MX2010013355A - Nuevos compuestos v. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de éstos compuestos como miméticos moduladores del receptor de leptina en la preparación de medicamentos contra condiciones asociadas al aumento de peso, diabetes tipo 2 y dislipidemias.

Description

NUEVOS COM PUESTOS V mpo de la Invención La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de omposiciones farmacéuticas que comprenden estos com uso de éstos compuestos como miméticos modulad eptor de leptina en la preparación de medicamento diciones asociadas con el aumento de peso, diabetes lipidemias. tecedentes de la Invención El predominio de la obesidad está aumentando en ustrializado. Normalmente, la primera línea de trata ecer un estilo de dieta y vida a los pacientes, tal como ntenido de grasa de su dieta e incrementar su actividad fí bargo, algunos pacientes pueden también necesitar exp apia de fármaco para mantener resultados beneficiosos o sugiere que la capacidad para el transporte de lepti ebro es deficiente en el estado obeso. De hecho, en los males de obesidad (ratón NZO y rata Koletsky), los defe sporte de leptina se han mostrado para dar lugar en con tina en el cerebro reducido (Kastin, A. J . ( 1999) Pep 9-1453; Banks, W. A. y colaboradores, (2002) Brain -1 36). En los estudios que involucran roedores obesos dieta (un modelo de roedor al cual se cree se asemej ea a la obesidad humana, ver, por ejemplo, Van aboradores. ( 1 997) J. Clin. Invest. 99: 385-390), exceso ministrada periféricamente se mostró para ser inefic ucción del consumo de alimentos y peso corporal , mient tina inyectada directamente en el cerebro fue eficaz en nsumo de alimentos y peso corporal. También se ha mos humanos obesos con exceso de leptina circulante, el si ñalización se desensibilizó al estímulo continuo de los r ificación del gen de leptina. Un ejemplo es por S boradores. (1996) Endocrinol. 137: 5182-5185 que de mento activo en el N-terminal (22 a 56). Esta secu stró para reducir el consumo de alimentos cuando ICV s ntras que una secuencia tomada en el C-terminal se m tener ningún efecto. También se describen fragmentos d la Solicitud de Patente Internacional WO 97/46585.

Otros reportes que consideran la parte C-termin uencia reportaron una estimulación posible de la produc mona luteinizante por un fragmento 116-130 (Go aboradores., (1999) Neuroendocrinology 70:213-220) y re la producción de GH después de la administración gmento 126-140) (Hanew (2003) Eur. J. Endocrin. 149: 4 La leptina se ha asociado recientemente con inflama reportado que los niveles de leptina circulante se eleva infección bacteriana e inflamación (ver Otero, M y eolab - cree que está asociada con la obesidad (en presencia y resistencia a insulina y diabetes tipo I I ) (Bro aboradores. (2004) etabolism 53: 899-903, Inflammator vated in blood of obese women; Mangge y colaboradore . Clin. Endocrinol . Diabetes 1 12: 378- 382, Juvenil relates with serum inflammatory marker C-reactive protei olaboradores. (2004) Int. J . Obes. Relat. Metab. Disord . , Systemic low grade inflammation in obese people). bién parece estar involucrada en el proceso de la ater moviendo la absorción del l ípido en macrófagos y otelial , así promoviendo la formación de placas ateros r Lyon, C. J. y colaboradores. (2003) Endocrinol . 1 0).

La leptina también se ha mostrado para promover la nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) un proceso im crecimiento del tejido adiposo (Bouloumie A, y eolab Los agonistas del receptor de leptina pueden también la fabricación de un medicamento para promover el s idas (Gorden, P. and Gavrilova, O. (2003) Current O rmacology 3: 655-659).

Además, se ha mostrado que la elevación de la señali tina en el cerebro puede representar un proceso amiento de trastornos depresivos (Lu , Xin-Yun y colab 06) PNAS 103: 1 593-1 598). scri pci ón de la I nve nció n Se ha encontrado sorpresivamente que los compu muía (i ) son eficaces en reducir el peso corporal y co entos en roedores. Aunque no se desea limitarse por propone que los compuestos de fórmula modulan la tray alización del receptor de leptina.

En algunas modalidades, los compuestos con propie o agonistas del receptor de leptina pueden ser útile Los agonistas del receptor de lepti na pueden también la fabricación de un medicamento para promover el s idas (Gorden, P. and Gavrilova, O . (2003) Current O armacology 3: 655-659).

Además, se ha mostrado que la elevación de la señali tina en el cerebro puede representar un proceso tamiento de trastornos depresivos (Lu , Xi n-Yun y colab 06) PNAS 103: 1 593-1 598). scri pció n de la I nve n ci ón Se ha encontrado sorpresivamente que los compu muía (i ) son eficaces en red ucir el peso corporal y co mentos en roedores. Aunque no se desea limitarse por propone que los compuestos de fórmula modulan la tray ñalización del receptor de leptina.

En algunas modalidades, los compuestos con propie o agonistas del receptor de leptina pueden ser útile itarse a) diabetes.

En otras modalidades, los compuestos con propiedad tagonistas del receptor de leptina podrían ser útile tamiento de inflamación, ateroesclerosis, retinopatía d impatía.

En un aspecto, la descripción se relaciona con un fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, omero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del snde: A es un anillo piridina; Y es O, N(R3) o CH2; W es O, N(R4) o CH2; 1 stituyentes seleccionados de halógeno, ciano, CF3 ( alquil omos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbon noxi ; a y b son cada uno independiente 0, 1 ó 2; c es 1 ó 2 ; y d es 0, 1 ó 2; a condición de que el compuesto no se seleccione e consiste de: N-(4-piridinilmetil )-4-morfolincarboxamida; 4-(3-metilfenil)-N-(2-piridinilmetil)-1 -perazincarboxamida; 4-(4-fluorofenil)-N-(3-piridinilmetil)-1 -perazincarboxamida; • N-(2-piridinilmetil )-4-morfolincarboxamída; • 4-(2-metilfenil)-N-(3-piridinilmetil)-1 -piperazincarb 4-(5-cloro-2-metilfenil)-N-(3-piridinilmetil)-1 - • 4-met¡lpiperazin-1 -carboxilato de 2-(2-piridinil )etilo 4-fenil-N-[2-(2-piridinil)etil]-1 -piperazincarboxa 4-(2,3-dimetNfenil)-N-(3-piridinilmetM)-1 -perazincarboxamida; (2R,5S)-4-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2,5-di -piridinil )etil]-1 -piperazincarboxamida; 4-(4-clorofenil )-N-(3-piridinilmetil)-1 -peridincarboxamida; N-[2-(4-piridinil)etil]-4-morfolincarboxamida; 4-fenil-N-(3-piridinilmetil)-1 -piperazincarboxami (2R,5S)-4-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-N ,2 ,5- -piridinilmetil)-1 -piperazincarboxamida; 4-feni l-N-(2-piridinilmetil )-1 -piperazincarboxami • N-t[3-cloro-5-(trifluorometil )-2-piridinil]metil]-4-orfolincarboxamida; (2R,5S)-N-[(6-cloro-2-piridinil)metil]-4-[4-ciano- 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1 -oxop rfolina; 4-(2,456-trimetoxibencil)-piperazina-1 -carboxilat etilpiridin-2-il)metilo; 4-(5-fluoro-2-methoxibecil)-N-[2-(piridin-2-il)etil] perazincarboxamida; N-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]-4-fenil-1 -perazincarboxamida; 4-(4-fluorofenil)-N-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]-1 perazincarboxamida; 4-(2-fluorofenil)-N-[(6-metox¡-3-piridinil)metil]-1 perazincarboxamida; (2R,5S)-4-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(6-ridini l)metil]-2,5-di metí 1-1 -piperazincarboxamida; 1-[ 1-oxo-3-(3-piridinil)propil]-piperazina; 4-[1 -oxo-3-(2-piridinil)propil]-morfolina; Cuando W es N(R4), R4 es preferiblemente selecci drógeno, metilo, etilo, acetilo y fenilo, d es preferiblemente 0 ó 1 , y más preferiblemente 1 .

Los compuestos preferidos específicos de acuer scripción son los seleccionados del grupo que consiste d • morfolina-4-carboxilato de piridin-4-ilmetilo; • (3R)-3-hidroxipirrolidine-1 -carboxilato de etilo; (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato de etilo; 4-etilpiperazina-1 -carboxilato de piridin-4-ilmetil 4-fenilpiperazina-1 -carboxilato de piridin-4-ilme (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato de 3ti l o ; • morfolina-4-carboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4~il)me (2R,6S)-2 ,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato d 4-accetilpiperazina-1 -carboxilato de (2,6-dimet metilo; (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato de ietilo; • morfolina-4-carboxilato de (6-metilpiridin-3-il )metilo; • 4-etilpiperazina-1 -carboxilato de (6-metilpiridin-3-il) • morfolina-4-carboxilato de (2-metilpiridin-3-il )metilo; • morfolina-4-carboxilato de (6-metilpiridin-2-il)metilo; • morfolina-4-carboxilato de (2,4-dimetilpiridin-3-il )me • N-etil-N-(piridin-4-ilmetil)morfolina-4-carboxamida; • N-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metil]morfolina-4-carboxa N-[(2,6-dimetilpiridin-4-il )metil]-N-etilm arboxamida.

Otro aspecto de la presente solicitud es un com •rmula (I ) para el uso en terapia.

En un aspecto adicional , la invención se relacio En algunas modalidades, los compuestos de fórmula ilizarse para el tratamiento o prevención de c articularmente, condiciones metabólicas) que se asoci mento de peso . Las condiciones asociadas con el a so incluyen enfermedades, trastornos, u otras condic nen una incidencia creciente en sujetos obesos o g emplos incluyen: lipodistrofia, lipodistrofia de VI H , dia , resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hipe perinsulinemia, dislipidemia, esteatosis hepática, pertensión , hipertrigliceridemia, infertilidad, trastorno sociado con el aumento de peso, degeneración macular. odalidades, los compuestos de la invención puede tilizarse en la fabricación de un medicamento para m rdida de peso de un sujeto.

En algunas modalidades, los compuestos de fórm )n miméticos agonistas del receptor de leptina puede ociadas con niveles de testosterona bajos.

En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n mi méticos agonistas del receptor de lepti na puede il izarse para el tratamiento o prevención de condiciones mo u n resultado de deficiencia de leptina , o una m ptina o receptor de leptina .

En algunas otras modal idades, los compuestos de e son mi méticos de antagonista del receptor de lepti ilizarse para el tratamiento o prevención de cond fermedades inflamatorias , inflamación de nivel bajo as Desidad y exceso de leptina en plasma y en red implicaciones asociadas con obesidad incluyendo atero para la corrección de la resistencia a la insuli na vi nd rome metabólico y diabetes.

En algunas modal idades , los compuestos de fórm )n mi méticos de antagonista del receptor de lepti n van a la diabetes y las consecuencias inflamatori abetes); daño autoinmune (incluyendo esclerosis ndrome de Guillam Barre, miastenia gravis); c rdiovasculares asociadas con perfusión de tejido flamación (tal como ateromas, ateroesclerosis, ataque a sión por isquemia-reperfusión, claudicación, lesión de pinal, paro cardíaco congestivo, vasculitis, choque he soespasmo que sigue a una hemorragia sub soespasmo después de un accidente cerebrovascular, ricarditis, las complicaciones cardiovasculares de la sión porisquemia-reperfusión, isquemia e inflamación istenosis después de angioplastia y aneurismas infl Dilepsia, neurodegeneración (incluyendo Enfermedad de "tritis (tal como artritis reumatoide, os spondilitisreumatoide, artritis gotosa), fibrosis (por ej jlmón, piel e hígado), esclerosis múltiple, sepsia, choq • lmonar, fibrosis enquistada, hipertensión soconstricción pulmonar, enfisema, alergia y/o i onquial, asma, fiebre de heno, rinitis, conjuntivitis ndrome de dificultad respiratoria del adulto); condiciones n inflamación de la piel (incluyendo psoriasis, eczem rmatitis de contacto); condiciones asociadas con infla testino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ul resis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de flamatoria); VIH (particularmente infección por VIH rebral, meningitis bacteriana, osteoporosis y otras enf la resorción ósea, osteoartritis, infertilidad de end Bbre y mialgia debido a infección, y otras condiciones me stividad celular antiinflamatoria excesiva (incluyendo DSinófilo, macrófago y célula T).

En algunas modalidades, los compuestos de fórmu ?n miméticos de antagonistas del receptor de leptin mpuestos que inhiben la angiogénesis pueden uti l izar tamiento o prevención de compl icaciones asoci ti nopatía d iabética de inflamación , o crecimiento rticularmente en cáncer de mama , próstata o gastrointest En un aspecto adicional , la invención se relacion étodo para el tratamiento o prevención de cualq uie stornos condiciones descritas en la presente, que ministrara un sujeto (por ejemplo , sujeto en necesidad r ejemplo, un mam ífero) de una cantidad efectiva de un fórmula I .

Los métodos descritos en la presente incl uyen a nde el sujeto se identifica como en necesidad de un t dicado particular. La identificación de un sujeto en neces atamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un prof jldado méd ico y puede ser subjetiva (por ejemplo Djetiva (por ejemplo medible por un método de marcador o indicador relevante de conveniencia tamiento.

En una mod alidad , la invención proporciona un pervisar el progreso del tratamiento. El método incluye l terminar un nivel de diagnóstico de cualquier mare emplo , cualquier objetivo o tipo de cél ula delineada en l odulada por un compuesto en la presente) o medida de d or ejemplo, análisis, ensayo) en un sujeto que s sceptible a un trastorno o síntomas de los mismos deline esente, en donde se ha administrado al sujeto una rapéutica de un compuesto en la presente suficiente par fermedad o síntomas del mismo. El nivel de marcador d i el método puede compararse con los niveles con arcador en controles normales sanos o en otros :ectados para establecer el estado de enfermedad del odalidades preferidas, se determina un segundo nivel de En ciertas modalidades del método, se determina u rcador o actividad del marcador en un sujeto por lo z. La comparación de os niveles del marcador, por ejem edida del nivel del marcador obtenida previa steriormente del mismo paciente, a otro paciente, o rmal, puede ser útil en la determinación de si la t uerdo con la descripción está teniendo el efecto desead odo permitir el ajuste de los niveles de dosificación ropiado. Puede realizarse la determinación de los n arcador utilizando cualquier método de ensayo de co uestreo/expresión adecuado conocido en la técnica o des esente. Preferiblemente, un tejido o una muestra de flui 9 retira de un sujeto. Los ejemplos de muestras adecuada angre, orina, tejido, células de la boca o mejilla, y muestr je contienen raíces. Otras muestras adecuadas serán ^r el experto en la técnica. La determinación de los ede penetrar el SNC. Se espera generalmente que los c e son miméticos agonistas del receptor de leptina p rticularmente útiles para el tratamiento o prevenci esidad, resistencia a la insulina, o diabetes (parti tolerancia a la glucosa) si estos compuestos pueden p C. Un experto en la técnica puede determinar fácilm mpuesto puede penetrar el SNC. Se describe un método e pueda utilizarse en la sección de métodos biológicos.

Una respuesta del receptor de leptina puede m alquier manera adecuada. In vitro, esto puede hacerse ñalización del receptor de leptina. Por ejemplo, puede sforilación de Akt, STAT3, STAT5, APK, shp2 o el r ptina en respuesta a la unión de leptina o un compu vención al receptor de leptina. Puede determinarse el •sforilación de Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 o del r ptina por ejemplo mediante Western blotting o p rmula (I) es un agonista del receptor de leptina mimé tagonista del receptor de leptina mimético.

Puede administrarse un compuesto de fórmula (I) ros agentes terapéuticos. Por ejemplo, donde se d ducir la inflamación, puede administrarse un compues ente antiinflamatorio (por ejemplo, enfermedad que rmacos antireumáticos tal como metotrexato, sulfas entes inactivadores de citocina, esteroides, nnabinoides, moduladores de taquicinina, o modul adiquinina). Donde se desea proporcionar un efecto a ede administrarse un compuesto con un agente citot emplo, metotrexato, ciclofosfamida) u otro fármaco antitu Los compuestos de fórmula (I) pueden ser radiomarc emplo con tritio o yodo radiactivo) para aplicaciones in Vo, tal como estudios de dislocación del receptor o repr ¦H receptor. a 6 átomos de carbono" se contemplan todos los subgru ismas tal como alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alq átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, a 2 átomos de carbono, alquilo de 2 a 6 átomos de carbó de 5 átomos de carbono, alquilo de 2 a 4 átomos d quilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo de 3 a 6 á rbono, alquilo de 4 a 5 átomos de carbono, etc.

A menos que se defina de otra manera o indique, cilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo car tá unido a través de su átomo de carbono a un átomo de s decir, un grupo formilo) o a un grupo alquilo de 1 a 5 arbono lineal o ramificado, donde es alquilo se define c ¡emplos del acilo de 1 a 6 átomos de carbono incluy etilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo y n-pent artes del intervalo "acilo de 1 a 6 átomos de carbono" jbgrupos de las mismas se contemplan como acilo de 1 opoxi , n-butoxi , iso-butoxi , sec-butoxi, t-butoxi , y pentox cadena lineal y ramificada. Para las partes del interv 1 a 6 átomos de carbono" se contemplan todos los sub s mismas tal como alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 5 átomos de carb 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 6 átomos d coxi de 4 a 5 átomos de carbono, etc.

"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

"Hidroxi" se refiere al radical -OH .

"Ciano" se refiere al radical -NC.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el rcunstancia posteriormente descrito puede pero no neces que la descripción incluye casos donde el evento o cir :urre y casos en los que no. El término "mam ífer ganismos, que incluyen ratones, ratas, vacas, oveja filaxis del trastorno o condición nombrada, o mejor iminación del trastorno una vez que se ha establecido.

"Una cantidad efectiva" se refiere a una cantid mpuesto que confiera un efecto terapéutico (por ejem ntrolan, mejoran, previenen, retrasar e iniciar, o reduci desarrollar una enfermedad, trastorno, o condición o si misma) al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede s S decir, medible por alguna prueba o marcador) o su cir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).

"Profármacos" se refiere a compuestos que pueden jo condiciones fisiológicas o por solvólisis a un ológicamente activo de fórmula (I). Un profármaco activo cuando se administra a un sujeto en necesidad sro se convierte in vivo a un compuesto activo de fórmu ¦ofármacos son normalmente transformados rápidamen ara producir el compuesto madre, por ejemplo por hidró li mitan a , derivados de acetato, formiato y succi nato ncionales hid roxi o derivados de fenilcarbamato d ncionales amino.

A través de la especificación y reivindicaciones an rmula qu ímica o nombre dado también com prenderá les, hid ratos, solvatos, N-óxidos y formas de profá ismo . Además, una fórmula qu ímica o nombre dado co das las formas tautoméricas y estereoisoméricas del tereoisómeros i ncluyen enantiómeros y diastereóm antiómeros pueden estar presentes en sus formas pura ezclas racémicas (iguales) o desiguales de dos enantió astereómeros pueden estar presentes en sus formas pur ezclas de diastereómeros. Los diastereómeros tambi omeros geométricos, que pueden estar presentes en sus trans pu ras o como mezclas de los mismos.

Los compuestos de fórm ula ( I ) pueden utilizarse com mo cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, drógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos org mo ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoi droxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicól aleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencensulfó luensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoracét márico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, áci ido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoi nzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal se ejemplares son sodio, potasio, sales de calcio, y inas farmacéuticamente aceptables tal como, por rioníaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tal emplo arginina y Usina. El término sal de adición com i la presente también compren de solvatos que los co ales de los mismos pueden formar, tal como, por ejempl coholados y similares. ramuscular, intravenosa e intradérmica).

Pueden presentarse otras formulaciones adecuadam rma de dosificación única, por ejemplo , tabletas y cá eración conti nua, y en liposomas , y pueden prepa alquier método bien conocido en la técnica de la far rmulaciones farmacéuticas son preparadas gen ezclando la sustancia activa, o una sal rmacéuticamente de las mismas, con portadores, di l cipi entes farmacéuticamente aceptables convencí o n emplos de excipientes son ag ua , gelatina , goma arábig lulosa microcristalina, almidón , glicolato de almidón isfato de hid rógeno de calcio, estearato de magnesio , tal 3 sil icio coloidal , y simi lares . Tales form ulaciones pued Dntener otros agentes farmacológicamente activos, y l Dnvencionales, tal como estabilizadores, agentes hu nulsificadores , agentes saborizantes, amortiguadores, y spensiones, supositorios o inyecciones. Pueden prep rmulaciones líquidas disolviendo o suspendiendo la tiva en agua u otros vehículos adecuados. Pueden c bletas y gránulos de una manera convencional. Para ma ncentraciones en plasma terapéuticamente efectivas po tiempo extendidos, pueden incorporarse los comp rmulaciones de liberación lenta.

El nivel de dosis y frecuencia de dosificación del pecífico variarán dependiendo de una variedad d cluyendo la potencia del compuesto específico uti tabilidad y longitud metabólica de la acción del compues l paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta 3mpo de administración, velocidad de excreción, combi irmaco, la severidad de la condición a tratarse, y la t <perimenta el paciente. La dosificación diaria puede, por 3 aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 an cantidad de agentes activadores para la formaci lazador de uretano, por ejemplo fosgeno para roformiato de un alcohol , o carbonildiimidazol (CDI ) p rboxilatos de imidazol . Se han sintetizado nórmal lazadores de uretano i ncorporados en compuestos de f e utilizan b/s-(4-nitrofenil)carbonato como el agente act eparación de intermediarios y compuestos de acuerd emplos de la presente i nvención puede particularmente r los siguientes Esquemas de Reacción 1 y 2. Las defin riables en las estructuras en los Esquemas de Reac esente son correspondientes con las de las ^respondientes en las fórmulas delineadas en la present sq uema de Reacción 1 . Preparación de Com puestos d ) donde Y = O. en donde A, W, R\ R2 y a-d son como se define en · Los compuestos de fórmula (I) en donde Y = epararse fácilmente en solamente algunas etapas. En apa, un derivado de alcohol de fórmula (II) se activa c trofenil)-carbonato en presencia de una base (tal como NI ivente aprótico (tal como DCM) para dar el rrespondiente de fórmula (III). El intermediario de carb tonces se trata posteriormente con N-heterociclo apr rmula (IV) en presencia de una base (tal como DIPEA cionalmente un agente activante (tal como DMAP) en u rótico (tal como DMF), que da lugar a la formación del 3seado de fórmula (I).

La formación del uretano es normalmente un proce tapas pero esto puede también realizarse en una reacci 3te mediante la formación del intermediario activado in sit ropiado de fórmula (VI) en presencia de una base PEA) o de un agente activante (tal como D AP) en u rótico (tal como DMF o DCM).

Las materias primas necesarias para preparar los c fórmula (I) están disponibles comercialmente, pararse por métodos conocidos en la técnica.

Los procesos descritos más adelante en la perimental pueden realizarse para dar un compue vención en la forma de una base libre o como una sal de ido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente ede obtenerse disolviendo la base libre en un solvent ecuado y tratando la solución con un ácido, de acuer 'ocedimientos convencionales para preparar las sales de sido de compuestos base. Los ejemplos de ácidos form al de adición se mencionan anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer u lineadas en la presente pueden incluir, por ejemplo, activos, catalizadores, y grupo protector y grupo desprot emplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc) til(trifenilmetilo). Los métodos descritos antes puede cluir adicionalmente etapas, antes o después de l scritas específicamente en la presente, para agregar o upos protectores adecuados para permitir en última in ntesis de los compuestos. Además, pueden realizar apas sintéticas en una secuencia u orden alterno pa mpuestos deseados. Las transformaciones química si etodologías del grupo protector (protección y desprotecc i la sintetización de compuestos aplicables se cono !cnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en omprehensive Organic Transformations, VCH Publishe W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Grupos in Organic 1 Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, ' DMAP N ,N-dimetilaminopiridina DMF N ,N-dimetilformamida ES+ Electroaspersión Et20 Dietiléter EtOAc Acetato de etilo HIV Virus de inmunodeficiencia Humana HPLC Cromatografía l íquida de alto rendimiento ICV Intracerebroventricular LCMS Cromatografía l íquida Espectrometría de M Molar [M H] + Ion molecular protonado NEt3 Trietilamina NMM N-metilmorfolina RP Fase inversa r.t. Temperatura ambiente sat Saturado eturno grande contra el cambio de peso imparativamente pequeño durante 24 horas.

La figura 2 muestra el efecto del Ejemplo 5 en el pes ratones entre el inicio de la fase oscura y el inicio de z (pm-am).

La figura 3 muestra el efecto del Ejemplo 6 en el pes ratones entre el inicio de la fase oscura y el inicio de z (pm-am).

La figura 4 muestra el efecto del Ejemplo 15 e rporal en ratones entre el inicio de la fase oscura e i se de luz (pm-am).

La figura 5 muestra el efecto del Ejemplo 22 e poral en ratones entre el inicio de la fase oscura e i La figura 6 muestra el incrementar depen Dncentración en incorporación de [3H]-timidina por célu elante deben interpretarse como simplemente i lustrati itativos del resto de la descripción de cualquier ma aboración adicional, se cree que puede el experto en l sarse en la descripción en la presente, para utilizar l licitud a su grado más completo. Todas las refe blicaciones citadas en la presente se incorporan por e r referencia en su totalidad . em plos v Compuestos del Intermediario étodos Experimentales Todos los reactivos fueron grado comercial y se uti )mo se recibieron sin purificación adicional , a meno specifique lo contrario . Se uti lizaron solventes anhidros Dmercialmente para reacciones conducidas bajo atmósf e util izaron solventes grado reactivo en el resto de lo enos que se especifique lo contrario . Se realizó el LCM i un espectrómetro de masa Waters ZQ conectado con se normal en un sistema Flash Master Personal equipad gigatubos de sílice Strata SI-1. Se realizó la cromat se inversa en un sistema Gilson equipado con Merck Li -18 (40-63 µp?) columna 460 x 26 mm, 30 ml/min, gr tanol en agua de 0% a 100%. Se realizó la HPLC prep sistema Gilson equipado con Phenomenex Hydro RP m, 20 ml/min, gradiente de acetonitrilo en agua de 0% a mpuestos se nombraron automáticamente utilizando ACD Se obtuvieron los datos de HPLC y LCMS analíticos c Sistema A: Fenomenex Synergi Hydro RP (30 x 4.6 adíente 5-100% de CH3CN (+0.085% TFA) en H20 (+0.1 5 ml/min, tiempo de gradiente 1.75 min, 200-300 nm, 30° Sistema B: Fenomenex Synergi Hydro RP (150 x 4.6 -adíente 5-100% CH3CN (+0.085% TFA) en H20 (+0.1% 5 ml/min, tiempo de gradiente 7 min, 200-300 nm, 30°C; Sistema C: Fenomenex Synergi Hydro RP (150 x ), gradiente 5-100% de CH3CN (+0.085% de TFA) en H A), 1.0 m!/min, tiempo de gradiente 8 min, 30°C; o Sistema G: Fenomenex Synergi Hydro RP (150 x ), gradiente 0-50% de CH3CN (+0.085% de TFA) en H A), 1.5 ml/min, tiempo de gradiente 7 min, 200-300 nm, 3 TERMEDIARIO 1 iridin-4-il)metilcarbonato de 4-nitrofenilo El compuesto de título se preparó de acuerd ocedimiento de literatura descrito por Veber y colabor rg. Chem. 1977, 42, 3286-3288.

JTERMEDIARIO 2 nitrofenilcarbonato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)meíilo |gS04) y concentró in vacuo para dar un sólido aranjado. Se recristalizó este sólido de EtOAc (-25 mi nitrofenilcarbonato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (11.5 sólido blancuzco. Se concentró el filtrado resultante y tenido se recristalizó adicionalmente de EtOAc (15 mi ta de heptano para dar otros 4.76 g del producto como ancuzco. Rendimiento combinado 16.28 g (81%).

TER EDIARIO 3 iridin-3-il)metilcarbonato de 4-nitrofenilo A una solución de 3-piridilmetanol (0.80 g, 7.34 mmo 0 mi) se agregó bis-(4-nitrofenil)carbonato (2.23 g, 7 sguido por NMM (0.81 mi, 7.34 mmol). Se agitó la tacción a temperatura ambiente durante 66 horas, lavó co THF ( 120 mi) bajo argón a -78°C se agregó h isobutilaluminio ( 1 M en hexano, 66 mi, 66 mmol). La acción se dejó entibiar a temperatura ambiente y agitó as. Se agregó DCM ( 120 mi). Se agregó la mezcla a un uosa saturada de sal de Rochelle ( 150 mi) a 0°C. S ezcla hasta que se formaron dos capas. Se separaron l extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 1 50 mi ). Se s ses orgánicas combinadas (MgS04) y concentraron in v r (6-metil-piridin-3-il)-metanol como un aceite de color a al se utilizó sin purificación adicional en la siguiente et al ítico: pureza 83% (Sistema A, RT = 0.44 min), ES+ : 123 A una solución de (6-metil-piridin-3-il)-metanol en I) se agregó bis-(4-nitrofenil)carbonato ( 10.4 g , 34 mmo Dr NMM (3.75 mi, 34 mmol). Se agitó la mezcla de ¡mperatura ambiente durante 42 horas y después se co icuo. Se disolvió el residuo en DCM ( 100 mi ), lavó co A una solución de 2-metilnicotinato metilo (5.9 g, 39 M ( 100 mi) bajo argón a -78°C se agregó hid isobutilaluminio ( 1 M en hexano, 97 mi, 97 mmol ). S ezcla de reacción durante 4 horas y después se a lución acuosa saturada de sal de Rochelle (200 mi) a itó la mezcla hasta que dos capas se formaron. Se sep ses y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 150 mi). s fases orgánicas combinadas (MgS04) y concentraron ra dar (2- metil-piridin-3-il)-metanol (3.64 g, 76%) como color amarillo. LCMS anal ítico: (Sistema A, RT = 0.44 3.9 [MH]+.

A una solución de (2-metil-piridin-3-il )-metanol (3. mol) en DCM (1 50 mi) se agregó bis-4-nitrofenilcarbon 3.6 mmol) seguido por N MM (3.2 mi , 29.6 mmol ). S ezcla de reacción a temperatura ambiente durante 68 h )n solución de NaHC03 acuoso saturado (6 x 100 mi), sec 35 g, 30 mmol) en DCM (150 mi) bajo argón a -78°C ruro diisobutilaluminio (1M en hexano, 100 ml, 100 m i tó la mezcla de reacción durante 24 horas y después s a solución acuosa saturada de sal de Rochelle (200 ml) itó la mezcla hasta que dos capas se formaron. Se sep ses y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 150 ml). s fases orgánicas combinadas (MgS04) y concentraron in cristalizó el residuo de EtOAc para dar (2,4-dimetil-pi etanol (2.76 g, 67%) como un sólido de color amarillo pál alítico: (Sistema A, RT = 0.46 min), ES+: 138.0 [MH]\ A una solución de (2.4-dimetil-piridin-3-il)-metanol (2. mol) en DCM (100 ml) se agregó bis-(4-nitrofenil)carbona .8 mmol) seguido por NMM (1.95 ml, 17.8 mmol). S ezcla de reacción a temperatura ambiente durante 66 h n solución de NaHC03 acuoso saturado (6 x 100 ml), sec concentró in vacuo para dar un aceite de color rojo. .6 mmol), ftalimida (11.9 g, 80.9 mmol) y trifenilfosfin .9 mmol) en THF (100 mi) se agregó DEAD (15.4 g, 8 rante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante OAc (300 mi) y se agregó solución de HCI acuoso 1 (10 trajo la capa orgánica con solución de HCI acuoso 1M (3 combinaron las capas acuosas ácidas y basificaron a recolectó un precipitado mediante filtración y secó in v r 2-((2,6-dimetilpiridin-4-il)metil)isoindolin-1 ,3-diona ( %) como un polvo de color blanco. HPLC analítico: p istema G, RT = 3.86 min).

Se agregó 2-((2,6-dimetilpiridin-4-il)metil)isoindolin 7.55 g, 65.9 mmol) a una mezcla de ácido acético glaci Cl concentrado (80 mi) y agua (80 mi). Se calentó la sacción a reflujo durante 96 horas y después se enfrió le mperatura ambiente. Se eliminó una suspensión tración y se concentró el filtrado in vacuo. Se disolvió A una solución de alcohol de 2,6-dimetilpiridilmetM .4 mmol) y NEt3 (12.7 mi, 91.1 mmol) en DCM (100 mi) ruro de metansulfonilo (5.62 mi, 72.9 mmol). Se agitó rante una hora a temperatura ambiente y después se co icuo. Se disolvió el residuo en EtOAc (100 mi), lavó co NaHC03 acuoso saturado (50 mi), salmuera (50 lgS04) y concentró in vacuo para dar una m etansulfonato de (2,6- dimetilpiridin-4-il)metilo y 4-(cloro metilpiridina (4.86 g). Se disolvió una porción (2.0 g ezcla en DMF (4 mi), se agregó N-etilamina (1.79 mi, 32. mezcla se calentó en un microondas de Iniciador de 0°C durante 20 minutos a absorción normal. Se co ezcla de reacción in vacuo y el residuo se purificó matografía de fase inversa para dar (4-metil-N-etila metilpiridina (702 mg, 28%) como un aceite incoloro.

JEMPLO 1 omatografía de fase normal (elusión por gradiente con M de 0% a 5%). Se disolvió el residuo obtenido en MeO se agregó HCI 2M en Et20 (0.50 mi, 1.00 mmol). S lución durante 10 minutos y concentró in vacuo drocloruro de morfolina-4-carboxilato de piridin-4-ilmetilo %) como un sólido de color blanco. HPLC analítico: pu istema B, RT = 2.84 min); LCMS analítico: pureza 100 RT = 3.44 min), ES+: 222.9 [MH]+; HRMS calcul 1H14N2O3: 222.1004, encontrado 222.1008.

EMPLO 2 R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de piridin-4-ilmetil Se disolvieron (R)-3-hidroxipirrolidina (87 mg, termediario 1 (274 mg, 1.0 mmol), DIPEA (354 µ|, 2. alítico: pureza 100% (Sistema D, RT = 3.21 min), ES+: 22 EMPLO 3 drocloruro de (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carbo ridin-4-ilmetilo A una solución del Intermediario 1 (1.02 g, 3.72 mmo mi) se agregó DIPEA (0.8 mi, 4.6 mmol), DMAP (10 mg, c/s-2,6-dimeti1morfoMna (0.5 mi, 4.1 mmol). Se agitó la acción a temperatura ambiente durante 7 días y d ncentró in vacuo. Se disolvió el residuo en EtOAc (5 Dn solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x50 5 mi), secó encentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cro 3 fase normal (elusión por gradiente con metanol en D Yo) para dar un sólido de color blanco. Este sólido se rmiato de 4-etilpiperazin-1-carboxílato de piridin-4-il A una solución del Intermediario 1 (1.25 g, 4.67 mmo 5 mi) se agregó DIPEA (1 mi, 5.7 mmol), DMAP (20 mg, 1-etilpiperazina (0.7 mi, 5.5 mmol). Se agitó la mezcla d temperatura ambiente durante 48 horas y concentró in solvió el residuo en EtOAc (50 mi), lavó con solución I acuoso (4 x 50 mi), secó (MgS04) y concentró in v rificó el residuo mediante cromatografía de fase invers T gradiente con MeOH en agua, con 1% de ácido fórmic Divente) para dar formiato de 4-etilpiperazin-1-carb ridin-4-ilmetilo (358 mg, 26%) como un aceite incoloro.

HPLC analítico: pureza 99.2% (Sistema C, RT = A una solución del Intermediario 1 (1.63 g, 5.95 mmo 0 mi) se agregó trietilamina (1.0 mi, 7.2 mmol), DMA talítico) y 1-fenilpiperazina (0.91 mi, 5.95 mmol). S zcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 días concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en EtOAc (5 n solución Na2C03 acuoso 1M (4 x 50 mi), secó ( ncentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cro fase normal (elusión por gradiente con MeOH en DC o) seguido por cromatografía de fase inversa. Se oducto en DCM (10 mi), trató con HCI 2M en Et20 (5 mi, concentró in vacuo para dar dihidrocloruro de 4-fenilpi rboxilato de pirid in-4-ilmetilo (621 mg, 28%) como un Dior rosa claro.

HPLC analítico: pureza 99.5% (Sistema B, RT = 3MS analítico: pureza 100% (Sistema F, RT = 5.52 min), 1H]+; HRMS calculado para C17H19N302: 297.1477, mperatura ambiente durante 2 días y después se co cuo para dar un aceite de color anaranjado. Se disolvi EtOAc (30 mi), lavó con solución de NaHC03 acuoso sat mi), secó (MgS04) y concentró in vacuo para dar carbó iridin-4-i1)etilo de 4-nitrofenilo como un aceite el cual se rificación adicional en la siguiente etapa.

A una solución de carbonato de 2-(piridin-4-il)et trofenilo (-2.2 mmol) en D F (10 mi) se agregó DIPEA 2 mmol) y cis-2,6-dimetilmorfolina (0.27 mi, 2.2 mmol). ezcla de reacción durante la noche a temperatura a spués se concentró in vacuo. Se purificó el residuo omatografía de fase normal (elusión por gradiente con CM de 0% a 2%) seguido por cromatografía de fase in ar (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato de 2-piri 28 mg, 22%) como un aceite de color amarillo claro.

HPLC analítico: pureza 99.6% (Sistema B, RT = A una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (2,6-dimet metilo (Intermediario 2; 440 mg, 1.46 mmol) en DMF regó DIPEA (320 µ?, 2.3 mmol), morfolina (130 µ?, 1. AP (10 mg, catalítico). Se agitó la mezcla de reacci nco días y después se concentró in vacuo. Se purificó ediante cromatografía de fase normal (elusión por gra eOH en DCM de 0% a 10%) seguido por cromatografí versa para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió I), trató con HCI 2M en Et20 (1.0 mi, 2.0 mmol) y co cuo para dar hidrocloruro de morfolina-4-carboxilato metilpiridin-4-il)metilo (226 mg, 54%) como un sólido anco.

HPLC analítico: pureza 99.7% (Sistema B, RT = MS analítico: pureza 100% (Sistema D, RT = 4.18 min), H]+; HRMS calculado para Ci3H18N203: 250.1317, 50.1327. ol) y DMAP (10 mg, catalítico). Se agitó la mezcla d rante la noche y después se concentró in vacuo. Se siduo en EtOAc (50 mi), lavó con solución de Na2C03 acu 50 mi), secó (MgS04) y concentró in vacuo. Se purificó e udo mediante cromatografía de fase normal (elusión por n MeOH en DCM de 0 a 5%) seguido por cromatografí versa (elusión por gradiente con MeOH en agua, con 1 rmico en cada solvente) para dar una goma incolora. Se ma en DCM (5 mi), trató con HCI 2M en Et20 (1 mi) y co CUO para dar hidrocloruro de (2R,6S)-2,6-5 dimetilm rboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (301 mg, 51% ivo de color blanco.

HPLC analítico: pureza 99.6% (Sistema B, RT = MS analítico: pureza 100% (Sistema D, RT = 5.21 min), IH]+; HRMS calculado para C15H22N203: 278.1630, G8.1641.

F (50 mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura rante 16 horas y después se concentró in vacuo. Se siduo en EtOAc (200 mi), lavó con solución de Na2C03 ac ncentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cro fase inversa (elusión por gradiente con MeOH en agua 0%, con 1% de ácido fórmico en cada solvente). Se siduo en DCM (50 mi) y se agregó exceso de HCI 2M en itó la mezcla durante 16 horas, se recolectó el ediante filtración y secó in vacuo para dar dihidro perazin-1-carboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (7. mo un sólido incoloro.

HPLC analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = MS analítico: pureza 100% (Sistema E, RT = 6.29 min), IH]+; HRMS calculado para C13H19N3O2: 249.1477, 19.1484.

JEMPLO 10 rante la noche y después se concentró in vacuo. S siduo en EtOAc (200 mi), lavó con solución de Na2C turado (~8 x 200 mi), secó (MgS04) y concentró in v rificó el residuo mediante cromatografía de fase invers r gradiente con MeOH en agua de 0% a 50%). Se tomó DCM, filtró y se evaporó el filtrado a sequedad in vacu etilpiperazin-1-carboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metil %) como un aceite incoloro.

Se preparó la sal de dihidrocloruro tratando una solu ilpiperazin-1-carboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo mol) en DCM con HCI 2M en Et20 (8 mi, 16 mmol). Se s solventes in vacuo para dar dihidrocloruro 4-etilpi arboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)-metilo (2.28 g, 10 ia espuma de color blanco.

HPLC analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 2.54 lalítico: pureza 100% (Sistema F, RT = 4.22 min), ES+: 2 ol) en DMF (15 mi) DMAP (44 mg, 0.36 mm trofenilcarbonato de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metilo (Interm 01 g, 3.6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante spués se concentró in vacuo. Se purificó el residuo omatografía de fase inversa (elusión por gradiente con ua de 0 a 40%) seguido por purificación utilizando un X de 10 g (eluyendo con MeOH seguido por 1% de am eOH). Se tomó el residuo en DCM y trató con carbón, fil vacuo para dar (3S)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato metilpiridin-4-il )metilo (450 mg, 47%) como un sólido cri ior blanco.

HPLC analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 3.11 lalítico: pureza 100% (Sistema F, RT = 4.74 min), ES+: 26 RMS calculado para C14H2oN203: 264.1474, encontrado 2 JEMPLO 12 •meíüpiperazin-1 -carboxilato de (2,6-dimetilpiridin-4-il adíente con MeOH en DCM de 0% a 5%) seguido por cro fase inversa para dar 4-metilpiperazin-1 -carboxilato metilpiridin-4-il)metilo (226 mg, 42%) como un sólido anco.

HPLC analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 2.45 m alítico: pureza 97.4% (Sistema F, RT = 4.07 min), ES+: 26 MS calculado para C14H21N3O2: 263.1634, encontrado 2 EMPLO 13 hidrocloruro de (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1 -carboxilat metilpiridin-4-il)metilo A una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (2,6-dímet Imetilo (Intermediario 2; 870 mg, 2.89 mmol) en DMF jjregó NEt3 (0.80 mi, 5.70 mmol) y 3-metilpiperazin-1-car horas y después se concentró in vacuo para strifluoroacético de 2-metilpiperazin-1 -carboxilato de metilpiridin-4-il )metilo (1.43 g, 100%) como un aceite arrón claro.

Se disolvió una porción de ácido bistrifluoroacéti etilpiperazin-1-carboxilato de (S)-(2,6-dimetilpiridin-4-il) g, 0.71 mmol) en una mezcla 1:1 de ácido fórmico rmaldehido en agua (15 mi) y se sometió a reflujo durant enfrió la mezcla de reacción a ambiente, dejo permanec fin de semana y después cuidadosamente se vertió en s a2C03 acuoso 1M (100 mi). Se basificó la solución resul con KOH sólido y extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Se s apas orgánicas combinadas (MgS04) y concentraron in jrificó el residuo mediante cromatografía de fase invers Dr gradiente con MeOH en agua de 0% a 100%, con 1 irmico en cada solvente) para dar un aceite incoloro. Se drocloruro de 4-acetilpi perazin-1 -carboxilato metilpiridin-4-il)metilo A una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (2,6-dimet metilo (I ntermediario 2; 1 .05 g, 3.5 mmol) en D F ( jregó trietilamina (0.60 mi , 4.3 mmol) y 1 -acetilpiperazin 4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura rante 8 días y después se concentró in vacuo. Se siduo en EtOAc (50 mi), lavó con solución de Na2C03 ac 50 mi), secó (MgS04) y concentró in vacuo. Se purificó udo mediante cromatografía de fase normal (elusión por >n MeOH en DCM de 0% a 5%). Se disolvió el residuo e I), trató con HCI 2Ms en Et20 (2.0 mi , 4.0 mmol) y sec ara dar hidrocloruro de 4-acetilpiperazin-1 -carboxilato A una solución de (piridin-3-il)metilcarbonato de 4- termediario 3; 350 mg, 1.28 mmol) en DMF (10 mi) PEA (0.22 mi, 1.28 mmol), DMAP (10 mg) y metilmorfolina (0.16 mi, 1.28 mmol). Se agitó la acción a temperatura ambiente durante 17 horas y d ncentró in vacuo. Se disolvió el residuo en EtOAc (15 n solución de NaHC03 acuoso 1M, secó (MgS04) y co CÜO. Se purificó el residuo mediante cromatografía de f lusión por gradiente con MeOH en DCM de 0% a 2%) s omatografía de fase inversa. Se disolvió el aceit atenido en MeOH (4 mi), trató con HCI 2M en Et20 (O mol) y secó in vacuo para dar hidrocloruro de (2 metilmorfolina-4-carboxilato de piridin-3-ilmetilo (120 A una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (6-met metilo (Intermediario 4; 864 mg, 3.0 mmol) en DM F ( regó DI PEA ( 1 .04 mi, 6.0 mmol), DMAP (10 mg , ca orfolina (0.26 mi , 3.0 mmol). Se agitó la mezcla de r mperatura ambiente durante 2 horas y después se co cuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de f lusión por gradiente con MeOH en DCM de 0% a 1 % ) s omatografía de fase inversa. Se disolvió el aceite de col tenido en EtOAc (70 mi), lavó con solución de Na2C03 a có (MgS04) y concentró in vacuo. Se purificó el sólido color blanco obtenido mediante cromatografía de fase seo in vacuo para dar morfolina-4-carboxilato de (6-me ?metilo (185 mg , 26%) como un sólido de color blanco.

HPLC analítico: pureza 99.4% (Sistema B, RT = 3MS analítico: pureza 100% (Sistema F, RT = 4.64 min), H]+; H RMS calculado para Ci2H16N203: 236.1 161 , erazina (254 µ|, 2.0 mmol). Se agitó la mezcla de r mperatura ambiente durante 67 horas y después se co ct/o. Se purificó el producto crudo mediante cromatograf rmal (elusión por gradiente con MeOH en DCM de guido por cromatografía de fase inversa y secó in vacu etilpiperazin-1-carboxilato de (6-metilpiridin-3-il)metilo %) como un aceite de color amarillo.

HPLC analítico: pureza 99.1% (Sistema B, RT = MS analítico: pureza 100% (Sistema F, RT = 3.99 min), H]+; HRMS calculado para C14H2iN302: 263.1634, 3.1633.

JE PLO 18 orfolina-4-carboxilato de (2-metilpiridin-3-il)metilo Na2C03 acuoso 1 , secó (MgS04) y concentró in vacu orfolina-4-carboxilato de (2-metilpiridin-3-il)metilo (413 mo un aceite de color amarillo.

HPLC analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 2.89 m alítico: pureza 100% (Sistema F, RT = 4.61 min), ES+: 23 MS calculado para C12H16N203: 236.1161, encontrado 2 EMPLO 19 drocloruro de morfolina-4-carboxilato de (6-meti metilo Se agregó una solución de (6-metilpiridin-2-il)metano 0 mmol) en THF (10 mi) gota a gota a una suspensión 9 sodio (60% en aceite mineral, 150 mg, 3.75 mmol) e I). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 minutos y d eite de color amarillo pálido.

HPLC analítico: pureza 97.0% (Sistema B, RT = MS analítico: pureza 99.2% (Sistema F, RT = 4.66 min), IH]+; HRMS calculado para C12H16N203: 236.1161, e 6.1165.

EMPLO 20 orfolina-4-carboxilato de (2,4-dimetilpiridin-3-il)metilo A una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (2,4-dimet metilo (Intermediario 6; 906 mg, 3.0 mmol) en DMF ( 3regó DIPEA (1.04 mi, 6.0 mmol), DMAP (10 mg, ca orfolina (0.261 mi, 3.0 mmol). Se agitó la mezcla de ¡mperatura ambiente durante 3.5 horas y después se co aci/o. Se purificó el residuo mediante cromatografía de f N-etil-N-(piridin-4-¡lmetil) Se agregó cloruro de 4-morfolincarbonilo (8.17 mi, 7 a suspensión de resina PS-DMAP (21.5 g, 1.63 mmol/g, gonaut) en DCM (100 mi) y se sacudió la mezcla d rante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró la res n DCM (5 x 100 mi). Se suspendió la resina en DCM (15 regó 4-(etilaminometil)piridina (4.77 g, 35 mmol). Se ezcla de reacción durante la noche a temperatura amb tró la resina y lavó con DCM (5 x 200 mi). Se conce trados combinados in vacuo. Se purificó el residuo N-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metil] A una suspensión de dihidrocloruro de (2,6-dimet metanamina (Intermediario 7; 418 mg, 2.0 mmol) en DMF IPEA (696 µ?, 6.0 mmol) y cloruro de morfolina-4-carboni 0 mmol). Se agitó la mezcla durante 16 horas a te ibíente y después se concentró in vacuo. Se purificó ediante cromatografía de fase normal (elusión por gra eOH en DCM de 0% a 5%) seguido por HPLC preparativa )n agua). Se disolvió el residuo en DCM (1.5 mi), trató c i Et20 (pocas gotas) y secó in vacuo para dar hidroclo 2,6-dimetilpiridin-4-il)metil]-morfolina-4-carboxamida (63 A una solución de de (4-metil-N-etilamina)-2,6-dim termediario 8; 679 mg, 4.13 mmol) y DIPEA (1.44 mi, 8 DMF (30 mi) se agregó cloruro de morfolina-4-carbonil 13 mmol). Se agitó la mezcla durante 72 horas a te ibíente y después se concentró in vacuo. Se disolvió el M (100 mi), lavó con solución de NaHC03 acuoso satura l), secó (MgS04) y concentró in vacuo. Se purificó ediante cromatografía de fase inversa (eluyendo con ua de 0% a 100%, con 1% de ácido fórmico en cada sol solvió el producto en EtOAc (100 mi), lavó con solución d uoso saturado (25 mi), secó (MgS04) y concentró in v r N-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metil]-N-etilmorfolina-4-carbo g, 4%) como un aceite incoloro.

HPLC analítico: pureza 99.3% (Sistema B, RT = 3MS analítico: pureza 98% (Sistema D, RT = 6.13 min), AH]+. ras es muy pequeña mientras que la diferencia de pes icio de la fase oscura y el inicio de la fase de luz ( p áxima .

Es importante medir el cambio de peso corporal dura cura . Si los ratones se dosifican con un compuesto acti as consecutivos y se registra el cambio de peso corpora spués de la primera dosis entonces ningún efecto signi serva . Sin embargo si el cambio del peso corporal d ura cura solamente se considera , se ve un efecto sign busto . Esto es porque los ratones tienen una recuperaci fase de l uz para compensar la carencia de au ment jrante la fase oscura . Los compuestos de larga d u r stivos pueden también dismi nuir este rebote y red uci Drporal durante las 48 horas. ambio de peso durante días consecutivos en raton 57bl\6: te caso el vehículo también contenía cremophor). Se aj un mínimo de 5.5 a un máximo de 8 dependiendo de la l compuesto.

Como se muestra de las figuras 2 a 5, los comp rmula (I) son útiles para disminuir el peso corporal en rat sayos de Leptina en sistema no-recombinantes Aunque bien caracterizados en sistemas recombin emplo células HEK293 transfectadas por ObRb), donde duce como respuesta un incremento muy marca sforiiación STAT3, estos sistemas han fracasado con ra proporcionar una medida exacta de la activid mpuesto de prueba hacia el receptor de leptina. Pare breexpresión del receptor (así como la posibilidad de rmacos para actuar en diferentes partes de la tray sñalización activada por asociación de leptina con su re gar en la mayoría de los casos a la ausencia de activi placenta. Aquí , la leptina puede jugar un papel pr portante en la microvasculatura. Se evaluó la posibil ilizar esta hipótesis en una l ínea celular nativa . otocolo JEG-3 En células J EG-3 (l ínea cel ular de coriocarci noma) ede estim ular la proliferación hasta 3 veces (Biol . Repr :203 - 10). La leptina también causa un incrementar d concentración en la incorporación de [3H]-timidi na en cé (figura 4 , efecto máximo en 1 00 n M (EC50 = 2.1 diactividad incorporada por las células es un índice de s oliferativa y se mide en conteos por minuto (CPM ) con u ta de centelleo l íquido.

Este hallazgo puede aplicarse para probar si un co apaz de reproduce el efecto de leptina en la proliferaci nimético agonista del receptor de leptina) (es decir un ado causará un incrementar en la [3H]-timidina incorpora ra concentración de sustrato y, en su caso , concent tabi l ito. En puntos de tiempo simi lares , se sacrifican an ro g rupo , se a islan los cerebros y limpia la superficie d s m uestras del cerebro después se homogeneizan , alizan para la concentración de sustrato y, en ncentración de metabilito . Alternativamente, las pr icrodiálisis se implantan en una o más regiones del cer pecie de prueba y muestras recolectadas en puntos ropiados para análisis subsiguiente. Este método tiene medi r solamente la concentración de substrato ex tonces se comparan las concentraciones de plasma y ce lculan las proporciones, por la comparación de conce omediadas en puntos de tiempo individuales, o por el ea bajo la curva (AUC) de los diagramas de concentració

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de fórmula (I) o una sal , solvato, hidrato, isómero geométrico, t omero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable, d donde: A es un anillo piridina; Y es O, N(R3) o CH2; W es O, N(R4) o CH2; cada R1 se selecciona independientemente de alquil omos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ano y CF3; cada R2 se selecciona inde endientemente de hidro a y b son cada uno independiente 0, 1 ó 2; c es 1 ó 2; y d es 0, 1 ó 2; a condición de que el compuesto no se seleccione e consiste de: • N-(4-piridinilmetil)-4-morfolincarboxamida; • 4-(3-metilfenil)-N-(2-piridinilmetil)-1-piperazincarbox • 4-(4-fluorofenil)-N-(3-piridinilmetil)-1 -piperazincarbo • N-(2-piridinilmetil)-4-morfolincarboxamida; • 4-(2-metilfenil)-N-(3-piridinilmetil)-1-piperazincarbox • 4-(5-cloro-2-metilfenil)-N-(3-piridinilmetil)-1-perazincarboxamida; • N-(3-piridinilmetil)-4-morfolincarboxamida; • (2?,58)-4-[4-??3??-3-(?p????G? ß???)?ß???]-?,2,5^G? rid i ni I-5 metil )- 1 -pi perazincarboxamida; (2R,5S)-4-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2I5-di etil-2-piridinil metil -1- i erazincarboxamida; ridinil)-etii]-1 -piperazincarboxamida; • 4-(4-clorofenil)-N-(3-piridinilmetil )-1 -piperidinacarbo • N-[2-(4-piridinil)etil]-4-morfolincarboxamida; • 4-fenil-N-(3-piridinilmetil)-1 -piperazincarboxamida; • (2R,5S)-4-[4-ciano-3-(trifluorometil )fenil]-N ,2,5-tri ridi ni l-metil)-1 -piperazincarboxamida; • 4-fenil-N-(2 -piridinilmetil)-1 -piperazincarboxamida ; N-[[3-cloro-5-(trifluorometil )-2-piridinil]metil]-4-orfolincarboxamida; (2R,5S)-N-[(6-cloro-2-piridinil)metil]-4-[4-ciano-rifluorometil)fenil]-2,5-dimetil-1 -piperazincarboxamida; (2R,5S)-N-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-4-[4-ciano-rifluorometil )fenil]-2l5-dimetil-1 -piperazincarboxamida; • 1 -[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1 -oxopro perazina; • 1 -[3-(2-piridil )propionil]-piperidina; • 1 -metil-4-[1 -oxo-3-(3-piridinil propil]- iperazina; • N-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]-4-fenil-1 -piperazincarb 4-(4-fluorofenil)-N-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]-1 -perazincarboxamida; 4-(2-fluorofenil)-N-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]-1 -perazincarboxamida; (2R,5S)-4-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(6 rid i nil)-metil]-2, 5-dimetil-1 -piperazincarboxamida; • 1 -[1 -oxo-3-(3-piridinil)propil]-piperazina; ß 4-[1 -oxo-3-(2-piridinil)propil]-morfolina; 4-(3-clorofenil)-N-[(6-metoxi-3-piridinil )metil]-1 -perazincarboxamida; • 4-(4-metoxifenil)-N-(3-piridinilmetil)-1 -piperazincar • N-[(1 -oxidopirid i n-3-il)metil]pi perid i na- 1 -carboxamid 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindica Dnde Y es O . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindica • 4-fenilp¡perazina-1 -carboxilato de piridin-4-ilmetilo; • (2R,6S)-2 ,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato de 2 tilo; • morfolina-4-carboxilato de (2 ,6-dimetilpiridin-4-il )me • (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato d metilpiridin-4-il )metilo; • piperazin-1 -carboxilato de (2 ,6-dimetilpiridin-4-il)me • 4-etilpiperazina-1 -carboxilato de (2,6-dimetilpiridin- • (3S)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de (2,6-dimet metilo; 4-metilpiperazin-1 -carboxilato de (2 ,6-dimet >metilo; • (2S)-2,4-dimetilpiperazin-1 -carboxilato de (2,6-di -il)metilo; 4-acetilpiperazin-1 -carboxilato de (2,6-dime ?metilo; 2R,6S -2,6-dimetilmorfolina-4-carboxilato de • N-[(2 ,6-dimetilpiridin-4-il )metil]-N-etilmorfolin-4-carb 5. Una formulación farmacéutica que contiene un conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 grediente activo, en combinación con un diluyente o rmacéuticamente aceptable. 6. Un compuesto de conformidad con cualquie vindicaciones 1 a 4, para uso en terapia. 7. Un compuesto de conformidad con cualquie ivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento o pre ndiciones o enfermedades asociadas con aumento de pe 8. El compuesto de conformidad con la reivindica Dnde la condición o enfermedad es obesidad , diabet Dodistrofia, resistencia a la insulina, síndrome perglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, esteatosis perfagia, hipertensión , hipertrigliceridemia, infertilidad , tr piel asociado con aumento de peso o degeneración mac 9. Un compuesto de conformidad con cualquie eroesclerosis, complicaciones macro o micro vascula abetes tipo 1 ó 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía auto ño del vaso sanguíneo causado por isquemia o ateroescl 11. Un compuesto de conformidad con cualquie ivindicaciones 1 a 4, para uso en la inhibición de la angio 12. Uso de un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medican tratamiento o prevención de condiciones o enf ociadas con aumento de peso. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 12, e ndición o enfermedad es obesidad, diabetes tipo 2, li ¡sistencia a la insulina, síndrome metabólico, hipe perinsulinemia, dislipidemia, esteatosis hepática, pertensión, hipertrigliceridemia, infertilidad, trastorno rociado con aumento de peso o degeneración macular. 14. Uso de un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medica micro vasculares de tipo diabetes 1 ó 2, retinopatía, uropatía autonómica, o daño del vaso sanguíneo cau uemia o ateroesclerosis. 16. Uso de un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medica inhibición de la angiogénesis. 17. Un método para el tratamiento o preve ndiciones o enfermedades asociadas con el aumento de mprende administrar a un mamífero, incluyendo h cesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. El método de conformidad con la reivindicaci Dnde la condición o enfermedad es obesidad, diabet odistrofia, resistencia a la insulina, síndrome perglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, esteatosis perfagia, hipertensión, hipertrigliceridemia, infertilidad, tr piel asociada con aumento de peso o degeneración mac ociada con obesidad y exceso de leptina en eroesclerosis, complicaciones macro o micro vasc abetes tipo 1 6 2 , reti nopatía , nefropatía, neu ropatía aut ño del vaso sangu íneo causaron por isquemia o atero e comprenden administrar a un mamífero , incluyendo h cesidad tal tratamiento una cantidad efectiva de un com nformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 21 . U n método para la inhibición de la angiogé mprende admi nistrar a un mam ífero, incluyendo h cesidad tal tratamiento una cantidad efectiva de un co nformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.