JPH06501960A - アミド官能基を有するインドリン誘導体、それらの調製、およびそれらが内在する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミド官能基を有するインドリン誘導体、それらの調製、およびそれらが内在す る医薬組成物この発明は、アミド官能基を有するＮ−スルホニル−インドリン誘 導体、それらの調製およびそれらが内在する医薬組成物に関する。

米国特許３．８３８．１６７号には、下記式に対応するＮ−スルボニル−インド リン誘導体が開示されている。

Ｒ′Ｉは水素、アルキルまたは置換もしくは非置換フエコキンまたはフェノキシ ： １７−＝ｙＯ，１または２である。

ある。

たはヒドロキシルである。

この発明によるインドリン誘導体は、バソプレッシンおよびオシドシン受容体に 親和性を有する。

バソプレッシンはその抗利尿効果および動脈圧の調節効果で知られるホルモンで ある。これは、数種の受容体：　Ｖ　ｔ　１ブレラシン受容体アンタゴニストは 、水の代謝および副腎皮質刺激ホルモン（Ａ　ＣＴ　Ｈ）の放出の他に、中枢ま たは末梢循環、特に冠状動脈、腎臓および胃循環に影響を及ぼす。バソプレッシ ン受容体は、オシドシン受容体と同様に、子宮の平滑筋にも見出される。万シト シンはバソプレッシンに類似のペプチド構造を有している。その受容体は、乳腺 の筋上皮細胞および中枢神経系内にも見出される（Ｐｒｔｓｓｒ　Ｍ５ｄｉｃａ ｌｔ、７３−１（１８）　。

したがって、この発明による化合物は、ヒトおよび動物の中枢神経系、心臓血管 系および胃領域の失調の治療に特に有用である。

この発明は、下記式で表わされる化合物並びにそれらの可能な塩に関する。

されたフェニルであり、あるいはＲ２は非置換の、またはトリフル万ロメチル基 て一置換された、またはＣＣ，ｉアルキルもしくはハロゲンで一置換もしくは多 重置換されたニトロフェニル： Ｒ３は水素原子； Ｒは式ｃ　ｏ　Ｎ　Ｒ６Ｒ７で表わされるカルバモイル基；４′ Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル；ｌ−大フチル；２−ナフチル；５−ジメチルアミノ −１−ナフチル；非置換の、またはハロゲン原子、Ｃ１−０４アルキル、トリフ ルオロメチル基、遊離または１もしくは２のＣｌ−０４アルキルで置換されたア ミノ基、ヒドロキシル、Ｃ−Ｃアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケノキシ、Ｃｔ　− Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カ ルボキシル基、Ｃ１−換されたフェニルであり、あるいはＲ５は非置換の、また はトリフルオロメチル基もしくはＣ２Ｃ４アルケノキシで一置換された、または ハロゲン、Ｃ−Ｃアルキル、ＣＩ−Ｃアルコキシ、Ｃ１−０４アルキルチオ、ト リフルオａメトキン基もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重置換され たニトロフェニル； ＲはＣ−Ｃアルキル、あるいはＲ６はＲ７と同様窒素において非置換であるか、 またはＣｔ　Ｃ４アルキル、ベンジルオキシカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アル コキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−１３−もしくは４−ピリジ ル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基で置換された基であり、前記カルバモイ ル基は遊離であるか、またはヒドロキシルまたは１もしくは２のＣＩＣ４アルキ ルで置換されており、前記アミノカルボチオイル基は遊離であるか、また水素塩 、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩もしくは２−ナフタレンスル ホン酸塩のような薬剤学的に許容し得る塩を形成するものが含まれる。

式（１）で表わされる化合物の塩は、有機または無機塩基との塩、例えば、ナト リウム、カリウムまたはカルシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属 との塩（ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい）、あるいはトロメタモール塩 でさえも含む。

化合物（Ｉ）は、インドリンの２，３結合の周りでシス−トランス異性化を示す 。この異なる異性体は、この発明の必須部分を形成する。

慣習により、ＲおよびＲ４が環の同じ側にある化合物（１）をシス異性体と呼ぶ 。

慣習により、ＲおよびＲ４が環の反対側にある化合物（ｒ）をトランス異性体と 呼ぶ。

シス異性体 トランス異性体 の発明の一部を形成する。

この明細書および後述の請求の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素ま たはヨウ素原子を意味するものとして理解され、アルキル基は直鎖もしくは分岐 の炭化水素基を意味するものとして理解される。

この発明による好ましい化合物（Ｉ）は、以下の条件の少なくとも１つを満足す るものであるニ ーＲ，が塩素もしくは臭素原子、またはメトキシ基であり、かつｎ＝０； −Ｒ２がクロロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロへまたはカルバモイル 基により置換されており、Ｑ＝Ｏ１１，２または３である； ベリジノ基である； により４−位で置換されたフェニルである；−ｍ−０である。

シス異性体の形態にある化合物（Ｉ）が特に好ましい。

この明細書および実施例においては、以下の略語を用いる。

ＤＣＭ＋ジクロオメタン Ａｃ０Ｅｔ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール Ｅ　ｔ　ＯＨ：エタノール Ｅｔｈｅｒ：エチルエーテル ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド ＴＨＦ　：テトラヒビＣフラン ＴＥＡ：ｈリエチルアミン ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡニジイソプロピルエチルアミンＤＣＣ：Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル カルボジイミドＤＢＵ：ｌ、８−ジアザビシクロ［５，４，（ｌ］　ウンデク− ７−エンＴＢＤ　：　１，５．７−ドリアザビシクロ［４，４，０１デク−５− エンＤＢＮ：１．５−ジアザビシクロ［４，３，０１ノン−５−エンＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジンＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−２−オキソヘキサヒ ドロピリミジノン ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミンＬＤＡ　：リチウム　ジイソプロピ ルアミンＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ＨＯＢＴ　：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ＢＯＰ　：ベンゾトリ アゾリロキシトリスジメチルアミノホスホニウム　へキサフルオロホスフェート ＴＥＡニトリフルオロ酢酸 ロウエツノン試薬（Ｌｘｖｔｓｓｏｎ’　ｒｅＢｔｎｊ　）：２，４−ビス（４ −メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジ スルフィドＭ、ｐ、：融点 生理食塩水：塩化ナトリウム飽和水 ドライアイス：固体二酸化炭素 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーＮＭＲ：核磁気共鳴 Ｓニー重項 ｍ：多重項 ｂｓニブロード−重項 ｄ；二重項 塩酸水：希釈塩酸、約ｌＮ ８０％ＮａＨ：鉱油中に水素化ナトリウムを分散させたものＣ１ａｎｓｓｕ　Ｃ ｂｅｍｉｃｘ　）Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉＰｒ：イソプロピル、Ｐｒ：ブロビル１Ｐｅｎｔｙｌ：イソベンチル ｉＢｕ：イソブチル ｔＢｕ：＋ｕｌ−ブチル、ＢｕニブチルＲＴ二室温 この発明は、さらに、化合物（１）の調製方法に関する。

この方法は、 ａ）下記式で表わされる２−アミノフェノン誘導体を、（ここで、ＲＩＳＲ２お よびｎは■に対して上に示した意味Ｈａｌ−３Ｏ−（ＣＨ）　−Ｒ（ＩＩＩ）２ 　２　Ｊ　５ （ここで、 −Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、−ｍおよびＲ５は（Ｉ ）に対して上に示した意味を有する）ｂ）得られる下記式の化合物を 下記式で表わされるハロゲン化誘導体で処理し、Ｈａ　１−　ＣＲ２ＣＯＡ　（ Ｖ） （ここで、Ｈａｌ−はハロゲン、好ましくは臭素であり、Ａは基ＮＲ６Ｒ７また はＲがｔｔｒｌ−ブチルもしくはベンジルである基ＯＲを表わす） Ｃ）ＡがＯＲである場合に、適用可能であるならば、得られる下記式のエステル を、適切な条件下で脱保護し、ｄ）適用可能であるならば、工程Ｃ）から得られ る下記式で表わされる酸 または下記式で表わされるその酸塩化物を適切なアミド結合技術に従って化合物 ＨＮＲ６Ｒ７で処理し、 ｅ）この発明による化合物（１）を調製するために、工程ｂ）またはｄ）より得 られる下記式で表わされる化合物を塩基性媒体中で環化し、 ｆ）適用可能であるならば、化合物（Ｉ）のシスおよびト異性体を分離する。

２−アミノフェノン誘導体（ＩＩ）は、Ａ、に、Ｓｉｎｇｈ　Ｃ１！ｌ、５ｙｎ ｌｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９８６　、旦（４）、４８５およびＧ、Ｎ、Ｗａｌ ｋ＊＋　。

１、０ｒｇ、　Ｃｈｓｍ、　、１９６２．２７．　＋９２９に記載されるように 、公知であるか、または公知の方法により調製される。２−アミノ−２’　−ト リフルオロメチルベンゾフェノン類および他のトリフルオロメチル化誘導体は、 米国特許３．３４１．５９２号に従って調製される。

２．４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは、ｌ、Ａ＋ｕ。

Ｃｈｅｍ、５ｏｃ６．１９５２．７４．２００８に従ッテ調製される。

式（ｍ）で表わされるスルホニル誘導体は、公知であるか、または公知の方法に より調製される。したがって、例えば、４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル クロライドはＣ，Ｎ、５ｕｋｅｎｉｋ　ｅｌ　！＋、、Ｉ、＾ｍ、　Ｃｈｓｍ、 ＳＯＣ，，１９７７，９９，８５１−８５８に従って調製される；ｐ−ベンジル オキシベンゼンスルホニルクロライドは欧州特許出願ＥＰ　２２９，５６６に従 って調製される。

アルコキシベンゼンスルホニルクロライドは、アルキルハライドをヒドロキシベ ンゼンスルホン酸ナトリウムと反応させる゛ことにより調製されるアルコキシベ ンゼンスルホン酸ナトリウムより調製される。

式（Ｖ）で表わされるハロゲン化誘導体は、Ａ、　１．　Ｖｏｇｓｌ：Ａ　Ｔｅ ｘｔ　Ｂｏｏｋ　ａｔ　Ｐｒａｃｔｉｃｘｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ！ａ＋１ｓ ｊｒ７：　［、ｏｎｇｍａｎ　。

３ｒｄ　ｃｄ、１９５６、ｐ３８３またはＧ、ＶｒＣｈａｔｒ　ｓｆ　ａｌ、、 Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９８５、＋０７．２４．７０７２に記載されているよう に、公知であるか、または公知の方法により調製される。

この方法の工程ａ）は、ピリジン中において、室温ないし溶媒の沸点の間の温度 で、数時間ないし数日間行なわれる。

適当であるならば、この反応はジメチルアミノピリジンの存在下で行なうことが でき、ジメチルアミノピリジンは触媒量もしくは化学量論的量で用いられる。

この発明の工程ｂ）は、式（ＩＶ）で表わされるスルホンアミドと過剰の式（Ｖ ）で表わされるハロゲン化誘導体との間で、ジメチルホルムアミドまたはジメチ ルスルホキシドのような溶媒中で、不活性雰囲気中、０℃ないし室温の間の温度 で、数時間ないし２４時間、水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。

を調製するために、式 ％式％ （ここで、Ｒは１１！−ブチルまたはベンジルである）で表わされるハロゲン化 誘導体（Ｖ）の使用を選択することかで°きる。この場合、式（■）′の酸を形 成する工程Ｃ）は、Ｒがベンジルである場合にはパラジウムまたはチャコールの ような触媒の存在下、Ｒが１ξｒ！−ブチルである場合には酸性媒体中、例えば 、ＴＦＡもしくは酢酸中の塩酸あるいは、例工程ｄ）は、その後、アミド結合の 通常の条件下、例えば、ＢＯＰまたはＨＯＢＴおよびＤＣＣの存在下において行 なわロリジニル酢酸の立体特異的な合成が、適切な立体配置のプロリン誘導体か ら、Ｉｌ、Ｒｕｅｇｅｒ　Ｎ　１１．　ｉｎ　Ｈ！ｊｅｒｏｃ７ｃｌｅｓ　。

■９８２、＋９　（９）、１６７７に従って行なわれる。メチルＮ−ボタ−３， ４−デヒドロ−α−プロリネートの調製は、Ｊ、　Ｒ，Ｄｏｒｍｏ７．５７ｎｊ ｋｓｓｉｓ　、　１９ｇ２．７５３に従って行なわれる。ピペコリン酸の光学的 に純粋な誘導体の調製は、例えば、丁ｅｔｒａｂｓｄｒｏｎ　。

１９９２．４８　（３）　４３Ｉ−４４２およびＴ山ｚｈｅｄ＋ｏ３１９９１． ４７　（２４）４０３９−４０６２に記載されている。

アジリジンカルボン酸誘導体の調製は、Ｘ、ＮａｋａｊｉｒＢａ　ｅｌａｌ、、 Ｂｕｌｌ、Ｃｈｕｍ、Ｓｏｃ、ｒａｐ、、１９７１１１．　５１　（５１，１５ ７７に従って行なわれる。

この方法の工程ｅ）は、アルドール化（ａｌｄｏｌｉ＋ｚｌｉｏｎ）反応に密接 に関連するニアミドのα−位のメチレン基が脱プロトン化し、次いでフェノンの カルボニル基が内部求電子剤のように作用し、２個の不斉炭素（Ｃ”）の出現を 伴って環化この反応は下記反応図によって説明することができる。

アルドール付加反応の原理は、ＡｓＹ■ｔｃｒＩｃＳｙｌｂｔｓＩｓ。

ＶＯｌ、３：　５ｌｅｕｏｄｉｌｌｅｕｎｌｉｚｔｉＢ　１ｄｄｉｔｉｏｏ　番 ＝ｃｆｉｏｏｓ、ｐｚＮＢ、１１１−１１２；　Ａｃｘｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ 、１９８４．　ｅｄｉｔｅｄ　ｂ７　Ｊ、Ｄ。

Ｍｏ＋＋１ｓｏｎにおいて、Ｃ，１１，Ｂｓａｆｈｃｏｃｋによって検討されて いる。

アキラルなアミドアニオンのアルドール反応はβ−ヒドロキシアミドの２種のジ アステレオ異性体のラセミ体の形成を引き起こすことが知られており、その割合 は用いる実験条件に大きく依存する。これらの条件のうち、以下が言及され得る 。使用される無機もしくは有機塩基の性質、カチオンもしくは対イオン、反応媒 体中の添加物の存在の可能性、溶媒、反応温度およびこの反応を受ける化合物の 構造。

媒を添加して、もしくは添加せずに、水酸化ナトリウム水溶液を用いることが可 能である；また、第４アンモニウム水酸化物、例えば、水酸化ベンジルトリメチ ルアンモニウムのメタノール溶液を用いることもできる。

このアルドール化反応を行なうために、単一の溶媒または、例えば、ベンゼン、 ＴＨＦ、ジクロロメタン、メタノールおよびジメチルホルムアミドから選択され る溶媒の混合物中において、有機塩基、例えばニ ー　１．５．７−ドリアザビシクロ（４，４，（［デク−５−エンのようなグア ニジン類、 −１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデク−５−エンまたは１．５−ジ アザビシクロ［４，３，０１ノン−５−エン、を用いることもまた可能である； この反応は、不活性雰囲気下において、−１０℃ないし１１０℃で行なわれる； 使用される塩基の量は少なくとも化学量論的である；この反応は溶媒を用いずに 、浴の温度で行なうこともできる。

この発明による方法の工程ｅ）は、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウン デク−５−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）の存在下において、ジクロロメタンまたはメタノ ールのような溶媒中で、−１０’Ｃないし溶媒の還流温度で優先的に行なわれる 。

１級、２級または３級アルコールとリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウ ムまたはマグネシウムとのアルコラードを用゛いることもできる。

アルコラードは、無水の溶媒、例えば、アルコール中（適当であるならばＴＨＦ のような補助溶媒の存在下）で触媒量もしくは化学量論的量で用いられ、さもな ければＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で、適当であるならばクラウンエーテル 、例えばジシクロへキシル−１８−クラウン−６の存在下において化学量論的量 で用いられる；この反応は一１５℃ないし８０℃で行なわれる。

ＲおよびＲ−が１価の基であるＲＲ−ＮＬｉまたはＲＲ−ＮＭｇＢｒのタイプの アミドの脱プロトン化剤としての使用は、アルドール化反応における中間体であ るアミドのエルレートを形成する方法である；この方法は、最近、Ｒ，Ｅ。

１＋５ｌａｎｄ　ｓｆ　ａｔ、、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔｎ、　、１９９１． ５６．６５０において検討されている。反応溶媒は、不活性雰囲気下において無 水の形態で用いられるベンゼン、ヘキサンまたはＴＨＦであってよい。ＬｉＦ、 ＬｉＣ１、ＬｉＢｒ、、Ｌｉ　Ｉ、ＬｉＢｕ。

ＴＭＥＤＡ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡまたはクラウンエーテルのようなアジユバント を添加することができる（Ｍ、　ＭｕｒａｋＮｓｓｆ　ｍｌ、、１．　Ｃｈｅｍ 、Ｓｏｅ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９９０．１６５７）　、例として、不活性雰囲気 下での無水ＴＨＦ中における、または、例えば、テトラメチレンジアミン、ＤＭ ＰＵもしくはＨＭＰＡのような添加物の存在下でのＴＨＦ中における、−７８℃ ないし一３０℃でのリチウムジイソプロピルアミドの使用に言及することができ る。使用可能な他の公知のアミドの例としては、リチウムシクロへキシルアミド およびリチウム２．２．６．６−チトラメチルシクロベキシルアミドが挙げられ る。ヘキサン中のブチルリチウムの必要量を線状もしくは環状第２アミンと反応 させることにより他のアミドを調製することもでき、この反応は上述の溶媒の１ つにおいて行なわれる。

最後に、種々の刊行物が光学的に活性な第２アミンのアミドを記述している：　 Ｌ、Ｄｕｈａｍｓｌ　ｓｌ　ｉｆ、、Ｂｕｌｌ、Ｓａｃ、　Ｃｈｉｎ。

Ｆｒ！ｎｃｓ、　１９８４．１１．４２１　；　Ｊ、に、ＷｈＨ！５ｅｌｌ　ｔ ｆ　ａｌ、、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、　、１９８０．４５．７５５　；　Ｍ、Ｙｘ＋ｕｇｕｃｈｉ　、　Ｔ ｅ１ｒｘｂｓｄｒｏｎＬｅｌｆ、　、１９８６、Ｈ（８）、９５９　；　Ｐ、　 ｌ、　Ｃｏｘ　ｓｎｄ　Ｎ、　Ｓ、　ＳｉｍｐｋｉＩＩｓ。

Ｔｓｔｒａｈｓｄｒｏｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒ７ｑ　１９９１％　２　（１）、 １゜リチウム、ナトリウムまたはカリウムのシリルアミドは使用可能な塩基の他 の群を構成し、これらのうち以下に言及すいるように、混合アミド、例えば、Ｎ −（トリメチルシリル）ベンジルアミンのリチウム塩またはベンジルアミンが（ Ｒ）−もしくは（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンのようなキシルな１級アミン で置き換えられた類似体を用いることもてきる。

調製される式（１）で表わされる化合物が２個の不斉炭素原子を有する場合には 、工程ｅ）におけるキシルなアミドまたはアルコラードの使用は、シスもしくは トランス立体異性体の各々の鏡像異性富化（４ｎａｎｌｉｏｍｓｒｉＣｅｎｒｉ ｃｂｍｅｎｌ　）を可能にする。次いで、各鏡像異性体の割合を、キシル高速液 体クロマトグラフィーカラムで測定することにより決定する。

調製される式（１）で表わされる化合物が３もしくは４個の不斉炭素原子を有す る場合には、環化工程Ｃ）はジアステレオ異性富化（ｄｉａｓｔｅｒｔｏｉｓｏ ｍｅ＋ｉｃｅｎｒｉｃｋｍｃｎｌ）を伴うことかあり、適切なキシルな塩基を用 いることによりこのジアステレオ異性富化を変化させることができる。

工程ｆ）において、形成される化合物（Ｉ）のシスおよびトランス幾何異性体は 、通常の方法により抽出され、クロマトグラフィーまたは分別品出により分離さ れる。

適当な場合には、シスおよびトランス異性体の各々の光学異性体を、例えば、キ シルカラムでの予備クロマトグラフィー、次いで、適当であるならば、分別晶出 または適切に選択されたキシルな酸もしくは塩基の存在下での光学的に活性な塩 の形成により分離する。

このように、この発明による化合物が２個の不斉炭素原子を有する場合には、キ シルＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離することができる。

この発明による化合物が３または４個の不斉炭素原子を有する場合には、クロマ トグラフィー法および分別晶出法を用いることによりジアステレオ異性体を分離 することかできる。

化合物（１）のシス異性体およびトランス異性体の区別および特徴付けに幾つか の方法を用いることができる。Ｒ３が水素である場合には、高磁場（ｈｉｇｈ　 ｆｉｅｌｄ）　ＮＭＲにより、例えば、インドリン（Ｒ３−Ｈ）のプロトンとヒ ドロキシルのブ石トンとの間のオーバーハウザー効果（Ｎ、　Ｏ，Ｅ、　）の研 究に結び付く比較分析が行なわれる。

ＤＣＭ溶液中におけるシス異性体とトランス異性体との■Ｒスペクトルは異なる 。シス異性体は、ヒドロキシルの振動に基づき、３５５０−３５２０　ｃ　ｍ　 ’近傍に強く、鋭く、かつ対称的な吸収帯を広く共通に有している。これに対し て、トランス異性体には、この領域に分解される振動帯はない。

収集されたデータにより、シス異性体は一般に、種々の割合のＡｃ０Ｅｔを含有 するＤＣＭで溶出する酸化アルミニウムプレート（６０Ｆ２５４　ｕｕｆｒａｌ 　、Ｅ型、ｋｉｔｒｔｋ　）でのＴＬＣにおいて、より移動性が高いことが見出 されている。同様に、溶出剤が種々の割合のＡｃ０ＥｔまたはＭ　ｅ　ＯＨを含 有するＤＣＭであるアルミナカラム（酸化アルミニウム９０、粒子径０．０６３ 〜０．２００ｍ　ｍ　）でのクロマトグラフィーにおいて、広く共通してシス異 性体が最初に溶出する。

このように、この発明による化合物（Ｉ）のシスまたはトきる。同様の化合物間 または一方から調製された化合物間の類似を利用することもできる。

この発明による化合物の幾つかの完全な立体配置がＸ線解析により決定された。

旋光の値を考慮に入れ、そこから推察することにより、類似の方法で得られる他 の化合物の完全な立体配置を知ることも可能である。

められる意味を有する化合物（Ｖ）を触媒水素添加、例えば、パラジウム付着チ ャコールまたはロジウム付着アルミナまたはラネーニッケルの存在下、で変換す ることにより調製することができる。

得ることが可能である。

このように、この発明によると、Ｒおよび／またはＲ７１）この方法の工程ｂ） を、工程ａ）で得られた化合物行ない；次いで環化工程ｅ）を行ない、その後ア ミンの前駆体をアミンに変換し、例えば、得られた化合物（１）のカルボキシエ ステル基を加水分解してカルボキシル基とし、次いでこれをカルバモイル基に変 換した後ホフマン転位によりアミノ基とする。

■）工程ｂ）を、工程ａ）で得られた化合物（ＩＶ）を、Ｒがベンジルまたはｊ ｅｒｌ−ブチルである式Ｈａ　１　’　−ＣＨ２ＣＯによって脱保護し；その後 、適当であるならば、Ｒ６および／またはＲのアミノ基が保護されている化合物 ＨＮＲ６ミンの脱保護により、アミノ基が置換されていない化合物（Ｉ）を調製 する。

ジカルボニル基を含む化合物（Ｉ）は、アミン基が置換されを可能にする。

この発明による化合物（Ｉ）を調製するための中間体として有用な、式（Ｖｌ） で表わされる化合物は、新規であり、この発明の一部を形成する。同様に、化合 物（■）′および（■）′は新規であり、この発明の一部を形成する。

したがって、この発明は、下記式で表わされる化合物にも関する： −　Ａ″はＮ　Ｒ６Ｒ７、ＯＨＳＯｔ　Ｂ　ｕ　−ＯＢ　ｚから選択される基； −Ｃ４アルコキシもしくはハロゲンで一置換もしくは多重置換されたニトロフェ ニル； ドキン基もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重置換されたニトロフェ ニル； −ＲはＣ−Ｃアルキル、あるいはＲ６はＲ７と同様であり； −Ｒ７は４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基であって、窒素において非 置換であるか、またはＣｉ　Ｃｔ、アルキル、ベンジルオキシカルボニルもしく はＣ，−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−１３−も しくは４−ピリジル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基で置換された基は遊離 であるか、または１もしくは２のＣｌ−０４アルキルで置換されている； あるいはＲおよびＲ７は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、 ・モルホリン 一チオモルホリン ・非置換もしくはＲ８で置換されたチアゾリジンもしくは２，２−ジメチルチア ジンジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ′８で置換されたピペラジン ・単一の窒素原子を含み、Ｒ８で置換された不飽和５員環、または単一の窒素原 子を含み、ＲおよびＲ９で置換された飽和３−１４−１５−１６−もしくは７− 員環より選択される複素環を形成する； −ＲはＲ−８またはそれ自体ヒドロキシルもしくはアミノで置換された（ＣＨ２ ）、であり、前記アミノ基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ，−Ｃ４ア ルキルで置換されている； −Ｒ′８はそれ自体カルボキシル基、Ｃ１−Ｃｔ、アルコキシカルボニル基、ベ ンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基またはアミノカルボチオイル基で置 換された（ＣＨ２）　。

であり、前Ｓ己カルバモイル キシルまたは１もしくは２のＣ　１−　Ｃ　４アルキルて置換されており、前記 アミノカルボチオイル基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ　１−　Ｃ　 ４アルキルで置換されている；Ｒ′　はＲ′８、あるいは遊離であるか、または １もしくは２のｃ　−ｃ　アルキルで置換された（ＣＨ２）２ＮＨ２；Ｒ　は水 素、ハロゲン、基（ＣＨ２）、ＯＲ，ｏ。

基（　Ｃ　Ｈ　２　）　、　Ｎ　Ｒ　ＩＩＲ　１２−基（ＣＨ２　）　、　Ｃ　 ＯＮＲＩＩＲ　−　ｕ−またはアジド基；ルキルであり、あるいはＲ　が水素で あり、かつＲ１２がペンＩ ジルオキシカルボニルまたはＣ　ｔ　−　Ｃ　ｉ，アルコキシカルボニルである ； ｎは０、１または２； ｍは０１１または２； ｑは０，１、２または３； ｒは０、１、２または３であって、Ｒ　またはＲ９が環内アミド窒素のα−位に ある場合にはｒは０ではない；ＳはＯまたは１である。

この発明の別の面によると、Ｒ　または基ＮＲ６Ｒ７のいずれかがカルボキシル 基を含むこの発明による化合物（Ｉ）は、脱カルボキシル化化合物の調製に有用 である。

この面によると、この発明は下記式（Ｉ）　″て表わされる化合物の、下記式（ Ｉ）′で表わされる化合物の調製への使用に関する。（Ｉ）′で表わされる化合 物は、インドリンの２、３結合の周りの立体配置が出発物質と同じである。

で表わされる化合物に対して上に示した意味を有し、−　Ｒ，１はｃ，−Ｃ６ア ルキル、 ”　ＲＶｌ＋は、ｒ＝１、２もしくは３である基（ＣＨ２）。

ＣＯＯＨ。

ー　またはＲ　およびＲ，１１は一緒に、それらが結合する窒素原子と共に、 ・　（ＣＨ２）　、ＣＯＯＨ基で置換されたチアゾリジンまたは２，２−ジメチ ルチアゾリジン、 ・　（ＣＨ２）　、ＣＯＯＨ基により４−位で置換されたピペラジン、 ・単一の窒素原子を含み、（ＣＨ２）　、ＣＯＯＨ基で置換された不飽和５員環 、 ・単一の窒素原子を含み、（Ｃｌ１２）　、ＣＯＯＨ基で置換された飽和３−、 ４−、５−、６−または７−員環、であって、Ｑ＝０、１、２または３であるも のから選択される複素環を構成する。

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍおよびｎは上で定義した通りであり、 ー　またはＲ−　およびＲ”　Ｖｌ＋は一緒に、それらか結合すｌ る窒素原子と共に、 ・　（ＣＨ２）　、Ｈ基で置換されたチアゾリジンまたは２，２ージメチルチア プリジン、 れた不飽和５−員環、または ・単一の窒素原子を含み、かつＣＣＨ２’）　、Ｈ基で置換された飽和３−１４ −１５−１６−または７−員環、から選択される複素環を構成する。

フリーラジカル脱カルボキシル化反応は、Ｄ、　Ｂ、　Ｒ，ＢｚｒＩｏｎｔ１！ ’１．　ｉｎ　Ｊ、Ｃｂ！ｍ、Ｓａｃ、　；　Ｃｈｔｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、　；　 １９８４．　１２９８に従って行なわれる。

この発明による化合物のバソプレッシン受容体に対する親和性を、Ｌ　Ｂｉｏｌ 、　Ｃｈｔｍ、、１９８５．２６０　（５）、２８４４−２８５１に記載の方法 を用いて、インビトロで決定した。この方法は、ラウム標識バソプレッシン結合 に対する５０％阻止濃度ｕｃｓｏ）は、１０’Ｍまでの低いものである。

さらに、バソプレッシンによって誘発される血小板凝集の阻害を、Ｔｈｒｏｍｂ ｏｓｉｓ　ＲＣｓ、　％　１９８７．４５．７−１６に記載される方法を用いて 、ヒトの血小板に富む血漿（ヒトＰＲＰ）につい活性を示す。

この発明による化合物（Ｉ）のｖ２受容体に対する親和性を、Ｐ、Ｃｒ！ｕｓｔ 　ｅｌ　ａｌ、　、Ｍｏｌ！ｃｕｌｓｒ　ａｎｄ　Ｃｔｌｌｕｌａ＋　Ｅｎｄｏ ｃｔｉｎ。

＋Ｏｇ！、　１９８２．２８．５２９−５４１から適用した方法によって測定し た。

インドリンの２．３結合の周りでシス配置をとるこの発明に親和性を、懐妊雌う ット腺の膜調製物の受容体に結合したト１０’Ｍの低いものである。

この発明による化合物は、種々の経路、特に経口による投与の後でも活性である 。

薬理学的に活性な投与量で、これらの化合物に毒性の徴候は観察されない。

したがって、この発明による化合物は、種々のバソプレッシン依存性の失調、殊 に、高血圧、心不全、血栓症もしくは冠状血管痙彎のような、特に喫煙者におけ る心臓血管不調；中枢神経系の失調、例えば、脳浮腫、精神病状態、食欲障害、 もしくは記憶障害；腎性血管痙牽もしくは腎皮質壊死のような腎臓系の失調；お よび胃系統の失調、例えば、潰瘍、さもなければ抗利尿ホルモンを不適当に分泌 する症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療または予防に用いることができる。

この発明による化合物は、特に乗り物酔いにおけると制吐剤、および、例えば、 癌もしくはアテローム硬化症における増殖抑制剤として用いることもできる。

女性においては、この発明による化合物は、月経困難症または早産の治療に用い ることができる。

この発明は、さらに、有効投与量のこの発明による化合物または薬剤学的に許容 し得る塩、および適切な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。前記賦形剤は、 剤形および所望の投与方式に従って選択される。

この発明の、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮 または直腸投与用の医薬組成物において、上述の式Ｉて表わされる活性成分、ま たはそれらの可能な塩を、上述の失調もしくは疾患の予防もしくは治療のために 、従来の医薬用担体と混合して、投与単位形態で、動物およびヒトに投与するこ とができる。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒 および口から摂取される溶液もしくは懸濁液のような経口投与用の形態、舌下、 バッカル、気管内または鼻腔内投与用の形態、経皮、筋肉内または静脈内投与用 の形態、および直腸投与用の形態が含まれる。局所への適用には、この発明によ る化合物をクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。

所望の予防もしくは治療効果を得るために、活性主成分の投与量を、体重ｋｇ当 り並びに１日当り、０．０１ないし５０ｍｇの間で変えることができる。

各単位投与量には、医薬用担体と組み合わせて、活性主成分０．５ないし１００ ０ｍ　ｇ　、好ましくは１ないし５００ｍ　ｇを含有させることができる。この 単位投与量は、０．５ないし５０００ｍｇ１好ましくはＩないし２５００ｍ　ｇ の１日用量が投与されるように、　１日当り　１ないし５回投与することができ る。

錠剤の形態の固形組成物を調製する場合には、主活性成分を、ゼラチン、デンプ ン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬 用担体と混合する。

錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体もしくは他の適当な物質で被覆することがで き、または活性が持続もしくは遅延するように、および所定量の活性主成分が連 続的に放出されるように処理することもできる。

ゼラチンカプセルの形態の調製品は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合 物を軟もしくは硬ゼラチンカプセルに注ぎ入れることにより得られる。

シロップまたはエリキシルの形態の調製品、またはドロツブの形態での投与のた めの調製品は、活性主成分を、矯臭および適切な色の他に、好ましくはカロリー フリーの甘味料および防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベンと 組み合わせて含むことができる。

水分散性の顆粒もしくは粉末には、活性成分を、甘味料または味覚矯正剤の他に 、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と混合し て含有せしめることができる。

直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カカオバターもしくはポリエ チレングリコールを用いて調製される座剤を用いることで達成される。

非経口投与は、薬理学的に適合し得る分散剤および／または湿潤剤、例えば、プ ロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張生 理食塩溶液または無菌かつ注射可能な溶液を用いることにより達成される。

活性主成分は、適当であるならば１種以上の担体もしくは添加剤を用いて、マイ クロカプセルとして処方することも可能である。

上述の式Ｉで表わされる生成物または薬剤学的に許容し得る塩の１種とは別に、 この発明の組成物は、上に示す失調または疾患の治療に有用であり得る他の活性 主成分を含有してもよい。

したがって、この発明は、複数の関連する活性主成分を含有し、そのうちの１種 がこの発明による化合物である医薬組成物に関する。

以下の例はこの発明を説明する。

化合物は、（他に示される場合を除いて）それらの融点（Ｍ、ｐ、　’Ｃ）　（ またはそれらの沸点Ｂ、ｐ、）および／またはＤＭＳＯ中において２００ＭＨｚ で記録されたそれらのＮＭＲスペクトル、および／または２５℃で測定されたそ れらの旋光（ａＤ）によって特徴付けられる。

旋光の測定値は、調製された生成物中に存在する残留溶媒の量に依存する。

他に示される場合を除いて、「シス異性体」または「トランス異性体」という名 称は、単離された化合物が＞７配置もしくはトランス配置のいずれかの鏡像体の 混合物であることを示している。

化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって調べら れる。

例　Ｉ Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−ブロモ−３−（２−フルオロ フェニル）−１（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ− ２−インドリンカルボキサミド、シス異性体。

Ａ）メチル　Ｎ−ブロモアセチルサルコシネートこ“の化合物はＴ、Ｄ、Ｈａｒ ｒｉｓ　ｅｌ　！１．ｉｎ　１．　Ｈｅ＋ｔｒｏｃ１ｃＩＩｃＣｈｔｍ、　、１ ９８１．１８．４２３に従って合成される。

Ｂ）５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）−２１− フルオロベンゾフェノン。

２０ｇの２−アミノ−５−ブロモ−２′−フルオロベンゾフェノンを、２０ｇの ３．４−ジメトキシフェニルスルホニルクロライドが存在する乾燥ピリジン１２ ０ｍ　ｌ中で４８時間８５℃で加熱する。混合液を冷却し、水冷水中に注ぎ、固 体を濾別し、この固体をＡｃ０Ｅｔで抽出し、その有機層を水、塩酸溶液（ＩＮ ）、水および生理食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒 を減圧下で蒸発させた後、ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶して固体を 得る。

ｍ＝２８ｇ Ｍ、　ｐ、　−１２５−１２８℃ Ｃ）５−ブロモ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−Ｎ− （Ｎ’−メチル−Ｎ’−Ｃメトキシカルボニルメチル）カルバミルメチル）コア ミノ−２′−フルオロベンゾフェノン工程Ｂて合成された化合物３．５ｇをアル ゴンガス下θ℃で無水ＤＭＦ中に溶解し、そして２５０ｍ　ｇの８０％水素化ナ トリウムを添加する；１５分後、工程Ａで合成された化合物４．８５ｇを添加し 、そして混合液を１２時間ＲＴで撹拌しながら放置する。反応混合液を水に注ぎ 、固体を濾別し、この固体をＡｃ○Ｅｔに溶解し、有機層を水、次いで生理食塩 水で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られたオイルを、シリカで、ＤＣＭ ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（８５／１５；　ｖ／ｖ）混合液で溶出することにより濾過す る。これを、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル／ＭｅＯＨ混合液から再結晶する。

ｍ−３，２ｇ Ｍ、　ｐ、　−１３６−１３７℃ Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−ブロモ−３−（２−フル オロフェニル）−１（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキ シ−２−インドリンカルボキサミド、シス異性体 前述の工程で得られた生成物３．２ｇをＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ７５ ０ｍｇを添加し、そして混合液を２４時間ＲＴで撹拌しながら放置する。反応混 合液をシリカカラム上に注ぎ；　ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅｔ　（９０／１０；　ｖ／ｖ ）で溶出することにより、所望の化合物の２種の異性体（シスおよびトランス） の混合物である生成物が得られる。この生成物を、ヘキサン／イソプロピルエー テル混合液中で磨砕し、得られた固体を濾別する。濾過液をＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　 ｔ　（７０／３０；　ｖ／Ｖ）混合液で予め平衡化されたアルミナカラムでクロ マトグラフする。最も小さい極性を持つ化合物をＤＣＦｖｌ／ＡｃＱｈ：ｔ　（ ６０／４０；　ｖ／ｖ）混合液で溶出させ、次いでＤＣＭ／ヘキサン／イソプロ ピルエーテル混合液から再結晶する。

Ｍ、　Ｐ、　＝気体の発生を伴って９５℃例　２および３ ２−　Ｃ（４−ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニルづ 一りロσ−３−（２−クロロフェニル）　−１−Ｄ、４−ジメトキシフェニルス ルホニル）−３−ヒトミキシインドリン、シス異性体およびトランス異性体 Ａ）　Ｉ−ブロモアセチル−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン ２００ｍ　ｌのエタノール中の４−ペンジルオキシ力ルポニルビペラジン２２ｇ およびトリエチルアミンＩＯ，１ｇの混合液を０℃に冷却する。１００ｍ　ｌエ ーテル中に含まれるブロモアセチルブロマイド２０．２ｇを３０分間にわたって 添加し、この混合液を放置してＲＴに戻す。４時間後、反応混合液を水で洗浄し 、乾燥して、濃縮し、次いでシリカ′でクロマトグラフを行なう。

混合液ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（９５１５；　ｖ／ｖ）により所望の化合物が溶 出され、これをＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶する。

ｍ■９ｇ Ｍ、　ｐ、　−１００−１０１℃ Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホンｇの３．４ −ジメトキシフェニルスルホニルクロライドをピリジン中で一晩１００℃にて加 熱する。ピリジンを蒸発させて乾燥させ、水を添加し、少量のＤＣＭを含む酢酸 エチルで抽出を行なう。水で一回以上洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 抽出液を減圧下で蒸発させ、７．７ｇの所望の生成物をＤＣ〜ｆ／Ａｃ０Ｅｔ混 合液中で再結晶させる。

Ｍ、　ｐ、−１６４℃ Ｃ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニルカルボニルメチル ）コアミノベンゾフェノン工程Ｂで合成されたベンゾフェノン２，３ｇをＤＭＦ ｌＯｍｌに加え、そしてオイルに溶解した８０％水素化ナトリウム２００ｍｇで 処理する。３０分後、工程Ａで合成された化合物５．３ｇを添加し、そしてこの 混合液をＲＴで６０時間撹拌する。この混合液を水に注ぎ、沈殿物を濾別してＤ ＣＭ中に加え、乾燥し、次いで濃縮してシリカでクロマトグラフを行なう。ＤＣ Ｍ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（９０／１０；　ｖ／ｖ）混合液により所望の生成物が溶出 し、この生成物をＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から結晶化する。

Ｄ）　２−　［（４−ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボ ニルー５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１（３，４−ジメトキシフ ェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体およびトランス異 性体 前述の工程で得られた化合物１ｇをメタノール２０ｍ　ｌおよびＴＨＦ２Ｏｍｌ 中に懸濁させ、ナトリウムメチラート７５ｍ　ｇで処理Ｔる。２時間後、この混 合液を少量のドライアイスを添加下ることにより中和し、濃縮して乾燥し、次い で水に加える；その後混合液をＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥して濃縮する。粗 生成物をアルミナでクロマトグラフし、ＤＣＭ／Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（８０／２ ０　；　ｖ／　ｖ）混合液が２種の異性体を連続して溶出する。

最゛も小さい極性をもつ異性体はＤＣＭ／ヘキサン混合液から再結晶する。この 化合物はシス異性体である。

ｍ＝２６２ｍｇ Ｍ、　Ｌ　−１６９−１７９℃ 最も大きい極性を持つ異性体はＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶 する。

ｍ−２００ｍｇ Ｍ、　ｐ、　−２０９−２１１℃ 例４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニ ルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペラジニルカルボニル）インド リン、シス異性体 前述の例において合成されたシス異性体２００ｍ　ｇをエタノール１０ｍ１およ びＴＨＦ５ｍｌに溶解し、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ存在下ＲＴで水素化する。３０分後、 Ｃｅ１ｉｊＣ（登録商標）で濾過し、濾過液を濃縮した後、シリカでクロマトグ ラフを行なう。

ＭｅＯＨ／ＤＣＭ　（１０／９０；　ｖ／ｖ）混合液により所望の生成物が溶出 され、これをＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液で再結晶する。

ｍ＝　１１０ｍｇ Ｍ、　ｐ、２３０−２３３℃ 例　５および６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１−０，４−ジメトキシフェニル スルホニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノカルボニルインドリン、シス異 性体およびトランス異性体Ａ）”２′１５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジ メトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）コアミノ ベンゾフェノン ２′、５−ジクロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ベン ゾフェノン５ｇを、３０ｍ　ｌのＤＭＦ中にてＲＴで２０分間８０％水素化ナト リウム３５０ｍ　ｇで処理する。モルホリンブロモアセトアミド４．５ｇを添加 し、その後混合液を４８時間ＲＴて撹拌する。この混合液を水に注ぎ、沈殿物を 濾別し、これをＤＣＭに溶解して、溶液は乾燥し濃縮する。形成された生成物を ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶する。５．４ｇが得られる。

Ｍｐ、±１７３−１７６℃ Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１Ｄ、４−ジメトキシフェニ ルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノカルボニルインドリン、シス 異性体 前述の工程で得られた生成物１ｇをメタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ　（２ ０ｍｌ）混合液に溶解し、ナトリウムメチラ−）　９２ｍ　ｇでＲＴで１時間処 理する。この混合液をドライアイスで中和し、溶媒を部分的に蒸発させ、混合液 を水に加え、ＤＣ〜■で抽出し、さらに抽出物を乾燥し、濃縮してアルミナでク ロマトグラフを行なう。ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（７０／３０；ｖ　／　ｖ　） 混合液により最も極性の小さい異性体が溶出され、これをＤＣＭ／イソプロピル エーテル混合液から再結晶する。

ｍ＝　２１５ｍｇ　：シス異性体 Ｍ、　ｐ、　＝　２６０−２６４℃ Ｃ）゛５−クロロー３−（２−クロロフェニル）　−１−Ｄ、４−ジメトキシフ ェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−モルホリノカルボニルインドリン、 トランス異性体 前述の工程のクロマトグラフによって、より極性の大きい生成物を、Ａｃ０Ｅｔ ／ＭｅＯＨ（９０／１０；ｖ／ｖ）混合液で溶出することによって集める。ＤＣ Ｍ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶した後、以下が得られる：ｍ　−５ １３ｍｇ　：　トランス異性体Ｍ、　ｐ、　−２４０−２４１’Ｃ 例７ Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−５−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル ）　−１Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イン ドリンカルボキサミド、シス異性体例１で合成した化合物２００ｍ　ｇをＭｅＯ Ｈ３ｍｌおよび水素化ナトリウム１３ｍ　ｇを含む水１ｍｌに溶解する。ＲＴで ２４時間撹拌した後、濃縮水素化ナトリウム溶液１滴を添加して反応を終了させ 、次いで、１５分後に、この混合液を硫酸水素カリウムを添加することによって ｐＨ３まで酸性化する。水を添加して、混合液をＡｃ０Ｅｔで溶出し、抽出物を 水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られ た生成物はＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶させる。

Ｍ、　ｐ、　＝　２０６−２０８℃ 例　８および９ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１（３，４−ジメトキシフェニル スルホニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−エチルカルボキシレートピペリジノ カルボニル）インドリン、シス異性体、トランス異性体 Ａ）エチル　Ｎ−ブロモアセチル−４−ピペリジンカルボキシレート この化合物はエチル　４−ピペリジンカルボキシレートから合成され、商品とし て入手できる。

Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［１ｌ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニ ル］−Ｎ−（４−エチルカルボキシレートビベリジノカルボニルメチル）コアミ ノベンゾフェノン ２′、５−ジクロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ベン ゾフェノン８ｇをＤＭＦ　１００ｍ１に溶解し、次いで水素化ナトリウム５４］ ｍｇを添加する。３０分間撹拌した後、工程Ａの化合物９．５ｇを添加し、この 混合液をＲＴて１８時間撹拌しながら放置する。この混合液を減圧下で濃縮し、 水に加え、酢酸エチルで抽出し、さらに抽出物を乾燥してａ縮する。得られたオ イルをシルカでクロマトグラフし、Ａｃ０Ｅｔ／ＤＣＭ／ヘキサン（４０／１０ １５０；　ｖ／ｖ／ｖ）　混合Ｇで溶出させる。所望の化合物かエーテルから結 晶化する。

ｍ＝３．５ｇ Ｍ、ｐ、＝１２８℃ Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１Ｄ、４−ジメトキシフェニ ルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−エチルカルボキンレートピペリジ ノカルボニル）インドリン、シス異性体、トランス異性体 クロロホルム１０ｍ１中に前述の工程で合成された化合物３．４ｇおよびＤＢＵ ８６９ｍｇを含む混合液を、１８時間６０’Ｃにする。その後この反応混合液を アルミナカラムで濾過し、シス異性体を得ルタめｌ＝ＤｃＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（ ９０／１０：　ｖ／ｖ）混合液で溶出する。

ｍ＝７００ｍｇ Ｍ、ｐ、　＝　１１０℃ 純粋な酢酸エチルはトランス異性体を溶出する。

ｍ　”　６１０ｍ　ｇ Ｍ、ｐ、−１８７℃ 例　１０および１１ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルエチル）づ−クロロ−３−（２−クロロフェニ ル）　−１−Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２− インドリンカルボキサミド、シス異性体、トランス異性体 Ａ）　Ｎ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）　−５−’ｙロロフェニル ］　−Ｈ−Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）グリシンａ）２’、５−ジ クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾフェノン この化合物は例２−３、工程Ｂで合成される。

ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルコアミノベンゾフェノン 先に合成された化合物１７２ｇをＤ　ＣＭ　８００ｍ　ｌに溶解し、０°Ｃ゛に 冷却する。８０％水素化ナトリウム１１．７ｇを窒素の下で徐々に添加し、３０ 分後、ベンジルブロモアセテート２５６ｇを添加し、この混合物をＲＴで２４時 間撹拌しながら放置する。

ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水に加え、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥して濃縮さ せる。所望の生成物をイソプロピルエーテル混合液から結晶化した後、ＤＣＭ／ イソプロピルエーテル混合液から再結晶させる。

ｍ−１３６，５ｇ Ｍ、　９．−１０２−１０４℃ Ｃ）　Ｎ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）−５−クロロフェニル］− Ｎ−０，４−ジメトキシフェニルスルホニル）グリシン酸 先に得られたベンジルエステル５０ｇを５００ｍ　１ＡｃＯＥ　ｔに溶解し、５ ％Ｐｄ／Ｃ２，５ｇを窒素の下で加える。この溶液を激しく撹拌し、水素気流を ５時間通す。水素添加の最後に生成物は結晶化する。この混合液をＣｓ１ｉｆξ 　（登録商標）で濾過し、ケークを熱ＤＣＭで何度も洗浄し、次いで有機層を濃 縮する。所望の化合物が結晶化した後、それをＤＣＭ／イソプロピルエーテル混 合液から再結晶させる。

ｍ＝３３．７ｇ Ｍ、　ｐ、　＝　１７７−１７８℃ Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−（Ｎ’−（２−（２−ピリジル）エチル）−Ｎ′−メチル）カルバモ イルメチルコアミノベンゾフェノン工程Ａで合成された酸２ｇをＤＣＭ３０ｍｌ および２−（２−メチルナミノエチル）ピリジン１．１３ｇに加え、次いでトリ メチルアミン８４４ｍｇを、そして最後にＢＯＰｌ、９２ｇを添加した後、この 混合液をＲＴで１８時間撹拌しながら放置する。この混合液を水に加え、有機層 を分離し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して濃縮する。シリカでクロマト グラフを行なった後、所望の化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５１５；　ｖ／ｖ） 混合液で溶出することにより集める。

　−２ｇ Ｍ、ｐ、＝１５０℃ Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルエチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキ シ−２−インドリンカルボキサミドＤＣＭ中に前述の工程で得られる生成物１． ７ｇおよびＤＢＵ４４２ｍｇを含む混合液を５５℃で１８時間加熱する。この反 応混合液をアルミナでクロマトグラフする。Ａｃ０Ｅｔ／ＤＣＭ　（４０／　６ ０　；　ｖ　／　ｖ　）混合液はシス異性体は溶出する：ｍ−４１０ｍｇ Ｍ、　ｐ、　−１９１’Ｃ 純粋なＡｃ０Ｅｔはトランス異性体を溶出する：ｍ＝　７９０ｍｇ Ｍ、ｐ、−１５４℃ 例１２ ２−（４−カルポキシピペロジノ力ルボニル）−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）　−１−０，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ インドリン、シス異性体例゛９で合成されたシス異性体５（１０ｍ　ｇを４８ｍ 　ｇ水素化ナトリウムを含む１ｍｌの水の存在下で、５ｍｌのメタノールに加え る。１８時間撹拌した後、混合液を水に注ぎ、希塩酸で酸性化し、その後ＤＣＭ で抽出し、抽出物を乾燥して濃縮する。

得られた固体をシリカを用いるクロマトグラフによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯ Ｈ（９５１５；　ｖ／ｖ）混合液で溶出して、得られた生成物をＤＣＭ／イソプ ロピルエーテル混合液で結晶化する。

ｍ−２５０ｍｇ Ｍ、ｐ、−１５０℃ 例　１３および１４ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）づ−クロロ−３−（２−クロ ロフェニル）−１−Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ −２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−（Ｎ’−メチル−Ｎ′−（メチル−４−ピペリジル）カルバモイルメ チル］アミノベンゾフェノンＤＣＭ５０ｍｌ中の例１０−１１、工程Ａで調製し た酸２ｇをＢＯＰｌ、９０ｇの存在下で４−メチルアミノ−１−メチルピペリジ ン６５０ｍ　ｇと混合する。ＲＴで２時間撹拌した後、有機層を炭酸水で洗浄し 、乾燥して濃縮する。その後、シリカを用いて残渣のクロマトグラフを行ない、 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／２０；ｖ／ｖ）混合液で溶出する。所望の生成物１． ２ｇが得Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−４−ピペリジル）−５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３ −ヒドロキシ−２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性 体 前述の工程で得られる生成物６５０ｍ　ｇを、５ｍｌメタノール中において、ナ トリウムメチラート１００ｍ　ｇで一晩処理する。ドライアイスを加えて溶媒を 蒸発させ、残渣を炭酸水にとり、ＤＣＭで抽出し、さらに抽出物を乾燥させて濃 縮し、その後シリカを用いてクロマトグラフを行なう。メタノール／ＤＣＭ　（ ５／９５；　ｖ／ｖ）混合液Ｊ、ｔｉｔｌ続して２つの異性体を溶出する。その 後、各々をＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶させる。

トランス異性体はこれらの条件下で最も小さい極性を持ち、ｍ　＝　２０５ｍ　 ｇ Ｍ、　ｐ、　＝　１８１℃ シス異性体：ｍ＝１５０ｍｇ Ｍ、　＋１．　”　９７℃：　０．２５Ｍイソプロピルエーテルを含む。

例　１５および１６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１−０，４−ジメトキシフェニル スルホニル）−３−ヒドロキシ−２−Ｅ４−メチル−１−ピペラジニルカルボニ ル］インドリン、シス異性体およびトランス異性体 Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）−Ｎ−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルバモイルメチ）し））アミノ ベンゾフェノン この化合物は例１０−１１工程Ａで合成された酸に対するＮ−メチルピペラジン の作用により得られる。

Ｍ、ｐ、　−１６５−１６７℃ Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−０，４−ジメトキシフェニ ルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−［４−メチル−１−ピペラジニルカルボ ニル］インドリン、シス異性体およびトランス異性体 前述の工程の化合物を、例１２−１３記述した方法により環化する。形成される ２種の異性体をアルミナのクロマトグラフにより分離する。ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　 ｔ　（７５／２５；　ｖ／ｖ）混合液は最も小さい極性を持つ生成物、シス異性 体を溶出する。これをＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶ＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合液は最も大きい極性を持つ化合物を溶出させ、このトランス異性体 はメタノールから再結晶させる。

Ｍ、　Ｐ、　−１８９℃ 例　１７および１８ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキンカルボニルエチル−５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）　−１（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ キシ−２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 Ａ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）ブロモアセトアミド イソプロピルアミン９０ｇを、３００ｍ　ｌメタノール中の、−１０℃に冷却し たメチルアクリレート溶液１３０　ｇに１ａずつ添加する。ＲＴで７２時間後、 混合液を蒸発させ、次いで残渣を蒸留する。得られたオイル（１６８，３ｇ）は メチル　３−　（Ｎ−イソプロピル）アミノプロピオネートである。

Ｂ、ｐ、　＝１５ｍｍＨｇで７３−７８℃。

Ｄ　ＣＭ　１００ｍ　Ｉ中の得られた化合物２９ｇを、０℃で、ＤＣＭ１００ｍ ｌ中の２０．２ｇのブロモアセチルブロマイド２０．２ｇと混合する。ＲＴで１ ２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水にとり、酢酸エチルで抽出し、さらにこの 抽出液を乾燥して濃縮する。得られたオイルは次の工程でそのまま使われる。

Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−（Ｎ’−イソプロピル−Ｎ′−メトキシカルボニルエチル）カルバモ イルメチル］−アミノベンゾフェノンこの化合物は、水素化ナトリウムの存在下 で、工程Ａで調製された生成物と２′２５−ジクロロ−２−Ｄ、４−ジメトキン フェニルスルホンアミド）ベンゾフェノンとを反応させる、通常の方法によって 得られる。

Ｍｐ、　＝　１３５−１３７℃（再結晶＋ＤＣＭ／イソプロピルエーテル） Ｃ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシカルボニルエチル−５−クロロ−３−（２ −クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）づ−ヒド ロキシ−２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 この化合物は、ＤＢＵの存在下で工程Ｂで合成された化合物を環化することによ り得られる。シス異性体は、アルミナを用い、ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅｔ　（９０／１ ０：　Ｖ／Ｖ）混合液で溶出を行なうクロマトグラフにより分離される。その後 、この生成物をＡｃ０Ｅｔ／ヘキサン混合液から結晶化する。

Ｍ、　１１．　＝”−１５３−１５５℃トランス異性体は酢酸エチルでアルミナ カラムを溶出することにより得られる。その後、生成物をメタノール／イソプロ ピルエーテル混合液から再結晶させる。

Ｍ、　ｐ、　−１８２−１８５℃ 例　１９および２Ｏ Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルづ一クロロー３＝（２−クロロフェ ニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ− ２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 この化合物の２種の異性体は例１で記述された方法に従って合成する。それらは アルミナを用いるクロマトグラフィーにより分離する。ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　 （８０／２０；　ｖ／ｖ）混合液はシス異性体を溶出する。これをＤＣＭ／イソ プロピルエーテル混合液からイソプロピルエーテル０，２５モルを含む白色粉末 の形状で結晶化する。減圧下で加熱することにより泡に転換する。

シス異性体（例１９）のＮＭＲスペクトルは第１図に示される。

トランス異性体は純粋なＡｃ０Ｅｔで溶出される。これをＤＣ’Ｍ／イソプロピ ルエーテルから再結晶する。

Ｍ、　ｐ、　−１７６−１７８℃ トランス異性体（例２０）のＮＭＲスペクトルは第２図に示される。

例　２１および２２ Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） 　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３＝ヒドロキシ−２−イ ンドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 これらの化合物は例８で記述された方法に従って各々例１９および２０で記載し た化合物から合成される。

シス異性体：Ｍ、ｐ、−ＤＣＭ／イソプロピルエーテル／　Ｍ　ｅ○Ｈ混合液か ら再結晶した後２２０−２２２℃トランス異性体：Ｍ、ｐ、＝ＤＣＭ／イソプロ ピルエーテル混合液から再結晶した後２２２−２２５℃例　２３および２４ Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル ）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２− インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 各々の異性体は例２１−２２で合成された酸の対応する異性体から得られる。

前述の例で得られた酸のトランス異性体６０５ｍ　ｇをＤ　ＣＭｌｏｍ　ｌに溶 解し、Ｂ　ＯＰ　４３５ｍ　ｇおよびＤ　Ｉ　ＰＥＡ　２６０ｍｇを添加する。

ＲＴで５分後、２０％アンモニア水６ｍｌを激しく撹拌しながら添加し、この混 合液を４時間撹拌しながら放置する。炭酸ナトリウム溶液を添加した後、混合液 をＤＣＭで抽出する。有機層を水、硫酸水素ナトリウム溶液、そして水で連続的 に洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させる。蒸発させた後、残渣をシリ カゲルを用いてクロマトグラフし、Ａｃ０Ｅ　ｔ／ＭｅＯＨ（９５１５；　ｖ／ ｖ）混合液で溶出する。得られた生成物は０℃でＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合液から２ 回結晶化する。

Ｍ、　ｐ、　＝　２３６℃ トランス異性体（例２３）のＮＭＲスペクトルは第３図に示される。

同様の方法を用いることにより、シス異性体を合成する。

所望の化合物をＤＣＭ／イソプロピルエーテルから結晶化する。減圧下において ７０°Ｃで８時間乾燥した、微小化された化合物は、０２５モルのイソプロピル エーテルを含む。

シス異性体（例２４）のＮＭＲスペクトルは第４図に示される。

例　２５および２６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１（３，４−ジメトキシフェニルス ルホニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）カルボ ニルインドリン、トランス異性体この化合物は例１１−１２、工程ＡＩ：記述し たＮ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）−５−クロロフェニル］−！１ −（３゜４−ジメトキシフェニルスルホニル）グリシン酸から調製される。

こめ反応は、ＢＯＰおよびトリエチルアミンの存在下における４−ヒドロキシピ ペリジンの添加については、例１１−１２と同様に行なわれる。その後、得られ た生成物をＤＢＵの存在下で通常の方法に従って環化する。２種の異性体をアル ミナを用いるクロマトグラフィーによって分離する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／ １　；　ｖ／Ｖ）混合液はシス異性体を溶出する。

生成物をＤＣＭ／ヘキサン／ＭｅＯＨ混合液から結晶化した後、得られた固体を ＤＣＭ／ヘキサン中で摩砕して無定型の粉末を得る。

シス異性体は、３８８°にでのＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

］　−１，８ｐｐｍ：ｍ：　４Ｈ：ピペリジンの３と５位のＣＨ２２，８−３， ６５ｐ　ｐｍ　：　ｍ　：　５Ｈ：ピペリジンの２と６位のＣＨ２および４位の ＣＨ ３，７５ｐｐｍ＋　２ｓ　：　６Ｈ：２０ＣＨ３４，１５ｐｐｍ：ｄ：　ＩＨ： ピペリジンのＯＨ５．４５ｐｐｍ　：　ｓ　：　ＩＨ：　ＣＨ（インドリン）６ ．１　ｐｐｍ：　ｓ　：　ＩＨ：ＯＨインドリン６．８−７．６　ｐｍ　：　ｍ 　：　ＩＯＨ：芳香族のＨＤＭＳＯ：　２．４ｐｐｍ ＤＯＨ：　２．７５ｐ　ｐｍ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３　：　ｖ／Ｖ）混合液はトランス異性体を溶出し、 これはＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶される。

Ｍ、ｐ、−２３２−２３４℃ （Ｌ）−プロリン系列の合成：例２７．２８．２９および３０゜ 例　２７および２７ａ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニ ルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−［（２５）　−（２−メトキシカルボニ ル）ピロリジノカルボニル］インドリン、（シス異性体：化合物２種）。

ＡジメチルｆＬ）−Ｎ−（ブロモアセチル）プロリネートトリエチルアミン２０ ｇおよびＤＣＭ３０ｍｌ中のブロモアセチルブロマイド２０ｇを、ＤＣＭ２０ｍ ｌ中にメチル（Ｌ）−ブロリネート１６．７ｇを含む溶液へ、−５℃に温度を保 ちながら同時にオイルが得られ、これを減圧下で乾燥する。ＴＬＣによって純粋 にされたこのオイルは、そのまま次の工程で使用される。

Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−（（２Ｓ）　−（２−メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニルメ チル）コアミノベンゾフェノン２′、５−ジクロロ−２−Ｄ、４−ジメトキシフ ェニルスルホンアミド）ベンゾフェノン４．６６ｇを、アルゴンの下において、 混合液で溶出される。試料をＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶する。

メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニル］インドリン、折にかけると所望の ４種の異性体の存在を示す。２４時間後、反応混合液をＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　 （９０／１０；　ｖ／ｖ）混合液で予め平衡化されたアルミナカラム上に注ぎ、 ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（９０／１０；　ｖ／ｖないし７０／３０　；　ｖ／　 ｖ）混合液で溶出させる。２種の最も小さい極性を持つ化合物の混合物５１０ｍ ｇが４／１の比率（ＨＰＬＣによる測定）で得られる。

１’）冷却下で、ＤＣＭ／イソピロピルエーテルからの２つの連続した結晶化を 行なうことにより主要な化合物が得られる′。

ｍ　−１８０ｍ　ｇ αＤ２５＝−’２４７℃（ｃ＝０．４；クロロホルム）Ｍ、Ｐ、−１８７−１９ ０℃ のクロマトグラフを行なう。前述の化合物を２番目の化合物から分離し、後者を 最少量のＤ　ＣＭで溶解し、最少量のヘキサンを添加することによ→て沈殿させ る。

αＤ２６＝　＋１３６℃（ｃ−０，２４；知ロホルム）例　２８ ２−　（（２Ｓ）−２−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）　−１−０，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３ −ヒドロキシインドリン、シス異性体例２７で調製された化合物４３０ｍ　ｇを メタノール６ｍｌにルエーテルから再結晶される。

１／３モルを含む。

ｆｆｐ　２６−−１８９°　（Ｃ＝０．２３；クロロホルム）。

例２９の化合物は他の方法に従って合成することが可能である。

Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−０，４〜ジメトキンフエニルスルホニル） 　−Ｎ−（（２Ｓ−２−カルバモイルピロリジノカルボニルメチル）コアミノベ ンゾフェノン 例１０−１１、工程Ａで合成された酸３３．９ｇをクロ。ホルム３００ｍ　ｌに 溶解する。塩化チオニル１５ｇを添加し、混合物をｌ°時間３０分間還流する。

この混合物を蒸発乾固した後残渣をＤＣＭに加え、再び蒸発させる。この混合物 をＤＣＭ３００ｍｌに溶解し、　０℃にして（Ｌｌ−プロリンアミド塩酸塩１０ ．５ｇを添加し、その後ＤＣＭ２０ｍｌ中のＤＩＰＥＡ１８ｇを反応混合物の温 度が３℃をこえないようにしてゆっくりと添加する。

ＲＴで一晩の後、反応混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄しく２回）、次いで硫酸 水素カリウムで洗浄する（２回）；反応混合物を乾燥させて濃縮する。得られた 粗生成物を最少量のＤＣＭに溶解し、撹拌しながらイソプロピルエーテル（１， ２リツトル）を１ａずつ添加する。２時間撹拌後、滉られた沈殿物を濾過し、次 いで６０°Ｃで６時間減圧下で乾燥させる。４２ｇが集められる。

α　２５−−４０．８°　（ｃ＝Ｉ、００７；クロロホルム）。

Ｂ）　２−　（（２Ｓｉ２−カルバモイルピロリジノカルボニル）−５−クロロ −３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）−３−ヒドロ千シインドリン、（シス異性体：化合物２種） 前述の工程で調製された生成物５ｇをメタノール５０ｍ　ｌに溶解する。この溶 液を一１０℃に冷却し、ＤＢＵｌ、３５ｇを添加して混合液を一１０℃にて６０ 時間保つ。化合物が結晶化する；これを濾過する（シス化合物１）。結晶化液を ＫＨＳＯ３で中和し、混合液を蒸発乾固する。これを水に加え、ＤＣＭで２回抽 出し、抽出物を乾燥させて濃縮する。得られた粗生成物を、シリカを用い、Ａｃ ０Ｅ　ｔ／ＤＣＭ　（２８／７２；　ｖ／ｖ）混合液で溶出することによりクロ マトグラフを行なう。混合物を集め、これを最少量の熱メタノールに溶解する。

不溶性物質を濾別した後、濾液を一４℃で一晩放置し、そしてシス化合物２を結 晶化させる。

ｍ＝１．２５ｇ α　２５−−１９６°　（ｃ−０，３５１；クロロホルム）ＮＭＲスペクトルに よる分析は生成物１モル当りＭ　ｅ　ＯＨが１モル存在することを示している。

エタノールから生成物を再結晶化することにより、結晶中の溶媒を除くことが可 能となる。

Ｍ、　ｐ、　＝　１５４−１６２℃ この化合物は、溶媒を除けば、この例の最初の方法によって合成された化合物と 同一である。

シス化合物と呼ばれる、上記の工程Ｂ）で結晶化した化合物は、メタノールから 再結晶させる。

！’！、Ｐ、＝Ｉ９０°Ｃ ａＤ＝　＋ｌＩ５　’　（ｃ＝　０．３；７ｏｏ＊ルム）例　３０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル スルホニル）−３−ヒドロキシ−２−ｒ（２ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピ ロリジノカルボニル］インドリン、シス異性体 Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ’）　−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジノカルボニルメチル）］アミ ノベンゾフェノン この化合物は（Ｌ）−プロリノールと例１０−１１、工程Ａで調製された酸とを 通常の手順に従って反応させることによって得られる。

Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１〜　（３，４−ジメトキシ フェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（ヒト０キシメ チル）ピロリジノカルボニル］インドリン、シス異性体 前述の工程の化合物１．５ｇをＤＣＭ２ｍｌ中でＤＢＵ３８０ｍｇの存在下にお いて環化する。ＲＴにて３日後、ＤＣＭ　１ｍｌを添加し、次いで混合液を４０ ℃で１晩中加熱する。３種の主要な化合物の形成はシリカを用いるＴＬＣによっ て観察される（溶出液はＡｃ０Ｅｔ）。

最も小さい極性を持つ画分は、ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（６０／４０ないしε０ ／２０：ｖ／ｖ）を用いるシリカでのクロマトグラフィーにより溶出する。次い で、アルミナでのクロマトグラフィーをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／ｌ　；　ｖ／ ｖ）で溶出することにより行なう。得られた両分はＴＬＣｃｆ）測定からは均一 である。この生成物をＤ　ＣＭ、／イソプロピルエーテルから３回再結晶させる 。９９％こえるＨＰＬＣ純度を有する所望の化合物か得られる。

ｍ　＝　１５５ｍ　ｇ Ｍ、　ｐ、　＝　１９４−１９７℃ （Ｄ）−プロリン系列の合成（ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　）　：例３１例　３１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−〇、４−ジメトキシフェニルス ルホニル）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピ ロリジノカルボニル）］インドリン、シス異性体 Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−（（２１）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニルメチ ル）コアミノベンゾフェノンこの化合物は例１０−１１、工程Ａで合成された酸 （３ｇ）から得られ、これに、トリエチルアミン１．１５ｇの存在下で、ＤＣＭ ＩＯｍｌ中のメチル　（Ｄ）−プロリンネート　１，２ｇおよびＢＯＰ２．８ｇ を添加する。この混合物をＲＴで１時間放置した後Ｄ　ＣＭで希釈し、有機層を 炭酸ナトリウムおよび硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥して濃縮する。粗生成物 を、シリカを用い、ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（９５１５；　ｖ／ｖ）混合液で溶 出するクロマトグラフィーにかける。その後、得られた生酸物をＤＣＭ／イソプ ロピルエーテル混合液から再結晶させる。

Ｍｐ、朦　１４０−１４１℃ ａＤ　劇＋２８．５＠（ｃ冨０．２７　、クロロホルム）Ｂ）５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）− ３−ヒドロキシ−２−ｒ（２Ｒ１−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカル ボニル］インドリン、シス異性体 前述の化合物１．５ｇを、ＤＢＵ　３６０ｍｇの存在下、Ｄ　ＣＭ５ｍｌ中で１ 晩還流する。この混合液をアルミナでクロマトグラフする。ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　 ｔ　（９５１５：　ｖ／ｖ）混合液は最も極性の小さい画分（ｍ＝　３００ｍｇ ）を溶出し、これをＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液で２回再結晶させる。

Ｍ、　Ｌ　”　１８６−１８８℃ 得られるＭ縁体である。

例　３２および３２ａ Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−クロロ−３−（２−クロロフ ェニル）−１−（４−エトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イ ンドリンカルボキサミド、トランス異性体およびシス異性体 Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（４−エトキシフェニルスルホニルトン− Ｎ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−（メトキシカルボニルメチルルバモイルメチルコア ミノベンゾフェノン２′，５−ジクロロ−２−（４−エトキシフェニルスルホン アミド）ベンゾフェノンを、アルゴンの下、ＤＭＦ４０ｍ　ｌに溶解し、０℃で ８０％水素化ナトリウム４００ｍ　ｇを添加する；１５分後、メチル　ト（ブロ モアセチル）サルコシネートを添加する。

４８時間後、所望の化合物を通常の方法で抽出し、次いでＤＣＭ／ＡｃＯＥ　ｔ 　（９（１／Ｉ（１；　ｖ／ｖ）で溶出を行なうシリカでのクロマトグラフィー により精製し、ＤＣＭ／イソブａピルエーテル混合液中で再結晶させる。

Ｍ．　ｐ．　−　１５８　−　１６０℃Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニ ルメチル−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェ ニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インドリンカルボキサミド、トランス 異性体 前述の工程で得られた化合物１ｇをＤＣＭ４ｍｌに溶解し、ＲＴで９０分間ＴＢ Ｄ　３１２ｍｇで処理する。硫酸水素カリウム溶液を添加し、ＤＣＭを減圧下で 蒸発させ、混合液をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出液を洗浄して硫酸マグネシウム上 で乾燥させる。ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ　（９０／１０；Ｖ／Ｖ）で溶出することに よりシリカゲルでのクロマトグラフから所望の化合物が得られる。

ｍ＝５９０ｍｇ Ｍ，ｐ，−ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶した後１６ｇ　−　１７１℃Ｃ）Ｎ−メ チル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−クロロづ−（２−クロロフェニル） −１−（４−エトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インドリン カルボキサミド、シス異性体工程Ａで得られた化合物２９６ｇをメタノール２０ ｍｌおよびＴＨＦｌＯｍｌに懸濁する；ナトリウムメチラート　Ｉｏｏｍ　ｇを 添加した後、この混合液を冷蔵庫内に７時間放置する。水を加え、硫酸水素カリ ウム溶液でこの混合液を中和し、メタノールの一部を減圧下で蒸発させる。ＡＣ ＯＥｔで抽出した後、残渣をアルミナを用いてクロマトグラフし、次いでＤＣＭ ／ＡｃＯＥ　ｔ　（８０／２０；　ｖ／ｖ）混合液で溶出させる。所望の生成物 ８５０ｍ　ｇが得られ、これをＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶 させる。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルは第６図に示される。

上記した方法と類似の方法を用いることによって、この発明による化合物（Ｉ） を合成するための中間体化合物（ＴＶ）が合成される。

合成された化合物（ＩＶ）は以下に示す表１に記載される。

合成された化合物（Ｉ）は以下に示す表２に記載される。

ｉ−−ユ Ｉ　Ｒ（２）　（Ｄ　ＣＭ）　１７３５ｃ　ｍ”　ファイン１６６０−１６８０ 　ｃｍ−’　スフリット（３）この化合物は旋光によって特徴付られる：αＤ　 −−３６，８°　（ｃ−０，４４；クロロホルム）下記表の置換基Ｒ”　、Ｒ” 　、Ｒ６およびＮＲ６Ｒ７を有する、構造式（Ｉ）の化合物の各々について、他 に示される場合以外は、まずシス異性体が、次いてトランス異性体が示される。

実測値　５５．７２　４．５７　３．８３２００ＭＨｚでのＭＮＲスペクトル（ ＤＮＳＯ：　２．５ｐｐｍ）−例　３４：第５図 ２−４　ｐ　ｐｍ：ｍ　二　ＩＩＨ：　２ＣＨ（Ｅｔ）　、２ＣＨ，−Ｎ。

Ｎ−ＣＨ，２０Ｃ旦３ ５．２−５．７ｐｐｍ　：　３ｓ　：　ＩＨ：　Ｈ（インドリン）６．２−８． ２ｐｐｍ　：　ｍ　：　ＩＩＨ：　ＯＨ十芳香族６．２−８．２ｐ　ｐｍ　：　 ｍ　：　ＩＩＨ：　ＯＨ十芳香族２．２−３．９ｐｐｍ：ｍ　二　１５Ｈ：ＣＨ Ｃｏ、ＣＨ２（Ｅｔ）　、ＣＨＮ、Ｃｏ　ＣＨ２０ＣＨ３ ２２３′ ５ｊ　−５，７ｐｐｍ：　２ｓ　：Ｈ：Ｈ（インドリン）６．６−８．２ｐ　ｐ ｍ　：　ｍ　：　ＩＩＨ：　ＯＨ十芳香族−例６３ ０．４４−１ｐｐニスブリットｔ：３Ｈ：Ｃ！Ｉ２べＨ２−ＣＨ３６，５−８， ３ｐｒｙｍ　：　ｍ　：　ＩＩＨ：　Ｏ旦＋芳香族６．１１−８ｊｐｐ：ｍ：Ｉ ＩＨ：Ｏ旦十芳香族６ないし８．３ｐｐｍ：ｍ：ＩＩＨ：ＯＨ＋芳香族よって化 合物４１から合成された。

液を乾燥して濃縮する。オイルが得られ、その後所望の生成物をエーテルから結 晶化させる。

ｍ”　１５０ｍｇ キサ−ミド、（シス異性体） Ａ）　Ｎ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）−５−クロロフェニル］− Ｎ−Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）グリシンが得られ、これを次に行 われる工程にそのまま使用する。

ボニルエチル）エトキシカルバモイルメチル）］アミノベンゾフェノン この化合物の合成は、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅａ＋、、１９Ｂ５．　５０．９４５ −９５０ａＯＥｔ　５．１５ｇを、０℃でＴＦＡＩＯｍｌで処理する。コノ混合 液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ２０ｍｌに加えて一７８°Ｃに冷却し、２当量のＴ ＦＡおよび前述の工程で合成され、Ｄ　ＣＭに溶解された酸塩化物を添加する。

ＲＴにて１８時間後、混合液をＤＣＭで抽出し、抽出液を水で洗浄した後、ＤＣ Ｍ／Ａｃ　ＯＥ　ｔ　（９０／１０　；　ｖ／　Ｖ）混合液で溶出することによ ッテシリカでクロマトグラフする。所望の生成物をイソプロピルエーテルから結 晶化させる。

Ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−［（Ｉｓ）　−１（エトキシカルボニル）エチル］−５− クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１（３，４−ジメトキシフェニルスル ホニル）づ−ヒドロキシ−２−インドリンカルボキサミド、（シス異性体） 前述の工程で得られた化合物を、ＤＢＵｌ、４６ｇの存在下、ＴＨＦＩｆｌｍｌ およびエタノール２０ｍ１中においてＲＴで１８時間撹拌する。この混合液を減 圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭにとり、水で洗浄し、濃縮し、生成物をＡｃ０Ｅｔ ／ＤＣＭ（ＩＱ／９０　：　ｖ／　ｖ）で溶出することによりアルミナでクロマ トグラフを行なう。

０．９−１．７ｐｐｍ：ｍ：　６Ｈ：　２ＣＨ３（−１−チル）６１ないし８ｊ ｐ　ｐｍ　＋　ｍ　：　ＩＩＨ：　ＯＨ−１０Ｈ芳香族例　７９および８Ｏ Ｎ、Ｎ−ジ［２−（メトキンカルボニル）エチル］−５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）　−１（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ キシ−２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 Ａ）Ｎ、Ｎ−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチルコベンジルア２００ｍ　ｌ のエタノール中のベンジルアミン１０７ｇを水浴で冷却し、２５０ｍ　ｌのエタ ノール中のメチルアクリレート１７２．２ｇをゆっくりと添加する。ＲＴで１３ 日後、減圧下で溶媒を蒸発させ、オイル状の残渣の一部を蒸留する。

Ｂ、　ｐ、　＝　０．６ｍｍＨｇで１３５−１４０℃Ｂ）　Ｎ、Ｎ−（２−ジメ トキシカルボニル）エチル］アミンメタノール５００ｍ　ｌに入れられた前述の 工程で得られたアミン２７．９ｇを、３ｇの５％パラジウム付着チャーコールと 混合し、水素圧下で１時間処理する。この混合物をＣｅ１ｉｔｓ（登録商標）で 濾過し、メタノールで濯ぎ、溶媒を減圧下で蒸発させる；残留するオイルは次の 工程でそのまま使いる。

Ｃ））ｌ、Ｎ−ジ［２−（メトキシカルボニルトアミド 前述の工程で合成されたアミン］４、３ｇ，ＤＣＭ　１００ｍ　ｌおよびＴＥＡ ｌｏ．６ｍｌを含む混合液を水浴で冷却する；１５１ｇのブロモアセチル臭化物 を１ａずつ加え、次いてこの混合液をＲＴで４８時間撹拌しながら放置する。こ の混合液をＤ　Ｃ　Ｍで抽出し、抽出液を水で洗浄した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ　 （９７／３　；ｖ／ｖ）混合液で溶出することによりリンカでクロマトグラフィ ーを行なう。所望の生成物はオイルの形態で得られる。

ｍ−１５．９ｇ Ｉ　Ｒ　：　１６５０ｃｍ　リよび１７３０ｃｍ−’−Ｉお り）２’．５−ジクロロ−２−　［Ｎ−（３．４−ジメトキシフェニルスルホニ ル）　−Ｎ〜　［Ｎ’　、　１１−ジ（２−（メトキシカルボニル）エチル）カ ルバモイルメチル］］アミノベンゾフェノン１４、３ｇの２″．５−ジクロロ− ２−　（３．４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾフェノンを１８０ ｍ　ｌのＤＭＦに加え、水素化ナトリウム１．１ｇを少しずつ添加する。ＲＴて １時間撹拌した後混合液を水浴で冷却し、前述の工程で合成された生成物１４． ３ｇを添加し、この混合液をＲＴで７２時間撹拌しながら放置する。この混合液 をＤＣＭで抽出し、抽出液を水で洗浄した後、ＤＣＭ／ＡｃＯＥ　ｔ　（９３／ ７　；　ｖ／ｖ）混合液で溶出することによりリンカでクロマトグラフを行なう 。

Ｅ）Ｎ，Ｎ−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］づークロロ−３−　（２ −クロロフェニル）　−１　（３．４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３− ヒドロキシ−２ーインドリンカルボキサミド、シス異性体 前述の工程で合成された化合物１２ｇおよびナトリウムメチラート０．９３０ｇ をメタノール１５０ｍ　ｌ中で０℃にて混合し、この混合液をＲＴて一晩中撹拌 しながら放置する。この反応混合液を５％ＫＨＳ○４を添加することにより中和 し、次いて溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（　８／２　 ；　ｖ／ｖ）混合液で溶出することによりアルミナでクロマトグラフィーを行な う。所望の化合物２．４ｇを回収し、これ゛をメタノールから結晶化させる。

Ｍ．ｐ．＝１７５℃ Ｆ）Ｎ．Ｎ−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］−５−クロロ−３−　（ ２−クロロフェニル）　−１−　（３．４−ジメトキシフェニルスルホニル）− ３−ヒドロキシ−２−インドリンカルボキサミド、トランス異性体 前述の工程のクロマトグラフを続け、溶出をＤ　Ｃ　ｌｖｌ　／　Ｍ　ｅＯＨ　 （　９．５１０．５　；　ｖ／ｖ）混合液で行なう。トラ／ス異性体１．８２ｇ が得られ、これをイソプロピルエーテルから結晶化例　８１、８２および８３ ２−　（　（２Ｒ）−２−カルバモイルチアシリジノカルボニル）−５−クロロ −３−（２−クロロフェニル）　−１−　０．４−ジメトキシフェニルスルホニ ル）−３−ヒドロキシインドリン、（シス異性体：化合物２種およびトランス異 性体）Ａ）　（Ｌ）−４−チアゾリジン力ルポキサミドこの化合物は、１．　ｋ Ａｔｄ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　、１９８１、Ｕ、６２９に従って合成される。

Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−（（２Ｒ）−２−カルバモイルチアシリジノカルボニルメチル）］− アミノベンゾフェノンこの化合物は、例１０−１１、工程Ａ）で合成された酸か ら通常の方法によって得られる。

Ｍ、　ｐ、−エーテルから結晶化した後１２５℃Ｃ）２−　（（２Ｒ）−２−カ ルバモイルチアシリジノカルボニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル ）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインド リン工程Ｂ）で得られた生成物４．３ｇを、ＤＢＵ　Ｉｇの存在下、ＭｅＯＨ９ ０ｍｌ中においてＲＴで環化させる。この混合物を濃縮し、残渣を水およびＤＣ Ｍに加えて層を分離させ、有機によってアルミナでクロマトグラフする。化合物 がシス体として得られる（２つのジアステレオ異性体の混合物）：１．５ｇ１そ の後トランス体として得られる（２つのジアステレオ異性体の混合物）：ｍ−１ ｇ。

ａ）シス画分は、シス化合物１を得るために、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから結晶化させ る。

Ｍ、　１１．−イソプロピルエーテルから再結晶させた後１７６℃７０；ｖ／ｖ ）で溶出することによってシリカでクロマトグラフする。得られたシス化合物２ をエーテルから再結晶させる。

Ｍ、　ｐ、　−２０５℃ はイソプロピルエーテルから再結晶させる。

Ｍ、１１．−１７０℃ 例　８４．８５．８６および８６ａ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）　−１−Ｄ、４−ジメトキシフェニル スルホニル）−３−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）　−２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）ピロリジノカルボニル］インドリン、シス異性 （化合物２種）、（トランス異性：化合物２種） Ａ）　（Ｌｌ−（Ｎ’−Ｂ　ｏ　ｃ）−Ｎ’、Ｎ−ジメチルプロリンチオアミド この化合物は、Ｊ、　ｋｈｄ、Ｃｈｔｔａ、　、１９８９．２１７８に従って合 成される。

（Ｎ’−Ｂ　ｏ　ｃ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロリンアミド２．３６ｇを、ラウエ ツノン（Ｌｇｖｔｓｓｏａ’　ｇ）試薬２．３ｇの存在下、無水トルエン中で、 アルゴンの下８０℃にて４時間加熱する。２４時間後、溶媒を蒸発させ、インブ ａパノールを添加する。形成された沈殿物を分離し、インプロパノールを蒸発さ せて、残渣をヘキサン／Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（３０／７０　；　ｖ／　ｖ）で溶 出することによってシリカでクロマトグラフする。得られた生成物は冷却しなが らＤＣＭ／イソプロピルエーテル（３０／７（１；　ｖ／　ｖ）から再結晶させ る。

Ｍ、ｐ、−６２℃ Ｂ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ）　−Ｎ−＜　（２Ｓ）　−２−（Ｎ′、Ｎ′−ジメチルチオカルノくモイ蒸発 乾固し、次いでＤＣＭ２０ｍｌおよび例１０−１１、工程ＤＩＰＥＡを添加する ことによってｐＨを中性に維持し、この混合液を０℃にて３時間撹拌しながら放 置する。ＲＴで一晩の後、混合液を通常の方法で抽出し、次いでＤ　ＣＭ　／　 Ａ　ｃＯＥ　ｔ　（８５／１５；　ｖ／ｖ）で溶出することによってシリカでク ロマトグラフを行なう。得られた生成物はイソプロピルエーテルから再結晶させ る。

Ｍ、　ｐ、　−１８２−１８５℃ インドリン（シス異性：化合物２種、およびトランス異性：で３６時間加熱する 。形成された異なる異性体はシリカで連続的にクロマトグラフすることにより分 離する。

ａ）ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（８５／１５；　Ｖ／Ｖ）を用いて、まず、所望の 化合物を２種のシスジアステレオ異性体の混合物の形で溶出させる。最も溶解性 の小さいジアステレオ異性体をＤＣＭ／イソプロピルエーテル／メタノール混合 液から２回結晶化し、次いで最少量のＤＭＦから６０℃で再結晶し、２倍容のエ タノールを添加する。

ピルエーテル混合液から２番目のシスジアステレオ異性体を結晶化する。

Ｍ、　ｐ、　＝　２４９−２５１’Ｃ および画分ｂ）の結晶化母液と同様に合わせ、ヘキサン／Ａｃ　ＯＥ　ｔ　（２ ０／８０　：　ｖ／　Ｖ）で溶出することによってシリカ性物質は各々の再結晶 の間に濾紙上で除かれる。これによりトランス異性体が得られる。

Ｍ、ｐ、−１９１−１９３ はＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶され、イソプロピルエーテル １／３モルを含んで結晶化する。

Ｍ、ｐ、−１７０℃ αｏ　−−２６６’　（ｃ　−ｏ、　１４　；クロロホルム）例　８７．８８お よび８９ ２−　（（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３ −シクロへキンルー１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒド ロキシインドリン、（シス異性体・化合物２種、トランス異性体） Ａ）　５−クロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）アミ ノ］　シクロへキシルフェノン ピリジン３４０ｍ　Ｉ中、３５．６ｇの２−アミノ−５−クロロンクロへキシル フェノンおよび３９．５ｇの３，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロライド の溶液を撹拌しなからＲＴで２４時間放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、 残渣を水および酸溶液（０，５Ｎ　Ｈ（Ｊｌ）で洗浄する。所望の生成物をエタ ノールから結晶させる。

Ｂ）２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｎ−０，４−ジメトキシフ ェニルスルホニル）アミノコ−５−クロロシクロへキシルフェノン 前述の工程で調製した化合物５２．６ｇ　ＣＤ’ｂｙｌＦ　５２０ｍ　Ｉ中）に 水素化ナトリウム３．２ｇを添加し、この混合物を撹拌しなからＲＴで１時間放 置する。水浴中で冷却した後、ペンジルオキシカルボニルメチルブロマイド２１ ｍ　ｌを滴下により添加し、この混合物を撹拌しなからＲＴで２４時間放置する 。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中にとる。これをＤＣ〜１で抽出し、抽出 物を水で洗浄する；得られる生成物は次の工程でそのまま用いる。

Ｃ）　Ｎ−（５−クロロ−２−（クロロへキシルカルボニル）フェニル）−Ｎ− （３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）グリシン前述の工程で得られた化合 物を、５％パラジウム付着チャコ］ル３，９ｇと一緒に、水素ガス（１気圧）下 で酢酸７００ｍ１中に加える。反応の最後で、Ｃｅ１ｉｌｅ　（登録商標）でパ ラジウムを濾過し、熱酢酸ですすぐ；溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水にとる 。これをＤＣＭで抽出し、抽出物を水、次いで濃Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄する。

得られた残渣を、Ｄ　ＣＭ／Ｍｅ　ＯＨ（９７／３　；　ｖ／　ｖ）混合液で溶 出することによりシリカでクロマトグラフィーを行なう。所望の生成物をエタノ ールから結晶させる。

Ｍ、ｐ、＝１６０℃ ｍ−２２，４ｇ Ｄ）５−クロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−Ｎ− （（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジノカルボニルメチル）〕−アアミノシフ へキシルフェノン ＤＣＭ７５ｍｌ中、前述の工程で調製した酸９．９２ｇ、　（Ｌ）−プロリンア ミド塩酸塩３ｇおよびＤＩＰＥＡ３．５ｍｌを含有する混合液を０°Ｃに冷却す る。ＤＣＭ溶液としてのＢ　ＯＰ　８．８４ｇを添加し、ＤＩＰＥＡを添加する ことによりｐＨを７に保つ。この混合液をＲＴで２４時間撹拌しながら放置する 。この混合液をＤＣＭで抽出し、抽出物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液、生理食塩 水、５％ＫＨ５Ｏ４溶液および再び生理食塩水で洗浄する。この生成物を、ＤＣ Ｍ／ＭｅＯＨ（９６／４　、ｖ／ｖ）混合液で溶出させることによりシリカでク ロマトグラフィーを行なう。所望の生成物をイソプロピルエーテル中で凝固さＣ Ｄ−−５３，９’　（ｃ　＝　ｌ　；クロロホルム）Ｅ）　２−　（（２Ｓ）− ２−カルバモイルピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３−クロロへキシル− １Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス 異性体（化合物２種）、トランス異性体 前述の工程で調製した化合物５．９ｇおよびＤＢＵｌ、６７ｇを、０℃で４８時 間撹拌しながらメタノール６０ｍ１に加える。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加 え、混合物を抽出した後抽出物を５％ＫＨ８０４で洗浄する。この生成物をＤＣ Ｍ／ＭｅＯＨ（９８／　２　；　ｖ　／　ｖ　）で溶出させることによりアルミ ナでクロマトグラフィーを行なう。

ａ）最も極性の小さい画分は２種のシス異性体を含んでい己。この両分をメタノ ールから再結晶させる。このようにして得られる第１の化合物（シス１）をＨＰ ＬＣで精製する。

Ｍ、ｐ、−１８５℃ 母液をＰ−１ｅ　ＯＨから再結晶させることにより第２の化合物（シス２）か得 られる。ＨＰＬＣ純度７７５％（２５％のシス１ｂ）最も極性の大きい両分は、 メタノールからの再結晶により得られる、明らかに単一の化合物の形態のトラン ス異性体を含んでいる。

ｖ、　ｐ、　＝　２４０℃ αＤ＝　−５５，１°　（Ｃ＝　Ｉ；クロロホルム）例−８９ａ ２−　（（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３ −シクロへキシル−１（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ キシインドリン、シス異性体（化合物２種）、トランス異性体 例８７．８８および８９に記述されるものと同様の手順を用いることにより、（ Ｄ）−プロリン系列の類似化合物を調製する。

ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液から結晶化された後に得られる化合物はトランス配置を 有する。

Ｍ、　ｐ、　−２３８℃ ＣＤ　＝＋］６４　’　（ｃ　＝Ｏ−２４５；クロロホルム／メタノール、８． ２、ｖ　／　ｖ　） この化合物のＮＭＲスペクトルと前述の例の工程Ｅのｂ）に記載の化合物のＮ　 ＭＲスペクトルとは同一である。

例９０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメドキンフェニル スルホニル）　−２−［（２Ｓ）　−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロ リジノカルボニル］−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 例２８において調製される化合物９２０ｍ　ｇを、ＢＯＰ３７１ｍｇを含有する ＤＣＭ２０ｍｌに、１５分間撹拌しながら加え、モノメチルアミン気流を１０分 間注入し、さらに３０分間撹拌を続ける。この混合液を水に加え、相を分離し、 有機相を硫酸水素カリウムおよび炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させて濃縮す° る。ＤＣＭ／メタノール（９７，５／２．５　；　ｖ／ｖ）で溶出させることに より、シリカて残渣のクロマトグラフィーを行なう。イソプロピルエーテル／Ｄ ＣＭ混合液から結晶化する、所望の生成物を収集する。

ｍｍ　７５０ｍｇ （Ｌ）−プロリン（他に示される場合には除く）の誘導体を用いることにより、 この発明による化合物（１）を合成するための他の中間体化合物（ＩＶ）が調製 された。

調製される化合物（■）を下記表３に記載する。

調製させる化合物（１）を下記表４に記載する。

表３ 表４ ＊：例　９２；他の実ρノ旋光・ ａｏ　２５＝　−３９，５°　（ｃ　＝０．１７；　ＣＨＣ，Ｑ　３　／ＭｅＯ Ｈ：８／２：Ｖ／Ｖ） 例１０７の化合物は、例１０６の化合物の鏡像体である。

例１０８ａの化合物は、例２８の化合物から、ＤＭＦ中においてヒドロキシルア ミン塩酸塩と反応させ、かつＤＩＰＥＡの存在下において試薬ＢＯＰを用いて活 性化することにより調製された。

上゛２表４に記載されている、この発明による化合物の幾つかは、他の化合物の 調製に有用である。例えば、例９９の化合物は例１０１の化合物、次いで例１０ ３の化合物、そして最終的には例１０４の化合物を得ることを可能とする。

例　１０９ ２−　（（２５，４Ｓ　）−４−アジド〜２−（メトキシカルボニル）ピロリジ ノカルボニル）づ−クロロー３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメ トキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 Ａ）２’、５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル ンート　（（２５，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロ リジノカルボニルメチル）］アミノベンゾフェノン 例１０−１１、工程Ａ）において調製される酸１５ｇおよびメチル（２Ｓ、４Ｒ ）−４−ヒドロキシブロリネート塩酸塩６．２５ｇを、ＤＭＣ１５０ｍ　ｌ中で 、ＤＩＰＥＡ７．４ｇの存在下において、０℃に加熱する。ＤＣＭ３０ｍｌ中、 ＢＯＰ１２．７ｇの溶液を３０分にわたって滴下により添加し、溶液を中和する に２要な量のＤＩＰＥＡを添加する。ＲＴで一晩の後、この混合物を通常の方法 で抽出し、ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（６０／４０；　ｖ／Ｖ）混合液で抽出させ ることによりシリカでクロマトグラフィーを行なう。所望の生成物をＤＣＭ／エ ーテル／イソプロピルエーテル混合液から結晶化させる。

Ｍ、　Ｐ、　＝　１２８−１３１°Ｃ αｏ−＋８．５’　（ｃ−０，３８；クロロホルム）Ｂ）２’、５−ジクロロ− ２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（（２Ｓ、４Ｒ） −４−メシルオキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニルメチル ）コアミノヘンシフエノン 前述の工程で得られる化合物２ｇを０℃でＤＣＭｌＯｍｌに溶解する。トリエチ ルアミン５５０ｍｇ、次いでメタンスルホニルクロライド５５０ｍ　ｇを添加し 、この混合物を０°Ｃに２０時間に放置する。水を添加し、有機層を０．５Ｎ希 塩酸、水、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ て蒸発させる。得られたオイルは次の工程にそのまま用いる。

Ｃ）　２−　［Ｎ−（（２Ｓ、４Ｓ　）−４−アジド−２−（メトキシカルボニ ル）ピロリジノカルボニルメチル）　−Ｎ−０，４−ジメトキシフェニルスルホ ニル）］］アミノー２′、５−ジクロロベンゾフェノン前の工程で調製される生 成物１１ｇを、０Ｍ５０６０ｍ１中で、ナトリウムアジド２．７ｇの存在下にお いて、８０−９０℃に１８時間加熱する。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで 抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させて、ペンタン／Ａｃ０Ｅｔ　（５０１５ ０；　ｖ／ｖ）混合液で溶出させることによりシリカでクロマトグラフィーを行 なう。オイル（１０ｇ）を得る。

αＤ　＝−２）、５″（ｃ＝０．３９：クロロホルム、Ｔ−２６℃）Ｄ）　２− 　（（２５，４５）−４−アジド−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカル ボニル）づ−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１（３，４−ジメトキシフ ェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 前述の工程で得られる生成物３．３８ｇを、ＤＢＵの存在下において、通常の条 件の下で環化させる。ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶される所望の生 成物が得られる。

ｍ　＝　７５５ｍ　ｇ Ｍ、　９．　２００−２０２℃ αＤ　＝　−１７６’　（ｃ　＝０．２１　：クロロホルム、Ｔ＝２５°Ｃ）Ｆ ＩＩＪｌｌｏ ２−　［（２Ｓ、４Ｓ　）　−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ ル）アミノ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニル］−５−クロロ −３−（２−クロロフェニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニ ル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 Ａ）　（Ｎ−Ｂｏｃ　）　−４−ヒドロキシプロリンのメチルエステル出発物質 は（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンのメチルエステルの塩酸塩である。

この化合物１９ｇをＴＨＦ　１００ｍ１に懸濁させ、　（Ｂｏｃｌ、　０２２． ９ｇを添加した後、混合物を０℃に冷却する。Ｔ　ＨＦ　２５ｍ１中、２１．２ ｇのトリエチルアミンを滴下により添加し、次いで混合液を０℃で１２時間、お よび６０’Ｃで４時間撹拌する。水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出し、有 機層を水、硫酸水素カリウム溶？＆（４回）、水、次いで整理食塩水で洗浄する 。溶媒を蒸発させ、少量の（Ｂｏｃ）２ｏを含有するオイル（２］、６ｇ）を単 離する。

Ｂ）　（２５，４Ｒ）　−（Ｎ−８ｏｃ　）−４−メシルオキシプロリンのメチ ルエステル 前述ノ工程テｊｌｉＩＡすれる生成物２２．９ｇノ溶液（ＤＣＭ２５０ｍｌ中） を０℃に冷却する。メシルクロライド２２．９ｇ（ＤＣＭＩＯｍｌ中）を滴下に より添加した後、トリエチルアミン９．４ｇ　（ＤＣＭ　１００ｍ　Ｉ中）を滴 下により添加し、混合液を一晩放置してＲＴに戻す。こあ混合液を蒸発させて乾 燥させ、水を添加し、混合液をＡｃ０Ｅｔで抽出し、有機層を水および生理食塩 水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させる。第２の蒸発の後オイルが得られ、 これは次の工程でそのまま用いられる。

Ｃ）　（２Ｓ、４Ｓ　）　−（Ｎ−Ｂｏｃ　）−４−アジドプロリンのメチルエ ステル この化合物は、工程Ｂで得られる化合物から調製される。

（Ｎ−Ｂｏｃ　）−４−メシルオキシプロリンのメチルエステル１５．２ｇをＤ ＭＳ０７０ｍｌに溶解し、この溶液をナトリウムアジド３．０５ｇの存在下にお いて９０℃に５時間加熱する。この混合物を冷却し、水を添加し、混合物をＡｃ ０Ｅｔで抽出し、有機層を水および生理食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ る。

得られたオイルをＡｃ０Ｅｔ／ヘキサン（４０／　６０　；　ｖ　／　ｖ　）混 合液で溶出させるシリカを用いたクロマトグラフィーにより精製する。

Ｄ、Ｊ、Ａｂｒａｈｘｍ　！ｔ　！＋、、ｌ、Ｍ＊ｄ、Ｃｈ！ｍ、、１９ｇ３． 　５４９．２６Ｄ）　（２５，４５）　−ＣＭ−Ｂｏｔ　）　−４−７ミ／フ０ ！Ｊ　ン（Ｄ）ｆルｘステル 工程Ｃで得られる化合物８．４５ｇをメタノール１００ｍ　ｌに溶解し、ＩＯ％ Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを添加して、４０℃で１８時間同温物の水素化を行なう。触 媒を濾別し、メタノールの半分を蒸発させ、０．５Ｎ　ＨＣｆｌ　１１］Ｏｍ　 、１を添加し、その後残りのメタノールを蒸発させ、Ａｃ０Ｅｔで未反応の出発 物質を抽出する。水相を炭酸ナトリウムで処理し、所望の生成物（ｍ−４，３５ ｇ）を含有する画分をＡｃ０Ｅｔで抽出する。

Ｅ）　（２Ｓ、４Ｓ　）　−（Ｎ−Ｂｏｃ　）　−４−（Ｎ’−ベンジルオキシ カルボニルアミノ）プロリンのメチルエステル前述の工程で得られる粗生成物を 、０℃でエーテル１５ｍ　ｌおよびＤＣＭ１５ｍｌに溶解する。Ｄ　Ｉ　ＰＥＡ 　２．３ｇ、次いでＤＣＭ５ｍｌ中、３．０３ｇのベンジルクロライドを、０℃ で７０分にわたって添加する。３時間後、減圧下においてＲＴで溶媒を蒸発させ る；水および酢酸エチルを加え、有機相を、硫酸水素カリウム溶液（３回）、水 （３回）、炭酸ナトリウム溶液（３回）、水（３回）および生理食塩水で続けて 洗浄する。所望の生成物を得るために、この生成物を、ヘキサン／Ａｃ０Ｅ　ｔ 　（４０／６０；　ｖ／ｖ）混合液で溶出させることにょるシリカでのクロマト グラフィーにかける。

αｒ、　−−１６，４’　（ｃ　−０，３；りａａホルム）Ｆ）　（２Ｓ、４Ｓ 　）　−（Ｎ−Ｂｏｃ　）　−４−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ゛− メチル）アミノプロリンのメチルエステル前述の工程で得られる化合物２ｇを、 ０℃で、アルゴンガスの下、臭化メチル２．２５ｇの存在下において、ＤＭＦ２ ０ｍｌに溶解する。８０％水素化ナトリウム１７０ｍ　ｇを少しずつ添加した後 、混合物を０℃で９０分間撹拌する。この混合物を水および酢酸エチルで抽出す る；有機層を水、次いで生理食塩水で洗浄する。ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ　（５０ １５０；　ｖ／ｖ）混合液で溶出することにより、シリカで生成物のクロマトグ ラフィーを行なう。所望の生成物１．５５ｇが得られる。

αＤ　＝−３８，８″（ｃ−０，３８；りＤｏホルム）Ｇ）２’、５−ジクロロ −２−［（２５，４５）　−Ｎ−Ｄ、４−ジメトキシフェニルスルホニル）　− Ｎ−（４−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ′−メチル）アミノ−２−（ メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニルメチル）コーアミノベンゾフエノン この生成物は、通常の方法により得られる。

αＤ−−２２，４°　（ｃ−０，３７；クロロホルム）Ｈ）　２−　［（２５， ４５）　−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（ メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニル］−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）　−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキ シインドリン、シス異性体 って環化することによって得られる。形成される結晶は、ＤＣＭ／イソプロピル エーテルから結晶化される。

例１１２の化合物は、下記表６に記載される例１１５および１１６の化合物を続 けて調製することを可能にし、例＋１４の化合物は、例１１６２の化合物を調製 することを可能にする。

例１１６ａの化合物は、例１１４の化合物の変換により、または、その調製が以 下の通りに行なわれる、（２Ｓ、４Ｓ　）　−（Ｎ−Ｂｏｃ　）　−４−（ジメ チルアミノ）プロリンアミドからのいずれかで調製することができる。

１）メチル（２５，４５）　−（Ｎ−Ｂｏｃ　）−４−アミノブロリネートは、 Ｔ、Ｒ，Ｗ！ｂｌ　ｉｎ　１．　Ｏ＋ｇ、Ｃｈｔｍ、、１９９１、旦、３００９ に従い、メチル（２Ｓ、４Ｓ　）−４−アジドブロリネートから調製される。

２）メチル（２Ｓ、４Ｓ　）　−（Ｎ−ＢａＣ）　−４−（ジメチルアミノ）プ ロリネート １）で調製した化合物４ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶解し、３０％ホルマリ ン１２．８ｍｌを添加した後、５分にわたってナトリウムンアノボロハイドライ ド３ｇを添加する。反応体を２時間接触させた後、酢酸を添加して溶液のｐＨを ６とする。３時間後、アセトニトリルを蒸発させ、水、炭酸カリウムおよび固体 塩化ナトリウムを添加して、この混合物を４倍容の酢酸エチルで抽出する。有機 相を蒸発させ、残渣をＩＮ塩酸に溶解してＡｃ０Ｅｔを用いて抽出を行なう。水 相に固体炭酸ナトリウム、次いで固体塩化ナトリウムを添加し、Ａｃ０Ｅｔを用 いて抽出を行なう。蒸発後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５１５；　ｖ／ｖ）０合液で 溶出させることによりシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行ない、凝固し たオイルを単離する。

ｍ−２，］ｇ Ｉ’Ｒ（ＤＣＭ）　：　１７５５ｃｍ”、１６９５　ｃ　ｍ　−’３）２）で調 製したエステル５３４ｍｇをＭｅＯＨ４ｍｌに溶解し、水１ｍｌ中の水素化ナト リウム（１１６ｍｇ）を用いて、ＲＴで１時間処理する。この混合液を、０．５ Ｎ塩酸を用いてｐＨ３，５まで酸性化し、蒸発させて乾燥させる。ベンゼンの存 在下において残渣の共沸乾燥を行ない（５回）、次いで減圧下で８時間残渣を乾 燥させる。その後、ＤＭＦ２ｍｌおよびＤＣＭ３ｍｌを添加し、この混合物を０ ℃に冷却する。

ＢＯＰ　８６５ｍｇおよびＤＩＰＥＡを添加して反応混合物を中和する。１５分 後、アンモニアガス流を３０分間、２回通して泡立てる。ＲＴて２時間後、ＤＣ Ｍを蒸発させ、炭酸水および塩化ナトリウムを添加し、この混合物を４倍容のＡ ｃ０Ｅｔで抽出する。蒸発後、シリカを用いて残渣のクロマトグラフィーを行な う。混合液（Ｄ　ＣＭ　／　？ｖｆ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ；８４．５／１ ５１０．５　；　ｖ／ｖ／ｖ）か固体（ｍ−１８５ｍｇ）を溶出し、これはＤＣ Ｍ／イソプロピルエーテル混合液から再結晶される。

Ｍ、　ｐ、　＝　１８３−１８６℃ αＤ　”　−６３，１（ｃ　＝　０．２４　；クロロホルム）例　１１７ Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−エチル−３−（２−クロロフェニル）−５ −クロＯ−］−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ− ２−インドリンカルボキサミド、シス異性体の脱カルボキシル化 例４１で調製した化合物６３０ｍ　ｇをアルゴン雰囲気下でＴＨＦ：）（１ｍ＋ の溶液に加え、その後、−１５℃でＮ−メチルモルホリン１０１ｍ　ｇおよびイ ソブチルクロロホルメート　ＩＩｇｍｇを添加する。　５分間撹拌した後、Ｎ− ヒトクキシー２−ピリジンチオン１２７ｍ　ｇおよびＴ　Ｅ　Ａ　１０１ｍ　ｇ を添加し、この混合物を撹拌しながら一１５℃に１５分間保ち、次いでｔｅｒｆ −ブチルメルカプタン９００ｍ　ｇを添加し、混合物を放置してＲＴに戻す。

その後、この反応混合物をタングステン・フィラメント・ランプ（１５０ワツト ）で１時間３０公理照射する。この混合物を濃縮し、水にとり、ＤＣＭで抽出し 、抽出物を乾燥させて濃縮する。ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（９５１５；　ｖ／ｖ ）を用いて溶出させることによりシリカで残渣のクロマトグラフィーを行なう。

所望の生成物を得る。

ｍ＝　３００ｍｇ Ｍ、　ｐ、　−２１５℃ この化合物は、欧州特許出願ＥＰ　４６９９８４に記載される例１２５の化合物 に類似する。これは、出発物質と同様に、インドリンの２．３結合の周りにシス 配置を有している。

例　１１８ ２−　（（２Ｒ）　−２−（カルボキシメチル）ピロリジノカルボニル）づ−ク ロロー３−（２−クロロフェニル）　−ｉ　ｎ、４−ジメトキシフェニルスルホ ニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体の脱カルボキシル化 例１０２に記載の化合物から、前述の例と同様に操作を行なう。

得られる生成物は、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶させる。

Ｍ、　ｐ、　−２１５−２２０℃ ル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３，４−ジメトキシフ ェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体である。

例１１９ ２−（２−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）　−１−０，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ インドリン、シス異性体の脱力ルボキと同様に操作を行なう。得られた生成物は 、イソプロピルエーテル／　Ｄ　ＣＭ混合物から再結晶させる。

二の化合物は、２−ピロリジノカルボニル−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）　−ｉ　（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシイ ンドリン、シス異性体である。

ν フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５ 　ＡＣＢ　９３６０−４Ｃ３１１５３５ＡＡＮ　９３６０−４Ｃ ３１１５４ＡＢＮ　９３６０−４Ｃ ３１１５５ＡＡＨ９３６０−４Ｃ ＣＯ７Ｃ３１１１０８７４１９−４Ｈ ３１７／３０　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ４０１１０６　２０９　８８２９−４Ｃ４０３１０６２０７８８２９− ４Ｃ ４１７１０６２０７９０５１−４Ｃ （７２）発明者　セラデイユーレガル、クローディンフランス国、３１７５０− ニスカルケン、アブニュ・デ・トルバドウール　４５ Ｉ （７２）発明者　二すト、ディン フランス国、３４６８０−サン・ジョルジュ・ドルヶ、リュ・ド・テレ・ルーシ ュ　２（７２）発明者　トネール、ベルナールフランス国、３４５７０　バイユ アウケ、ロチイスマン・ル・バローン・ニュメロ　３

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式で表わされる化合物並びにそれらの可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、 −Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キシ、ベンジルオキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはア ミノ基；−Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ シクロアルケン、または非置換の、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ア ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル基もしくはアミノ基で一置換もしくは 多重置換されたフェニルであり、あるいはＲ２は非置換の、またはトリフルオロ メチル基で一置換された、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはハロゲンで一置換 もしくは多重置換されたニトロフェニル； −Ｒ３は水素原子； −Ｒ４は式ＣＯＮＲ６Ｒ７で表わされるカルバモイル基；−Ｒ５はＣ１−Ｃ４ア ルキル；１−ナフチル；２−ナフチル；５−ジメチルアミノ−１−ナフチル；非 置換の、またはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル基、遊 離または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたアミノ基、ヒドロキシ ル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ 、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ １−Ｃ４アルコキシカルボニル基、遊離または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキ ルで置換されたカルバモイル基またはＣ１−Ｃ４アルキルアミド基から選択され る１以上の置換基で置換されたフェニルであり、あるいはＲ５は非置換の、また はトリフルオロメチル基もしくはＣ２−Ｃ４アルケノキシで一置換された、また はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル チオ、トリフルオロメトキシ基もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重 置換されたニトロフェニル； −Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、あるいはＲ６はＲ７と同様であり； −Ｒ７は４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基であって、窒素において非 置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルオキシカルボニルもしくは Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−、３−もし くは４−ピリジル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基で置換された基（ＣＨ２ ）ｒであり、前記アミノ基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４ア ルキル、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ カルボニル基もしくはカルバモイル基で置換され、前記カルバモイル基は遊離で あるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている； −あるいはＲ６およびＲ７は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、 ・モルホリン ・チオモルホリン ・非置換もしくはＲ８で置換されたチアゾリジンもしくは２，２−ジメチルチア ゾリジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ′′８で置換されたピペラジン ・単一の窒素原子を含み、Ｒ８で置換された不飽和５員環、または単一の窒素原 子を含み、Ｒ８およびＲ９で置換された飽和３、４、５、６もしくは７員環より 選択される複素環を形成する； −Ｒ８はＲ′８またはそれ自体ヒドロキシルもしくはアミノ基で置換された（Ｃ Ｈ２）ｒであり、前記アミノ基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ ４アルキルで置換されている； −Ｒ′８はそれ自体カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ベン ジルオキシカルボニル基、カルバモイル基またはアミノカルボチオイル基で置換 された（ＣＨ２）ｑであり、前記カルバモイル基は遊離であるか、またはヒドロ キシルまたは１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されており、前記アミノ カルボチオイル基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで 置換されている；−Ｒ′′８はＲ′８、あるいは遊離であるか、または１もしく は２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換された（ＣＨ２）２ＮＨ２；−Ｒ９は水素、ハ ロゲン、基（ＣＨ２）ｒＯＲ１０、基（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、 基（ＣＨ２）５ＣＯＮＲ１１Ｒ′１１、またはアジ基；−Ｒ１０は水素、Ｃ１− Ｃ４アルキル、メシルまたはトシル；−Ｒ１１、Ｒ′１１およびＲ１２は各々水 素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、あるいはＲ１１が水素であり、かつＲ１２ がベンジルオキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルである； −ｎはＯ、１または２； −ｍはＯ、１または２； −ｑはＯ、１、２または３； −ｒはＯ、１、２または３であって、Ｒ８またはＲ９が環内アミド窒素のα−位 にある場合にはｒはＯではない；−ＳはＯまたは１である。
2. ２．Ｒ１が塩素もしくは臭素原子またはメトキシ基であり、かつｎ＝Ｏである請 求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がクロロフェーニルまたはメトキシフェニルまたはシクロヘキシルであ る請求の範囲第１項または第２項のいずれか１項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ５が、３−位および４−位で、もしくは２−位および４−位でメトキシ基 により置換されたフェニルであるか、またはＲ５が４−位でメチルにより置換さ れたフェニルである請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合 物。
5. ５．ｍ＝Ｏである請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の化合物 。
6. ６．Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、かつＮＲ６Ｒ７が２−位で基（ＣＨ２）ｑに より置換されているピロリジノ基であって、前記（ＣＨ２）ｑはそれ自体カルボ キシル基またはカルバモイル基で置換され、ｑ＝０、１，２もしくは３である請 求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、かつＮＲ６Ｒ７が４−位でアミノ基、Ｃ１− Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノにより置換されているピ ペリジノ基である請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合物 。
8. ８．Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、かつＮＲ６Ｒ７が、それ自体カルボキシル基 またはカルバモイル基で置換され、ｑ＝Ｏ、１、２または３である基（ＣＨ２） ｑで置換されているチアゾリジノ基である請求の範囲第１項ないし第５項のいず れか１項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、かつＮＲ６Ｒ７が２−位で基（ＣＨ２）ｑに より置換されているピロリジノ基であって、前記（ＣＨ２）ｑはそれ自体カルボ キシル基またはカルバモイル基で置換され、および４−位でアミノ基、Ｃ１−Ｃ ４アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノにより置換されている請求 の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合物。
10. １０．Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ７がそれ自 体カルボキシル基またはカルバモイル基で置換され、ｒ＝１、２または３である 基（ＣＨ２）ｒである請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化 合物。
11. １１．ＲおよびＲがインドリン環の同じ側にあるシス異性体の形態にある請求の 範囲第１項ないし第１０項のいずれか１項に記載の化合物。
12. １２．請求の範囲第１項に記載の化合物（Ｉ）の製造方法であって、 ａ）下記式で表わされる２−アミノフェノン誘導体を、▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求の範囲第１項に記載の １に対して上に示した意味を有する） 下記式で表わされるスルホニル誘導体と反応させ、Ｈａｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２） ｍ−Ｒ５（ＩＩＩ）（ここで、 −Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、−ｍおよびＲ５は請求 の範囲第１項に記載の（Ｉ）に対して上に示した意味を有する） ｂ）得られる下記式の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）下記式で表わされるハロゲン化誘導 体で処理し、Ｈａｌ′−ＣＨ２ＣＯＡ（Ｖ） （ここで、Ｈａｌ′はハロゲン、好ましくは臭素であり、Ａは基ＮＲ６Ｒ７また はＲがｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルである基ＯＲを表わす） ｃ）ＡがＯＲである場合に、適用可能であるならば、得られる下記式のエステル を、適切な条件下で脱保護し、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）′ｄ ）適用可能であるならば、工程Ｃ）から得られる下記式で表わされる酸 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）′′または下記式で表わされるその 酸塩化物▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）′′′を適切なアミド結合 技術従って化合物ＨＮＲ６Ｒ７で処理し、 ｅ）請求の範囲第１項に記載の化合物（Ｉ）を調製するために・工程ｂ）または ｄ）より得られる下記式で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）を塩基性媒体中で環化し、 ｆ）適用可能であるならば、請求の範囲第１項に記載の化合物（Ｉ）のシスおよ びトランス異性体を分離し、かつ、適用可能であるならば、鏡像異性体を分離す ること、を具備することを特徴とする製造方法。
13. １３．下記式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼６ ここで、 −Ａ′はＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯｔＢｕ、ＯＢｚから選択される基； −Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キシ、ベンジルオキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはア ミノ基；−Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７ シクロアルケン、または非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキ シ、ハロゲン、トリフルオロメチル基もしくはアミノ基で一置換もしくは多重置 換されたフェニルであり、あるいはＲ２は非置換またはトリフルオロメチル基で 一置換された、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはハロ ゲンで一置換もしくは多重置換されたニトロフェニル； −Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル；１−ナフチル；２−ナフチル；５−ジメチルアミ ノ−１−ナフチル；非置換の、またはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリ フルオロメチル基、遊離または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換された アミノ基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケノキシ、Ｃ １−Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基 、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、遊離または１もしくは ２のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたカルバモイル基またはＣ１−Ｃ４アルキル アミド基から選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは Ｒ５は非置換の、またはトリフルオロメチル基もしくはＣ２−Ｃ４アルケノキシ で一置換された、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ 、Ｃ１−　Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメトキシ基もしくはベンジルオキシ 基で一置換もしくは多重置換されたニトロフェニル； −Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、あるいはＲ６はＲ７と同様であり； −Ｒは４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基であって、窒素において非置 換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルオキシカルボニルもしくはＣ １−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−、３−もしく は４−ピリジル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基で置換された基（ＣＨ２） ｒであり、前記アミノ基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アル キル、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基もしくはカルバモイル基で置換され、前記カルバモイル基は遊離であ るか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている； あるいはＲ６およびＲ７は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、 ・モルホリン ・チオモルホリン ・非置換もしくはＲ８で置換されたチアゾリジンもしくは２，２−ジメチルチア ゾリジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ′′８で置換されたピペラジン ・単一の窒素原子を含み、Ｒ８で置換された不飽和５員環、または単一の窒素原 子を含み、Ｒ８およびＲ９で置換された飽和３−、４−、５−、６−もしくは７ −員環より選択される複素環を形成する； −Ｒ８はＲ′８またはそれ自体ヒドロキシルもしくはアミノで置換された（ＣＨ ２）ｒであり、前記アミノ基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４ アルキルで置換されている； −Ｒ′′８はそれ自体カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ベ ンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基またはアミノカルボチオイル基で置 換された（ＣＨ２）ｑであり、前記カルバモイル基は遊離であるか、またはヒド ロキシルまたは１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されており、前記アミ ノカルボチオイル基は遊離であるか、または１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキル で置換されている；Ｒ′′８はＲ′あるいは遊離であるか、または１もしくは２ のＣ１−Ｃ４アルキルで置換された（ＣＨ２）２ＮＨ２；Ｒ９は水素、ハロゲン 、基（ＣＨ２）ｒＯＲ１０、基（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、 基（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ１１Ｒ′１１、またはアジド基；Ｒ１０は水素、Ｃ１− Ｃ４アルキル、メシルまたはトシル；Ｒ１１、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素ま たはＣ１−Ｃ４アルキルであり、あるいはＲ１１が水素であり、かつＲ１２がベ ンジルオキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルである； ｎはＯ、１または２； ｍはＯ、１または２； ｑはＯ、１、２または３； ｒはＯ、１、２または３であって、Ｒ８またはＲ９が環内アミド窒素のα−位に ある場合にはｒはＯではない；ｓはＯまたは１である。
14. １４．インドリンの２，３結合の周りの立体配置が出発物質と同じである下記式 （Ｉ）′′で表わされる化合物の製造への下記式（Ｉ）′で表わされる化合物の 使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）′ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、 ｍおよびｎは、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物に対して 上に示した意味を有し、 −ＲＶｉはＣ１−Ｃ６アルキル、 −Ｒｖｉｉは、ｒ＝１、２もしくは３である基（ＣＨ２）ｒＣＯＯＨ、 −またはＲｖｉおよびＲｖｉｉは一緒に、それらが結合する窒素原子と共に、 ・（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ基で置換されたチアゾリジンまたは２，２−ジメチルチ アゾリジン、 ・（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ基により４−位で置換されたピペラジン、 ・単一の窒素原子を含み、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ基で置換された不飽和５員環、 または、単一の窒素原子を含み、（ＣＨ２）ｑＣＯＯＨ基で置換された飽和３− 、４−、５−、６−または７−員環、であって、ｑ＝０、１、２または３である ものから選択される複素環を構成する。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）′′ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ 、ｍおよびｎは上で定義した通りであり、 −Ｒ′ｖｉはＣ１−Ｃ６アルキル、 −Ｒ′ｖｉｉは基（ＣＨ２）ｒＨ、 −またはＲ′ｖｉおよびＲ′ｖｉｉは一緒に、それらが結合する窒素原子と共に 、 ・（ＣＨ２）ｑＨ基で置換されたチアゾリジンまたは２，２−ジメチルチアゾリ ジン、 ・（ＣＨ２）ｑＨ基により４−位で置換されたピペラジン、・単一の窒素原子を 含み、かつ（ＣＨ２）ｑＨ基で置換された不飽和５−員環、または 単一の窒素原子を含み、かつ（ＣＨ２）ｑＨ基で置換された飽和３−、４−、５ −、６−または７−員環、から選択される複素環を構成する。
15. １５．請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか１項に記載の化合物が活性主 成分として存在する医薬組成物。
16. １６．請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか１項に記載の化合物が他の活 性主成分と共存する医薬組成物。