.23,36.38,15.46,14.87,10.46,7.06.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C26H28FN4O3:463.2140；Found:463.2138.
实施例5
4-(3-(反式-2,5-二甲基-4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-5)的合成
以(300mg,0.6mmol)4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯VII-1)和(115mg,0.6mmol)2-溴苯乙酮为原料，操作同I-4，经柱层析纯化(洗脱剂，DCM:EA＝1:1)制得120mg白色粉末状固体。m.p.110.9～111.5℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.01(s,1H,-CONH-),8.53–8.38(m,1H,ArH),8.02–7.84(m,2H,ArH),7.83–7.60(m,4H,ArH),7.59–7.41(m,2H,ArH),7.41–7.27(m,2H,ArH),7.15–6.94(m,1H,ArH),5.16(brs,1/2H,-CONCHCH2-),4.94(s,1H,-CONCH 2CH-),4.77(s,1/2H,-CONCHCH2-),4.52(d,J＝14.5Hz,1/2H,-CONCH 2CH-),4.39(d,J＝13.9Hz,1/2H,-CONCH 2CH-),4.28(s,2H,ArCH2 -),3.86(s,1H,-CONCH2CH-),3.64(s,2H,-COCH2 N-),3.38–2.99(m,2H,-CONCHCH 2-),1.47–1.29(m,3H,-CHCH3 ),1.29–1.19(m,3H,-CHCH3 ).HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C30H30FN4O3:513.2296；Found:513.2292.
实施例6
4-(3-(4-(2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-6)的合成
以(200mg,0.4mmol)4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(VII-1)和(83mg,0.4mmol)1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴乙酮为原料，操作同I-4，经柱层析纯化(洗脱剂，DCM:EA＝3:2)制得90mg乳白色固体。收率39.0％。m.p.197.2～198.9℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.70(s,1H,-NHCO-),8.69(s,1H,-CH＝C-),8.52–8.39(m,1H,ArH),8.28–8.15(m,1H,ArH),7.82–7.62(m,3H,ArH),7.59–7.48(m,1H,ArH),7.45–7.33(m,2H,ArH),7.33–7.26(m,2H,ArH),7.03(s,1H,ArH),4.91(brs,1/2H,-CONCHCH2-),4.40(d,J＝12.1Hz,1/2H,-CONCH2 CH-),4.28(s,2H,ArCH2 -),3.78–3.45(m,3H,-COCH2 N-,-CONCH2CH-),3.36(d,J＝12.6Hz,1/2H,-CONCH 2CH-),3.23(brs,1/2H,-CONCHCH2-),3.12–2.78(m,2H,-CONCHCH 2-,-CONCH 2CH-),2.50(d,J＝11.1Hz,1/2H,-CONCHCH 2-),2.31(d,J＝11.6Hz,1/2H,-CONCHCH 2-),1.38(brs,3H,-CHCH3 ),1.11(brs,3H,-CHCH3 ).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.88,164.64,159.34,156.15(d,J＝245.6Hz),154.41,153.88,144.93,134.87,133.42,131.51,131.19,131.10,129.00,128.34,127.84,126.02,125.49(d,J＝5.4Hz),124.51,124.21,124.13,122.04,119.34,115.89(d,J＝20.5Hz),111.65,62.58,51.92,50.11,49.19,44.29,36.69,16.69,15.91.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C32H30FN4O4:553.2246；Found:553.2240.
实施例7
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
检测化合物在酶水平抑制PARP-1的IC50值
实验方法
将化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物检测浓度范围是0.1nM～10μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，将药物浓度作为横坐标，各浓度对应的酶活性百分率作为纵坐标，描绘量效曲线，使用GRAPHPAD PRISM 5做非线性回归，计算得到受试化合物对PARP-1酶抑制的IC50值。具体操作步骤如下：
在96孔板中测试目标化合物对PARP-1酶的抑制活性。各孔预涂稀释在100μL PBS缓冲液(10mM磷酸二氢钠，10mM磷酸氢二钠，150mM氯化钠，pH 7.4)中的组蛋白(20μg/mL)，4℃下培养过夜。之后，每孔加入稀释在30μL缓冲液(50mM Tris，2mM氯化镁，pH 8.0)中的100μM的NAD+，25μM生物素化的NAD+和200nM slDNA，然后加入不同浓度的5μL受试化合物或溶剂对照。30℃下每孔加入20μL(5ng)PARP-1，1h后加入50μL HRP，培养30min后再加100μL缓冲液(0.1M H2O2柠檬酸盐缓冲液，pH 5.4)终止反应，在SpectraMax M5仪器上检测化学发光值。按下列公式计算酶活性百分率：
酶活性百分率(％)＝(OD值给药孔－OD值本底)/(OD值对照孔－OD值本底)×100％
实验结果见表1
表1.部分受试化合物化合物在酶水平对PARP-1IC50值
Figure BDA0002560669660000111
Figure BDA0002560669660000121

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002560669650000011
其中：R1、R2分别代表H、C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、CF3；
R3代表
Figure FDA0002560669650000012
其中R4、R5、R6、R7分别代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3或CN，可以单取代或双取代；X、Y分别代表O、S或NH；且当R3为
Figure FDA0002560669650000013
时，R1、R2不能同时为H。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1选自H或CH3。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2选自CH3。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3选自
Figure FDA0002560669650000014
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于选自以下任意一种化合物：
Figure FDA0002560669650000015
Figure FDA0002560669650000021
6.根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于药学上可接受的盐为所述的通式(I)化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1～5中任一项所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物被制备成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂中的任意一种剂型。
9.权利要求1所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于反应路线选自以下任意一种：
方法一：
Figure FDA0002560669650000022
方法二：
Figure FDA0002560669650000031
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
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