SK283463B6 - Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty - Google Patents

Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK283463B6
SK283463B6 SK426-93A SK42693A SK283463B6 SK 283463 B6 SK283463 B6 SK 283463B6 SK 42693 A SK42693 A SK 42693A SK 283463 B6 SK283463 B6 SK 283463B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
formula
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK426-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK42693A3 (en
Inventor
Jean Wagnon
Claude Plouzane
Claudine Serradeil-Legal
Dino Nisato
Bernard Tonnerre
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK42693A3 publication Critical patent/SK42693A3/sk
Publication of SK283463B6 publication Critical patent/SK283463B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Opisujú sa indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1, R2, R3, R4 a R5 rad významov podrobne definovaných v opise a n a m sú 0, 1 alebo 2, ktoré prejavujú afinitu k receptorom vazopresínu a oxytocínu. Do rozsahu riešenia rovnako patrí i spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka indolínových derivátov, konkrétne N-sulfonylindolínových derivátov s amidovou funkčnou skupinou, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto indolínové deriváty.
Doterajší stav techniky
Patent US 3,838.167 opisuje určité deriváty N-sulfonylindolu, zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (1)
kde
R, predstavuje vodík, alkyl alebo fenyl, pripadne substituovaný,
R2 predstavuje halogén, alkyl, alkoxy, nitro alebo trifluormetyl,
R3 predstavuje alkyl, fenyl alebo alkylfenyl,
R4 predstavuje alkyl, fenyl, prípadne subsituovaný, alkoxy alebo fenoxy, n’ = 0,1 alebo 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú syntetickými medziproduktmi pri príprave indolových derivátov, účinných na centrálnu nervovú sústavu, všeobecného vzorca (2)
kde R predstavuje alkyl, fenyl, pripadne substituovaný, alebo hydroxyl.
Podstata vynálezu
Podstatou predmetného vynálezu sú indolínové deriváty obsahujúce amidovú funkčnú skupinu všeobecného vzorca (I)
Rj predstavuje atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkénovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujú cou 1 až 4 atómy uhlíka, halogénom, trifluórmetylskupinou, aminoskupinou, alebo
R2 predstavuje nitrofenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo halogénom,
R3 predstavuje atóm vodíka,
R4 predstavuje skupinu - CONR5R7,
R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 5-dimetylamino-l-naftylovú skupinu, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alkenoxy skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylamidoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R5 predstavuje nitrofenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou, alebo alkenoxyskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetoxyskupinou, alebo benzyloxyskupinou, R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo je zhodné s R7,
R7 predstavuje 4-piperidinylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, voľnou, alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R6 a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru zahrnujúceho morfolín, tiomorfolín, tiazolidín alebo 2,2-dimetyltiazolidín, nesubstituované alebo substituované skupinou R8, piperazín, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou R8, nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Rs, alebo nasýtený troj-, štvor-, päť-, šesť-, alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou R8 a R9,
R8 predstavuje R’8 alebo skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, alebo aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
R’g predstavuje skupinu (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsa2 hujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, voľnou, alebo substituovanou hydroxylovou alebo jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminokarbotioylovou skupinou, voľnou alebo substituovanou jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka
R8 predstavuje R’s alebo skupinu (CH2)2NH2, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka
R9 predstavuje vodík, halogén, skupinu (CH2)rOR|o, skupinu (CH2)rNR|jRj2, skupinu (CH2)SCONR11R’11, azidoskupinu,
Rio predstavuje vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, mesylovú alebo tosylovú skupinu,
Rlb R’n a R12 každý predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo Rn predstavuje vodík a R12 predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, n predstavuje 0,1 alebo 2, m predstavuje 0, 1 alebo 2 q predstavuje 0,1,2 alebo 3, r predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, s obmedzením, že r nie je rovnajúce sa 0, ak je Rs alebo R9 v polohe a k intracyklickému amidickému dusíku, s predstavuje 0 alebo 1, vo forme cis a trans izomérov a ich enantiomérov, alebo vo forme racemickej zmesi týchto cis a trans izomérov a prípadne soli týchto zlúčenín.
Výhodné sú indolínové deriváty uvedeného všeobecného vzorca (I), kde R| predstavuje atóm chlóru, brómu alebo metoxyskupinu a n = 1.
Z tejto skupiny sú výhodné indolínové deriváty uvedeného všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje chlórfenyl alebo metoxyfenyl alebo cyklohexyl.
Rovnako sú výhodné indolínové deriváty uvedeného všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje fenylovú skupinu substituovanú v polohe 3 a 4 alebo v polohe 2 a 4 metoxyskupinou, alebo Rs predstavuje fenylovú skupinu substituovanú v polohe 4 metylovou skupinou.
Ďalej sú výhodné indolínové deriváty uvedeného všeobecného vzorca (I), kde m = 0.
Ďalej sú výhodné indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje skupinu CONI^R, a NR6R7 predstavuje pyrolidinovú skupinu, substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a q = 0,1,2 alebo 3.
Ďalej sú podľa vynálezu výhodné indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje skupinu CONR6R7 a NR6R7 predstavuje piperidinovú skupinu, substituovanú v polohe 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti.
Ďalej sú podľa vynálezu výhodné indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje skupiny CONR6R7 a NR6R7 predstavuje tiazolidínoskupinu, substituovanú skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a q = 0, 1, 2 alebo 3.
Ďalej sú podľa vynálezu výhodné indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje skupinu CONR^ a NR6R7 predstavuje pyrolidínoskupinu, substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a substituovanou v polohe 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti.
Ďalej sú podľa vynálezu výhodné indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde R, predstavuje skupinu CONR6R7 a Ré predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R7 predstavuje skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a r = 1, 2 alebo 3.
Výhodné sú podľa vynálezu všetky uvedené indolínové deriváty všeobecného vzorca (I), vo forme izoméru cis, kde R2 a R| sú na rovnakej strane indolínového kruhu.
Konkrétne je podľa vynálezu výhodný indolínový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom:
R] znamená chlór v polohe 5 indolínového kruhu
R2 znamená 2-chlórfenylovú skupinu,
R4 znamená 2-karbamoylpyrolidínokarbonylovú skupinu,
R5 znamená 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, mje 0, a nje 1.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy indolínového derivátu všeobecného vzorca (I), vo forme cis a trans izomérov a ich enantiomérov, alebo vo forme racemickej zmesi cis a trans izomérov, ktorého podstata spočíva v tom, že
a) derivát 2-aminofenónu vzorca (II) ^X/C0'R2 (,i) kde Rb R2 a n majú význam, uvedený vo vzorci (I), sa nechá reagovať so sulfonylovým derivátom vzorca (III)
Hal-SO2-(CH2)m-R5 (III), kde
Hal predstavuje halogén, výhodne chlór alebo bróm, a m a R5 majú význam, uvedený vo vzorci (I) v nároku 1,
b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
(IV) v ktorom R,, R2, R5, n a m majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (1), sa spracuje halogénovaným derivátom všeobecného vzorca (V):
Haľ-CH2COA (V), kde
Haľ predstavuje halogén, výhodne bróm, a A predstavuje skupinu NR6R7,
c) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) ŕ^C0R2 (Rt5$^*-CK2CO*R6R7 SO, (CE,)m (VI) ^YC0R2 (Κρζζ^Ν-ϋΗ,ίΟΟΗ so2 (CH,)m R5 (VI··) v ktoromR,, R2, R5, n a m majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo jej chlorid kyseliny všeobecného vzorca (VI ) v ktorom Rb R2, Rs, R(„ R7> n a m majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (i), sa cyklizuje v bázickom médiu kvôli príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
d) a prípadne sa oddelia cis a trans izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prípadne sa oddelia enantioméry.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob prípravy indolínového derivátu všeobecného vzorca (I), vo forme cis a trans izomérov a ich enantiomérov, alebo vo forme racemickej zmesi cis a trans izomérov, ktorého podstata spočíva v tom, žc
a) derivát aminofénu všeobecného vzorca (II)
fŕŕ\.^C0R2 ' (RiíX^J-^CKjCoci so, R5 (VI···) kde Rb R2 a n majú význam, uvedený vo vzorci (I), sa nechá reagovať so sulfonylovým derivátom všeobecného vzorca (III)
Hal-SO2-(CH2)m-R5 (III), kde
Hal predstavuje halogén, výhodne chlór alebo bróm, a m a R5majú význam, uvedený vo vzorci (I),
b) takto získaná zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) v ktorom Rb R2, R5, n a m majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca HNR6R7, v ktorej R<, a R7 majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
e) takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
/V0R2 (R1-)XJLN-CH,CO.'ÍR6R7 fO, (VI) (IV) kde Rb R2 R5, n a m majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa spracuje halogenovaným derivátom všeobecného vzorca (V)
Haľ-CH2COA (V), kde
Haľ predstavuje halogén, výhodne bróm, a A predstavuje skupinu OR, kde R znamená terc-butylovú skupinu, alebo benzylovú skupinu,
c) výsledný ester všeobecného vzorca (VI') v ktorom Rb R2, R5, R(„ R7, n a m majú rovnaké významy, ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa cyklizuje v bázickom médiu kvôli príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I),
f) prípadne sa oddelia cis a trans izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a prípadne sa rozdelia enantioméry.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako náleží zlúčenina všeobecného vzorca (6)
.COR2
n-ch,coor so2 Rj (VI’) v ktorom R, Rb R2, Rs, n am majú rovnaké významy, ako ako bolo uvedené v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (I)>
sa zbaví chrániacich skupín kyslou hydrolýzou v prípade, že R znamená terc-butylovú skupinu, alebo hydrogenáciou v prípade, že R znamená benzylovú skupinu,
d) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kde
A’ predstavuje skupinu NR6R7,
Ri predstavuje atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkénovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, halogénom, trifluórmetylskupinou, aminoskupinou, alebo
R2 predstavuje nitrofenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou i až 4 atómy uhlíka alebo halogénom,
R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 5-dimetylamino-1-naftylovú skupinu, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluormetylovú skupinu, aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkenoxy skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkytio obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluormetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylamidoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R5 predstavuje nitrofenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou, alebo alkenoxyskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluormetoxyskupinou alebo benzyloxyskupinou, Rý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo je podobné R7,
R7 predstavuje 4-piperidylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované na dusíku alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo Rfi a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru zahrnujúceho:
morfolín, tiomorfolín, tiazoiidín alebo 2,2-dimetyltiazolidín, nesubstituované alebo substituované skupinou Rs, piperazín, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou Rs, nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou R8, alebo nasýtený troj-, Stvor-, päť-, šesť-, alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Rg a R9,
Rg predstavuje R 8 alebo skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná hydroxylom alebo aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka
R s predstavuje skupinu (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, benzyioxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú hydroxylom alebo jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminokarbotioly lovou skupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
R8 predstavuje R g alebo skupinu (CH2)2NH2, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
R9 predstavuje vodík, halogén, skupinu (CH2)rOR|0, skupinu (CH2)rNRnR12, skupinu (CH2)sCONRnR lb azidoskupinu,
Rl0 predstavuje vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, mesylovú skupinu, alebo tosylovú skupinu, Rlb RnaRl2 každý predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo
Rn predstavuje vodík a R12 predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti n predstavuje 0, 1 alebo 2, m predstavuje 0,1 alebo 2, q predstavuje 0,1, 2 alebo 3, r predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, s obmedzením, že r sa nerovná 0, ak je R8 alebo R, v polohe α k intracyklickému amidickému dusíku, s predstavuje 0 alebo 1 pričom táto zlúčenina predstavuje medziprodukt spôsobu prípravy indolového derivátu všeobecného vzorca (I).
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí i farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu porúch centrálneho nervového systému, kardiovaskulárneho systému a gastrickej oblasti, na ktorých sa zúčastnia vazopresinové alebo ocytocínové receptory, ktorý obsahuje ľubovoľný indolinový derivát obsahujúci amidovú funkčnú skupinu, ktorý bol špecifikovaný skôr a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Deriváty indolinu podľa vynálezu majú afinitu k receptorom vazopresínu a oxytocínu.
Vazopresín je hormón, známy antidiuretickým účinkom a pôsobením pri regulácii tepelného tlaku. Stimuluje niekoľko typov receptorov Vb V2, Vla, VlD a má tiež účinky kardiovaskulárne, centrálne, hepatické, antidiuretické, emetické, agregačné a tiež proliferačné a mitotické, najmä na cievne a pečeňové tkanivo. Antagonisty receptorov vazopresínu môžu intervenovať pri regulácii centrálneho alebo periférneho obehu, najmä koronárneho, renálneho a gastrického; rovnako tak pri metabolizme vody a uvoľňovaní adrenokortikotropného hormónu (ACTH). Receptory vazopresínu, rovnako ako oxytocínu, sa nachádzajú tiež na hladkom svale maternice. Oxytocín má peptidickú štruktúru, blízku vazopresínu. Jeho receptory sa nachádzajú tiež na myoepiteliálnych bunkách mliečnej žľazy a v centrálnej nervovej sústave (Presse Médicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, a Pharmacol. Rev., 1991,43(1), 73-108).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné najmä na liečbu chorôb centrálnej nervovej sústavy, kardiovaskulárneho systému a oblasti žalúdka u ľudí i zvierat.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu zahrnujú soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú výhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín vzorca (I), ako je kyselina pikrová, kyselina šťavelová alebo niektorá opticky aktívna kyselina, napríklad kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfonová, a ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli, ako je hydrochlorid, hydrogensiran, dihydrogenfosforečnan, metánsulťonát, maleát, fúmarát, 2-naftalénsulfonát.
Soli zlúčenín vzorca (I) zahrnujú taktiež soli s organickými alebo minerálnymi bázami, napríklad soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú soli sodné, draselné, vápenaté, pričom výhodné sú soli sodné a draselné, alebo s amínom, ako je trometamol, alebo soli arginínu, lyzínu alebo akéhokoľvek farmaceutický prijateľného amínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú okolo väzby
2,3 indolínu izomériu cis-trans. Do rozsahu vynálezu patria preto i rôzne izoméry.
Podľa dohody sa izoméry cis nazývajú zlúčeniny vzorca (I), kde R2 a R4 sú na rovnakej strane kruhu.
Izoméry trans sa podľa dohody nazývajú zlúčeniny vzorca (I), kde substituenty R2 a R, sú každý na opačnej strane kruhu.
*3 cis izomér
R5 trans izomér
Ďalej majú zlúčeniny podľa vynálezu dva alebo viac asymetrických atómov uhlíka, pretože R4 obsahuje 1 alebo 2 asymetrické uhlíky. Optické izoméry zlúčenín I rovnako patria do rozsahu predmetného vynálezu.
V opise a ďalej uvedených nárokoch sa halogénom rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu; alkylovou skupinou sa rozumejú lineárne alebo vetvené uhľovodíkové skupiny.
Výhodnými zlúčeninami I podľa vynálezu sú tie, pri ktorých je dodržaná aspoň jedna z týchto podmienok:
- R] predstavuje atóm chlóru, brómu alebo metoxyskupinu an = 0,
- R2 predstavuje chlorfenyl, metoxyfenyl alebo cyklohexyl,
- R, predstavuje skupinu CONR6R7, kde Rf a R, alebo NRýR7 zodpovedajú jednej z týchto definícií:
* NReR, predstavuje pyrolidínoskupinu, substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou alebo karbamoylovou skupinou, pričom q = 0, 1,2 alebo 3, * NR«R7 predstavuje piperidinoskupinu, substituovanú v polohe 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, * NRťR7 predstavuje tiazolidinoskupinu, substituovanú skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou alebo karbamoylovou skupinou, pričom q = 0, 1,2 alebo 3, * NR€R7 predstavuje pyrolidínoskupinu, substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou alebo karbamoylovou skupinou, pričom q = 0, 1, 2 alebo 3, a v polohe 4 aminoskupinou, alkylaminodialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
- Rf, predstavuje alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka a R7 predstavuje skupinu (CH2),, ktorá je substituovaná karboxylovou alebo karbamoylovou skupinou, pričom r = 1, 2 alebo 3,
- R5 predstavuje fenyl, substituovaný v polohe 3 a 4 alebo v polohe 2 a 4 metoxyskupinou, alebo R5 predstavuje fenyl, substituovaný v polohe 4 metylom,
- m = 0.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny 1 vo forme izoméru cis.
V opise a príkladoch sú použité tieto skratky:
DCM dichlórmetán,
AcOEt etylacetát,
MeOH metanol,
EtOH etanol,
éter etyléter,
DMF dimetylformamid,
THF tetrahydrofurán,
TEA trietylamín,
DMSO dimetylsulfoxid,
DIPEA diizopropyletylamín,
DCC N,N-dicyklohexylkarbodiimid,
DBU l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en,
TBD l,5,7-triazabiyklo[4,4,0]dec-5-en,
DBN 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en,
DMAP 4-dimetylaminopyridin,
DMPU 1,3-dimetyl-2-oxohexahydropyrimidinon,
TMEDA tetrametyletylendiamin,
LDA lítiumdiizopropylamid,
HMPA hexametylfosforamid,
HOBT 1 -hydroxybenzotriazolhydrát,
BOP hexafluorofosforečnan benzotriazolyloxytrisdi-
TFA metylaminofosfónia, kyselina trifluóroctová,
Lawesso- novo činidlo 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difos-
t.t. fetan-2,4-disulfid, teplota topenia,
soľný roztok voda nasýtená chloridom sodným,
suchý ľad pevný oxid uhličitý,
TLC chromatografia na tenkej vrstve,
HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia,
NMR nukleárna magnetická rezonancia,
s singlet,
m multiplet,
bs rozšírený singlet,
d dublet,
chlórovodíko-
vá voda zriedená kyselina chlorovodíková okolo 1 A,
80 % NaH disperzia hydridu sodného v minerálnom
Me oleji (Jansen Chemica), metyl,
Ee etyl,
iPr izopropyl,
iPentyl izopentyl,
iBu izobutyl,
tBu terc. Butyl,
Bu butyl,
Bz benzyl,
Ph fenyl,
TM teplota miestnosti.
Deriváty 2-aminofenónu vzorca (II) sú známe alebo sa pripravujú známymi postupmi, napríklad opísanými v A K. Singh a d., Synth. Commun. 1986, 16 (4), 485, a G. N. Walker, J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. 2-amino-2’-trifluormetylbenzofenóny a ďalšie trifluormetylované deriváty sa pripravujú podľa patentu US 3,341.592.
2,4-dimetoxybenzensulfonylchlorid sa pripravuje podľa
J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008.
Sulfonylové deriváty vzorca (III) sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi. Tak napríklad 4-dimetylaminobenzensulfonylchlorid sa pripravuje podľa C. N. Sukenika a d., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858, p-benzylkoxybenzensulfonylchlorid sa pripravuje podľa európskej patentovej prihlášky EP 229 566.
Alkoxybenzensulfonylchlorid sa pripravuje z alkoxybenzensulfonátu sodného, ktoré sa získava pôsobením alkylhalogenidu na hydroxybenzensulfonát sodný.
Halogénované deriváty vzorca (V) sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad podľa A. I. Vogéla, A Text Book of Practical Organic Chemistry, Longman, 3. vyd. 1956, str. 383, alebo G. Kirchnera a d., J. Am. Chem. Soc., 1985,107,24, 7072.
Stupeň a) skôr uvedeného postupu sa vykonáva v pyridíne zahrievaním na teplotu v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla počas od niekoľkých hodín do niekoľkých dní. Je možné pripadne pracovať v prítomnosti dimetylaminopyridínu, ktorý sa používa v katalytickom alebo stechiometrickom množstve.
Stupeň b) postupu prebieha medzi sulfonamidom vzorca (IV) a halogenovaným derivátom vzorca (V) v prebytku, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, v inertnej atmosfére, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti počas od niekoľkých hodín do 24 h v prítomnosti hydridu sodného.
Pokiaľ skupina -NR6R7 obsahuje druhú aminoskupinu, t. j. ak Rg a/alebo R7 je substituované aminoskupinou, je možné voliť použitie halogenovaného derivátu (V) vzorca Haľ-CH2-CO2R, kde R je terc.butyl alebo benzyl, na prípravu medziproduktov vzorca (Vľ) a potom (VI). V tom prípade sa stupeň c), v ktorom vzniká kyselina vzorca (VI), uskutočňuje alebo pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlie, ak je R benzyl, alebo v kyslom prostredí, ak je R tercbuty l, napríklad v prítomnosti TFA alebo v prítomnosti kyseliny brómovodíkovej v kyseline octovej, alebo v prítomnosti bromidu zinečnatého v DMC.
Stupeň d) sa potom uskutočňuje v klasických podmienkach kondenzácie amidov, napríklad v prítomnosti BOP alebo HOBTaDCC.
Zlúčeniny HNR(,R7 sú známe alebo sa pripravujú známymi spôsobmi. Napríklad stereošpecifická syntéza (R) a (5) kyseliny 2-pyrrolidinyloctovej sa vykonáva podľa H. Ruegera ad. v Heterocycles, 1982, 19 (9), 1677 s použitím východiskového derivátu prolínu príslušnej konfigurácie. Príprava N-Boc-metyl-3,4-dehydro(a)prolinátu sa vykonáva podľa J. R. Dormoya, Synthesis, 1982, 753. Príprava opticky čistých derivátov kyseliny pipekolovej je opísaná napríklad v Tetrahedron, 1992, 48 (3), 431-442, a Tetrahedron, 1991, 47 (24), 4039-4062.
Príprava derivátov kyseliny aziridínkarboxylovej sa vykonáva podľa K. Nakajimu a d. v Bull. Chem. Soc. Jap., 1978,51 (5), 1577.
Stupeň e) postupu zodpovedá aldolizačnej reakcii: deprotonuje sa metylenová skupina v polohe a amidu, potom karbonylová skupina fenónu pôsobí ako vnútorný elektrofil, čo vedie k cyklizácii za vzniku dvoch asymetrických atómov uhlíka (C*).
Reakciu je možné znázorniť schémou:
Princípy aldolovej adície boli zhrnuté C. H. Heathocockom v Asymetrie Synthesis, zv. 3: Stereodifferentiating addition reactions, časť B, 111-112; Academic Press, 1984, J. D. Morrison ed.
Je známe, že aldolová reakcia aniónov achirálnych amidov vedie ku vzniku dvoch racemických diastereoizomerov β-hydroxyamidov v pomere, ktorý vo veľkej miere závisí od použitých experimentálnych podmienok. Medzi nimi je možné uviesť charakter použitej minerálnej alebo organickej bázy, charakter kationtov alebo protiontov, prípadnú prítomnosť prísad v reakčnom prostredí, rozpúšťadlo, teplotu reakcie a tiež štruktúru zlúčeniny, ktorá tejto reakcii podlieha.
Pokiaľ skupiny R6 a R7 neobsahujú funkčnú skupinu, hydrolyzovateľnú v alkalickom prostredí, je možné použiť vodný roztok hydroxidu sodného v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku katalyzátora prenosu fázy; rovnako je možné použiť kvartémy amóniový hydroxid, napríklad benzyltrimetylamóniumhydroxid v metanole.
Na vykonanie tejto aldolizačnej reakcie je tiež možné použiť organickú bázu, napríklad:
- guanidíny, ako je l,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-én,
- amidíny, ako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-én alebo l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én, v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, zvolených napríklad zo skupiny zahrnujúcej benzén, THF, dichlórmetán, metanol, dimetylformamid; reakcia sa uskutočňuje v inertnej atmosfére medzi -10 a 110 °C; množstvo použitej bázy je aspoň stechiometrické; reakciu je možné tiež uskutočňovať bez rozpúšťadla pri teplote kúpeľa.
Výhodne sa stupeň e) postupu podľa vynálezu vykonáva v prítomnosti l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-énu (DBU) v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo metanol, pri teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu rozpúšťadla.
Je možné tiež použiť alkoholát primárneho, sekundárneho alebo terciálneho alkoholu s lítiom, sodíkom, draslíkom, vápnikom alebo horčíkom.
Alkoholát sa používa v katalytickom alebo stechiometrickom množstve v bezvodom rozpúšťadle, napríklad alkohole (prípadne v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, ako je THF), alebo v stechiometrickom množstve v THF, DMF alebo DMSO, prípadne v prítomnosti korunových éterov, napríklad dicyklohexyl-18-crown-6-etera; reakcia prebieha medzi -15 a 80 °C.
Použitie amidu typu RR’NLi alebo RR’NMgBr, kde R a R’ sú jednoväzné zvyšky, ako deprotonačného činidla predstavuje metódu tvorby enolátov amidov, ktoré sú medziproduktmi aldolizačnej reakcie; táto metóda bola nedávno zhrnutá R. E. Irelandom a d., J. Org. Chem., 1991, 56, 650. Reakčným rozpúšťadlom môže byť benzén, hexán alebo THF, použitý v bezvodovej forme v inertnej atmosfére. Je možné pridať ďalšie prostriedky, ako je LiF, LiCl, LiBr, Lil, LiBu, TMEDA, DMPU, IIMPA alebo korunový' éter (M. Murakata a d., J. Chem. Soc. Commun., 1990, 1657). Ako príklad je možné uviesť použitie lítiumdiizopropylamidu medzi -78 a -30 °C v bezvodovom THF v inertnej atmosfére alebo v THF v prítomnosti prísad, ako je napríklad tetrametyléndiamín, DMPU alebo HMPA. Ďalšími známymi a použiteľnými amidmi sú napríklad lítiumcyklohexylamid a lítium-2,2,6,6-tetrametylcyklohexylamid. Rovnako je možné pripravovať ďalšie amidy pôsobením potrebného množstva butyllítia v hexáne na lineárne alebo cyklické sekundárne amíny, pričom reakcia prebieha v jednom z uvedených rozpúšťadiel.
Nakoniec opisujú rôzne publikácie amidy opticky aktívnych sekundárnych amínov: L. Duhamel a d., Bull. Soc. Chim., 1980, 45, 755;M. Murakata a d., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1657; M. Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (8), 959; P. J. Cox a N. S. Sitnpkins, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2(1), 1.
Silylamidy lítia, sodíka alebo draslíka tvoria ďalšiu skupinu použiteľných báz, medzi ktorými je možné uviesť (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi)2NLi, (Et3Si)2NLi, (Me3Si)2NK, (Me3Si)2NNa.
Je rovnako možné používať zmiešané amidy, aké sú opisané Y. Ymamotom, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, napríklad lítnu soľ N(trimetylsilyl)benzylamínu alebo analógiu, v ktorej je benzylamín nahradený primárnym chirálnym amínom, ako je (R) alebo (5) a-metylbenzylamín.
Pokiaľ pripravovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje dva asymetrické atómy uhlíka, môže byť cyklizačný stupeň c) sprevádzaný obohatením o diastereoizoméry a použitím vhodnej chirálnej bázy je možné vznik týchto diastereoizomérov modifikovať.
V stupni f) sa vzniknuté geometrické izoméry cis a trans zlúčeniny I extrahujú klasickými metódami a delia chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou.
Prípadne sa potom rozdelia optické izoméry jednotlivých izomérov cis a trans, napríklad preparatívnou chromatografiou na chirálnej kolóne, nato sa prípadne vykoná frakčná kryštalizácia alebo tvorba opticky aktívnej soli v prítomnosti vhodne zvolenej chirálnej kyseliny alebo bázy.
Ak má zlúčenina podľa vynálezu dva asymetrické atómy uhlíka, môžu byť enantioméry oddelené chirálnou HPLC.
Ak obsahuje zlúčenina podľa vynálezu tri alebo štyri asymetrické atómy uhlíka, je možné diastereoizoméry deliť chromatografickými metódami a metódami frakčnej kryštalizácie.
Na rozlíšenie a charakterizáciu izoméru cis a izoméru trans zlúčeniny I je možné použiť niekoľko metód. Ak je R3 vodík, vykonáva sa komparatívna analýza pomocou NMR s vysokým poľom (250 MHz), spojená napríklad so štúdiom Overhauserovho javu (N.O.E.) napríklad medzi protónom indolínu (R3 = H) a protónom hydroxylu.
IR spektra izomérov cis a trans v roztoku v DCM sú rôzne. Izomér cis má najčastejšie silný tenký a symetrický absorpčný pás okolo 3550 až 3520 cm'1 vďaka vibrácii hydroxylu, zatiaľ čo izomér trans nemá v tejto oblasti žiadny rozlíšiteľný vibračný pás.
Na základe zhromaždených údajov bolo konštatované, že izomér cis je všeobecne najmobilnejší pri TLC na doske oxidu hlinitého (60F254 neutrál, typ E, Merck) s elúciou pomocou DCM, obsahujúceho meniaci sa podiel AcOEt. Podobne pri chromatografii na stĺpci alumínov (oxid hlinitý 90, granulometria 0,063 až 0,200 mm) sa pri elúcii DCM, obsahujúcim premenlivé množstvo AcOEt alebo MeOH, najčastejšie vymýva ako prvý izomér cis.
Izomériu cis alebo trans zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je teda najčastejšie možné určiť analytickou metódou. Je rovnako možné použiť analógiu medzi podobnými zlúčeninami alebo medzi zlúčeninami, z ktorých jedna je pripravená z druhej.
Absolútna konfigurácia určitých zlúčenín podľa vynálezu bola stanovená rontgenovou analýzou. Dedukciou a s ohľadom na hodnotu otáčavosti je možné rovnako zistiť absolútnu konfiguráciu ďalších zlúčenín, získaných analogickým spôsobom.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Rj je aminoskupina, a/alebo zlúčeninu, kde R5 predstavuje fenylovú skupinu, substituovanú aminoskupinou, je možné pripraviť katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny VI, získanej v stupni b), kde Rj je nitroskupina alebo R3 je fenylová skupina, substituovaná nitroskupinou, a ostatné substituenty majú požadované významy pre zlúčeninu I, napríklad v prítomnosti paládia na uhlí, ródia na alumine alebo Raneyovho niklu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent R„ a/alebo R7, alebo skupina NR6R7 obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, umožňujú hydrolýzou esteru získať zlúčeniny I, kde R6 a/alebo R7 alebo skupina NR6R7 obsahuje karboxylovú skupinu a ostatné substituenty zlúčeniny I sú nezmenené. Navyše zlúčeniny, kde Re a/alebo R7 alebo NR«R7 obsahuje karboxylovú skupinu, umožňujú klasickou kondenzáciou amidov pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R^ a/alebo R7 alebo skupina NReR7 obsahuje karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylmi obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a ostatné substituenty sú zhodné.
Nakoniec zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde IU, a/alebo R7 alebo skupina NR6R7 obsahuje karbamoylovú skupinu, umožňujú pripraviť Hofmannovým prešmykom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R$ a/alebo R7 alebo skupina NRéR7 obsahuje aminoskupinu a ostatné substituenty sú zhodné (J. Org. Chem., 1979, 44 (10), 1746).
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R6 a/alebo R7 alebo skupina NR6R7 obsahuje aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú dvomi alkylmi s 1 až 4 atómami uhlíka, podľa vynálezu teda môže mať dva varianty:
i) stupeň b) sa uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), získanú v stupni a), pôsobí halogenovaným derivátom všeobecného vzorca (V) vzorca Haľ-CH,CONR6R7, kde R« a/alebo R7 alebo skupina NR^R- obsahuje prekruzor aminoskupiny, napríklad karboxyester, karboxy alebo karbamoyl; potom sa vykoná cyklizačný stupeň e) a potom sa prekurzor aminoskupiny pretvorí na amín, napríklad sa karboxyesterová skupina takto získanej zlúčeniny I hydrolyzuje na karboxyskupinu, ktorá sa potom premení na karbamoylovú skupinu a potom na aminoskupinu Hormannovým prešmykom, ii) stupeň b) sa realizuje tak, že sa na zlúčeninu IV, získanú v stupni a), pôsobí halogenovaným derivátom V vzorca Haľ-CH2COOR, kde R predstavuje benzyl alebo terc-butyl; takto získaný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (Vľ) sa zbaví chrániacich skupín vhodným spôsobom podľa stupňa c); potom sa vykoná kondenzácia so zlúčeninou HNRÓR7, kde aminoskupina R6 alebo R7 je prípadne chránená; takto získaná zlúčenina VI sa potom cyklizuje podľa stupňa e) a prípadne sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde aminoskupina je voľná, odstránením chrániacich skupín amínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina R6 a/alebo R7 alebo NReR7 obsahuje ako substituent aminoskupiny benzyloxykarbonylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, umožňujú pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde aminoskupina je voľná a ostatné substituenty sú zhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), použiteľné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín (I) podľa vynálezu, sú nové a patria teda do rozsahu predmetného vynálezu. Zlú8 čeniny Vľ a VI sú takisto nové a rovnako patria do rozsahu predmetného vynálezu.
Predmetom vynálezu sú teda rovnako zlúčeniny uvedeného vzorca (6).
Reakcia radikálovej dekarbocylácie sa vykonáva podľa D. H. R. Bartona a d., v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 1298.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu proti receptorom vazopresínu bola stanovená in vitro s použitím metódy opísanej v J. Biool, Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Táto metóda spočíva v pozorovaní vytesňovania tritiovaného vasopresínu, fixovaného na miesta V i membrán myších pečení. 50 %-ná inhibičná koncentrácia (CI50) zlúčenín podľa vynálezu na fixáciu tritiovaného vasopresínu je slabá a dosahuje až 10'9M.
Okrem toho bola meraná inhibícia agregácie doštičiek, vyvolaná vazopresínom v ľudskej plazme, bohatej na doštičky (ľudská PRP), s použitím metódy opísanej v Thrombosis Res., 1987, 45, 7-16. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú agregáciu vyvolanú koncentráciami vazopresínu 50 až 100 nM, slabými DI50 (inhibičnými dávkami), dosahujúcimi až 10‘9 M. Tieto výsledky dokumentujú antagonistickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu proti receptorom V,.
Afinita zlúčenín I podľa vynálezu k receptorom V2 bola meraná upravenou metódou podľa P. Crauseho a d., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28,529-541.
Zlúčeniny podľa vynálezu s konfiguráciou cis okolo väzby 2,3 indolínu majú výraznú selektivitu pre receptory V,.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pre receptory oxytocínu bola stanovená in vitro vytesňovaním tritiovaného oxytocínu, fixovaného na receptory membránového preparátu žliaz kotných myši. Hodnoty CI5o zlúčenín podľa vynálezu sú slabé a pohybujú sa medzi 10’5 al0'8M.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri podávaní rôznym spôsobom, najmä pri orálnej aplikácii.
Vo farmakologicky účinných dávkach nie sú pri týchto zlúčeninách pozorované žiadne známky toxicity.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať pri liečbe alebo prevencii rôznych stavov, podmienených vazopresínom, najmä kardiovaskulárnych ťažkostí, ako je hypertenzia, srdcová insuficiencia, trombóza alebo koronárny vazospazmus, najmä u fajčiarov; chorôb centrálnej nervovej sústavy, napríklad cerebrálnych endémov, psychotických stavov, porúch chuti do jedla, porúch pamäti; poškodení renálneho systému, ako je renálny vazospazmus, nekróza kôry obličiek; poškodení žalúdočného systému, napríklad vredov, alebo ďalej syndrómu nesprávnej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH).
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné používať ako antiemetiká, najmä pri kinetóze, rovnako ako antiproliferačné prostriedky, napríklad pri rakovine alebo ateroskleróze.
U žien je možné zlúčeniny podľa vynálezu ďalej použiť pri liečbe dysmenorey alebo predčasného pôrodu.
Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, obsahujúce účinnú dávku zlúčeniny podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli a vhodné vehikulá. Tieto vehikulá sa zvolia podľa farmaceutickej formy a požadovaného spôsobu aplikácie.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu pre orálnu, sublingválnu, subkutánnu, intramuskulámu, intravenóznu, topickú, intratracheálnu, intranasálnu, transdermálnu alebo rektálnu aplikáciu môžu byť účinné látky uvedeného vzorca (I) alebo ich prípadné soli podávané vo forme jednotkových aplikačných dávok v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám a ľuďom na profylaxiu alebo liečbu uvedených ťažkostí alebo chorôb. Vhodné jednotkové aplikačné formy zahrnujú formy na orálnu aplikáciu, ako sú tabletky, kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na sublingválnu, bukálnu, intratracheálnu, intranasálnu aplikáciu, formy na subkutánnu, intramuskulámu alebo intravenóznu aplikáciu alebo formy na rektálnu aplikáciu. Na topickú aplikáciu je možné zlúčeniny podľa vynálezu používať v krémoch, mastiach alebo lotiónoch.
Na dosiahnutie požadovaného profylaktického alebo terapeutického účinku sa dávka účinnej zložky môže pohybovať medzi 0,01 a 50 mg na kg telesnej hmotnosti za deň.
Každá jednotková dávka môže obsahovať 0,5 až 1000, výhodne 1 až 500 mg účinných zložiek v kombinácii s farmaceutickým nosičom. Táto jednotková dávka môže byť aplikovaná 1 až 5-krát denne tak, aby denná dávka bola 0,5 až 5000, výhodne 1 až 2500 mg.
Ak sa pripravuje pevný prostriedok vo forme tabletiek, mieša sa hlavná účinná zložka s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma a pod. Tabletky je možné poťahovať sacharózou, derivátom celulózy, inými vhodnými materiálmi, alebo je možné spracovávať ich takým spôsobom, že majú prolongovanú alebo retardovanú účinnosť a uvoľňujú nepretržite stanovené množstvo účinnej látky.
Prostriedok vo forme kapsúl sa pripravuje miešaním účinnej zložky s riedidlom a dávkovaním získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru alebo na aplikáciu vo forme kvapiek môže obsahovať účinnú látku v spojení so sladidlom, výhodne nekalorickým, s metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikami a ďalej s látkou dodávajúcou príchuť a s vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode, môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s dispergátormi alebo zmáčadlami, alebo s látkami na vytvorenie suspenzie, ako jc polyvinylpyrolidón, a rovnako so sladidlami alebo látkami korigujúcimi chuť.
Na rektálnu aplikáciu sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú so spojivami topiacimi sa pri teplote rektu, napríklad s kakaovým maslom alebo s polyetylénglykolmi.
Na parenterálnu aplikáciu sa používajú vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné injekčné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergátory alebo zmáčadlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Účinná zložka môže byť rovnako formulovaná vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami.
Prostriedky podľa vynálezu môžu okrem látok uvedeného vzorca (I) alebo niektorej farmaceutický prijateľnej soli obsahovať ďalšie účinné zložky, ktoré môžu byť použité pri liečbe uvedených ťažkostí alebo chorôb.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu sú teda i farmaceutické prostriedky, obsahujúce spojenie niekoľkých účinných zložiek.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je znázornené NMR spektrum izoméru cis (príklad 19).
Na obrázku 2 je znázornené NMR spektrum izoméru trans (príklad 20).
Na obrázku 3 je znázornené NMR spektrum izoméru trans (príklad 23).
Na obrázku 4 je znázornené NMR spektrum izoméru cis (príklad 24).
Na obrázku 5 je znázornené NMR spektrum izoméru cis (príklad 34).
Na obrázku 6 je znázornené NMR spektrum izoméru cis (príklad 32c).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na objasnenie vynálezu sú uvedené príklady praktického uskutočnenia.
Zlúčeniny sú charakterizované teplotou topenia - t. t. (alebo teplotou varu -1, v.) v °C alebo spektrami NMR, meranými pri 200 MHz v DMSO, alebo optickou otáčavosťou (aD), meranou pri 25 °C (ak nie je uvedené inak).
Hodnota nameranej optickej otáčavosti je závislá od množstva reziduálneho rozpúšťadla, prítomného v pripravenom produkte.
Ak nie je uvedené inak, výrazy „izomér cis“ alebo „izomér trans znamenajú, že izolovaná zlúčenina je zmesou enantiomérov buď konfigurácie cis, alebo konfigurácie trans.
Optická čistota zlúčenín sa zisťuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Príklad 1 N-Metyl-N-metoxykarbonylmetyl-5-bróm-3-(2-fluórfenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, izomér cis
A) Metyl-N-bromacetylsarkozinát
Táto zlúčenina sa pripraví podľa T. D. Harrisa a d. v J. Heterocyclic Chem., 1981,18,423.
B) 5-Bróm-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-2’-fluórbenzofenón
V 120 ml suchého pyridínu sa pri 85 °C 48 h zahrieva 20 g 2-amino-5-bróm-2’-fluórbenzofenónu v prítomnosti 20 g 3,4-dimetoxyfenyl-sulfonylchloridu. Zmes sa ochladí, vleje do ľadovej vody, pevný podiel sa odfiltruje, extrahuje AcOEt, organická fáza sa premyje vodou, 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a potom vodným soľným roztokom. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa pevný podiel, ktorý sa prekryštalizuje z DCM/izopropyléteru.
m = 28 g
1.1. = 125 - 128 °C.
C) 5-Bróm-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(N’-metyl-Nx’-metoxykarbonylkarbamoylmetyl)]amino-2’-fluórbenzofenón
V bezvodovom DMF pri 0 °C pod argónom sa rozpustí 3,5 g zlúčeniny, pripravenej v stupni b), a pridá sa 250 mg 80 % hydridu sodného; po 15 min. sa pridá 4,85 g zlúčeniny, pripravenej v stupni a), a mieša sa 12 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody, pevný podiel sa odfiltruje, potom sa rozpustí v AcOEt, organická fáza sa premyje vodou a potom soľným roztokom a vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo. Získaný olej sa filtruje na silike s elúciou zmesou DCM/AcOEt (85/15; v/v). Vykoná sa rekryštalizácia zo zmesi DCM/izopropyléter/MeOH.
m = 3,2g
1.1. = 136- 137 °C
D) N-Metyl-N-metoxykarbonylmetyl-5-bróm-3-(2-fluórfenyl)-1 (3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3 -hydroxy-2-indolinkarboxamid, izomér cis
3.2 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 3 ml DCM, pridá sa 750 mg DBU a mieša sa 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje na stĺpec siliky; elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10, v/v) sa získa produkt, ktorý je zmesou dvoch izomérov (cis a trans) očakávanej zlúčeniny. Tento produkt sa trituruje v zmesi hexánizopropyléter a získaný pevný podiel sa odfiltruje. Filtráty sa chromatografujú na stĺpci alumínmi, ktorý je ekvilibrovaný zmesou DCM/AcOEt (70/30; v/v). Najmenej polárna zlúčenina sa eluuje zmesou DCM/AcOEt (60/40;v/v) a potom sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/hexán/izopropyléter.
1.1. = 95 °C za vývinu plynu
Príklady 2 a 3
2-[(4-Benzyloxykarbonyl)-1 )piperazinyl]karbonyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis a izomér trans
A) 1 -Brómacetyl-4-(benzyloxykarbonyl)piperazín
Zmes 22 g 4-benzyloxykarbonylpiperazínu a 10,1 g trietylamínu v 200 ml éteru sa vychladí na 0 °C. V priebehu 30 min. sa pridá 20,2 g brómacetylbromidu v 100 ml éteru a zmes sa ponechá dosiahnuť teplotu miestnosti. Po 4 h sa reakčná zmes premyje vodou, vysuší, zahustí a potom sa chromatografuje na silície. Zmesou DCM/AcOEt (95/5; v/v) sa eluuje očakávaná zlúčenina, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
m=9g
1.1. = 100-101 °C
B) 2’,5-Dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenón
V pyridíne sa cez noc zahrieva na 100 °C 5,6 g 2-amino-2’,5-dichlórbenzofenónu a 5 g 3,4-dimetoxyfenylsulfonylchloridu. Pyridín sa odparí do sucha, pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom, obsahujúcim malé množstvo DCM. Po premytí vodou a sušení nad síranom sodným sa zmes odparí vo vákuu a prekryštalizuje sa 7,7 g očakávaného produktu zo zmesi DCM/AcOEt.
1.1. = 164 °C
C) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(4-benzyloxykarbonyl-1 -piperazinylkarbonylmetyljaminobenzofenón
2.3 g benzofenónu, pripraveného v stupni B), sa vloží do 10 ml DNF a pôsobí sa naň 200 mg 80 % hydridu sodného v oleji. Po 30 min. sa pridá 5,3 g zlúčeniny, pripravenej v stupni A), a mieša sa 60 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody, zrazenina sa odfiltruje, vyberie do DMC, potom sa suší, zahustí a chromatografuje na silície. Zmesou DCM/AcOEt (90/10; v/v) sa eluuje očakávaný produkt, ktorý kryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
m = 2g
1.1. = 173 - 175 °C
D) 2-[(4-Benzylocykarbonyl)-1 -piperazinyl]karbonyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoyfenylsulfonyl)-3-hydroxyíndolín, izomér cis a izomér trans g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, sa suspenduje v 20 ml metanolu a 20 ml THF a pridá sa 75 mg metylátu sodného. Po 2 h sa zmes neutralizuje prídavkom malého množstva suchého ľadu, zahustí sa do sucha a potom sa vyberie do vody; potom sa extrahuje DCM, suší a zahustí. Surový produkt sa chromatografúje na alumíne; zmes DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluuje postupne obidva izoméry.
Najmenej polárny izomér sa prekryštalizuje so zmesou DCM/hexán. Jedná sa o izomér cis.
m = 262 mg
1.1. = 169- 179 °C
Najpolámejší izomér sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
m = 200 mg
1.1. = 209-211 °C
Príklad 4 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-(l-piperazinylkarbonyl)indolin, izomér cis
200 mg izoméru cis, pripraveného v predchádzajúcom príklade, sa rozpustí v 10 ml etanolu a 5 ml THF a podrobí sa hydrogenolýze pri teplote miestnosti v prítomnosti 10 % Pd/C. Po 30 min. sa reakčná zmes prefiltruje cez CelitR, filtrát sa zahustí a chromatografúje na silície. Zmesou MeOH/DCM (10/90; v/v) sa eluuje očakávaný produkt, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter. m = 110 mg
1.1. = 230 - 233 °C
Príklad 5 a 6 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2morfolinokarbonylindolín, izomér cis a izomér trans
A) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-morfolinokarbonylmetyl)]aminobenzofenón
Na 5 g 2’,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenónu sa 20 min pôsobí 350 mg 80 % hydridu sodného v 30 ml DMF pri teplote miestnosti. Pridá sa 4,5 g bromacetamidu a potom sa mieša 48 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody, zrazenina sa odfiltruje, rozpustí v DCM, vysuší a zahustí. Vzniknutý produkt sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter. Získa sa
5,4 g.
1.1. = 173 - 176 °C
B) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-morfolinokarbonylindolín, izomér cis g produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v zmesi 10 ml metanolu a 20 ml THF a 1 h sa naň pôsobí metylátom sodným pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje suchým ľadom, rozpúšťadlá sa čiastočne odparia, zvyšok sa vyberie do vody, extrahuje DCM, suší, zahustí a chromatografúje na alumíne. Zmesou DCM/AcOEt (70/30; v/v) sa eluuje najmenej polárny izomér, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter. m = 215 mg; izomér cis
1.1. = 260-264 °C
C) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-morfolinokarbonylindolín, izomér trans
Chromatografiou v predchádzajúcom stupni sa získa polámejší produkt elúciou zmesou AcOEt/MeOH (90/10; v/v). Po prekryštalizovaní zo zmesi DCM/izopropyléter sa získa:
m = 513 mg; izomér trans
1.1. = 240 - 241 °C
Príklad 7 N-Metyl-N-karboxymetyl-5-bróm-3-(2-fluórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxairiid, izomér cis
200 mg zlúčeniny, pripravenej v príklade 1, sa rozpustí v 3 ml MeOH a 1 ml vody, obsahujúcej 13 mg hydroxidu sodného. Po 24 h miešania pri teplote miestnosti sa na ukončenie reakcie pridá jedna kvapka koncentrovaného hydroxidu sodného a potom sa po 15 min. okysli na pH 3 prídavkom roztoku hydrogensíranu draselného. Pridá sa voda, extrahuje AcOEt, premyje sa vodou, suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. =206-208 °C
Príklady 8 a 9 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-(4-etylkarboxylátpiperidinokarbonyl)indolín, izomér cis, izomér trans
A) Etyl-N-bromacetyl-4-piperidinkarboxylát
Tento produkt sa pripraví z obchodne dostupného etyl-4-piperidinkarboxylátu.
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(4-etylkarboxylátpiperidinokarbonylmetyl)]aminobenzofenón g 2’,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenónu sa rozpustí v 100 ml DMF, potom sa pridá 541 mg hydridu sodného. Po 30 min. miešania sa pridá
9,5 g zlúčeniny zo stupňa A a mieša sa pri teplote miestnosti počas 18 h. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, vyberie sa do vody, extrahuje sa etylacetátom, suší a zahustí. Získaný olej sa chromatografúje na silície s elúciou zmesou AcOEt/DCM/hexán (40/10/50; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje z éteru.
m = 3,5 g
1.1. = 128 °C
C) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-(4-etylkarboxylátpiperidinokarbonyl)-indolín, izomér cis, izomér trans
Zmes obsahujúcu 3,4 g zlúčeniny, pripravenej predchádzajúcom stupni, a 969 mg DBU v 10 ml chloroformu, sa v priebehu 18 h zahreje na 60 °C. Reakčná zmes sa potom sfiltruje na stĺpci alumíny s elúciou zmesou DCM/AcOEt (90/10; v/v) a získa sa tak izomér cis.
m = 700 mg tt. = 110°C
Čistým etylacetátom sa vymýva izomér trans. m = 610 mg
1.1. = 187 °C
Príklady 10 a 11 N-Metyl-N-(2-pyridynletyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis, izomér trans
A) Kyselina N-[2-(2-chlórfenylkarbonyl)-5-chlórfenyl]-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)glycín
a) 2’,5-Dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)benzofenón
Táto zlúčenina sa pripraví v príklade 2 až 3, stupeň B.
b) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-benzyloxykarbonylmetylj-aminobenzofenón
172 g predošlého produktu sa rozpustí v 800 ml DCM a ochladí na 0 °C. Pod dusíkom sa postupne pridá 11,7 g 80 % hydridu sodného a potom po 30 min. sa pridá 256 g benzylbromacetátu a zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti. DMF sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody, extrahuje DCM, suší a zahustí. Očakávaný produkt kryštalizuje z izopropyléteru a potom sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
m= 136,5 g
1.1. = 102- 104 °C
c) Kyselina N-[2-(2-chlórfenylkarbonyl)-5-chlórfenyl]-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)glycín g benzylesteru pripraveného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 500 ml AcOEt a pod dusíkom sa pridá
2,5 g 5 % Pd/C. Roztok sa intenzívne mieša a potom sa ním počas 5 h prebubláva vodík. Po skončení hydrogenácie produkt kryštalizuje. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit1*, koláč sa bohato premyje teplým DCM a potom sa zahustí organická fáza. Vykryštalizuje očakávaný produkt, ktorý sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
m = 33,7 g
1.1. = 177- 178 °C
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(N’-(2-(2-pyridyl)etyl)-N’-metyl)karbamoylmetyl]aminobenzofenón g kyseliny pripravenej v stupni A, sa vloží do 30 ml DCM a pridá sa 1,13 g 2-(2-metylaminoetyl)pyridinu, potom 844 mg trietylaminu a nakoniec 1,92 g BOP a potom sa zmes mieša 18 h pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vyberie do vody, dekantuje sa organická fáza, premyje sa roztokom uhličitanu sodného, suší a zahustí. Po chromatografii na silície sa získa očakávaný produkt elúciou zmesou DCM/MeOH (95/5; v/v).
m = 2g
1.1. = 150 °C
C) N-Metyl-N-(2-pyridyletyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid
Zmes obsahujúcu 1,7 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni a 442 mg DBU v DCM sa 18 h zahrieva na 55 °C. Reakčná zmes sa chromatografuje na alumíne. Zmesou AcOEt/DCM (40/60; v/v) sa vymýva izomér cis: m = 410 mg
1.1. = 191 °C
Čistým AcOEt sa vymýva izomér trans: m = 790 mg
t. t. = 154°C
Príklad 12 2-(4-Karboxypiperidinokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis
500 mg izoméru cis, pripraveného v príklade 9, sa vloží do 5 ml metanolu v prítomnosti 48 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody. Po 18 h miešania sa zmes vleje do vody, okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje DCM, suší a zahustí. Získaný pevný podiel sa čistí chromatografiou na silície s elúciou zmesí DCM/MeOH (95/5; v/v); potom sa získaný produkt vykryštalizuje zo zmesi DCM/izopropylctcr.
m = 250 mg
1.1. = 150 °C
Príklady 13 a 14
N-Metyl-N-( 1 -metyl-4-piperidyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans
A) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(N’-metyl-N’-metyl-4-piperidyl)karbamoylmetyl]aminobenzofenón g kyseliny, pripravenej v príklade 10 až 11 stupeň A, v 50 ml DCM sa zmieša s 650 mg 4-mctylamino-l-metylpiperidínu v prítomnosti 1,90 g BOP. Po 2 h miešania pri teplote miestnosti sa organická fáza premyje vodou, sýtenou oxidom uhličitým, vysuší a zahusti. Potom sa chromatografuje na silície s elúciou zmesou DCM/MeOH (90/10; v/v). Získa sa 1,2 g očakávaného produktu.
1.1. = 165- 166 °C
B) N-Metyl-N-(metyl-4-piperidyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(3,4-dimetoxy-fenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxymid izomér cis a izomér trans
Na 650 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, sa cez noc pôsobí 100 mg metylátu sodného v 5 ml metanolu. Pridá sa suchý ľad, odparí sa rozpúšťadlo, zvyšok sa vyberie do vody sýtenej oxidom uhličitým, extrahuje DCM, suší a zahustí, potom sa produkt chromatografuje na silicii. Zmesou metanol/DCM sa vymývajú postupne obidva izoméry. Každý z nich sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
Najmenej polárny izomér trans za týchto podmienok: m = 205 mg
1.1. = 181 °C izomér cis:
1.1. = 97 °C; obsahuje 0,25 M izopropyléteru
Príklady 15 a 16 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[4-metyl-l-piperazinylkarbonyl]indolín izomerd.? a izomér trans
A) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((4-metyl-1 -piperazinyl)-karbamoy lmety l)]aminobenzoľenón
Táto zlúčenina sa získa pôsobením N-metylpiperazínu na kyselinu, pripravenú v príklade 10 až 11, stupeň A.
1.1. = 165 - 167 °C
B) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[4-metyl-l-piperazinylkarbonyl]-indolín izomér cis a izomér trans
Zlúčenina z predchádzajúceho stupňa sa cyklizuje postupom podľa príkladu 12 až 13. Obidva vzniknuté izoméry sa oddelia chromatografiou na alumíne. Zmesou DCM/AcOEt (75/25; v/v) sa vymýva najmenej polárny produkt - izomér cis, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. = 120 °C; obsahuje 0,25 M izopropyléteru.
Zmesou DCM/MeOH sa vymýva najpolámejšia zlúčenina, izomér trans, ktorý sa potom prekryštalizuje z metanolu.
1.1. = 189 °C
Príklady 17 a 18 N-Izopropyl-N-metoxykarbonyletyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis a izomér trans
A) N-Izopropyl-N-(metoxykarbonyletyl)bromacetamid g izopropylamínu sa po kvapkách pridá k roztoku 130 g metylakrylátu v 300 ml metanolu, chladenému na -10 °C. Po 72 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa predestiluje. Získaný olej (168,3 g) je metyl-3-(N-izopropyl)aminopropionát.
t. v. = 73 - 78 °C pri 15 mm Hg
Pri 0 °C sa zmieša 29 g získanej zlúčeniny v 100 ml DCM s 20,2 g brómacetylbromidu v 100 ml DCM. Po 12 h pri teplote miestnosti sa odparí rozpúšťadlo, zvyšok sa vyberie do vody, extrahuje etylacetátom, vysuší a zahustí. Získaný olej sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(N’-izopropyl-N’-metoxykarbonyletyl)karbamoylmetyl]aminobenzofenón
Táto zlúčenina sa pripraví obvyklým laboratórnym postupom pôsobením produktu, získaného v stupni A, na 2’,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)benzofenón v prítomnosti hydridu sodného.
1.1. = 135 - 137 °C (rekryštalizácia: DCM/izopropyléter)
C) N-Izopropyl-N-metoxykarbonyletyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3 -hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans
Tento produkt sa získa cyklizáciou zlúčeniny pripravenej vstupní B, v prítomnosti DBU. Izomér cis sa oddelí chromatografiou na alumíne s elúciou zmesou DCM/AcOEt (90/10; v/v). Produkt sa potom kryštalizuje zo zmesi AcOEt/hexán.
1.1. = 153 - 155 °C
Izomér trans sa získa vymývaním stĺpca alumíny etylacetátom. Produkt sa potom prekryštalizuje zo zmesi metanol/izopropyléter.
1.1. = 182- 185 °C
Príklady 19 a 20 N-Metyl-N-metoxykarbonylmetyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans
Obidva izoméry tejto zlúčeniny sa pripravujú postupom podľa príkladu 1. Oddelia sa chromatografiou na alumíne. Zmesou DCM/AcOEt (80/20; v/v) sa vymýva izomér cis. Ten kryštalizuje zo zmesi DCN/izopropyléter vo forme bieleho prášku obsahujúceho 0,25 mol izopropyléteru. Zahrievaním vo vákuu prechádza na penu. NMR spektrum izoméru cis (príklad 19) j e uvedené na obr. 1.
Izomér trans sa vymýva čistým AcOEt. Prekryštalizuje sa z DCM/izopropyléter.
1.1. = 176 - 178 °C; NMR spektrum izoméru trans je uvedené na obr. 2.
Príklady 21 a 22 N-Metyl-N-karboxymetyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans
Tieto zlúčeniny sa pripravujú jednotlivo zo zlúčenín opísaných v príkladoch 19 a 20, postupom opísaným v príklade 8.
izomér cis; t. t. = 220 - 222 °C po rekryštalizácii zo zmesi DCM/izopropyléter/MeOH izomér trans: t. t. = 222 - 225 °C po rekryštalizácii zo zmesi DCM/izopropyléter
Príklady 23 a 24
N-Metyl-N-karbamoylmetyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid izomér cis a izomér trans
Každý z izomérov sa získa zo zodpovedajúceho izoméru kyseliny pripravenej v príklade 21 až 22.
605 mg izoméru trans kyseliny získanej v predchádzajúcom príklade, sa rozpustí v 10 ml DCM, pridá sa 435 mg BOP a 260 mg DIPEA. Po 5 min. pri teplote miestnosti sa za intenzívneho miešania pridá 6 ml 20 % roztoku amoniaku a zmes sa nechá miešať 4 hodiny. Pridá sa roztok uhličitanu sodného a potom sa vykoná extrakcia DCM. Organická fáza sa premyje postupne vodou, roztokom hydrogensíranu sodného, vodou, potom sa suší nad síranom horečnatým. Po odparení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli a eluuje zmesou AcOEt/MeOH (95/5; v/v). Získaný produkt sa dvakrát vykryštalizuje zo zmesi DCM/EtOH pri 0°C.
1.1. = 236 °C; NMR spektrum izoméru trans (príklad 23) je uvedené na obr. 3.
Rovnakým postupom sa pripraví izomér cis. Očakávaný produkt kryštalizuje z DCM/izopropyléteru. Mikronizovaná zlúčenina, sušená 8 h vo vákuu pri 70 °C, obsahuje 0,25 mol izopropyléteru. NMR spektrum izoméru cis (príklad 24) je uvedené na obr. 4.
Príklady 25 a 26 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-1 -(4-hydroxy-1 -piperidyl)karbony lindolín izomér trans
Táto zlúčenina sa pripraví z kyseliny N-[2-(2-chlórfenylkarbonyl)-5-chlórfenyl]-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-glycínu, opísanej v príklade 11 až 12, stupeň A.
Potom sa postupuje ako v príklade 11 až 12 pri príprave
4- hydroxypiperidinu, v prítomnosti BOP a trietylamínu. Získaný produkt sa potom cyklizuje obvyklým spôsobom v prítomnosti DBU. Jednotlivé izoméry sa oddelia chromatografiou na alumíne. Zmesou DCM/MeOH (99/1; v/v) sa vymýva izomér cis.
Produkt kryštalizuje zo zmesi DCM/hexán/MeOH a získaná pevná látka sa potom trituruje v DCM/hexán za vzniku amorfného prášku.
Izomér cis je charakterizovaný NMR spektrom pri 388 K:
1-1,8 ppm:m:4H.CH2v polohe 3 a 5 piperidínu,
2.8 - 3,65 ppm:m:5H:CH2 v polohe 2 a 6 piperidínu a CH v polohe 4,
3,75 ppm:2s:6H:2OCH3,
4,15 ppm:d:lH:OH na piperidíne,
5,45 ppm:s: 1H:CH (indolín),
6,1 ppm:s:lH:OH indolín,
6.8 - 7,6 ppm:m:10H:armomatické H,
DMSO:2,4 ppm,
DOH:2,75.
Zmesou DCM/MeOH (97/3; v/v) sa vymýva izomér trans, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. =232-234 °C
Syntézy v rade (L) prolínu: príklady 27, 28, 29, 30.
Príklady 27 a 27a
5- Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-(2-metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyljindolín (izoméry cis: 2 zlúčeniny)
A) (L) Metyl-N-(bromacetyl)prolinát
K roztoku 16,7 g hydrochloridu (L) metylprolinátu v 20 ml DCM sa pridá súčasne 20 g trietylamínu a 20 g bromacetylbromidu v 30 ml DCM pri udržiavaní teploty na -5 °C a potom sa zmes 24 h mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa voda, zmes sa premyje roztokom KHSO4, vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, potom sa suší nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa olej, ktorý sa suší vo vákuu. Tento olej, podľa TLC čistý, sa použije ako taký v ďalšom stupni.
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S)-(2-metoxykarbonyl)-pyrolidínokarbonylmetyl)]aminobenzofenón
4,66 g 2’,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)-benzofenónu sa pod argónom pri 0 °C rozpustí v 40 mjl bezvodového DMF, pridá sa 340 mg 80 % hydridu sodného a potom po 30 min. 6,5 g zlúčeniny, získanej v stupni A. Po 4 dňoch pri teplote miestnosti sa zmes vleje do vody, extrahuje AcOEt, premyje vodou, soľným roztokom, suší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Na silikagéli s elúciou zmesou DCM/AcOEt (85/15; v/v) sa chromatografuje pevná látka obsahujúca malé množstvo východiskového brómovaného derivátu. Jej vzorka sa prekryštalizuje z DCM/izopropyléteru.
m = 1,2 g
1.1. = 141-142 °C aD 25 = -43,7 0 (c = 1; MeOH/THF: 8/2; v/v) analýza: vypočítané C 54,81 %, H 4,44%, N 4,41% nájdené 54,40% 4,54% 4,55
C) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-(2-metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyljindolín (izoméria cis)
V 4 ml metylénchloridu sa 24 h zahrieva 1,1 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni, s ekvivalentom DBU. Analýza alikvótu pomocou HPLC ukazuje existenciu 4 očakávaných izmérov. Po 24 h sa reakčná zmes vleje na stĺpec alumíny, preekvilibrovaný v zmesi DCM/AcOEt (90/10; v/v), a eluuje sa zmesou DCM/AcOEt (90/10; v/v, až 70/30; v/v). Získa sa 510 mg zmesi 2 najmenej polárnych zlúčenín v pomere 4/1 (merané HPLC).
1. Dvoma postupnými kryštalizáciami v DCM/izopropyléteri za studená sa získa hlavná zlúčenina.
m= 180 mg aD 25 = -247 o (c = 0,4; chloroform)
1.1. = 187- 190 °C
2. Materské lúhy z kryštalizácie predchádzajúcej zlúčeniny sa chromatografujú na alumíne s elúciou zmesou DCM/AcOEt (85/15; v/v). Tak sa predchádzajúca zlúčenina oddelí od ďalšej zlúčeniny, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve DCM a vyzráža prídavkom minimálneho množstva hexánu. aD 26 = +136 °(c = 0,24; chloroform)
Príklad 28 2-((2S)-2-Karboxypyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfeny 1)-1 -(3,4-dimetoxyfeny lsulfonyl)-3 -hy droxy indolín izomér cis
430 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 27, sa rozpustí v 6 ml metanolu, pridá sa 41 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody a mieša sa 24 h pri teplote miestnosti. Zmes sa okyslí na pH niekoľkými kvapkami roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší nad síranom horečnatým. Chromatografla sa vykoná va na stĺpci siliky, preparovanej v zmesi DCM/pen-tán (80/20; v/v). Ester (zlúčenina z príkladu 27), ktorý nezreagoval, sa eluuje zmesou DCM/AcOEt (70/30; v/v). Zmesou AcOEt/MeOH (80/20; v/v) sa vymýva očakávaná kyselina, ktorá sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/izo-propyléter.
1.1. = 232 - 234 °C aD 26 = -254 0 (c = 0,3; chlóroform)
Príklady 29 a 29a 2-(2S)-2-Karbamoylpyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín izoméry cis: 2 zlúčeniny
230 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 28, sa rozpustí v 5 ml DCM, pridá sa 50 mg DIPEA, potom 165 mg BOP a ponechá sa 5 min. pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a nechá sa prebublávať plynným amoniakom 1 min. a potom po 15 min. znovu 1 min. Pridá sa voda a potom veľký objem etylacetátu na vytvorenie 2 fáz. Organický roztok sa premyje roztokom uhličitanu sodného, vodou, roztokom hydrogensíranu draselného, vodou a soľným roztokom. Po vysušení sa vykoná chromatografla na silici s elúciou zmesou DCM/MeOH (93/7; v/v). Získaný produkt sa trituruje v zmesi DCM/izopIropyléter/hexán. Obsahuje 1/3 mol izopropyléteru.
a D 26= -189 °(c = 0,23; chloroform)
Zlúčeninu podľa príkladu 29 je možné pripraviť iným spôsobom.
A) 2’,5-Dichlór-2[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S)-2-karbamoylpyrolidínokarbonylmetyl)]aminobenzofenón
33,9 g kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A, sa rozpustí v 300 ml chloroformu. Pridá sa 15 g tionylchloridu a zmes sa 1 h udržiava na teplote refluxu. Potom sa odparí do sucha, zvyšok sa vyberie do DCM a znovu odparí. Zmes sa vyberie do 300 ml DCM, ochladí sa na 0 °C a pridá sa 10,5 g hydrochloridu (L) prolinamidu, na čo sa pomaly, aby sa teplota reakčnej zmesi neprekročila 3 °C, pridá 18 g DIPEA v 20 ml DCM. Po ponechaní na teplote miestnosti cez noc sa reakčná zmes premyje hydrogenuhličitanom sodným (2-krát) a potom hydrogenuhličitanom draselným (2-krát), na čo sa vysuší a zahustí. Surový produkt sa rozpustí v minimálnom množstve DCM a po kvapkách pridáva pri miešaní do izopropyléteru (1,2 1). Po 2 h miešania sa získaná zrazenina prefiltruje a potom sa suší 6 h vo vákuu pri 60 °C. Výťažok 42 g.
aD 25= -40,8 “(c = 1,007; chloroform)
B) 2-((2S)-2-Karbamoylpyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-di-metoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín (izoméry cis: 2 zlúčeniny) g produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa rozpusti v 50 ml metanolu. Zmes sa ochladí na -10 °C, pridá sa 1,35 g DBU a zmes sa udržiava 60 h na -10 °C. Kryštalizuje zlúčenina, ktorá sa odfiltruje (zlúčenina cis 1). Materské lúhy sa zneutralizujú hydrogensíranom draselným a zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie do vody, extrahuje 2-krát DCM, suší a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silici s elúciou zmesi AcOEt/DCM (28/72; v/v). Získa sa zmes, ktorá sa rozpustí za studená v minimálnom množstve metanolu; nerozpustný podiel sa odfiltruje a kvapalina sa ponechá cez noc pri -4 °C; kryštalizuje zlúčenina cis 2. 4 m= 1,25 g aD 25= -196 (c = 0,351; chloroform)
Analýza pomocou NMR spektra ukazuje prítomnosť 1 mol MeOH na mol produktu. Rekryštalizácia produktu z etanolu umožňuje odstrániť rozpúšťadlo v kryštáloch.
1.t. = 154- 162 °C au25 = -2040 (c = 0,3; chloroform) aD 25 = -131 °(c = 0,27; chloroform/metanol 8/2; v/v)
Táto zlúčenina je, s výnimkou rozpúšťadla, totožná so zlúčeninou pripravenou prvým postupom podľa tohto príkladu.
Zlúčenina, ktorá vykryštalizovala v uvedenom stupni B), nazvaná zlúčeninou cis 1, sa prekryštalizuje z metanolu. t. t. = 190°C aD = +115 °(c=0,3; chloroform)
Príklad 30 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-2-(hydroxymetyl)pyrolidínokarbonyl]indolín izoméry cis
A) 2’,5-Dichlór-2-[(N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(2-(hydroxymetyl)pyrolidínokarbonylmetyl)]aminobenzofenón
Táto zlúčenina sa získa pôsobením (L) prolinolu na kyselinu, pripravenú v príklade 10 až 11, stupeň A), obvyklým spôsobom.
B) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-2-(hydroxymetyl)pyrolidínokarbonyl]indolín, izomér cis
1,5 g zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa sa cyklizuje v prítomnosti 380 mg DBU v 2 mg DCM. Po 3 dňoch pri teplote miestnosti sa pridá 1 ml DCM a potom sa zmes zahrieva cez noc na 40 °C. Pri TLC na silici je pozorovaná tvorba 3 hlavných zlúčenín (eluent AcOEt).
Chromatografiou na silici sa eluuje najmenej polárna frakcia zmesí DCM/AcOEt (60/40 až 80/20; v/v). Potom sa vykoná chromatografia na alumine s elúciou zmesí DCM/MeOH (99/1; v/v). Získaná frakcia je podľa TLC homogénna. Produkt sa 3-krát prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter. Očakávaný produkt sa získa v čistote HPLC > 99 %.
m= 155 mg
1.1. = 194- 197 °C ctD 25 = -195 H (c = 0,2; chloroform)
Syntézy v rade (D) prolínu: príklad 31.
Príklad 31 5-Chlór-3-(2-chlórfeny 1)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3 -hydroxy-2-[(2R)-2(me-toxykarbonyl)pyrolidínokarbonyl]indolín izomér cis
A) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl-N-((2R)-2-(metoxykarbonyl)-pyrolidínokarbonylmetyl]aminobenzofenón
Táto zlúčenina sa získa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A) (3 g), ku ktorej sa pridá 1,2 g (D) metylprolinátu a 2,8 g BOP v 10 ml DCM v prítomnosti
1,15 g trietylamínu. Zmes sa ponechá 1 h pri teplote miestnosti, potom sa zriedi DCM, organická fáza sa premyje uhličitanom sodným, hydrogensíranom draselným, vysuší sa a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silici s elúciou zmesí DCM/AcOEt (95/5; v/v). Získaný produkt sa potom prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. = 140-141 °C aD 25 = +28,5 0 (c = 0,27; chloroform)
B) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2R)-2-(metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyljindolín, izomér cis
1,5 g predchádzajúcej zlúčeniny sa cez noc privedie do refluxu v 5 ml DCM v prítomnosti 360 mg DBU. Potom sa vykoná chromatografia na alumine. Zmesou DCM/AcOEt (95/5; v/v) sa vymýva najmenej polárna frakcia (m = = 300 mg), ktorá sa prekryštalizuje 2-krát so zmesou DCM/izo-propyléter.
1.1. = 186- 188 °C ctD 25 = +245 0 (c = 0,4; chloroform)
Táto zlúčenina je enantiomérom zlúčeniny opísanej v príklade 27, získaným z (D) prolínu.
Príklad 32 a 32a N-Metyl-N-metoxykarbonylmetyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(4-etoxyfcnylsulfonyl)-3 -hydroxy-2-indolínkarboxamid, izomér trans a izomér cis
A) 2’,5-Dichlór-2-[N-(4-etoxyfenylsulfonyl)-N-(N’-metyl-N’-metoxykarbonylmetyl)karbamoylmetyl]aminobenzofenón
V 40 ml DMF sa pod argónom rozpustí 5,7 g 2’,5-dichlór-2-(4-etoxyfenylsulfonamido)benzofenónu a pridá sa pri 0 °C 400 mg 80 % hydridu sodného; po 15 min. sa pridá 4,3 g metyl-N-(brómacetyl)sarkozinátu. Po 48 h sa obvyklým spôsobom extrahuje očakávaný produkt, ktorý sa potom čistí chromatografiou na silici s elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10; v/v) a rekryštalizáciou zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. = 158- 160 °C
B) N-Metyl-N-metoxykarbonylmetyl-5-chlór-3-(2-chlórfeny 1)-1 -(4-etoxyfenylsulfony l)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid, izomér trans g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 4 ml DCM a počas 90 min. pri teplote miestnosti sa podrobí pôsobeniu 312 mg TBD. Pridá sa roztok hydrogensíranu draselného, DCM sa odparí vo vákuu, zmes sa extrahuje AcOEt, extrakt sa premyje a suší nad síranom horečnatým.
Chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10; v/v) sa získa očakávaný produkt.
m = 590 mg
1.1. = 168 -171 °C po prekryštalizovaní zo zmesi DCM/hexán
C) N-Metyl-N-metoxykarbonylmetyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(4-etoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamid, izomér cis
2,96 g zlúčeniny získanej v stupni A sa suspenduje v 20 ml metanolu a 10 ml THF, pridá sa 100 mg metylátu sodného a potom sa zmes ponechá 7 h v chladničke. Pridá sa voda, vykoná sa neutralizácia roztokom hydrogensíranu draselného a vo vákuu sa odparí časť metanolu. Po extrakcii AcOEt sa vykoná chromatografia na alumine a elúcia zmesí DCM/AcOEt (80/20; v/v). Získa sa 850 mg očakávaného produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izo-propyléter. NMR spektrum je uvedené na obr. 6.
Podobnými postupmi sa pripravia medziprodukty VI pre syntézu zlúčenín I podľa vynálezu. Pripravené medzi15 produkty VI sú uvedené v tabuľke 1. Pripravené zlúčeniny I sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka l
R.·, R·, R·, T.t. (eC) alebo IR rozpditedio
Br- 3,4-CH,O F- CH, —N-CHjCOjCHjC^Hs 82-93 líCM/lzopropyléter
Cl- 3.4-cap Cl- CH, —N-CHjCHjCOjCH, 164-166 ĎCM/tzopropyléter
Cl- 3.4-CH,O Cl- ch, a —N-CH3CH3N-& 128 DCH/izopropyléter
Cl- 3,4*CH,O Cl- Bt 1 —N-CH3CH2CO3CHj 105 DCN/lzopropyléter
Cl- 2,4-CHjO Cl- —>ξ__^í-COjCH^eHj 142-143 MeOH
CH,O- 3,4-CH, Cl- Et 1 —N-CH3CH3COjČH, IR( 1)
Cl- 3,4-CH,O Cl- IPentyl —N-CH3CH2CO2CHj 85 Izopropyléter
Br- 3, 4-CH,O Ci- T —N-CH3CH3CO3CHj IR(2)
Cl- 3.4-CH,O Cl- /—\ ___/S 199 OCH11zopropyléter
Cl- 3,4-CHjO Cl- Pr N-CHjCOjCH, 135 Izopropyléter/ CCM/ÄaOK
Cl- 3.4-CH,O ci- Pr N-CKjCHjCOjCHj 113 BCK/ižepropyiéter
Cl- 3,4-CHjO Cl- Bt —N-CHjCOjCHj 160 Izopropyléter
Cl- 3,4-CH,O Cl- nQ>— NHCOj-lBu 191-198
Cl- 3,4-CHjO Cl- “nC_ (31
IR(1)(DCM) 1740 cm1 tenký
1680 cm'1 široký
IR(2)(DCM) 1735 cm'1 tenký
1660 - 1680 cm’1 zdvojený (3) zlúčenina je charakterizovaná optickou otáčavosťou: aD 25 = -36,8 0 (c = 0,44; chloroform)
Tabuľka 2
Pre každú zlúčeninu vzorca (I) so substituentmi R’b R’5, R’2 a NIQR7 je v ďalej uvedenej tabuľke uvedený izomér cis, potom izomér trans, ak nie je uvedené inak.
Tabuľka 2
Príklad R·, R·, R’, -n-Rí % T.t.(°C> alebo RMR Rozpúšťadlo
33 34 Br- 3,4-CH,O F- C»» —N~CHjCO3CH3CeH 87-95 JMR
35 36 Cl- 3.4-CH,O Cl- C, —N—CHjCHjCOjCHj 100-183 154-157 BCE/ííOpnjpyléter
37 cis Cl- 3,4-CH,O Cl- <fHS —N—CHjCHjCOjH 140-144 DCM/líopropyléter
38 smés Cl- 3,4-CHjO Cl- CHj Bt 1 3 1 —N-CHjCH3N-Et 222-225 DCK/lzopropylŕter
39 40 Cl- 3,4-CHjO Cl- Et l —N“CH3CH2COjCH3 NMR NMR
41 CÍ8 Cl- 3,4-CHjO cl- Bt 1 —n-ch2ch3co3h 166 DCM/ízopropyléter
42 43 Cl- 3,4-CH,O Cl- /~\ -CH, \_/ ch, 119 AcOEt/ izopropyléter 228 MeOH
44 cis Cl- 3,4-CHjO Cl- 1 zCHj —n-ch3chKch> 179 DCR/lzopropyléter
5 46 Cl- 3,4-CHjO Cl- ΛΆ —N N-CH.CO.Ei \y 1 1 109 DCK/i2Opropylé’’er 196 DCM/izopropyléter
47 48 Cl- 2,4-CH,O Cl- /“Λ —__y*~CO2CHjC4H3 : 134 (iPr)aO : 195 t ÍCK/tzopropyléter
49 cis Cl- 3,4-CHjO Cl- Et f —N-CHjCHjCONHj 236 Izoprcpyléter
50 51 CH, 3,4-CH.O ci- Ť —N—CHjCHjCOjCHj 154 izopropyléter 87 ížopropyléter
52 cis Cl- 2,4-CH,O Cl- r~x 194 MeOR/lzopropyléter
53 cis CI- 3,4-CHjO Cl- lpentyl —’N-CHjCHjCOjCH, 195 ízopropyléter/DOl
54 55 Br- 2,4-CH,0 Cl- Et 1 — N~CH3CH:CO3CHj 138-140 izopropyléter 140 izopropyléter
56 57 Cl- 3.4-CH,O CJ- r~\ 242-245 DCM/izopropyléter 225 HeOH/izcpropyléter r
58 58 a CL- 2.4-CH>0 Cl- —NICH,), 228 MeOH/izopropyléter 221 DCM/McOÍ
59 59 a Cl- 3,4-CHjO Cl- Et I —N—CH3CH3CH2COjCH3 131-134 D€M/lzopropyIéter/ bexén 121 DCM/éter/hexáa
60 61 Cl- 3,4-CH,O Cl- IBu N-CHjCHjCOjCH, 162-166 DCN/i zopropyléter 130 DCM/1zopropyiéter/ héxái
62 63 CL- 3,4 -CH,O Cl- Pr 1 —N-CHjCOjCHj 176 izopropyJéter/DCM 1MR
64 65 Cl- 3,4-cm, O Cl- Pr 1 —N-CHjCHjCOjCHj 148 izopropyléter/DCN 122 Izopropyléter/DCM
66 67 cl- 3,4-CHjO Cl- Et 1 N-CHjCOjCHj ť NMR ; 168 ; izopropyléter
68 cle Cl- 3.4 -CH,O Cl- IBu N—(CH2)jCOjH 179-182 DCM/tzopropyléter
69 cis Cl- 3,4-CHjO Cl- Et 1 N-CHjCO3H 139 DCM/izopropyléter
70 cis cl- 3,4-CH,O Cl- Pr 1 N-CHjCOjH 130 izopropyléter
71 cis Cl- 3,4-CH,O Cl- Et 1 N—(CHj)jCOjH 136 DCN/izopropyléter
72 cis Cl· 3,4-CH,O Cl- Et 1 N-CHj— CONH, 135 1DCN/lzopropyléter
74 Cl- 3.4-CH.O Cl- nQ— HHCO,C(CH,), 19? MeOä/ízopropyléter 211 MeOH
•»5 cis Cl- 3,4-CHjO Cl- hXR
76 cis Cl- 3,4-CH,O Cl- íusarát 152-156 DCM/lzoprupyléter
76a 75b Cl- 3,4-CHjO Cl- —wd T—COjCHjC^H, H : 137 izopropyléter/MeOH/ > hexán ; 183-185 hexán
- príklad 34 analýza: vypočítané C 55,54 %, H 4,24 %, N 3,93 % nájdené 55,72% 4,57% 3,83%
NMR spektrá pri 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm)
- príklad 34: obr. 5
- príklad 38
0,7-1,1 ppm:m:6H:2CH3 (Et)
- 4 ppm:m:17H:2CHj(Et), 2CH2-N, N-CH3, 2OCH3
5.2 - 5,7 ppm:3s:lH:H (indolín)
6.2 - 8,2 ppm:m:l lh:OH +
- príklad 39
0,3 - 1,2 ppm:m:3H:CH3 (Et)
1.5 - 4,3 ppm:m:15H:CH2-CO, CH2 (Et), CH2-N, 2OC3, CO2CH3
5.2 - 5,6 ppm:3s:lH.H (indolín)
6.2 - 8,2 ppm: 11H:OH + aromatické
- príklad 40
0,8-1,1 ppm:m:3H:CH3(Et)
2.2 - 3,9 ppm:m:15HCH2CO, CH2 (Et§, CH2N, CO2CH3, 2OCH3
5.3 - 5,7 ppm:2s:lH:H (indolín)
6.6 - 8,2 ppm:m:l 1H:OH + aromatické
- príklad 63
0,4 -1 ppm:zdvojený t:3H:CH2-CH2-CH3 ppm:m:2H:CH2-CH2CH3
2.5 - 4,4 ppm:m:13H:CH2-CH2-CH3, NCHjCOOCHj, 2OCH3
5.2 - 5,8 ppm:bs:lH:H (indolín)
6.5 - 8,3 ppm:m:l 1H:OH + aromatické
- príklad 66
0-1,5 ppm:m:3H:CH2-CH
2.3 - 5,8 ppm:m:14H:CH2-CH3, NCH2COOCH3, 2OCH3, H (indolín)
6,1 - 8,3 ppm:m:l 1H:OH + aromatické
- príklad 75
1,95 ppm:bs:2H:NH2
2.7 - 5,3 ppm:m:12H:2OCH3, 2NCH2, H (indolín), CHNH2 6-8,3 ppm:m: 11 H:OH + aromatické
- príklad 76a aD 25 = + 102 °(c=0,35; chloroform)
- príklad 76b aD 25= -158 °(c=0,2; chloroform)
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, uvedené v tabuľke 2, sú vhodné na prípravu iných zlúčenín podľa vynálezu. Napríklad zlúčenina 41 sa získa zo zlúčeniny 39 pôsobením v bázickom prostredí v metanole MeOH/H2O. Zo zlúčeniny sa pripraví zlúčenina 49 pôsobením amoniaku v prítomnosti DIPEA a BOP.
Príklad 77
N-Etyl-N-(2-aminoetyl)-5-chlór-3 -(2-chlórfenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis
500 mg zlúčeniny 49 sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu a 10 ml vody, pridá sa 252 mg pyridínu a 380 mg bis(triíluóracetoxyjjódbenzénu. Po dvoch hodinách miešania sa zmes vyberie do roztoku kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje éterom, alkalyzuje zriedeným hydroxidom sodným, extrahuje DCM a extrakt sa suší a zahustí. Získa sa olej, očakávaný produkt potom kryštalizuje z éteru. m= 150 mg
1.1. = 164 °C
Príklad 78
N-Etyl-N- [(1 S)-1 -(etoxykarbonyl)ety 1]-5-ch 1 ór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis
A) Chlorid kyseliny N-[2-(2-chlórfenylkarbonyl)-5-chlórfenyl]-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)glicínu
Zmes, obsahujúca 11 g kyseliny, pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A a 5 g tionylchloridu v 10 ml chlóroformu sa zahrieva 1 h pri 60 °C. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do DCM (dvakrát). Získa sa žltý olej, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.
IR: 1800cm'(C=0)
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-N’-etyl-N’ -((1 S)-1 -(etoxy-karbonyletyl)etoxykarbamoylmetyl Jamínobenzofenón
Príprava tejto zlúčeniny sa vykonáva podľa J. Org. Chem., 1985,50, 945-950.
Na 5,15 g (L)-Boc(N-Et)AlaOEt sa na odstránenie skupiny Boe pôsobí 10 ml TFA pri 0 °C. Zmes sa zahustí vo vákuu, vyberie sa do 20 ml DCM, ochladí na -78 °C a pridajú sa dva ekvivalenty TEA a chlorid kyseliny, pripravený v predošlom stupni, rozpustený v DCM. Po 18 h pri teplote miestnosti zmes extrahuje DCM, premyje sa vodou a potom sa vykoná chromatografia na silícii elúciou zmesí DCM/AcOEt (90/10; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje s izopropyléteru.
1.1. = 112 °C m=8g
C) N-Etyl-N-[(lS)-l-(etoxykarbonyl)etyl]-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-in-dolínkarboxamid (izomér cis)
Zlúčenina, získaná v predchádzajúcom stupni, sa 18 h mieša pri teplote miestnosti v 10 ml THF a 20 ml etanolu v prítomnosti 1,46 g DBU. Zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do DCM, premyje vodou, zahustí a produkt sa chromatografuje na alumíne s elúciou zmesí AcOEt/DCM (10/90; v/v).
NMR:
- 0,9 ppm:zdvojený d:3H;CH-CH3
0,9 -1,7 ppm:m:12H:20CH3, NCH2. OCHj, NCH, COCH
6,1 - 8,3 ppm:m:l 1H:OH -10 aromatických H
Príklad 79 a 80 N,N-di[2-(Metoxykarbonyl)etyl]-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3 -hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis a izomér trans
A) N,N-di[2-(Metoxykarbonyl)etyl]benzylamín Príprava podľa J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3298.
V ľadovom kúpeli sa ochladí 107 g benzylamínu v 200 ml etanolu a pomaly sa pridá 172,2 g metylakrylátu v 250 ml etanolu. Po 13 dňoch pri teplote miestnosti sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a potom sa oddestiluje časť olejovitého zvyšku.
t. v. = 135 - 140 °C pri 0,6 mm Hg m= 30 g IR: 1730 cm1
B) N,N-[2-(Dimetoxykarbonyl)etyl]amín
27,9 g amínu, získaného v predchádzajúcom stupni, v 500 metanolu, sa zmieša s 3 g 5 % paládia na uhlí a na zmes sa pôsobí 1 h pod tlakom vodíka. Zmes sa prefiltruje cez CelitR, premyje metanolom a vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo; získaný olej sa použije samotný v nasledujúcom stupni.
C) N,N-di[2-(Metoxykarbonyl)etyl]brómacetamid
V ľadovom kúpeli sa ochladí zmes, obsahujúca 14,3 g amínu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 100 ml DCM a 10,6 ml TEA; po kvapkách sa pridá 15,3 g brómacetylbromidu a potom sa zmes ponechá 48 h za miešania pri teplote miestnosti. Zmes sa extrahuje DCM, extrakt sa premyje vodou a potom sa vykoná chromatografia na silícii s elúciou zmesí DCM/MeOH (97/3; v/v). Očakávaný produkt sa získa vo forme oleja.
m= 15,9 g
IR: 1650 cm1 a 1730 cm’1
D) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-[N’,N-di(2-(metoxykarbonyl)-etyl)karbamoylmetyl]]amínobenzofenón
14,3 g 2’,5-dichlór-2-(3,4-dimetoxyfenylsulfonamido)benzofenónu sa preleje 180 ml DMF a po dávkach sa pridá
1,1 g hydridu sodného. Po 1 h miešania pri teplote miestnosti sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 14,3 g produktu pripraveného v predošlom stupni a zmes sa ponechá za miešania 72 hodín pri teplote miestnosti. Vykoná sa extrakcia DCM premytia vodou a chromatografia na silícii s elúciou zmesí DCM/AcOEt (93/7; v/v).
m = 28,4 g
1.1. = 130 °C
E) N,N-di[2-(Metoxykarbonyl)etyl]-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér cis
Pri 0 °C sa zmieša 12 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a 0,930 g metylátu sodného v 150 ml metanolu a zmes sa ponechá za miešania cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje prídavkom 5 % hydrogensíranu draselného a potom sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na alumíne s elúciou zmesí DCM/AcOEt (8/2; v/v). Získa sa 2,4 g očakávaného produktu, ktorý sa vykryštalizuje z metanolu.
1.1. = 175° C
F) N,N-di[2-(Metoxykarbonyl)etyl]-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolínkarboxamid izomér trans
Vykoná sa chromatografia z predchádzajúceho stupňa s elúciou zmesí DCM/MeOH (9,5/0,5; v/v). Získa sa 1,82 g izoméru trans, ktorý kryštalizuje z izopropyléteru.
1.1. = 85 °C
Príklady 81, 82 a 83 2-((2R)-2-Karbamoyltiazolidinokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín izomér cis: dve zlúčeniny, izomér trans
A) (L)- 4-Tiazolidinkarboxamid
Táto zlúčenina sa pripraví podľa J. Med. Chem., 1981, 24, 962.
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2R)-2-karbamoyltiazolidinokarbonylmetyl)]aminobenzofenón
Táto zlúčenina sa získa obvyklými postupmi z kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A.
1.1. = 125 °C po kryštalizácii z éteru
C) 2-((2R)-2-Karbamoyltiazolidinokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3 -hydroxyindolín
4,3 g produktu získaného v stupni B, v 90 ml MeOH sa cyklizuje pri teplote miestnosti v prítomnosti 1 g DBU. Zmes sa zahustí, vyberie do vody a DCM, dekantuje, premyje hydrogensíranom draselným, suší a zahustí. Vykoná sa chromatografia na alumíne s elúciou zmesí DCM/MeOH (97/3; v/v). Zlúčenina sa získa vo forme cis (zmes dvoch diastereoizomérov) v množstve 1,5 g, potom vo forme trans (zmes dvoch diastereoizomérov), m = 1 g.
a) Frakcia cis sa kryštalizuje zo zmesi MeOH/DCM za vzniku zlúčeniny cis 1.
1.1. = 176 °C po vykryštalizovaní z izopropyléteru aD= +570 (c = 0,1, chloroform)
b) Materské lúhy z kryštalizácie predchádzajúceho produktu sa chromatografujú na silici s elúciou zmesou AcOEt/DCM (30/70; v/v). Získaná zlúčenina cis 2 sa prekryštalizuje z éteru.
1.1. = 205 °C aD= -185 °(c = 0,3, chloroform)
c) Frakcia trans (zmes dvoch diastereoizomérov) sa prekryštalizuje z izopropyléteru.
1.1. = 170 °C
Príklady 84, 85,86 a 86a 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-2-(N,N-dimetyltiokarbamoyl)-pyrolidínokarbonyl)indolín izoméria cis: 2 zlúčeniny, izoméria trans: 2 zlúčeniny
A) (L)-(N’-Boc)-N,N-dimetylprolintioamid
Táto zlúčenina sa pripraví podľa J. Med. Chem., 1989, 2178.
V bezvodovom toluéne sa 4 h pod argónom zahrieva
2,36 g (N’-Boc)-N,N-dimetylprolinamidu v prítomnosti
2,3 g Lawessonovho činidla. Po 24 h sa odparí rozpúšťadlo a pridá sa izopropylalkohol. Vzniknutá zrazenina sa dekantuje, izopropylalkohol sa odparí a vykoná sa chromato18 grafia na silícii s elúciou zmesí hexan/AcOEt (30/70; v/v). Získaný DCM/izopropyléter (30/70; v/v).
1.1. = 62 °C
B) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S)-2-(N’,N’-dimetyltiokarbamoyl)pyrolidínokarbonylmetyl)] aminobenzofenón g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa rozpusti v 10 ml DCM a na 2 h sa podrobí pôsobeniu 10 ml TEA pri 0 °C. Zmes sa odparí do sucha a potom sa pri 0 °C pridá 20 ml DCM, 6,1 g kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A, a neutralizuje sa 3 g DIPEA.
5,15 g BOP sa rozpustí v 30 ml DCM a tento roztok sa pridá k predchádzajúcemu roztoku v priebehu 30 min. pri 0 °C; pH sa udržiava neutrálne prídavkom DIPEA a zmes sa ponechá miešať 3 h pri 0 °C. Po ponechaní cez noc pri teplote miestnosti sa vykoná extrakcia obvyklým spôsobom a potom sa chromatografuje na silícii s elúciou zmesí DCM/AcOEt (85/15; v/v). Získaný produkt sa prekryštalizuje z izopropyléteru.
1.1. 182-185 °C aD= -72 °(c = 0,32, chloroform)
C) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl-l -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxy-2-[(2S)-2-(N,N-dimetyltiokarbamoyl)pyrolidínokarbonylj-indolin (izoméria cis - 2 zlúčeniny, izomér trans - 2 zlúčeniny)
3,8 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 15 ml DCM a potom sa zahrieva 36 h k refluxu v prítomnosti 850 mg DBU. Jednotlivé vzniknuté izoméry sa oddelia postupnými chromatografiami na silícii.
a) Zmesou DCM/AcOEt (85/15; v/v) sa vymýva najskôr očakávaná zlúčenina vo forme zmesi dvoch diastereoizomerov cis. Najmenej rozpustný diastereoizomér sa kryštalizuje dvakrát zo zmesi DCM/izopropyléter - metanol, potom sa prekryštalizuje z minimálneho množstva DMF pri 60 °C a potom sa pridajú dva objemy etanolu.
1.1. = 270 °C aD = -2780 (c = 1, chloroform)
b) Vyberú sa materské lúhy z kryštalizácie predošlej zmesi a druhý diastereoizomér cis kryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. = 249-251 °C aD = +42 0 (c = 0,22, chloroform)
c) Spojí sa frakcia z chromatografie, vymývanej ako posledná, a materské lúhy z kryštalizácie frakcií a) a b) a vykoná sa nová chromatografia na silícii s elúciou zmesí hexan/AcOEt (20/80; v/v). Najskôr sa izoluje frakcia, ktorá sa trikrát prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter a medzi kryštalizáciami sa vždy odstráni pevný podiel na papieri. Tak sa získa izomér trans 1.
1.1. = 191 -193 °C aD= +74,5 °C (c = 0,2; chloroform)
d) Druhá frakcia obsahuje izomér trans 2, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter a kryštalizuje s 1/3 mol izopropyléteru.
1.1. = 170 °C aD= -266 0 (c = 0,14, chloroform)
Príklady 87, 88 a 89 2-((2S)-2-Karbamoylpyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-cyklohexyl-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín (izoméry cis: 2 zlúčeniny, izomér trans)
A) 5-Chlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)amino]cyklohexylfenón
Roztok 35,6 g 2-amino-5-chlórocyklohexylfenónu a
39.5 g 3,4-dimetoxyfenylsulfonylchloridu v 340 ml pyridínu sa ponechá 24 h za miešania pri teplote miestnosti. Vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo, zvyšok sa premyje vodou a kyslým roztokom (0,5 N kyselina chlorovodíková). Očakávaný produkt kryštalizuje z etanolu.
1.1.1 = 135 °C m = 56,l g
B) 2-[(N-Benzyloxykarbonylmetyl-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-amino]-5-chlórocyklohexylfenón
K 52,6 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, v 520 ml DMF sa po častiach pridá 3,2 g hydridu sodného a zmes sa ponechá 1 h za miešania pri teplote miestnosti. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridá 21 ml benzyloxykarbonylmetylbromidu a ponechá sa 24 h za miešania pri teplote miestnosti. Vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa vyberie do vody. Vykoná sa extrakcia DCM a premytie vodou; získaný produkt sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.
C) N-(4-Chlór-2-(cyklohexylkarbonyl)fenyl)-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-glycin
Zlúčenina získaná v predchádzajúcom stupni sa umiestni s 3,9 g 5 % paládia na uhlí v 700 ml kyseliny octovej pod vodík (1 atmosféra). Po skončení reakcie sa paládium odfiltruje na CeliteR a zmes sa premyje teplou kyselinou octovou; odparí sa rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa vyberie do vody. Vykoná sa extrakcia DCM, premytie vodou a potom koncentrovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silícii s elúciou zmesí DCM/MeOH (97/3; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje z etanolu.
1.1. = 160 °C m = 22,4 g
D) 5-Chlór-2-[N-3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)N-((2S)-2-karbamoyl-pyrolidínokarbonylmetyl)]aminocyklohexylfenón
Zmes obsahujúcu 9,92 g kyseliny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 3 g hydrochloridu (L)-prolinamidu a
3.5 ml DIPEA v 75 ml DCM, sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 8,84 g BOP v roztoku v DCM a pH sa udržiava na 7 prídavkom DIPEA. Zmes sa ponechá 24 h za miešania pri teplote miestnosti. Potom sa zmes extrahuje DCM, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného a znovu soľným roztokom. Vykoná sa chromatografia na silícii s elúciou zmesí DCM/MeOH (96/4; v/v). Očakávaný produkt tuhne v izopropyléteri.
1.1. = 110 °C m=7,3 g ctD= -53,9 °(c=l, chlóroform)
E) 2-((2S)-2-Karbamoylpyrrolidinnokarbonyl)-5-chlór-3-cyklo-hexyl-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis (2 zlúčeniny), izomér trans
5,9 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni a 1,67 DBU v 60 ml metanolu sa mieša 48 h pri 0 “C. Vo vákuu sa odparí rozpúšťadlo, pridá sa voda, vykoná sa extrakcia DCM a potom premytie 5 % roztokom hydrogensíranu draselného. Chromatografuje sa na alumíne s elúciou zmesí DCM/MeOH (98/2; v/v).
a) Najmenej polárna frakcia obsahuje dva izoméry cis. Táto frakcia sa prekryštalizuje z metanolu. Takto získaná prvá zlúčenina (cis 1) je podľa HPLC čistá.
1.1. = 185 °C
Rekryštalizáciou materských lúhov z MeOH sa získa druhá zlúčenina (cis 2). Čistota pri HPLC: 75 % (obsahuje 25 % cis 1).
1.1. = 132 °C
b) Najpolámejšia frakcia obsahuje izomér trans vo forme zdanlivo jednotnej zlúčeniny, získanej prckryštalizovaním z metanolu.
1.1. = 240°C aD = -55,1 “(c = 1, chloroform)
Príklad 89a
2-((2S)-2-Karbamoylpyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-cyklohexyl-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín izomér cis (2 zlúčeniny), izomér trans
Podobným postupom ako v príkladoch 87, 88 a 89 sa pripraví analogická zlúčenina v rade (D)-prolínu.
Zlúčenina získaná po prekryštalizovaní zo zmesi DCM/MeOH má konfiguráciu trans.
1.1. = 238 °C aD = +164 “(c = 0,245; chloroform/metanol, 8/2, v/v) NMR spektrá tejto zlúčeniny a zlúčeniny popísanej v stupni E
b) predchádzajúceho príkladu, sú identické.
Príklad 90 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-2-[(2S)-2-(N-metylaminokarbonyl)pyrolidínokarbonyl]-3-hydroxyindolín izomér cis
920 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 28, sa 15 min. mieša v 20 ml DCM, obsahujúceho 371 mg BOP, potom sa nechá 10 min. prebublávať prúd monometylamínu a ďalších 30 min. sa udržiava miešanie. Zmes sa vyberie do vody, dekantuje, organická vrstva sa premyje hydrogensíranom draselným, uhličitanom sodným, suší sa a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silícii s elúciou zmesí DCM/metanol (97,5/2,5; v/v). Získa sa očakávaný produkt, ktorý kryštalizuje zo zmesi izopropyléter/DCM. m = 750 mg
1.1. = 158 °C aD= -216 °(c = 0,3; chloroform)
Rovnakým postupom ako v predchádzajúcich príkladoch (príklady 27 až 31 a 90) sa s použitím derivátov (L)-prolínu (ak nie je uvedené inak) pripravia ďalšie medziprodukty VI pre syntézu zlúčenín I podľa vynálezu.
Pripravené zlúčeniny VI sú uvedené v tabuľke 3. Pripravené zlúčeniny I sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 3 α
R’, xR6 —nC *7 T.t. CC) (chloroform)
3,4-CHjO r~\ <D>^ CONH] >45 c · 1,015
3,4 -CH,0 tyl COOCH, 161-163 DOi/izopropyléter -70,8 C · 0,48
2,4-CHjO COOCHj 145-148 -17,5 c = 3,36
3,4-CH}0 -P « coocHj—σ ý > 110 pCK/izopropyléter
3,4-01,0 ty] CHjCOOCHj 149 lzopropyWter/NeOR
Tabuľka 4
Pf íklad R·, R\ -<*· R, T.t. t’C) aj» (chloroform)
91 cle 1 Cl 3,4 -CK,0 (W —N 115 MeOH *188 C . 0,33
92 cle 1 Cl hA—1 ČONHi 204 MeOH/OMF •114 C « 0.31
93 cis Cl 3,4-CH,O tyl COOCHj 198-201 DCM/izopropyléter
94 cis Cl 2,4-CH,0 tfl COOCHj 295-207 DCM/lzopropy1 éter
95 cis Cl 2.4-CH,O tfl COOH 221 &CH/lz»propylíter -242 e «0.254
95 cis Cl 3,4-CHjO COOCHj—C 7 -234 C « 0.32
SK 283463 Β6
97 cis Cl 3,4-CH|O í CON(CH3)j -214 c « 0.32
99 cle i 99 cle 2 100 trans 1 101 trans 2 Cl 3.4-σί,Ο í CHjCOOCHj 105-115 DCVtzoprĎpyléter 175 DCN/lzoprowUter 17? DCH/ízopropyléter *374,6 C - 0,3 -214,6 c - 0,3 -155 C s 0,2 *95,2 C « 0,2
102 cle 1 Cl 3,4-CHjO í CHjCOOH 135 izopropyléter -162
103 cl» 1 Cl 3,4-CH,O τΡ CHiCONH2 145 DCl/lzoprn·· pyléter
103a cis 1 cis 2 Cl 3,4-CHjO íl ČHjCONHj
104 cis 1 Cl 3,4-CHjO í CHjHHj 210 éter -177,5 c = 0,2
104a cis cis Cl 3,4-CH,O í ČHjNHj
105 106 CH,O 3,4-CH,O í CONH] 200 ECOH 215 NeOH -195 c = 0,2 ♦ 127 c 0,2
107 CH,O 3,4-CH,O 'í CONH, 198 -63,3 c «0,117 (CHCI,/ MeOH β/2,·ν/ν)
108 Cl 2,4-CH)O í CONH] 274 DCM/MeCH -225 C =0,372 (CHCI,/ MeOH 6/2; v/V)
108a cis Cl 3,4 -CH,0 í CONROH -198,7 C « 0.24
* príklad 92: iná nameraná optická otáčavosť: aD 25= -39,5 °(c = 0,17; CHClj/MeOH, 8/2, v/v)
Zlúčenina z príkladu 107 je enantiomérom zlúčeniny z príkladu 106.
Zlúčenina v príklade 108a sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 28 pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v DMF a aktiváciou činidlom BOP v prítomnosti DIPEA.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, uvedené v tabuľke 4 sú vhodné na prípravu iných zlúčenín. Tak zlúčenina z príkladu 99 umožňuje získať zlúčeninu z príkladu 101, potom zlúčeninu z príkladu 103 a nakoniec zlúčeninu z príkladu 104.
Príklad 109 2-((2S,4S)-4-Azido-2-(metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlór-fenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl-3-hydroxyindolín, izomér cis
A) 2’,5-Dichlór-2-[N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S,4R)-4-hydroxy-2-(metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonylmetyi)]amínobenzofenón
V 150 ml DCM sa na 0 °C zahrieva 15 g kyseliny pripravenej v príklade 10 až 11, stupeň A, a 6,25 g hydrochloridu (2S,4R)-metyl-4-hydroxyprolinátu v prítomnosti 7,4 g DIPEA. V priebehu 30 min. sa po kvapkách pridá roztok 12,7 g BOP v 30 ml DCM a potom sa pridá DCM v množstve, ktoré je nutné k neutralizácii roztoku. Po ponechaní cez noc pri teplote miestnosti sa vykoná obvyklým spôsobom extrakcia a chromatografia na silícii s elúciou zmesí DCN/AcOEt (60/40; v/v). Očakávaný produkt kryštalizuje zo zmesi DCM/éter/izopropyléter.
1.1. = 128-131 °C aD = +8,5 0 (c = 0,3 8; chloroform)
B) 2 ’,5-Dichlór-2-[N-3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-((2S,4R)-4-mesyloxy-2-(metoxykarbonal)pyrolidínokarbonylmetyl)]aminobenzofenón g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, sa pri 0 °C rozpustí v 10 ml DCM. Pridá sa 550 mg trietylamínu a potom 550 mg metánsulfonylchloridu a zmes sa ponechá 20 h pri 0 °C. Pridá sa voda, organická vrstva sa premyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí. Získaný olej sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.
C) 2-[N-((2S,4S)-4-Azido-2-(metoxykarbonyl-pyrolidínokarbonylmetyl)-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)]amino-2’,5-dichlórbenzofenón g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa v 60 ml DMSO počas 18 h zahrieva na 80 až 90 °C v prítomnosti 2,7 g azidu sodného. Zmes sa vleje do vody, extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodou, suší a chromatografuje na silícii s elúciou zmesí pentan/AcOEt (50/50; v/v). Získa sa olej (10 g). aD= -25,5 “(c = 0,39; chloroform, T = 26 °C)
D) 2-((2S,4S)-4-Azido-2-(metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis
3,38 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni, sa cyklizuje za zvyčajných podmienok v prítomnosti DBU. Získa sa očakávaný produkt, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
m = 755 mg
1.1. = 200 - 202 °C aD = -176 ° (c = 0,21; chloroform, T = 26 °C)
Príklad 110 2-[(2S,4S)-4-(N-Benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-2-metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyl]-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis
A) Metylester (N-Boc)-4-hydroxyprolínu
Vychádza sa z hydrochloridu metylesteru (2S,4R)-4-hydroxyprolínu. 19 g tejto zlúčeniny sa suspenduje v 100 ml THF, pridá sa 22,9 g (Boc)2O a zmes sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá 21,2 g trietylamínu v 25 ml THF a potom sa zmes mieša 12 h pri 00 C a 4 h pri 60 °C. Pridá sa voda, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, roztokom hydrogensíranu draselného (štyrikrát), vodou a potom soľným roztokom. Po odparení sa izoluje olej (21,6 g), obsahujúci malé množstvo (Boc)2O.
B) Metylester (2S,4R)-(N-Boc)-4-mesyloxyprolínu
Roztok 22,9 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, v 250 ml DCM sa ochladí na 0 °C. Pridá sa po kvapkách 22,9 g mesylchloridu v 10 ml DCM, potom po kvapkách 9,4 g trietylamínu v 100 ml DCM a zmes sa ponechá cez noc zaujať teplotu miestnosti. Odparí sa do sucha, pridá sa voda, vykoná sa extrakcia AcOEt, premytie vodou, soľným roztokom a sušenie nad síranom horečnatým. Po novom odparení sa získa olej, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.
C) Metylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-azidoprolínu
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny získanej v stupni B. V 70 ml DMSO sa rozpustí 15,2 g metylesteru (N-Boc)-4-mesyloxyprolínu a zmes sa 5 h zahrieva na 90 °C v prítomnosti 3,05 g azidu sodného. Ochladí sa, pridá sa voda, vykoná sa extrakcia AcOEt, premytie vodou, soľným roztokom a sušenie nad síranom horečnatým. Získaný olej sa čistí chromatografiou na silícii s elúciou zmesí AcOEt/hexan (40/60; v/v). aD = -37,8 0(c = 3; chloroform) lit. D = -36,6 ° (c = 2,8; chloroform), D.J. Abraham a d., J. Med. Chem., 1983,549,26.
D) Metylester (2S,4S)-(N-Boc)-4-aminoprolínu
V 100 ml metanolu sa rozpustí 8,45 g zlúčeniny získanej v stupni C, pridá sa 500 mg 10 % Pd/C a 18 h sa hydrogenuje pri 40 °C. Katalyzátor sa odfiltruje, odparí sa polovica metanolu, pridá sa 100 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa odparí zvyšok metanolu sa nezreagovaný východiskový produkt sa extrahuje AcOEt. Na vodnú fázu sa pôsobí uhličitanom sodným a pomocou AcOEt sa extrahuje frakcia, obsahujúca očakávaný produkt (m = 4,35 g).
E) Metylester(2S,4S)-(N-Boc)-4-N’-benzyloxykarbonylamino)prolínu
Surový produkt získaný v predchádzajúcom stupni, sa pri 0 °C rozpustí v 15 ml éteru a 15 ml DCM. Pridá sa 2,3 g DIPEA, potom v priebehu 70 min. pri 0 °C 3,03 g benzylchlóroformiátu v 5 ml DCM. Po 3 h sa vo vákuu pri teplote miestnosti odparia rozpúšťadlá; pridá sa voda a etylacetát, organická fáza sa premyje postupne roztokom hydrogensíranu draselného (trikrát), vodou (trikrát), roztokom uhličitanu sodného (trikrát), vodou (trikrát) a soľným roztokom. Chromatografuje sa na silícii s elúciou zmesí hexan/AcOEt (40/60Ô v/v) za vzniku očakávaného produktu. aD= -16,4 °(c = 0,3; chloroform)
F) Metylester (2S,4S)-(N-Boc§-4-(N’-benzyloxykarbonyl-N’-metyl)aminoprolínu g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa pri 0 °C pod argónom rozpustí v 20 ml DMF v prítomnosti 2,25 g metyljodidu. Po častiach sa pridá 170 mg 80 % hydridu sodného a potom sa 90 min. mieša pri 0 °C. Vykoná sa extrakcia vodou a etylacetátom; organická fáza sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Chromatografuje sa na silícii s elúciou zmesí hexan/AcOEt (50/50; v/v). Získa sa 1,55 g očakávaného produktu. ctD= -38,8 °(c=0,38; chloroform)
G) 2’,5-Dichlór-2-[(2S,4S)-N-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-N-(4-(N’-benzyloxy-karbonyl-N’-metyl)amino-2-(metoxykarbonyl)pyrrolidinokarbonylmetyl)]amino-benzofenón
Tento produkt sa získa zvyčajnými spôsobmi. aD= -22,4 0 (c = 0,37; chloroform)
H) 2-[(2S,4S)-4-(N-Benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-2-(metoxykarbonyl)pyrolidínokarbonyl]-5-chlór-3-(2-chlórfeny 1)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfony 1)-3 -hydroxyindolín, izomér cis
Tento produkt sa získa cyklizáciou v prítomnosti DBU zvyčajnými metódami. Vytvorené kryštály kryštalizujú zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. = 129 °C aD= -129 °(c = 0,321; chloroform)
Izomemá čistota podľa HPLC je 99 %.
Zlúčeniny, pripravené v príkladoch 109 a 110 sa použijú na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, uvedených v tabuľke 5.
Tabuľka 5
OCH,
Príklad R, 0« (chloroform)
111 cla —NH, -189.6 C a 0,4
112 cis —NHCOOCH;— -174 C a 0,24
113 cis —NHCH, -152,6 C a 0,28
114 cis —N(CH,), -191 c = 0,19
Zlúčenina z príkladu 112 umožňuje pripraviť postupne zlúčeniny z príkladov 115 a 116, uvedené v tabuľke 6, a zlúčenina z príkladu 114 umožňuje pripraviť zlúčeninu z príkladu 116a.
Tabuľka 6
Príklad R, % (chloroform)
115 cis —NHCOOCHj— -151 c x 0,27
116 cis —NH2 -161,4 c = <3,26
116a cis —N(CHj)3
Zlúčeninu z príkladu 116a je možné pripraviť buď zo zlúčeniny z príkladu 114, alebo z (2S,4S)-(N-Boc)-4-(dimetylamino) prolinamidu, pričom sa postupuje takto:
SK 283463 Β6
1) Pripraví sa (2S,4S)-metyl-(N-Boc)-4-aminoprolinát z (2S,4S)-metyl-4-azidoprolinátu podľa T.R. Webla v J. Org., Chem., 1991,56, 3009.
2) (2S,4S)-Metyl-(N-Boc)-4-(dimetylamino)prolinát g zlúčeniny pripravenej v odseku 1), sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pridá sa 12,8 ml 30 % formalínu a potom v priebehu 5 min. 3 g kyanborhydridu sodného. Po 2 hodinách kontaktu sa pridá kyselina octová k úprave pH roztoku na 6. Po 3 h sa odparí acetonitril, potom sa pridá voda, uhličitan draselný a pevný chlorid sodný a zmes a extrahuje 4 objemami etylacetátu. Odparí sa organická fáza, zvyšok sa rozpustí v 1 N kyseline chlorovodíkovej a extrahuje AcOEt. Do vodnej fázy sa pridá pevný uhličitan sodný a pevný chlorid sodný a vykoná sa extrakcia AcOEt. Po odparení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli s elúciou zmesí DCM/MeOH (95/5; v/v); izoluje sa olej, ktorý tuhne. m = 2,l g
IR(DCM): 1755 cm1,1695 cm '.
3) 534 mg estéru pripraveného v odseku 2) sa rozpustí v 4 ml MeOH a počas 48 h sa pri teplote miestnosti podrobí pôsobeniu hydroxidu sodného (116 mg) v 1 ml vody. Vykoná sa okyslenie 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou do pH
3,5 a zmes sa odparí do sucha. Vykoná sa azeotropické sušenie zvyšku v prítomnosti benzénu (päťkrát) a potom sušenie vo vákuu počas 8 h. Potom sa pridá 2 ml DMF a 3 ml DCM a zmes sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 865 mg a DIPEA k neutralizácii reakčnej zmesi. Po 15 min. sa zmesou nechá dvakrát po 30 min. prebublávať prúd plynného amoniaku. Po 2 h pri teplote miestnosti sa odparí DCM, pridá sa voda sýtená oxidom uhličitým, chlorid sodný a potom sa zmes extrahuje 4 objemami AcOEt. Po odparení sa zvyšok chromatografuje na silicii. Zmesou DCM/MeOH/NH4OH (84,5/15/K0,5; v/v) sa vymýva pevná látka (m = 185 mg), ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. = 183 - 186 °C aD 25= -63,1 °(c = 0,24; chloroform)
Príklad 117
Dekarboxylácia N-(2-karboxyetyl)-N-etyl-3-(2-chlórfenyl)-5-chlór-1 -(3,4-dime-toxyfcnylsulfonyl)-3-hydroxy-2-indolinkarboxamidu, izomér cis
Do roztoku v 20 ml THF sa v argnónovej atmosfére uvedie 630 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 41, a pri -15 °C sa pridá 101 mg N-metylmorfolínu a 118 mg izobutylchlórformiátu. Po 5 min miešania sa pridá 127 mg N-hydroxy-2-pyridintionu, 101 mg TFA, zmes sa udržiava 15 min. za miešania pri -15 °C, pridá sa 900 mg terc.butylmerkaptanu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes 1 h ožaruje lampou s wolfŕamovým vláknom (150 W). Zmes sa zahustí, vyberie sa do vody, extrahuje DCM, suší a zahusti. Zvyšok sa chromatografuje na silicii s elúciou zmesi DCM/AcOEt (95/5; v/v). Získa sa očakávaný produkt.
m = 300 mg
t. t. = 215°C
Táto zlúčenina je podobná zlúčenine podľa príkladu 125, uvedeného v európskej patentovej prihláške EP 469984. Má konfiguráciu cis okolo väzby 2,3 indolínu ako východiskový produkt.
Príklad 118
Dekarboxylácia 2-((2R)-2-(karboxymetyl)pyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolínu, izomér cis
Postupuje sa ako v predchádzajúcom príklade a vychádza sa zo zlúčeniny podľa príkladu 102. Získaný produkt sa prekryštalizuje zo zmesi DCM/izopropyléter.
1.1. =215-220 °C aD= -214,5 0 (c = 0,2; chloroform)
Touto zlúčeninou je 2-((2S)-2-metylpyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis.
Príklad 119
Dekarboxylácia 2-(2-karboxypyrolidínokarbonyl)-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)-3-hydroxyindolínu, izomér cis
Postupuje sa ako v predchádzajúcom príklade a vychádza sa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 28. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi izopropyléter/DCM.
1.1. = 263 °C aD= -201,5 °(c = 0,2; chloroform)
Touto zlúčeninou je 2-pyrolidínokarbonyl-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenyl-sulfonyl)-3-hydroxyindolín, izomér cis.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indolínový derivát obsahujúci amidovú funkčnú skupinu všeobecného vzorca (I) kde
    Rj predstavuje atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkénovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, halogénom, trifluórmetylskupinou, aminoskupinou, alebo
    R2 predstavuje nitrofenylovú skupinu, nesubstituovanú, alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo halogénom,
    R3 predstavuje atóm vodíka,
    R4 predstavuje skupinu - CONR6R7,
    R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 5-dimetylamino-1-naftylovú skupinu, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, vybranými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxy skupinu obsa23 hujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alkenoxy skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylamidoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R5 predstavuje nitrofenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou, alebo alkenoxyskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetoxyskupinou, alebo benzyloxyskupinou, R6 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo je zhodné s R7,
    R7 predstavuje 4-piperidinylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované na dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, voľnou, alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo Rŕl a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru zahrnujúceho morfolín, tiomorfolín, tiazolidín alebo 2,2-dimetyltiazolidín, nesubstituované alebo substituované skupinou R8, piperazín, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou R8, nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou R8, alebo nasýtený troj-, štvor-, päť-, šesť-, alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou Rs a R9,
    Rs predstavuje R’8 alebo skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, alebo aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
    R’s predstavuje skupinu (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, voľnou, alebo substituovanou hydroxylovou alebo jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminokarbotioylovou skupinou, voľnou alebo substituovanou jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
    Rspredstavuje R’g alebo skupinu (CH2)2NH2, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka
    R9 predstavuje vodík, halogén, skupinu (CH2)rORio, skupinu (CH2)rNRnR12, skupinu (CHÁcONRuR’h, azidoskupinu,
    Rlo predstavuje vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, mesylovú alebo tosylovú skupinu,
    Rlb R’n a Ri2 každý predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo Rn predstavuje vodík a R12 predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, n predstavuje 0, 1 alebo 2, m predstavuje 0, 1 alebo 2 q predstavuje 0,1, 2 alebo 3, r predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, s obmedzením, že r nie je rovné 0, ak jc Rs alebo R9 v polohe a k intracyklickému amidickému dusíku, s predstavuje 0 alebo 1, vo forme cis a trans izomérov a ich enantiomérov, alebo vo forme racemickej zmesi týchto cis a trans izomérov a prípadne soli týchto zlúčenín.
  2. 2. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R) predstavuje atóm chlóru, brómu alebo metoxyskupinu a n = 1.
  3. 3. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, kde R2 predstavuje chlórfenyl alebo metoxyfenyl alebo cyklohexyl.
  4. 4. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R5 predstavuje fenylovú skupinu substituovanú v polohe 3 a 4 alebo v polohe 2 a 4 metoxyskupinou, alebo R5 predstavuje fenylovú skupinu, substituovanú v polohe 4 metylovou skupinou.
  5. 5. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde m = 0.
  6. 6. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupinu CONR^R-7 a NR<,R7 predstavuje pyrolidinovú skupinu, substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a q = 0,1, 2 alebo 3.
  7. 7. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupinu CONfUR- a NR6R7 predstavuje piperidinovú skupinu, substituovanú v polohe 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti.
  8. 8. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupiny CONR6R7 a NR6R7 predstavuje tiazolidínoskupinu, substituovanú skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a q = 0, I, 2 alebo 3.
  9. 9. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupinu CONR5R7 a NRfiR7 predstavuje pyrolidínoskupinu, substituovanú v polohe 2 skupinou (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a substituovanou v polohe 4 aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti.
  10. 10. Indolínový' derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R4 predstavuje skupinu CONIUR7 a Rj predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R7 predstavuje skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, a r = 1, 2 alebo 3.
  11. 11. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 vo forme izoméru cis, kde R2 a R» sú na rovnakej strane indolínového kruhu.
    SK 283463 Β6
  12. 12. Indolínový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom:
    Ri znamená chlór v polohe 5 indolínového kruhu,
    R2 znamená 2-chlórfenylovú skupinu,
    R4 znamená 2-karbamoylpyrolidínokarbonylovú skupinu,
    R5 znamená 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, m je 0, a n je 1.
  13. 13. Spôsob prípravy indolínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme cis a trans izomérov a ich enantiomérov, alebo vo forme racemickej zmesi cis a transizomérov,vyznačujúci sa tým,že
    a) derivát 2-aminofenónu vzorca (II)
    CO-R, cii) kde Ri, R2 a n majú význam, uvedený vo vzorci (I) v nároku 1, sa nechá reagovať so sulfonylovým derivátom vzorca (ΙΠ)
    Hal-SO2-(CH2)m-R5 (III), kde
    Hal predstavuje halogén, výhodne chlór alebo bróm, a m a R5 majú význam, uvedený vo vzorci (I) v nároku 1,
    b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV) v ktorom Rb R2, R5, n am majú rovnaké významy ako v nároku 1, sa spracuje halogénovaným derivátom všeobecného vzorca (V):
    Haľ-CH2COA (V), kde
    Haľ predstavuje halogén, výhodne bróm, a A predstavuje skupinu NR€1R7,
    c) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
    -X-CH2CONR6R7
    S°7
    CCH2)m (VI) v ktorom Rb R2, R5, R«, R7, n a m majú rovnaké významy ako v nároku 1, sa cyklizuje v bázickom médiu kvôli príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,
    d) a prípadne sa oddelia cis a trans izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a pripadne sa oddelia enantioméry.
  14. 14. Spôsob prípravy indolínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme cis a trans izomérov a ich enantiomérov, alebo vo forme racemickej zmesi cis a trans izomérov, vyznačujúci sa tým, že (a) derivát aminofénu všeobecného vzorca (II) kde Rb R2 a n majú význam, uvedený vo vzorci (I) v nároku 1, sa nechá reagovať so sulfonylovým derivátom vzorca (III)
    Hal-SO2-(CH2)m-R5 (III), kde
    Hal predstavuje halogén, výhodne chlór alebo bróm, a m a R5 majú význam, uvedený vo vzorci (I) v nároku 1,
    b) takto získaná zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)
    Rs (IV) kde Ri, R2,Rs, n a m majú rovnaké významy, ako v nároku 1, sa spracuje halogénovaným derivátom všeobecného vzorca (V)
    Haľ-CH2COA (V), kde
    Haľ predstavuje halogén, výhodne bróm, a A predstavuje skupinu OR, kde R znamená terc-butylovú skupinu , alebo benzylovú skupinu,
    c) výsledný ester všeobecného vzorca (VI') .cor2
    N-CH,COOR so2 tCH,)n *5 (vi·) v ktorom R, Rb R2, R5, n a m majú rovnaké významy, ako v nároku 1, sa zbaví chrániacich skupín kyslou hydrolýzou v prípade, že R znamená terc-butylovú skupinu, alebo hydrogenáciou v prípade, že R znamená benzylovú skupinu,
    d) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) zyC0R2 (R1^A-CK2COOK 5O2 (VI··) (CH2)m *5 v ktoromRi, R2, R5, n a m majú rovnaké významy, ako v nároku 1, alebo jej chlorid kyseliny všeobecného vzorca (VI ) (VI···) v ktorom Rt, R2, R5, n a m majú rovnaké významy, ako v nároku 1, sa spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca HNR^R;, v ktorej R6 a R7 majú rovnaké významy ako v nároku 1,
    e) takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI) fo, R5 v ktorom R1; R2, R5, R6, R7, n a m majú rovnaké významy ako v nároku 1, sa cyklizuje v bázickom médiu kvôli príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,
    í) prípadne sa oddelia cis a trans izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prípadne sa rozdelia enantioméry.
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca 6
    A’ predstavuje skupinu NRSR7>
    Ri predstavuje atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
    R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkénovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, halogénom, trifluórmetylskupinou, aminoskupinou, alebo
    R2 predstavuje nitrofenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou alebo raz alebo niekoľkokrát alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénom,
    R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 5-dimetylamino-1-naftylovú skupinu, fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluormetylovú skupinu, aminoskupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkenoxy skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkytio obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, trifluormetoxyskupinu, benzyloxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylamidoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R5 predstavuje nitrofenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú raz trifluórmetylskupinou, alebo alkeno xyskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo raz alebo niekoľkokrát halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, trifluormetoxyskupinou alebo benzyloxyskupinou, R<, predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo je podobné R7,
    R7 predstavuje 4-piperidylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované na dusíku alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu (CH2)r, ktorá je substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo RĎ a R7 spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, vybraný zo súboru zahrňujúceho:
    morfolín, tiomorfolín, tiazolidín alebo 2,2-dimetyltiazolidín, nesubstituované alebo substituované skupinou R8, piperazín, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 skupinou R8, nenasýtený päťčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou R8, alebo nasýtený troj-, štvor-, päť-, šesť-, alebo sedemčlenný kruh s jedným atómom dusíka, substituovaný skupinou R8 a R9,
    R8 predstavuje R8 alebo skupinu (CH2)T, ktorá je substituovaná hydroxylom alebo aminoskupinou, voľnou alebo substituovanou jednou alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
    R8 predstavuje skupinu (CH2)q, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, voľnú alebo substituovanú hydroxylom alebo jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminokarbotiolylovou skupinou, voľnou alebo substituovanou jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
    R8 predstavuje Rg alebo skupinu (CH2)2NH2, voľnú alebo substituovanú jedným alebo dvomi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,
    R9 predstavuje vodík, halogén, skupinu (CH2)rOR10, skupinu (CH2)rNR11R12, skupinu (CH2)sCONRnR )1, azidoskupinu,
    Rio predstavuje vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, mesylovú skupinu, alebo tosylovú skupinu, Rn,RiiaR12 každý predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo
    Ru predstavuje vodík a Rl2 predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti n predstavuje 0, 1 alebo 2, m predstavuje 0, 1 alebo 2, q predstavuje 0,1,2 alebo 3, r predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, s obmedzením, že r sa nerovná 0, ak je Rj alebo R9 v polohe a k intracyklickému amidickému dusíku, s predstavuje 0 alebo 1 ako medziprodukt postupu prípravy indolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu porúch centrálneho nervového systému, kardiovaskulárneho systému a gastrickej oblasti, na ktorých sa zúčastnia vazopresínové alebo ocytocínové receptory, vyznačujúci sa tým, že tento prostriedok obsahuje indolínový derivát obsahujúci amidovú funkčnú skupinu podľa nárokov 1 až 10 a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
SK426-93A 1991-08-02 1992-07-31 Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty SK283463B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9109908A FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1991-08-02 Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PCT/FR1992/000758 WO1993003013A1 (fr) 1991-08-02 1992-07-31 Derives d'indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK42693A3 SK42693A3 (en) 1993-10-06
SK283463B6 true SK283463B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=9415909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK426-93A SK283463B6 (sk) 1991-08-02 1992-07-31 Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0526348B1 (sk)
JP (1) JP2633085B2 (sk)
KR (1) KR100241583B1 (sk)
AT (1) ATE163289T1 (sk)
AU (2) AU658664B2 (sk)
BR (1) BR9205336A (sk)
CA (2) CA2206776C (sk)
CZ (1) CZ288173B6 (sk)
DE (1) DE69224450T2 (sk)
DK (1) DK0526348T3 (sk)
ES (1) ES2117038T3 (sk)
FI (2) FI104069B1 (sk)
FR (1) FR2679903B1 (sk)
HK (1) HK1008741A1 (sk)
HU (2) HUT68927A (sk)
IL (3) IL117592A (sk)
LT (1) LT3064B (sk)
LV (1) LV10091B (sk)
MX (1) MX9204487A (sk)
MY (1) MY110517A (sk)
NO (1) NO180047C (sk)
NZ (1) NZ243795A (sk)
PH (1) PH30661A (sk)
RU (1) RU2104268C1 (sk)
SG (1) SG47501A1 (sk)
SK (1) SK283463B6 (sk)
UA (1) UA27238C2 (sk)
WO (1) WO1993003013A1 (sk)
ZA (1) ZA925781B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2756736B1 (fr) * 1996-12-05 1999-03-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
CN1265669A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
CN1265670A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
FR2775598A1 (fr) 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
FR2786486B3 (fr) * 1998-11-16 2000-12-08 Sanofi Sa Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MXPA01007394A (es) * 1999-01-25 2002-04-09 Wyeth Corp Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
FR2792834A1 (fr) * 1999-04-29 2000-11-03 Sanofi Sa Utilisation du sr 49059, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention du phenomene de raynaud
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805992A1 (fr) * 2000-03-08 2001-09-14 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline
CA2423933A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
WO2002044179A1 (fr) 2000-11-28 2002-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de 1,4,5,6-tétrahydroimidazo[4,5-d]diazépine ou sels de ces derniers
JP4044740B2 (ja) * 2001-05-31 2008-02-06 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法
ES2249636T3 (es) 2001-12-20 2006-04-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Triazoles como antagonistas de la oxitocina.
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
WO2003099773A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN1332942C (zh) * 2002-10-11 2007-08-22 埃科特莱茵药品有限公司 磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
DK1798223T4 (da) 2002-11-18 2014-09-22 Chemocentryx Inc Arylsulfonamider
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06501960A (ja) 1994-03-03
IL102703A (en) 1997-03-18
LTIP114A (en) 1994-06-15
DE69224450T2 (de) 1998-07-30
JP2633085B2 (ja) 1997-07-23
NO180047C (no) 1997-02-05
FI931476A (fi) 1993-04-01
EP0526348A1 (fr) 1993-02-03
HU9300951D0 (en) 1993-06-28
CA2206776C (en) 2002-02-26
ES2117038T3 (es) 1998-08-01
FI104069B (fi) 1999-11-15
NZ243795A (en) 1995-04-27
UA27238C2 (uk) 2000-08-15
HU211884A9 (en) 1995-12-28
SK42693A3 (en) 1993-10-06
NO180047B (no) 1996-10-28
FR2679903B1 (fr) 1993-12-03
MY110517A (en) 1998-07-31
ATE163289T1 (de) 1998-03-15
CA2093221C (en) 1998-09-22
LV10091A (lv) 1994-05-10
KR100241583B1 (ko) 2000-03-02
BR9205336A (pt) 1993-11-16
SG47501A1 (en) 1998-04-17
DK0526348T3 (da) 1998-11-23
DE69224450D1 (de) 1998-03-26
ZA925781B (en) 1993-03-02
IL117592A (en) 1999-04-11
NO931262D0 (no) 1993-04-01
AU691223B2 (en) 1998-05-14
EP0526348B1 (fr) 1998-02-18
IL117592A0 (en) 1996-07-23
MX9204487A (es) 1993-02-01
AU2475892A (en) 1993-03-02
IL102703A0 (en) 1993-01-14
FI980175A0 (fi) 1998-01-27
HK1008741A1 (en) 1999-05-14
RU2104268C1 (ru) 1998-02-10
FR2679903A1 (fr) 1993-02-05
HUT68927A (en) 1995-08-28
CZ68293A3 (en) 1994-01-19
AU1154195A (en) 1995-05-04
NO931262L (no) 1993-05-26
CZ288173B6 (en) 2001-05-16
FI107048B (fi) 2001-05-31
FI104069B1 (fi) 1999-11-15
FI980175A (fi) 1998-01-27
LV10091B (en) 1995-04-20
WO1993003013A1 (fr) 1993-02-18
CA2093221A1 (en) 1993-02-03
CA2206776A1 (en) 1993-02-03
PH30661A (en) 1997-09-16
AU658664B2 (en) 1995-04-27
FI931476A0 (fi) 1993-04-01
LT3064B (en) 1994-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283463B6 (sk) Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty
US5397801A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5578633A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
KR100814599B1 (ko) 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
DE69429984T2 (de) In position 3 durch eine stickstoffgruppe substituierte 1,3-dihydroindol-2-on derivate als vasopressin und/oder ocytocin agonisten und/oder antagonisten
US7807659B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
SK1192002A3 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
JPH06293794A (ja) スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物、製造方法および医薬組成物
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
FI97224C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
WO2006018815A1 (en) Piperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists