CN102811998A - 新的亲环素抑制剂及其用途 - Google Patents

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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗病毒性疾病或感染，式(I)中：-n为0、1或2；-A特别为CH或N；-X特别为CO、SO2、CS，并且R1特别为H，-R2是式NR3R4或OR5的基团，R3和R4特别为H，并且R5为烷基，-R6特别为H或烷基，并且R7特别为芳基，且其被至少一个NH2基取代。

Description

新的亲环素抑制剂及其用途
本发明涉及新的亲环素抑制剂及其用途。
亲环素(或Cyp)是亲免素类蛋白质成员，具体包括亲环素A(CypA)、亲环素B(Cyp B)和亲环素D(Cyp D)。这些广泛存在的细胞蛋白具有脯氨酰顺反异构酶(PPlase)活性(Fischer，G.，H.Bang和C.Mech.1984.Determination of enzymatic catalysis for the cis-trans-isomerizationof peptide binding in proline-containing peptides.Biomed.Biochim.Acta43：1101-1111)，并且据推测其参与蛋白质折叠并在胞内运输中起伴侣蛋白的作用(Snyder，S.H.和D.M.Sabatini.1995.Immunophilins and thenervous system.Nat.Med.1：32-37)。也已知亲环素是环孢霉素的细胞内受体分子(Handschumacher，R.E.，M.W.Harding，J.Rice，R.J.Drugge和D.W.Speicher.1984.Cyclophilin：a specific cytosolic binding proteinfor cyclosporin A.Science 226：544-546)，环孢霉素是一类由多孢木霉(Trichoderma polysporum)产生的环状十一肽(Dreyfuss，M.，E.Harri，H.Hoffmann，H.Kobel，W.Pache和H.Tscherter.1976.Cyclosporin A and C.New metabolites from Trichoderma polysporum.Eur.J.Appl.Microbiol.3：125-133)。环孢霉素与亲环素的结合导致异构酶活性的阻断。
已知这些亲环素类作为药物靶标用于很多疾病包括HIV感染(J.Luban等，Cell，1993，73，1067-1078；Daelemans等，Antiviral Res.2009Oct 24)、疟疾(Bell等，Int J Parasitol 2005)和缺血(Yang Y，Moir E，Kontopidis G，Taylor P，Wear MA，Malone K，Dunsmore CJ，Page AP，Turner NJ，Walkinshaw MD.Biochem Biophys Res Commun.2007年11月30；363(4)：1013-9)。
在已知的亲环素抑制剂中，可列举[D-MeAla]3-[EtVal]4-环孢霉素(也称作Debio 025-Debiopharm)以及NIM811([MeIle]4-环孢霉素-诺华(Novartis))。化合物Debio 025是环状十一肽且由Wenger等在WO00/01715中具体报道(CAS登记号254435-95-5)。化合物NIM811是环状十一肽且由Ko等在EP 0484281中具体报道。
这些已知的抑制剂是具有高分子量的分子。
本发明的目的是提供亲环素(例如人亲环素A、B和D)的新抑制剂，其具有改善的药理特性。
本发明的目的是提供新的亲环素抑制剂，其具有低分子量并适于口服施用。
本发明的另一目的是提供亲环素抑制剂，其对于每种亲环素具有选择性抑制活性。
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA00001952446100021
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，其中
-n为0、1、2或3；
-A为CH或N，或A为C且与R1、R2和CO一起形成包含5到20原子的可被取代的杂环基；
-X为CO、SO2或CS；
-R1选自由H、烷基和芳烷基构成的组，所述烷基或芳烷基可被取代；
-R2是式NR3R4或OR5的基团，其中：
.R3和R4分别独立地选自：H、ORa、烷基、芳烷基和芳基，Ra选自由H、烷基、芳基和芳烷基构成的组；
其中R3和R4可与它们相连的氮原子一起形成可被取代的包含5到20个原子的杂环基；
.R5选自：烷基、芳基和芳烷基，
其中R5可与其连接的氧原子一起形成可被取代的5到20个原子的杂环基，
-R6是H或烷基，或可与R2一起形成20到30个原子优选25到30个原子的杂环基，或可与R1一起形成10到30个原子的杂环基，
-R7选自由芳基、杂芳基、杂环基、NHPh和烷基构成的组；
-其中，当A是N时，R1和R2可与A和CO一起形成可被取代的包含5到20个原子的杂环基，
其用于预防和/或治疗病毒性疾病或感染。
术语“烷基(aIkyl)”(或“Alk”)指饱和或不饱和的脂肪烃基，其可为直链或支链的且在链上具有1到12个原子。优选的烷基在链上具有1到6个碳原子。“支链的”指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基被连接到线性的烷基链上。“低级烷基”指在链上具有1到4个碳原子，其可为直链或支链的。所述烷基可被一个或多个相同或不同的包括例如卤素、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳酰胺基、羧基的“烷基取代基”取代。
术语“卤素”(或“Hal”)指元素周期表第17族(卤素元素)的原子且具体包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“芳基烷基(arylalkyl)”或“芳烷基(aralkyl)”指其中烷基氢原子被芳基(可取代的)取代的烷基部分。“芳基烷基”或“芳烷基”的例子包括苄基和9-芴基。
本文使用的术语“环烷基”包括具有3到12个碳原子的饱和的单环、双环、三环或多环烃基，其中任何能发生取代的环原子可被取代基取代。环烷基的例子包括但不限于环己基和金刚烷基。
术语“芳基”指芳香单环、双环或三环烃环体系，其中任何能发生取代的环原子可被取代基取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂环基”指非芳香性3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环体系，如果为单环则具有1-3个杂原子，如果为双环则具有1-6个杂原子，或如果为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，当分别为单环、双环或三环时，具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中任何能发生取代的环原子可被取代基取代。
术语“杂芳基”指芳香性5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系，如果为单环则具有1-3个杂原子，如果为双环则具有1-6个杂原子，或如果为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，当分别为单环、双环或三环时，具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中任何能发生取代的环原子可被取代基取代。
作为(杂)芳基或(杂)环基，可述及以下基团：
Figure BDA00001952446100041
Figure BDA00001952446100051
-A1、A2和A3中的一个原子表示N，且A1、A2和A3中的另外两个原子表示CH，
-Rf为H或烷基，
-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh和Ri各自独立地选自由以下的取代基构成的组：
.H，
.卤素，例如I、Br、Cl或F，
.烷基，所述烷基可特别被一个或多个选自以下的取代基构成的组中的取代基取代：胍基、卤素、烯基或炔基、芳基、CORα、COORα、SRα、ORα或NRαRβ基团，Rα和Rβ分别独立地表示H、烷基或芳基，
.-CHO，
.-CN，
.-NO2，
.苯基，
.(杂)芳基或杂环基，可以是取代的，
.-SRα、ORα、-NRαRβ、-CONRαRβ和-NHCORα，Rα和Rβ定义如上。
术语“烷氧基”指-O-烷基自由基。
术语“取代基”指“取代”在烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基的任意原子上的基团。适合的取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、SO3H、硫酸基、磷酸基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羧基、氧代、硫代、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n为0-2)、S(O)n芳基(其中n为0-2)、S(O)n杂芳基(其中n为0-2)、S(O)n杂环基(其中n为0-2)、胺基(单-、双-、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、和它们的组合)、酯基(烷基、芳烷基、杂芳烷基)、酰胺基(单-、双-、烷基、芳烷基、杂芳烷基、和它们的组合)、磺酰胺基(单-、双-、烷基、芳烷基、杂芳烷基、和它们的组合)、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的杂环基和未取代的环烷基。
芳基或杂芳基上优选的取代基为氨基、胺、烷氧基、卤素、全氟代烷基例如CF3、杂环基、酰胺和酯。
术语“酰基”指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其可进一步被取代基取代。
术语“氧代”指氧原子，其当连接到碳上时形成羰基，连接到氮上时形成N-氧化物，和连接到硫上时形成亚砜或砜。
本文使用的术语“烯基”包括部分不饱和的，非芳香性的具有2到12个碳原子优选2到6个碳原子的烃基。
本文使用的术语“炔基”包括部分不饱和的，非芳香性的具有2到12个碳原子优选2到6个碳原子的烃基，且包含至少一个三键。
此处描述的化合物可具有不对称中心，包含不对称取代原子的本发明的化合物可分离为光学活性或消旋形式。如何制备光学活性形式是现有技术已知的，例如通过拆分消旋形式或通过光学活性起始原料合成。化合物的所有手性、非对映异构、消旋形式和所有几何异构形式都是包括在内的，除非特别指出了其立体化学或异构形式。
术语“药学上可接受的盐”指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，且不在生物方面或其他方面是不理想的。在许多实例中，本发明的化合物利用氨基和/或羧基或类似的基团的存在可形成酸式和/或碱盐。药学上可接受的酸式加成盐可由无机或有机酸制备，而药学上可接受的碱式加成盐可由无机或有机碱制备。药学上可接受的盐的综述见Berge等((1977)J.Pharm.Sd，vol.66，1)。“非毒性药学上可接受的盐”指与非毒性的药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱形成的非毒性的盐。例如，上述盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、富马酸、甲磺酸和甲苯磺酸等。
本发明的化合物是亲环素A，B和D的抑制剂。
已知亲环素在很多疾病中是有效的药物靶标，包括癌症(IwonaCiechomska等，Int J Cancer，2005，117，59-67；Michael D Schneider，SciSTKE，2005，pe26；和Alexis Schubert和Stefan Grimm，Cancer Res，2004，64，85-93)、黄病毒引起的疾病(dengue，yellow fever，West Nilevirus...)(Antimicrob Agents Chemother.2009Aug；53(8)：3226-35.Epub2009May 18)、脱发(Iwabuchi等，Journal of Dermatological Science 1995，9，64-69)、神经退行性疾病(Waldmeier等，Curr Med Chem，2003，10、1485-1506；P.G.Sullivan和M.B.Thompson和S.W.Scheff，Exp Neurol，1999，160，226-234；和Heng Du等，Neurobiol Aging，2009)、或丙型肝炎(Robert Flisiak和Jean-Maurice Dumont和Raf Crabbé，Expert OpinInvestig Drugs，2007，16，1345-1354；Robert Flisiak等，Hepatology，2008，47，817-826)。
特别是，已知亲环素A是非小细胞肺癌的有效药物靶标(Howard等，Cancer Res.2005，65(19)，8853-60；和Campa等，Cancer research 2003，63，1652-1656)。亲免素
作为病毒性疾病或感染，可例举登革热、癌症(特别是乳癌、肺癌、胰腺癌、HCC(肝细胞癌)和口腔鳞状细胞癌)、HIV感染、神经退行性疾病或丙型肝炎。式(I)的化合物也可用于预防和/或治疗脱发，以及疟疾、黄热病或西尼罗病毒。
在本发明的上下文中，所用的术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制发展、或预防这些术语适用的紊乱或疾病，或这些紊乱或疾病的一种或多种病征。
贯穿于说明书中使用的术语“神经退行性疾病”指由于中枢神经系统损伤导致且可通过神经元死亡识别的疾病。此外，本文使用的术语“神经退行性疾病”描述了与P-53介导细胞周期阻滞和凋亡相关的“神经退行性疾病”。示例性的神经退行性疾病包括HIV相关的痴呆、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、和皮克氏病。
本文使用的术语“神经退行性疾病”指以神经元细胞死亡为特征的疾病。在神经退行性疾病中观察到神经元细胞死亡通常先于神经元功能障碍，有时早几年。相应的，术语“神经退行性疾病”包括以神经功能障碍和最终神经元细胞死亡为特征的疾病或紊乱。通常神经退行性疾病也以区域中神经胶质(例如星形细胞增生或小胶质细胞)增生/神经元死亡为特征。在神经退行性疾病中观察到细胞事件通常表现为行为改变(例如思维和/或记忆退化)和/或运动改变(例如震颤、共济失调、体位变化和/或僵化)。神经退行性疾病的例子包括，例如，FTLD、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调(例如脊髓小脑共济失调或弗里德赖希共济失调)、Creutzfeldt-Jakob病、多发性硬化病(例如，亨廷顿舞蹈症或脊髓延髓肌萎缩症)、Hallervorden-Spatz病、特发性扭转疾病、路易体病、多系统萎缩、神经性棘红细胞增多综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、Pelizaeus-Merzbacher病、渐进性核上性麻痹、脊髓空洞症、斜颈、脊髓性肌萎缩或三核苷酸重复性疾病(例如X染色体易损综合征)。
上述化合物可用于治疗肿瘤，例如冠状动脉再狭窄和肿瘤性疾病，特别是结肠癌、家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肝细胞癌、神经母细胞瘤、肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒癌、胰腺癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌、脑肿瘤(例如胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细咆癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精细胞瘤、横纹肌肉瘤、脑咽瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文肉瘤和浆细胞瘤。
本发明的式(I)的化合物可单独施用，优选将它们作为药物组合物提供。根据本发明有用的上述药物组合物，不管是用于兽药还是用于人类用途，包含至少一种具有上述定义的式(I)的化合物、和一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。
在某些优选实施方案中，联合治疗中所需的活性成分可合并到单个药物组合物中以同时给药。
当述及组合物、载体、稀释剂和试剂时，本文使用的术语“药学上可接受的”和它们语法上的变化可相互交换使用且表示该物质可施用于哺乳动物而不会产生不良的生理效果例如恶心、头晕、心嘈等。
其中溶解或分散有活性成分的药物组合物的制备方法是现有技术中已知的，且不需要基于配方对其进行限定。通常这种组合物以液体溶液或混悬液制备成注射剂；然而，也可制备适于在使用前溶解或混悬在液体中的固体形式。制剂也可为乳化的。特别地，上述药物组合物可配置成固体剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、粉剂、糖丸剂或颗粒剂。
通常根据活性化合物的溶解性和化学性质、给药的具体模式和药学实践中遵守的规定来确定赋形剂的选择和赋形剂中活性成分的含量。例如，赋形剂(如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩解剂(如淀粉、褐藻酸和某些复合硅酸盐)与润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)结合可用于制备片剂。为了制备胶囊，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当采用水混悬液时，其可包含乳化剂或混悬促进剂。也可以使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
上述药物组合物可以适合的剂型施用于人和动物，通过局部或全身给药，包括口服给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、眼部给药、舌下给药、透皮给药、直肠给药、局部给药、阴道给药、肠胃外给药(包括皮下记注射、动脉注射、肌肉注射、静脉注射、皮内注射、鞘内注射、硬膜外注射)、脑池内给药和腹腔给药。应当理解的是优选的途径可随着例如接受者的情况而变化。
配方可按照药剂领域公知的任何方法制备成单位剂量。这种方法包括使活性成分和由一种或多种助剂组成的载体相结合。通常上述配方通过将活性成分与液体载体或极细固体载体或两者均匀且密切地结合而制备，然后如果需要对产品成形。
以单次或多次剂量施用于对象的本发明的化合物的每日总剂量可为例如从约0.001至约100mg/Kg体重每天，且优选0.01至10mg/Kg/天。单位剂量组合物可包含上述量的约数从而可用于构成日剂量。然而可以理解的是，用于所有具体患者的具体剂量水平将依赖于很多因素包括体重、健康概况、性别、饮食、给药时间和途径、吸收和代谢率、与其它药物的组合以及治疗的具体疾病的严重性。
根据一个特别的实施方案，R6可和R1一起形成10到30个原子的杂环基。在这种实施方案中，式(I)的化合物包含由R1和-CH(R6)-NH-X-NH-A-形成的分子内的环。
根据一个特别优选的实施方案，R7选自由芳基、杂芳基、-NHPh、杂环基和烷基构成的组；其中当R7为芳基、杂芳基或杂环基时，其被至少一个NH2基团取代。
根据另一个优选的实施方案，R7选自由芳基、杂芳基、-NHPh、杂环基和烷基构成的组；且其被至少一个NH2基团取代。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R1是被OH取代的烷基，特别是式-(CH2)p-OH的基团，p为1到12的整数。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成具有下式结构的基团：
其中R为H或特别选自由可被取代的烷基、可被取代的芳基、氨基、羟基和烷氧基。
优选的，R是可被取代的芳基。更特别的，R是下式的基团：
Figure BDA00001952446100111
其中R’是烷基，可被特别选自羟基、芳基、烷氧基或杂环基的取代基取代。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R3是乙基，R4是选自由-O-烷基芳基和烷基(杂)芳基构成的组，所述烷基(杂)芳基是可被取代的。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R3是乙基，R4是可被取代的苄基。优选的，所述苄基被一个或两个选自烷氧基、卤素和烷基羰基的取代基取代。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R3是乙基和R4是-CH2-(杂)芳基，优选可被取代的苄基。优选的，所述苄基被一个或两个选自烷氧基、卤素、烷基羰基、硝基、羟基和烷基酯基的取代基取代。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成具有下式结构的基团：
Figure BDA00001952446100112
其中n为0、1或2，R为H或可被取代的芳基，且优选的，可被取代的苯基。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R7选自由芳基、杂芳基和杂环基构成的组。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R7为可取代的芳基。优选的，所述取代基为杂环基、氨基、卤素、胺、烷氧基、全氟代烷基如CF3、酰胺和酯。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R7为可取代的芳基或杂芳基。优选的，所述取代基为杂环基、氨基、卤素、胺、烷氧基、全氟代烷基例如CF3、酰胺和酯。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R7为芳基或杂芳基，且可为被取代的。优选的，所述取代基为杂环基、氨基、卤素、胺、烷氧基、全氟代烷基例如CF3、酰胺和酯。
根据一个有利的实施方案，在上述式(I)中，R7为杂环基，特别包含5到10个原子，且可为被取代的。优选的，所述取代基是烷基、芳基或芳烷基。
本发明还涉及用于上述用途的具有式(II)的化合物：
Figure BDA00001952446100121
其中
-X、A、R1、R3和R4如上述式(I)中定义，并且
-R8选自由H、卤素、烷基、烷氧基、硫醚基(-S-烷基)、酰基，特别是烷基羰基、和(杂)芳基，特别是呋喃基、唑基和异唑基，和更特别是2-呋喃基、5-唑基和3-异唑基构成的组。
在式(II)中，R8也可表示基团-CH2-NH-C(＝NH)NH2。
本发明还涉及用于上述用途的式(III)的化合物：
Figure BDA00001952446100122
其中R4和R’a如上述式(I)中定义。
根据一个有利的实施方案，R’a为烷基，可被至少一个选自由可取代的芳基、杂芳基、COOR(R为烷基或芳基，所述烷基或芳基为可取代的)构成的组中的至少一个取代基取代。
优选的，在上述式(III)中，R4为烷基，优选乙基。
本发明还涉及用于上述用途的式(III)的化合物，其中R’a为(CH2)nR9，n为0、1或2，R9为O-苯基、苯基或杂芳基如吡啶基特别是2-、3-或4-吡啶基、或2-吡嗪基。当R9为苯基时，所述苯基可被至少一个优选选自由卤素、烷氧基例如OMe、NO2、OPh、烷基羰基如COMe、OBn和COOAlk如COOEt构成的组中的取代基所取代。
优选的，在式(III)中，R’a为(CH2)nCOR10，其中R10为O-烷基、O-苯基、苯基(可取代的)、CH2COOAlk如CH2COOEt。
一组优选的本发明化合物由上述的式(III)化合物组成，其中R4为烷基，R’a为(CH2)nR9，R9和n定义如上。
优选的本发明的化合物的另一个组由上述的式(III)化合物组成，其中R4为烷基，R’a为(CH2)nCOR10，R10和n定义如上。
本发明还涉及用于上述用途的式(IV)的化合物：
Figure BDA00001952446100131
其中R3和R4如上述式(I)中定义，R3优选为烷基如乙基，和R4优选为(杂)芳基。
根据一个特别的实施方案，在式(IV)中，R4选自由苯基、吡啶基特别是2-或3-吡啶基、吡嗪基特别是2-吡嗪基、嘧啶基特别是5-嘧啶基、和哒嗪基构成的组。
当R4是苯基时，所述苯基可被至少一个优选选自由烷基羰基如COMe、和CH2COOAlk如CH2COOMe和CH2COOEt构成的组中的取代基取代。
当R4是吡啶基时，所述吡啶基可被至少一个优选选自烷氧基如OMe的取代基取代。
当R4是哒嗪基时，所述哒嗪基可被至少一个优选选自-S-烷基如SCH3的取代基取代。
本发明还涉及用于上述用途的式(IV-1)的化合物：
Figure BDA00001952446100141
其中R”选自OH、可被取代的杂环基如N-苯基-哌嗪基、烷氧基、芳基如苯基、O-烷基芳基如苄氧基、芳氧基如苯氧基。
本发明还涉及用于上述用途的式(IV-2)的化合物：
Figure BDA00001952446100142
其中R选自卤素如Cl、烷氧基如甲氧基、和烷基羰基如COMe。
本发明还涉及用于上述用途的式(IV-2)的化合物：
其中R选自羟基、卤素例如F或Cl、烷氧基如甲氧基、烷基羰基如COMe、硝基、和烷基酯基如COOEt。
本发明还涉及用于上述用途的式(V)的化合物：
Figure BDA00001952446100151
其中R1、R3和R4如上述式(I)中定义。
本发明还涉及用于上述用途的式(V-1)的化合物：
Figure BDA00001952446100152
其中R3和R4如上述式(I)中定义，且n为0或1。
本发明还涉及式(V)或(V-1)的化合物用于上述应用，其中R3和R4与它们相连的氮原子一起形成杂环例如包含至少一个氮原子和可选的另一个氮原子和/或一个氧原子的六原子杂环，所述杂环是可取代的，特别是被COOAlk基团优选COOEt基团取代。
优选的，在式(V)或(V-1)中，R3为烷基和R4为苯基或OBn。
本发明还涉及用于上述用途的式(VI)的化合物：
Figure BDA00001952446100153
其中R3和R4如上述式(I)中定义。
本发明还涉及式(VI)的化合物，其中R3和R4与它们相连的氮原子一起形成杂环例如包含至少一个氮原子和可选的另一个氮原子和/或一个氧原子的六原子杂环，所述杂环是可取代的，特别是被COOAlk基团优选COOEt基团取代。
本发明还涉及式(VI)的化合物，其中R3为烷基和R4为苯基或OBn。
本发明还涉及用于上述用途的式(VII)的化合物：
Figure BDA00001952446100161
其中R3和R4如上述式(I)中定义，
并且R8为杂芳基，特别选自：呋喃基、唑基、和异唑基，R8更具体为2-呋喃基、5-唑基和3-异唑基。
本发明还涉及用于上述用途的式(VIII)的化合物：
Figure BDA00001952446100162
其中R11和R12分别独立地选自由H、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基构成的组，
并且A’为CH2或NH。
一组优选的本发明化合物由下式(VIII-1)的化合物组成：
Figure BDA00001952446100171
其中：
-A’如上述式(VIII)中定义，
-A1选自由(CH2)mCO、(CH2)m和O(CH2)m构成的组，m为从1到5的整数，和
-A’2选自芳基和杂芳基，特别为苯基。
一组优选的本发明化合物由下式(VIII-2)的化合物组成：
Figure BDA00001952446100172
其中R11和R12分别独立地选自由H、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基构成的组。
本发明还涉及用于上述用途的式(IX)的化合物：
Figure BDA00001952446100173
其中R3和R4如上述式(I)中定义。
本发明的化合物优选的组由式(IX)的化合物组成，其中R3和R4与它们相连的氮原子一起形成杂环例如包含至少一个氮原子和可选的另一个氮原子和/或一个氧原子的六原子杂环，所述杂环是可取代的，特别是被COOAlk基团优选COOEt基团取代。
另一组优选的本发明化合物由式(IX)的化合物组成，其中R3为烷基和R4为苯基或OBn。
本发明还涉及用于上述用途的式(X)的化合物：
Figure BDA00001952446100181
其中R3和R4如上述式(I)中定义。
本发明的化合物优选的组由上述式(X)的化合物组成，其中R3和R4与它们相连的氮原子一起形成杂环例如包含至少一个氮原子和可选的另一个氮原子和/或一个氧原子的六原子杂环，所述杂环是可取代的，特别是被COOAlk基团优选COOEt基团取代。
另一组优选的本发明化合物由上述式(X)的化合物组成，其中R3为烷基和R4为苯基或OBn。
本发明还涉及用于上述用途的式(XI)的化合物：
Figure BDA00001952446100182
其中R1、R3和R4如上述式(I)中定义。
一组优选的化合物由式(XI)的化合物组成，其中
R1为H或
Figure BDA00001952446100191
n为0或1。
如此，本发明还涉及用于上述用途的如下式(XI-1)或(XI-2)的化合物。
一组优选的本发明化合物由上述式(X)的化合物组成，其中R3和R4与它们相连的氮原子一起形成杂环例如包含至少一个氮原子和可选的另一个氮原子和/或一个氧原子的六原子杂环，所述杂环是可取代的，特别是被COOAlk基团优选COOEt基团取代。
另一组优选的本发明化合物由上述式(X)的化合物组成，其中R3为烷基，R4为苯基或OBn。
本发明还涉及用于上述限定的用途的式(XII)的化合物：
Figure BDA00001952446100193
其中：
-X、A、R1和R5如上述式(I)中定义，和
-R8选自由H、酰基(特别是烷基羰基)、和杂芳基(特别是呋喃基、唑基和异唑基，更特别是2-呋喃基、5-唑基和3-异唑基)构成的组。
一组优选的本发明化合物由上述式之一的化合物组成：
Figure BDA00001952446100201
其中：
-R1如上述式(I)中定义，和
-R8为氢或酰基(如COCH3基)。
本发明还涉及用于上述限定的用途的式(XIII)的化合物：
Figure BDA00001952446100202
其中n、R6和R7如上述式(I)中定义，R7优选选自由芳基、杂芳基和杂环基构成的组，n优选为0。
本发明还涉及用于上述限定的用途的式(XIV)的化合物：
Figure BDA00001952446100203
其中R5如上述式(I)中定义，R5优选为乙基。
本发明还涉及用于上述限定的用途的式(XV)的化合物：
Figure BDA00001952446100211
其中R3和R4如上述式(I)中定义，X’为N或CH。
本发明还涉及用于上述限定的用途的式(XXIII)的化合物：
Figure BDA00001952446100212
其中n和R5如上述式(I)中定义，和R7为杂芳基，其在环上包含至少一个氮原子和一个硫原子并包含一个NH2作为取代基。
一组优选的本发明化合物由上述式之一的化合物组成：
Figure BDA00001952446100213
其中R5和n定义如上，n优选为1或2，R5优选为乙基。
本发明还涉及下述优选的化合物：
Figure BDA00001952446100241
Figure BDA00001952446100251
Figure BDA00001952446100261
Figure BDA00001952446100271
Figure BDA00001952446100281
Figure BDA00001952446100291
Figure BDA00001952446100301
Figure BDA00001952446100311
Figure BDA00001952446100321
Figure BDA00001952446100341
711                   消旋混合物(712+713)   消旋混合物(714+715)
消旋混合物 (716+717)  720                   728
Figure BDA00001952446100351
本发明还涉及具有式(I-bis)的化合物：
Figure BDA00001952446100352
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、A、X和R6如上述式(I)中定义，和
-R7选自由包含5或6个环原子的芳基和杂芳基构成的组，被至少一个NH2基取代，
同时排除下述化合物：
上述排除的化合物是已知的化合物，分别具有RN1174633-24-9和343823-60-9。
优选的，在式(I-bis)中，R6为H。
优选的，在式(I-bis)中，R7为包含6个环原子的芳基或杂芳基，且被一个NH2基在对位取代。
根据一个优选的实施方案，在式(I-bis)中，R2为如上述式(I)中定义的式NR3R4基团，R1优选为H。
根据另一个优选的实施方案，在式(I-bis)中，R2为如上述式(I)中定义的式OR5基团，R1优选为H。
本发明还涉及具有式(I-ter)的化合物：
其中R1、R2、A、X和R6如上述式(I)中定义，同时排除上述1174633-24-9和343823-60-9的化合物。
优选的，在式(I-ter)中，R6为H。
根据一个优选的实施方案，在式(I-ter)中，R2为在上述式(I)中定义的式NR3R4基团，R1优选为H。
根据另一个优选的实施方案，在式(I-ter)中，R2为在上述式(I)中定义的式OR5基团，R1优选为H。
本发明还涉及具有式(I-ter-1)的化合物：
Figure BDA00001952446100371
其中R1、R2、A和R6如上述式(I)中定义，同时排除上述1174633-24-9和343823-60-9的化合物。
本发明还涉及具有式(I-ter-2)的化合物：
Figure BDA00001952446100372
其中R1、R2、A和R6如上述式(I)中定义。
本发明还涉及具有式(I-ter-3)的化合物：
Figure BDA00001952446100373
其中R1、R2、A和R6如上述式(I)中定义。
本发明还涉及具有式(II-bis)的化合物：
Figure BDA00001952446100374
其中R1、R2、A、X和R6如上述式(I)中定义。
优选的，在式(II-bis)中，R6为H。
根据一个优选的实施方案，在式(II-bis)中，R2为在上述式(I)中定义的式NR3R4基团，和R1优选为H。
根据另一个优选的实施方案，在式(II-bis)中，R2为在上述式(I)中定义的式OR5基团，和R1优选为H。
本发明还涉及具有式(I-bis-1)的化合物：
Figure BDA00001952446100381
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、A、X和R6如上述式(I)中定义，和
-R7选自由包含5个环原子的芳基和杂芳基构成的组，优选被至少一个NH2基取代。
本发明还涉及具有式(I-bis-2)的化合物：
Figure BDA00001952446100382
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、A和R6如上述式(I)中定义，和
-R7选自由包含5个环原子的芳基和杂芳基构成的组，优选被至少一个NH2基取代。
本发明还涉及具有式(I-bis-3)的化合物：
Figure BDA00001952446100391
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、A和R6如上述式(I)中定义，和
-R7选自由包含5个环原子的芳基和杂芳基构成的组，优选被至少一个NH2基取代。
本发明还涉及具有式(I-bis-4)的化合物：
Figure BDA00001952446100392
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、A和R6如上述式(I)中定义，和
-R7选自由包含5个环原子的芳基和杂芳基构成的组，优选被至少一个NH2基取代。
优选在式(I-bis-1)、(I-bis-2)、(I-bis-3)和(I-bis-4)中，A为CH和R1为H。
本发明还涉及具有式(I-1)的化合物：
Figure BDA00001952446100401
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、X和A如上述式(I)中定义，和
-R7选自由包含5个环原子的芳基和杂芳基构成的组，优选被至少一个NH2基取代。
本发明还涉及具有式(XIII-bis)的化合物：
Figure BDA00001952446100402
其中R7选自由包含5或6个环原子的芳基和杂芳基构成的组，优选被至少一个NH2基取代。
本发明还涉及具有式(XXIII)的化合物：
Figure BDA00001952446100403
其中n和R5如上述式(I)中定义，R7为在环上包含至少一个氮原子和一个硫原子的杂芳基且包含一个NH2基作为取代基。
在那些式(XXIII)的化合物中，可例举上述定义的具有式(XXIII-1)或(XXIII-2)的优选化合物。
本发明还涉及这种具有上述式(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIII-1)、(VIII-2)、(IX)、(X)、(XI)、(XI-1)、(XI-2)、(XII)、(XIII-bis)、(XIV)和(XV)之一的化合物，所述式如上定义。
本发明还涉及包含上述定义的式(I-bis)、(I-ter)、(II-bis)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIII-1)、(VIII-2)、(IX)、(X)、(XI)、(XI-1)、(XI-2)、(XII)、(XIII-bis)、(XIV)和(XV)的化合物，与药学上可接受的载体相结合的药物组合物。
“药学上可接受的”指其在合理的医疗判断范围内，适于接触人类和低等动物的细胞而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，且具有相称的合理的益处/风险比。
本发明就此还涉及428到433、436、490到494、509到533、536到578、585到588、590到600、604、606到609、611和612的化合物，以及包含至少一种这些化合物的药物组合物。本发明就此还涉及652到667、671到686、690到717、720、和730到736的化合物，以及包含至少一种这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及制备上述定义的式(III)化合物的方法。所述方法包括化合物HN(R4)(OR’a)(具有式(XVI))与下述式(XVII)的化合物的反应：
Figure BDA00001952446100411
该方法包括两步，第一步在EDAP(1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、二异丙基乙胺(DIEA)和二氯甲烷(DCM)存在下进行，第二步在三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DCM)存在下进行。
式(XVII)的化合物按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100421
式(XVI)的化合物按照下述反应图式之一制备：
Figure BDA00001952446100422
本发明还涉及制备上述定义的式(IV)化合物的方法，所述方法包括将上述化合物HN(R4)(R3)(具有式(XVIII))与式(XVII)的化合物反应。
式(XVII)的化合物可通过由式NH2(R4)的化合物还原胺化得到。
本发明还涉及制备上述定义的式(V)化合物的方法，按照下述反应图式：
本发明还涉及制备上述定义的式(VI)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100441
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
本发明还涉及制备上述定义的式(VII)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100451
本发明还涉及制备上述定义的式(VIII)化合物的方法，所述方法包括将式(XVII)的化合物与式(XIX)的化合物反应：
Figure BDA00001952446100452
A’、R11和R12如上述式(VIII)中定义。
该方法包括两步，第一步在EDAP、HOBt、DIEA和DCM存在下进行，和第二步在TFA和DCM存在下进行。
式(XIX)的化合物由下式的化合物制备：
Figure BDA00001952446100461
在EDAP、HOBt、DIEA和DCM存在下，然后在TFA和DCM存在下。
本发明还涉及制备上述定义的式(VIII-2)化合物的方法，所述方法包括将上述式(XVII)的化合物与式(XX)的化合物反应：
Figure BDA00001952446100462
R11和R12如上述式(VIII)中定义。
该方法包括两步，第一步在EDAP、HOBt、DIEA和DCM存在下进行，和第二步在TFA和DCM存在下进行。
本发明还涉及制备上述定义的式(VIII-2)化合物的方法，所述方法包括将上述式(XVII)的化合物与式(XXI)的化合物在胺NH(R11)(R12)存在下反应。
Figure BDA00001952446100463
式(XX)和(XXI)的化合物按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100471
本发明还涉及制备上述定义的式(IX)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100481
TEA＝三乙胺
本发明还涉及制备上述定义的式(X)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100491
本发明还涉及制备上述定义的式(XI-1)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100501
本发明还涉及制备上述定义的式(XI-2)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100511
具有式
Figure BDA00001952446100512
的化合物可按照下述反应图式得到：
本发明还涉及制备上述定义的式(XIII)化合物的方法，包括将异氰酰乙酸乙酯与式H2N-(CH(R6))n-R7的胺反应，n、R6和R7如式(XIII)中定义。
该反应在溶剂如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
本发明还涉及制备上述定义的式(XIV)化合物的方法，包括将式(XIV-1)的异氰酰乙酸酯：
Figure BDA00001952446100522
与式
Figure BDA00001952446100523
的胺反应。
本发明还涉及制备上述定义的式(XV)化合物的方法，按照下述反应图式：
Figure BDA00001952446100531
上述式(XXII)的化合物按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100532
本发明还涉及制备上述定义的式(XXIII)化合物的方法，包括将具有式R7-(CH2)n-NH2的化合物与式R5O-CO-CH2-NCO的异氰酰乙酸酯反应，其中R7和n如上述式(XXIII)中定义，R5如上述式(I)中定义。
实验部分
A-化合物的合成
一般方法。所有的商购试剂(Aldrich，Acros，Chembridge，Chemivate)和溶剂(SDS)未经进一步纯化而使用。使用Micromass Q-Tof在ESI条件下获得质谱。所有化合物的1H NMR谱由Bruker 200、300、400、500和600MHz波谱仪记录，其使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，并且质子共振的化学位移(δ)值相对于内标TMS以百万分之一(ppm)报告。使用Macherey-Nagel的硅胶60F254板和使用UV灯显影进行薄层色谱(TLC)。使用SDS硅胶60(35-70目)进行快速色谱，并使用己烷、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、石油醚(EDP)和甲醇(MeOH)作为洗脱剂，且色谱溶剂比例以体积：体积单位表示。所报道的化学品产率没有优化。使用Waters Alliance 2790(检测器UV)进行HPLC色谱；方法A：Thermo Hypersil C18柱(50x2.1mm)，洗脱梯度水/乙腈/三氟乙酸(99.9％/0％/0.1％到19.9％/80％/0.1％，15mn中)；
方法B：Waters Atlantis C18柱(250x5mm)，洗脱梯度水/乙腈/三氟乙酸(99.9％/0％/0.1％到9.9％/90％/0.1％，30mn中)。
使用Bruker的电喷雾(ESI)Micromass Q-Tof测定质谱。
I-脲类(1-46)的合成：一般步骤
异氰酰乙酸乙酯(1当量，100mg，87μl，0.77mmol)溶于THF(0.4M)或DMF(0.4M)中。如果上述胺是HCl盐形式，则加入1当量的三乙胺，此时上述胺(1当量)一次性加入且反应混合物在室温下放置2h。反应完成后(TLC监控)，浓缩反应混合物和用不同的步骤纯化。
化合物1-46按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100551
它们对应于式(XIII)的化合物其中n为0。
实施例1：2-(3-(2-吗啉代苄基)脲基)乙酸乙酯(F510)(1)的制备。
通过在AcOEt/EDP中沉淀纯化1从而得到200mg白色固体(87％)Rf＝0.52(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.82(t，4H，J＝4.3Hz)，3.74(t，4H，J＝4.3Hz)，3.79(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.28(d，2H，J＝5.8Hz)，6.32(t，1H，J＝6.0Hz)，6.56(t，1H，J＝5.8Hz)，7.05(d，1H，J＝7.4Hz)，7.11(d，1H，J＝7.3Hz)，7.22(d，1H，J＝7.4Hz)，7.27(d，1H，J＝7.3Hz)。HPLC方法A tr＝8.34mn(100％).ESI-MS m/z：322.2[M+H]+。
实施例2：2-(3-(3-氟苄基)脲基)乙酸乙酯(F511)(2)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化2从而得到194mg白色固体(98％)Rf＝0.55(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.23(d，2H，J＝6.0Hz)，6.36(t，1H，J＝6.0Hz)，6.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.05(m，3H)，7.35(m，1H)。HPLC方法Atr＝8.98mn(97.5％)。ESI-MS m/z：255.2[M+H]+。
实施例3：2-(3-(3-甲氧基苄基)脲基)乙酸乙酯(F512)(3)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化3从而得到199mg白色固体(97％)Rf＝0.71(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.73(s，3H)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.18(d，2H，J＝6.0Hz)，6.29(t，1H，J＝6.0Hz)，6.66(t，1H，J＝6.0Hz)，6.81(m，3H)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)。HPLC方法A tr＝8.92mn(100％)。ESI-MS m/z：267.2[M+H]+。
实施例4：2-(3-(4-氟苄基)脲基)乙酸乙酯(F513)(4)的制备。
通过在AcOEt/EDP中沉淀纯化4从而得到177mg白色固体(90％)Rf＝0.55(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.19(d，2H，J＝6.0Hz)，6.30(t，1H，J＝6.0Hz)，6.69(t，1H，J＝6.0Hz)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)。HPLC方法A tr＝8.97mn(98.1％)。ESI-MS m/z：255.2[M+H]+。
实施例5：2-(3-(3-三氟甲基苄基)脲基)乙酸乙酯(F514)(5)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化5从而得到213mg白色固体(90％)Rf＝0.53(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ0.95(t，3H，J＝7.1Hz)，3.54(d，2H，J＝6.1Hz)，3.85(q，2H，J＝7.1Hz)，4.06(d，2H，J＝6.1Hz)，6.14(t，1H，J＝6.1Hz)，6.58(t，1H，J＝6.1Hz)，7.64(m，4H)。HPLC方法A tr＝11.45mn(91.2％)。ESI-MS m/z：305.2[M+H]+。
实施例6：2-(3-(2-(苯基氨基)乙基)脲基)乙酸乙酯(F515)(6)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化6从而得到199mg白色固体(97％)Rf＝0.43(AcOEt)。1H NMR(CDCl3)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，1.66(sl，1H)，3.15(t，2H，J＝4.5Hz)，3.36(q，2H，J＝5.5Hz)，3.91(d，2H，J＝5.5Hz)，4.07(q，2H，J＝7.1Hz)，5.15(t，1H，J＝5.5Hz)，5.25(t，1H，J＝5.5Hz)，6.53(d，2H，J＝7.5Hz)，6.62(t，1H，J＝7.5Hz)，7.09(t，2H，J＝7.5Hz)。HPLC方法Atr＝7.30mn(96.1％)。ESI-MS m/z：266.2[M+H]+。
实施例7：2-(3-(2-(2-吗啉代乙氧基)苄基)脲基)乙酸乙酯(F516)(7)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化7从而得到282mg白色固体(99％)Rf＝0.14(AcOEt)。1H NMR(CDCl3)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.51(t，4H，J＝4.7Hz)，2.74(t，2H，J＝5.3Hz)，3.66(t，4H，J＝4.7Hz)，3.89(d，2H，J＝5.3Hz)，4.08(m，4H)，4.28(d，2H，J＝6.0Hz)，5.12(sl，1H)，5.53(sl，1H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，6.83(t，1H，J＝7.4Hz)，7.16(m，2H)。HPLC方法A tr＝8.70mn(96.9％)。ESI-MS m/z：366.2[M+H]+。
实施例8：2-(3-(4-羟基苯乙基)脲基)乙酸乙酯(F517)(8)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化8从而得到201mg白色固体(98％)Rf＝0.32(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.55(t，2H，J＝7.3Hz)，3.15(q，2H，J＝6.8Hz)，3.75(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，6.11(t，1H，J＝6.0Hz)，6.21(t，1H，J＝6.0Hz)，6.68(d，2H，J＝8.3Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，9.16(s，1H)。HPLC方法A tr＝7.64mn(99.4％).ESI-MS m/z：267.2[M+H]+。
实施例9：2-(3-(3-氯苄基)脲基)乙酸乙酯(F518)(9)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化9从而得到209mg白色固体(99％)Rf＝0.48(AcOEt)。1H NMR (DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，6.36(t，1H，J＝6.0Hz)，6.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.05(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27(m，3H)。HPLC方法A tr＝＝10.37mn (99.0％)。ESI-MS m/z：271.3/273.1[M+H]+。
实施例10：2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F519)(10)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化10从而得到66mg白色固体(35％)Rf＝0.83(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.05(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，1.51(m，3H)，2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，3.24(t，2H，J＝11.3Hz)，3.75(d，2H，J＝6.0Hz)，3.83(dd，2H，J＝10.3；3.4Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，6.11(t，1H，J＝6.0Hz)，6.22(t，1H，J＝6.0Hz)。HPLC方法A tr＝6.54mn(92.2％)。ESI-MS m/z：245.2[M+H]+。
实施例11：2-(3-(3，5-二氨苄基)脲基)乙酸乙酯(F520)(11)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化11从而得到217mg白色固体(92％)Rf＝0.75(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.32(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，4.22(d，2H，J＝6.1Hz)，6.44(t，1H，J＝6.1Hz)，6.81(t，1H，J＝6.0Hz)，7.29(d，2H，J＝1.9Hz)，7.46(t，1H，J＝1.9Hz)。HPLC方法A tr＝12.08mn(96.1％)。ESI-MS m/z：305.1/307.1[M+H]+
实施例12：2-(3-(2-(4-氨基苯基)乙基)脲基)乙酸乙酯(F521)(12)的制备。
通过在AcOEt/EDP中沉淀纯化12从而得到63mg白色固体(31％)Rf＝0.36(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.48(m，2H)，3.12(m，2H)，3.91(d，2H，J＝6.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.1Hz)，4.84(s，2H)，6.08(t，1H，J＝5.5Hz)，6.21(d，2H，J＝5.9Hz)，6.48(d，2H，J＝8.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)。HPLC方法A tr＝6.12mn(97.1％)。ESI-MSm/z：266.2[M+H]+。
实施例13：2-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂-5-基甲基)脲基)乙酸乙酯(F522)(13)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化13从而得到142mg白色固体(65％)Rf＝0.32(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(m，4H)，5.97(s，1H)，6.25(t，1H，J＝6.0Hz)，6.62(t，1H，J＝6.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.3；1.9Hz)，7.80(m，2H)。HPLC方法A tr＝8.76mn(99.6％)。ESI-MS m/z：281.2[M+H]+。
实施例14：2-(3-(4-溴苄基)脲基)乙酸乙酯(F523)(14)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化14从而得到100mg白色固体(41％)Rf＝0.70(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.18(d，2H，J＝6.0Hz)，6.30(t，1H，J＝6.0Hz)，6.72(t，1H，J＝6.0Hz)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)。HPLC方法A tr＝10.95mn(98.4％)。ESI-MS m/z：315.1/317.1[M+H]+。
实施例15：2-(3-(3-嘧啶-2-基)苄基)脲基)乙酸乙酯(F524)(15)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化15从而得到158mg白色固体(65％)Rf＝0.22(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，3.85(d，2H，J＝6.0Hz)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，6.40(t，1H，J＝5.8Hz)，6.85(t，1H，J＝5.8Hz)，7.50(m，3H)，8.32(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，8.38(s，1H)，8.95(dd，2H，J＝4.8，1.2Hz)。HPLC方法A tr＝9.07mn(93.1％)。ESI-MS m/z：315.2[M+H]+。
实施例16：2-(3-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二英-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F525)(16)的制备。
将残留物置于AcOEt中，有机相用10％柠檬酸溶液和盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到16的白色固体(148mg，66％)Rf＝0.47(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.24(t，3H，J＝7.1Hz)，3.84(d，2H，J＝6.0Hz)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，4.21(d，2H，J＝6.0Hz)，4.33(m，4H)，6.37(t，1H，J＝6.0Hz)，6.55(t，1H，J＝6.0Hz)，6.81(m，3H)。HPLC方法A tr＝9.35mn(99.6％)。ESI-MS m/z：295.2[M+H]+。
实施例17：2-(3-((5-甲基异唑-3-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F526)(17)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化17从而得到196mg白色固体(95％)Rf＝0.47(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，4.19(d，2H，J＝6.0Hz)，6.07(s，1H)，6.38(t，1H，J＝6.0Hz)，6.70(t，1H，J＝6.0Hz)。HPLC方法A tr＝6.72mn(99.3％)。ESI-MS m/z：242.2[M+H]+。
实施例18：2-(3-(3-(吗啉代甲基)苄基)脲基)乙酸乙酯(F527)(18)的制备。
通过快速色谱(EtOAc/MeOH 98/2)纯化粗产品从而得到白色固体的脲18(210mg；81％)Rf＝0.31(AcOEt)。1H NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H，J＝7.1Hz)，2.34(d，4H，J＝4.2Hz)，3.37(s，2H)，3.61(m，4Hz)，3.87(m，2H)，4.06(q，2H，J＝7.1Hz)，4.24(d，2H，J＝5.7Hz)，5.40(sl，2H)，7.13(m，4H)。HPLC方法Atr＝7.02mn(93.5％)。ESI-MS m/z：336.2[M+H]+。
实施例19：2-(3-((2-呋喃2-基)苄基)脲基)乙酸乙酯(F528)(19)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化19从而得到230mg白色固体(98％)Rf＝0.71(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.79(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.38(d，2H，J＝5.8Hz)，6.39(t，1H，J＝5.8Hz)，6.63(m，1H)，6.68(t，1H，J＝5.8Hz)，6.75(d，1H，J＝3.3Hz)，7.33(m，3H)，7.65(m，1H)，7.81(s，1H)。HPLC方法A tr＝11.72mn(91.7％)。ESI-MS m/z：303.2[M+H]+。
实施例20：2-(3-((2-吗啉代-吡啶-4-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F529)(20)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化20从而得到133mg白色固体(53％)Rf＝0.19(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.42(t，4H，J＝4.9Hz)，3.69(t，4H，J＝4.9Hz，)，3.78(d，2H，J＝6.1Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.15(d，2H，J＝6.0Hz)，6.33(t，1H，J＝6.1Hz)，6.57(d，1H，J＝5.0Hz)，6.68(s，1H)，6.72(t，1H，J＝6.1Hz)，8.03(d，1H，J＝5.0Hz)。HPLC方法A tr＝6.72mn(100％)。ESI-MS m/z：323.2[M+H]+。
实施例21：2-(3-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)脲基)乙酸乙酯(F530)(21)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化20从而得到208mg白色固体(89％)Rf＝0.11(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，3.79(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.31(d，2H，J＝6.0Hz)，6.38(t，1H，J＝6.0Hz)，6.81(t，1H，J＝6.0Hz)，7.30(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(t，1H，J＝7.7Hz)，7.73(m，2H)，8.24(s，1H)，9.27(s，1H)。HPLC方法A tr＝8.16mn(98.7％)。ESI-MS m/z：304.2[M+H]+。
实施例22：2-(3-(3-(1H-吡唑-1-基)苄基)脲基)乙酸乙酯(F531)(22)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化22从而得到224mg白色固体(95％)Rf＝0.38(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。HPLC方法A tr＝9.16mn(96.6％)。ESI-MS m/z：303.2[M+H]+。
实施例23：2-(3-(2-氟-6-氨基苄基)脲基)乙酸乙酯(F532)(23)的制备。
通过制备型HPLC纯化粗产品从而得到脲23的白色固体(182mg，43％)Rf＝0.76(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.11(m，4H)，5.58(s，2H)，6.19(t，1H，J＝6.0Hz)，6.29(t，1H，J＝8.1Hz)，6.43(d，1H，J＝8.1Hz)，6.69(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)。HPLC方法A tr＝7.26mn(99.5％)。ESI-MS m/z：270.2[M+H]+。
实施例24：2-(3-(苯并呋喃-5-基甲基)脲基)乙酸乙酯(F533)(24)的制备。
通过快速色谱(EtOAc)纯化粗产品并最后在EDP中沉淀从而得到脲24的白色固体(29mg，14％)Rf＝0.55(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.79(d，2H，J＝5.7Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.29(d，2H，J＝5.9Hz)，6.28(t，1H，J＝5.7Hz)，6.70(t，2H，J＝5.9Hz)，6.93(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(m，2H)，8.00(s，1H)。HPLC方法A tr＝9.95mn(98.5％)。ESI-MS m/z：277.2[M+H]+。
实施例25：2-(3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F538)(25)的制备。
将残留物置于AcOEt中，有机相用10％柠檬酸溶液和盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在EDP中沉淀纯化25从而得到95mg黄色固体(44％)Rf＝0.89(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.82(d，2H，J＝5.9Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.43(d，2H，J＝5.7Hz)，6.52(t，1H，J＝5.9Hz)，6.83(t，1H，J＝5.7Hz)，7.13(m，2H)，7.45(d，1H，J＝5.7Hz)，7.54(d，1H，J＝5.7Hz)，12.16(s，1H)。HPLC方法A tr＝6.48mn(98.9％)。ESI-MS m/z：277.2[M+H]+。
实施例26：2-(3-(3，4-二氢苄基)脲基)乙酸乙酯(F548)(26)的制备。
通过制备型HPLC纯化粗产品从而得到脲26的白色固体(81mg，36％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H，J＝7.1Hz)，2.34(d，4H，J＝4.2Hz)，3.37(s，2H)，3.61(m，4Hz)，3.87(m，2H)，4.06(q，2H，J＝7.1Hz)，4.24(d，2H，J＝5.7Hz)，5.40(sl，2H)，7.13(m，4H)。HPLC方法A tr＝5.64mn(100％)。ESI-MS m/z：269.2[M+H]+。
实施例27：2-(3-(3-氨基苄基)脲基)乙酸乙酯(F549)(27)的制备。
通过制备型HPLC纯化粗产品从而得到脲27的白色固体(16061mg；31％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.80(d，2H，J＝6.0Hz)，4.10(m，4H)，5.03(s，2H)，6.25(t，1H，J＝6.0Hz)，6.45(m，3H)，6.53(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(t，1H，J＝7.5Hz)。HPLC方法A tr＝5.02mn(99.9％)。ESI-MS m/z：252.2[M+H]+。
实施例28：2-(3-(3-甲氧基-4-羟基苄基)脲基)乙酸乙酯(F570)(28)的制备。
通过快速色谱(EtOAc/EDP 8/2)纯化粗产品从而得到脲28的白色固体(30mg；17％)Rf＝0.14(AcOEt/EDP 8/2)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.76(s，3H)，3.80(d，2H，J＝6.0Hz)，4.10(m，4H)，6.24(t，1H，J＝6.0Hz)，6.56(t，1H，J＝6.0Hz)，6.70(m，2H)，6.84(s，1H)，8.83(sl，1H)。HPLC方法A tr＝6.98mn(98.0％)。ESI-MS m/z：283.2[M+H]+。
实施例29：2-(3-(2-(4-氨基-6-羟基吡啶-2-基)乙基)脲基)乙酸乙酯(F571)(29)的制备。
反应混合物在70℃在DMF中加热2小时。通过快速色谱(EtOAc/MeOH7/3)纯化粗产品从而得到脲29的白色固体(52mg；33％)Rf＝0.24(AcOEt/MeOH 7/3)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.54(m，2H)，3.08(m，2H)，3.75(d，2H，J＝6.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.1Hz)，4.86(s，1H)，6.33(m，2H)，6.36(s，2H)，11.35(s，1H).HPLC方法A tr＝5.78mn(99.4)。ESI-MS m/z：284.3[M+H]+。
实施例30：2-(3-(2，4-二羟基苄基)脲基)乙酸乙酯(F572)(30)的制备。
将残留物置于AcOEt中，有机相用10％柠檬酸溶液和盐水冲洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(EtOAc)纯化粗产品从而得到脲30的白色固体(28mg；19％)Rf＝0.44(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.20(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.01(d，2H，J＝6.0Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，6.16(dd，1H，J＝8.1；2.3Hz)，6.25(d，1H，J＝2.3Hz)，6.40(t，1H，J＝6.0Hz)，6.53(t，1H，J＝6.0Hz)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，9.14(s，1H)，9.62(s，1H)。HPLC方法A tr＝6.88mn(98.7％)。ESI-MS m/z：269.2[M+H]+
实施例31：3-((3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)甲基)苯甲酸乙酯(F578)(31)的制备。
通过快速色谱(EtOAc)纯化粗产品从而得到脲31的白色固体(41mg；29％)Rf＝0.55(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.20(t，3H，J＝7.1Hz)，3.80(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，4.29(d，2H，J＝6.1Hz)，6.38(t，1H，J＝6.1Hz)，6.81(t，1H，J＝6.1Hz)，7.52(m，2H)，7.86(m，2H)。HPLC方法A tr＝9.09mn(100％)。ESI-MS m/z：295.2[M+H]+
实施例32：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)乙酸乙酯(F428)(32)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化32从而得到221mg白色固体(92％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：252.2[M+H]+。
T
实施例33：2-(3-(4-甲氧基苄基)脲基)乙酸乙酯(F429)(33)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化33从而得到182mg白色固体(83％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：267.2[M+H]+。
实施例34：2-(3-(4-氯苄基)脲基)乙酸乙酯(F430)(34)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化34从而得到205mg白色固体(98％)Rf＝0.48(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，6.36(t，1H，J＝6.0Hz)，6.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.05(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27(m，3H)。ESI-MSm/z：271.3/273.1[M+H]+。
实施例35：2-(3-(2-吗啉代乙基)脲基)乙酸乙酯(F431)(35)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化35从而得到201mg白色固体(93％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：260.2[M+H]+。
实施例36：2-(3-(3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)丙基)脲基)乙酸乙酯(F432)(36)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化36从而得到208mg白色固体(96％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：271.2[M+H]+。
实施例37：2-(3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)脲基)乙酸乙酯(F433)(37)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化37从而得到198mg白色固体(89％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H。ESI-MSm/z：259.2[M+H]+。
实施例38：2-(3-(4-硝基苄基)脲基)乙酸乙酯(F436)(38)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化38从而得到205mg白色固体(94％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：282.2[M+H]+。
实施例39：2-(3-苄基)脲基)乙酸乙酯(F494)(39)的制备。通过在EDP中沉淀纯化39从而得到222mg白色固体(99％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：237.2[M+H]+。
实施例40：2-(3-(哌啶-4-基甲基)脲基)乙酸乙酯(F509)(40)的制备。
通过制备型HPLC纯化粗产品从而得到脲39的白色固体(92mg；39％)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.11(m，4H)，5.58(s，2H)，6.19(t，1H，J＝6.0Hz)，6.29(t，1H，J＝8.1Hz)，6.43(d，1H，J＝8.1Hz)，6.69(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(m，1H)。HPLC方法A tr＝7.26mn(99.5％)。ESI-MS m/z：244.2[M+H]+。
实施例41：2-(3-((萘-1-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F490)(41)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化41从而得到197mg白色固体(92％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：287.2[M+H]+。
实施例42：2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基)乙酸乙酯(F491)(42)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化42从而得到202mg白色固体(93％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：238.2[M+H]+。
实施例43：2-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)乙酸乙酯(F492)(43)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化43从而得到208mg白色固体(94％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：238.2[M+H]+。
实施例44：2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F536)(44)的制备。
通过快速色谱(EtOAc/MeOH 7/3)纯化粗产品从而得到脲44的白色固体(90mg；71％)Rf＝0.28(EtOAc/MeOH 7/3)。1H NMR(DMSO)：δ0.97(t，3H，J＝7.1Hz)，3.54(d，2H，J＝6.0Hz)，3.77(d，2H，J＝5.7Hz)，3.84(q，2H，J＝7.1Hz)，5.55(s，2H)，5.97(t，1H，J＝6.0Hz)，6.16(d，1H，J＝8.4Hz)，6.25(t，1H，J＝5.7Hz)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(s，1H)。HPLC方法A tr＝5.65mn(100％)。ESI-MS m/z：253.2[M+H]+。
实施例45：2-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)乙酸乙酯(F493)(45)的制备。
通过在EDP中沉淀纯化45从而得到201mg白色固体(92％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.47(t，1H，J＝6.0Hz)，6.52(s，1H)，6.61(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(m，4H)，7.75(s，1H)，8.09(s，1H)。ESI-MSm/z：238.2[M+H]+。
实施例46：(R)-2-(3-(6-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲基)乙酸乙酯(F729)(46)的制备。
(R)-2，3-二氢-1H-茚基-1，6-二胺(1当量，100mg，0.46mol)和三乙胺(2.5当量，158μL，1.15mmol)溶于2ml DMF中。反应混合物在0℃冷却和异氰酰乙酸乙酯(1当量，59mg，51μL，0.46mmol)滴加到其中并在0℃搅拌2小时。浓缩反应混合物并通过反相(H2O/MeCN)纯化从而得到化合物46的白色固体(26mg，21％)Rf＝0.26。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ6.91(d，J＝7.8，1H)，6.47-6.39(m，2H)，6.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.11(t，J＝5.9Hz，1H)，5.02-4.88(m，3H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(d，J＝6.0，Hz 2H)，2.87-2.57(m，2H)，2.40-2.25(m，1H)，1.72.1.56(m，1H)，1.31-1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC方法A tr＝5.60mn(93.4％)。ESI-MSm/z：278.2[M+H]+。
II-脲类(47-52)的合成：一般步骤。
将氰基衍生物(N≡C-R7)(0.3g，1当量)溶于100ml MeOH中，然后在雷尼镍存在下施加压力40巴的氢气20h。使用硅藻土过滤反应混合物并浓缩。粗产品通过快速色谱纯化从而得到胺。将胺(1当量)溶于DMF(0.4M)中，然后异氰酰乙酸乙酯(1当量)一次性加入且反应混合物在室温下放置2h。反应完全后(TLC监测)，浓缩反应混合物并通过快速色谱纯化从而得到脲。
化合物47-52按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100661
实施例47：2-(3-((吲哚-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F575)(47)的制备。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 7/3然后MeOH)纯化后(0.18g，59％)Rf＝0.09(MeOH)，5-氰基吲哚(0.3g，2.11mmol)还原得到5-氨基甲基吲哚。1H NMR(DMSO)：δ2.40(s，2H)，3.78(s，2H)，6.38(m，1H)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，7.29(m，1H)，7.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.49(s，1H)，11.00(s，1H)。上述5-氨基甲基吲哚(57mg，0.39mmol)用于在通过EDP处理粗产品Rf＝0.57(AcOEt)后得到脲47(63mg，66％)。1H NMR(DMSO)：δ1.21(t，3H，J＝7.1Hz)，3.81(d，2H，J＝6.0Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，4.28(d，2H，J＝5.7Hz)，6.24(t，1H，J＝6.0Hz)，6.39(s，1H)，6.58(t，1H，J＝5.7Hz)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38(m，3H)，11.03(s，1H)。HPLC方法A tr＝8.37mn(97.3％)。ESI-MS m/z：276.2[M+H]+。
实施例48：2-(3-(4-羟基苄基)脲基)乙酸乙酯(F576)(48)的制备。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 7/3)纯化后(0.13g，43％)Rf＝0.09(AcOEt/MeOH 7/3)，4-氰基苯酚(0.3g，2.52mmol)还原得到4-氨基甲基苯酚。1H NMR(DMSO)：δ2.40(s，2H)，3.53(s，2H)，6.69(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，9.20(s，1H)。上述4-氨基甲基苯酚(48mg，0.39mmol)用于在通过快速色谱处理粗产品(DCM/MeOH 95/5Rf＝0.34)后得到脲48(23mg，26％，黄色固体)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(m，4H)，6.20(t，1H，J＝6.0Hz)，6.51(t，1H，J＝5.6Hz)，6.69(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，9.25(s，1H)。HPLC方法A tr＝6.39mn(92.6％).ESI-MS m/z：253.2[M+H]+。
实施例49：2-(3-((4-氨基萘-1-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(F577)(49)的制备。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 7/3)纯化(0.22g，43％)Rf＝0.09(AcOEt/MeOH 7/3)后，4-氨基-1-萘腈(0.5g，2.98mmol)还原得到4-氨基甲基-1-氨基-萘。1H NMR(DMSO)：δ1.99(s，2H)，4.05(s，2H)，5.62(s，2H)，6.60(d，1H，J＝9.6Hz)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35(m，2H)，8.08(m，2H)。上述4-氨基甲基甲基-1-氨基-萘(154mg，0.89mmol)用于在通过快速色谱纯化粗产品(AcOEt，Rf＝0.52)后得到脲49(12mg，5％，黄色固体)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.79(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.49(d，2H，J＝5.2Hz)，5.66(s，2H)，6.12(t，1H，J＝6.0Hz)，6.42(t，1H，J＝5.2Hz)，6.61(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(m，2H)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(d，1H，J＝8.1Hz)。HPLC方法A tr＝7.06mn(89，7％)。ESI-MSm/z：302.3[M+H]+。
实施例50：2-(3-(4-氨基-3-甲氧基苄基)脲基)乙酸乙酯(F674)(50)的制备。
4-氨基-3-甲氧基萘腈(0.2g，1.12mmol)还原得到4-氨基甲基-2-甲氧基苯胺(m理论＝202mg)。上述粗品(202mg，1.1mmol)用于在通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化粗产品Rf＝0.14(EDP/EtOAc 30/70)后得到脲(34mg，两步总收率＝10％，白色固体)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ6.74(s，1H)，6.62-6.58(m，2H)，6.47(t，J＝5.7Hz，1H)，6.21(t，J＝6.1Hz，1H)，4.62(broad s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(d，J＝5.7Hz，2H)，3.81(d，J＝6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝5.11mn(94.1％)。ESI-MSm/z：282.2[M+H]+。
实施例51：2-(3-(4-氨基-3-甲基苄基)脲基)乙酸乙酯(F690)(51)的制备。
4-氨基-3-甲基萘腈(0.2g，1.5mmol)还原得到黄色油状4-氨基甲基-2-甲基苯胺(m理论＝206mg)。上述粗品(206mg，1.5mmol)用于在通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化粗产品Rf＝0.18(EDP/EtOAc 30/70)后得到脲(108mg，两步总收率＝27％，白色固体)。1H NMR(200MHz，DMSO)：δ6.88-6.96(m，2H)，6.56(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47-6.37(m，1H)，6.18(t，J＝5.9Hz，1H)，4.75(broad s，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(d，J＝6.2Hz，2H)，3.80(d，J＝6.0Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝5.07mn(90.5％)。ESI-MS m/z：266.2[M+H]+。
实施例52：2-(3-(4-氨基-3-乙基苄基)脲基)乙酸乙酯(F692)(52)的制备。
4-氨基-3-乙基萘腈(0.2g，1.37mmol)还原得到黄色油状4-氨基甲基-2-乙基苯胺(m理论＝205mg)。上述粗品(205mg，1.37mmol)用于在通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化粗产品Rf＝0.3(EDP/EtOAc 30/70)后得到脲(92mg，两步总收率＝24％，白色固体)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.02-6.88(m，2H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(t，J＝5.2Hz，1H)，4.89(t，J＝5.4Hz，1H)，4.23(d，J＝5.5Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(d，J＝5.3Hz，2H)，3.62(broad s，2H)，2.48(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7，1Hz，3H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。HPLC方法A tr＝5.86mn(86.4％)。ESI-MS m/z：280.2[M+H]+。
III-硫脲的合成
按照下述反应图式合成硫脲：
Figure BDA00001952446100681
实施例53：2-(3-((6-氨基吡啶基-3-基)甲基)硫脲基)乙酸乙酯(F569)(53)的制备。
异硫代氰乙酸乙酯(1当量)溶于THF(0.4M)中，然后一次性加入上述胺(1当量，181mg)且反应混合物在室温下放置2h。反应完全后(TLC监测)，浓缩反应混合物并通过在乙醚/己烷中沉淀纯化从而得到白色固体状的硫脲50(264mg，89％)。HPLC方法B tr＝14.43mn(92.4％)。ESI-MSm/z：269.2[M+H]+。
IV-酰胺类(58-145)的合成：一般步骤
IV-1-羧酸的合成
Figure BDA00001952446100691
酯54和55的合成：一般步骤。
异氰酰乙酸乙酯(1当量，100mg，87μl，0.77mmol)溶于THF(0.4M)中，然后一次性加入上述胺(1当量)，反应混合物室温下放置2h。反应完成后(TLC监测)，浓缩反应混合物，通过在乙醚中沉淀纯化。
2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)乙酸乙酯(54)。
白色固体(7.82g，99％)。1H NMR(DMSO)：δ1.20(t，3H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)，3.78(d，2H，J＝5.8Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.13(d，2H，J＝5.5Hz)，6.26(t，1H，J＝5.5Hz)，6.58(t，1H，J＝5.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，9.27(s，1H)。
2-(3-((6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(55)。
白色固体(7.66g，97％)。1H NMR(DMSO)：δ1.18(t，3H，J＝7.3Hz)，1.46(s，9H)，3.76(d，2H，J＝5.8Hz)，4.08(q，2H，J＝7.3Hz)，4.15(d，2H，J＝5.3Hz)，6.37(t，1H，J＝5.3Hz)，6.73(t，1H，J＝5.8Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12(s，1H)，9.70(s，1H)。
2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)乙酸(56)。50(7.5g，21.3mmol)溶于50ml MeOH和50ml水中，加入LiOH(4当量，2.0g)，反应混合物在50℃加热2h。浓缩反应混合物并加入200ml水，然后用AcOEt萃取两次。上述水用36％浓盐酸酸化至pH 3，然后用AcOEt萃取两次。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到白色固体状的56(6.81g，99％)。
1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.72(d，2H，J＝5.7Hz)，4.13(d，2H，J＝5.6Hz)，6.14(t，1H，J＝5.6Hz)，6.54(t，1H，J＝5.7Hz)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，9.26(s，1H)，12.21(s，1H)。
2-(3-((4-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)甲基)脲基)乙酸(57)。51(7.5g，21.3mmol)溶于50ml MeOH和50ml水中，加入LiOH(4当量，2.0g)，反应混合物在50℃加热2h。浓缩反应混合物并加入200ml水，然后用AcOEt萃取两次。上述水用36％浓盐酸酸化至pH 5，然后用AcOEt萃取两次。合并有机相并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到白色固体状的57(6.74g，98％)。
1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.97(s，2H)，4.16(d，2H，J＝5.6Hz)，6.09(t，1H，J＝5.0Hz)，6.71(t，1H，J＝5.6Hz)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(s，1H)，9.66(s，1H)。
IV-2-酰胺(58-145)的合成
一般步骤。
将酸衍生物56或57(1当量)溶于2ml DCM或DMF中。依次加入胺(1.1当量)、羟基苯并三唑(HOBt)(1.2当量)、二异丙基乙胺(DIEA)(2.2当量)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDAP)(1.2当量)，反应混合物室温下搅拌20h。浓缩反应混合物并加入100mlAcOEt。有机相用饱和NaHCO3、10％柠檬酸和盐水冲洗并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱纯化以得到酰胺。最后，酰胺溶于加入的2ml DCM和2ml TFA中，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并使用AcOEt/Hexane沉淀纯化从而得到脱保护的酰胺58-94。
酰胺58-145按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100711
实施例54：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)脲(F537)(58)。
通过快速色谱(AcOEt)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(100mg；44％)Rf＝0.09(AcOEt)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.78(m，2H)，1.90(m，4H)，3.30(m，4H)，3.81(d，2H，J＝4.9Hz)，4.12(d，2H，J＝5.8Hz)，6.06(t，1H，J＝4.9Hz)，6.66(t，1H，J＝5.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物58(73mg，70％)。HPLC方法A tr＝5.60mn(95.8％)。ESI-MS m/z：277.2[M+H]+。
实施例55：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-苄基-乙酰胺(F539)(59)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(100mg；40％)Rf＝0.47(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.71(d，2H，J＝5.5Hz)，4.13(d，2H，J＝5.7Hz)，4.29(d，2H，J＝5.9Hz)，6.18(t，1H，J＝5.7Hz)，6.55(t，1H，J＝5.9Hz)，7.13(d，2H，J＝6.0Hz)，7.13(m，7H)，8.32(t，1H，J＝5.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物59(64mg，61％)。HPLC方法A tr＝6.33mn(99.5％)。ESI-MS m/z：313.3[M+H]+。
实施例56：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F540)(60)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(84mg；34％)Rf＝0.32(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.80(m，4H)，3.40(m，4H)，3.89(d，2H，J＝5.1Hz)，4.12(d，2H，J＝5.8Hz)，4.89(s，1H)，6.05(t，1H，J＝5.8Hz)，6.68(t，1H，J＝5.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物60(53mg，59％)。HPLC方法A tr＝4.92mn(94.0％)。ESI-MS m/z：307.3[M+H]+。
实施例57：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-苄基-N-甲基乙酰胺(F541)(61)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色油状的保护的酰胺(107mg；41％)Rf＝0.28(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，2.90(s，3H)，3.98(d，2H，J＝4.9Hz)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，4.54(d，2H，J＝5.0Hz)，6.11(t，1H，J＝4.9Hz)，6.68(t，1H，J＝5.0Hz)，7.30(m，10H)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物61(78mg，68％)。HPLC方法A tr＝8.52mn(97.2％).ESI-MS m/z：327.3[M+H]+。
实施例58：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙基)脲(F542)(62)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(120mg；48％)Rf＝0.39(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.85(m，8H)，3.35(m，8H)，3.90(m，1H)，4.10(m，4H)，6.04(m，1H)，6.67(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物62(95mg，73％)。HPLC方法A tr＝6.62mn(99.0％)。ESI-MSm/z：388.3[M+H]+。
实施例59：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)脲(F543)(63)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(105mg；44％)Rf＝0.55(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.52(m，6H)，3.40(m，4H)，3.88(d，2H，J＝4.8Hz)，4.10(d，2H，J＝6.3Hz)，6.05(t，1H，J＝4.8Hz)，6.66(t，1H，J＝6.3Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物63(64mg，61％)。HPLC方法A tr＝5.86mn(99.1％)。ESI-MS m/z：291.3[M+H]+。
实施例60：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)脲(F544)(64)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(110mg；46％)Rf＝0.33(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.30(m，4H)，3.56(m，4H)，3.91(d，2H，J＝4.9Hz)，4.12(d，2H，J＝5.7Hz)，6.08(t，1H，J＝4.9Hz)，6.67(t，1H，J＝5.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物64(58mg，48％)。HPLC方法A tr＝5.05mn(99.1％)。ESI-MSm/z：293.2[M+H]+。
实施例61：制备1-(2-(3-(4-氨基苄基)脲基)乙酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(F545)(65)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(158mg；56％)Rf＝0.54(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝6.8Hz)，1.43(s，9H)，1.80(m，4H)，3.65(m，4H)，4.10(m，7H)，6.01(t，1H，J＝4.0Hz)，6.64(t，1H，J＝5.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，9.23(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物65(73mg，43％)。HPLC方法A tr＝6.97mn(98.6％)。ESI-MS m/z：363.3[M+H]+。
实施例62：制备(S)-1-(2-(3-(4-氨基苄基)脲基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(F546)(66)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(110mg；41％)Rf＝0.37(DCM/MeOH 9/1)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物66(93mg，81％)。1H NMR(DMSO)：δ2.00(m，4H)，3.52(m，2H)，3.64(s，3H)，3.90(d，2H，J＝5.0Hz)，4.05(sl，2H)，4.21(d，2H，J＝5.1Hz)，4.35(m，1H)，6.17(m，1H)，6.76(t，1H，J＝5.1Hz)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)。HPLC方法A tr＝5.49mn(97.7％).ESI-MS m/z：335.3[M+H]+。
实施例63：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-2-苯基-乙基乙酰胺(F547)(67)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(115mg；44％)Rf＝0.47(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，2.70(t，2H，J＝7.0Hz)，3.61(d，2H，J＝5.7Hz)，4.10(m，4H)，6.12(t，1H，J＝5.3Hz)，6.55(t，1H，J＝5.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(m，3H)，7.30(t，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，9.28(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物67(93mg，78％)。HPLC方法A tr＝6.95mn(99.3％).ESI-MS m/z：327.3[M+H]+。
实施例64：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙酰胺(F550)(68)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到橙色固体状的保护的酰胺(52mg；40％)Rf＝0.31(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR (DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.52(m，1H)，1.95(m，2H)，2.94(s，3H)，3.28(m，2H)，3.70(m，4H)，3.88(d，2H，J＝4.8Hz)，4.12(d，2H，J＝5.9Hz)，6.05(t，1H，J＝4.8Hz)，6.67(t，1H，J＝5.9Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物63(17mg，31％)。HPLC方法A tr＝6.34mn(88.2％).ESI-MSm/z：321.3[M+H]+。
实施例65：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-2-苯基-乙基-N-甲基乙酰胺(F551)(69)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(108mg；43％)Rf＝0.49(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)(主要的峰)：δ1.47(s，9H)，2.73(m，2H)，2.88(s，3H)，3.45(m，2H)，3.85(d，1H，J＝4.8Hz)，4.13(d，1H，J＝6.2Hz)，6.04(t，1H，J＝4.8Hz)，6.68(t，1H，J＝6.2Hz)，7.10(m，2H)，7.30(m，7H)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物69(90mg，78％)。HPLC方法A tr＝8.99mn(97.5％)。ESI-MSm/z：288.4[M+H]+。
实施例66：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙酰胺(F552)(70)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到橙色固体状的保护的酰胺(110mg；46％)Rf＝0.14(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，2.30(m，6H)，3.18(m，2H)，3.35(m，6H)，3.66(d，2H，J＝5.5Hz)，4.12(d，2H，J＝5.8Hz)，6.14(t，1H，J＝5.5Hz)，6.56(t，1H，J＝5.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.70(m，1H)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护和在醚中沉淀从而得到黄色固体状的化合物70(67mg，58％)。HPLC方法A tr＝5.67mn(87.4％)。ESI-MS m/z：334.3[M+H]+。
实施例67：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(4-(苯氧基甲基)苄基)乙酰胺(F553)(71)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(82mg；51％)Rf＝0.42(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.70(d，2H，J＝4.5Hz)，4.13(d，2H，J＝5.5Hz)，4.29(d，2H，J＝5.8Hz)，5.08(s，2H)，6.08(t，1H，J＝5.5Hz)，6.55(t，1H，J＝5.8Hz)，6.93(t，1H，J＝7.3Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(m，4H)，7.38(m，4H)，8.31(t，1H，J＝4.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物71(63mg，74％)。HPLC方法A tr＝11.54mn(89.2％)。ESI-MS m/z：419.3[M+H]+。
实施例68：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-((1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)吗啉代)-2-氧代乙基)脲(F554)(72)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(135mg；77％)Rf＝0.39(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.80(m，8H)，4.05(m，5H)，6.05(t，1H，J＝4.7Hz)，6.65(t，1H，J＝5.9Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.89(m，4H)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物72(104mg，74％)。HPLC方法A tr＝8.91mn(95.5％)。ESI-MSm/z：452.3[M+H]+。
实施例69：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-4-甲氧基苯基-N-甲基乙酰胺(F555)(73)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色油状的保护的酰胺(82mg；58％)Rf＝0.45(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.13(s，3H)，3.50(d，2H，J＝4.7Hz)，3.79(s，3H)，4.14(d，2H，J＝6.0Hz)，6.05(t，1H，J＝4.7Hz)，6.64(t，1H，J＝6.0Hz)，7.02(d，2H，J＝9.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝9.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物73(59mg，69％)。HPLC方法A tr＝8.33mn(96.5％)。ESI-MS m/z：343.3[M+H]+。
实施例70：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)乙酰胺(F556)(74)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(54mg；37％)Rf＝0.26(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.85(m，4H)，3.13(m，2H)，3.64(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(m，3H)，4.12(d，2H，J＝5.7Hz)，6.14(t，1H，J＝5.5Hz)，6.55(t，1H，J＝5.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.37(d，2H，J＝8.3Hz)，7.80(t，1H，J＝4.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物74(30mg，53％)。HPLC方法A tr＝5.52mn(93.8％)。ESI-MS m/z：307.3[M+H]+。
实施例71：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-苯基-N-甲基乙酰胺(F557)(75)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(62mg；48％)Rf＝0.55(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.18(s，3H)，3.54(d，2H，J＝4.6Hz)，4.07(d，2H，J＝5.4Hz)，6.07(t，1H，J＝4.6Hz)，6.65(t，1H，J＝5.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(m，5H)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物75(24mg，34％)。HPLC方法A tr＝7.82mn(92.2％)。ESI-MS m/z：313.3[M+H]+。
实施例72：制备(R)-1-(2-(3-(4-氨基苄基)脲基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(F558)(76)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(57mg；53％)Rf＝0.29(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)主要的峰：δ1.47(s，9H)，1.90(m，4H)，3.52(m，2H)，3.62(s，3H)，3.91(d，2H，J＝5.2Hz)，4.12(d，2H，J＝5.6Hz)，4.32(m，1H)，6.08(t，1H，J＝5.2Hz)，6.61(t，1H，J＝5.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物76(35mg，59％)。HPLC方法A tr＝6.30mn(96.6％)。ESI-MS m/z：335.3[M+H]+。
实施例73：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(3-(吗啉代甲基)苄基乙酰胺(F559)(77)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(42mg；34％)Rf＝0.24(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，2.37(m，4H)，3.44(s，2H)，3.58(m，4H)，3.72(d，2H，J＝5.7Hz)，4.14(d，2H，J＝5.8Hz)，4.30(d，2H，J＝5.7Hz)，6.19(t，1H，J＝5.8Hz)，6.55(t，1H，J＝5.7Hz)，7.20(m，6H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，8.35(t，1H，J＝5.7Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物77(18mg，40％)。HPLC方法A tr＝6.16mn(96.7％)。ESI-MSm/z：412.4[M+H]+。
实施例74：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(3-(嘧啶-2-基)苄基)乙酰胺(F560)(78)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(82mg；73％)Rf＝0.46(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.48(s，9H)，3.75(d，2H，J＝5.5Hz)，4.15(d，2H，J＝6.0Hz)，4.41(d，2H，J＝5.8Hz)，6.21(t，1H，J＝5.5Hz)，6.58(t，1H，J＝5.8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.50(m，3H)，8.34(m，2H)，8.98(d，2H，J＝5.0Hz)，9.30(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物78(64mg，76％)。HPLC方法A tr＝8.11mn(97.0％)。ESI-MSm/z：391.3[M+H]+。
实施例75：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F561)(79)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(46mg；51％)Rf＝0.18(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，1.75(m，4H)，3.10(m，4H)，3.68(m，1H)，3.89(d，2H，J＝4.9Hz)，4.12(d，2H，J＝5.6Hz)，4.75(d，1H，J＝4.0Hz)，6.03(t，1H，J＝4.9Hz)，6.67(t，1H，J＝5.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物79(23mg，48％)。HPLC方法A tr＝4.92mn(91.0％)。ESI-MS m/z：307.3[M+H]+。
实施例76：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(3-(1H，1，2，4-三唑-1-基)苄基)乙酰胺(F562)(80)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(52mg；47％)Rf＝0.29(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.72(d，2H，J＝5.6Hz)，4.14(d，2H，J＝5.8Hz)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，6.25(t，1H，J＝5.6Hz)，6.58(t，1H，J＝5.8Hz)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(s，1H)，8.24(s，1H)，8.44(t，1H，J＝6.0Hz)，9.26(s，1H)，9.36(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物80(23mg，42％)。HPLC方法A tr＝7.20mn(98.5％)。ESI-MS m/z：380.3[M+H]+。
实施例77：制备2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-3-甲氧基苄基乙酰胺(F563)(81)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(61mg；61％)Rf＝0.37(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.70(d，2H，J＝5.6Hz)，3.73(s，3H)，4.13(d，2H，J＝5.8Hz)，4.26(d，2H，J＝6.0Hz)，6.19(t，1H，J＝5.6Hz)，6.55(t，1H，J＝6.0Hz)，6.83(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，8.32(d，1H，J＝5.8Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到橙色固体状的化合物81(33mg，51％)。HPLC方法A tr＝7.69mn(91.3％)。ESI-MS m/z：343.3[M+H]+。
实施例78：制备1-(2-(3-(4-氨基苄基)脲基)乙酰基)-3-氧代哌嗪-2-羧酸乙酯(F564)(82)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(51mg；57％)Rf＝0.27(DCM/MeOH 9/1)。1H NMR(DMSO)：δ1.16(t，3H，J＝7.1Hz)，1.47(s，9H)，2.72(d，2H，J＝5.7Hz)，3.55(m，4H)，3.90(m，4H)，4.12(d，2H，J＝5.7Hz)，4.83(t，1H，J＝6.0Hz)，6.09(m，1H)，6.65(t，1H，J＝5.7Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz)，8.13(s，1H)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到橙色固体状的化合物82(24mg，44％)。HPLC方法A tr＝6.34mn(97.3％)。ESI-MSm/z：392.3[M+H]+。
实施例79：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(F567)(83)。
通过快速色谱(DCM/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(72mg；88％)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.70(d，2H，J＝5.6Hz)，3.73(s，3H)，4.13(d，2H，J＝5.8Hz)，4.26(d，2H，J＝6.0Hz)，6.19(t，1H，J＝5.6Hz)，6.55(t，1H，J＝6.0Hz)，6.83(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，8.32(d，1H，J＝5.8Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物83(68mg，96％)。HPLC方法B tr＝12.41mn(98.4％)。ESI-MS m/z：267.2[M+H]+。
实施例80：制备1-(2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)乙酰基)哌啶-2-羧酸乙酯(F568)(84)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(72mg；74％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物84(71mg，94％)。HPLC方法B tr＝8.47mn(99.0％)。ESI-MSm/z：364.3[M+H]+。
实施例81：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-苄氧基)乙酰胺(F573)(85)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(74mg；78％)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，3.70(d，2H，J＝5.6Hz)，3.73(s，3H)，4.13(d，2H，J＝5.8Hz)，4.26(d，2H，J＝6.0Hz)，6.19(t，1H，J＝5.6Hz)，6.55(t，1H，J＝6.0Hz)，6.83(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，8.32(d，1H，J＝5.8Hz)，9.27(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物85(68mg，94％)。HPLC方法B tr＝14.01mn(100％)。ESI-MS m/z：330.2[M+H]+。
实施例82：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基-3-(2-异唑烷-2-基)-2-氧代乙基)脲(F585)(86)。
通过在丙酮/己烷中沉淀纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(31mg；54％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物86(18mg，51％)。HPLC方法B tr＝13.07mn(93.0％)。ESI-MS m/z：280.0[M+H]+。
实施例83：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)脲(F594)(87)。
通过在丙酮/己烷中沉淀纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(55mg；82％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物87(47mg，78％)。HPLC方法B tr＝13.62mn(97.1％)。ESI-MS m/z：294.3[M+H]+。
实施例84：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-氧代-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(F586)(88)。
通过在丙酮/己烷中沉淀纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(83mg；95％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物88(79mg，88％)。HPLC方法B tr＝13.92mn(99.4％)。ESI-MS m/z：355.3[M+H]+。
实施例85：制备(S)-1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(F588)(89)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 98/2)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(81mg；85％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物89(64mg，75％)。HPLC方法B tr＝12.19mn(97.6％)。ESI-MS m/z：369.2[M+H]+。
实施例86：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F587)(90)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(66mg；87％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物90(53mg，76％)。HPLC方法B tr＝23.57mn(99.8％)。ESI-MS m/z：384.4[M+H]+。
实施例87：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-(2-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F593)(91)。通过在AcOEt/己烷中沉淀纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(80mg；75％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物91(62mg，73％)。HPLC方法B tr＝17.19mn(99.1％)。ESI-MS m/z：360.3[M+H]+。
实施例88：制备1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F609)(92)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 9/1)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(210mg；88％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物92(198mg，88％)。HPLC方法B tr＝23.47mn(99.5％)。ESI-MS m/z：383.4[M+H]+。
实施例89：制备1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)硫脲基)-N-(苯并[d][1，3]二氧杂-4-基甲基)-N-异丙基乙酰胺(F590)(93)。
通过在丙酮/己烷中沉淀纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(80mg；82％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物94(69mg，81％)。HPLC方法B tr＝19.53mn(91.5％)。ESI-MS m/z：400.1[M+H]+。
实施例90：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-异丙基-N-(3-甲基硫代)苄基)乙酰胺(F592)(94)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(84mg；84％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物94(78mg，87％)。HPLC方法B tr＝22.31mn(96.9％)。ESI-MS m/z：402.2[M+H]+。
实施例91：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-异丙基-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺(F591)(95)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 8/2)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(26mg；32％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物95(16mg，53％)。HPLC方法B tr＝15.07mn(94.5％)。ESI-MS m/z：363.1[M+H]+。
实施例92：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-环己基-N-甲基乙酰胺(F595)(96)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(67mg；90％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物96(21mg，28％)。HPLC方法B tr＝18.86mn(97.9％)。ESI-MS m/z：320.3[M+H]+。
实施例93：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(F597)(97)。
通过快速色谱(AcOEt)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(36mg；60％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物97(12mg，30％)。HPLC方法B tr＝17.17mn(94.3％)。ESI-MSm/z：332.1[M+H]+。
实施例94：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-(苄氧基)-N-乙基乙酰胺(F599)(98)。
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(105mg；89％)。1H NMR(DMSO)：δ1.10(t，3H，J＝6.7Hz)，1.47(s，9H)，3.64(q，2H，J＝6.7Hz)，3.99(d，2H，J＝4.4Hz)，4.16(d，2H，J＝5.8Hz)，4.92(s，2H)，6.10(t，1H，J＝4.4Hz)，6.71(t，1H，J＝5.8Hz)，7.45(m，5H)，7.60(d，1H，J＝8.6Hz)，7.73(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，9.67(s，1H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物98(107mg，97％)。HPLC方法B tr＝17.49mn(94.5％)。ESI-MSm/z：358.2[M+H]+。
实施例95：制备2-(3-((4-氨基苄基)脲基)-N-(苄氧基)-N-乙基乙酰胺(F607)(99)。
通过快速色谱(AcOEt)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的酰胺(312mg；77％)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的化合物99(307mg，91％)。1H NMR(DMSO)：δ1.10(m，3H)，3.45(s，2H)，3.65(m，2H)，4.00(s，2H)，4.14(s，2H)，4.93(s，2H)，6.08(s，1H)，6.63(s，1H)，6.92(m，2H)，7.15(m，2H)，7.45(m，5H)。HPLC方法B tr＝18.32mn(96.5％)。ESI-MSm/z：357.2[M+H]+。
实施例96：N-(5-乙酰基-2-甲氧基苄氧基)-2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基乙酰胺(F652)(100)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.43(EtOAc))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(20mg；两步总收率＝8％)Rf＝0.09(EDP/EtOAc 30/70)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.12-8.05(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(t，J＝5.3Hz，1H)，5.99(t，J＝5.2Hz，1H)，5.00-4.93(m，4H)，4.06(s，2H)，4.04(s，2H)，4.00(s，3H)，3.69(q，J＝6.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法A tr＝9.52mn(93.6％)。ESI-MSm/z：429.2[M+H]+。
实施例97：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(2，5-二甲氧基苄氧基)-N-乙基乙酰胺(F653)(101)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.43(EDP/EtOAc 30/70))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(10mg；两步总收率＝10％)Rf＝0.14(EDP/EtOAc 30/70)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.03-6.95(m，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(d，J＝8.3Hz，2H)，6.45(t，J＝5.7Hz，1H)，5.95(t，J＝5.4Hz，1H)，4.97(broad s，2H)，4.84(s，2H)，4.03-3.97(m，4H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H).HPLC方法A tr＝10.15mn(90.4％).ESI-MS m/z：417.2[M+H]+。
实施例98：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-(3-氯苄氧基)-N-乙基-乙酰胺(F654)(102)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.31(EDP/EtOAc 30/70))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述白色固体状的胺(56mg；两步总收率＝25％)Rf＝0.4(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.61-7.46(m，4H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2H)，6.48(t，J＝5.9Hz，1H)，6.03(t，J＝5.4Hz，1H)，4.99-4.93(m，4H)，4.08-3.98(m，4H)，3.67(q，J＝7.1Hz，2H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。HPLC方法A tr＝10.97mn(97.3％)。ESI-MS m/z：391.2/393.2[M+H]+。
实施例99：1-((N-乙基-N-((吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)甲基)-3-(4-氨基苄基)脲(F655)(103)。
上述粗产品通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到无色油状的保护的酰胺(56mg；47％)Rf＝0.38(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46-8.56(m，1H)，7.77-7.55(m，1H)，7.25-7.11(m，5H)，6.61(s，1H)，5.97(s，1H)，5.55(s，1H)，4.65-4.52(m，2H)，4.31-4.23(m，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.35(q，J＝6.9Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.15(t，J＝6.3Hz，3H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色油状的胺(30mg；70％)Rf＝0.2(EtOAc/MeOH 90/10)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(dd，J＝4.1Hz，16.3Hz，1H)，7.89-7.72(m，1H)，7.42-7.22(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，6.58-6.50(m，3H)，6.12-6.02(m，1H)，5.08(broad s，2H)，4.63(d，J＝6.9Hz，2H)，4.06(d，J＝5.3Hz，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.48-3.28(m，2H)1.19-0.96(m，3H)。HPLC方法A tr＝4.42mn(88.4％)。ESI-MS m/z：342.3[M+H]+。
实施例100：1-((N-(3-甲氧基苄基)-N-乙基氨基甲酰基)甲基)-3-(4-氨基苄基)脲(F656)(104)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(35mg；43％)Rf＝0.6(EtOAc)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.31-7.09(m，6H)，6.86-6.62(m，3H)，6.58-6.46(m，1H)，4.48-4.40(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，4.18-4.05(m，4H)，3.78(d，J＝5.1Hz，3H)，3.39-3.13(m，2H)，1.50(s，9H)，1.20-0.94(m，3H)。上述酰胺脱保护从而得到白色固体状的胺(15mg；53％)Rf＝0.29(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.30(dt，J＝8.0Hz，19.2Hz，1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.89-6.79(m，3H)，6.58-6.49(m，3H)，6.14-6.03(m，1H)，4.97(broad s，2H)，4.57-4.50(m，2H)，4.10-3.89(m，4H)，3.81-3.74(m，3H)，3.47-3.22(m，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法A tr＝9.46mn(96.3％)。ESI-MS m/z：371.2[M+H]+。
实施例101：1-((N-(4-甲氧基苄基)-N-乙基氨基甲酰基)甲基)-3-(4-氨基苄基)脲(F657)(105)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(48mg；34％)Rf＝0.66(EtOAc)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.35-6.73(m，9H)，6.49(s，1H)，4.47-4.35(m，2H)，4.32-4.23(m，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.80-3.77(m，3H)，3.24(dq，J＝7Hz，20.6Hz，2H)，1.51(s，9H)，1.06(dt，J＝7.1Hz，21.6Hz，3H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的胺(31mg；81％)Rf＝0.27(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.26-7.17(m，2H)，7.05-6.86(m，4H)，6.69-6.54(m，3H)，6.11(s，1H)，4.48(broad s，2H)，4.12-4.04(m，2H)，4.04-3.90(m，2H)，3.79-3.74(m，3H)，3.54-318(m，4H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。HPLC方法A tr＝8.42mn(96.3％)。ESI-MS m/z：371.2[M+H]+。
实施例102：11-((N-(3-氯苄基)-N-乙基氨基甲酰基)甲基)-3-(4-氨基苄基)脲(F658)(106)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到无色油状的保护的酰胺(50mg；52％)Rf＝0.17(EDP/EtOAc 50/50)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30-7.07(m，8H)，7.05-6.96(m，1H)，6.57(broad s，1H)，4.45-4.36(m，2H)，4.29-4.21(m，2H)，4.19-4.04(m，2H)，3.25(dq，J＝7.1Hz，14.3Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.17-0.95(m，3H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色固体状的胺(10mg；24％)Rf＝0.41(EtOAc)。HPLC方法A tr＝10.06mn(98.5％)。ESI-MS m/z：375.2/377.2[M+H]+。
实施例103：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)乙酰胺(F659)(107)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到保护的酰胺Rf＝0.37(EtOAc)。上述酰胺脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到黄色固体状的胺(36mg；两步总收率＝30％)，Rf＝0.3(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.05mn(97.5％)。ESI-MS m/z：359.2[M+H]+。
实施例104：1-((N-(5-乙酰基-2-甲氧基苄基)-N-乙基氨基甲酰基)甲基)-3-(4-氨基苄基)脲(F660)(108)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到无色油状的保护的酰胺(50mg；52％)Rf＝0.11(EDP/EtOAc 30/70)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-785(m，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.33-7.14(m，6H)，6.95-6.85(m，1H)，6.53-6.43(m，1H)，4.59-4.53(m，1H)，4.44(broad s，1H)，4.34-4.26(m，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.94-3.85(m，3H)，3.43-3.23(m，2H)，2.59-2.49(m，3H)，1.50(s，9H)，1.21-0.98(m，3H)。上述酰胺脱保护从而得到黄色油状的胺(5mg；63％)Rf＝0.22(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.11mn(92.2％)。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+。
实施例105：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(2-氟苄氧基)乙酰胺(F661)(109)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(88mg；42％)Rf＝0.34(EDP/EtOAc 30/70)。上述酰胺脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(15mg；21％)Rf＝0.33(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.65-7.47(m，2H)，7.37-7.26(m，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2H)，6.47(t，J＝5.7Hz，1H)，6.01(t，J＝5.5Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.97(s，2H)，4.04(d，J＝5.7Hz，2H)，4.00(d，J＝5.5Hz，2H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法A tr＝9.76mn(98.3％)。ESI-MS m/z：375.2[M+H]+。
实施例106：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(3-甲氧基苄基-氧)乙酰胺(F662)(110)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.34(EDP/EtOAc 30/70))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(20mg；两步总收率＝12％)Rf＝0.06(EDP/EtOAc 30/70)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.45-7.34(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.06-6.99(m，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，6.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.51(t，J＝5.7Hz，1H)，6.04(t，J＝5.4Hz，1H)，4.99(broad s，2H)，4.94(s，2H)，4.09-4.01(m，4H)，3.83(s，3H)，3.69(q，J＝7.0Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz 3H)。HPLC方法A tr＝9.75mn(97.8％)。ESI-MSm/z：387.2[M+H]+。
实施例107：3-(9-(4-氨基苯基)-3-乙基-4，7-二氧代-2-氧杂-3，6，8-三氮杂壬烷基)苯甲酸乙酯(F663)(111)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.28(EDP/EtOAc 30/70))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(25mg；两步总收率＝13％)Rf＝0.09(EDP/EtOAc 30/70)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.49(t，J＝5.9Hz，1H)，6.03(t，J＝5.5Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.98(broad s，2H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)，4.10-3.98(m，4H)，3.68(q，J＝7.0，2H)，1.37(t，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.0，3H)。HPLC方法A tr＝10.76mn(96.8％)。ESI-MS m/z：429.2[M+H]+。
实施例108：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(3-硝基苄氧基)乙酰胺(F664)(112)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述白色固体状的保护的胺(32mg；12％)Rf＝0.13(EDP/EtOAc 30/70)。上述酰胺脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(10mg；38％)Rf＝0.24(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(t，J＝5.7Hz，1H)，6.03(t，J＝5.3Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.97(s，2H)，4.08-4.01(m，4H)，3.70(q，J＝6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法A tr＝9.67mn(97.6％)。ESI-MSm/z：402.2[M+H]+。
实施例109：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(4-硝基苄氧基)乙酰胺(F665)(113)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述白色固体状的保护的胺(71mg；42％)Rf＝0.13(EDP/EtOAc 30/70)。上述酰胺脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(26mg；46％)Rf＝0.3(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(t，J＝6.1Hz，1H)，6.04(t，J＝5.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.97(s，2H)，4.07-4.00(m，4H)，3.69(q，J＝7.1Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法A tr＝9.78mn(95.4％)。ESI-MS m/z：402.2[M+H]+。
实施例110：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(吡啶-2-基-甲氧基)乙酰胺(F666)(114)。
上述粗产品(酰胺)脱保护并通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述胺(50mg；两步总收率＝30％)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.69-8.61(m，1H)，7.90(t，J＝7.3Hz，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.40(m，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，2H)，6.53(d，J＝8.1，2H)，6.48(s，1H)，6.01(s，1H)，5.04(s，2H)，4.96(s，2H)，4.09-3.98(m，4H)，3.67(q，J＝6.9Hz，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法Atr＝6.22mn(99.1％)。ESI-MSm/z：358.2[M+H]+。
实施例111：1-((N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-N-乙基氨基甲酰基)甲基)-3-(4-氨基苄基)脲(F667)(115)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺。上述酰胺脱保护并通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述胺(14mg；两步总收率＝7％)Rf＝0.3(EtOAc/MeOH 98/2)。1H NMR (300MHz，DMSO)：δ8.22(s，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91-6.85(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝5.8Hz，1H)，6.14(t，J＝5.3Hz，1H)，4.96(broad s，2H)，4.26(d，J＝5.8Hz，2H)，4.05(d，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.73(d，J＝5.7Hz，2H)。HPLC方法A tr＝6.38mn(79.6％)。ESI-MSm/z：359.2[M+H]+。
实施例112：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(萘-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F671)(116)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.16(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到白色固体状的上述胺(TFA盐；22.7mg；两步总收率＝14％)Rf＝0.14(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.89mn(92.3％)。ESI-MSm/z：403.2[M+H]+。
实施例113：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F672)(117)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.22(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到白色固体状的上述胺(TFA盐；54mg；两步总收率＝33％)Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.21(m，2H)，7.20-7.11(m，2H)，6.80-6.61(m，3H)，6.43-6.33(m，1H)，5.33-5.09(m，1H)，4.26-4.18(m，2H)，4.17-4.05(m，2H)，3.79-3.64(m，6H)，3.56-3.04(m，2H)，2.25-2.06(m，1H)，1.98-1.54(m，4H)，1.47(d，J＝2.1，9H)。HPLC方法A tr＝8.73mn(99.7％)。ESI-MSm/z：413.3[M+H]+。
实施例114：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-氨苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F673)(118)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc然后EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.26(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-6.80(m，8H)，6.67(s，1H)，5.42-5.13(m，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.16-4.02(m，1H)，3.79-3.20(m，3H)，2.40-2.07(m，1H)，2.00-1.53(m，4H)，1.50-1.46(m，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的胺(TFA盐；90mg；两步总收率＝58％)Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH 95/5)。HPLC方法A tr＝10.16mn(83.5％)。ESI-MSm/z：387.2[M+H]+。
实施例115：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(吡啶-3-基-甲氧基)乙酰胺(F675)(119)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.22(EtOAc/MeOH 90/10))脱保护并通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述胺(18mg；两步总收率＝12％)Rf＝0.16(EtOAc/MeOH 90/10)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.73-8.68(m，1H)，8.67-8.60(m，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.46(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2H)，6.48(t，J＝5.5Hz，1H)，6.03(t，J＝5.4Hz，1H)，5.07-4.93(m，4H)，4.09-3.97(m，4H)，3.68(q，J＝6.9Hz，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。HPLC方法A tr＝4.47mn(86.5％)。ESI-MSm/z：358.2[M+H]+。
实施例116：1-(4-氨基苯基)-7-乙基-3，6-二氧代-8-氧杂-2，4，7-三氮杂十一-11-酸乙酯(F676)(120)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.32(EtOAc))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(17mg；两步总收率＝17％)Rf＝0.15(EtOAc)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.08(d，J＝8.3Hz，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，5.45(s，1H)，5.16(s，1H)，4.30-4.05(m，8H)，3.62(q，J＝7.1Hz，2H)，2.63(t，J＝5.9Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝6.97mn(92.6％)。ESI-MSm/z：367.2[M+H]+。
实施例117：1-(4-氨基苯基)-7-乙基-3，6-二氧代-8-氧杂-2，4，7-三氮杂十二-12-酸乙酯(F677(121))。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.08(EtOAc))脱保护并通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述胺(13mg；两步总收率＝11％)Rf＝0.12(EtOAc)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，5.50(s，1H)，5.24(s，1H)，4.30-4.06(m，6H)，3.90(t，J＝6.2Hz，2H)，3.59(q，J＝7.1Hz，2H)，2.44(t，J＝7.3Hz，2H)，2.08-1.88(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝7.61mn(93.6％)。ESI-MS m/z：381.3[M+H]+。
实施例118：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-N-乙基-N-(吡啶-4-基-甲氧基)乙酰胺(F678)(122)。
上述粗产品(酰胺；Rf＝0.46(EtOAc))脱保护并通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述胺(31mg；两步总收率＝21％)Rf＝0.06(EtOAc/MeOH 98/2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66-8.55(m，2H)，7.80-7.65(m，3H)，7.49-7.36(m，3H)，7.32-7.27(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，4.97(s，4H)，4.87(s，2H)，3.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝4.46mn(95.3％)。ESI-MS m/z：358.2[M+H]+。
实施例119：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-乙氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F679)(123)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.26(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；16mg；两步总收率＝20％)Rf＝0.08(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.46mn(99.6％)。ESI-MS m/z：397.3[M+H]+。
实施例120：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F680)(124)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc，然后EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.28(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.45(m，1H)，7.35-6.98(m，6H)，6.92-6.86(m，1H)，6.54(broad s，1H)，5.98(t，J＝4.3Hz，1H)，5.86(t，J＝4.4Hz，1H)，5.67-5.53(m，1H)，5.41-5.09(m，1H)，4.27-4.18(m，2H)，4.17-3.23(m，4H)，2.44-2.18(m，1H)，2.01-1.54(m，3H)，1.49(m，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到棕色固体状的上述胺(TFA盐；16mg；两步总收率＝19％)Rf＝0.08(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.29mn(96.1％)。ESI-MS m/z：431.2/433.2[M+H]+。
实施例121：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2，5-二甲氧基苯基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F681)(125)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.43(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到白色固体状的上述胺(TFA盐；30.2mg；两步总收率＝18％)Rf＝0.32(EtOAc)。HPLC方法A tr＝10.15mn(96.8％)。ESI-MSm/z：441.3[M+H]+。
实施例122：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2，5-二氯苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F682)(126)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.41(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39-7.01(m，7H)，6.82-6.56(m，1H)，6.04-5.80(m，1H)，5.68-5.44(m，1H)，4.46-4.13(m，4H)，3.80-2.85(m，2H)，2.03-1.53(m，6H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；34.7mg；两步总收率＝21％)Rf＝0.33(EtOAc)。HPLC方法A tr＝10.66mn(90.6％)。ESI-MSm/z：435.2/437.2[M+H]+。
实施例123：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F683)(127)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.33(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-6.52(m，9H)，5.35-5.06(m，1H)，4.23(m，2H)，4.14-4.08(m，1H)，3.80et 3.68(2s，3H)，3.77-3.10(m，3H)，2.27-2.05(m，1H)，1.98-1.53(m，3H)，1.48(s，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；62mg；两步总收率＝38％)Rf＝0.4(EtOAc)。HPLC方法A tr＝10.64mn(98.6％)。ESI-MSm/z：417.2/419.2[M+H]+。
实施例124：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-(甲基硫代)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F684)(128)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc然后EtOAc/MeOH)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.38(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-6.97(m，8H)，6.88-6.76(m，1H)，6.68-6.54(m，1H)，5.58-5.06(m，1H)，4.29-4.16(m，2H)，3.84-3.14(m，4H)，2.52-2.35(m，3H)，2.34-2.09(m，1H)，2-1.63(m，3H)，1.48(m，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；77.3mg；两步总收率＝49％)Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH 95/5)。HPLC方法A tr＝10.25mn(97.8％)。ESI-MSm/z：399.2[M+H]+。
实施例125：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(二苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F685)(129)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.54(EtOAc)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.51-7.02(m，13H)，6.52(s，1H)，5.70(broad s，1H)，5.20(broad s，1H)，4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，4.00-2.91(m，4H)，1.96-1.37(m，7H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；32mg；两步总收率＝19％)Rf＝0.32(EtOAc)。HPLC方法A tr＝11.48mn(83.1％)。ESI-MS m/z：443.3[M+H]+。
实施例126：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-苄基羟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F686)(130)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.51(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；10.6mg；两步总收率＝6％)Rf＝0.4(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45-7.04(m，14H)，6.69(broad s，1H)，5.75-5.65(m，1H)，5.56-5.46(m，1H)，5.32(t，J＝5.7Hz，1H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，4.07-3.95(m，1H)，3.58-3.46(m，1H)，3.44-2.98(m，2H)，2.00-1.30(m，6H)，1.51(s，9H)。HPLC方法A tr＝11.25mn(91.9％)。ESI-MS m/z：457.3[M+H]+。
实施例127：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F691)(131)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.68(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-6.82(m，3H)，6.53(broad s，1H)，5.90(broad s，1H)，5.55-5.00(m，1H)，4.50-3.95(m，4H)，3.90-2.70(m，5H)，2.27(s，3H)，2.15-1.35(m，6H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到上述胺(8mg；两步总收率＝6％)Rf＝0.4(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.89mn(70.3％)。ESI-MS m/z：411.3[M+H]+。
实施例128：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)脲(F693)(132)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.59(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-6.97(m，1H)，6.92-6.78(m，2H)，6.51(s，1H)，6.10-5.80(m，1H)，5.75-5.35(m，1H)，5.55-5.10(m，1H)，4.40-4.20(m，4H)，3.81(s，3H)，3.78-3.55(m，2H)，2.25-1.35(m，6H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到上述胺(8mg；两步总收率＝7％)Rf＝0.36(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.56mn(89.1％)。ESI-MSm/z：397.2[M+H]+。
实施例129：1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)脲(F694)(133)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述无色油状的保护的酰胺(18mg，15％)Rf＝0.5(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(s，1H)，5.50(s，1H)，5.18(s，1H)，4.36-4.20(m，4H)，4.19-3.71(m，2H)，3.05-2.55(m，2H)，1.73-1.53(m，4H)，1.52-1.44(m，18H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到上述胺(6mg；两步总收率＝61％)；Rf＝0.49(MeOH)。HPLC方法A tr＝4.46mn(100％)。ESI-MSm/z：292.2[M+H]+。
实施例130：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)脲(F695)(134)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述保护的酰胺Rf＝0.3(EDP/EtOAc 30/70)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35-6.93(m，7H)，6.55(s，1H)，5.94(t，J＝4.5Hz，1H)，5.49(t，J＝5.8Hz，1H)，4.28(d，J＝5.7Hz，2H)，4.12(d，J＝4.6Hz，2H)，3.97(t，J＝8.4Hz，2H)，3.17(t，J＝8.3Hz，2H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在醚中沉淀从而得到黄色固体状的上述胺(TFA盐；10.6mg；两步总收率＝8％)；Rf＝0.33(EtOAc)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.30(s，1H)，4.23(d，J＝5.2Hz，2H)，4.11(t，J＝8.5Hz，2H)，4.04(broad s，2H)，3.20(t，J＝8.3Hz，2H)。HPLC方法A tr＝7.63mn(95.5％)。ESI-MSm/z：325.2[M+H]+。
实施例131：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(1-羟基萘甲氧-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)脲(F696)(135)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述无色油状的保护的酰胺(18mg，15％)Rf＝0.53(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到上述胺(6mg；61％)；Rf＝0.48(EtOAc)。HPLC方法A tr＝10.28mn(86.2％)。ESI-MS m/z：433.2.2[M+H]+。
实施例132：1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲(F697)(136)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述无色油状的保护的酰胺(80mg，54％)Rf＝0.26(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到上述胺(12mg；两步总收率＝26％)；Rf＝0.38(MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(t，J＝5.7Hz，1H)，5.95(t，J＝5.1Hz，1H)，5.12(t，J＝8.6Hz，1H)，5.00(broad s，2H)，4.03(d，J＝5.7Hz，2H)，3.98(d，J＝5.1Hz，2H)，3.45-3.29(m，2H)，2.86(q，J＝6.6Hz，，2H)，2.05-1.84(qn，J＝6.6Hz，2H)。ESI-MSm/z：278.1[M+H]+。
实施例133：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(叠氨甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F703)(137)。
(R)-2-(叠氮甲基)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷(70mg，0.3mmol)溶于加入的2ml DCM和2ml TFA中。然后上述反应混合物在室温下放置1小时从而以TFA盐形式得到上述胺(m理论＝73mg)。蒸发溶剂，按照说明书中进行下一步骤。上述粗产品通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化从而得到上述保护的酰胺(100mg，75％)Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH 90/10)。1HNMR(200MHz，CDCl3)：δ7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(broad s，1H)，5.82(t，J＝4.1Hz，1H)，5.45(t，J＝5.4Hz，1H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，4.17-3.17(m，7H)，2.15-1.76(m，4H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相中(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(62mg；80％)Rf＝0.48(CH2Cl2/MeOH 90/10)。HPLC方法A tr＝6.60mn(99.6％).ESI-MSm/z：332.3[M+H]+。
实施例134：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-氯苄基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F704)(138)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述白色固体状的保护的酰胺(107mg，69％)Rf＝0.24(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.08(m，8H)，6.55(s，1H)，6.15-5.90(m，1H)，5.80-5.45(m，1H)，4.42-3.90(m，5H)，3.85-2.65(m，4H)，1.99-1.56(m，4H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到橙色固体状的上述胺(73mg；85％)；Rf＝0.8(MeOH)。HPLC方法A tr＝9.78mn(96.0％)。ESI-MS m/z：401.2/403.2[M+H]+。
实施例135：1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(F705)(139)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到上述白色固体状的保护的酰胺(120mg，75％)Rf＝0.18(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.02(m，8H)，6.57(broad s，1H)，5.98-5.82(m，1H)，5.66-5.46(m，1H)，5.12-4.92(m，1H)，4.33-3.99(m，4H)，3.83-3.14(m，2H)，2.43-1.64(m，4H)，1.49(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到橙色固体状的上述胺(64mg；66％)；Rf＝0.77(MeOH)。HPLC方法A tr＝9.77mn(96.5％)。ESI-MS m/z：421.2[M+H]+。
实施例136：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F706)(140)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(120mg，82％)Rf＝0.24(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.08(m，5H)，7.00-6.63(m，3H)，6.59(broad s，1H)，6.02(broad s，1H)，5.69(broad s，1H)，5.05-4.85(m，1H)，4.34-3.99(m，4H)，3.78-3.16(m，2H)，2.40-1.60(m，4H)，1.49(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到白色固体状的胺(51mg；54％)；Rf＝0.70(MeOH)。HPLC方法A tr＝8.39mn(95.4％)。ESI-MS m/z：371.2[M+H]+。
实施例137：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)吡咯烷-1基)-2-氧代乙基)脲(F707)(141)。
上述粗产品通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(120mg，76％)Rf＝0.22(EtOAc/MeOH 60/40)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到橙色固体状的上述胺(64mg；67％)；Rf＝0.23(MeOH)。HPLC方法A tr＝6.17mn (94.8％)。ESI-MS m/z：410.3[M+H]+。
实施例138：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(苄氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F708)(142)。
上述粗产品通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(60mg，40％)Rf＝0.35(EtOAc/MeOH 90/10)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.06(m，9H)，6.50(broad s，1H)，5.00(broad s，1H)，4.90(broad s，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.15-3.89(m，4H)，3.46-3.33(m，1H)，2.96-2.71(m，，2H)，2.31-2.14(m，1H)，1.98-1.54(m，3H)，1.48(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到橙色油状的胺(18mg；38％)；Rf＝0.61(MeOH)。HPLC方法A tr＝5.94mn(85.1％)。ESI-MSm/z：397.2[M+H]+。
实施例139：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-氟苄基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F709)(143)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到无色油状的保护的酰胺(94mg，63％)Rf＝0.46(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-6.90(m，8H)，6.55(broad s，1H)，6.19-5.92(m，1H)，5.82-5.49(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，4.26-4.05(m，3H)，3.47-3.10(m，2H)，3.05-2.60(m，2H)，1.92-1.62(m，4H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到橙色固体状的胺(58mg；76％)；Rf＝0.23(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.17mn(97.1％)。ESI-MSm/z：385.2[M+H]+。
实施例140：1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(3-氯苄基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F710)(144)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到保护的酰胺Rf＝0.5(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到白色固体状的胺(36mg；两步收率＝29％)；Rf＝0.28(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-6.96(m，8H)，6.59(s，2H)，6.12-5.72(m，1H)，5.60-5.16(m，1H)，4.26(s，2H)，4.15(s，1H)，4.01(s，2H)，3.53-3.28(m，2H)，3.14-2.95(m，1H)，2.66-2.38(m，1H)，1.99-1.57(m，4H)。HPLC方法A tr＝10.04mn(96.7％)。ESI-MSm/z：401.2/403.2[M+H]+。
实施例141：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1基)-2-氧代乙基)脲(F728)(145)。
上述粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的保护的酰胺(98mg，60％)Rf＝0.51(EtOAc)。上述酰胺脱保护并在反相(H2O/MeCN)中纯化从而得到上述胺(24mg；31％)；Rf＝0.05(EtOAc)。HPLC方法A tr＝9.31mn(96.9％)。ESI-MSm/z：431.2/433.2[M+H]+。
IV-3-酰胺(146-147)的合成
一般步骤。胺衍生物21或25(1当量)溶于2ml DCM中。加入乙酰氯(1当量)，反应混合物室温下搅拌20h。浓缩反应混合物并加入50mlAcOEt。用饱和NaHCO3、10％柠檬酸和盐水冲洗上述有机层，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。上述粗产品通过快速色谱纯化从而得到上述酰胺。
实施例142：2-(3-(2-乙酰胺基-6-氟苄基)脲基)乙酸乙酯的制备。上述粗产品通过快速色谱(AcOEt/EDP 5/5)纯化从而得到白色固体状的上述酰胺146(37mg；67％)；Rf＝0.59(AcOEt/EDP 5/5)。1H NMR(DMSO)：δ1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，2.03(s，3H)，3.82(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.22(d，2H，J＝6.4Hz)，6.42(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(t，1H，J＝9.0Hz)，7.13(t，2H，J＝6.4Hz)，7.30(q，1H，J＝8.2Hz)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，10.52(s，1H)。HPLC方法A tr＝8.90mn(94.7％)。ESI-MSm/z：312.3[M+H]+。
实施例143：2-(3-(3-乙酰胺基苄基)脲基)乙酸的制备。
上述粗产品通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化从而得到白色固体状的上述酰胺147(17mg；17％)；Rf＝0.16(AcOEt/MeOH 95/5)。1H NMR(DMSO)：δ1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，2.03(s，3H)，3.82(d，2H，J＝6.0Hz)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.22(d，2H，J＝6.4Hz)，6.42(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(t，1H，J＝9.0Hz)，7.13(t，2H，J＝6.4Hz)，7.30(q，1H，J＝8.2Hz)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，10.52(s，1H)。HPLC方法A tr＝7.38mn(97.7％)。ESI-MSm/z：294.3[M+H]+。
V-脲149的合成
脲149按照下述反应图式制备
(S)-2-(3-((6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-3-苯基丙酸甲酯(148)。
(S)-2-异氰酸基-3-苯基丙酸(1当量，463μl)溶于THF(0.4M)中，然后上述胺(1当量，474mg)一次性加入，反应混合物在室温下放置2h。反应完成后(TLC监控)，浓缩反应混合物，通过在己烷中沉淀纯化从而得到上述脲148(860mg，96％)。1H NMR(DMSO)：δ1.47(s，9H)，2.90(dd，1H，J＝13.5，5.5Hz)，2.99(dd，1H，J＝13.5，5.5Hz)，3.61(s，3H)，4.12(s，2H)，4.43(dd，1H，J＝13.5，5.5Hz)，6.35(d，1H，J＝7.8Hz)，6.57(t，1H，J＝5.9Hz)，7.16(d，2H，J＝7.0Hz)，7.23(m，1H)，7.29(m，2H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.9Hz)，8.09(s，1H)，9.66(s，1H)。
实施例144：(S)-2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-3-苯基丙酸甲酯(F598)(149)的制备。
脲148(210mg)溶于加入的2ml DCM和2ml TFA中，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物，通过使用AcOEt/己烷沉淀纯化从而得到黄色固体状的脱保护的脲149(204mg，89％)。HPLC方法B tr＝17.99mn(95.8％)。ESI-MSm/z：329.3[M+H]+。
VI-磺酰脲156的合成
VI.1.胺152的合成
上述胺152按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100981
苄氧基氨基甲酸叔丁酯(150)：N-羟基苄基胺(1当量，1.62g)溶于30mlTHF中。加入Boc2O(1当量，2.87g)，室温下反应混合物搅拌20h。浓缩反应混合物，加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸和盐水冲洗上述有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到油状的150(2.92g，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.42(s，9H)，4.73(s，2H)，7.37(m，5H)，10.03(s，1H)。
苄氧基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(151)：150(1.66g，1当量)溶于20ml DMF中，该溶液冷却到0℃，然后NaH(1当量，180mg)一次加入。上述反应混合物在0℃放置5分钟，然后加入碘乙烷(1.2当量，1.40g)，反应混合物在室温下放置过夜。向反应混合物中加入100ml AcOEt。有机层用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。上述粗产品通过快速色谱(AcOEt/己烷1/9)纯化从而得到油状的151(1.67g，90％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.31(t，3H，J＝7.0Hz)，1.66(s，9H)，3.61(q，2H，J＝7.0Hz)，4.99(s，2H)，7.50(m，3H)，7.57(m，2H)。
O-苄基-N-乙基羟基胺(152)：151(616mg)溶于4ml DCM中并加入4ml TFA，然后反应混合物在室温下放置1h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。有机层用饱和NaHCO3和盐水冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到油状152(324mg，88％)。1H NMR(DMSO)：δ0.99(t，3H，J＝7.3Hz)，2.82(m，2H)，4.61(s，2H)，6.50(t，1H，J＝5.8Hz)，7.32(m，5H)。
VI.2.磺酰脲156的合成
该磺酰脲按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446100991
苄基-N-((4-叔丁氧基羰基氨基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸酯(153)：
苄基醇(259μl，1当量)在0℃缓慢加入到搅拌中的氯磺酰异氰酸酯(218μl，1当量)在DCM(20ml)中的溶液中，继续在0℃搅拌30分钟。三乙胺(2ml)溶于DCM(10ml)中并加入到溶液中。上述得到的混合物然后滴加到冰冷却的4-(叔丁氧基羰基氨基)苄胺(0.56g，1当量)在DCM(40ml)的混悬液中。因此得到的溶液搅拌2小时并减压蒸发。残余物溶于AcOEt(100ml)中。有机层用10％柠檬酸和盐水冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。上述粗产品在DCM中重结晶从而得到白色固体状的153(720mg，66％)。1H NMR(DMSO)：δ1.48(s，9H)，4.03(d，2H，J＝5.2Hz)，5.03(s，2H)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.37(m，7H)，8.25(s，1H)，9.33(s，1H)，11.21(s，1H)。
2-(苄氧基羰基)(N-(4-叔丁氧基羰基氨基)苄基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(154)：
153(253mg，1当量)溶于5ml DMF中，然后依次加入碳酸钾(39mg，0.5当量)和溴代乙酸乙酯(1当量，62μl)。上述反应混合物在室温下放置2天。向反应混合物中加入50ml AcOEt。有机层用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱(AcOEt/己烷5/5)纯化从而得到白色固体状的154(200mg，69％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.55(s，9H)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz)，4.25(s，2H)，4.46(s，2H)，5.25(s，2H)，6.48(s，1H)，7.19(m，3H)，7.37(m，5H)。
2-(N-(4-叔丁氧基羰基氨基)苄基)氨磺酰基氨基)乙酸乙酯(155)：
154(190mg)在AcOEt(20ml)中的溶液在10％Pd/C存在下氢气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤得到的混合物，滤液减压蒸发从而得到白色固体状的155(162mg，96％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.31(t，3H，J＝7.3Hz)，1.54(s，9H)，3.82(m，2H)，4.22(d，2H，J＝5.8Hz)，4.24(q，2H，J＝7.3Hz)，4.53(t，1H，J＝5.8Hz)，4.82(m，1H)，6.51(s，1H)，7.25(d，2H，J＝7.0Hz)，7.37(d，2H，J＝7.0Hz)。
实施例145：2-(N-(4-氨基苄基)氨磺酰基氨基)乙酸乙酯(F604)(156)：
155(96mg)溶于加入的2ml DCM和2ml TFA中，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物，通过使用AcOEt/己烷沉淀纯化从而得到黄色固体状的脱保护的磺酰脲156(92mg，88％)。HPLC方法B tr＝12.01mn(94.3％)。ESI-MS m/z：288.2[M+H]+。
VII-脲162-163的合成
上述脲162和163按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446101011
2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(157)：
-5℃下向20ml EtOH中搅拌下缓慢加入0.2ml SOCl2。上述无色澄清溶液冷却到-5℃，加入510mg m-酪氨酸。5分钟后，所得溶液回流过夜。浓缩上述溶液从而得到157的HCl盐(690mg，99％)。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(158)：
157(1当量，2.81mmol)溶于10ml DCM中。依次加入二异丙基乙胺(6当量)和Boc2O(1当量，2.87mg)，反应混合物室温下搅拌2h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷8/2)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的158(770mg，89％)。
3-(3-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯(159)：
158(760mg，1当量)溶于15ml丙酮中。然后依次加入碳酸钾(373mg，1.1当量)和苄基溴(1.1当量，323μl)，反应混合物室温下放置过夜。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷2/8)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的159(860mg，88％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.38(t，3H，J＝7.4Hz)，1.69(s，9H)，3.22(m，2H)，4.31(q，2H，J＝7.4Hz)，4.71(s，2H)，5.13(m，1H)，5.20(s，2H)，6.90(d，1H，J＝7.1Hz)，6.94(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，7.36(t，1H，J＝7.7Hz)，7.49(m，1H)，7.56(m，4H)。
2-氨基-3-(3-(苄氧基)苯基)丙酸乙酯(160)：
159(850mg)溶于加入的4ml DCM和4ml TFA中。然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而得到白色固体状的160(540mg，86％)。1H NMR(DMSO)：δ1.26(t，3H，J＝6.5Hz)，1.89(s，2H)，2.89(dd，1H，J＝13.1，6.1Hz)，2.97(dd，1H，J＝13.1，6.1Hz)，3.68(t，1H，J＝6.1Hz)，4.16(q，2H，J＝6.5Hz)，5.21(s，2H)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，6.99(s，2H)，7.32(t，1H，J＝7.8Hz)，7.47(m，1H)，7.53(t，2H，J＝7.0Hz)，7.58(d，2H，J＝7.6Hz)。
3-(3-(苄氧基)苯基)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)丙酸乙酯(161)：
160(530mg，1.76mmol)溶于AcOEt(30ml)中，-10℃搅拌下加入三光气(0.33当量，173mg)。上述混合物允许升温至室温，然后回流1h。依次加入4-(叔丁氧基羰基氨基)苄胺(391mg，1当量)和三乙胺(2当量)，所得溶液室温下搅拌过夜。加入100mlAcOEt。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷5/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的161(960mg，99％)。1H NMR(DMSO)：δ1.28(t，3H，J＝6.5Hz)，1.61(s，9H)，3.01(dd，1H，J＝13.8，8.3Hz)，3.09(dd，1H，J＝13.8，5.0Hz)，4.19(q，2H，J＝6.5Hz)，4.24(d，2H，J＝5.1Hz)，4.57(s，1H)，5.20(s，2H)，6.38(d，1H，J＝7.8Hz)，6.61(t，1H，J＝5.1Hz)，6.90(d，1H，J＝7.1Hz)，7.02(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(m，5H)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz)，9.35(s，1H)。
实施例146：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-3-(3-苄氧基)苯基)丙酸乙酯(F611)(162)的制备：
161(469mg)溶于加入的4ml DCM和4ml TFA中。然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而得到白色固体状的162(350mg，91％)。1H NMR(DMSO)：δ1.28(t，3H，J＝6.5Hz)，3.04(m，2H)，4.13(d，2H，J＝4.1Hz)，4.19(q，2H，J＝6.5Hz)，4.56(m，1H)，5.02(s，2H)，5.21(s，2H)，6.29(d，1H，J＝8.3Hz)，6.45(m，1H)，6.62(d，2H，J＝7.3Hz)，6.89(d，1H，J＝7.3Hz)，7.00(m，3H)，7.33(t，1H，J＝7.3Hz)，7.53(t，1H，J＝7.3Hz)，7.57(d，1H，J＝6.7Hz)。HPLC方法B tr＝21.65mn(97.4％)。ESI-MSm/z：448.3[M+H]+。
实施例147：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(F612)(163)的制备：
162(205mg)在MeOH(20ml)中的溶液在10％Pd/C存在下氢气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤得到的混合物，滤液减压蒸发从而得到白色固体状的163(160mg，98％)。1H NMR(DMSO)：δ1.28(t，3H，J＝6.4Hz)，2.97(m，2H)，4.12(m，2H)，4.19(q，2H，J＝6.4Hz)，4.51(m，1H)，5.02(s，2H)，6.24(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(m，1H)，6.63(d，2H，J＝7.5Hz)，6.71(s，2H)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.00(d，2H，J＝7.5Hz)，7.19(t，1H，J＝7.5Hz)，9.42(s，1H)。HPLC方法B tr＝17.75mn(96.3％)。ESI-MSm/z：358.2[M+H]+。
VIII-脲169的合成
上述脲169按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446101041
2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙酯(164)：
-5℃下向30ml EtOH中搅拌下缓慢加入0.37ml SOCl2。上述无色澄清溶液冷却到-5℃，加入1g L-多巴胺。5分钟后，所得溶液回流过夜。浓缩上述溶液从而得到164的HCl盐(1.30g，99％)。1H NMR(DMSO)：δ1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(m，1H)，3.15(m，1H)，4.21(m，1H)，4.27(m，2H)，4.35(sl，3H)，6.60(d，1H，J＝7.9Hz)，6.74(s，1H)，6.82(d，1H，J＝7.9Hz)，8.63(s，2H)。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙酯(165)：164(1当量，5.07mmol)溶于20ml DCM中。依次加入二异丙基乙胺(6当量)和Boc2O(1当量，1.25g)，反应混合物室温下搅拌2h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷5/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的165(1.26g，76％)。1H NMR(DMSO)：δ1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，1.49(s，9H)，2.82(m，1H)，2.90(m，1H)，4.18(m，3H)，6.59(d，1H，J＝7.4Hz)，6.74(m，2H)，7.26(s，1H)，8.88(s，2H)。
3-(3，4-(二苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯(166)：
165(1.25g，1当量)溶于20ml丙酮中。然后依次加入碳酸钾(1.27g，2.2当量)和苄基溴(2.2当量，920μl)，反应混合物室温下放置过夜。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷2/8)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的166(1.82g，94％)。1H NMR(DMSO)：δ1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，1.48(s，9H)，2.91(m，1H)，3.02(m，1H)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz)，4.25(m，1H)，5.22(s，4H)，6.89(d，1H，J＝7.9Hz)，7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.15(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz)，7.53(m，10H)。
2-氨基-3-(3，4-(二苄氧基)苯基)丙酸乙酯(167)：
166(1.80g)溶于4ml DCM中并加入4ml TFA。然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并加入50mlAcOEt。用饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而得到白色固体状的167(1.33g，92％)。1H NMR(DMSO)：δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，2.65(s，2H)，2.84(dd，1H，J＝13.2，6.5Hz)，2.92(dd，1H，J＝13.2，6.5Hz)，3.69(t，1H，J＝6.5Hz)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，5.24(s，4H)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(t，1H，J＝7.0Hz)，7.51(m，4H)，7.58(m，5H)。
3-(3，4-(二苄氧基)苯基)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)丙酸乙酯(168)：
167(1.32g，3.26mmol)溶于AcOEt(60ml)中，-10℃搅拌下加入三光气(0.33当量，320mg)。上述混合物允许升温至室温，然后回流1h。依次加入4-(叔丁氧基羰基氨基)苄胺(725mg，1当量)和三乙胺(2当量)，所得溶液室温下搅拌过夜。加入100mlAcOEt。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷5/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的168(1.35g，63％)。1H NMR(DMSO)：δ1.27(t，3H，J＝6.8Hz)，1.60(s，9H)，2.99(m，2H)，4.19(q，2H，J＝6.8Hz)，4.24(d，2H，J＝5.7Hz)，4.52(dd，1H，J＝13.7，6.0Hz)，5.22(m，4H)，6.36(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(t，1H，J＝5.7Hz)，6.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.05(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.46(t，1H，J＝6.9Hz)，7.51(m，5H)，7.57(m，6H)，9.39(s，1H)。
实施例148：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-3-(3，4-(二苄氧基)苯基)丙酸乙酯(169)的制备：
168(600mg)溶于加入的4ml DCM和4ml TFA中。然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而得到白色固体状的169(480mg，94％)。1H NMR(DMSO)：δ1.27(t，3H，J＝7.4Hz)，2.95(m，2H)，4.15(m，4H)，4.51(m，1H)，5.09(s，2H)，5.22(s，4H)，6.22(d，1H，J＝7.1Hz)，6.27(d，1H，J＝7.6Hz)，6.37(m，1H)，6.47(m，1H)，6.63(m，2H)，6.81(d，1H，J＝7.4Hz)，7.00(m，2H)，7.05(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(t，1H，J＝8.1Hz)，7.35(m，2H)，7.52(m，4H)，7.64(t，1H，J＝8.0Hz)。
IX-脲176的合成
该化合物按照下述反应图式制备：
Figure BDA00001952446101071
2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸苄酯(170)的制备：
-5℃下向10ml苄基醇中搅拌下缓慢加入0.2ml SOCl2。上述无色澄清溶液冷却到-5℃，加入490mg m-酪氨酸。5分钟后，所得溶液加热到120℃过夜。加入100ml AcOEt。用饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩从而得到白色固体状的170(430mg，59％)。1H NMR(DMSO)：δ1.90(s，3H)，2.87(dd，1H，J＝13.1，6.5Hz)，2.94(dd，1H，J＝13.1，6.5Hz)，3.73(t，1H，J＝6.5Hz)，5.19(s，2H)，6.70(d，1H，J＝7.7Hz)，6.75(s，1H)，7.17(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(d，1H，J＝7.0Hz)，7.48(m，5H)，9.37(s，1H)。
2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸苄酯(171)：
170(1当量，425mg)溶于10ml DCM中。依次加入二异丙基乙胺(2当量)和Boc2O(1当量)，反应混合物室温下搅拌2h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷5/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的171(580mg，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.67(s，9H)，3.19(m，2H)，4.77(m，1H)，4.87(s，1H)，5.12(s，1H)，5.26(d，1H，J＝12.2Hz)，5.38(d，1H，J＝12.2Hz)，6.54(s，1H)，6.77(d，1H，J＝7.0Hz)，6.84(d，1H，J＝7.0Hz)，7.26(t，1H，J＝7.3Hz)，7.51(m，5H)。
3-(3-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(172)：
171(580mg，1当量)溶于15ml丙酮中。然后依次加入碳酸钾(238mg，1.1当量)和苄基溴(1.1当量，206μl)，反应混合物室温下放置过夜。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷2/8)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的172(513mg，71％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.46(s，9H)，2.64(s，1H)，3.05(m，1H)，3.18(m，1H)，4.39(m，1H)，5.20(s，1H)，5.25(s，4H)，6.95(d，1H，J＝7.1Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(s，1H)，7.20(m，2H)，7.27(d，2H，J＝7.4Hz)，7.32(t，1H，J＝7.9Hz)，7.50(m，6H)。
2-氨基-3-(3-(苄氧基)苯基)丙酸苄酯(173)：
172(610mg)溶于4ml DCM中并加入4ml TFA。然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并加入50ml AcOEt。用饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，上述粗产品通过快速色谱(AcOEt/己烷2/8)纯化从而得到白色固体状的173(480mg，85％)。1HNMR(DMSO)：δ2.90(m，2H)，3.73(t，1H，J＝7.4Hz)，5.19(s，4H)，6.70(d，1H，J＝7.3Hz)，6.74(m，2H)，6.97(m，1H)，7.17(t，1H，J＝7.9Hz)，7.41(d，2H，J＝6.5Hz)，7.48(m，2H)，9.37(s，2H)。
3-(3-(苄氧基)苯基)-2-(3-(4-叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)丙酸苄酯(174)：
173(470mg，1.3mmol)溶于AcOEt(30ml)中，-10℃搅拌下加入三光气(0.33当量，128mg)。上述混合物允许升温至室温，然后回流1h。依次加入4-(叔丁氧基羰基氨基)苄胺(289mg，1当量)和三乙胺(2当量)，所得溶液室温下搅拌过夜。加入100mlAcOEt。用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗有机相，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(AcOEt/己烷5/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的174(540mg，68％)。1H NMR(DMSO)：δ1.61(s，9H)，3.02(m，2H)，4.24(s，2H)，4.60(m，1H)，5.22(s，4H)，6.38(d，1H，J＝7.6Hz)，6.62(m，1H)，6.70(d，1H，J＝8.0Hz)，6.75(m，2H)，7.21(m，4H)，7.47(m，11H)，9.35(s，1H)。
2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)-3-(3-羟基苯基)丙酸(175)：
174(410mg)在MeOH(20ml)中的溶液在10％Pd/C存在下氢气气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤得到的混合物，滤液减压蒸发从而得到白色固体状的175(280mg，97％)。1H NMR(DMSO)：δ1.61(s，9H)，2.93(m，1H)，3.05(m，1H)，4.23(m，2H)，4.38(m，1H)，6.17(d，1H，J＝8.0Hz)，6.66(t，1H，J＝5.9Hz)，7.16(t，1H，J＝7.3Hz)，7.22(d，2H，J＝7.6Hz)，7.50(d，2H，J＝7.6Hz)，9.38(s，1H)。
实施例149：1-(4-氨基苄基)-3-(3-(3-羟基苯基)-1-吗啉代-1-氧代丙-2-基)脲(176)：
酸衍生物175(1当量)溶于2ml DMF中。依次加入胺(1.1当量)、羟基苯并三唑(HOBt)(1.2当量)、二异丙基乙胺(DIEA)(2.2当量)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDAP)(1.2当量)，反应混合物室温下搅拌20h。浓缩反应混合物并加入100ml AcOEt。有机相用饱和NaHCO3、10％柠檬酸和盐水冲洗并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱(AcOEt)纯化从而得到白色固体状的酰胺(80mg，73％)。1H NMR(DMSO)：δ1.48(s，9H)，1.60(m，2H)，1.72(m，2H)，2.62(m，1H)，2.80(dd，1H，J＝13.4，5.2Hz)，3.77(m，2H)，3.98(m，2H)，4.08(d，2H，J＝5.3Hz)，4.90(m，1H)，6.14(d，1H，J＝8.8Hz)，6.43(t，1H，J＝5.3Hz)，6.60(m，3H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)，9.25(s，1H)，9.27(s，1H)。上述保护的脲(78mg)溶于2ml DCM中并加入2ml TFA，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并使用AcOEt/己烷沉淀纯化从而得到黄色固体状的脱保护的脲176(75mg，92％)。HPLC方法B tr＝15.77mn(92.3％).ESI-MS m/z：399.4[M+H]+。
X-脲177-180的合成
一般方案：二环胺(1当量)溶于AcOEt(30ml)中，在-10℃搅拌下加入三光气(0.33当量)。反应混合物允许升温至室温，然后回流1h。依次加入4-(叔丁氧基羰基氨基)苄胺或2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-氨基甲基)吡啶(1当量)和三乙胺(2当量)，所得溶液室温下搅拌过夜。加入100mlAcOEt。有机相用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水冲洗并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱纯化从而得到保护的脲。最后，上述脲溶于2ml DCM中并加入2ml TFA，然后反应混合物在室温下放置1h。浓缩反应混合物并通过使用AcOEt/己烷沉淀纯化从而得到上述脱保护的脲177-180。
Figure BDA00001952446101101
实施例150：制备1-(4-氨基苄基)-3-(5-氧代-5H-噻唑并[3，2-α]嘧啶-6-基)脲(F608)(177)：
通过快速色谱(AcOEt)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的脲(123mg；62％)。1H NMR(DMSO)：δ1.61(s，9H)，4.36(d，2H，J＝5.1Hz)，7.31(d，2H，J＝7.5Hz)，7.40(t，1H，J＝5.1Hz)，7.54(d，2H，J＝7.5Hz)，7.68(d，1H，J＝5.0Hz)，8.15(d，1H，J＝5.0Hz)，8.32(s，1H)，8.96(s，1H)，9.39(s，1H)。上述脲脱保护从而得到黄色固体状的化合物177(112mg，86％)。HPLC方法B tr＝13.67mn(97.3％)。ESI-MSm/z：316.1[M+H]+。
实施例151：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-(5-氧代-5H-噻唑并[3，2-α]嘧啶-6-基)脲(F596)(178)：
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的脲(103mg；57％)。1H NMR(DMSO)：δ1.59(s，9H)，4.37(d，2H，J＝4.8Hz)，7.55(t，1H，J＝4.8Hz)，7.68(t，1H，J＝4.5Hz)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8.2Hz)，8.16(d，1H，J＝4.5Hz)，8.30(s，1H)，8.37(s，1H)，8.94(s，1H)，9.88(s，1H)。上述脲脱保护从而得到黄色固体状的化合物178(98mg，89％)。HPLC方法B tr＝13.65mn(97.3％)。ESI-MSm/z：317.0[M+H]+。
实施例152：制备1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)脲(F574(179)：
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的脲(133mg；67％)。上述脲脱保护从而得到黄色固体状的化合物179(108mg，86％)。1H NMR(DMSO)：δ4.09(d，2H，J＝5.8Hz)，5.80(s，2H)，6.42(d，1H，J＝8.6Hz)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(t，1H，J＝5.5Hz)，7.60(t，1H，J＝7.3Hz)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz)，7.83(s，1H)，7.88(t，1H，J＝7.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz)，8.26(s，1H)，8.26(s，1H)，9.12(s，1H)。HPLC方法B tr＝15.78mn(93.8％)。ESI-MS m/z：311.0[M+H]+。
实施例153：制备1-(4-氨基苄基)-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)脲(F600)(180)：
通过快速色谱(AcOEt/MeOH 95/5)纯化上述粗产品从而得到白色固体状的保护的脲(123mg；62％)。上述脲脱保护从而得到黄色固体状的化合物180(102mg，82％)。HPLC方法B tr＝16.49mn(94.9％)。ESI-MSm/z：310.0[M+H]+。
XI-181的合成
Figure BDA00001952446101121
实施例154：制备2-(3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)脲基)-N-羟基-N-乙基乙酰胺(F606)(181)：
98(38mg)在MeOH(10ml)中的溶液在10％Pd/C存在下氢气气氛下搅拌1h。通过硅藻土过滤得到的混合物，滤液减压蒸发从而得到白色固体状的181(16mg，57％)。ESI-MS m/z：268.1[M+H]+。
XI-脲182-185的合成
一般步骤。异氰酰乙酸乙酯(1当量；64mg，56μl，0.49mmol)溶于DMF(0.4M)中。然后上述胺(1当量)一次性加入，反应混合物室温下放置24h。反应完成后(TLC监测)，浓缩上述反应混合物，通过快速色谱(AcOEt/MeOH 90/10)纯化上述粗产品从而得到脲：
Figure BDA00001952446101122
实施例155：制备2-(3-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑)甲基)脲基)乙酸乙酯的制备(F615)(182)。
纯化182从而得到86mg黄色固体(68％)。1H NMR(DMSO)：δ1.20(t，3H，J＝7.1Hz)，3.78(d，2H，J＝6.0Hz)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，4.31(d，2H，J＝6.0Hz)，6.43(t，1H，J＝6.0Hz)，6.92(t，1H，J＝6.0Hz)，7.06(s，2H)。HPLC方法A tr＝4.66mn(92.70％).ESI-MS m/z：260.1[M+H]+。
实施例156：制备2-(3-(2-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑)乙基)脲基)乙酸乙酯的制备(F616)(183)。
纯化183从而得到87mg黄色固体(64％)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，2.88(t，2H，J＝6.7Hz)，3.29(m，2H)，3.74(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.32(m，2H)，7.03(s，2H)。HPLC方法A tr＝4.83mn(98.08％)。ESI-MS m/z：274.1[M+H]+。
实施例157：制备2-(3-(2-(4-氨基-1，3-噻唑)甲基)脲基)乙酸乙酯的制备(F617)(184)。
纯化184从而得到60mg黄色固体(47％)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.77(d，2H，J＝6.0Hz)，3.98(d，2H，J＝5.6Hz)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.19(s，1H)，6.30(t，1H，J＝6.0Hz)，6.43(t，1H，J＝5.6Hz)，6.87(s，2H)。HPLC方法A tr＝4.77mn(98.97％)。ESI-MS m/z：259.1[M+H]+。
实施例158：制备2-(3-(2-(2-(4-氨基-1，3-噻唑)乙基)脲基)乙酸乙酯的制备(F618)(185)。
纯化185从而得到64mg黄色固体(48％)。1H NMR(DMSO)：δ1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，3.22(m，2H)，3.34(m，2H)，3.74(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.13(m，2H)，6.23(t，1H，J＝6.0Hz)，6.82(s，2H)。HPLC方法A tr＝5.22mn(96.30％)。ESI-MS m/z：273.1[M+H]+。
XII-脲187的合成
(R)-6-乙酰胺基-2-氨基己酸乙酯(186)：
Boc-Lys(Ac)-OH(1当量，0.2g，0.69mmol)溶于EtOH中(2ml)。反应混合物冷却至-10℃，滴加SOCl2(1.5当量，76μl，1.035mmol)。反应混合物允许升温到室温，然后在40℃加热20h(TLC监测)。浓缩反应混合物，通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化粗品从而得到白色固体状的化合物(120mg，80％)Rf＝0.62(CH2Cl2/MeOH 70/30)。
实施例159：制备(R)-6-乙酰胺基-2-(3-(4-氨基苄基)脲基)己酸乙酯(F699)(187)。
(R)-6-乙酰胺基-2-氨基己酸乙酯186(1当量，120mg，0.55mmol)溶于无水THF(4ml)中，在-10℃搅拌下加入三光气(0.33当量，55mg，0.18mmol)。上述混合物允许升温至室温，然后回流2h。依次加入叔丁基-N-[4-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸(1当量，123mg，0.55mmol)和三乙胺(2当量，154μl，1.1mmol)，所得溶液室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用30ml NaHCO3冲洗并用3×30ml EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化从而得到保护的脲(21mg，8％)Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH 95/5)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.10-5.90(m，1H)，5.43(d，J＝7.7Hz，1H)，5.30(t，J＝5.7Hz，1H)，4.51-4.35(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.26-3.08(m，2H)，1.91(s，3H)，1.85-1.15(m，6H)，1.50(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。最终，上述脲溶于2ml DCM中并加入2ml TFA，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物，通过反相(H2O/MeOH)纯化从而得到无色油状脱保护的脲(7mg，44％)Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH 90/10)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.15-5.92(m，1H)，5.36(d，J＝8.1Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8，1H)，4.55-4.35(m，1H)，4.22(d，J＝5.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28-3.10(m，2H)，1.92(s，3H)，1.90-1.27(m，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝6.75mn(91.30％)。ESI-MS m/z：365.2[M+H]+。
XIII-脲191的合成
Figure BDA00001952446101151
(R)-2-氨基-5-(苄氧基羰基氨基)戊酸乙酯(188)：
Boc-Orn(z)-OH(1当量，0.4g，1.1mmol)溶于EtOH中(4ml)。反应混合物冷却至-10℃，滴加SOCl2(1.5当量，119μl，1.65mmol)。反应混合物允许升温到室温，然后在40℃加热20h(TLC监测)。浓缩反应混合物，通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化粗品从而得到白色固体状的化合物188(178mg，55％)Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH 90/10)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37-7.27(m，5H)，5.54(broad s，1H)，5.05(s，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，3.95(broad s，1H)，3.30-3.13(m，2H)，2.10-1.85(m，2H)，1.85-1.55(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
(R)-5-(苄氧基羰基氨基)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)戊酸乙酯(189)：
(R)-2-氨基-5-(苄氧基羰基氨基)戊酸(1当量，146mg，0.50mmol)溶于无水THF(4ml)中，在-10℃搅拌下加入三光气(0.33当量，49mg，0.17mmol)。上述混合物允许升温至室温，然后回流2h。依次加入叔丁基-N-[4-(氨基甲基)苯基]氨基甲酸(1当量，110mg，0.50mmol)和三乙胺(2当量，138μl，1mmol)，所得溶液室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用30ml NaHCO3冲洗并用3×30ml EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到无色油状的保护的脲(146mg，54％)Rf＝0.59(EtOAc)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(s，5H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84-6.66(m，1H)，5.62-5.42(m，2H)，5.28-5.10(m，1H)，5.00(s，2H)，4.46-4.29(m，1H)，4.18(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，3H)，3.16-3.00(m，2H)，1.82-1.28(m，4H)，1.43(s，9H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。
(R)-5-乙酰氨基-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)戊酸乙酯(190)：
(R)-5-(苄氧基羰基氨基)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄基)脲基)戊酸(1当量，115mg，0.21mmol)溶于50ml MeOH中。Pd/C(12mg)和乙酸酐(3当量，60μl，0.63mmol)。氢气中室温下反应混合物搅拌4h。然后混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液。粗品用30ml NaHCO3冲洗并用3×30ml EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化从而得到无色油状的酰胺(84mg，78％)Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH 95/5)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.63(broad s，1H)，6.28-6.10(m，1H)，5.45(d，J＝7.6Hz，1H)，5.34-5.20(m，1H)，4.52-4.35(m，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz 2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.32-3.12(m，2H)，1.94(s，3H)，1.90-1.36(m，4H)1.50(s，9H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例160：(R)-5-乙酰氨基2-(3-(4-氨基苄基)脲基)戊酸乙酯(F700)(191)。
上述脲溶于加入的2ml DCM和2ml TFA中。然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物，在反相(H2O/MeOH)中纯化从而得到白色固体状的脱保护的脲(43mg，61％)Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH 90/10)。HPLC方法A tr＝5.52mn(98.2％)。ESI-MS m/z：351.3[M+H]+。
XIV-脲192-197的合成
Figure BDA00001952446101171
脲(192-194)的合成：一般方案：
4-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1当量)、异氰酸酯(1.2当量)和DIPEA(1.2当量)溶于无水DMF中，反应混合物室温下搅拌20h。反应混合物用30ml NaHCO3冲洗并用3×20ml EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品通过快速色谱纯化从而得到酰胺。最后上述酰胺溶于加入的4ml DCM和2ml TFA中，反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并在反相(H2O/MeCN)上纯化从而得到上述脱保护的酰胺。
实施例161：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯(F698)(192)。粗品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的酰胺(612mg，83％)。Rf＝0.48(EDP/EtOAc 50/50)。1H NMR (200MHz，CDCl3)：δ7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(broad s，1H)，5.17-5.01(m，2H)，4.55-4.38(m，1H)，4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.33(m，3H)，1.50(s，9H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，0.97-0.86(m，6H)。酰胺(200mg，0.49mmol)脱保护从而得到白色固体状的胺192(130mg，100％)Rf＝0.64(CH2Cl2/MeOH 90/10)。HPLC方法A tr＝8.91mn(100％)。ESI-MSm/z：308.2[M+H]+。
实施例162：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-4-(甲基硫代)丁酸乙酯(F702)(193)。粗品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的酰胺(569mg，74％)。Rf＝0.32(EDP/EtOAc 50/50)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67(broad s，1H)，5.43(d，J＝8.1Hz，1H)，5.26(t，J＝5.6Hz，1H)，4.62-4.36(m，1H)，4.25(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，2.54-2.42(m，2H)，2.20-1.75(m，3H)，2.04(s，3H)，1.49(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。酰胺(200mg，0.47mmol)脱保护从而得到白色固体状的胺193(101mg，94％)Rf＝0.68(CH2Cl2/MeOH 90/10)。HPLC方法A tr＝7.72mn(94.6％)。ESI-MS m/z：326.2[M+H]+。
实施例163：2-(3-(4-氨基苄基)脲基)-丙酸乙酯(F720)(194)。粗品通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化从而得到白色固体状的酰胺(562mg，86％)。Rf＝0.25(EDP/EtOAc 50/50)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.57(broad s，1H)，5.15(d，J＝7.6Hz，1H)，4.98(t，J＝5.6Hz，1H)，4.46(p，J＝7.2Hz，1H)，4.27(d，J＝5.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。酰胺(200mg，0.55mmol)脱保护从而得到白色固体状的胺(72mg，100％)Rf＝0.75(MeOH)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，6.32-6.21(m，2H)，4.99(broad s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，1H)，4.13(q，J＝7.3Hz，2H)，4.05(d，J＝5.7Hz，2H)，1.28(d，J＝7.3Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC方法A tr＝5.38mn(100％)。ESI-MSm/z：266.2[M+H]+。
脲(195-197)的合成：一般步骤：
酯(1当量)和KOH(2.5当量)溶于H2O/MeOH 1/1中。反应混合物在50℃加热1小时30分钟。然后反应混合物冷却到室温并蒸发MeOH。反应混合物使用30ml盐水冲洗并使用30ml EtOAc(杂质在有机相中除去)萃取。水相使用柠檬酸酸化至pH＝3，使用3×30ml EtOAc萃取。有机相通过Na2SO4干燥、过滤并浓缩从而得到羧酸。
上述羧酸(1当量)，2-(2-(甲基硫代)苯基)吡咯烷(1.2当量)、DIPEA(1.2当量)、HOBt(1.2当量)溶于2ml DMF中，反应混合物室温下搅拌20分钟。然后加入EDAP(1.2当量)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物使用60ml NaHCO3冲洗并使用3×40ml EtOAc萃取。有机相通过Na2SO4干燥、过滤并浓缩。上述粗品通过快速色谱纯化从而得到酰胺(上述酰胺以两种非对映异构体形式分离)。最后，酰胺溶于加入的2mlDCM和1ml TFA中，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物，反相(H2O/MeOH)纯化从而得到上述胺。
实施例164：31-(4-氨基苄基)-3-(4-甲基-1-(2-(2-(甲基硫代)苯基)吡咯烷-1-基)-1-氧代戊-2-基)脲(F712)(195)
酯(1当量，332mg，0.81mmol)、LiOH(2.5当量，50mg，2.08mmol)溶于H2O/MeOH 4ml/4ml中，反应混合物室温下搅拌45分钟(得到中间体产物)。加入NaOH(2.5当量、82mg、2.08mmol)，反应混合物回流2h。在第二层有机相中分离到白色固体状的上述羧酸(207mg，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.31(broad s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60(t，J＝4.9Hz，1H)，6.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.99-3.85(m，1H)，1.80-1.27(m，3H)，1.51(s，9H)，0.95-0.87(m，6H)。上述羧酸反应得到酰胺。通过快速色谱(EDP/EtOAc)分离到两种非对映异构体形式的上述酰胺，108mg，黄色固体状，Rf＝0.17(EDP/EtOAc 30/70)。酰胺脱保护从而得到橙色固体状的上述胺195(50mg，56％)，Rf＝0.64(MeOH)。HPLC方法A tr＝11.18mn (98.8％)。ESI-MS m/z：455.2[M+H]+。
实施例165：1-(4-氨基苄基)-3-(1-(2-(2-(甲基硫代)苯基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)脲(F714)(196)。
在第二层有机相中分离到白色固体状的羧酸(283mg，93％)。1H NMR(200MHz，DMSO)：δ12.48(broad s，1H)，9.31(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.42(t，J＝5.9Hz，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，4.23-4.05(m，3H)，1.50(s，9H)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H)。上述羧酸反应得到酰胺。通过快速色谱(EDP/EtOAc)分离到两种非对映异构体形式的上述酰胺，118mg，黄色固体状，Rf＝0.13(EDP/EtOAc 30/70)。酰胺脱保护从而得到白色固体状的上述胺196(57mg，95％)，Rf＝0.72(MeOH)。HPLC方法A tr＝9.63mn(93.5％)。ESI-MSm/z：413.2[M+H]+。
实施例166：1-(4-氨基苄基)-3-(4-(甲基硫代)-1-(2-(2-(甲基硫代)苯基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁烷-2-基)脲(F716)(197)。在第二层有机相中分离到白色固体状的羧酸(159mg，53％)。1H NMR (200MHz，DMSO)/δ12.63(broad s，1H)，9.30(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝5.9Hz，1H)，6.30(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33-4.20(m，1H)，4.16(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54-2.44(m，2H)，2.08(s，3H)，2.05-1.70(m，2H)，1.50(s，9H)。上述羧酸反应得到酰胺。通过快速色谱(EDP/EtOAc)分离到两种非对映异构体形式的上述酰胺，51mg，Rf＝0.15(EDP/EtOAc 30/70)。酰胺脱保护从而得到固体状的上述胺197(30mg，71％)，Rf＝0.71(MeOH)。HPLC方法Atr＝10.55mn(95.0％)。ESI-MS m/z：473.2[M+H]+。
XV-脲201的合成
Figure BDA00001952446101201
3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(198)：3-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(1当量，500mg，2.38mmol)异氰酰乙酸乙酯(1当量，267μl，2.38mmol)和DIPEA(2当量，830μl，4.76mmol)溶于2ml DMF中。反应混合物室温下搅拌过夜。浓缩混合物，使用100mlH2O冲洗，使用100ml EtOAc萃取(消除杂质)。水相通过5％HCl酸化至pH3，通过2×100ml EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。上述粗品通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到白色固体状的化合物198(420mg，52％)，Rf＝0.25(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(200MHz，DMSO)：δ12.45(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(t，J＝6.0Hz，1H)，5.14(q，J＝7.3Hz，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，4H)，3.84-3.72(m，2H)，2.77(d，J＝6.9Hz，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，5H)。
3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)丙酸(199)。
3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)-3-(4-硝基苯基)丙酸(197mg，0.58mmol)溶于100ml MeOH中。氩气氛下加入Pd/C(20mg)，然后是Boc2O(1.2当量，152mg，0.70mmol)。反应混合物在室温下和在10巴氢气下搅拌20h。然后混合物通过硅藻土过滤，使用MeOH冲洗并浓缩滤液。通过快速色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化上述粗品从而得到白色固体状的化合物199(155mg，65％)，Rf＝0.2(CH2Cl2/MeOH 90/10)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.56-6.42(m，1H)，5.81-5.64(m，1H)，5.20-5.02(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99-3.86(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，1.50(s，9H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(3-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-3-氧代-3-(丙烷-2-基-氨基)丙基)脲基)乙酸乙酯(200)。
3-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)乙酸乙酯(1当量，150mg，0.37mmol)、盐酸炔丙胺(1当量，33mg，0.37mmol)、DIPEA(2.2当量，140μl，0.81mmol)和HOBt(1.2当量、60mg、0.45mmol)溶于2ml DMF中。反应混合物室温下搅拌20分钟。加入EDAP(1.2当量，84mg，0.45mmol)，反应混合物室温下搅拌过夜。使用30mlNaHCO3冲洗混合物，使用3×20ml EtOAc萃取。有机相通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化上述粗品从而得到白色固体状的化合物200(108mg，66％)，Rf＝0.25(EtOAc)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.29(t，J＝5.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(t，J＝6.1Hz，1H)，4.99(q，J＝7.0Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86-3.78(m，2H)，3.76(d，J＝5.9Hz，2H)，3.41-3.32(m，2H)，3.13-3.08(m，1H)，1.50(s，9H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例167：2-(3-(1-(4-氨基苯基)-3-氧代-3-(丙烷-2-基氨基)丙基)脲基)乙酸乙酯(F711)(201)。
2-(3-(1-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-3-氧代-3-(丙烷-2-基氨基)丙基)脲基)乙酸乙酯(108mg)溶于4ml DCM中并加入2ml TFA，然后反应混合物在室温下放置2h。浓缩混合物，反相(H2O/MeCN)纯化上述粗品从而得到白色固体状的上述胺201(50mg，60％)Rf＝0.45(EtOAc/MeOH 90/10)。1H NMR(200MHz，DMSO)δ8.25(t，J＝5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，2H)，6.27(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05-4.79(m，3H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86-3.71(m，4H)，3.14-3.08(m，1H)，2.58-2.45(m，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLC方法A tr＝5.12mn(98.1％)。ESI-MS m/z：347.1[M+H]+。
XVI-脲202-208的合成
Figure BDA00001952446101221
脲的合成：一般步骤
F703(1当量)，炔烃(alcyne)(1当量)、CuSO4(0.2当量；20mM在水中的溶液)、Na-L-Asc(0.5当量，50mM在水中的溶液)溶于8ml EtOH中(反应溶液EtOH/H2O 8/2)。反应混合物45℃加热1h并在室温下过夜。浓缩混合物。通过快速色谱纯化上述粗产品从而得到酰胺。最后，上述酰胺溶于2ml DCM中并加入2ml TFA，然后反应混合物室温下放置1h。浓缩反应混合物并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到脱保护的酰胺。
实施例168：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(2-((4-(苯氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(F730)(202)。
通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化粗产品从而得到保护的酰胺(19mg，36％)Rf＝0.26(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.27-7.09(m，6H)，6.96-6.83(m，3H)，6.44(s，1H)，5.57-5.46(m，1H)，5.20-5.12(m，3H)，4.60-4.45(m，1H)，4.44-4.33(m，1H)，4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22-4.09(m，1H)，3.89-3.80(m，2H)，3.25-3.09(m，1H)，3.05-2.89(m，1H)，1.91-1.61(m，4H)，1.44(s，9H)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(7.2mg，45％)Rf＝0.11(EtOAc/MeOH 95/5)。HPLC方法A tr＝9.02mn(98.2％)。ESI-MS m/z：464.3[M+H]+。
实施例169：1-(4-氨基苄基)-3-(2-((2R)-2-((4-(2-(3-氨苯氧基)-1-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F731)(203)。
通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化粗产品从而得到保护的酰胺(21mg，36％)Rf＝0.37(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.56(m，1H)，7.32-7.10(m，5H)，6.98-6.86(m，2H)，6.81(m，1H)，6.65(s，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.67-5.54(m，1H)，5.34-5.16(m，1H)，4.72-3.91(m，8H)，3.78-3.63(m，1H)，3.35-3.19(m，1H)，3.18-3.01(m，1H)，2.03-1.54(m，4H)，1.49(s，9H)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(9.3mg，52％)Rf＝0.08(EtOAc/MeOH 95/5)。HPLC方法Atr＝9.72mn(98.7％)。ESI-MS m/z：528.3/530.3[M+H]+。
实施例170：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-((4-(苄氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F732)(204)。通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化粗产品从而得到保护的酰胺(23mg，43％)Rf＝0.26(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H)，7.25-7.13(m，7H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.68(broad s，1H)，5.95-5.85(m，1H)，5.67(t，J＝5.4Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.51(s，2H)，4.47-4.14(m，4H)，4.11-4.00(m，1H)，3.91-3.83(m，2H)，3.30-3.07(m，2H)，2.05-1.57(m，4H)，1.40(s，9H)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(8.2mg，43％)。HPLC方法A tr＝8.50mn(95.8％)。ESI-MS m/z：478.3[M+H]+。
实施例171：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-((4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F733)(205)。通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化粗产品从而得到保护的酰胺(8.5mg，17％)Rf＝0.17(EtOAc/MeOH 95/5)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(1.4mg，52％)Rf＝0.11(EtOAc/MeOH 95/5)。HPLC方法A tr＝8.31mn(96.8％)。ESI-MSm/z：448.3[M+H]+。
实施例172：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-((4-((4-(3-氨苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F734)(206)。
1-(3(氯苯基)哌嗪盐酸盐(1当量，200mg，0.86mmol)、溴丙炔(1当量，102mg，0.86mmol)、K2CO3(3当量，356mg，3mmol)溶于4mlDMF中。反应混合物90℃下搅拌过夜(TLC监测)。混合物通过60mlNaHCO3冲洗，通过3×30ml EtOAc萃取。有机相使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化上述粗品从而得到无色油状的上述化合物(150mg，63％)，Rf＝0.37(EDP/EtOAc 70/30)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.85-6.75(m，2H)，3.35(d，J＝2.4Hz 2H)，3.29-3.18(m，4H)，2.72(m，4H)，2.28(t，J＝2.4Hz，1H)。上述产品如说明书中置于反应中。通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到保护的酰胺(54mg，87％)Rf＝0.11(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)，6.82-6.72(m，2H)，6.54(s，1H)，5.58-5.50(m，1H)，5.22-5.11(m，1H)，4.66-4.55(m，1H)，4.52-4.41(m，1H)，4.37-4.24(m，3H)，4.03-3.93(m，2H)，3.74(s，2H)，3.40-3.22(m，2H)，3.22-3.15(m，4H)，2.71-2.60(m，4H)，2.02-1.54(m，4H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(25mg，54％)Rf＝0.44(MeOH)。HPLC方法A tr＝8.27mn(92.3％)。ESI-MS m/z：566.4/568.4[M+H]+。
实施例173：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-氧代-2-(2-((4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基)脲(F735)(207)。
1-苯基哌嗪(1当量，200mg，1.26mmol)、溴丙炔(1当量，147mg，1.23mmol)、K2CO3(3当量，510mg，3.69mmol)溶于4ml DMF中。反应混合物90℃下搅拌过夜(TLC监测)。混合物通过60ml NaHCO3冲洗，通过3×30ml EtOAc萃取。有机相使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(EDP/EtOAc)纯化上述粗品从而得到白色固体状的上述化合物(205mg，82％)，Rf＝0.32(EDP/EtOAc 70/30)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.24(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88(t，J＝7.3Hz，1H)，3.38(d，J＝2.4Hz，2H)，3.29-3.22(m，4H)，2.80-2.71(m，4H)，2.30(t，J＝2.4Hz，1H)。上述产品如说明书中置于反应中。通过快速色谱(EtOAc/MeOH)纯化从而得到保护的酰胺(50mg，85％)Rf＝0.1(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.23-7.18(m，3H)，6.90(d，J＝7.9Hz，2H)，6.84(t，J＝7.3Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.60-5.51(m，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.66-4.54(m，1H)，4.51-4.41(m，1H)，4.35-4.26(m，3H)，3.97(t，J＝4.6Hz，2H)，3.783.73(m，2H)，3.40-3.23(m，2H)，3.22-3.15(m，4H)，2.74-2.60(m，4H)，2.01-1.57(m，4H)，1.50(s，9H)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(12.4mg，30％)Rf＝0.58(MeOH)。HPLC方法A tr＝7.13mn(100％)。ESI-MS m/z：532.4[M+H]+。
实施例174：(R)-1-(4-氨基苄基)-3-(2-(2-((4-(羟基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)脲(F736)(208)。
通过快速色谱(EtOAc/MeOH 95/5)纯化上述粗品从而得到保护的酰胺(22mg，49％)，Rf＝0.16(EtOAc/MeOH 95/5)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82-6.64(m，1H)，5.92-5.79(m，1H)，5.79-5.66(m，1H)，4.67(s，2H)，4.56-4.42(m，1H)，4.33-4.10(m，4H)，4.01-3.89(m，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.30-3.16(m，1H)，3.15-3.01(m，1H)，1.94-1.59(m，4H)，1.43(s，9H)。上述酰胺脱保护并反相(H2O/MeCN)纯化从而得到上述胺(11.3mg，42％)Rf＝0.36(MeOH)。HPLC方法A tr＝6.51mn(100％)。ESI-MS m/z：388.3[M+H]+。
B-生物活性结果
B.1.亲环素表达和纯化
亲环素A和B蛋白的表达和纯化
在C-末端携带组氨酸标签(His-Tag)的亲环素A、B蛋白在大肠杆菌中表达和纯化。简要地，C41(DE3)细胞在37℃培养～1h直到培养物达到在600nm处的吸光度为0.6，用1mM异丙基β-D-硫代半乳糖苷在37℃诱导4h或在22℃过夜分别用于亲环素A和亲环素B。细胞团(1L)重新悬浮于裂解缓冲液中(20mM NaH2PO4(pH7.8)，300mM NaCl，7mM β-巯基乙醇，1mg/ml溶菌酶，0,1U/μl脱氧核糖核酸酶和全蛋白酶抑制剂片(Roche))。超声粉碎的细胞溶解液通过在10000g在4℃离心45分钟而澄清，在Ni-NTA柱色谱分离和用缓冲液(20mM NaH2PO4(pH7.8)，300mMNaCl，50mM咪唑，7mM β-巯基乙醇，10％甘油)冲洗。结合蛋白用缓冲液(20mM NaH2PO4(pH7.8)，300mM NaCl，250mM咪唑，7mM β-巯基乙醇，10％甘油)梯度洗脱在1ml级分中并通过Bradford比色测定监测。每种亲环素的纯度通过Coomassie-stained SDS-PAGE分析测定。合并富含亲环素(＞95％纯度)的梯度并用缓冲液(20mM NaH2PO4(pH7.8)，300mM NaCl，1mM DTT，1mM EDTA，10％甘油)透析。
亲环素D(K133I)蛋白的表达和纯化：
上述蛋白表达于大肠杆菌BL21(DE3)中。细菌在37℃生长于LB培养基中，在OD为0.8左右用异丙基β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)诱导2h。细胞通过超声在缓冲液中裂解，缓冲液由50mM pH 7.5的Tris，2mMEDTA和2mM β-巯基乙醇组成(缓冲液A)。细胞裂解液通过在40000g离心分离30分钟。上清液装入使用缓冲液A平衡的串联的Q-凝胶和S-凝胶柱中。上述S-凝胶柱用平衡缓冲液冲洗，结合蛋白用0到1M NaCl的线性梯度洗脱。合并的峰值级分装入用20mM pH7.5的Tris、200mMNaCl、2mM EDTA和1mM二硫苏糖醇平衡过的S75柱中。该两步纯化步骤足够得到纯的蛋白。
为了获得用于NMR实验的15N标记，细菌生长于M9培养基中且15N-标记的氯化铵以唯一的氮源存在。按照上面的描述纯化蛋白。
亲环素酶法测定
亲环素PPlase活性通过使用标准的胰凝乳蛋白酶偶联分析法(Kofron JL，Kuzmic P，Kishore V，Colón-Bonilla E，Rich DH.Determination of kinetic constants for peptidyl prolyl cis-trans isomerasesby an improved spectrophotometric assay.Biochemistry.1991Jun 25；30(25)：6127-34)测定。将检测缓冲液(25mM Hepes，100mM NaCl，pH7.8)亲环素A、B或D(1900nM储存液)预冷至4℃，然后向其中加入5μL的50mg/ml胰凝乳蛋白酶在1mM HCl的溶液。通过加入20μL3.2mM的多肽底物(Suc-Ala-Ala-cis-Pro-Phe-pNA)在LiCl/TFE中的溶液并快速翻转启动反应。在开始混合一段时间后，追踪对硝基苯胺在390nM的吸光度直到反应完成(1分钟)。实验中LiCl的最终浓度为20mM。TFE以4％(V/V)浓度存在。使用分光光度计每1S收集吸光度读数。化合物的抑制实验按照上述相同的方式实施。向亲环素在检测缓冲液的溶液中加入5μL试样等分的化合物DMSO溶液。通过加入底物开始检测。在所有的测定中亲环素A用作对照。亲环素PPlase抑制活性百分数根据得到的斜率和数值计算，上述数值代表至少两个独立测定值的平均值。+/-SD的均值为＜10％。
在复制子模型中评估抗病毒活性
将基因型1b双顺反子复制子转染(Krieger，N.，V.Lohman和RBartenschlager.2001.J.Virol.75：4614-4624)在补充有10％胎牛血清、50IU/ml青霉素、100μg/mL链霉素、0.1μg/mL两性霉素和600μg/mL遗存霉素(G418，Invitrogen)的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基Glutamax II(Invitrogen，Carlsbad，California)中培养的Huh7细胞中。
带有HCV复制子的细胞以每孔5000细胞的低密度在96-孔板上接种。上述细胞在包含10％胎牛血清和1％DMSO没有G418的Dulbecco改良的Eagle培养基上用浓度递增的测试化合物处理并培养3天。用RNeasy 96kit(Qiagen)提取总RNA。通过实时定量聚合酶链式反应检测测定HCV RNA水平，上述实时定量聚合酶链式反应检测在ABI 7003装置(Applied Biosystems，Foster City，California)上使用具有HCV-特异性引物(正义5′-CGCCCAAACCAGAATACGA-3′和反义5′-AGATAGTACACCCTTTTGCCAGATG-3′SEQ ID NO：1和SEQID NO：2)的探针(5′-6-FAM-CAATGTGTCAGTCGCG-TAMRA-3′SEQID NO：3)的Taqman技术进行。HCV RNA水平通过Nanodrop 1000分光光度计(Nanodrop Technologies，Wilmington，Delaware)测定。结果以GAPDH基因进行归一化。每个数据点表示细胞培养中的至少三次重复的平均值。通过比较化合物处理的细胞中的HCV RNA水平和用1％DMSO处理的对照细胞评估处理后HCV RNA水平减少量。
在细胞培养物中在JFH1感染模型中评估抗病毒活性
质粒pJFH1(包含JFH1HCV基因型2a分离群的全长cDNA和雷尼利亚萤光素酶基因)用于在Huh7细胞培养中产生感染性的HCV颗粒(HCVcc)，如前所述(Wakita T，Pietschmann T，Kato T，Date T，Miyamoto M，Zhao Z，Murthy K，Habermann A，Krausslich HG，Mizokami M，Bartenschlager R，Liang TJ.Production of infectioushepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome.Nat Med2005；11：791-6)，Huh7细胞以30000-50000个细胞/孔的密度接种于24-孔板上，稍后用200μl HCVcc在37℃感染24h。培养完成后，移去上清液，用新的培养基清洗JFH1-感染的细胞。将浓度递增的测试化合物加入含有2％DMSO的培养基中，细胞在37℃培养。感染44h后，细胞用Dulbecco’s PBS(Invitrogen)清洗一次，向每孔中加入100μl Renilla裂解缓冲液(Promega，Madison，Wisconsin)。裂解产物在-80℃冷冻。解冻上述冷冻的样品用于在一批中读数，按照生产商(Promega)的规定20μl与萤光素酶检测底物混合。萤光素酶活性在光度计中测定10S。
化合物细胞毒性的评估
Huh7和HEK293细胞分别以每孔2000和1000细胞接种于96-孔微孔板在DMEM glutamax-II-10％FBS中。24小时后，加入连续稀释的化合物。细胞允许在37℃增殖3天。如前所述(Mosmann T.Rapidcolorimetric assay for cellular growth and survival：application toproliferation and cytotoxicity assays.J Immunol Methods 1983；65：55-63)，然后用溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑比色测定评估细胞存活力。
在小鼠中的急性毒性
在小鼠中评估F684的急性毒性。在该研究中，对雌性小鼠(n＝3/组)施用阴性对照(PBS)或F684(根据体重，1mg/kg、10mg/kg、50mg/kg和150mg/kg溶于PBS中)一次性腹腔注射。当注射时，动物大约5个月大且体重为27到33g。所有的动物均存活至计划处死时。在施用F864或载体对照组的小鼠之间，没有观察到体重、食物摄入、临床观察或总体器官尸检方面的差别。这些结果显示F684无急性毒性。
结果
亲环素A的抑制(CypA)
下述结果显示在100μM时的CypA活性测定。
  化合物   F428   F537   F538   F540   F542   F543   F544   F545   F547
  抑制(％)   77.0   33.4   15.5   32.6   60.1   27.7   12.2   49.2   22.5
  SD(％)   3.3   5.1   2.2   1.8   5.9   0.5   1.0   0.2   2.9
  化合物   F549   F554   F555   F557   F606   F608   F609   F611   F612
  抑制(％)   14.8   67.2   65.1   63.4   18.9   26.3   100.0   72.8   26.3
  SD(％)   1.8   3.7   6.1   0.2   7.6   7.3   0.3   2.2   2.0
亲环素B的抑制(CypB)
下述结果显示在100μM时的CypB活性测定。
  化合物   F428   F490   F494   F512   F513   F514   F515   F517
  抑制(％)   83.6   33.1   22.7   16.6   23.3   19.5   18.2   20.0
  SD(％)   0.0   10.4   2.6   1.4   0.6   0.0   4.5   9.1
  化合物   F520   F524   F525   F526   F528   F536   F537   F542
  抑制(％)   18.9   15.4   21.6   21.2   38.9   47.6   24.5   58.5
  SD(％)   6.6   6.7   1.0   12.5   4.4   3.1   3.6   2.6
  化合物   F543   F544   F545   F547   F548   F549   F551   F554
  抑制(％)   37.5   26.0   65.7   15.2   20.8   48.9   20.8   70.9
  SD(％)   1.5   2.6   9.1   3.6   0.0   5.4   3.6   9.5
  化合物   F555   F557   F558   F559   F561   F562   F563   F565   F566
  抑制(％)   73.8   76.0   25.9   21.9   15.1   28.0   16.4   34.5   26.5
  SD(％)   3.5   6.6   7.2   2.0   3.5   4.1   0.0   0.0   2.1
  化合物   F569   F572   F576   F577   F585   F586   F587   F588
  抑制(％)   17.1   27.6   18.4   47.3   35.0   38.4   99.0   23.2
  SD(％)   23.7   9.5   5.1   7.2   0.6   9.9   4.5   0.8
  化合物   F590   F592   F593   F594   F595   F596   F597   F599
  抑制(％)   18.2   18.9   23.4   37.0   29.1   19.8   46.3   71.8
  SD(％)   4.0   5.2   6.0   2.8   2.8   8.8   3.8   3.0
  化合物   F600   F606   F607   F608   F609   F611   F612
  抑制(％)   65.8   17.3   95.3   38.7   100.9   73.3   26.7
  SD(％)   5.0   4.2   4.3   5.3   3.7   7.4   2.5
亲环素D的抑制(CypD)
下述结果显示在100μM时的CypD活性测定。
Figure BDA00001952446101311
下述结果显示在1mM时的CypD活性测定。
  化合物   F429
  抑制(％)   42,1
  SD(％)   -
亲环素A、B和D(CypA、CypB和CypD)的抑制
下述结果显示CypA、CypB和CypD的IC50。
Figure BDA00001952446101321
在复制子模型和JFH1模型中病毒复制的抑制
下述结果显示EC50活性。
  化合物   EC50复制子(μM)   EC50JFH1(μM)
  F428   12   37
  F609   20   n.d.
  F671   4,3   n.d.
  F680   3,1   n.d.
  F684   0,8   n.d.
Figure IDA00001952446500011

Claims (15)

1.用于预防和/或治疗病毒性疾病或感染的式(I)的化合物：
Figure FDA00001952446000011
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，其中
-n为0、1或2；
-A为CH或N，或者A为C且与R1、R2和CO一起形成包含5到20原子的杂环基，所述杂环基可为被取代的；
-X为CO、SO2或CS；
-R1选自由H、烷基和芳烷基构成的组，所述烷基或芳烷基可为被取代的；
-R2是式NR3R4或OR5的基团，其中：
.R3和R4分别独立地选自：H、ORa、烷基、芳烷基和芳基，Ra选自由H、烷基、芳基和芳烷基构成的组；
其中R3和R4可与它们相连的氮原子一起形成包含5到20个原子的杂环基，所述杂环基可为被取代的；
.R5选自：烷基、芳基和芳烷基，
其中R5可与其连接的氧原子一起形成5到20个原子的杂环基，所述杂环基可为被取代的，
-R6是H或烷基，或者可与R2一起形成20到30个原子的杂环基，或可与R1一起形成10到30个原子的杂环基，
-R7选自由芳基、杂芳基、-NHPh、杂环基和烷基构成的组；其中，
当R7是芳基、杂芳基或杂环基时，R7被至少一个NH2基取代，其中，当A是N时，R1和R2可与A和CO一起形成包含5到20个原子的杂环基，所述杂环基可为被取代的。
2.用于根据权利要求1的用途的下述式(II)的化合物：
Figure FDA00001952446000021
其中：
X、A、R1、R3和R4如权利要求1中所定义，并且
-R8选自由H、酰基和杂芳基构成的组。
3.用于根据权利要求1的用途的式(III)的化合物：
Figure FDA00001952446000022
其中R4和Ra如权利要求1中所定义。
4.用于根据权利要求1的用途的式(IV)的化合物：
Figure FDA00001952446000023
其中R3和R4如权利要求1中所定义。
5.用于根据权利要求1的用途的式(V)的化合物：
Figure FDA00001952446000031
其中R1、R3和R4如权利要求1中所定义。
6.用于根据权利要求1的用途的式(VI)的化合物：
Figure FDA00001952446000032
其中R3和R4如权利要求1中所定义。
7.用于根据权利要求1的用途的式(VII)的化合物：
Figure FDA00001952446000033
其中R3和R4如权利要求1中所定义，并且R8为杂芳基。
8.用于根据权利要求1的用途的式(VIII)的化合物：
Figure FDA00001952446000041
其中R11和R12分别独立地选自由H、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基构成的组，并且A’为CH2或NH。
9.用于根据权利要求1的用途的式(IX)的化合物：
Figure FDA00001952446000042
其中R3和R4如权利要求1中所定义。
10.用于根据权利要求1的用途的式(X)的化合物：
Figure FDA00001952446000043
其中R3和R4如权利要求1中所定义。
11.用于根据权利要求1的用途的式(XI)的化合物：
Figure FDA00001952446000051
其中R1、R3和R4如权利要求1中所定义。
12.用于根据权利要求1的用途的式(XII)的化合物：
其中：
-X、A、R1和R5如权利要求1中所定义，并且
-R8选自由H、酰基特别是烷基羰基、和杂芳基构成的组。
13.式(I-bis)的化合物：
Figure FDA00001952446000053
或其药学上可接受的盐、水合物或水合盐或其多晶型结构、外消旋体、非对映异构体或对映异构体，
其中：
-R1、R2、A、X和R6如上述权利要求1中定义，并且
-R7选自由包含5或6个环原子的芳基和杂芳基构成的组，被至少一个NH2基取代，
其中排除以下化合物：
Figure FDA00001952446000061
14.式(I-ter)的化合物：
其中R1、R2、A、X和R6如权利要求1中所定义，其中排除以下化合物：
Figure FDA00001952446000063
15.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的权利要求13或14的化合物。
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