KR20110019758A - 신규한 화합물 ｖ - Google Patents

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마이클 히긴바틈
이아인 심슨
제임스 호튼
찰스 타이잭
앤 비에트-안 호건 (니 뉴엔)
엠마 챕맨
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 체중 증가, 2형 당뇨병 및 이상지질혈증과 연관된 병태에 대한 약제의 제조에서 렙틴 수용체 조절제 유사체로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00036

Description

신규한 화합물 Ｖ{NEW COMPOUNDS V}
본 출원은 신규한 피리딘 유도체, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 체중 증가, 2형 당뇨병 및 이상지질혈증과 연관된 병태에 대한 약제의 제조에서 립틴 수용체 조절제 유사체로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만의 유병률은 산업화된 세계에서 증가하고 있다. 통상적으로, 치료의 최우선은, 환자의 식이의 지방 함량 감소 및 신체 활동 증가와 같이, 환자에게 식이 및 생활 방식의 조언을 제공하는 것이다. 그러나, 일부 환자는 또한, 전술한 식이 및 생활 방식 변화에 순응함으로써 얻어지는 유리한 이점을 유지하기 위하여 약물 요법을 받는 것이 필요할 수 있다.
렙틴은 섭식과 체중을 줄이도록 시상하부에서 작용하는 것으로 믿어지는 지방 세포에서 합성되는 호르몬이다(예컨대, Bryson, J. M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism 2: 83-89 참조).
비만인에게서 뇌척수액 내 렙틴 대 혈중 렙틴의 비율이 감소된 것으로 나타났다(Koistinen et al., (1998) Eur. J. Clin. Invest. 28: 894-897). 이는 뇌로의 렙틴 운반 능력이 비만 상태에서 결핍된다는 것을 시사한다. 실제로, 비만의 동물 모델(NZO 마우스 및 콜레츠키 래트)에서, 뇌 렙틴 함량 감소를 초래한 렙틴 운반 결손이 나타났다(Kastin, A. J. (1999) Peptides 20: 1449-1453; Banks, W. A. et al., (2002) Brain Res. 950: 130-136). 식이 유발 비만 설치류(인간 비만과 보다 밀접하게 닮은 것으로 믿어지는 설치류 모델. 예컨대, Van Heek et al. (1997) J. Clin. Invest. 99: 385-390 참조)를 수반하는 연구에서, 말초 정맥 투여된 과잉 렙틴은 섭식 및 체중 감소에 효과적이지 못한 것으로 나타난 반면에, 뇌로 직접 주사된 렙틴은 섭식 및 체중 감소에 효과적이었다. 또한, 과잉 혈중 렙틴을 갖는 비만인에게서, 신호전달 체계가 렙틴 수용체의 연속 자극에 대해 탈감작되었다(Mantzoros, C. S. (1999) Ann. Intern. Med. 130: 671-680).
암젠은 재조합 메티오닐 인간 렙틴으로 임상 시험을 수행하였다. 이 시험으로부터의 결과는 엇갈리는데, 그 이유는 렙틴의 고 혈장 농도의 존재에서도 체중 감소가 가변적이었고, 테스트된 환자 집단의 평균 체중 감소가 비교적 작았기 때문이다(Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001).
렙틴 유전자 암호화 서열의 발견 이래로 활성 단편을 찾으려는 몇 가지 시도가 문헌에 보고되었다. 일례로, N-말단에서의 활성 단편(22 내지 56)을 기술한 문헌(Samson et al. (1996) Endocrinol. 137: 5182-5185)을 들 수 있다. 이 서열은 ICV 주사될 때 섭식을 감소시키는 것으로 나타난 반면에, C-말단에서 취한 서열은 어떠한 효과도 갖지 않는 것으로 나타났다. 렙틴 단편은 또한, 국제 특허 출원 WO 97/46585에 개시되어 있다.
서열의 C-말단부를 검토한 다른 보고서는 116-130 단편에 의한 황체 형성 호르몬의 생성 가능한 자극(Gonzalez et al., (1999) Neuroendocrinology 70:213-220) 및 GHRH 투여 후 GH 생성에 대한 효과(단편 126-140)(Hanew (2003) Eur. J. Endocrin. 149: 407-412)를 보고하였다.
최근에 따르면, 렙틴은 염증과 연관되어 있다. 혈중 렙틴 수치가 박테리아 감염 동안 및 염증에서 상승하는 것으로 보고되었다(Otero, M et al. (2005) FEBS Lett. 579: 295-301 및 이 문헌 중의 참고 문헌 참조). 렙틴은 또한, 염증 세포로부터 전구염증 시토킨 TNF 및 IL-6 방출을 향상시킴으로써 염증을 증가시키는 작용을 할 수 있다(Zarkesh-Esfahani, H. et al. (2001) J. Immunol. 167: 4593-4599). 결국, 이러한 제제는 인슐린 수용체 신호전달의 효능을 감소시킴으로써 비만 환자에게서 흔히 보이는 인슐린 저항에 기여할 수 있다(Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 44: 2195-2200). 연속 저등급(low level) 염증은 비만(인슐린 저항 및 II형 당뇨병의 존부 하에)과 연관있는 것으로 믿어진다(Browning et al. (2004) Metabolism 53: 899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women; Mangge et al. (2004) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112: 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein; Maachi et al. (2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28: 993-997, Systemic low grade inflammation in obese people). 렙틴은 또한, 대식세포로의 지질 흡수와 혈관 내피 기능 이상을 촉진하여, 죽상 경화판의 형성을 촉진함으로써 죽종형성 과정에 연루되어 있다(Lyon, C. J. et al. (2003) Endocrinol. 144: 2195-2200 참조).
렙틴은 또한, 지방 조직의 성장에 연루된 과정인 새로운 혈관의 형성(혈관 형성)을 촉진하는 것으로 나타났다(Bouloumie A, et al. (1998) Circ. Res. 83: 1059-1066). 혈관 형성은 또한, 당뇨병성 망막병증에 연관되어 있다(Suganami, E. et al. (2004) Diabetes. 53: 2443-2448).
혈관 형성은 또한, 비정상 종양 세포를 공급하는 새로운 혈관의 성장에 수반되는 것으로 믿어진다. 높은 렙틴 수치는 인간에게서 다수의 암, 특히 유방암, 전립선암 및 위장암과 연관되어 있다(Somasundar P. et al. (2004) J. Surg. Res. 116: 337-349).
렙틴 수용체 작동물질은 또한, 상처 치유를 촉진하는 약제의 제조에 사용될 수 있다(Gorden, P. and Gavrilova, O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3: 655-659).
또한, 뇌 내 렙틴 신호전달을 상승시키는 것은 우울성 장애의 치료에 대한 접근법을 제시할 수 있는 것으로 나타났다(Lu, Xin-Yun et al. (2006) PNAS 103: 1593-1598).
발명의 개시
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 설치류에게서 체중 및 섭식 감소에 효과적인 것으로 발견되었다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 화학식 I의 화합물이 렙틴 수용체 신호전달 경로를 조절하는 것으로 제안된다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작동작용 유사 특성을 갖는 화합물은 렙틴 신호전달과 관련된 장애, 뿐만 아니라 비만과 같은 체중 증가와 연관된 병태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명자들은 소분자 CNS 침투성 렙틴 유사체가 뇌로의 제한된 섭취 체계를 우회할 수 있는 것으로 가설을 세웠다. 더욱이, 이 상황이 인간 비만 병태를 반영한다고 가정하여, 본 발명자들은 비교적 긴 작용 기간을 갖는 CNS 침투성 렙티노이드가 비만 상태 및 이의 수반되는 합병증, 특히(한정하는 것은 아니지만) 당뇨병에 대한 효과적인 치료가 되게 하는 것으로 믿는다.
다른 구체예에서, 렙틴 수용체 길항작용 유사 특성을 갖는 화합물은 염증, 죽상 경화증, 당뇨병성 망막병증 및 신장병증의 치료에 유용할 수 있다.
일측면에서, 본 개시는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성체, 호변 이성체, 광학 이성체 또는 N-옥시드에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식에서,
A는 피리딘 고리이고;
Y는 O, N(R3) 또는 CH2이며;
W는 O, N(R4) 또는 CH2이며;
각각의 R1은 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 CF3에서 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 히드록시 및 C1-4-알킬에서 선택되며;
R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
R4는 수소, C1-6-알킬, C1-6-아실, 페닐 및 벤질에서 선택되고, 여기서 페닐 및 벤질은 할로겐, 시아노, CF3, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 페닐 및 페녹시에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
c는 1 또는 2이고;
d는 0, 1 또는 2이고;
단, 상기 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택되지 않는다:
· N-(4-피리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
· 4-(3-메틸페닐)-N-(2-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(4-플루오로페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· N-(2-피리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
· 4-(2-메틸페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(5-클로로-2-메틸페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· N-(3-피리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
· (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N,2,5-트리메틸-N-(2-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-N-[(3-메틸-2-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· (2-피리디닐)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
· (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· 2-(2-피리디닐)에틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
· 4-페닐-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(2,3-디메틸페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(4-클로로페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페리딘카르복스아미드;
· N-[2-(4-피리디닐)에틸]-4-모르폴린카르복스아미드;
· 4-페닐-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N,2,5-트리메틸-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-페닐-N-(2-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
· N-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸]-4-모르폴린카르복스아미드;
· (2R,5S)-N-[(6-클로로-2-피리디닐)메틸]-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-1-피페라진카르복스아미드;
· (2R,5S)-N-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-1-피페라진카르복스아미드;
· 1-[3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥소프로필]-4-페닐-피페라진;
· 1-[3-(2-피리딜)프로피오닐]-피페리딘;
· 1-메틸-4-[1-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]-피페라진;
· 1-[3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥소프로필]-4-메틸-피페라진;
· 4-[3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥소프로필]-모르폴린;
· (6-메틸피리딘-2-일)메틸 4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-피페라진-1-카르복실레이트;
· 4-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-페닐-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(4-플루오로페닐)-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(2-플루오로페닐)-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-2,5-디메틸-1-피페라진카르복스아미드;
· 1-[1-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]-피페라진;
· 4-[1-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]-모르폴린;
· 4-(3-클로로페닐)-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
· 4-(4-메톡시페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드; 및
· N-[(1-옥시도피리딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드.
바람직한 구체예에서, Y는 O 또는 N(R3)이다.
R1은 바람직하게는 C1-4-알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R2는 바람직하게는 메틸 또는 히드록시이다.
W가 N(R4)일 경우, R4는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 아세틸 및 페닐에서 선택된다.
d는 바람직하게는 0 또는 1이고, 가장 바람직하게는 1이다.
본 개시에 따른 특정의 바람직한 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택되는 것들이다:
· 피리딘-4-일메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· 피리딘-4-일메틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트;
· 피리딘-4-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
· 피리딘-4-일메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
· 피리딘-4-일메틸 4-페닐피페라진-1-카르복실레이트;
· 2-피리딘-4-일에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 피페라진-1-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
· (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-아세틸피페라진-1-카르복실레이트;
· 피리딘-3-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
· (6-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
· (2-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· (6-메틸피리딘-2-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· (2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
· N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)모르폴린-4-카르복스아미드;
· N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]모르폴린-4-카르복스아미드; 및
· N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-N-에틸모르폴린-4-카르복스아미드.
본 발명의 다른 측면은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 임의의 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 임의의 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 렙틴 수용체를 통한 선택적 작용에 의해 예방, 치료 또는 개선되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 체중 증가와 연관된 병태(특히, 대사성 병태)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 체중 증가에 연관된 병태는 비만 또는 과체중 피험자에게서 증가된 유병률을 보이는 질환, 장애 또는 기타 병태를 포함한다. 예로는, 지방이상증, HIV 지방이상증, 당뇨병(2형), 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 간 지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 연관된 피부 장애, 황반 변성이 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 또한, 피험자의 체중 감소 유지를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작동물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 또한, 상처 치유를 촉진하는 데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작동물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 또한, 혈중 렙틴 농도 감소를 야기하는 병태와 이에 따른 면역 및 생식계의 기능부전의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그러한 병태 및 기능부전의 예는 중증 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임, 면역결핍증 및 저 테스토스테론 수치와 연관된 병태를 포함한다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 작동물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 또한, 렙틴 결핍, 또는 렙틴이나 렙틴 수용체 돌연변이의 결과로서 야기되는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 다른 구체예에서, 렙틴 수용체 길항물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 연관된 저등급 염증의 치료 또는 예방과, 죽상 경화증을 비롯하여 비만과 연괸된 다른 합병증의 감소 및 대사 증후군 및 당뇨병에서 보이는 인슐린 저항의 보정에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 길항물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 하기에 의해 야기되거나 이와 연관된 염증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다: 암(예컨대, 백혈병, 림프종, 암종, 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 간세포 암종, 신장암, 흑색종, 간, 유방 및 전립선 전이 등); 자가면역 질환(예컨대, 장기 이식 거부, 루푸스 홍반, 이식편 대 숙주 거부, 동종 이식 거부, 다발성 경화증, 류마티스양 관절염, 당뇨병과 당뇨병의 염증성 예후를 초래하는 췌도의 파괴를 포함하는 I형 당뇨병); 자가면역 손상(예컨대, 다발성 경화증, 귈랑 바레 증후군, 중증 근육무력증 포함); 빈약한 조직 관류 및 염증과 연관된 심혈관 병태(예컨대, 죽종, 죽상 경화증, 졸중, 허혈 재관류 손상, 파행, 척수 손상, 울혈성 심부전, 혈관염, 출혈성 쇼크, 경막하 출혈 후 혈관 경련 수축, 뇌혈관 사고 후 혈관 경련 수축, 흉막염, 심장막염, 당뇨병의 심혈관 합병증); 허혈 재관류 손상, 허혈 및 연관된 염증, 혈관 성형술 후 재협착 및 염증성 동맥류; 간질, 신경변성(예컨대, 알츠하이머병 포함), 관절염(예컨대, 류마티스양 관절염, 골관절염, 류마티스양 척수골염, 통풍 관절염), 섬유증(예를 들면, 폐, 피부 및 간), 다발성 경화증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌염, 감염성 관절염, 야리시-헤륵스하이머 반응, 대상포진, 독성 쇼크, 대뇌 말라리아, 라임병, 내독성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 간염(조직 손상 또는 바이러스 감염으로부터 생김), 심부정맥 혈전증, 통풍; 호흡 곤란과 연관된 병태(예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 방해 및 폐쇄, 기관지 수축, 폐 혈관 수축, 호흡 방해, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 육종, 낭종성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 혈관 수축, 폐기종, 기관지 알레르기 및/또는 염증, 천식, 건초열, 비염, 봄철 결막염 및 성인 호흡 곤란 증후군); 피부의 염증과 연관된 병태(예컨대, 건선, 습진, 궤양, 접촉성 피부염); 장의 염증과 연관된 병태(예컨대, 크론병, 궤양성 결장염 및 발열, 과민성 장 증후군, 염증성 장 증후군); HIV(특히, HIV 감염), 대뇌 말라리아, 세균성 수막염, 골다공증 및 기타 골 재흡수 질환, 골관절염, 자궁내막증으로부터의 불임, 감염으로 인한 발열 및 근육통, 및 과잉 항염증성 세포(예컨대, 호중구, 호산구, 대식세포 및 T 세포 포함) 활동에 의해 매개되는 병태.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 길항물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 1형 또는 2형 당뇨병의 거대 또는 미세 혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상 경화증에 의해 야기되는 혈관 손상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 렙틴 수용체 길항물질 유사체인 화학식 I의 화합물은 혈관 형성을 억제하는 데 사용될 수 있다. 혈관 형성을 억제하는 화합물은 비만 또는 비만과 연관된 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 혈관 형성을 억제하는 화합물은 염증 당뇨병성 망막병증, 또는 특히 유방암, 전립선암 또는 위장암에서의 종양 성장과 연관된 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 임의의 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 피험자(예컨대, 상기 장애 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 피험자, 예컨대 포유 동물)에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 기술된 방법은 피험자가 특정된 치료가 필요한 것으로서 확인된 것들을 포함한다. 그러한 치료가 필요한 피험자를 확인하는 것은 피험자 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의할 수 있으며, 주관적(예컨대, 소견) 또는 객관적(예컨대, 테스트 또는 진단 방법에 의해 측정 가능한)일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 방법은 치료 투여에 대한 피험자 반응을 모니터링하는 단계를 더 포함하는 것들이다. 그러한 모니터링은 치료 섭생의 마커 또는 지시인자로서 피험자 조직, 체액, 검체, 세포, 단백질, 화학 마커, 유전자 물질 등을 주기적으로 샘플링하는 것을 포함한다. 다른 방법에서, 피험자가 그러한 치료에 대한 적합성의 관련 마커 또는 지시인자에 대한 평가에 의하여 그러한 치료가 필요한 지를 예비 스크리닝하거나 확인한다.
한 가지 구체예에서, 본 개시는 치료 과정을 모니터링하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 장애 또는 이의 증후를 앓고 있거나, 또는 걸리기 쉬운 피험자에게서 진단 마커(마커)(예컨대, 본 발명의 화합물에 의해 조절되는 본 명세서에서 기술된 임의의 표적 또는 세포 유형) 또는 진단 측정(예컨대, 스크린, 분석)의 레벨을 결정하는 단계를 포함하며, 상기 피험자에게 질환 또는 이의 징후를 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 치료량이 투여된다. 상기 방법에서 결정된 마커의 레벨은 피험자의 질환 상태를 확정하기 위하여 건강한 정상 대조군 또는 다른 병든 환자에게서의 마커의 공지된 레벨과 비교할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 피험자의 마커의 제2 레벨은 제1 레벨의 결정보다 나중의 시점에서 결정하며, 두 레벨을 비교하여 질환의 과정 또는 치료 효능을 모니터링한다. 특정한 바람직한 구체예에서, 피험자의 마커의 치료전 레벨은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 결정하는데, 그 후 마커의 이 치료전 레벨을 치료 개시 후 피험자의 마커의 레벨과 비교하여 치료 효능을 결정할 수 있다.
특정한 방법 구체예에서, 피험자의 마커 또는 마커 활성의 레벨을 1회 이상 결정한다. 예컨대, 동일한 환자, 다른 환자 또는 다른 환자 또는 정상 피험자로부터 사전에 또는 사후에 얻은 마커 레벨의 다른 측정과의 마커 레벨 비교는, 본 개시에 따른 치료가 소정 효과를 갖는 지 결정하여 투여량 레벨을 필요에 따라서 조절할 수 있게 하는 데 유용할 수 있다. 마커 레벨의 결정은 당업계에 공지된, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 적절한 샘플링/발현 분석법을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 체액 샘플을 먼저 피험자로부터 채취한다. 적절한 샘플의 예는 혈액, 소변, 조직, 구강 또는 볼 세포, 그리고 모근을 함유하는 모발 샘플을 포함한다. 다른 적절한 샘플은 당업자에게 공지되어 있다. 샘플의 단백질 레벨 및/또는 mRNA 레벨(예컨대, 마커 레벨)의 결정은 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 효소 면역분석, ELISA, 방사표지/분석 기술, 블로팅/화학발광법, 실시간 PCR 등을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 중추신경계를 침투할 수 있다면 유리할 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 CNS를 침투할 수 없다면 유리할 수 있다. 일반적으로, 렙틴 수용체 작동물질 유사체인 화합물이 CNS를 침투할 수 있다면, 이러한 화합물이 비만, 인슐린 저항 또는 당뇨병(특히, 내당능 장애)의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있을 것으로 기대된다. 당업자라면, 화합물이 CNS를 침투할 수 있는 지를 용이하게 결정할 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 방법은 하기 생물학적 방법 섹션에 기재되어 있다.
렙틴 수용체 반응은 임의의 적절한 방식으로 측정할 수 있다. 시험관내에서, 이는 렙틴 수용체 신호전달을 측정함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 렙틴 또는 본 발명의 화합물이 렙틴 수용체에 결합함에 따른 Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 또는 렙틴 수용체의 인산화를 측정할 수 있다. Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 또는 렙틴 수용체의 인산화 정도는, 예를 들면 웨스턴 블로팅 또는 ELISA에 의해 결정할 수 있다. 대안으로, STAT 리포터 분석, 예를 들면 STAT 유도 루시페라제 발현을 사용할 수 있다. 렙틴 수용체를 발현하는 세포주를 그러한 분석에 사용할 수 있다. 생체내에서, 렙틴 수용체 반응은 렙틴 또는 화학식 I의 화합물의 투여 후 섭식 및 체중 감소를 결정함으로써 측정할 수 있다.
하기 생물학적 방법은 화학식 I의 화합물이 렙틴 수용체 작동물질 유사체인 지 렙틴 수용체 길항물질 유사체인 지를 결정하는 데 사용될 수 있는 분석 및 방법을 기술한다.
화학식 I의 화합물은 다른 치료제의 유무 하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 염증 감소가 요망되는 경우, 화합물은 항염증제(예를 들면, 질환 조절 항류마티스 약물, 예컨대 메토트렉세이트, 술파살라진 및 시토킨 비활성화제, 스테로이드, NSAID, 칸나비노이드, 타키키닌 조절제 또는 브라디키닌 조절제)와 함께 투여될 수 있다. 항종양 효과를 제공할 것이 요망되는 경우, 화합물은 세포독성제(예를 들면, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드) 또는 다른 항종양 약물과 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 시험관내 또는 생체내 적용, 예컨대 수용체 전위 연구 또는 수용체 조영을 위해 (예컨대 삼중수소 또는 방사성 요오드로) 방사 표지될 수 있다.
정의
하기 정의는 명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위에 걸쳐서 적용된다.
달리 기재 또는 지시되지 않는 한, 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 의미한다. 상기 C1-6-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜틸 및 헥실을 포함한다. 범위 "C1-6-알킬"의 부분에 대해서, 이의 모든 하위 집단, 예컨대 C1-5-알킬, C1-4-알킬, C1-3-알킬, C1-2-알킬, C2-6-알킬, C2-5-알킬, C2-4-알킬, C2-3-알킬, C3-6-알킬, C4-5-알킬 등이 고려된다.
달리 기재 또는 지시되지 않는 한, 용어 "C1-6-아실"은 이의 탄소 원자를 통해 수소 원자에 부착된 카르보닐기(예, 포르밀기) 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-5-알킬기에 부착된 카르보닐기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 상기 C1-6-아실의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 2-메틸프로피오닐 및 n-펜토일을 포함한다. 범위 "C1-6-아실"의 부분에 대해서, 이의 모든 하위 집단, 예컨대 C1-5-아실, C1-4-아실, C1-3-아실, C1-2-아실, C2-6-아실, C2-5-아실, C2-4-아실, C2-3-아실, C3-6-아실, C4-5-아실 등이 고려된다.
달리 기재 또는 지시되지 않는 한, 용어 "C1-6-알콕시"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기를 의미한다. 상기 C1-6-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 및 직쇄형 및 분지쇄형 펜톡시 및 헥속시를 포함한다. 범위 "C1-6-알콕시"의 부분에 대해서, 이의 모든 하위 집단, 예컨대 C1-5-알콕시, C1-4-알콕시, C1-3-알콕시, C1-2-알콕시, C2-6-알콕시, C2-5-알콕시, C2-4-알콕시, C2-3-알콕시, C3-6-알콕시, C4-5-알콕시 등이 고려된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는, 후술되는 이벤트 또는 상황이 반드시 일어나는 것은 아니고, 그 설명이 이벤트 또는 상황이 일어나는 경우와, 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "포유 동물"은 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소 및 말, 원숭이, 개, 고양이 및 바람직하게는 인간을 포함하는 생물을 포함한다. 피험자는 인간 피험자 또는 비인간 동물, 특히 가축, 예컨대 개일 수 있다.
"약학적으로 허용되는"은, 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적이지도 않고 바람직하지 않지도 않으며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 유용한 것을 포함하는, 약학적 조성물을 제조하는 데 유용함을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료"는 전술한 장애 또는 병태의 예방, 또는 장애가 규명된 경우 그 장애의 개선 또는 제거를 포함한다.
"유효량"은 치료되는 피험자에게 치료 효과를 부여하는(예컨대, 질환, 장애 또는 병태 또는 이들의 징후를 치료, 제어, 개선, 예방, 지연하거나, 이의 발생 위험을 감소시키는) 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적(즉, 특정 테스트 또는 마커에 의해 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 환자가 효과의 징조를 제공하거나 이를 느낌)일 수 있다.
"프로드러그"는 생리학적 조건 하에서 또는 용매화 분해에 의해서 화학식 I의 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드러그는 치료가 필요한 피험자에게 투여될 때 비활성이지만, 생체내에서 화학식 I의 활성 화합물로 전환될 수 있다. 프로드러그는 통상적으로 생체내에서 신속하게 변환되어, 예를 들면 혈액에서 가수분해에 의해 모체 화합물을 제공한다. 보통, 프로드러그 화합물은 포유 생물에게서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549 참조). 프로드러그는 화학식 I의 화합물에 존재하는, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기와 같은 작용기를 변성함으로써 제조될 수 있는데, 상기 변성은 정례적인 조작 또는 시험관내에서 모체 화합물로 개열되는 방식이다. 프로드러그의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 숙시네이트 유도체 또는 아미노 작용기의 페닐 카르바메이트 유도체를 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐서, 소정의 화학식 또는 화학명은 또한, 이의 모든 염, 수화물, 용매화물, N-옥시드 및 프로드러그 형태를 포함하는 것으로 한다. 또한, 소정의 화학식 또는 화학명은 이의 모든 호변 이성체 및 입체 이성체를 포함하는 것으로 한다. 입체 이성체는 거울상 입체 이성체 및 부분 입체 이성체를 포함한다. 거울상 입체 이성체는 순수 형태 또는 두 거울상 입체 이성체의 라세미(동등) 또는 비동등 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분 입체 이성체는 순수 형태 또는 부분 입체 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분 입체 이성체는 또한, 기하 이성체를 포함하는데, 이는 순수 시스 또는 트랜스 형태 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로, 또는 필요에 따라서 이의 약학적으로 허용되는 염(산 또는 염기 부가 염)으로서 사용될 수 있다. 후술되는 약학적으로 허용되는 부가 염은 상기 화합물이 형성될 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기 특성을 갖는 화합물은 이 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 예시적인 산은 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등을 포함한다. 예시적인 염기 부가 염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘 염 및 약학적으로 허용되는 아민, 예컨대 암모니아, 알킬아민, 벤자틴 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신과의 염이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 부가 염은 화합물과 이의 염이 형성될 수 있는 용매화물, 예컨대 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다.
조성물
임상 용도를 위하여, 화학식 I의 화합물은 다양한 투여 방식에 대한 약학적 조제물로 조제된다. 상기 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 바람직하게는 경구, 장내, 비내, 국소(협측 및 설하 포함), 설하, 경피, 척수막내, 경점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다.
다른 조제물은 편리하게 단위 제형, 예컨대 정제 및 서방형 캡슐 및 리포솜으로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 약학적 조제물은 통상, 활성 물질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 통상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 부형제의 예는 물, 젤라틴, 검 아라비쿰, 락토스, 미정질 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 콜로이드 이산화규소 등이다. 그러한 조제물은 또한, 다른 약리학적으로 활성인 제제와 통상의 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 보통, 활성 화합물의 양은 제조물의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구용 조제물 내 0.2 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 경구 투여용 제조물 내 1 내지 50 중량%이다.
조제물은 또한, 공지 방법, 예컨대 과립화, 압축, 마이크로캡슐화, 분무 코팅 등에 의해 제조될 수 있다. 조제물은 통상의 방법에 의해 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사제의 제형으로 제조될 수 있다. 액상 조제물은 활성 물질을 물 또는 다른 적절한 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상의 방식으로 코팅될 수 있다. 장기간 동안 치료학적으로 효과적인 혈장 농도를 유지시키기 위하여, 화합물은 서방형 조제물로 도입될 수 있다.
특정 화합물의 투약의 투여량 수준과 빈도는, 사용되는 특정 화합물의 효능, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 횟수, 배설률, 약물 조합, 치료하고자 하는 병태의 중증도 및 치료를 받는 환자를 비롯한 다양한 인자에 따라서 달라질 수 있다. 1일 투여량은, 예를 들면 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 단일 또는 다중 투여 범위, 예를 들면 각각 약 0.01 mg 내지 약 25 mg일 수 있다. 보통, 그러한 투여량은 경구로 제공되지만, 비경구 투여도 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 종래의 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다. 중심 우레탄 또는 우레아 링커의 형성이 화학식 I의 화합물의 제조에서 중요한 합성 단계이다. 대량의 활성화 시약을 우레탄 또는 우레아 링커의 형성에 사용할 수 있으며, 예컨대 포스겐을 사용하여 알콜의 클로로포르메이트를 형성할 수 있거나, 또는 카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 이미다졸 카르복실레이트를 형성할 수 있다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물에 혼입된 우레탄 링커는 활성화제로서 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트를 이용하여 합성되었다. 본 발명의 실시예에 따른 중간체 및 화합물의 제조를 특히 하기 반응식 1 및 2에 의해 예시할 수 있다. 본 명세서에서 반응식 내 구조 중 변수의 정의는 본 명세서에 기술된 화학식 내 해당 위치의 정의와 동일하다.
반응식 1. 화학식 I(식 중, Y=O임)의 화합물의 제조
Figure pct00002
상기 식 중, A, W, R1, R2 및 a-d는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I(식 중, Y=O임)의 화합물은 단 몇 개의 단계로 용이하게 제조할 수 있다. 제1 단계에서, 화학식 II의 알콜 유도체를 비양성자성 용매(예컨대 DCM) 중 염기(예컨대 NMM)의 존재 하에 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트로 활성화시켜 화학식 III의 상당하는 카르보네이트를 얻는다. 카르보네이트 중간체(III)를 그 다음 이어서 비양성자성 용매(예컨대 DMF) 중 염기(예컨대 DIPEA 또는 NEt3) 및 임의로 활성화제(예컨대 DMAP)의 존재 하에 화학식 IV의 적절한 N-복소환으로 처리하여 소정의 화학식 I의 화합물을 형성시킨다.
우레탄의 형성은 통상적으로 2 단계 공정이지만, 이는 또한 계 내에서 활성화된 중간체를 형성시켜 원 포트 반응으로 수행할 수 있다.
반응식 2. 화학식 I[식 중, Y=N(R 3 )]의 화합물의 제조
Figure pct00003
상기 식 중, A, W, R1-R3 및 a-d는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I[식 중, Y=N(R3)]의 화합물은 비양성자성 용매(예컨대 DMF 또는 DCM) 중 염기(예컨대 DIPEA) 및 임의로 활성화제(예컨대 DMAP)의 존재 하에 화학식 V의 아미노 유도체를 화학식 VI의 적절한 N-헤테로시클릴카르보닐 클로라이드 유도체로 축합시켜 용이하게 제조한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 데 필요한 출발 물질은 시중에서 입수할 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 실험 섹션에 기재된 공정을 수행하여 본 발명의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염 형태로 제공할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상의 절차에 따라서, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리하여 얻을 수 있다. 산을 형성하는 부가 염의 예는 상기 언급되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 그러므로 이들은 광학 이성체형태로, 예를 들면 순수 거울상 입체 이성체로서 또는 거울상 입체 이성체의 혼합물(라세미) 또는 부분 입체 이성체를 함유하는 혼합물로서 얻을 수 있다. 순수 거울상 입체 이성체를 얻기 위한 광학 이성체의 혼합물의 분리는 당업계에 널리 알려져 있으며, 예를 들면 광학 활성(키랄) 산을 이용한 염의 분별 결정 또는 키럴 컬럼 상의 크로마토그래피 분리에 의해 이룰 수 있다.
본 명세서에서 기술된 합성 경로에 사용되는 화학물질은, 예를 들면 용매, 시약, 촉매와 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 보호기의 예는 t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질 및 트리틸(트리페닐메틸)이다. 전술한 방법은 또한, 화합물을 궁극적으로 합성할 수 있도록 하기 위하여 본 명세서에서 구체적으로 설명한 단계 전후에 적절한 보호기를 첨가 또는 제거하기 위한 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계를 교대 순서 또는 차례로 수행하여 소정의 화합물을 얻을 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌(R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속판)에 기재된 것들을 포함한다.
하기 약어를 사용하였다:
aq 수성
Boc tert-부톡시 카르보닐
cat. 촉매량
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
ES+ 전기 분무
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HIV 인간 면역 결핍 바이러스
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
ICV 뇌실내
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광계
M 몰
[MH]+ 양성자화 분자 이온
NEt3 트리에틸아민
NMM N-메틸 모르폴린
RP 역상
r.t. 실온
sat 포화
tert 3차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 개시의 구체예는 첨부 도면을 참고로 하기 실시예에서 설명하고자 하는데, 여기서
도 1은 각각 주간 및 야간 동안 마우스에게서 체중 증가 및 체중 감소를 설명하는 개략 도면이다. 이 그래프는 큰 야행성 체중 증가 대 24 시간에 걸친 비교적 작은 체중 변화를 예시한다.
도 2는 야간의 시작과 주간의 시작 간의(pm-am) 마우스 체중에 대한 실시예 5의 효과를 보여준다.
도 3은 야간의 시작과 주간의 시작 간의(pm-am) 마우스 체중에 대한 실시예 6의 효과를 보여준다.
도 4는 야간의 시작과 주간의 시작 간의(pm-am) 마우스 체중에 대한 실시예 15의 효과를 보여준다.
도 5는 야간의 시작과 주간의 시작 간의(pm-am) 마우스 체중에 대한 실시예 22의 효과를 보여준다.
도 6은 렙틴에 대해 JEG-3 세포에 의한 [3H]-티미딘 도입의 농도 의존적 증가를 보여준다.
본 명세서 내 변수의 임의의 정의에서 화학기 목록의 언급은 임의의 단일기 또는 열거된 기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서 내 구체예의 언급은 임의의 단일 구체예 또는 임의의 다른 구체예나 이의 일부와의 조합으로서 구체예를 포함한다.
이제, 본 개시를 하기 비한정적인 실시예로 더 설명하고자 한다. 하기 특정 실시예는 단순히 예시적이고, 어떠한 방식으로든 본 개시의 나머지를 한정하는 것은 아닌 것으로 해석되어야 한다. 더 이상의 노력 없이도, 당업자라면, 본 발명의 설명을 토대로 본 개시를 가장 완전한 정도로 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌 및 공보는 그 전체를 참고로 포함한다.
실시예 및 중간체 화합물
실험 방법
모든 시약은 상업용 등급이고, 달리 설명하지 않는 한, 추가 정제 없이 입수한대로 사용하였다. 시중에서 입수 가능한 무수 용매를 비활성 분위기 하에 수행된 반응에 사용하였다. 시약 등급 용매를 달리 설명하지 않는 한 모든 다른 경우에 사용하였다. 분석용 LCMS는 Agilent 1100 HPLC 시스템에 접속된 Waters ZQ 질량 분광계로 수행하였다. 분석용 HPLC는 Agilent 1100 시스템으로 수행하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(HRMS)은 Agilent 1100 HPLC 시스템에 접속된 Agilent MSD-TOF로 얻었다. 분석하는 동안, 검정은 두 질량에 의해 확인하였으며, 필요시 자동적으로 보정하였다. 스펙트럼은 양성 전기분무 방식으로 얻었다. 얻은 질량 범위는 m/z 100-1100이었다. 질량 피크의 프로파일 검출을 사용하였다. 순상 크로마토그래피는 20 g Strata SI-1 실리카 기가튜브가 장착된 Flash Master Personal 시스템으로 수행하였다. 역상 크로마토그래피는 Merck LiChoprep® RP-18(40-63 ㎛) 460×26 mm 컬럼, 30 ㎖/분, 0%-100%의 수중 메탄올 구배를 이용한 Gilson 시스템으로 수행하였다. 정제용 HPLC는 Phenomenex Hydro RP150×20 mm, 20 ㎖/분, 수중 아세토니트릴 구배를 이용한 Gilson 시스템으로 수행하였다. 화합물은 ACD6.0을 사용하여 자동적으로 명명하였다.
분석용 HPLC 및 LCMS 데이터는 다음으로 얻었다:
시스템 A: Phenomenex Synergi Hydro RP(30×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 5-100% H2O(+0.1% TFA) 중 CH3CN(+0.085% TFA), 1.5 ㎖/분, 구배 시간 1.75 분, 200-300 ㎚, 30℃;
시스템 B: Phenomenex Synergi Hydro RP(150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 5-100% H2O(+0.1% TFA) 중 CH3CN(+0.085% TFA), 1.5 ㎖/분, 구배 시간 7 분, 200-300 ㎚, 30℃;
시스템 C: Phenomenex Synergi Hydro RP(150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 0-20% H2O(+0.1% TFA) 중 CH3CN(+0.085% TFA), 1.5 ㎖/분, 구배 시간 7 분, 200-300 ㎚, 30℃;
시스템 D: Phenomenex Synergi Hydro RP(150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 5-100% H2O(+0.1% HCO2H) 중 CH3CN, 1.0 ㎖/분, 구배 시간 8 분, 30℃;
시스템 E: Phenomenex Synergi Hydro RP(150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 0-20% H2O(+0.1% TFA) 중 CH3CN(+0.085% TFA), 1.0 ㎖/분, 구배 시간 8 분, 30℃;
시스템 F: Phenomenex Synergi Hydro RP(150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 5-100% H2O(+0.1% TFA) 중 CH3CN(+0.085% TFA), 1.0 ㎖/분, 구배 시간 8 분, 30℃; 또는
시스템 G: Phenomenex Synergi Hydro RP(150×4.6 ㎜, 4 ㎛), 구배 0-50% H2O(+0.1% TFA) 중 CH3CN(+0.085% TFA), 1.5 ㎖/분, 구배 시간 7 분, 200-300 ㎚, 30℃.
중간체 1
4-니트로페닐 (피리딘-4-일)메틸 카르보네이트
Figure pct00004
문헌(Veber et al, J. Org. Chem. 1977, 42, 3286-3288)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 2
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00005
DCM(40 ㎖) 중 (2,6-디메틸-피리딘-4-일)-메탄올[9.14 g, 66.7 mmol; (문헌Katz et. al, Synthetic Communications 1989, 19, 317-325)에 기재된 절차에 따라 제조]의 현탁액을 DCM(200 ㎖) 중 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트(20.3 g, 66.7 mmol)의 용액에 첨가한 후, NMM(7.34 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액(5×100 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOAc(∼25 ㎖)로부터 재결정화시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(11.52 g)를 회백색 고체로서 얻었다. 생성된 여액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 몇 방울의 헵탄으로 EtOAc(15 ㎖)로부터 재결정화시켜 추가의 4.76 g의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다. 합한 수득량 16.28 g (81%).
중간체 3
4-니트로페닐 (피리딘-3-일)메틸 카르보네이트
Figure pct00006
DCM(40 ㎖) 중 3-피리딜메탄올(0.80 g, 7.34 mmol)의 용액에 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트(2.23 g, 7.34 mmol)를 첨가한 후, NMM(0.81 ㎖, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 66 시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액(6×20 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 4-니트로페닐 (피리딘-3-일)메틸 카르보네이트(1.67 g, 55% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
중간체 4
(6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00007
아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 THF(120 ㎖) 중 메틸 6-메틸니코티네이트(5.0 g, 33 mmol)의 용액에 수화디이소부틸알루미늄(헥산 중 1 M, 66 ㎖, 66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4 일 동안 교반하였다. DCM(120 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 로쉘 염(Rochelle salt)의 포화 수용액(150 ㎖)에 첨가하였다. 2층이 형성될 때까지, 혼합물을 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM(2×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (6-메틸-피리딘-3-일)-메탄올을 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
분석용 LCMS: 순도 83% (시스템 A, RT = 0.44 분), ES+: 123.9 [MH]+.
DCM(180 ㎖) 중 (6-메틸-피리딘-3-일)-메탄올의 용액에 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트(10.4 g, 34 mmol)를 첨가한 후, NMM(3.75 ㎖, 34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 42 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(6×100 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(7.38 g, 77%)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
분석용 LCMS: (시스템 A, RT = 1.74 분), ES+: 289.4 [MH]+.
중간체 5
(2-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00008
아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 DCM(100 ㎖) 중 메틸 2-메틸니코티네이트(5.9 g, 39 mmol)의 용액에 수화디이소부틸알루미늄(헥산 중 1 M, 97 ㎖, 97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 로쉘 염의 포화 수용액(200 ㎖)에 첨가하였다. 2층이 형성될 때까지, 혼합물을 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM(2×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (2-메틸-피리딘-3-일)-메탄올(3.64 g, 76%)을 황색 오일로서 얻었다.
분석용 LCMS: (시스템 A, RT = 0.44 분), ES+: 123.9 [MH]+.
DCM(150 ㎖) 중 (2-메틸-피리딘-3-일)-메탄올(3.64 g, 29.6 mmol)의 용액에 비스-4-니트로페닐카르보네이트(9.0 g, 29.6 mmol)를 첨가한 후, NMM(3.2 ㎖, 29.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 68 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액(6×100 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (2-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(8.39 g, 98%)를 황색 고체로서 얻었다.
분석용 LCMS: (시스템 A, RT = 1.74 분), ES+: 289.4 [MH]+.
중간체 6
(2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00009
아르곤 분위기 하에서 -78℃에서 DCM(150 ㎖) 중 에틸 2,4-디메틸피리딘-3-카르복실레이트(5.35 g, 30 mmol)의 용액에 수화디이소부틸알루미늄(헥산 중 1 M, 100 ㎖, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 로쉘 염의 포화 수용액(200 ㎖)에 첨가하였다. 2층이 형성될 때까지, 혼합물을 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM(2×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 (2,4-디메틸-피리딘-3-일)-메탄올(2.76 g, 67%)을 연황색 고체로서 얻었다.
분석용 LCMS: (시스템 A, RT = 0.46 분), ES+: 138.0 [MH]+.
DCM(100 ㎖) 중 (2,4-디메틸-피리딘-3-일)-메탄올(2.44 g, 17.8 mmol)의 용액에 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트(5.41 g, 17.8 mmol)를 첨가한 후, NMM(1.95 ㎖, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 66 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액(6×100 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 방치하자 오일이 고화되었고, 이를 EtOAc로부터 재결정화시켜 (2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(3.36 g, 63%)를 적색 고체로서 얻었다.
분석용 LCMS: (시스템 A, RT = 1.82 분), ES+: 303.5 [MH]+.
중간체 7
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메탄아민 이염산염
Figure pct00010
THF(100 ㎖) 중 4-(히드록시메틸)-2,6-디메틸피리딘(10.1 g, 73.6 mmol), 프탈이미드(11.9 g, 80.9 mmol) 및 트리페닐포스핀(21.2 g, 80.9 mmol)의 용액에 DEAD(15.4 g, 88.3 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 시간 동안 교반하였다. EtOAc(300 ㎖) 및 1M HCl 수용액(100 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 1M HCl 수용액(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 산성 수층을 합하고, pH 7.5 내지 8로 염기화하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 2-((2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(17.23 g, 88%)을 백색 분말로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99% (시스템 G, RT = 3.86 분).
2-((2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(17.55 g, 65.9 mmol)을 빙초산(80 ㎖), 진한 HCl(80 ㎖) 및 물(80 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 96 시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 천천히 냉각시키고, 현탁액을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(200 ㎖)에 용해시키고, EtOAc(3×100 ㎖)로 세정한 후, 수층을 진공에서 농축시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메탄아민 염산염(5.4 g, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.7% (시스템 G, RT = 1.28 분); 분석용 LCMS: (시스템 A, RT = 0.46 분), ES+: 137 [MH]+.
중간체 8
(4-메틸-N-에틸아민)-2,6-디메틸피리딘
Figure pct00011
DCM(100 ㎖) 중 2,6-디메틸피리딜메틸 알콜(5.0 g, 36.4 mmol) 및 NEt3(12.7 ㎖, 91.1 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(5.62 ㎖, 72.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 및 4-(클로로메틸)-2,6-디메틸피리딘의 혼합물(4.86 g)을 얻었다. 이 혼합물의 일부(2.0 g)를 DMF(4 ㎖)에 용해시키고, N-에틸아민(1.79 ㎖, 32.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 정상 흡수로 20 분 동안 170℃에서 Biotage Initiator 마이크로파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-메틸-N-에틸아민)-2,6-디메틸피리딘(702 ㎎, 28%)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 1
피리딘-4-일메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00012
DMF(5 ㎖) 중 중간체 1(274 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 DIPEA(0.35 ㎖, 2.00 mmol) 및 모르폴린(91.8 ㎕, 1.05 mmol)을 첨가한 후, DMAP(30 ㎎, cat.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH(1.0 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(0.50 ㎖, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 피리딘-4-일메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(187 ㎎, 72%)을 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 2.84 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 3.44 분), ES+: 222.9 [MH]+; HRMS C11H14N2O3에 대한 계산치: 222.1004, 측정치 222.1008.
실시예 2
피리딘-4-일메틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00013
(R)-3-히드록시피롤리딘(87 ㎎, 1 mmol), 중간체 1(274 ㎎, 1.0 mmol), DIPEA(354 ㎕, 2.0 mmol) 및 DMAP(10 ㎎, cat.)를 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 메탄올로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 정제용 HPLC(5% 내지 95%로 수중 아세토니트릴로 용리하면서 구배)에 의해 정제하여 피리딘-4-일메틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(65 ㎎, 29%)를 무색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 2.63 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 3.21 분), ES+: 222.8 [MH]+.
실시예 3
피리딘-4-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00014
DMF(6 ㎖) 중 중간체 1(1.02 g, 3.72 mmol)의 용액에 DIPEA(0.8 ㎖, 4.6 mmol), DMAP(10 ㎎, cat.) 및 cis-2,6-디메틸모르폴린(0.5 ㎖, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 일 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(4×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 메탄올로 용리하면서 구배)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 Et2O에 용해시키고, Et2O 중 과량의 2M HCl을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세정하고, 진공에서 건조시켜 피리딘-4-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(782 ㎎, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.2% (시스템 B, RT = 3.30 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 3.30 분), ES+: 251.4 [MH]+; HRMS C13H18N2O3에 대한 계산치: 250.1317, 측정치 250.1322.
실시예 4
피리딘-4-일메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트 포르메이트
Figure pct00015
DMF(25 ㎖) 중 중간체 1(1.25 g, 4.67 mmol)의 용액에 DIPEA(1 ㎖, 5.7 mmol), DMAP(20 ㎎, cat.) 및 1-에틸피페라진(0.7 ㎖, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(4×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(각 용매 중 1% 포름산과 함께 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하여 피리딘-4-일메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트 포르메이트(358 ㎎, 26%)를 무색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.2% (시스템 C, RT = 5.61 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 E, RT = 5.72 분), ES+: 250.4 [MH]+; HRMS C13H19N3O2에 대한 계산치: 249.1477, 측정치 249.1484.
실시예 5
피리딘-4-일메틸 4-페닐피페라진-1-카르복실레이트 이염산염
Figure pct00016
DMF(20 ㎖) 중 중간체 1(1.63 g, 5.95 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.0 ㎖, 7.2 mmol), DMAP(20 ㎎, cat.) 및 1-페닐피페라진(0.91 ㎖, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 일 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(4×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(5 ㎖, 10 mmol)로 처리하고, 진공에서 농축시켜 피리딘-4-일메틸 4-페닐피페라진-1-카르복실레이트 이염산염(621 ㎎, 28%)을 밝은 분홍색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.5% (시스템 B, RT = 3.76 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 5.52 분), ES+: 298.4 [MH]+; HRMS C17H19N3O2에 대한 계산치: 297.1477, 측정치 297.1485.
실시예 6
2-피리딘-4-일에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00017
DCM(10 ㎖) 중 4-(2-히드록시에틸)피리딘(0.25 ㎖, 2.2 mmol)의 용액에 비스-(p-니트로페닐)카르보네이트(0.67 g, 2.2 mmol) 및 NMM(0.24 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 EtOAc(30 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(3×20 ㎖)으로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 4-니트로페닐 2-(피리딘-4-일)에틸 카르보네이트를 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMF(10 ㎖) 중 4-니트로페닐 2-(피리딘-4-일)에틸 카르보네이트(∼2.2 mmol)의 용액에 DIPEA(0.383 ㎖, 2.2 mmol) 및 cis-2,6-디메틸모르폴린(0.27 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-피리딘-4-일에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트(128 ㎎, 22%)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.6% (시스템 B, RT = 3.44 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 5.18 분), ES+: 265.6 [MH]+; HRMS C14H20N2O3에 대한 계산치: 264.1474, 측정치 264.1480.
실시예 7
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00018
DMF(6 ㎖) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 440 ㎎, 1.46 mmol)의 용액에 DIPEA(320 ㎕, 2.3 mmol), 모르폴린(130 ㎕, 1.5 mmol) 및 DMAP(10 ㎎, cat.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 일 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 10%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다. 오일을 Et2O(5 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(1.0 ㎖, 2.0 mmol)로 처리하고, 진공에서 농축시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(226 ㎎, 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.7% (시스템 B, RT = 3.44 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 4.18 분), ES+: 251.3 [MH]+; HRMS C13H18N2O3에 대한 계산치: 250.1317, 측정치 250.1327.
실시예 8
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00019
DMF(15 ㎖) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 572 ㎎, 1.89 mmol)의 용액에 cis-2,6-디메틸모르폴린(250 ㎕, 2.0 mmol), NEt3(400 ㎕, 2.9 mmol) 및 DMAP(10 ㎎, cat.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(3×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피(각 용매 중 1% 포름산과 함께 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하여 무색 검을 얻었다. 검을 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(1 ㎖)로 처리하고, 진공에서 농축시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(301 ㎎, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.6% (시스템 B, RT = 3.79 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 5.21 분), ES+: 279.4 [MH]+; HRMS C15H22N2O3에 대한 계산치: 278.1630, 측정치 278.1641.
실시예 9
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 피페라진-1-카르복실레이트 이염산염
Figure pct00020
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(5.58 g, 30 mmol), (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 9.06 g, 30 mmol) 및 DIPEA(10.4 ㎖, 60 mmol)를 DMF(50 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액으로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(10% 내지 100%로 각 용매 중 1% 포름산과 함께 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하였다. 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 과량의 2M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 침전을 여과에 의해 수집한 후, 진공에서 건조시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 피페라진-1-카르복실레이트 이염산염(7.04 g, 73%)을 무색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 C, RT = 6.35 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 E, RT = 6.29 분), ES+: 250.4[MH]+; HRMS C13H19N3O2에 대한 계산치: 249.1477, 측정치 249.1484.
실시예 10
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트 이염산염
Figure pct00021
DMF(100 ㎖) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 9.07 g, 30 mmol)의 용액에 1-에틸피페라진(3.43 g, 30 mmol), 트리에틸아민(3.03 g, 30 mmol) 및 DMAP(10 ㎎, cat.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 ㎖)에 취하고, 포화 Na2CO3 수용액(∼8×200 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(0% 내지 50%로 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하였다. 잔류물을 DCM에 취하고, 여과한 후, 여액을 진공에서 증발 건조시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트(4.83 g, 58%)를 무색 오일로서 얻었다.
DCM 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트(1.8 g, 6.5 mmol)의 용액을 Et2O 중 2M HCl(8 ㎖, 16 mmol)로 처리하여 이염산염 염을 제조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트 이염산염(2.28 g, 100%)을 백색 거품으로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 2.54 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.22 분), ES+: 278.5 [MH]+; HRMS C15H23N3O2에 대한 계산치: 277.1790, 측정치 277.1800.
실시예 11
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00022
DMF(15 ㎖) 중 (S)-3-히드록시피페리딘 염산염(0.50 g, 3.6 mmol) 및 DIPEA(1.25 ㎖, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 DMAP(44 ㎎, 0.36 mmol) 및 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 1.01 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(0% 내지 4%로 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 10g SCX 컬럼(MeOH로 용리한 후, MeOH 중 1% 암모니아로 용리)을 이용하여 정제하였다. 잔류물을 DCM에 취하고, 목탄으로 처리한 후, 여과하고, 진공에서 건조시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(450 ㎎, 47%)를 백색 결정질 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 3.11 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.74 분), ES+: 265.4 [MH]+; HRMS C14H20N2O3에 대한 계산치: 264.1474, 측정치 264.1482.
실시예 12
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00023
DMF(10 ㎖) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 0.604 g, 2.0 mmol)의 용액에 DIPEA(0.520 ㎖, 3.0 mmol) 및 N-메틸피페라진(0.222 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(226 ㎎, 42%)를 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 2.45 분); 분석용 LCMS: 순도 97.4% (시스템 F, RT = 4.07 분), ES+: 264.4 [MH]+; HRMS C14H21N3O2에 대한 계산치: 263.1634, 측정치 263.1647.
실시예 13
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 이염산염
Figure pct00024
DMF(20 ㎖) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 870 ㎎, 2.89 mmol)의 용액에 NEt3(0.80 ㎖, 5.70 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(670 ㎎, 3.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 13 일 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(5×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하여 (S)-4-tert-부틸 1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 2-메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. 이를 TFA(10 ㎖) 및 DCM(15 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 5 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 (S)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 비스트리플루오로아세트산(1.43 g, 100%)을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
(S)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 비스트리플루오로아세트산의 일부(347 ㎎, 0.71 mmol)를 수(15 ㎖) 중 포름산 및 37% 포름알데히드의 1:1 혼합물에 용해시키고, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위로 냉각시키고, 1 주에 걸쳐 방치한 후, 1M Na2CO3 수용액(100 ㎖)에 조심스레 부었다. 생성된 용액을 고상 KOH로 pH 12로 염기화하고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(0% 내지 100%로 각 용매 중 1% 포름산과 함께 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다. 오일을 DCM에 용해시키고, Et2O 중 과량의 2M HCl로 처리하고, 진공에서 건조시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 이염산염(82 ㎎, 33%)을 백색 분말로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.8% (시스템 B, RT = 2.57 분); 분석용 LCMS: 순도 97.4% (시스템 F, RT = 4.25 분), ES+: 278.5 [MH]+; HRMS C15H23N3O2에 대한 계산치: 277.1790, 측정치 277.1802.
실시예 14
(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-아세틸피페라진-1-카르복실레이트 염산염
Figure pct00025
DMF(25 ㎖) 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 2; 1.05 g, 3.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.60 ㎖, 4.3 mmol) 및 1-아세틸피페라진(0.56 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 일 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액(5×50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하였다. 잔류물을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(2.0 ㎖, 4.0 mmol)로 처리하고, 진공에서 건조시켜 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-아세틸피페라진-1-카르복실레이트 염산염(212 ㎎, 38%)을 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 98.1% (시스템 B, RT = 2.96 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.72 분), ES+: 292.5 [MH]+; HRMS C15H21N3O3에 대한 계산치: 291.1583, 측정치 291.1590.
실시예 15
피리딘-3-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00026
DMF(10 ㎖) 중 4-니트로페닐 (피리딘-3-일)메틸 카르보네이트(중간체 3; 350 ㎎, 1.28 mmol)의 용액에 DIPEA(0.22 ㎖, 1.28 mmol), DMAP(10 ㎎) 및 cis-2,6-디메틸모르폴린(0.16 ㎖, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15 ㎖)에 용해시키고, 1M NaHCO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 오일을 MeOH(4 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(0.5 ㎖, 1.0 mmol)로 처리하고, 진공에서 건조시켜 피리딘-3-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(120 ㎎, 25%)을 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 98.9% (시스템 B, RT = 3.42 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 5.04 분), ES+: 251.4 [MH]+; HRMS C13H18N2O3에 대한 계산치: 250.1317, 측정치 250.1327.
실시예 16
(6-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00027
DMF(40 ㎖) 중 (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 4; 864 ㎎, 3.0 mmol)의 용액에 DIPEA(1.04 ㎖, 6.0 mmol), DMAP(10 ㎎, cat.) 및 모르폴린(0.26 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 1%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 오일을 EtOAc(70 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 얻어진 백색 결정질 고체를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공에서 건조시켜 (6-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트(185 ㎎, 26%)를 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.4% (시스템 B, RT = 2.90 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.64 분), ES+: 237.4 [MH]+; HRMS C12H16N2O3에 대한 계산치: 236.1161, 측정치 236.1169.
실시예 17
(6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00028
DMF(10 ㎖) 중 (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 4; 576 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 DIPEA(0.52 ㎖, 2.0 mmol), DMAP(10 ㎎, cat.) 및 N-에틸 피페라진(254 ㎕, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 67 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공에서 건조시켜 (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트(90 ㎎, 17%)를 황색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.1% (시스템 B, RT = 2.38 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 3.99 분), ES+: 264.4 [MH]+; HRMS C14H21N3O2에 대한 계산치: 263.1634, 측정치 263.1633.
실시예 18
(2-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00029
DMF(40 ㎖) 중 (2-메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 5; 1.28 g, 3.0 mmol)의 용액에 DIPEA(1.04 ㎖, 6.0 mmol), DMAP(10 ㎎, cat.) 및 모르폴린(0.26 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 1%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 오일을 EtOAc(70 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 (2-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트(413 ㎎, 58%)를 황색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 2.89 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.61 분), ES+: 237.4 [MH]+; HRMS C12H16N2O3에 대한 계산치: 236.1161, 측정치 236.1168.
실시예 19
(6-메틸피리딘-2-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염
Figure pct00030
THF(10 ㎖) 중 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올(369 ㎎, 3.0 mmol)의 용액을 THF(10 ㎖) 중 수화나트륨의 현탁액(광유 중 60%, 150 ㎎, 3.75 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 분 동안 교반한 후, THF(10 ㎖) 중 4-모르폴린카르보닐 클로라이드(385 ㎕, 3.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음을 첨가하여 급냉시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(과량)로 처리하고, 진공에서 건조시켜 (6-메틸피리딘-2-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트 염산염(752 ㎎, 74%)을 연황색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 97.0% (시스템 B, RT = 2.93 분); 분석용 LCMS: 순도 99.2% (시스템 F, RT = 4.66 분), ES+: 237.4 [MH]+; HRMS C12H16N2O3에 대한 계산치: 236.1161, 측정치 236.1165.
실시예 20
(2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00031
DMF(40 ㎖) 중 (2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(중간체 6; 906 ㎎, 3.0 mmol)의 용액에 DIPEA(1.04 ㎖, 6.0 mmol), DMAP(10 ㎎, cat.) 및 모르폴린(0.261 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 오일을 EtOAc(70 ㎖)에 용해시키고, 1M Na2CO3 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 모르폴린-4-카르복실산 (2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트(277 ㎎, 37%)를 백색 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.8% (시스템 B, RT = 3.09 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.83 분), ES+: 251.4 [MH]+; HRMS C13H18N2O3에 대한 계산치: 250.1317, 측정치 250.1326.
실시예 21
N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)모르폴린-4-카르복스아미드 염산염
Figure pct00032
DCM(100 ㎖) 중 4-모르폴린카르보닐 클로라이드(8.17 ㎖, 70 mmol)를 PS-DMAP 수지(21.5 g, 1.63 mmol/g, 35 mmol, Argonaut)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과하고, DCM(5×100 ㎖)으로 세정하였다. 수지를 DCM(150 ㎖)에 현탁하고, 4-(에틸아미노메틸)피리딘(4.77 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과하고, DCM(5×200 ㎖)으로 세정하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 2%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하였다. 잔류물을 물(20 ㎖)에 용해시키고, 목탄으로 처리한 후, 여과하고, 진공에서 건조시켜 N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)모르폴린-4-카르복스아미드 염산염(640 ㎎, 7%)을 무색 액체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.7% (시스템 B, RT = 2.93 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 D, RT = 4.68 분), ES+: 250.4 [MH]+; HRMS C13H19N3O2에 대한 계산치: 249.1477, 측정치 249.1480
실시예 22
N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]모르폴린-4-카르복스아미드 염산염
Figure pct00033
DMF 중 (2,6-디메틸피리딘-4-일)메탄아민 이염산염(중간체 7; 418 ㎎, 2.0 mmol)의 현탁액에 DIPEA(696 ㎕, 6.0 mmol) 및 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드(230 ㎕, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 크로마토그래피(0% 내지 5%로 DCM 중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제한 후, 정제용 HPLC(물로 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 DCM(1.5 ㎖)에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl(몇 방울)로 처리한 후, 진공에서 건조시켜 N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]모르폴린-4-카르복스아미드 염산염(63 ㎎, 11%)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 100% (시스템 B, RT = 2.63 분); 분석용 LCMS: 순도 100% (시스템 F, RT = 4.42 분), ES+: 250.4 [MH]+; HRMS C13H19N3O2에 대한 계산치: 249.1477, 측정치 249.1482.
실시예 23
N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-N-에틸모르폴린-4-카르복스아미드
Figure pct00034
DMF(30 ㎖) 중 (4-메틸-N-에틸아민)-2,6 디메틸피리딘(중간체 8; 679 ㎎, 4.13 mmol) 및 DIPEA(1.44 ㎖, 8.27 mmol)의 용액에 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드(475 ㎕, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(3×25 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(0% 내지 100%로 각 용매 중 1% 포름산과 함께 수중 MeOH로 용리하면서 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 EtOAc(100 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(25 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-N-에틸모르폴린-4-카르복스아미드(48 ㎎, 4%)를 무색 오일로서 얻었다.
분석용 HPLC: 순도 99.3% (시스템 B, RT = 4.12 분); 분석용 LCMS: 순도 98% (시스템 D, RT = 6.13 분), ES+: 278.5 [MH]+.
생물학적 테스트
수컷 C57 bl /6 마우스의 하룻밤 체중 변화의 측정
이 모델은, 효과적인 윈도우를 최대화하기 위하여 pm-am 기간 동안 체중 증가에 대한 화합물의 효과를 연구한다. 통상적으로, 도 1에 도시된 바와 같이, 마우스는 야간 동안 약 1 g의 체중이 증가한 다음, 주간 동안 이 체중 증가의 대부분을 손실한다. 임의의 24 시간 주기 간의 체중 차는 매우 작은 바면에, 야간의 시작과 주간의 시작 간의(pm-am) 체중 차는 최대이다.
야간에 걸친 체중 변화를 측정하는 것이 중요하다. 마우스에게 2일 연속 활성 화합물을 투여하고, 제1 투약 후 48 시간에 체중 변화를 기록한다면, 유의적인 효과는 관찰되지 않는다. 그러나, 야간에 걸친 체중 변화만을 고려한다면, 유의적이고 견고한(robust) 효과가 보인다. 이는 마우스가 야간 동안의 체중 증가 부족에 대해 보상하도록 주간 동안 반동하기 때문이다. 장기간 지속되는 매우 활성인 화합물은 또한 이 반동을 약화시키며, 48 시간에 걸쳐 체중을 줄인다.
C57bl / 6 수컷 마우스의 연속된 일 동안의 체중 변화
야간의 시작과 주간의 시작 간의(pm-am) 체중 차는 연속 2 일 동안 pm과 pm 간에 측정된 체중 차보다 크다. 그러므로, 효과 윈도우를 최대화하기 위하여 pm-am 차에 대한 화합물의 효과를 연구하였다.
C57bl/6 마우스를 그룹화하고(케이지 당 5 마리), 순응을 위해 5 일 동안 방치하였다. 단일 복강내(ip) 투여량(60 mg/kg)을 야간 직전에 제공하였다. 화합물은 수용성이거나, 3% 크레모포(이 경우, 비히클은 또한 크레모포를 함유하였음)에 용해시켰다. pH를 화합물 성질에 따라서 최소 5.5에서 최대 8로 조정하였다.
도 2 내지 5에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 마우스에게서 체중을 감소시키는 데 유용하다.
비재조합 시스템에서의 렙틴 분석
재조합 시스템(예컨대, ObRb 트랜스펙션된 HEK293 세포)에서 잘 특성화되었다 하더라도, 렙틴이 매우 현저한 STAT3 인산화 증가를 도출한 경우, 이러한 시스템은 렙틴 수용체에 대한 테스트 화합물의 활성의 정확한 측정을 제공하는 데 종종 실패하였다. 수용체의 과발현(뿐만 아니라 그 수용체의 렙틴 연관에 의해 유발되는 신호전달 경로의 상이한 부분에 작용하는 상이한 약물의 가능성)은 대부분의 경우에서 테스트되는 약물의 활성 부재를 가져오는 것으로 보인다.
비재조합 시스템에서의 렙틴 수용체 발현은 흔히 변동적이고, 신호 안정성이 실험 내에 유지되는 시스템을 신중하게 확인해야 한다. 그러한 시스템을 사용하면, 렙틴 수용체 길항물질 유사체를 그 작용 대 렙틴의 평가에 의해 확인할 수 있다(하기 참조).
렙틴은 주로 지방 세포에서 생성되지만, 인간에게서는 렙틴을 암호화하는 mRN가 태반에서도 존재한다. 여기서, 렙틴은 미세혈관 구조에서 중요한 증식 역할을 수행할 수 있다. 미변성 세포주에서 이 가설을 사용할 가능성을 평가하였다.
JEG -3 프로토콜
JEG-3 세포(융모암 세포주)에서, 렙틴은 3 배까지 증식을 자극할 수 있다(Biol. Reprod. (2007) 76: 203-10). 렙틴은 또한, JEG-3 세포 내 [3H]-티미딘 도입의 농도 의존적 증가를 유발할 수 있다(도 6, 100 nM에서 최대 효과(EC50 = 2.1 nM)). 세포에 의해 도입된 방사능은 이의 증식 활성의 지표이며, 액체 신틸레이션 베타 계수기를 사용하여 분당 계수(CPM)로 측정한다.
이 발견은, 화합물이 세포 증식에 대한 렙틴의 효과를 재생할 수 있는 지(렙틴 수용체 작동물질 유사체)(즉, 소정의 화합물은 세포에 의한 도입된 [3H]-티미딘 증가를 유발함), 또는 [3H]-티미딘 도입의 렙틴 매개 증가를 방지함으로써 렙틴의 효과를 억제할 수 있는 지(길항 효과)를 테스트하는 데 적용할 수 있다.
이 접근법은 비재조합 시스템을 사용하는 이점을 가지며, 합당한 재현성 및 견고성을 갖는다.
뇌 침투 측정
테스트 종(설치류)에게, 통상적으로 정맥내(IV) 또는 경구(PO) 경로에 의해 조사 중인 기질의 볼루스 투약을 제공한다. 적절한 시점에서, 혈액 샘플을 취하고, 생성된 혈장을 추출하며, 기질 농도에 대해 분석하고, 필요에 따라서 대사물 농도를 분석한다. 유사한 시점에서, 다른 군으로부터의 동물을 희생하고, 뇌를 분리하며, 뇌 표면을 세정한다. 그 다음, 뇌 샘플을 균질화하고, 추출하며, 기질 농도에 대해 분석하고, 필요에 따라서 대사물 농도를 분석한다. 대안으로, 미세투석 프로브를 테스트 종의 하나 이상의 뇌 부위에 이식하고, 후속 분석을 위해 적절한 시점에서 샘플을 수집한다. 이 방법은 단지 세포외 기질 농도만을 측정하는 이점을 갖는다. 그 다음, 혈장과 뇌 농도를 비교하고, 개별 시점에서의 평균 농도 비교 또는 농도-시간 플롯의 곡선하 면적(AUC) 계산에 의해 비율을 계산한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성체, 호변 이성체, 광학 이성체 또는 N-옥시드:
    화학식 I
    Figure pct00035

    상기 화학식에서,
    A는 피리딘 고리이고;
    Y는 O, N(R3) 또는 CH2이며;
    W는 O, N(R4) 또는 CH2이며;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로겐, 시아노 및 CF3에서 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 히드록시 및 C1-4-알킬에서 선택되며;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R4는 수소, C1-6-알킬, C1-6-아실, 페닐 및 벤질에서 선택되고, 여기서 페닐 및 벤질은 할로겐, 시아노, CF3, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 페닐 및 페녹시에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    c는 1 또는 2이고;
    d는 0, 1 또는 2이고;
    단, 상기 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택되지 않는다:
    · N-(4-피리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
    · 4-(3-메틸페닐)-N-(2-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(4-플루오로페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · N-(2-피리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
    · 4-(2-메틸페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(5-클로로-2-메틸페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · N-(3-피리디닐메틸)-4-모르폴린카르복스아미드;
    · (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N,2,5-트리메틸-N-(2-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-N-[(3-메틸-2-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · (2-피리디닐)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · 2-(2-피리디닐)에틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · 4-페닐-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(2,3-디메틸페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(4-클로로페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페리딘카르복스아미드;
    · N-[2-(4-피리디닐)에틸]-4-모르폴린카르복스아미드;
    · 4-페닐-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N,2,5-트리메틸-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-페닐-N-(2-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드;
    · N-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]메틸]-4-모르폴린카르복스아미드;
    · (2R,5S)-N-[(6-클로로-2-피리디닐)메틸]-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-1-피페라진카르복스아미드;
    · (2R,5S)-N-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,5-디메틸-1-피페라진카르복스아미드;
    · 1-[3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥소프로필]-4-페닐-피페라진;
    · 1-[3-(2-피리딜)프로피오닐]-피페리딘;
    · 1-메틸-4-[1-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]-피페라진;
    · 1-[3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥소프로필]-4-메틸-피페라진;
    · 4-[3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥소프로필]-모르폴린;
    · (6-메틸피리딘-2-일)메틸 4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-피페라진-1-카르복실레이트;
    · 4-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-4-페닐-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(4-플루오로페닐)-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(2-플루오로페닐)-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · (2R,5S)-4-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-2,5-디메틸-1-피페라진카르복스아미드;
    · 1-[1-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]-피페라진;
    · 4-[1-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]-모르폴린;
    · 4-(3-클로로페닐)-N-[(6-메톡시-3-피리디닐)메틸]-1-피페라진카르복스아미드;
    · 4-(4-메톡시페닐)-N-(3-피리디닐메틸)-1-피페라진카르복스아미드; 및
    · N-[(1-옥시도피리딘-3-일)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드.
  2. 제1항에 있어서, Y는 O인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 N(R3)인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 것인 화합물:
    · 피리딘-4-일메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · 피리딘-4-일메틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트;
    · 피리딘-4-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
    · 피리딘-4-일메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · 피리딘-4-일메틸 4-페닐피페라진-1-카르복실레이트;
    · 2-피리딘-4-일에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 피페라진-1-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 (2S)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · (2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸 4-아세틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · 피리딘-3-일메틸 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (6-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
    · (2-메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (6-메틸피리딘-2-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · (2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸 모르폴린-4-카르복실레이트;
    · N-에틸-N-(피리딘-4-일메틸)모르폴린-4-카르복스아미드;
    · N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]모르폴린-4-카르복스아미드; 및
    · N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-N-에틸모르폴린-4-카르복스아미드.
  5. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조제물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 체중 증가와 연관된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 병태 또는 질환은 비만, 2형 당뇨병, 지방이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 간 지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 연관된 피부 장애 또는 황반 변성인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중증 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임 또는 면역결핍증의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 연관된 저등급(low level) 염증, 죽상 경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 거대 또는 미세 혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상 경화증에 의해 야기되는 혈관 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 형성의 억제에 사용하기 위한 것인 화합물.
  12. 체중 증가와 연관된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 병태 또는 질환은 비만, 2형 당뇨병, 지방이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 간 지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 연관된 피부 장애 또는 황반 변성인 것인 용도.
  14. 중증 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임 또는 면역결핍증의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  15. 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 연관된 저등급 염증, 죽상 경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 거대 또는 미세 혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상 경화증에 의해 야기되는 혈관 손상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 혈관 형성의 억제를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 체중 증가와 연관된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유 동물에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  18. 제17항에 있어서, 병태 또는 질환은 비만, 2형 당뇨병, 지방이상증, 인슐린 저항, 대사 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 간 지방증, 과식증, 고혈압, 고중성지방혈증, 불임, 체중 증가와 연관된 피부 장애 또는 황반 변성인 것인 치료 또는 예방 방법.
  19. 중증 체중 감소, 월경통, 무월경, 여성 불임 또는 면역 결핍증의 치료 또는 예방, 또는 상처 치유의 치료 방법으로서, 상기 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유 동물에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  20. 염증성 병태 또는 질환, 비만 및 과잉 혈장 렙틴과 연관된 저등급 염증, 죽상 경화증, 1형 또는 2형 당뇨병의 거대 또는 미세 혈관 합병증, 망막병증, 신장병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상 경화증에 의해 야기되는 혈관 손상의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유 동물에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  21. 혈관 형성의 억제 방법으로서, 상기 치료가 필요한, 인간을 비롯한 포유 동물에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 억제 방법.
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