KR101145345B1 - 세포증식 억제제로서 유용한 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009025128719-pat00001
화학식 2
Figure 112009025128719-pat00002
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아민; 또는 치환 또는 비치환된 아릴아민이다.
2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 암, 종양, 세포증식, 억제

Description

세포증식 억제제로서 유용한 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 및 그 제조방법{2-Thio-4-amino pyrimidine derivative as an inhibitor of cell proliferation and a process for preparing the same}
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009025128719-pat00003
화학식 2
Figure 112009025128719-pat00004
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아민; 또는 치환 또는 비치환된 아릴아민이다.
암은 역사적으로 인류의 주된 사망 원인이었으며, 산업과 기술의 발전에 따라 발생되는 암의 양상이 변화되어 왔다. 특히 수명연장과 생활형태의 변화가 발생되는 암의 종류와 발병률에 가장 많은 영향을 미쳤다. 즉 이번 세기에 들어서 일부 암들의 발병률은 현저하게 줄어든 반면, 사회의 노령화에 따라 다른 암들의 발병은 늘어나고 있다. 연령이 증가 될수록 암의 발생률은 높아지며, 수명이 길어짐에 따라 개개인이 암에 걸릴 가능성도 증가된다고 보고되고 있다(Rosemary C. Bonney, "Scrip's Guide to Cancer Therapies: A biotech revolution?"(2001)).
암은 세계적으로 감염성 질환 및 심혈관계 질환에 이어서 3위의 사망원인을 차지하고, 서구사회에서는 심혈관계 질환에 이어 2위의 사망원인을 차지하고 있는 질환으로서 WHO의 세계보건 보고서(World Health Report)에 따르면 2001년에 총 사망자의 12.6%인 7,115,000명이 암으로 사망하였다. 또한 식습관, 환경의 변화 및 수명연장으로 인해 향후 25년 내에 암 발생인구가 매년 약 3천만 명으로 늘어나고 이중 2천만 명의 인구가 암으로 사망할 것으로 예상하고 있다. 2001년 한국의 암 사망자 수는 총 사망자 242,730명 중 24.8%인 60,086명으로 사망원인 1위를 차지하고 있다. 2000년도에 들어서면서부터 암으로 인한 사망이 순환기계 질환으로 인한 사망을 제치고 사망원인 1위의 질환이 되었다. 또 10년이나 20년 전에 비해 총 사망자 수는 큰 변동이 없으나 암으로 사망한 사람은 1.5배 및 2.3배로 각각 증 가한 것을 알 수 있다.
이처럼, 암은 파괴적인 질병이지만 많은 정도 예방이 가능한 질병이다. 암으로 인하여 초래되는 고통과 부담은 기초 연구와 치료 방법의 개선으로 줄일 수 있다고 보고되고 있다. 그동안의 많은 연구 결과 암 전체의 약 1/3 정도를 예방할 수 있다. 또한 암의 1/3정도는 수술, 방사선 치료, 항암요법 등의 효과적인 치료법을 통하여 치료될 수 있다. 따라서 기초 연구를 통한 암 발생 원인의 규명과 더불어 암을 효과적으로 치료할 수 있는 치료법의 발굴은 암의 예방과 치료 가능성을 높이게 된다.
암 환자의 치료는 여러 가지 방법이 사용되고 있으나 일반적으로 외과적 수술(surgery), 방사선요법(radiotherapy), 화학요법(chemotherapy), 면역요법(immunotherapy), 호르몬요법(hormonaltherapy) 등이 많이 사용되고 있다. 일반적으로 외과적 수술은 다양한 암의 단계에서 적용될 수 있다. 초기 단계의 암들은 대체로, 외과적 수술로 치료가 가능하지만, 암이 많이 진전되었거나, 전이가 일어난 경우에는 외과적 수술만으로는 치료가 어려워 다른 방법을 같이 사용하게 된다. 방사선 치료법은 외과적 수술이 곤란한 부위나 방사선에 특히 민감한 암의 치료에 사용되는데, 약물치료와 병행하거나, 외과적 수술 전후에 사용될 수도 있다. 약물치료는 항암제를 경구나 주사로 투여하여, 암세포의 증식에 필요한 DNA나 관련 효소를 파괴하거나 억제하는 방법이다. 방사선 치료나 외과적 수술과 비교하여, 약물치료가 가지는 장점은 몸의 어떤 부위에 생긴 암이라도 약물이 도달할 수 있고, 전이된 암을 치료할 수 있다는 것으로, 현재 약물치료는 전이성 암 치료 에 표준 요법으로 사용되고 있다. 물론 약물요법으로 전이된 암을 완치시킬 수 있는 것은 아니지만 증상을 완화시켜 수명을 연장시켜주는 중요한 역할을 한다.
화학요법제는 알킬화제(alkylating agent), 대사 길항제(antimetabolite), 항생제, 식물유래 알칼로이드(alkaloid) 및 호르몬제가 있으며, 생물요법제에는 면역치료제인 사이토카인(Cytokine) 및 재조합 단일클론 항체(Recombinant Monoclonal Antibody)가 있다.
대부분의 항암제들은 천연물로부터 추출되거나 인공적으로 합성된 생리활성 저분자 화합물 (bioactive small molecule)이다. 분자생물학의 발달에 따라, 1990년대 이후 신약 개발 과정은 주로 특정 분자 표적 (molec㎕ar target)에 대한 고효율 스크리닝(high throughput screening; HTS)에 의해 이루어졌다. 초창기의 HTS는 대부분의 경우 정제된 단백질의 생화학적 활성을 측정하는 무세포 분석 (cell-free assay)에 의해 이루어졌다.
그러나 최근에는 세포의 기능 변화 혹은 형질 변화를 분석하여 신약 후보 물질을 찾아내는 방법(cell/phenotype-based screening; 세포/형질 기반 스크리닝)이 널리 사용되고 있다(Hart, C. P. Finding the target after screening the phenotype. Drug Discov. Today 10: 513-519(2005), Barberis, A. Cell-based high-throughput screens for drug discovery. Eur. Biopharm. Rev. Winter Issue(2002)). 형질 기반 스크리닝은 별도의 단백질 정제 과정이 필요 없고, 생리 조건과 유사한 환경을 이용한 기능 검색이 가능하며, 세포 독성이나 세포 투과성의 문제 등을 배제할 수 있는 등의 장점을 갖고 있다.
따라서, 세포의 성장 및/또는 증식 기능에 기반으로 한 비정상적 세포 증식을 특히, 암에 관련된 비정상적인 세포의 증식을 억제시킬 수 있는 신규한 화합물의 필요성이 대두되고 있으며, 아직까지 암과 같은 비정상적인 세포의 증식과 관련된 질병 치료에 있어서 부작용이 없이 효과적으로 치료할 수 있는 약물 연구 및 개발이 미미한 실정이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 세포의 성장 및/또는 증식 기능에 기반으로 한 비정상적 세포 증식을 억제할 수 있는 화합물을 개발하고자 예의 연구 노력하였고, 그 결과 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관 생성증 등 비정상적 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있는 새로운 화합물을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 또는 이의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도 면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 1
Figure 112009025128719-pat00005
화학식 2
Figure 112009025128719-pat00006
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아민; 또는 치환 또는 비치환된 아릴아민이다.
본 발명의 화합물은 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체로서, 비정상적인 세포 특히, 암세포 증식 억제에 효능을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아릴로 치환된 아민; C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1-C6 알킬로 치환된 피페라진, C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘, 및 치환 또는 비치환방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬 아민; 피페리딘; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페리딘; 몰포린; 피롤리딘; 피페라진; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴, 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 알킬 아미노 알킬 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페라진으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물이다.
본 발명의 명세서 용어 “알킬(alkyl)”은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 “포화 알킬(saturated alkyl)” 그룹일 수 있다. 알킬 부위는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있는 있음을 의미하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)” 부위일 수도 있다. “알켄(alkene)” 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)” 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결 합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 포화 또는 불포화에 있어서 알킬 부위는 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬 그룹은 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있으나, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬이다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 알킬 그룹은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수도 있다. 치환된 경우, 치환 그룹은, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹이다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터셔리 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 명세서 용어 “아릴(aryl)”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)및 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 아릴 그룹을 의미한다. 상기 아릴은 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 용어 “헤테로 아릴(heteroaryl)”은 적어도 하나의 헤테로사이클릭 링을 포함하고 있는 아릴 그룹을 의미하고, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 그룹으로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아릴 그룹은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수도 있다. 치환된 경우, 치환 그룹은, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹이다. 대표적인 아릴기로, 벤젠에서 유도되는 페닐기, 축합고리방향족 화합물에서 유도되는 안트릴기, 페난트릴기, 비페닐에서 유도되는 비페닐기 등이 있다. 방향족 고리 2개가 직접 결합한 화합물을 비아릴이라고 한다.
본 발명의 명세서에의 표현 “임의적으로 치환(optionally substituted)”은 치환체가 예를 들면, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 시클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 옥소, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 임의적으로 치환된 술포닐, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 몰포리닐, 퓨릴, 티아졸리딘, 이소옥사졸, 아제티디닐, 디옥솔란, 피라지닐, 티에닐, 아지리딘, 옥사졸리딘, 이미다졸, 알칸산(Alkanoic acid), 알카노에이트(Alkanoate), 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 경우를 포함한다 것을 의미한다. 경우에 따라서는, 이들 역시 임의적으로 치환될 수도 있다.
본 발명의 명세서 용어 “O-카르복시 그룹”은 RC(=O)O-, “C-카르복시 그룹”은 -C(=O)OR, “아세틸 그룹”은 -C(=O)CH3, “트리할로메탄 술포닐” 그룹은 Y3CS(=O)2-, “시아노 그룹”은 -CN, “이소시아네이토” 그룹은 -NCO, “티오시아네이토” 그룹은 -CNS, “이소티오시아네이토” 그룹은 -NCS, “술피닐” 그룹은 -S(=O)-R, “S-술폰아미도” 그룹은 -S(=O)2NR, “N-술폰아미도” 그룹은 RS(=O)2NH-, “트리할로메탄술폰아미도” 그룹은 Y3CS(=O)2NR-, “O-카르바밀” 그룹은 -OC(=O)-NR, “N-카르바밀” 그룹은 ROC(=O)NH-, “O-티오카르바밀” 그룹은 -OC(=S)-NR, “N-티오카르바밀” 그룹은 ROC(=S)NH-, “C-아미도" 그룹은 -C(=O)-NR2, “N-아미도” 그룹은 RC(=O)NH-, “알콕시”는 -O알킬기를 각각 의미한다. 본 명세서에서 표현 “Y”는 할로겐을 의미하고, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭(환 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 선택되는 치환기를 의미한다. 상기 용어 “할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이고, 가장 바람직하게는 클로로이다. 또한, 용어 “퍼할로알킬(perhaloalkyl)”은 모든 수소원자들이 할로겐 원자들로 대체된 알킬 그룹을 의미하며, 기타 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 구체적인 예는 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-사이클로페닐-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1- 일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피롤리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N,N-디에틸-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-퓨란-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐)-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진- 1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디에틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N,메틸-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, [3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드, {4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메테논, N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]- 벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-벤질아미노-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(클로로-6-(4-메틸 -피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-몰폴린-4-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드 또는 4-[4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설퍼닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키랄 센터 및/또는 기하 이성질 센터를 갖을 수 있으며, 이에 본 발명은 상기 화학식 1 및 화학 2로 나타내며 비정상적인 세포의 증식 억제 효능을 갖는 모든 입체이성질체, 즉, 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예는 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다: (a) 하기 화학식 3의 화합물의 티올(thiol)기에 벤질기를 도입하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 4의 2개의 히드록시기를 할로겐족 원소로 치환(replace)하는 단계; (c) 화학식 4의 화합물의 4번 탄소의 할로겐족 원소를 R1로 치환(replace)하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 염기성 물질로 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및 (e) 하기 화학식 5의 화합물의 카르복시기에 R2를 도입하는 단계. 하기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아민; 또는 치환 또는 비치환된 아릴아민이다. 하기 X는 보호기로서 C1-C10 알킬기 또는 C6-C12 아릴기를 포함한다.
화학식 1
Figure 112009025128719-pat00007
화학식 3
Figure 112009025128719-pat00008
화학식 4
Figure 112009025128719-pat00009
화학식 5
Figure 112009025128719-pat00010
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아릴로 치환된 아민; C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1-C6 알킬로 치환된 피페라진, C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘, 및 치환 또는 비치환방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬 아민; 피페리딘; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페리딘; 몰포린; 피롤리딘; 피페라진; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴, 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 알킬 아미노알킬 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페라진을 포함한다.
상기 단계 (b)에서 이용되는 할로겐은 바람직하게는, F, Cl, Br 또는 I이고, 보다 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이며, 가장 바람직하게는 Cl이다. 단계 (c)에서 이용되는 염기성 물질은 당업계에서 통상적으로 이용되는 어떠한 염기성 물질도 포 함하며, 가장 바람직하게는 NaOH이다. 화학식에서의 보호기 X는 C1-C10 알킬기 또는 C6-C12 아릴기를 포함하고, 바람직하게는 C1-C10 알킬기이며, 가장 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 제조 방법에 의하여 제조된 구체적인 예는 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 제조방법을 제공한다: (a) 하기 화학식 3의 화합물의 티올기에 아세틸기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 6의 2개의 히드록시기를 할로겐족 원소로 치환(replace)하는 단계; (c) 화학식 6의 화합물의 4번 탄소의 할로겐족 원소를 R1로 치환(replace)하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 염기성 물질로 가수분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및 (e) 하기 화학식 7의 화합물의 카르복시기에 R2를 도입하는 단계. 하기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아민; 또는 치환 또는 비치환된 아릴아민이다. 하기 X는 보호기로서 C1-C10 알킬기 또는 C6-C12 아릴기를 포함한다.
화학식 2
Figure 112009025128719-pat00011
화학식 3
Figure 112009025128719-pat00012
화학식 6
Figure 112009025128719-pat00013
화학식 7
Figure 112009025128719-pat00014
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 2-싸이오- 4-아미노 피리미딘 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아릴로 치환된 아민; C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1-C6 알킬로 치환된 피페라진, C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘, 및 치환 또는 비치환방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬 아민; 피페리딘; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페리딘; 몰포린; 피롤리딘; 피페라진; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴, 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 알킬 아미노알킬 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페라진을 포함한다.
상기 단계 (b)에서 이용되는 할로겐은 바람직하게는, F, Cl, Br 또는 I이고, 보다 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이며, 가장 바람직하게는 Cl이다. 단계 (c)에서 이용되는 염기성 물질은 당업계에서 통상적으로 이용되는 어떠한 염기성 물질도 포함하며, 가장 바람직하게는 NaOH이다. 화학식에서의 보호기 X는 C1-C10 알킬기 또는 C6-C12 아릴기를 포함하고, 바람직하게는 C1-C10 알킬기이며, 가장 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다.
상기 화학식 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 제조 방법에 의하여 제조된 구체적인 예는 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 전체 반응식을 요약하면 다음과 같다.
반응식 1
Figure 112009025128719-pat00015
반응식 2
Figure 112009025128719-pat00016
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 또는 이의 이성질체, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
Figure 112009025128719-pat00017
화학식 2
Figure 112009025128719-pat00018
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬아민; 또는 치환 또는 비치환된 아릴아민이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아릴로 치환된 아민; C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1-C6 알킬로 치환된 피페라진, C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘, 및 치환 또는 비치환방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬 아민; 피페리딘; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페리딘; 몰포린; 피롤리딘; 피페라진; 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴, 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 알킬 아미노알킬 및 방향족 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 피페라진을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 화학식 1 또는 화학식 2의 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체를 유효 성분으로 이용하기 때문에, 공통된 사항은 본 명세 서의 과도한 중복성을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물에 이용되는 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 유도체의 구체적인 예는 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-사이클로페닐-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피롤리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N,N-디에틸-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-퓨란-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1- 일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐)-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디에틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N,메틸-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, [3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐]-(4-메틸-피페라 진-1-일)-메타논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드, {4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메테논, N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]- 벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-벤질아미노-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-몰폴린-4-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드 또는 4-[4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설퍼닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드를 포함한다.
보다 바람직하게는, 상기 유도체는 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N,N- 디에틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-퓨란-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디에틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N,메틸-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]- 벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드 또는 4-(4-클로로-6-디프로필아미노 -피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드를 포함한다.
특히 바람직하게는, 상기 유도체는 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디에틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N,메틸-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]- 벤즈아마이드 또는 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드를 포함한다.
본 발명의 조성물에서 유효 성분으로 이용되는 것은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 자체뿐 만 아니라, 그의 약제학적으 로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그이다.
본 발명의 명세서에서 용어 “약제학적으로 허용되는 염”은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 용어 “수화물”, “용매화물” 및 “이성질체” 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌 또는 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
용어 “수화물(hydrate)”은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 “용매화물(solvate)”은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
용어 “이성질체(isomer)”는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 1에 따른 화합물은 치환기들의 종류에 따라서는 입체생성 중심(asymmetric center, 비대칭 탄소 원자)을 가질 수 있는 바, 이 경우 화학식 1의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 “프로드럭(prodrug)”은 생체 내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 몇 몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수도 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수 분해되어 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르(“프로드럭”)로서 투여되는 화합물일 것이다. 상기 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 “본 발명에 따른 화합물” 또는 "화학식 1 및 2의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수 화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 비정상적인 세포성장 및/또는 세포증식으로 인한 질병들의 치료 및 예방에 특히 유효하다.
이러한 비정상적인 세포성장 및/또는 세포증식으로 인한 질병들의 예로는 암, 염증, 혈관 협착증, 재협착증, 혈관 생성증 또는 카포시 육종 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
따라서, 본 발명은 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 1 또는 2의 화합물을 투여하여 세포의 비정상적 증식/성장을 감소시키거나 완화시키는 방법에 관한 것이다. 즉, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 사용하여 비정상적 세포성장 및/또는 세포증식으로 인한 질병들의 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 명세서에서 표현 “비정상적 세포성장(세포증식)”은 “과증식성 질환”이라는 용어로 상호 교환적으로 사용될 수 있다. “비정상적 세포성장”은 정상 세포의 비정상 성장 및 비정상 세포의 성장을 포함하여, 정상 조절기작과 무관한 세포 성장(예를 들면, 접촉 억제의 상실)을 의미한다.
상기 비정상 세포 성장에는 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현시키는, 양성 및 악성 둘 다의 종양 세포(종양); (2) 또 다른 유전자에서의 종양유전자 돌연변이 결과 종양 단백질이 활성화되는, 양성 및 악성 둘 다의 종양 세포; (3) 이상 Ras 및 종양 단백질의 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 양성 증식성 질환의 예는 건선, 양성 전립선 비대증, 인간 파필로마 바이러스(HPV) 및 망막증이다. “ 비정상 세포 성장”은 또한 세포 신호전달 과정의 이상으로 야기되는 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 말하며 이를 포함한다.
본 발명의 명세서에서 표현 “치료하는”은 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 그 진행을 억제 또는 예방하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 용어 “치료”는 표현“치료하는”이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 의미한다.
본 발명의 명세서 용어 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다.
상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 또는 국소 투여 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 “약리학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 투여되는 화합물의 량이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키거나 또는 암의 경우에 종양의 크기를 줄이는 효과 (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키고, 암의 경우에는 어느 정도 느리게 하는 것을 의미하며, 또는 바람직하게는 종양 전이를 중단하는 효과 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다.
용어 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 조성물은 필요에 따라 희석제 또는 부형제 등을 추가로 더 포함할 수 있다. 용어 “희석제(diluent)”는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 “약리학적으로 허용되는(physiologically acceptable)”은 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences,"Mack Publishing Co., 에틸아세테이트ston, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
(a) 투여 경로
적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비강, 투과점막, 장 투여 격막내, 직접 심실내, 복강내 또는 안내 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥 또는 골수 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
또한, 예를 들어, 종종 침적 또는 서방성 제형으로 충실성 종양에 직접적으로 주사하는 전신 방식 투여 할 수 있으며, 국소 방식으로 화합물을 투여할 수도 있다. 또한, 약제 예를 들면, 종양-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 표적화 약제 전달계로서 투여할 수도 있다. 리포좀은 종양으로 표적되고 그것에 의해 임의적으로 취해진다.
(b)조성물 및 제형
본 발명의 약제 조성물은 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의하여 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에따른 사용을 위한약제 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사를 위하여 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 도와 준다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트가 첨가될 수도 있다.
당제 코아는 적절히 코팅하여 공급한다. 이러한 목적을 위해, 경우에 따라서는 아라비드 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매혼합물을 포함하는 농 축 설탕 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 확인 또는 이들의 다른 조합을 특징하기 위하여 염료나 안료가 정제 또는 당제에 포함되기도 한다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은 겔라틴, 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 추가적으로 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물들은 통상적인 방법에 따라 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용 화합물들은 통상적으로, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여, 가압 팩 또는 네불라이절(nebulisher)로부터 에어졸 분사 제공의 형태로 전달될 수도 있다. 흡입제 또는 취분기에서의 사용을 위하여 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말의 분말상 혼합물을 포함하는, 예를 들어, 겔라틴과 같은 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수도 있다.
본 발명의 화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화 될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
비경구 투여용 액제 제형들은 수용성 형태로 활성화합물들의 액상 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 준비될 수도 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는, 참기름과 같은 지방산, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀 등이 있다. 액상 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 높이는 물질들, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 소르비톨, 또는 덱스트란 등을 포함할 수도 있다. 경우에 따라서는, 현탁액에 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분들이나 안정화제가 포함될 수도 있다.
또한, 활성 성분은 사용 전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
상기 설명한 제형들 이외에, 화합물들은 침적체로서 제형될 수 있다. 그와 같이 오랫동안 활성을 나타내는 제형들은 이식(예를 들어 피하에 또는 근육내에) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은, 예를 들어, 적절한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일내의 에멀션과 같이), 또는 이온 교환 수지를 가지고, 또는 예를 들어 저용해성 염과 같은 저용해성 유도체로서 제형될 수도 있다.
본 발명의 소수성 화합물용 제형 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 고분자, 및 액상으로 이루어진 공용매계이다. 공용매계는 V팔라듐 공용매계일 수도 있다. V팔라듐 공용매계는, 무수 에탄올에서 체적으로까지 만들어진 벤질 알코올 3% w/v, 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 85 w/v, 및 폴리에틸렌 글리콜 300 65% w/v의 용액이다. V팔라듐 공용매계(V팔라듐:D5W)는 수용액에서 5% 테스트로오즈로 1:1 희석된 V팔라듐로 이루어져 있다. 이러한 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 전신 투여시 저독성을 그 자체가 제공한다. 자연적으로, 공용매계의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특성들을 저해하지 않으면서 상당히 변화될 수도 있다. 더욱이, 공용매 성분들의 확인은 변화될 수 있다. 예를 들어, 다른 저독성의 비극성 계면활성제가 Polysorbate 80 대신에 사용될 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변화될 수 있고, 다른 생체적합성 고분자들 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다. 그리고 다른 당들과 다당체들이 덱스트로스를 대신할 수도 있다.
또한, 소수성 약제화합물용의 다른 전달계가 채용될 수도 있다. 리포좀과에멀션은 소수성 약제들용 전달 비히클의 공지 예들이다. 통상 더 높은 독성을 희생시킬지라도, 디메틸술폭사이드와 같은 임의의 유기 용매들이 채용될 수도 있 다. 추가적으로, 치료 성분을 포함하고 있는 고상의 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방계를 사용하여 화합물이 전달될 수도 있다. 다양한 서방 물질들이 계발되어있고 당업자에게 공지되어 있다. 서방 캡슐은 그것의 화합물 특성에 따라 2 또는 3 주에서 100 일까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정을 위한 추가적인 전략이 채용될 수도 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 약학적으로 허용되는 반대이온과의 염으로서 제공될 수도 있다. 약학적으로 허용되는 염은, 다음의 것으로 한정되지는 않지만, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 염은 그것에 대응하는 무산 또는 염기 형태보다도 수성 또는 양성자 용액에서 더 잘 용해되는 경향이 있다.
(c)유효량
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
본 발명의 방법들에서 사용되는 임의의 화합물에 대한 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 측정될 수 있다. 예를 들어, 선량(dose)은 세포 배양 에서 결정된 IC50를 포함하는 순환 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 계산될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서의 유용한 선량을 더욱 정확히 결정하는데 사용될 수 있다.
여기에 기재되어 있는 화합물들의 독성과 치료 효율성은, 예를 들어, LD50(군집의 50%에 대한 치사량)과 ED50(군집의 50%에 대해 치료 효과를 갖는 선량)을 결정하기 위하여 세포 배양 또는 실험동물에서의 표분 제약 과정들에 의해 산정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 선량 비가 치료 지수이고 이것은 LD50과 ED50 간의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 보이는 화합물들이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석에서 얻어진 데이터는 인간에 사용하는 선량의 범위를 산정하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물들의 투여량(dosage)은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 상태에서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 투여량은 채용된 투여 형태와 이용된 투여루트에 따라 상기범위에서 변화될 수 있다. 정확한 산정, 투여 루트 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 선량 범위는 환자 체중의 약 0.5 내지 1000 mg/kg 일 수 있다. 투여량은, 환자에게 요구되는 정도에 따라 한번에 또는 하루 또는 그 이상의 과정으로 일련의 둘 또는 그 이상으로 제공될 수도 있다.
투여량과 간격은 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부위의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수도 있다. MEC는 개개의 화합물에 따라 달라지지만, 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 분석법을 사용하여 키나아제의 50-90% 억제를 달성하는데 필요한 농도와 같이 생체외 데이터로부터 예측될 수도 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 각자의 특성들과 투여 경로에 따라 달라지게 된다. 그러나 HPLC 정량 또는 생물학적 정량이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격은 MEC 값을 사용하여 결정할 수도 있다. 화합물들은, 한번에 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90%로 되도록 혈정 수준을 상기 MEC 이상으로 유지하는 투여 계획을 사용하여 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 업테이크의 경우에는 약제의 유효 국소 농도가 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.
물론, 투여되는 조성물의 양은 치료될 개체, 객체 또는 통증의 심각에 따라, 투여 방식 및 의사의 판단에 따라 달라지게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 비정상적인 세포 증식 관련 질환 특히, 암, 염증, 혈관 협착증, 재협착증 또는 혈관생성증 질환을 억제하는데 매우 우수한 효능을 나타낸다.
상기 비정상적인 세포 증식중 하나인 암은 급성 및 만성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 과립구성 백혈병, 부신피질 종양, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 자궁경부 증식증, 융모막암, 직장암, 자궁내막암, 식도암, 본태성 혈소판증가증, 비뇨생식기암, 모상세포백혈병, 두경부암, 호지킨병(림프성망내피종), 카포시육종, 폐암, 림프종, 악성 유암종, 악성 고칼슘혈증, 악성 흑색종, 악성 췌장성 인슐린종, 수질 갑상선종, 다발성골수종, 균상식육종, 골수성 백혈병, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 진성 적혈구 증가증, 원발성 뇌종양, 원발성 매크로글로불린혈증, 전립선암, 신장세포암, 횡문근육종, 피부암, 소-세포 폐암, 연부조직 육종, 상피세포암, 위암, 고환암, 갑상선암 및 윌름종양을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 염증성 질환의 예는, 천식, 엔세필리티스(encephilitis), 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 알러지, 폐혈병성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 혈관 협착증은 혈관이 좁아져서 발생하는 질환을 의미하며, 상기 재협착증은 혈관벽이 손상(traumatization)된 후 혈관 통로가 좁혀지는 질환을 의미한다. 혈관 재협착증은 혈관평활근 세포의 증식, 이동 그리고 세포외 기질(extracellular matrix)의 분비 등에 기인한다고 알려지고 있다(Circulation, 1997, 95, 1998-2002; J. Clin. Invest. 1997, 99, 2814-2816; Cardiovasc. Res. 2002, 54, 499-502).
본 발명에서 혈관 생성증은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 협착, 재협착증, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테 롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 으로 인하여 발생하는 질환을 포함한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명은 비정상적인 세포(예를 들면, 암, 염증, 혈관 협착증, 재협착증 또는 혈관 생성증)의 증식을 억제함으로써, 이와 관련된 질환 및 질병 치료에 있어서 매우 우수한 효능을 나타낸다.
(ⅲ) 또한, 본 발명은 비정상적인 세포 증식으로 인한 질환의 예방 및 치료 효능을 가지는 2-싸이오-4-아미노 피리미닌 유도체의 의약으로서의 기초적인 자료를 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
도입
하기에 기술하는 실시예에서는, 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 나타낸 것이며, 모든 부와 퍼센트는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) 부 또는 %, 고체/액체는 (중량/부피) 부 또는 %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) 부 또는 %이다. 하기에 나타낸 반응들은 일반적으로 주변온도(달리 언급하지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압 하에서 또는 건조관을 사용하여 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 주사관을 통해 물질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조시켰다. 반응은 TLC로 분석하였으며 출발 물질의 소모에 의해 판단되는 대로 종료하였다.
가수소분해는 실시예에 언급된 압력에서 또는 주위 압력에서 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 400Hz에서 운전되는 브루커(Bruker) 기기상에서 기록하였으며, 13C-NMR 스펙트럼은 100Hz에서 운전하는 기기상에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 기준물로서 클로로폼(7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 CD3OD(3.4 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 경우에 따라 내부적으로 테트라메틸실레인(0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액(ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다.
피크 다중성을 기록할 때 다음의 약칭을 사용하였다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), dd(이중선의 이중선), td(이중선의 삼중선), qd(이중선의 사중선) 커플링 상수는 주어지는 경우 헤르츠(Hz)로 기록하였다.
제조예 1: (4,6-디하이드록시-피리미딘-2-일설페닐)-아세트산 에틸 에스터
4,6-디하이드록시-2-멀캅토 피리미딘 1000 ㎎(6.93 m㏖, 아크로스)을 10 ㎖의 물에 녹인 후, 수산화나트륨 수용액 2.20 ㎖를 가하고 30분간 교반하였다. 30분 뒤 용액이 투명해지면 에틸 브로모 아세테이트 0.78 ㎖(6.93 m㏖, 알드리치)을 에탄올 10 ㎖와 함께 가하고 12시간 동안 60℃로 가열하면서 교반하였다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물과 1 M의 염산으로 3번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제화합물 1.44 g을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 5.29(s, 1H), 4.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H)
제조예 2: (4,6-디클로로-피리미딘-2-일설페닐)-아세트산 에틸 에스터
제조예 1에서 얻은 화합물 990 ㎎(3.23 m㏖)을 4.5 ㎖의 포스포릭옥시 클로라이드(알드리치)에 녹인 후, 2-피콜린 0.51 ㎖(5.17 m㏖, 아크로스)을 가하고 2시간 환류시키며 끓여주었다. 찬물에 반응물을 넣어 1시간 방치해둔 후 에틸아세테 이트를 가하고 물로 3번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 1 g을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.06(s, 1H), 4.26(q, J=7.12 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 1.31(t, J=7.12 Hz, 3H)
제조예 3: [4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.75 m㏖)을 10 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 82㎎(0.98 m㏖, 삼전))과 1-(o-톨리)피페라진 187 ㎎(0.75 m㏖, 아크로스)을 가한 후 4시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거 한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 277 ㎎을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.22(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.22(q, J=7.14 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.76(s, 4H), 2.97(t, J=4.87 Hz, 4H), 2.34(s, 3H), 1.62(s, 2H), 1.29(t, J=5.11 Hz, 3H)
제조예 4: [4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산
제조예 3에서 얻은 화합물 190 ㎎(0.47 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖(칸도), 메탄올 2 ㎖ 및 물 2 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 26 ㎎(0.65 m㏖)을 가하고 8시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 134 ㎎을 75%의 수율로 얻었다.
실시예 1: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 4에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.26 m㏖)을 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드(삼전)에 녹인 후 1-에틸 피페라진 0.04 ㎖(0.28 m㏖, 아크로스), EDC 50 ㎎(0.26 m㏖, CMS 화학) 및 HOBT 57 ㎎(0.43 m㏖, 대정)을 넣고 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 수산화나트륨 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60 ㎎을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.27(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.76(s, 4H),3.67(m, 4H), 2.96(t, J=4.95 Hz, 4H), 2.49(m, 6H), 2.34(s, 3H), 1.11(t, J=7.19 Hz, 3H)
실시예 2: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아세트아마이드
제조예 4에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.19 m㏖)을 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 4-(2-아미노에틸)-몰폴린 0.024 ㎖(0.19 m㏖, 아크로스), EDC 38 ㎎(0.20 m㏖) 및 HOBT 43 ㎎(0.32 m㏖)을 넣고 47시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피(실리카겔- 머크)로 정제하여 표제 화합물 22 ㎎을 24%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.26(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.29(s, 1H), 3.77(s, 2H),3.72(s, 2H), 3.60(t, J=4.4 Hz, 4H), 3.34(q, J=5.7 Hz, 2H), 2.96(t, J=4.8 Hz, 4H), 2.44(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 6H)
실시예 3: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드
제조예 4에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.19 m㏖)을 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 사이클로펜틸아민 0.018 ㎖(0.19 m㏖, 아크로스), EDC 36 ㎎(0.19 m㏖) 및 HOBT 41 ㎎(0.30 m㏖)을 넣고 47시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제 거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인(삼전):에틸아세테이트(3:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 83 ㎎을 29%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.22(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.29(s, 1H), 4.18(m, 1H), 3.77(s, 4H),3.66(s, 2H), 2.97(t, J=4.9 Hz, 4H), 2.34(s, 3H), 1.94(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.38(m, 2H)
실시예 4: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 4에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.19 m㏖)을 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸 피페라진 0.021 ㎖(0.19 m㏖,아크로스), EDC 36 ㎎(0.19 m㏖) 및 HOBT 40 ㎎(0.30 m㏖)을 넣고 47시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(삼전)(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32 ㎎을 38%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.27(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.76(s, 4H),3.66(t, J=7.9 Hz, 4H), 2.96(t, J=4.9 Hz, 4H), 2.46(t, J=4.9 Hz, 2H), 2.40(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 5: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드
제조예 4에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.19 m㏖)을 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 3-디메틸아미노프로필아민 0.023 ㎖(0.19 m㏖, 아크로스), EDC 36 ㎎(0.19 m㏖) 및 HOBT 40 ㎎(0.30 m㏖)을 넣고 47시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12 ㎎을 14%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.65(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.30(s, 1H), 3.85(s, 4H),3.74(s, 2H), 3.38(q, J=6.2 Hz, 2H), 2.97(t, J=4.8 Hz, 4H), 2.79(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.55(s, 6H), 2.34(s, 3H), 1.95(p, J=6.8 Hz, 2H)
실시예 6: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-몰폴린-4-일-에타논
제조예 4에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.13 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 몰폴린 0.012 ㎖(0.13 m㏖, 아크로스), EDC 26 ㎎(0.14 m㏖) 및 HOBT 27 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 29 ㎎을 49%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.23(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.77(m, 12H),2.95(s, 4H), 2.34(s, 3H)
실시예 7: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에타논
제조예 4에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.13 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 피페리딘 0.013 ㎖(0.13 m㏖, 준세이), EDC 26 ㎎(0.14 m㏖) 및 HOBT 27 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(2:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 28 ㎎을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.23(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.03(s, 2H), 3.77(s, 4H),3.57(s, 4H), 2.34(s, 3H), 1.63(m, 4H), 1.57(m, 2H)
실시예 8: 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논
제조예 4에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.13 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 피롤리딘 0.013 ㎖(0.13 m㏖, 아크로스), EDC 26 ㎎(0.14 m㏖) 및 HOBT 27 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(2:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 ㎎을 35%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.22(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.26(s, 1H), 3.91(s, 2H), 3.76(s, 4H),3.67(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.52(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.94(s, 4H), 2.34(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.90(m, 2H)
실시예 9: 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-N,N-디에틸-아세트아마이드
제조예 4에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.13 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 디에틸아민 0.014 ㎖(0.13 m㏖,아크로스), EDC 26 ㎎(0.14 m㏖) 및 HOBT 27 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(2:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18 ㎎을 31%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.23(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.24(s, 1H), 4.01(s, 2H), 3.47(m, 4H),2.94(s, 4H), 2.34(s, 3H), 1.27(m, 6H)
실시예 10: 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아마이드
제조예 4에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.13 m㏖)을 10㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 N,N,N-트라이에틸렌디아민 0.017 ㎖(0.13 m㏖,알드리치), EDC 26 ㎎(0.14 m㏖), HOBT 27 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨, 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 클로로포름(삼전):메탄올:암모니아수(100:10:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30 ㎎을 49%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.22(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.24(s, 1H), 4.07(s, 2H), 4.01(s, 1H),3.76(s, 4H), 3.55(q, J=7.6 Hz, 2H), 3.18(s, 2H), 2.98(m, 4H), 2.56(t, J=7.2 Hz, 1H), 2.48(t, J=6.8 Hz, 1H), 2.34(s,3H), 2.28(m, 6H)
제조예 5: [4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 800 ㎎(3.0 m㏖)을 5 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 327 ㎎(3.9 m㏖, 삼전)과 4-벤질 피페리딘 0.53 ㎖(3.0 m㏖,알드리치)을 가한 후 22시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고, 헥세인:에틸아세테이트(5:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 98%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.29(m, 2H), 7.24(m, 1H), 7.13(m, 2H), 6.15(s, 1H), 4.19(q, J=7.13 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.82(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.54(d, J=7.06 Hz, 2H), 1.84(m, 1H), 1.73(m, 2H) , 1.25(m 5H)
제조예 6: [4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산
제조예 5에서 얻은 화합물 190 ㎎(0.47 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖, 메탄올 2 ㎖, 물 2 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 26 ㎎(0.65 m㏖)을 가하고 8시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 134 ㎎을 75%의 수율로 얻었다.
실시예 11: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드
제조예 6에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.19 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 2-(아미노메틸) 피리딘 0.019 ㎖(0.19 m㏖,아크로스), EDC 36 ㎎(0.19 m㏖) 및 HOBT 40 ㎎(0.30 m㏖)을 넣고 64시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(1:2)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 87 ㎎을 30%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.47(d, J=4.7 Hz, 1H), 7.88(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.64(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.30(m,8H), 6.19(s, 1H), 4.55(d, J=5.3 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.52(d, J=6.9 Hz, 2H), 1.81(m, 1H), 1.74(d,J=13.7 Hz, 2H), 1.25(s, 2H), 1.22(t, J=7.0 Hz, 2H), 1.18(m, 2H)
실시예 12: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-퓨란-2-일메틸-아세트아마이드
제조예 6에서 얻은 화합물 70 ㎎(0.19 m㏖)을 10㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 펄퍼리아민 0.017 ㎖(0.19 m㏖,아크로스), EDC 36 ㎎(0.19 m㏖) 및 HOBT 40 ㎎(0.30 m㏖)을 넣고 64시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(2:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 85 ㎎을 54%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.32(m, 4H), 7.22(m, 1H), 7.13(d, J=7.26 Hz, 2H), 6.26(t, J=2.82 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 6.10(d, J=3.14 Hz, 1H), 4.40(t, J=5.58 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 2.78(s, 2H), 2.54(d, J=6.97 Hz, 2H), 1.85(m, 1H), 1.75(d, J=13.5 Hz, 2H), 1.23(s, 1H), 1.20(m, 2H)
실시예 13: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드
제조예 6에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ 1,4-디옥세인(삼전)에 녹인 후 1-(2-에틸아미노)-피페리딘 0.038 ㎖(0.27 m㏖,알드리치), ECC 55 ㎎(0.27 m㏖) 및 HOBT 57 ㎎(0.42 m㏖)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23 ㎎을 18%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.31(m, 3H), 7.22(m, 1H), 7.14(d, J=8.22 Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 3.69(s, 2H), 3.32(q, J=5.90 Hz, 2H), 2.85(t, J=12.0 Hz, 2H), 2.55(d, J=5.15 Hz, 2H), 2.39(t, J=6.15 Hz, 2H), 2.29(s, 4H), 1.87(m, 1H), 1.78(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.47(t, J=5.15 Hz, 4H), 1.38(d, J=4.59 Hz, 2H), 1.20(m, 2H)
실시예 14: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에타논
제조예 6에서 얻은 화합물 69 ㎎(0.18 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 피페리딘 0.018 ㎖(0.18 m㏖, 아크로스), EDC 45 ㎎(0.24 m㏖) 및 HOBT 39 ㎎(0.29 m㏖)을 넣고 5시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하 고 헥세인:에틸아세테이트(3:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 66 ㎎을 82%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.30(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.14(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 3.56(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.51(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.82(t, J=12 Hz, 2H), 2.55(d, J=7.2 Hz, 2H), 1.84(m, 1H), 1.74(d, J=13.2 Hz, 3H), 1.64(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.25(m, 3H)
실시예 15: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 6에서 얻은 화합물 72 ㎎(0.19 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸 피페라진 0.021 ㎖(0.19 m㏖), EDC 47 ㎎(0.25 m㏖) 및 HOBT 41 ㎎(0.30 m㏖)을 넣고 5시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 66 ㎎을 76%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.29(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.14(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 3.63(m, 4H), 2.82(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.55(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.43(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.38(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.24(m, 2H)
실시예 16: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 6에서 얻은 화합물 60 ㎎(0.16 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-에틸 피페라진 0.02 ㎖(0.16 m㏖), EDC 40 ㎎(0.21 m㏖) 및 HOBT 34 ㎎(0.25 m㏖)을 넣고 5시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(3:97)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 52 ㎎을 69%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.31(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.13(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 3.64(m, 4H), 2.82(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.55(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.45(m, 6H)
제조예 7: [4-클로로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산 에틸에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 150 ㎎(0.56 m㏖)을 15 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 62 ㎎(0.74 m㏖)과 1-페닐 피페라진 0.058 ㎖(0.57 m㏖, 아크로스)을 가한 후 2시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 시트르산 수용액 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 220 ㎎을 98%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.30(m, 2H), 6.94(m, 3H), 6.23(s, 1H), 4.21(q, J=7.13 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.75(s, 4H), 3.23(t, J=5.26 Hz, 4H), 1.28(t, J=7.14 Hz, 3H)
제조예 8: [4-클로로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산
제조예 7에서 얻은 화합물 160 ㎎(0.41 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 100 ㎎(2.5 m㏖)을 가하고 39시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 94 ㎎을 63%의 수율로 얻었다.
실시예 17: 2-[4-클로로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 8에서 얻은 화합물 63 ㎎(0.17 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-에틸 피페라진 0.02 ㎖(0.17 m㏖), EDC 33 ㎎(0.17 m㏖) 및 HOBT 37 ㎎(0.27 m㏖)을 넣고 4 시간 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 79 ㎎을 53%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.31(m, 2H), 6.95(m, 3H), 6.25(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.89(s, 4H), 3.68(q, J=8.46 Hz, 2H), 3.26(t, J=5.22 Hz, 4H), 2.50(m, 6H), 1.11(t, J=7.18 Hz, 3H)
제조예 9: (4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐)-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 150 ㎎(0.56 m㏖)을 15㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 62 ㎎(0.74 m㏖)과 피롤리딘 0.046 ㎖(0.56 m㏖, 아크로스)을 가한 후 2시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 시트르산 수용액 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 170 ㎎을 94%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 5.97(s, 1H), 4.21(q, J=7.14 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.58(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.29(t, J=6.04 Hz, 2H), 2.06(m, 4H), 1.28(t, J=7.14 Hz, 3H)
제조예 10: (4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐)-아세트산
제조예 9에서 얻은 화합물 147 ㎎(0.49 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 120 ㎎(3 m㏖)을 가하고 40시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 136 ㎎을 76%의 수율로 얻었다
실시예 18: 2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐)-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 10에서 얻은 화합물 80 ㎎(0.29 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-에틸 피페라진 0.04 ㎖(0.03 m㏖), EDC 57 ㎎(0.03 m㏖) 및 HOBT 64 ㎎(0.47 m㏖)을 넣고 4 시간 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 95 ㎎을 88%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 5.98(s, 1H), 4.03(s, 2H), 3.67(m, 6H), 3.28(s, 2H), 2.49(m, 6H), 4.18(m, 4H)
제조예 11: {4-클로로-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.37 m㏖)을 15 ㎖의 에탄올에 녹인후, 중탄산나트륨 50 ㎎(0.60 m㏖)과 1-(2-메톡시 페닐)피페라진 0.066 ㎖(0.38 m㏖)을 가한 후 7시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 시트르산 수용액 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 162 ㎎을 정량적으로 얻었다.
제조예 12: {4-클로로-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-아세트산
제조예 11에서 얻은 화합물 158 ㎎(0.37 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 90 ㎎(2.3 m㏖)을 가하고 18시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 140 ㎎을 99%의 수율로 얻었다
실시예 19: 2-{4-클로로-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 12에서 얻은 화합물 140 ㎎(0.37 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸 피페라진 0.04 ㎖(0.37 m㏖), EDC 93 ㎎(0.49 m㏖) 및 HOBT 80 ㎎(0.59 m㏖)을 넣고 47시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 84 ㎎을 47%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.05(m, 1H), 6.92(m, 3H), 6.25(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.64(m, 4H), 3.11(t, J=5.2 Hz, 4H), 2.45(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.39(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.31(s, 3H)
제조예 13: [4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 300 ㎎(1.12 m㏖)을 15 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 246 ㎎(0.60 m㏖)과 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이 드 173 ㎎(1.13 m㏖)을 가한 후 2시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 253 ㎎을 68%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 6.31(s, 1H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93(s, 4H), 2.57(t, J=6.4 Hz 4H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H)
제조예 14: [4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산
제조예 13에서 얻은 화합물 51 ㎎(0.37 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 90 ㎎(2.3 m㏖)을 가하고 10시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 48 ㎎을 정량적으로 얻었다.
실시예 20: 2-{4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드
제조예 14에서 얻은 화합물 48 ㎎(0.16 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-(2-아미노에틸)-피페리딘 0.02 ㎖(0.16 m㏖ 알드리치), EDC 31 ㎎(0.16 m㏖) 및 HOBT 28 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 59시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류 로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 30 ㎎을 46%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 6.33(s, 1H), 3.89(s, 4H), 3.73(s, 2H), 3.30(q, J=6 Hz, 2H), 2.56(t, J=6 Hz, 4H), 2.36(t, J=6 Hz, 2H), 2.27(m, 4H), 1.90(s, 2H), 1.46(m, 4H), 1.39(m, 2H)
제조예 15: [4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.19 m㏖)을 15 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 20 ㎎(0.24 m㏖)과 1-메틸 피페리딘 0.02 ㎖(0.19 m㏖)을 가한 후 4시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 62 ㎎을 86%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 6.19(s, 1H), 4.23(q, J=5.6 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 2.90(t, J=8.4 Hz, 2H), 1.74(m, 3H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17(m, 2H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H)
제조예 16: [4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-아세트산
제조예 15에서 얻은 화합물 53 ㎎(0.16 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 39 ㎎(0.98 m㏖)을 가하고 36시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제화합물 48㎎을 96%의 수율로 얻었다.
실시예 21: 2-[4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 16에서 얻은 화합물 48 ㎎(0.16 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸 피페라진 0.02 ㎖(0.16 m㏖), EDC 31 ㎎(0.16 m㏖) 및 HOBT 28 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 클로로포름:메탄올:암모니아수(100:10:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62 ㎎을 39%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 6.19(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.65(m, 4H), 2.91(t, J=12 Hz, 2H), 3.44(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.39(t, J=4.8 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.75(m, 3H), 1.18(m, 2H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H)
제조예 17: {4-클로로-6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.75 m㏖)을 1 5㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 82 ㎎(0.98 m㏖)과 1-(2-플루오로페닐)피페라진 0.12 ㎖(0.75 m㏖, 아크로스)를 가한 후 6시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 시트르산 수용액과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 143 ㎎을 46%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.10(m, 4H), 6.25(s, 1H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.82(m, 6H), 3.14(t, J=4.4 Hz, 4H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H)
제조예 18: {4-클로로-6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-아세트산
제조예 17에서 얻은 화합물 138 ㎎(0.34 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 80 ㎎(2 m㏖)을 가하고 7시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에 틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 125 ㎎을 97%의 수율로 얻었다
실시예 22: 2-{4-클로로-6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 18에서 얻은 화합물 125 ㎎(0.25 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸 피페라진 0.04 ㎖(0.33 m㏖), EDC 63 ㎎(0.33 m㏖) 및 HOBT 57 ㎎(0.42 m㏖)을 넣고 14시간동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고, 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 77 ㎎을 50%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.10(m, 4H), 6.25(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.80(s, 4H), 3.65(s, 4H), 3.14(t, J=4.4 Hz, 4H), 2.46(t, J=4.0 Hz, 2H), 2.40(t, J=4.4 Hz, 2H), 2.31(s, 3H)
제조예 19: {4-클로로-6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-아세트산 에틸 에스터
제조예 2에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.75 m㏖)을 15 ㎖의 에탄올에 녹인후, 중탄산나트륨 95 ㎎(1.13 m㏖)과 1-(2-클로로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드 175 ㎎(0.75 m㏖,알파)을 가한 후 29시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 물, 시트르산 수용액 및 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 279 ㎎을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.82(m, 6H), 3.10(t, J=4.4 Hz, 4H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H)
제조예 20: {4-클로로-6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-아세트산
제조예 19에서 얻은 화합물 87 ㎎(0.02 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖, 물 10 ㎖, 메탄올 4 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 49 ㎎(1.23 m㏖)을 가하고 74시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 109 ㎎을 정량적으로 얻었다.
실시예 23: 2-{4-클로로-6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논
제조예 20에서 얻은 화합물 82 ㎎(0.21 m㏖)을 2 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸 피페라진 0.03 ㎖(0.21 m㏖), EDC 40 ㎎(0.21 m㏖) 및 HOBT 42 ㎎(0.31 m㏖)을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨과 염화나트륨으로 각각 세 번씩 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고, 메탄올:디클로로메테인(3:97)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 99 ㎎을 67%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.80(s, 4H), 3.65(s, 4H), 3.10(s, 4H), 2.46(t, J=4.4 Hz, 2H), 2.40(t, J=4.4 Hz, 2H), 2.31(s, 3H)
제조예 21: 3-(4,6-디하이드록시-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
4,6-디하이드록시-2-멀캅토 피리미딘 1 g(6.9 m㏖)을 10 ㎖의 물에 녹인 후, 중탄산나트륨 1 g(16.7 m㏖)을 가하고 30분간 교반하였다. 30분 뒤 용액이 투명해지면 메틸-3(브로모-메틸) 벤조에이트 1.6 g(6.9 m㏖,아크로스)을 에탄올 10 ㎖와 함께 가하고 21시간동안 교반하였다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 감압여과를 하였다. 24시간동안 남은 물을 제거하여 표제 화합물 1.2 g을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 8.02(s, 1H), 7.83(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.6 Hz, 1H), 5.18(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.83(s, 3H)
제조예 22: 3-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
제조예 21에서 얻은 화합물 1.6 g(5.5 m㏖)을 7.7 ㎖의 포스포릭옥시 클로라이드(알드리치)에 녹인 후, 2-피콜린 0.88 ㎖(8.9 m㏖)을 가하고 17시간 환류시키며 끓여주었다. 찬물에 반응물을 넣어 1시간 방치해둔 후 에틸아세테이트를 가하고 물로 3번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 디클로로메테인:에틸아세테이트(1:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.3 g을 69%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.13(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.37(d, J=6 Hz, 2H), 3.90(d, J=6.8 Hz, 3H)
제조예 23: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산 메틸 에스터
제조예 22에서 얻은 화합물 500 ㎎(1.52 m㏖)을 10 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 152 ㎎(1.82 m㏖)를 가하고 4시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척 하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(5:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 690 ㎎을 97%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.09(s, 1H), 7.87(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 7.18(d, J=7.2, 1H), 7.10(d, J=7.2, 2H), 6.12(s, 1H), 4.30(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.73(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.48(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.75(m, 1H), 1.65(d, J=13.2 Hz, 2H), 1.09(q, J=11.6 Hz, 2H)
제조예 24: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산
제조예 23에서 얻은 화합물 690 ㎎(1.5 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖, 메탄올 2 ㎖ 및 물 2 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 353 ㎎(8.8 m㏖)을 가하고 8시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 614 ㎎을 92%의 수율로 얻었다.
실시예 24: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디에틸아미노-프로필)벤즈아마이드
제조예 24에서 얻은 화합물 12 3㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 3-디에틸아미노프로필아민 0.05 ㎖(0.32 m㏖, 아크로스), EDC 104 ㎎(0.54 m㏖) 및 HOBT 73 ㎎(0.54 m㏖)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 67 ㎎을 44%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.68(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.70(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29(m, 3H), 7.21(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.55(d, J=4.8 Hz, 2H), 2.80(t, J=12 Hz, 2H), 2.66(m, 6H), 2.53(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.81(s, 3H), 1.70(d, J=12 Hz, 2H), 1.15(d, J=12 Hz, 2H), 1.07(t, J=6.8 Hz, 6H)
실시예 25: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N,메틸-벤즈아마이드
제조예 24에서 얻은 화합물 123 ㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 N,N,N-트라이메틸-1,3-프로페인디아민 0.05 ㎖(0.32 m㏖, 알드리치), EDC 104 ㎎(0.54 m㏖) 및 HOBT 3 ㎎(0.54 m㏖)을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액 으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 104 ㎎을 70%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.35(s, 2H), 7.20(m, 4H), 7.12(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.04(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.10(s, 1H), 4.24(s, 2H), 3.48(s, 1H), 3.17(s, 1H), 2.98(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.72(t, J=12 Hz, 2H), 2.45(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.28(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.63(d, J=12 Hz, 3H), 1.08(d, J=11.6 Hz, 2H)
실시예 26: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드
제조예 24에서 얻은 화합물 123 ㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 N,N,-디메틸에틸렌디아민 0.04 ㎖(0.32 m㏖,아크로스), EDC 104 ㎎(0.54 m㏖), HOBT 73 ㎎(0.54 m㏖)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 104 ㎎을 74%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.85(s, 1H), 7.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30(m, 3H), 7.20(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.32(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.78(t, J=12 Hz, 2H), 2.52(d, J=6 Hz, 4H), 2.27(s, 6H), 1.79(m, 1H), 1.69(d, J=13.2 Hz, 2H), 1.12(m, 2H)
실시예 27: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아마이드
제조예 24에서 얻은 화합물 123 ㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 N,N,-디에틸에틸렌디아민 0.05 ㎖(0.32 m㏖), EDC 104 ㎎(0.54 m㏖) 및 HOBT 73 ㎎(0.54 m㏖)을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 98 ㎎을 67%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.79(s, 1H), 7.59(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.44(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18(m, 5H), 7.03(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.07(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.70(t, J=12 Hz, 2H), 2.62(s, 2H), 2.54(d, J=6.8 Hz, 4H), 2.43(d, J=6.4 Hz, 2H), 1.71(m, 1H), 1.61(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.05(d, J=12 Hz, 2H), 0.99(d, J=6.8 Hz, 6H)
실시예 28: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드
제조예 24에서 얻은 화합물 123 ㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 3-디메틸 아미노-프로필아민 0.04 ㎖(0.32 m㏖,아크로스), EDC 104 ㎎(0.54 m㏖) 및 HOBT 73 ㎎(0.54 m㏖)을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 98 ㎎을 67%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.50(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30(m, 3H), 7.21(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 3.53(d, J=5.2 Hz, 2H),2.79(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.53(d, J=6.8 Hz, 4H), 2.33(s, 6H), 2.04(s, 1H), 1.78(m, 3H), 1.70(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.25(m, 1H), 1.14(q, J=10.8 Hz, 2H)
실시예 29: 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N- (2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 24에서 얻은 화합물 107 ㎎(0.24 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-(2-아미노에틸)-피페리딘 0.03 ㎖(0.24 m㏖), EDC 63 ㎎(0.33 m㏖) 및 HOBT 51 ㎎(0.38 m㏖)을 넣고 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 78 ㎎을 59%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.89(s, 1H), 7.70(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.21(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.16(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.56(q, J=5.6 Hz, 2H), 2.79(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.64(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.52(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.79(s, 1H), 1.67(m, 7H), 1.48(s, 2H), 1.26(s, 1H), 1.19(m, 2H)
실시예 30: [3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
제조예 24에서 얻은 화합물 114 ㎎(0.25 m㏖)을 10㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 1-메틸-피페라진 0.03 ㎖(0.25 m㏖ 아크로스), EDC 68 ㎎(0.35 m㏖) 및 HOBT 54 ㎎(0.40 m㏖)을 넣고 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거 한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 55 ㎎을 41%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.45(m, 2H), 7.30(d, J=2 Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 7.20(m, 1H), 7.13(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.40(s, 2H), 2.80(t, J=12 Hz, 2H), 2.54(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 2H), 1.81(m, 1H), 1.72(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.17(m, 2H)
제조예 25: 2-(4,6-디하이드록시-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
4,6-디하이드록시-2-멀캅토 피리미딘 1 g(6.9 m㏖)을 10 ㎖의 물에 녹인 후, 중탄산나트륨 670 ㎎(8.3 m㏖)을 가하고 30분간 교반하였다. 30분 뒤 용액이 투명해지면 메틸-o-(클로로메틸)벤조에이트 1.2 g(6.9 m㏖ wako)을 에탄올 10 ㎖와 함께 가하고 3시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 감압여과를 하였다. 24시간 동안 남은 물을 제거하여 표제 화합물 770 ㎎을 38%의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 7.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.84(s, 3H)
제조예 26: 2-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
제조예 25에서 얻은 화합물 550 ㎎(1.9 m㏖)을 2.6 ㎖의 포스포릭옥시 클로라이드(알드리치)에 녹인 후, 2-피콜린 0.30 ㎖(3.00 m㏖)을 가하고 21시간 환류시키며 끓여주었다. 찬물에 반응물을 넣어 1시간 방치해둔 후 에틸아세테이트를 가하고 물로 3번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 420 ㎎을 67%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.92(m, 1H), 7.64(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.33(m, 1H), 6,90(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.77(s, 1H), 3.88(d, J=4 Hz, 3H)
제조예 27: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산 메틸 에스터
제조예 26에서 얻은 화합물 420 ㎎(1.25 m㏖)을 10 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 중탄산나트륨 126 ㎎(1.5 m㏖)를 가하고 6시간 환류시키며 끓여주었다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(5:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 280 ㎎을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.92(d, J=8 Hz, 1H), 7.62(d, J=8 Hz, 1H), 739(t, J=8 Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.20(d, J=4 Hz, 1H), 7.11(d, J=8 Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 4.72(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.75(t, J=12 Hz, 2H), 2.50(d, J=8 Hz, 2H), 1.77(m, 1H), 1.67(d, J=12 Hz, 2H), 1.12(dq, J=4,10 Hz, 2H)
제조예 28: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산
제조예 27에서 얻은 화합물 280 ㎎(0.6 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖, 메탄올 2 ㎖ 및 물 2 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 144 ㎎(3.6 m㏖)을 가하고 24시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 320 ㎎을 정량적으로 얻었다.
제조예 29: [2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조일클로라이드
제조예 28에서 얻은 화합물 320 ㎎(0.70 m㏖)을 10 ㎖ 디클로로메테인(-삼전)에 녹인 후 옥살릭 클로라이드 0.14 ㎖(1.6 m㏖)과 N,N-디메틸포름아미드 0.01 ㎖를 넣고 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하여 표제화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 31: 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 29에서 얻은 화합물 160 ㎎(0.35 m㏖)을 10 ㎖ 디클로로메테인에 녹인 후 1-(2-아미노에틸)-피페리딘 0.06 ㎖(0.42 m㏖)과 피리딘 0.03 ㎖(0.43 m㏖삼전)을 넣고 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 디클로로메테인을 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 110 ㎎을 54%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.55(d, J=8 Hz, 1H), 7.45(d, J=8 Hz, 1H), 7.26(m, 5H), 7.21(d, J=4 Hz, 1H), 7.12(d, J=8 Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.53(d, J=8 Hz, 2H), 2.80(t, J=12 Hz, 2H), 2.72(t, J=4 Hz, 2H), 2.62(q, J=8 Hz, 4H), 2.53(d, J=8 Hz, 2H), 1.80(m, 1H), 1.71(d, J=12 Hz, 2H), 1.16(q, J=12 Hz, 2H), 1.05(t, J=8 Hz, 6H)
제조예 30: 4-(4,6-디하이드록시-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
4,6-디하이드록시-2-멀캅토 피리미딘 3 g(20.8 m㏖)을 20 ㎖의 물에 녹인 후, 수산화나트륨 수용액 2.2 ㎖을 가하고 30분간 교반하였다. 30분 뒤 용액이 투명해지면 메틸-4(브로모-메틸)벤조에이트 4.8 g(20.8 m㏖ 아크로스)을 에탄올 20 ㎖와 함께 가하고 23시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 감압여과를 하였다. 24시간 동안 남은 물을 제거하여 표제 화합물 5.9 g을 97%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.99(d, J=8.36 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.32 Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 3.91(s, 3H)
제조예 31: 4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
제조예 30에서 얻은 화합물 1 g(3.42 m㏖)을 6.0 ㎖의 포스포릭옥시 클로라이드(알드리치)에 녹인 후, 2-피콜린 0.88 ㎖(8.90 m㏖)을 가하고 3시간 환류시키며 끓여주었다. 포스포릭옥시 클로라이드를 감압증류로 제거하고 얼음중탕을 하였다. 상온에서 하루 동안 놓아두고 생성된 고체를 감압필터를 한 후, 에틸아세테이트를 가하고 물로 3번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:디클로로메테인(1:1)을 혼합용매를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 980 ㎎을 82%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.99(d, J=8.28 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.28 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 4.38(s, 2H), 3.90(s, 3H)
제조예 32: 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산 에틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 200 ㎎(0.61 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 4-벤질 피페리딘 0.11 ㎖(0.61 m㏖)를 가하고 4시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(5:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 284 ㎎을 98%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.96(m, 2H), 7,48(d, J=7.81 Hz, 2H), 7.31(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.13(m, 2H), 6.16(s, 1H), 4.33(s, 2H), 2.81(t, J=12.5 Hz, 2H), 2.53(d, J=6.9 Hz, 2H), 1.81(m, 1H), 1.70(d, J=14.2 Hz, 2H), 1.18(m, 2H)
제조예 33: 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산
제조예 32에서 얻은 화합물 290 ㎎(0.62 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 9 ㎖과 물 3 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 176 ㎎(4.40 m㏖)을 가하고 29시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 238 ㎎을 85%의 수율로 얻었다.
실시예 32: 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 33에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.11 m㏖)와 1-(2-아미노에틸)-피페라진 15.6 ㎖(0.110 m㏖ 아크로스), EDC 22 ㎎(0.12 m㏖) 및 HOBT 24 ㎎(0.18 m㏖)을 넣고 DMF(삼전)를 약 5 ㎖을 넣은 뒤 20시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30 ㎎을 49%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.70(d, J=8.04 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.06 Hz, 2H), 7.31(m, 5H), 6.17(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.72(t, J=4.42 Hz, 4H), 3.55(q, J=5.65 Hz, 2H), 2.83(t, J=12.2 Hz, 2H), 2.60(t, J=6.01 Hz, 2H), 2.54(d, J=7.12 Hz, 2H), 2.49(s, 4H), 1.83(m, 1H), 1.72(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.21(m, 2H)
실시예 33: 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 33에서 얻은 화합물 187 ㎎(0.41 m㏖)과 4-(2-아미노에틸)-몰폴린 0.06 ㎖(0.41 m㏖), EDC 54 ㎎(0.45 m㏖) 및 HOBT 89 ㎎(0.66 m㏖)을 넣고 DMF을 약 10 ㎖을 넣은 뒤 20시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 43 ㎎을 18%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.70(d, J=8.04 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.06 Hz, 2H), 7.31(m, 5H), 6.17(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.72(t, J=4.42 Hz, 4H), 3.55(q, J=5.65 Hz, 2H), 2.83(t, J=12.2 Hz, 2H), 2.60(t, J=6.01 Hz, 2H), 2.54(d, J=7.12 Hz, 2H), 2.49(s, 4H), 1.83(m, 1H), 1.72(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.21(m, 2H)
실시예 34: {4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
제조예 33에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.11 m㏖)과 1-에틸 피페라진 0.02 ㎖(0.11 m㏖ 아크로스), EDC 22 ㎎(0.12 m㏖) 및 HOBT 24 ㎎(0.18 m㏖)을 넣고 DMF을 약 5 ㎖을 넣은 뒤 20시간동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27 ㎎을 45%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.44(d, J=8.10 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.20 Hz, 2H), 7.29(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.14(d, J=7.44 Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.84(t, J=12.4 Hz, 2H), 2.55(m, 9H), 1.85(m, 1H), 1.74(d, J=13.2 Hz, 2H), 1.22(m, 2H), 1.11(t, J=9.74 Hz, 3H)
실시예 35: N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤즈아마이드
제조예 33에서 얻은 화합물 123 ㎎(0.27 m㏖)을 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.04 ㎖(0.32 m㏖), EDC 104 ㎎(0.54 m㏖) 및 HOBT 73 ㎎(0.54 m㏖)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(10:90)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 104 ㎎을 74%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.97(s, 1H), 7.78(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29(q, J=8.0 Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 2.79(t, J=12 Hz, 2H), 2.54(d, J=4.0 Hz, 2H), 1.79(m, 1H), 1.71(d, J=4.0 Hz, 2H)
제조예 34: 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 메틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.30 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 피페리딘 0.30 ㎖(0.30 m㏖)와 중탄산나트륨 33 ㎎(0.39 m㏖)을 가하고 2시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 114 ㎎을 99%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.96(d, J=8.32 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.25 Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.54(s, 4H), 1.69(m, 2H), 1.58(m, 4H)
제조예 35: 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산
제조예 34에서 얻은 화합물 114 ㎎(0.30 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 9 ㎖과 물 3 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 97 ㎎(2.42 m㏖)을 가하고 19시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 72 ㎎을 66%의 수율로 얻었다.
실시예 36: 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 35에서 얻은 화합물 72 ㎎(0.20 m㏖)와 1-(2-아미노에틸) 피페리딘0.03 ㎖(0.19 m㏖), EDC 38㎎(0.19 m㏖) 및 HOBT 43 ㎎(0.32 m㏖)을 넣고 DMF을 약 8 ㎖을 넣은 뒤 20시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 암모니아가 포화된 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 37 ㎎을 39%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72(d, J=8.28 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.24 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 6.18(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.56(s, 4H), 3.52(q, J=5.75 Hz, 2H), 2.55(t, J=6.06 Hz, 2H), 2.42(s, 4H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 8H), 1.47(d, J=4.82 Hz, 2H)
제조예 36: 4-(4-벤질아미노-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산 에틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.30 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 벤질아민 0.03 ㎖(0.30 m㏖ 삼전)와 중탄산나트륨 46 ㎎(0.55 m㏖)을 가하고 14시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸 아세테이트(5:1)를 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 104 ㎎을 83%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.92(d, J=10.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27(m, 5H), 6.06(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.32(m, 4H), 1.37(m, 4H)
제조예 37: 4-(4-벤질아미노-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산
제조예 36에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.12 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖, 메탄올 2 ㎖ 및 물 3 ㎖ 혼합 용매에 녹인 후, 수산화나트륨 47 ㎎(1.18 m㏖)을 가하고 19시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 47 ㎎을 90%의 수율로 얻었다.
실시예 37: 4-(4-벤질아미노-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 37에서 얻은 화합물 47 ㎎(0.12 m㏖)와 1-(2-아미노에틸) 피페리딘 0.02 ㎖(0.12 m㏖), EDC 28 ㎎(0.15 m㏖) 및 HOBT 27 ㎎(0.20 m㏖)을 넣고 DMF을 약 8 ㎖을 넣은 뒤 30시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 46 ㎎을 47%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.72(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25(m, 5H), 6.06(s, 1H), 4.52(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.55(m, 2H), 2.56(m, 5H), 2.02(m, 3H), 1.66(m, 5H), 1.62(s, 2H)
제조예 38: 4-[4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산 에틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.30 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 4-메틸 피페리딘 0.04 ㎖(0.30 m㏖ 아크로스)와 중탄산나트륨 33 ㎎(0.39 m㏖)을 가하고 4시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 113 ㎎을 97%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.96(d, J=8.33 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.36 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.87(t, J=12.5 Hz, 2H), 1.70(m, 3H), 1.13(m, 2H), 0.95(d, J=6.32 Hz, 3H)
제조예 39: 4-[4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산
제조예 38에서 얻은 화합물 107 ㎎(0.27 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 9 ㎖, 물 3 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 87 ㎎(2.17 m㏖)을 가하고 15시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마 그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 119 ㎎을 정량적으로 얻었다.
실시예 38: 4-[4-(클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 39에서 얻은 화합물 119 ㎎(0.31 m㏖)와 1-(2-아미노에틸) 피페리딘0.04 ㎖(0.31 m㏖), EDC 28 ㎎(0.31 m㏖)과 HOBT 27 ㎎(0.50 m㏖)을 넣고 DMF을 약 10 ㎖을 넣은 뒤 21시간동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36 ㎎을 23%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.76(d, J=8.24 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.23 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.58(q, J=5.38 Hz, 2H), 2.88(t, J=12.6 Hz, 2H), 2.65(t, J=5.86 Hz, 2H), 2.53(s, 4H), 1.72(m, 7H), 1.49(d, J=4.25 Hz, 2H), 1.15(m, 2H), 0.96(d, J=6.34 Hz, 3H)
제조예 40: 4-(4-클로로-6-몰폴린-4-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 에틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.30 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 몰폴린 0.03 ㎖(0.30 m㏖)와 중탄산나트륨 33 ㎎(0.39 m㏖)을 가하고 2시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 113 ㎎을 98%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.97(d, J=8.23 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.13 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.73(t, J=4.40 Hz, 4H), 3.56(s, 4H)
제조예 41: 4-(4-클로로-6-몰폴린-4-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산
제조예 40에서 얻은 화합물 113 ㎎(0.30 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 9 ㎖, 물 3 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 119 ㎎(2.97 m㏖)을 가하고 19시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 103 ㎎을 95%의 수율로 얻었다.
실시예 39: 4-(4-클로로-6-몰폴린-4-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘- 1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 41에서 얻은 화합물 103 ㎎(0.28 m㏖)와 1-(2-아미노에틸) 피페리딘0.04 ㎖(0.31 m㏖), EDC 54 ㎎(0.28 m㏖) 및 HOBT 61 ㎎(0.45 m㏖)을 넣고 DMF을 약 10 ㎖을 넣은 뒤 21시간 동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 암모니아가 포화된 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 95㎎을 71%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.72(d, J=8.24 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.16 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.18(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.73(t, J=4.42 Hz, 4H), 3.57(s, 4H), 3.52(q, J=5.66 Hz, 2H), 2.54(t, J=5.98 Hz, 2H), 2.42(s, 4H), 1.61(m, 4H), 1.46(d, J=4.72 Hz, 2H)
제조예 42: 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산 에틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 100 ㎎(0.30 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 디프로필아민 0.04 ㎖(0.30 m㏖ 아크로스)와 중탄산나트륨 33 ㎎(0.39 m㏖)을 가하고 4시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테 이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 110 ㎎을 93%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.97(d, J=8.35 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.38 Hz, 2H), 6.06(s, 1H), 4.37(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.42(d, J=83.4 Hz, 4H), 1.56(d, J=6.35 Hz, 2H), 0.89(s, 6H)
제조예 43: 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-벤조산
제조예 42에서 얻은 화합물 94 ㎎(0.24 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 9 ㎖과 물 3 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 76 ㎎(1.90 m㏖)을 가하고 17시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압 증류로 제거하여 표제 화합물 106 ㎎을 정량적으로 얻었다.
실시예 40: 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 43에서 얻은 화합물 106 ㎎(0.28 m㏖)와 1-(2-아미노에틸) 피페리딘0.04 ㎖(0.146 m㏖), EDC 54 ㎎(0.28 m㏖) 및 HOBT 60 ㎎(0.44 m㏖)을 넣고 DMF을 약 10 ㎖을 넣은 뒤 30시간동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(5:95)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 28 ㎎을 20%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.80(d, J=7.98 Hz, 2H), 7.47(d, J=7.93 Hz, 2H), 6.05(s, 1H), 4.36(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.44(d, J=9.1 Hz, 4H), 2.76(m, 6H), 1.71(s, 4H), 1.58(m, 6H), 0.88(s, 6H)
제조예 44: 4-[4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산 에틸 에스터
제조예 31에서 얻은 화합물 300 ㎎(0.91 m㏖)을 20 ㎖의 에탄올에 녹인 후, 피페리돈 140 ㎎(0.91 m㏖ 알드리치)과 중탄산나트륨 230 ㎎(2.74 m㏖)을 가하고 19시간 환류시키며 끓여주었다. 에탄올을 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 헥세인:에틸아세테이트(2:1)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 232 ㎎을 63%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 6.31(s, 1H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93(s, 4H), 2.57(t, J=6.4 Hz, 4H), 1.29(t. J=7.2 Hz, 3H)
제조예 45: 4-[4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-벤조산
제조예 44에서 얻은 화합물 66 ㎎(0.16 m㏖)을 테트라하이드로퓨란 9 ㎖, 메탄올 3 ㎖ 및 물 3 ㎖ 혼합용매에 녹인 후, 수산화나트륨 52 ㎎(1.30 m㏖)을 가하고 16시간 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 시트르산 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거한 후, 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하여 표제 화합물 61 ㎎을 정량적으로 얻었다.
실시예 41: 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드
제조예 31에서 얻은 화합물 61 ㎎(0.28 m㏖)와 1-(2 아미노에틸)-피페라진 0.02 ㎖(0.16 m㏖), EDC 40 ㎎(0.21 m㏖)과 HOBT 30 ㎎(0.22 m㏖)을 넣고 DMF을 약 8 ㎖을 넣은 뒤 30시간동안 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음 에틸아세테이트를 가하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세 번 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 다음 감압필터로 마그네슘 설페이트를 제거하였 다. 에틸아세테이트를 감압증류로 제거하고 메탄올:디클로로메테인(7:93)을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32 ㎎을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.77(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 4.38(s, 2H), 3.00(m, 4H), 3.56(q, J=5.6 Hz, 2H), 2.63(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.65(m, 5H)
실험예: 암세포 성장 억제 효능 실험
HN3, HN4, Caki, HepG2 종양세포 및 Fibroblast 는 10% 열-불활성 우태아혈청(heat-inactivated fetal bovine serum), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎎/㎖ 스트렙토마이신이 함유된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지(웰진, 대한민국)를 이용해 배양하였다. A549와 Hec-1-A 종양세포는 10% 열-불활성 우태아혈청, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎎/㎖ 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지(웰진, 대한민국)를 이용하여 배양하였다.
화합물의 종양세포 성장억제 효능을 측정하기 위하여 먼저 각 종양 세포를 96-웰 플레이트에 3 x 103 세포/웰 씩 분주하고, 10시간 배양하여 세포를 안정화 시켰다.
여기에 합성된 각종 화합물을 최종 10 μM 농도로 첨가하여 24시간 또는 48시간 동안 배양하였으며, 첨가한 화합물이 각종 종양세포 성장에 미치는 영향은 SRB(sulforhodamine B; 시그마, 미국) 분석을 이용하여 측정하였다. 간기하면 SRB 시약(1% 초산용액에 녹여 0.4%로 만든 것)을 세포가 든 각 웰에 70 ㎕ 씩 첨가하고 20분간 상온에서 방치하였다. SRB를 제거한 다음 1% 초산용액으로 5번 세척하고 건조시켰다. 10 mM Tris-base 용액(Sigma, 미국)을 200 ㎕씩 첨가한 다음 10분간 쉐이커로 흔들어 주었다. 96 웰 플레이트 리더기를 이용하여 492 ㎚의 파장에서 흡광도(OD)를 측정하였다. 또 화합물이 첨가되지 않고 동일한 조건으로 배양한 세포를 대조군으로 하여 SRB 분석을 실시하고 OD를 측정하였다.
화합물의 % 저해능 값은 다음의 공식에 의해 구하였다.

% 저해능 값 = (실험군 OD/대조군 OD) x 100
화학식 1의 대표적인 화합물들과 그들의 암세포들에 대해 측정된 성장억제능력을 화합물 농도 10 μM에서 % 저해능 값으로 나타낸 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112009025128719-pat00019
상기의 결과에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물 1과 2는 비정상적 세포성장(세포증식)질환의 대표적인 암에 있어서, 암세포의 성장 억제에 매우 효과적임을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 세포증식 억제 활성을 가지는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 화학식 1 및 화학식 2를 나타낸 것이다.
도 2a-2b는 세포증식 억제 활성을 가지는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 반응도식이다. 도 2a는 화학식 1의 제조 방법을 나타낸 반응도식이며, 도 2b는 화학식 2의 제조 방법을 나타낸 반응도식이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    화학식 1
    Figure 112011067705618-pat00035
    상기 화학식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 페닐 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘(piperidine); C1-C6 알킬 아민; 또는 몰폴린(morpholine)이고; R2는 C1-C6 알킬 아미노 C1-C6 알킬 아민; 피페리디닐 C1-C6 알킬 아민; 아미노 페닐아민; 또는 C1-C6 알킬 피페라진(piperazine)이며; X는 할로겐족 원소이다;
    화학식 2
    Figure 112011067705618-pat00036
    상기 화학식에서, R3는 C1-C6 알킬 페닐, C1-C6 알콕시 페닐, 또는 할로 페닐로 치환된 피페라진; C1-C6 알킬 또는 페닐 C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘; 옥소-피페리딘(oxo-piperidine); 또는 피롤리딘(pyrrolidine)이고; R4는 C1-C6 알킬 피페라진; 몰폴린 C1-C6 알킬 아민; C5-C6 사이클로알킬 아민; C1-C6 알킬 아민; C1-C4 알킬 아미노 C1-C6 알킬 아민; 몰폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 피리디닐(pyridinyl) C1-C6 알킬 아민; 퓨라닐(furanyl) C1-C6 알킬 아민; 또는 피페리디닐 C1-C6 알킬 아민이며; X는 할로겐족 원소이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 유도체는 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-사이클로펜틸-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-1-피롤리딘-1-일-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-o-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N,N-디에틸-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-0-톨일-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-퓨란-2-일메틸-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-피페리딘-1-일-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-[4-클로로-6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-(4-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐)-1-(4-에틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐}-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아마이드, 2-[4-클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 2-{4-클로로-6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-2-일설페닐}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에테논, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디에틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N,메틸-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드, 3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, [3-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, 2-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드, {4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메테논, N-(2-아미노-페닐)-4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]- 벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-벤질아미노-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-[4-(클로로-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-몰폴린-4-일-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드, 4-(4-클로로-6-디프로필아미노-피리미딘-2-일설페닐메틸)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드 또는 4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-클로로-피리미딘-2-일설페닐메틸]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 유도체.
  4. 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 제조방법:
    (a) 하기 화학식 3의 화합물의 티올(thiol)기에 벤질기를 도입하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 4의 2개의 히드록시기를 할로겐족 원소로 치환(replace)하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물의 4번 탄소의 할로겐족 원소를 R1로 치환(replace)하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 염기성 물질로 가수분해하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (e) 하기 화학식 5의 화합물의 카르복실기에 R2를 도입하는 단계.
    화학식 1
    Figure 112011067705618-pat00037
    화학식 3
    Figure 112011067705618-pat00038
    화학식 4
    Figure 112011067705618-pat00039
    화학식 5
    Figure 112011067705618-pat00040
    상기 화학식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 페닐 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘(piperidine); C1-C6 알킬 아민; 또는 몰폴린(morpholine)이고; R2는 C1-C6 알킬 아미노 C1-C6 알킬 아민; 피페리디닐 C1-C6 알킬 아민; 아미노 페닐아민; 또는 C1-C6 알킬 피페라진(piperazine)이며; X는 할로겐족 원소이고; A는 보호기이다.
  5. 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체의 제조방법:
    (a) 하기 화학식 3의 화합물의 티올기에 아세틸기를 도입하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 6의 2개의 히드록시기를 할로겐족 원소로 치환(replace)하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물의 4번 탄소의 할로겐족 원소를 R3로 치환(replace)하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 염기성 물질로 가수분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (e) 하기 화학식 7의 화합물의 카르복시기에 R4를 도입하는 단계.
    화학식 2
    Figure 112011067705618-pat00041
    화학식 3
    Figure 112011067705618-pat00042
    화학식 6
    Figure 112011067705618-pat00043
    화학식 7
    Figure 112011067705618-pat00044
    상기 화학식에서, R3는 C1-C6 알킬 페닐, C1-C6 알콕시 페닐, 또는 할로 페닐로 치환된 피페라진; C1-C6 알킬 또는 페닐 C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘; 옥소-피페리딘(oxo-piperidine); 또는 피롤리딘(pyrrolidine)이고; R4는 C1-C6 알킬 피페라진; 몰폴린 C1-C6 알킬 아민; C5-C6 사이클로알킬 아민; C1-C6 알킬 아민; C1-C4 알킬 아미노 C1-C6 알킬 아민; 몰폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 피리디닐(pyridinyl) C1-C6 알킬 아민; 퓨라닐(furanyl) C1-C6 알킬 아민; 또는 피페리디닐 C1-C6 알킬 아민이며; X는 할로겐족 원소이고; A는 보호기이다.
  6. (a) 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물:
    화학식 1
    Figure 112011067705618-pat00045
    상기 화학식에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 페닐 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘(piperidine); C1-C6 알킬 아민; 또는 몰폴린(morpholine)이고; R2는 C1-C6 알킬 아미노 C1-C6 알킬 아민; 피페리디닐 C1-C6 알킬 아민; 아미노 페닐아민; 또는 C1-C6 알킬 피페라진(piperazine)이며; X는 할로겐족 원소이다;
    화학식 2
    Figure 112011067705618-pat00046
    상기 화학식에서, R3는 C1-C6 알킬 페닐, C1-C6 알콕시 페닐, 또는 할로 페닐로 치환된 피페라진; C1-C6 알킬 또는 페닐 C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘; 옥소-피페리딘(oxo-piperidine); 또는 피롤리딘(pyrrolidine)이고; R4는 C1-C6 알킬 피페라진; 몰폴린 C1-C6 알킬 아민; C5-C6 사이클로알킬 아민; C1-C6 알킬 아민; C1-C4 알킬 아미노 C1-C6 알킬 아민; 몰폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 피리디닐(pyridinyl) C1-C6 알킬 아민; 퓨라닐(furanyl) C1-C6 알킬 아민; 또는 피페리디닐 C1-C6 알킬 아민이며; X는 할로겐족 원소이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 비정상적인 세포 증식 관련 질환은 암, 염증, 혈관 협착증, 재협착증 또는 혈관생성증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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