FI107048B - 2-sulfonamidofenonijohdannaisia - Google Patents

2-sulfonamidofenonijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI107048B
FI107048B FI980175A FI980175A FI107048B FI 107048 B FI107048 B FI 107048B FI 980175 A FI980175 A FI 980175A FI 980175 A FI980175 A FI 980175A FI 107048 B FI107048 B FI 107048B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
alkyl
dcm
mixture
eller
Prior art date
Application number
FI980175A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI980175A0 (fi
FI980175A (fi
Inventor
Dino Nisato
Claudine Serradeil-Legal
Jean Wagnon
Claude Plouzane
Bernard Tonnerre
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Priority to FI980175A priority Critical patent/FI107048B/fi
Publication of FI980175A0 publication Critical patent/FI980175A0/fi
Publication of FI980175A publication Critical patent/FI980175A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107048B publication Critical patent/FI107048B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

107048 2-sulfonamido fenoni j ohdannaisiä
Jakamalla erotettu hakemuksesta 931476.
5 Tämä keksintö koskee 2-sulfonamidofenonijohdannai sia, joissa on amidifunktionaalinen ryhmä. Yhdisteet ovat synteesivälituotteita.
US-patentissa 3 838 167 kuvataan N-sul f onyyli-indoli johdannaisia, jotka vastaavat kaavaa: 10 (R„ cor‘<
2V I
15 S02R”3 jossa R'1! on vety, alkyyli tai substituoitu tai substi-tuoimaton fenyyli; 20 R"2 on halogeeni, alkyyli, alkoksi, nitro tai tri- fluorimetyyli; R"3 on alkyyli, fenyyli tai alkyylifenyyli;
Rm4 on alkyyli, substituoitu tai substituoimaton fenyyli, alkoksi tai f enoksi; 25 n' = 0, 1 tai 2.
Nämä yhdisteet 1 ovat synteesivälituotteita indo-.···. li johdannaisten valmistukselle, jotka johdannaiset ovat aktiivisia keskushermostoa kohtaan ja joilla on kaava:
S
/w 1 /p.. JL ^-cor"
-· r (R
" I
lv h .··. 35 ’·:* 2 • « · • · 107048 2 jossa R" on alkyyli, substituoitu tai substituoimaton fe-nyyli tai hydroksyyli.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa indoliinijohdannai-5 siä, joilla on aliffiniteetti vasopressiini- ja oksitosii-nireseptoreihin. Lopputuotteet ovat käyttökelpoisia erityisesti keskushermoston, kardiovaskulaarisen järjestelmän ja maha-alueen sairauksien hoidossa ihmisissä ja eläimissä .
10 Vasopressiini on hormoni, joka tunnetaan anti- diureettisesta vaikutuksestaan ja vaikutuksestaan vaiti-moverenpaineen säätelyssä. Se stimuloi useita reseptori-tyyppejä: V1:tä, V2:ta, Vla:ta, Vlb:tä ja siten sillä on kar-diovaskulaarisia, sentraalisia, hepaattisia, antidiureet-15 tisia, emeettisiä ja kasautumisvaikutuksia sekä lisääntymis- ja mitoottisia vaikutuksia, erityisesti verisuoni- ja maksakudoksiin. Vasopressiinireseptoriantagonistit voivat vaikuttaa keskus- tai perifeerisen verenkierron säätelyyn, erityisesti sepelvaltimon, munuaisten ja mahan verenkier-20 töihin, sekä veden metaboliaan ja adrenokortikotrofisen hormonin (ACTH) vapautumiseen. Vasopressiinireseptoreja, kuten oksitosiinin reseptoreja, on myös löydetty kohdun sileästä lihaksesta. Oksitosiinilla on samanlainen pepti- · dirakenne kuin vasopressiinillä. Sen reseptoreja on myös • 25 löydetty maitorauhasen myoepiteelisistä soluista ja kes- *:·1: kushermostosta. (Presse Medicale, 1987, 16., (10), 481 - 485, J. Lab. elin. Med. , 1989, 114 (6), 617 - 632 ja • · ·
Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73 - 108).
• · · — • · • · · • · 1 • · · ♦ « · • · · 4 « 4 • 4 · » 107048 3
Keksinnön kohteena ovat yhdisteet (6) , joilla on kaava: 5 JL N-CH,CONTLR7 6 SO, *5 10 jotka ovat synteesivälituotteita yhdisteiden valmistukses sa, joilla on kaava (I) R1 ^^^^TONRgR, jo2 r5 20 joissa kaavoissa R-l on halogeeniatomi, C-^-alkyyli tai C^-alkoksi; R2 on C3.7-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoimaton tai monosubstituoitu halogeenilla; t i R5 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai • ’*· 25 useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, • _ _ _ _ *:**: jonka muodostavat C^-alkyyli ja C^-alkoksi; R6 on Cj^.g-alkyyli tai bentsyyli tai - (CH2) 2-C02-CH3; • · · R, on 4-piperidinyyliryhmä, joka on substituoimaton • · tai substituoitu typpiatomissa C1Hl-alkyylillä; ryhmä • ♦ · 30 (CH2)r, joka on substituoitu 2-pyridyyliryhmällä tai ami- . noryhmällä, joka on vapaa tai jonka substituenttina on yksi tai kaksi C^-alkyyliä, karboksyyliryhmällä, C1.4-al- « * ' ;>' koksikarbonyyliryhmällä, bentsyylioksikarbonyyliryhmällä tai karbomyyliryhmällä; tai R7 on ryhmä -CH(CH3) C00-C2Hs; • « • · ( 3 ' 1 ® 4 107048 tai R6 ja R, muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen renkaan, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: morfoliini, 5 tiomorfoliini, tiatsolidiini, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu karbamoyyliryhmällä, piperatsiini, joka on substituoimaton tai jonka 4-asema on substituoitu metyylillä, C^-C^-alkoksikarbonyyli-10 metyyliryhmällä tai bentsyylikarbonyyliryhmällä; A3-pyrrolidiini, joka on substituoitu C^-C^-alkoksi-karbonyyliryhmällä; atsiridiini, joka on substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on monosubstituoitu karboksi-, karboksimetyyli-, C^-C^-alkok-15 sikarbonyyli- tai C^-Clj-alkoksikarbonyylimetyyliryhmällä, karbamoyyliryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksyylillä tai yhdellä tai kahdella C^-C^-alkyy-lillä, karbamoyylimetyyliryhmällä, aminokarbotioyyliryh-mällä, joka on substituoitu kahdella C^-C^-alkyylillä, hyd-20 roksimetyyliryhmällä tai aminometyyliryhmällä; tai pyrro lidiini, joka on disubstituoitu C-L-C^-alkoksikarbonyyliryh-mällä ja aminoryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-Qj-alkyyliryhmällä tai i i : yhdellä bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; tai pyrrolidiini, f · • '·· 25 joka on disubstituoitu (C^-Q) -alkoksikarbonyyliryhmällä ja *:··: atsidoryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu ;***: karbamoyyIillä ja aminolla, joka on substituoimaton tai • * · substituoitu yhdellä tai kahdella Cj^-^-alkyyliryhmällä tai • · yhdellä bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, * · · 30 joka on substituoitu 2-asemassa metoksikarbonyylillä ja 4- . asemassa N-bentsyylioksi-N-metyyliaminolla: piperidiini, • · ... joka on substituoitu hydroksiryhmällä, karboksyyliryhmäl- lä, Ci-^-alkoksikarbonyyliryhmällä tai aminoryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella 35 (Ci-Q) alkyyliryhmällä; tai atsetidin-l-yyli, joka on subs-tituoitu 3-asemassa tert.-butoksikarbonyyliaminolla; ja • > ) ) o 107048 5 r on 1, 2 tai 3.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, jotka mahdollistavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden so-5 pivan erotuksen tai kiteytyksen, kuten pikriinihapon, oksaalihapon tai optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi mantelihapon tai kamfosulfonihapon suolat, ja sellaisten happojen suolat, jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten vetykloridi, vetysulfaatti, dive- 10 tysulfaatti, metaanisulfonaatti, maleaatti, fumaraatti tai 2-naftaleenisulfonaatti.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät myös suolat orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallien suolat, kuten 15 natriumin, kaliumin tai kalsiumin suolat, jolloin natriumin ja kaliumin suolat ovat edullisia, tai amiinin, kuten trometamolin kanssa, tai jopa argiinin tai lysiinin tai minkä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävän amiinin suolat.
20 Yhdisteillä (I) esiintyy cis-trans-isomeriaa indo- liinin 2,3-sidoksen ympärillä.
R2
-/""OH
i\! 25 r,<^n^conr6r7
I H
r f0* a)
Rs *.*.· cis-isomeeri • · · • · · • · ·
30 R
OH
9 ' conr6r7 (I) U vJ Λ
35 | L
'A·. r5 • *' trans-isomeeri 107048 6
Lisäksi kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on 2 asymmetristä hiiliatomia tai useampia, kun ryhmä CONR6R7 sisältää 1 tai 2 asymmetristä hiiltä. Yhdisteiden (I) optiset isomeerit muodostavat osan keksinnöstä.
5 Tässä selityksessä ja seuraavissa vaatimuksissa halogeenin ymmärretään tarkoittavan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia; alkyyliryhmän ymmärretään tarkoittavan haarautumattomia tai haarautuneita hiilivetyryhmiä.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa ainakin yksi seu-10 raavista ehdoista toteutuu:
Rx on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä; R2 on kloorifenyyli tai sykloheksyyli; NR6R7 on pyrrolidinoryhmä, jonka 2-asema on substi-tuoitu karboksimetyyli-, karboksyyli- tai karbamoyyliryh-15 mällä; NR5R7 on piperidinoryhmä, jonka 4-asema on substi-tuoitu aminoryhmällä, Cj^-alkyyliaminolla tai C^-dialkyy-liaminolla, NR6R7 on tiatsolidinoryhmä, joka on substituoitu 20 karbamoyyliryhmällä, jolloin q = 0, 1, 2 tai 3, NR6R7 on pyrrolidinoryhmä, jonka 2-asema on substituoitu karboksi-, karboksimetyyli- tai karbamoyyliryhmällä, C^-alkyyliaminolla tai C^-dialkyyliaminolla; • i : R6 on C^-alkyyli ja R7 on ryhmä (CH2)r, joka puoles- • '·. 25 taan on substituoitu karboksyyliryhmällä tai karbamoyyli- *:**: ryhmällä, jolloin r = 1, 2 tai 3; :***: R5 on fenyyli, jonka 3- ja 4-asema tai 2- ja 4-asema on substituoitu metoksiryhmällä, tai Rs on fenyyli, jonka • · 4-asema on substituoitu metyyliryhmällä.
• · · 30 Yhdisteet (I), jotka ovat cis-isomeerien muodossa, . ovat erityisen edullisia.
Selityksessä ja esimerkeissä käytetään seuraavia • » ··1 lyhennyksiä: DCM: dikloorimetaani 35 AcOEt: zetyyliasetaatti « « • ♦ 107048 7
MeOH: metanoii EtOH: etanoli Eetteri: etyylieetteri DMF: dimetyyli formamidi 5 THF: tetrahydrofuraani TEA: trietyyliamiini DMSO: dimetyylisulfoksidi DIPEA: di-isopropyylietyyliamiini DCC: N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi 10 DBU: 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni TBD: 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeni DBN: 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni DMAP: 4-dimetyyliaminopyridiini DMPU: 1,3-dimetyyli-2-oksoheksahydropyrimidinoni 15 TMEDA: tetrametyylietyleenidiamiini LDA: litiumdi-isopropyyliamidi HMPA: heksametyylifosforiamidi HOBT: 1-hydroksibentsotriatsolihydraatti BOP: bentsotriatsolyylioksitrisdimetyyliaminofosfononium-20 heksafluorifosfaatti TFA: trifluorietikkahappo
Lawessonin reagenssi: 2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-1,3-di- tia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi :.! : Sp.: sulamispiste * *·· 25 Suolaliuos: natriumkloridilla kyllästetty vesi ·:··; Hiilihappoj ää : kiinteä hiilidioksidi :***; TLC: ohutkerroskromatografia * · ♦ HPLC: korkean suorituskyvyn omaava nestekromatografia • · NMR: ydinmagneettinen resonanssi • « · 30 s: singletti m: multipletti bs:leveä singletti - ·<-* d: dupletti
*'·*: Vetykloridivesi: laimea vetykloridihappo, noin 1 N
• · «11 • « • · 4 ) · « · 107048 8 80-%:inen NaH: natriumhydridin dispersio mineraaliöljyssä (Janssen Chemica)
Me: metyyli Et: etyyli 5 iPr: isopropyyli, Pr: propyyli iPentyyli: isopentyyli iBu: isobutyyli tBu: tert-butyyli, Bu: butyyli Bz: bentsyyli 10 Ph: fenyyli RT: huoneenlämpötila
Yhdisteitä (I) valmistetaan siten, että a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava: äH! 20 jossa R^llä ja R2:lla on merkitykset, jotka on ilmoitettu edellä kaavalle (I), saatetaan reagoimaan sulfonyylijoh dannaisen kanssa, jolla on kaava: : Hal-so2-R5 (m) 25 « ·;··; jossa :***; Hal on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, • · · R5: llä on merkitykset, jotka on ilmoitettu edellä ··. kaavalle (I) ; • · · \ f t • · 4 30 b) saatua yhdistettä, jolla on kaava: ry*0'*2
RrvJ-NH (IV) 35 S02
• I
:V R* 4.1.» .107048 9 käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava:
Hai1 -CH2COA (V) 5 jossa
Hai' on halogeeni, edullisesti bromi, ja A merkitsee joko ryhmää NR6R7 tai ryhmää OR, jossa R on tert-butyy-li tai bentsyyli; c) saadusta esteristä, jolla on kaava: 10 ^yC0R2 L JI-n-cHoCoor
Rj I L
S02 (VI)' 15 |
Rs poistetaan suojaus sopivissa olosuhteissa, mikäli halu-20 taan, d) haluttaessa vaiheesta c) saatua happoa, jolla on . kaava:
1.: 25 r^JLn-CH2COOH
O ' S02 (711- • · ♦ \ R1 ··· J • · « • · · 30 tai sen happokloridia, jolla on kaava: R^vJ-N-CH2coa (Vi).-· :·' so2 35 | 2· 1 > I « « 107048 10 käsitellään yhdisteellä HNR6R7 sopivien amidikytkentämene-telmien mukaisesti; e) vaiheesta b) tai vaiheesta d) saatu yhdiste, jolla on kaava: 5 f^JC0R2 /O^I!i-CH2C0NR6R7 (VI> 1 S02 ίο 1
Rs syklisoidaan emäksisessä väliaineessa keksinnön mukaisen yhdisteen (I) valmistamiseksi; 15 f) haluttaessa yhdisteen (I) cis- ja trans-isomee- rit erotetaan ja haluttaessa enantiomeerit erotetaan.
2-aminofenonijohdannaiset (II) ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, jotka ovat kuvanneet A. K. Singh et ai., Synth.
20 Commun. 1986, 16., (4) , 485 ja G. N. Walker, J. Org. Chem. , 1962, 27, 1929. 2-amino-21 -trifluorimetyylibentsofenonit . ja muut trifluorimetyloidut johdannaiset valmistetaan US- « · ;;· ' patentin 3 341 592 mukaisesti.
• ” 2,4-dimetoksibentseenisulfonyylikloridi valmiste- • ’ 25 taan julkaisun J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008 mukaises- • · · • · tl .
• « · · • « ί^ϊ Kaavan (III) mukaiset sulfonyylijohdannaiset ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. Siten esimerkiksi 4-dimetyyliaminobentseenisulfonyyliklo-30 ridi valmistetaan julkaisun C. N. Sukenik et ai., J. Am.
e o .···. Chem. Soc., 1977, 99., 851 - 858, mukaisesti; p-bentsyyli- oksibentseenisulfonyylikloridi valmistetaan EP-patenttiha- : kemuksen 22 9 566 mukaisesti.
« « « · 107048 11
Alkoksibentseenisulfonyylikloridi valmistetaan nat-riumalkoksibentseenisulfonaatista, joka taas valmistetaan saattamalla alkyylihalogenidi reagoimaan natriumhydroksi-bentseenisulfonaatin kanssa.
5 Kaavan (V) mukaiset halogenoidut johdannaiset ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisuissa A. I. Voge: A Text Book of Practical Organic Chemistry: Longman, 3. painos, 1956, s. 383, tai G. Kirchner et al. , J. Am. 10 Chem. Soc. , 1985, 107, 24./ 7072.
Menetelmän vaihe a) toteutetaan pyridiinissä kuumentamalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä, aikana, joka on viiden tunnin ja viiden vuorokauden välillä. Haluttaessa reaktio 15 voidaan toteuttaa niin, että läsnä on dimetyyliaminopyri-diiniä, jota käytetään katalyyttisenä tai stökiometrisenä määrä.
Menetelmän vaihe b) toteutetaan kaavan (IV) mukaisen sulfonamidin ja kaavan (V) mukaisen halogenoidun joh-20 dannaisen ylimäärän välillä liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, inertissä atmosfäärissä lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja huoneenlämpötilan :*: : välillä, aikana, joka on viiden tunnin ja 24 tunnin välil- I " lä, natriumhydridin läsnä ollessa.
25 Kun ryhmä -NR6R7 sisältää toisen amiiniryhmän eli « « · kun R6 ja/tai R7 on substituoitu aminoryhmällä, on mahdol-lista valita kaavan Hai' -CH,-C02R mukaisen halogenoidun • · johdannaisen (V) käyttö, jossa kaavassa R on tert-butyyli tai bentsyyli, kaavan (VI) ' ja sen jälkeen (VI)" mukaisten ....j 30 välituotteiden valmistamiseksi. Tässä tapauksessa vaihe c) • ♦ . ... kaavan (VI) " mukaisen hapon muodostusta varten toteutetaan ‘I* joko vedyn vaikutuksen avulla katalyytin, kuten palla- ·· « ·* diumin puuhiilellä, läsnä ollessa, kun R on bentsyyli, tai : happoväliaineessa, kun R on tert-butyyli, esimerkiksi 35 TFA:n läsnä ollessa tai niin, että läsnä on vetybromidi- • ·
«MM
107048 12 happo etikkahapossa tai sitten niin, että läsnä on ZnBr2 DCM:ssa.
Vaihe d) toteutetaan sitten amidikytkennälle tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi BOP:n tai HOBT:n ja 5 DCC:n läsnä ollessa.
Yhdisteet HNR5R7 ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi (R) - ja (S)-2-pyr-rolidinyylietikkahappojen stereospesifinen synteesi toteutetaan julkaisun H. Rueger et ai., Heterocycles, 1982, JL9 10 (9), 1677, mukaisesti sopivan konfiguraation omaavasta proliinijohdannaisesta. Metyyli-N-Boc-3,4-dehydro-a-proli-naatin valmistus toteutetaan julkaisun J. R. Dormoy, Synthesis, 1982, 753, mukaisesti. Pipekoliinihapon opti sesti puhtaiden johdannaisten valmistus kuvataan esimer-15 kiksi julkaisuissa Tetrahedron, 1992, 48. (3), 431 - 442 ja Tetrahedron, 1991, 47 (24), 4039 - 4062.
Atsiridiinikarboksyylihapon johdannaisten valmistus toteutetaan julkaisun K. Nakajima et ai., Bull. Chem. Soc. Jap., 1978, 51 (5), 1577, mukaisesti.
20 Menetelmän vaihe e) liittyy läheisesti aldolisaa- tioreaktioon: amidin α-aseman metyleeniryhmä deprotonoi- . daan ja fenonin karbonyyliryhmä toimii sitten kuten sisäi- • · : nen elektrofiili, jolloin tapahtuu syklisaatio ja kaksi : ” asymmetristä hiiltä (C*) katoavat.
‘ * 25 Reaktiota voidaan valaista seuraavalla kaaviolla: ° o ©>C-
·:·· 30 S02 H
k
rv·. OH
35 .. JU-H
I*·': 35 -► Ri . R4 S02 R* 107048 13
Aldoliadditioreaktion periaatteita on selostettu julkaisussa C. H. Heathcock, Asymmetric Synthesis, voi. 3: Stereodifferentiating addition reactions, part B, 111 -112; Academic Press, 1984, toimittanut J. D. Morrison.
5 Tiedetään, että akiraalisten amidianionien aldoli- reaktio lisää β-hydroksiamidien 2 raseemisen diastereoiso-meerin muodostusta suhteessa, joka riippuu paljon käytetyistä koeolosuhteista. Näistä olosuhteista voidaan mainita seuraavat: käytetyn epäorgaanisen tai orgaanisen emäk-10 sen luonne, kationien tai vastaionien luonne, lisäaineiden mahdollinen läsnäolo reaktioväliaineessa, liuotin, reak-tiolämpötila ja yhdisteen rakenne, jolle yhdisteelle tämä reaktio tapahtuu.
Kun ryhmät Rs ja R7 eivät sisällä ryhmää, joka on 15 alkalisessa väliaineessa hydrolysoituva, on mahdollista käyttää natriumhydroksidia vedessä apuliuottimen läsnä ollessa, niin että lisätään tai ei lisätä faasisiirtoka-talyyttiä; on myös mahdollista käyttää kvaternääristä am-moniumhydroksidia, esimerkiksi bentsyylitrimetyyliammo-20 niumhydroksidia metanolissa.
Tämän aldolisaatioreaktion toteuttamista varten on myös mahdollista käyttää orgaanisia emäksiä, esimerkiksi: · · guanidiineja, kuten 1,5,7-triatsabisyklo [4.4.0] dek- • “ 5-eeniä, « *·1'· 25 amidiineja, kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5- eeniä tai 1,5-diatsabisyklo [4.3.0] non-5-eenia, liuottimessa tai liuotinten seoksessa, jotka liu- • · ;1·1; ottimet on valittu ryhmästä, jonka muodostavat esimerkiksi bentseeni, THF, dikloorimetaani, metanoli ja dimetyyli-30 formamidi; reaktio toteutetaan inertissä atmosfäärissä • · t ... välillä -10 °C - 110 °C; käytetty emäksen määrä on vähin- *** tää stökiometrinen; reaktio voidaan myös toteuttaa ilman t« ♦ liuotinta hauteen lämpötilassa.
• · « · · 1 1 ♦ 14 107C48
Edullisesti vaihe e) toteutetaan 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]undek-5-eenin (DBU:n) läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai metanolissa, lämpötilassa, joka on -10 °C:n ja liuottimen refluksointilämpötilan vä-5 Iillä.
On myös mahdollista käyttää primaarisen, sekundaarisen tai tertiaarisen alkoholin alkoholaattia litiumin, natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin kanssa.
Alkoholaattia käytetään katalyyttisenä tai stökio-10 metrisenä määränä vedettömässä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa (haluttaessa apuliuottimen kuten THF:n läsnä ollessa) tai muuten stökiometrisenä määränä THF:ssa, DMF:ssa tai DMSO:ssa, haluttaessa kruunueetterien, esimerkiksi disykloheksyyli-18-kruunu-6:n, läsnä ollessa; reak-15 tio toteutetaan -15 °C:n ja 80 °C:n välillä.
RR'NLi- tai RR'NMgBr-tyyppisen amidin käyttö, joissa tyypeissä R ja R' ovat yksiarvoisia radikaaleja, depro-tonointiaineena on amidien enolaattien muodostusmenetelmä, jotka enolaatit ovat välituotteita aldolisaatioreaktiossa; 20 tästä menetelmästä on hiljattain esitetty selostus julkaisussa R. E. Ireland et ai., J. Org. Chem. , 1991, 56., 650.
. Reaktioliuotin voi olla bentseeni, heksaani tai THF, jota · käytetään vedettömässä muodossa inertissä atmosfäärissä.
• " Adjuvantteja kuten LiF:a, LiCl:a, LiBr:a, Lil:a, LiBu:a, 25 TMEDA:a, DMPU:a, HMPA:a tai kruunueetteriä voidaan lisätä.
• 4 ♦ :..,ί (M. Murakate et ai., J. Chem. Soc. Commun. , 1990, 1657).
• ·
Esimerkiksi voidaan mainita litiumidi-isopropyyliamidin käyttö -78 °C:n ja -30 °C:n välillä vedettömässä THFrssa « inertissä atmosfäärissä tai THF:ssa lisäaineiden, kuten 30 esimerkiksi tetrametyleenidiamiinin, DMPU:n tai HPMA: n, • « läsnä ollessa. Esimerkkejä muista tunnetuista amideista, joita voidaan käyttää, ovat litiumsykloheksyyliamidi ja • · | • litium-2,2,6,6-tetrametyylisykloheksyyliamidi . On myös • < · ·_,/· mahdollista valmistaa muita amideja saattamalla tarvittava ;·*·. 35 määrä butyylilitiumia heksaanissa reagoimaan lineaaristen • · 107048 15 tai syklisten sekundääristen amiinien kanssa, jolloin reaktio tapahtuu yhdessä edellä mainituista liuottimista.
Lopuksi erilaisissa julkaisuissa kuvataan optisesti aktiivisten sekundaaristen amiinien amideja: L. Duhamel et 5 ai.. Bull. Soc. Chim. France, 1984, II, 421; J.K. White-sell et ai., J. Org. Chem., 1980, 45, 755; M. Murakata et ai., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1657; M.
Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (8), 959; P. J. Cox ja N. S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2 (1), 1. 10 Litiumin, natriumin tai kaliumin silyyliamidit muo dostavat toisen ryhmän emäksiä, joita voidaan käyttää ja joista voidaan mainita: (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi) 2NLi, (Et3Si)2-NLi, (Me3Si)2NK, (Me3Si)2NNa.
On myös mahdollista käyttää seka-amideja kuten on 15 kuvattu julkaisussa Y. Yamamoto, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, esimerkiksi N-(trimetyylisilyyli)bentsyyliamiinin litiumsuolaa tai analogia, jossa bentsyyliamiini on korvattu kiraalisella primaarisella amiinilla kuten (R)- tai (S)-α-metyylibentsyyliamiinilla.
20 Kun valmistettavassa kaavan (I) mukaisessa yhdis teessä on 2 asymmetristä hiiliatomia, kiraalisten amidien . tai alkoholaattien käyttö vaiheessa e) mahdollistaa kunkin t * j;'· cis- tai trans-stereoisomeerin enantiomeerisen rikastami- • « • “ sen. Kunkin enantiomeerin osuus määritetään sitten mittaa- • * 25 maila kiraalisella korkean suorituskyvyn omaavalla neste- « · · kromatograf iapylväällä.
• ·
Kun valmistettavassa kaavan (I) mukaisessa yhdis-teessä on 3 tai 4 asymmetristä hiiliatomia, syklisointi- ♦ vaiheeseen c) voidaan lisätä diastereoisomeerinen rikas-30 taminen, ja sopivan kiraalisen • « .,···. emäksen käyttö mahdollistaa tämän diastereoisomeerisen *” rikastamisen modifioinnin.
• · · .· V Vaiheessa f) muodostuneet yhdisteen (I) geometriset cis- ja trans-isomeerit uutetaan tavanomaisilla menetel-35 millä ja erotetaan kromatograf iällä tai jakokiteytyksellä.
« · 107048 16
Haluttaessa kunkin cis- ja trans-isomeerin optiset isomeerit erotetaan, esimerkiksi preparatiivisella kroma-tografiällä kiraalisella pylväällä, minkä jälkeen haluttaessa jakokiteytetään tai muodostetaan optisesti aktii-5 vinen suola sopivasti valitun kiraalisen hapon tai emäksen läsnä ollessa.
Siten kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on 2 asymmetristä hiiliatomia, enantiomeerit voidaan erottaa kiraalisella HPLC:11a.
10 Kun kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on 3 tai 4 asymmetristä hiiliatomia, diastereoisomeerit voidaan erottaa käyttämällä kromatografisia menetelmiä ja jakoki-teytysmenetelmiä.
Yhdisteen (I) cis-isomeerin ja trans-isomeerin 15 erottamiseen ja karakterisoimiseen voidaan käyttää useita menetelmiä. Vertaileva analyysi suoritetaan suurkenttä-NMR:11a (250 MHz), liitettynä esimerkiksi Overhauser-vai-kutuksen tutkimukseen (N.O.E.) esimerkiksi indoliinin protonin ja hydroksyylin protonin välillä.
20 cis-isomeerin ja trans-isomeerin IR-spektrit liuok sessa DCM:ssa ovat erilaisia, cis-isomeerillä on tavalli-. simmin voimakas, terävä ja symmetrinen absorptiojuova noin 3550-3520 emissä hydroksyylin värähtelyn vuoksi, kun • *' taas trans-isomeerillä ei ole selvää värähtelyjuovaa tällä * * 25 alueella.
• · · ·...· Tallennettujen tulosten avulla on todettu, että # · cis-isomeeri on yleensä liikkuvampi TLC:ssa alumiinioksi-:T: dilevyllä (60F254 neutral, Type E, Merck), kun eluoidaan DCMrlla, joka sisältää vaihtelevia määriä AcOEt:a. Samalla 30 tavalla kromatografiässä alumiinioksidipylväällä (alumii-.···, nioksidi 90, hiukkaskoko 0,063 - 0,200 mm) cis-isomeeri '1' tavallisimmin eluoituu ensin, kun eluenttina on DCM, joka ·♦ ♦ : sisältää vaihtelevia määriä AcOEtra tai MeOH:a.
« « « « « 107048 17
Siten yhdisteen (I) cis- tai trans-isomeria voidaan useimmiten määrittää analyyttisellä menetelmällä. On myös mahdollista käyttää analogiaa samankaltaisten yhdisteiden välillä tai yhdisteiden välillä, joista toinen on valmis-5 tettu toisesta.
Joidenkin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden absoluuttinen konfiguraatio määritettiin röntgenanalyysillä. Niistä päättelemällä, ottamalla huomioon optisen kierron arvo, on myös mahdollista tietää analogisella tavalla saa-10 tujen muiden yhdisteiden absoluuttinen konfiguraatio.
Yhdisteistä (I), joissa substituentit R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältää Cj^-alkoksikarbonyyliryhmän, on mahdollista saada esterin hydrolyysin avulla yhdisteitä (I), joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NRSR7 sisältävät karbok-15 syyliryhmän, jolloin (I) :n muut substituentit eivät muutu. Lisäksi yhdisteistä, joissa R6 ja/tai R7 tai NR6R7 sisältävät karboksyyliryhmän, on mahdollista saada tavanomaisella amidikytkentäreaktiolla yhdisteitä (I) , joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät karbamoyyliryhmän, joka on vapaa 20 tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyylillä, jolloin muut substituentit ovat samoja.
. Lopuksi yhdisteistä (I), joissa R6 ja/tai R7 tai * ryhmä NR6R7 sisältävät karbamoyyli ryhmän, on mahdollista « a • " saada Hofmann-toisiintumisreaktiolla yhdisteitä (I) , « * · 25 joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät aminoryhmän, • · · ·...· jolloin muut substituentit ovat samoja (J. Org. Chem. , :V: 1979, 44 (10) , 1746) .
:*·*: Siten menetelmällä yhdisteiden (I) valmistamiseksi, • joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät aminoryhmän, 30 joka on vapaa tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^- • · ,.···. alkyylillä, voi olla kaksi muunnelmaa: » *!* i) menetelmän vaihe b) toteutetaan käsittelemällä ♦ ♦ · i '.· vaiheessa a) saatua yhdistettä (IV) halogenoidulla joh- « « « dannaisella (V), jolla on kaava Hai'-CH2CONR6R7, jossa R6 35 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät amiinin prekursoriryh- • « « · « • 4 » · » • · 107048 18 män, esimerkiksi karboksiesterin, karboksyylin tai karba-moyylin; sen jälkeen toteutetaan syklisointivaihe e) ja sitten amiinin prekursoriryhmä muutetaan amiiniksi, esimerkiksi näin saatu yhdisteen (I) karboksiesteriryhmä hyd-5 rolysoidaan karboksyyliryhmäksi, joka sitten muutetaan karbamoyyliryhmäksi ja sen jälkeen aminoryhmäksi Hofmann-toisiintumisreaktiolla.
ii) vaihe b) totetetaan käsittelemällä vaiheessa a) saatua yhdistettä (IV) halogenoidulla johdannaisella (V), 10 jolla on kaava Hai'-CH2COOR, jossa R on bentsyyli tai tert-butyyli; näin saadusta yhdisteen (VI) ' esteristä poistetaan suojaus sopivalla käsittelyllä vaiheen c) mukaisesti; sen jälkeen toteutetaan kytkentäreaktio yhdisteen HNR6R7 kanssa, jossa R6:n ja/tai R7:n aminoryhmä haluttaessa 15 suojataan; sen jälkeen näin saatu yhdiste (VI) syklisoi- daan vaiheen e) mukaisesti; ja haluttaessa yhdiste (I) , jossa aminoryhmä on vapaa, valmistetaan poistamalla amiinista suojaus.
Yhdisteistä (I) , joissa ryhmät R6 ja/tai R7 tai ryh-2 0 mä NR6R7 sisältävät bentsyylioksikarbonyyli- tai al- koksikarbonyyliryhmän amiiniryhmän substituenttina, on mahdollista saada yhdisteitä (I) , joissa aminoryhmä on • « · )’ * vapaa, jolloin muut substituent it ovat samanlaisia.
< · • ” Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden affiniteetti vaso- « · · · « * ' 25 pressiinireseptoreihin määritettiin in vitro käyttäen me- • · · netelmää, joka on kuvattu julkaisussa J. Biol. Chem. , •,ί.ϊ 1985, 260 (5), 2844 - 2851. Tämä menetelmä koostuu rotan : maksan membraanien Vi-kohtiin sitoutuneen tritioidun vaso- pressiinin korvautumisen tutkimisesta. Keksinnön mukaisten 30 yhdisteiden 50-%:isesti inhiboivat pitoisuudet (IC50) tri-.···. tioidun vasopressiinin sitoutumista varten ovat alhaisia ’·* vaihdelleen enintään 10"9 M:een.
• · · f f r < | < I i « i « j • · « t 4 ♦ • « * « » 107048 19
Lisäksi vasopressiinin aiheuttaman verihiutaleiden kasautumisen inhibitio mitattiin ihmisen verihiutalepa-toisella plasmalla (ihmisen PRP) käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Thrombosis Res., 1987, 45., 7 - 16.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat kasautumista, joka on indusoitu 50 - 100 nM:n vasopressiinipitoisuuksilla, alhaisilla ID50-arvoilla (inhiboivat annokset), jotka vaih-televat enintään 10'9 M:een. Nämä tulokset osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistisen aktiivisuuden 10 V-L-reseptoreja kohtaan.
Yhdisteiden (I) affiniteetti V2-reseptoreihin mitattiin menetelmällä, joka on sovellettu julkaisusta P. Crause et ai., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28. 529 - 541.
15 Yhdisteillä, joilla on cis-konfiguraatio indoliinin 2,3-sidoksen ympärillä, on selvä selektiivisyys Vj^-resepto-reihin.
Yhdisteiden (I) affiniteetti oksitosiinireseptorei-hin määritettiin in vitro korvaamalla tiineiden naarasrot-20 tien rauhasten membraanipreparaatin reseptoreihin sitoutu nut tritioitu oksitosiini. Keksinnön mukaisten yhdisteiden , IC50-arvot ovat alhaisia, välillä 10‘5 M ja 10'8 M.
"·' Yhdisteet (I) ovat aktiivisia eri tavoilla antami- * · “ sen, erityisesti oraalisen antamisen, jälkeen.
« • · 2 5 Mitään merkkejä toksiuudesta ei havaittu näillä • · i yhdisteillä farmakologisesti aktiivisina annoksina.
• «
Yhdisteet on karakterisoitu sulamispisteidensä (Sp. ;*·*: °C) (tai kiehumispisteidensä, Kp.) avulla ja/tai NMR-spek- triensä avulla, jotka tallennettiin 200 MHz:n taajuudella 30 DMSO:ssa, ja/tai optisten kiertojensa (aD) avulla, jotka • « -.···. mitattiin 25 °C:ssa (ellei toisin ole ilmoitettu).
ui ·· « t I ( • ·* « < · » · • · < i · » » « • * · • · • » t · ) I • · .107048 20
Optisen kierron mitattu arvo riippuu valmistetussa tuotteessa läsnä olevan jäljelle jääneen liuottimen määrästä.
Ellei toisin ole ilmoitettu, merkintä "cis-isomee-5 ri" tai "trans-isomeeri" tarkoittaa, että eristetty yhdiste on enantiomeerien, joko cis-konfiguraation tai trans-konfiguraation, seos.
Yhdisteiden optinen puhtaus tutkitaan korkean suorituskyvyn omaavalla nestekromatografiällä (HPLC).
10 Esimerkki 1 N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-bromi-3-(2- fluorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri A) Metyyli-N-bromiasetyylisarkosinaatti 15 Tämä yhdiste valmistettiin julkaisun T. D. Harris et ai., J. Heterocyclic Chem. , 1981, 18., 423.
B) 5-bromi-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonamido)-2'-fluoribentsofenoni 20 g 2-amino-5-bromi-2 ' -fluoribentsofenonia kuumen- 20 netaan 85 °C:ssa 48 tuntia 120 ml:ssa kuivaa pyridiiniä niin, että läsnä on 20 g 3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli- kloridia. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääkylmään veteen, kiinteä aine suodatetaan, kiinteää ainetta uutetaan il" 1 AcOEt:lla, orgaaninen faasi pestään vedellä, vetykloridi- « « • " 25 happoliuoksella (1 N) , vedellä ja sitten suolan vesiliuok sella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdu- • · · *...· tetaan tyhjössä, minkä jälkeen saadaan kiinteä aine, joka • · uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seokses- • · · : :: ta.
30 m = 28 g
Sp. = 125 - 128 °C.
.···. C) 5-bromi-2- [N- (3,4-dimetoksi£enyylisulfonyyli) -N- (Ν'-metyyli-N'-(metoksikarbonyylimetyyli)karbamyyli- . .1 metyyli) ] amino-2 ' -f luoribentsof enoni • · · ♦ • · · • · • · · 21 107048 3,5 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä liuotetaan vedettömään DMFriin 0 °C:ssa käyttäen argonia suoja-kaasuna ja lisätään 250 mg 80-%:ista natriumhydridiä; 15 minuutin kuluttua lisätään 4,85 g vaiheessa A valmistettua 5 yhdistettä ja seoksen annetaan sekoittua RT:ssa 12 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, kiinteä aine suodatetaan ja sen jälkeen kiinteä aine liuotetaan AcOEt:iin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saatu öljy suodatetaan si-10 likalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15, tilavuus /tilavuus) . Se uudelleenkiteytetään DCM:n, isopropyy-lieetterin ja MeOH:n seoksesta.
m = 3,2 g
Sp. = 136 - 137 °C.
15 D) N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-bromi-3- (2-fluorifenyyli)-1- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 3,2 g tuotetta, joka on saatu edellisestä vaiheesta, liuotetaan DCMliin (3 ml), lisätään 750 mg DBU:ä ja 20 seoksen annetaan sekoittua RT:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadetaan silikapylvääseen; eluoimalla DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) saadaan tuote, joka . on odotetun yhdisteen kahden isomeerin (cis ja trans) • · · * seos. Tätä tuotetta trituroidaan heksaanin ja isopropyy- • « • 25 lieetterin seoksessa ja saatu kiinteä aine suodatetaan.
* ♦ · 107048 22 metoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri A) l-bromiasetyyli-4-(bentsyylioksikarbonyyli)pipe-ratsiini 5 Seos, jonka muodostavat 22 g 4-bentsyylioksikar- bonyylipiperatsiinia ja 10,1 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa eetteriä, jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 20,2 g bromi-asetyylibromidia 100 ml:ssa eetteriä 30 minuutin aikana ja seoksen annetaan palautua RT:aan. 4 tunnin kuluttua reak-10 tioseos pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja sitten kromatografoidaan silikalla. DCM:n ja AcOEt:n seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus) eluoituu odotettu yhdiste, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta .
15 m = 9 g
Sp. = 100 - 101 °C.
B) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni 5,6 g 2-amino-21,5'-diklooribentsofenonia ja 5 g 20 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridia kuumennetaan pyri- diinissä 100 °C:ssa yön yli. Pyridiini haihdutetaan kuiviin, lisätään ja vettä ja uutto toteutetaan etyyliase-. taatilla, joka sisältää pienen määrän DCM:a. Sen jälkeen ’ kun on pesty useammin kuin kerran vedellä ja kuivattu nat- • ** 25 riumsulfaatilla, uute haihdutetaan tyhjössä ja 7,7 g odo- • * tettua yhdistettä uudelleenkiteytetään DCM:n ja AcOEt:n • ♦ · seoksesta.
:V: Sp. = 164 °c.
:*·*: C) 2 ' ,5-dikloori-2-[N- (3,4-dimetoksifenyylisul- 30 fonyyli)-N-(4-bentsyylioksikarbonyyli-l-piperatsinyyli- ....: karbonyy lime tyyli) ] aminobentsof enoni • · #··.. 2,3 g vaiheessa B valmistettua bentsof enonia lai- tetaan 10 ml:aan DMF:a ja käsitellään 200 mg:11a 80-%:ista ; natriumhydridiä öljyssä. 30 minuutin kuluttua lisätään C,/ 35 5,3 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja seosta se- · *
• I I
23 107048 koitetaan 60 tuntia RT:ssa. Seos kaadetaan veteen, sakka suodatetaan, otetaan talteen DCM:iin, kuivataan ja sitten väkevöidään ja kromatografoidaan silikalla. DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) eluoituu ha-5 luttu tuote, joka kiteytetään DCM:n ja ispropyylieetterin seoksesta.
m = 2 g
Sp. = 173 - 175 °C.
D) 2-[(4-bentsyylioksikarbonyyli)-1-piperatsinyy-10 li]karbonyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dime-toksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sus-pendoidaan 2 0 raitaan metanolia ja 20 mitään THF.-a ja kä-15 sitellään 75 mg:11a natriummetylaattia. 2 tunnin kuluttua seos neutraloidaan lisäämällä pieni määrä hiilihappojäätä, haihdutetaan kuiviin ja sitten otetaan talteen veteen; sen jälkeen seosta uutetaan DCM:11a, uute kuivataan ja väkevöidään. Raakatuote kromatografoidaan alumiinioksidilla ja 20 DCM:n ja AcOEt:n seoksella (80/20, tilavuus/tilavuus) eluoituu 2 isomeeriä peräkkäin.
Vähiten polaarinen isomeeri uudelleenkiteytetään . DCM:n ja heksaanin seoksesta. Tämä yhdiste on cis-isomee- : ri.
• 2 5 m = 2 6 2 mg
Sp. = 169 - 179 °C.
• · ·
Polaarisin isomeeri uudelleenkiteytetään DCM:n ja • · isopropyylieetterin seoksesta.
: m = 200 mg 30 . Sp. = 209 - 211 °C.
Esimerkki 4 • · .·*·. 5-kloori-3 - (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-dimetoksi- fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-(1-piperatsinyyli-
Il « : .· karbonyyli)-indoliini, cis-isomeeri » » * « 107048 24 200 mg edellisessä esimerkissä valmistettua cis-isomeeria liuotetaan 10 ml:aan etanolia ja 5 ml:aan THF:a ja hydrolysoidaan RT:ssa 10-%:isen Pd/C:n läsnä ollessa. 30 minuutin kuluttua seos suodatetaan CelitelläR, suodatus-5 nesteet väkevöidään ja sitten kromatografoidaan silikalla. MeOH:n ja DCM:n seoksella (10/90, tilavuus/tilavuus) eluoituu odotettu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta, m = 110 mg 10 Sp. = 230 - 233 °C.
Esimerkit 5 ja 6 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimefcoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-morfolinokarbonyy-li-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri 15 A) 2’,5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-(morfolinokarbonyylimetyyli)] aminobentsofenoni 5 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfon-amido)bentsofenonia käsitellään 350 mg:11a 80-%:ista nat-riumhydridiä 30 ml:ssa DMF:a RT:ssa 20 minuutin aikana.
20 Lisätään 4,5 g morfoliinibromiasetamidia ja sen jälkeen seosta sekoitetaan RT:ssa 48 tuntia. Seos kaadetaan veteen, sakka suodatetaan, se liuotetaan DCM:iin, liuos kui-. vataan ja väkevöidään. Muodostunut tuote uudelleenkiteyte- ’ tään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta. Saadaan ; 25 5,4 g.
Sp. = 173 - 176 °C.
• · · ·...· B) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi~ • · fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-morfolinokarbonyyli-indo- • « » : : : liini, cis-isomeeri 30 1 g edellisessä esimerkissä saatua tuotetta liuo- tetaan metanolin (10 ml) ja THF:n (20 ml) seokseen ja kä~ .···. sitellään 92 mg:11a natriummetylaattia RT:ssa 1 tunnin ·* aikana. Seos neutraloidaan hiilihappojäällä, liuottimet • haihdutetaan osittain, seos otetaan talteen veteen, uute-* ♦ » 35 taan DCM:lla ja uute kuivataan, väkevöidään ja kromato- • « » · 107048 25 grafoidaan alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seoksella (70/30, tilavuus/tilavuus) eluoituu vähiten polaarinen isomeeri, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyyli-eetterin seoksesta.
5 m = 215 mg: cis-isomeeri
Sp. = 260 - 264 °C.
C) 5-kloori-3-(2-kloori£enyyli)-1-(3,4-dimetoksi-f enyy1isulfonyyli)-3-hydroksi-2-morfolinokarbonyy1i-indo-liini, trans-isomeeri 10 Edellisen vaiheen kromatografiällä polaarisempi tuote saadaan talteen eluoimalla AcOEt:n ja MeOH:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta, minkä jälkeen saadaan: 15 m = 513 mg: trans-isomeeri
Sp. = 240 - 241 °C.
Esimerkki 7 N-metyyli-N-karboksimetyyli-5-bromi-3- (2-fluori-fenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-20 roksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 200 mg esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä liuotetaan 3 ml:aan MeOH:a ja 1 ml:aan vettä, joka sisältää . 13 mg natriumhydroksidia. Sekoitetaan 24 tuntia RT:ssa, ♦ · · li* * minkä jälkeen lisätään yksi tippa väkevää natriumhydrok- • '* 25 sidiliuosta reaktion pysäyttämiseksi ja sen jälkeen 15 * minuutin kuluttua seos tehdään happamaksi pH-arvoon 3 li- « · · *...· säämällä kaliumvetysulfaattiliuosta. Lisätään vettä, seos- • · ta uutetaan AcOEt:lla ja uute pestään vedellä ja kuivataan : magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä.
30 Saatu tuote uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieet- terin seoksesta.
• · .···. Sp. = 206 - 208 °C.
Esimerkit 8 ja 9 i < t : . 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyy- 35 lisulfonyyli)-3-hydroksi-2-(4-etyylikarboksylaatti- • · · » · • t i i a 26 107048 piperidinokarbonyyli)indoliini, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) Etyyli-N-bromiasetyyli-4-piperidiinikarboksy- laatti 5 Tämä tuote valmistetaan etyyli-4-piperidiinikar- boksylaatista, jota on kaupallisesti saatavissa.
B) 2 ' ,5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli]-N-(4-etyylikarboksylaattipiperidinokarbonyylime-tyyli)]aminobentsofenoni 10 8 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfon- amido)bentsofenonia liuotetaan 100 ml:aan DMF:a ja sen jälkeen lisätään 541 mg natriumhydridiä. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 9,5 g vaiheen A yhdistettä ja seoksen annetaan sekoittua 18 tuntia RT:ssa. Seos 15 väkevöidään tyhjössä, otetaan talteen veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja uute kuivataan ja väkevöidään. Saatu öljy kromatografoidaan silikalla eluoiden AcOEt:n, DCM:n ja heksaanin seoksella (40/10/50, tilavuus/tilavuus/tila-vuus). Odotettu tuote kiteytetään eetteristä.
20 m = 3,5 g
Sp. = 128 °C.
C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-(4-etyylikarboksylaatti- * piper idinokarbonyy li) -indoliini , cis-isomeeri, trans-iso- * ” 25 meeri *
Seos, joka sisältää 3,4 g edellisessä vaiheessa • · · valmistettua yhdistettä ja 869 mg DBU:a 10 mlrssa kloro- • · V.: formia, lämmitetään 60 °C:seen 18 tunniksi. Sen jälkeen • · · : reaktioseos suodatetaan alumiinioksidipylväällä eluoiden 30 DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) cis- ·...: isomeerin saamiseksi.
• · .···. m = 70 0 mg
Sp. =) 110 °C.
• ·' Puhtaalla etyyliasetaatilla eluoituu trans-isomee- ·.,.· 3 5 ri.
« « 107048 27 ra = 610 rag Sp. = 187 °C.
Esimerkit 10 ja 11 N-metyyli-N-(2-pyridyylietyyli)-5-kloori-3-(2-5 kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri, trans-isomeeri A) N-[2-(2-kloorifenyylikarbonyyli)-5-kloorifenyy-li]-N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiinihappo 10 a) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami- do)bentsofenoni Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 2-3 vaiheessa B.
b) 21,5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- 15 fonyyli)-N-bentsyylioksikarbonyylimetyyli]aminobentsofe- noni 172 g aikaisemmin valmistettua tuotetta liuotetaan 800 ml:aan DCM:a ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 11,7 g 80-%:ista natriurahydridiä kasvavassa määrin käyt-20 täen typpeä suojakaasuna ja sen jälkeen 30 minuutin kuluttua lisätään 256 g bentsyylibromiasetaattia ja seoksen annetaan sekoittua 24 tuntia RT:ssa. DMF haihdutetaan, . jäännös otetaan talteen veteen, uutetaan DCM:lla ja uute • « );· · kuivataan ja väkevöidään. Odotettu tuote kiteytetään iso- • · • " 25 propyylieetteristä ja sitten uudelleenkiteytetään DCM:n ja « * * isopropyylieetterin seoksesta.
O m = 136,5 g :V: sp. = 102 - 104 °c.
c) N- [2-(2-kloorifenyylikarbonyyli) -5-kloorifenyy-30 li]-N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiinihappo 50 g aikaisemmin saatua bentsyyliesteriä liuotetaan ,···. 500 ml: aan AcOEt:a ja lisätään 2,5 g 5-%:ista Pd/C:tä - käyttäen typpeä suojakaasuna. Liuosta sekoitetaan voimak- : kaasti ja siihen johdetaan vetyvirta 5 tunnin ajan. Hyd- 35 rauksen lopussa tuote kiteytyy. Seos suodatetaan Celi- • · · • · • · « • * 28 107048 telläR, kakku pestään runsaalla määrällä kuumaa DCM:a ja sitten orgaaninen faasi väkevöidään. Odotettu tuote kiteytyy ja sitten se uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopro-pyylieetterin seoksesta.
5 m = 33,7 g
Sp. = 177 - 178 °C.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N- (Ν' -(2-(2-pyridyyli)etyyli)-N"-metyyli)karba-moyylimetyyli]aminobentsofenoni 10 2 g vaiheessa A valmistettua happoa laitetaan 30 ml:aan DCM:a ja lisätään 1,13 g 2-(2-metyyli-aminoetyyli)pyridiiniä, sen jälkeen 844 mg trietyyliamii-nia ja lopuksi 1,92 g BOP:a ja sitten seoksen annetaan sekoittua 18 tuntia RT:ssa. Seos otetaan talteen veteen, 15 orgaaninen faasi erotetaan, pestään natriumkarbonaat-tiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään. Kromatografoidaan silikalla, minkä jälkeen odotettu tuote saadaan talteen eluoimalla DCM:n ja MeOH-.n seoksella (95/5, tilavuus/ti-lavuus).
20 m = 2 g
Sp. = 150 °C.
C) N-metyyli-N-(2-pyridyylietyyli)-5-kloori-3-(2- . kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd- • · · * roksi-2-indoliinikarboksiamidi • « • " 25 Seosta, joka sisältää 1,7 g edellisessä vaiheessa • ’ saatua tuotetta ja 442 mg DBU:ä DCM:ssa, kuumennetaan • 1 1 1 *...· 55 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos kromatografoidaan alu- • · V,J miinioksidilla. AcOEt:n ja DCM:n seoksella (40/60, tila- JΓ: vuus/tilavuus) eluoituu cis-isomeeri: 30 m = 410 mg
Sp. = 191 °C.
.···. Puhtaalla AcOEt:lla eluoituu trans - isomeeri : m = 790 mg : Sp. = 154 °C.
• · · 1 « 29 107C48
Esimerkki 12 2-(4-karboksipiperidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyy-11)3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri 5 500 mg esimerkissä 9 valmistettua cis-isomeeria laitetaan 5 ml:aan metanolia niin, että läsnä on 48 mg natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 18 tuntia, minkä jälkeen seos kaadetaan veteen, tehdään happamaksi laimealla vetykloridihapolla, sitten uutetaan DCMrlla ja 10 uute kuivataan ja väkevöidään. Saatu kiinteä aine puhdistetaan kromatografiällä silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus) ja sitten saatu tuote kiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta, m = 250 mg 15 Sp. = 150 °C.
Esimerkit 13 ja 14 N-metyyli-N- (l-metyyli-4-piperidinyyli) -5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfo- nyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis- 20 isomeeri ja trans-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli) -N- (Ν' -metyyli-N' - (metyyli-4-piperidinyyli) karba- . moyylimetyyli]aminobentsofenoni « · · 2 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistettua : " 25 happoa 50 ml:ssa DCM:a sekoitetaan 650 mg:n kanssa 4-me- : ’1 tyyliamino-l-metyylipiperidiiniä niin, että läsnä on »·· 1,90 g B0P:a. Sekoitetaan 2 tuntia RT:ssa, minkä jälkeen • · J#i#: orgaaninen faasi pestään hiilihapolla käsitellyllä vedel- lä, kuivataan ja väkevöidään. Sen jälkeen jäännös kroma-30 tografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Saadaan 1,2 g odotettua tuo- • · ,···, tetta.
- Sp. = 165 - 166 °C.
« · « * 1 · • · • « • · • · · • e · · » i i • · • · I t ) > 30 107048 B) N-metyyli-N-(metyyli-4-piperidinyyli)-5-kloori- 3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi£enyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri 5 650 mg edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsi tellään yön aikana 100 mg:11a natriummetylaattia 5 ml:ssa metanolia. Lisätään hiilihappojäätä, liuotin haihdutetaan/ jäännös otetaan talteen hiilihapolla käsiteltyyn veteen, uutetaan DCM:lla ja uute kuivataan ja väkevöidään ja sit-10 ten kromatografoidaan silikalla. Metanolin ja DCM:n seoksella (5/95, tilavuus/tilavuus) eluoituu 2 isomeeriä peräkkäin. Sen jälkeen kumpikin uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
trans-isomeeri on vähemmän polaarinen näissä olo-15 suhteissa, m = 205 mg
Sp. = 181 °C. cis-isomeeri: m = 150 mg
Sp. = 97 °C: sisältää 0,25 M isopropyylieetteriä. 20 Esimerkit 15 ja 16 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[4-metyyli-l-pipe- . ratsinyylikarbonyyli]indoliini, cis-isomeeri ja « « ; trans-isomeeri • · • “ 25 A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- « « » · t • 1 f onyyli) -N- ((4-metyyli-l-piperatsinyyli) karbamoyylimetyy- • · · li)) aminobentsofenoni • · Tämä yhdiste saadaan N-metyylipiperatsiinin vaiku-tuksella esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistettuun hap-3 0 poon.
Sp. = 165 - 167 °C.
··» • · • · · « · « · • 1 · • · · « • · • · 107048 31 B) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[4-metyyli-1-piperat-sinyylikarbonyyli]indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomee-ri 5 Edellisen vaiheen yhdiste syklisoidaan toimimalla kuten esimerkissä 12 - 13. Muodostuneet 2 isomeeriä erotetaan kromatografoinnilla alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEtin seoksella (75/25, tilavuus/tilavuus) eluoituu vähemmän polaarinen tuote: cis-isomeeri, joka uudelleenko-10 teytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 120 °C: sisältää 0,25 M isopropyylieetteriä. DCM:n ja MeOH:n seoksella eluoituu polaarisin yhdiste, trans-isomeeri, joka sitten uudelleenkiteytetään metanoiista.
15 Sp. = 189 °C.
Esimerkit 17 ja 18 N-isopropyyli-N-metoksikarbonyylietyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-iso-20 meeri ja trans-isomeeri A) N-isopropyyli-N-(metoksikarbonyylietyyli)bro-miasetamidi . 90 g isopropyyliamiinia lisätään tipoittain liuok- • · · I” * seen, jonka muodostaa 130 g metyyliakrylaattia 300 ml:ssa • · • *’ 25 metanolia ja joka on jäähdytetty -10 °C:seen. Sen jälkeen • * kun on pidetty 72 tuntia RT:ssa, seos haihdutetaan ja sit- • ti ten jäännös tislataan. Saatu öljy (168,3 g) on metyyli-3- • · (N-isopropyyli) aminopropionaatti.
: Kp. = 73 - 78 °C 15 mmHg:n paineessa.
30 29 g saatua yhdistettä, joka on 100 ml:ssa DCM:a, sekoitetaan 20,2 g:n kanssa bromiasetyylibromidia .···, 100 ml: ssa DCM: a 0 °C:ssa. Sen jälkeen kun on pidetty 12 ·'·' tuntia RT: ssa, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan tai- « · : .· teen veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja uute kuivataan • t · 4 « • « • » · • » * » · t « m • « « · 107048 32 ja väkevöidään. Saatu öljy käytetään sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-(Ν'-isopropyyli-N'-metoksikarbonyylietyyli)- 5 karbamoyylimetyyli]aminobentsofenoni Tämä yhdiste saadaan noudattamalla tavallista menetelmää, saattamalla vaiheessa A valmistettu tuote reagoimaan 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonamido)-bentsofenonin kanssa natriumhydridin läsnä ollessa.
10 Sp. = 135 - 137 °C (uudelleenkiteytys: DCM/isopro- pyylieetteri).
C) N-isopropyyli-N-metoksikarbonyylietyyli-5-kloo- ri-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja 15 trans-isomeeri Tämä tuote saadaan syklisoimalla vaiheessa B valmistettu yhdiste DBU:n läsnä ollessa, cis-isomeeri erotetaan kromatografoimalla alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Sen jäl-20 keen tuote kiteytetään AcOEt:n ja heksaanin seoksesta.
Sp. = 153 - 155 °C.
trans-isomeeri saadaan eluoimalla alumiinioksidi-pylvästä etyyliasetaatilla. Sen jälkeen tuote uudelleen- • ♦ » .'/ 1 kiteytetään metanolin ja isopropyylieetterin seoksesta.
• « * ’’ 25 Sp. = 182 - 185 °C.
* Esimerkit 19 ja 20 • · » *...· N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-kloori-3- (2- • · ·.·.· kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- ♦ · · ί#ί : 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 30 ja trans-isomeeri Tämän yhdisteen 2 isomeeriä valmistetaan esimer-.·1·. kissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. Ne erotetaan kro- matografiällä alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seok- * « · : ·1 sella (80/20, tilavuus/tilavuus) eluoituu cis-isomeeri.
35 Tämä kiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta • · 1 • · > • « « 4 « 107048 33 valkoisen jauheen muodossa, joka sisältää 0,25 moolia isopropyylieetteriä. Se muutetaan vaahdoksi kuumentamalla tyhjössä.
cis-isomeerin (esimerkki 19) NMR-spektri on esi-5 tetty kuviossa 1.
trans-isomeeri eluoituu puhtaalla AcOEt:lla. Se uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta .
Sp. = 176 - 178 °C.
10 trans-isomeerin (esimerkki 20) NMR-spektri on esi tetty kuviossa 2.
Esimerkit 21 ja 22 N-metyyli-N-karboksimetyyli-5-kloori-3-(2-kloori- fenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd- 15 roksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri Nämä yhdisteet valmistetaan kumpikin esimerkeissä 19 ja 20 kuvatuista yhdisteistä esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti.
20 cis-isomeeri: Sp. = 220 - 222 °C DCM:n, isopropyy lieetterin ja MeOH:n seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
. trans-isomeeri: Sp. = 222 - 225 °C DCM:n ja isopro- » · 9 ‘ pyylieetterin seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
V 1 * " 25 Esimerkit 23 ja 24 * i I t 4 * N-metyyli-N-karbamoyylimetyyli-5-kloori-3-(2-kloo- ··· rifenyyli) -1- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3- hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja • · · : : : trans-isomeeri 30 . Kumpikin isomeeri saadaan esimerkissä 21 - 22 val- mistetun hapon vastaavasta isomeeristä.
.···. 605 mg edellisessä esimerkissä saadun hapon trans- • «' isomeeriä liuotetaan 10 mlraan DCM:a ja lisätään 435 mg • 1 < l .1 BOP:a ja 260 mg DIPEA:a. Sen jälkeen kun on pidetty 5 mi- * i t ·,,,· 35 nuuttia RT:ssa, lisätään 6 ml 20-%:ista vesipitoista am- 4 1 • · • · 107048 34 moniakkia sekoittaen voimakkaasti ja seoksen annetaan sekoittua 4 tuntia. Lisätään natriumkarbonaattiliuosta ja seosta uutetaan sen jälkeen DCM:lla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumvetysulfaattiliuoksella 5 ja vedellä ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan si-likageelillä ja eluoidaan AcOEt:n ja MeOH:n seoksella (95/5). Saatu tuote kiteytetään kaksi kertaa DCM:n ja EtOH:n seoksesta 0 °C:ssa.
10 Sp. = 236 °C.
trans-isomeerin (esimerkki 23) NMR-spektri on esitetty kuviossa 3.
Samaa menettelyä käyttäen valmistetaan cis-isomee- ri.
15 Odotettu tuote kiteytetään DCM:n ja isopropyyli- eetterin seoksesta. Mikronisoitu yhdiste, jota on kuivattu tyhjössä 70 °C:ssa 8 tuntia, sisältää 0,25 moolia isopro-'pyylieetteriä.
cis-isomeerin (esimerkki 24) NMR-spektri on esi-20 tetty kuviossa 4.
Esimerkit 25 ja 26 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-l-(4-hydroksi-l-pi-peridinyyli)karbonyyli-indoliini, trans-isomeeri • · · ’ 25 Tämä yhdiste valmistetaan N- [2- (2-kloorifenyyli- * . karbonyyli)-5-kloorifenyyli]-N-(3,4-dimetoksifenyylisul- ] ^ fonyyli)glysiinihaposta, joka on kuvattu esimerkin 11 - 12 « · vaiheessa A.
• · ·.·.· Menettely toteutetaan sitten kuten esimerkissä 11 - • · * ' 30 12 4-hydroksipiperidiinin additiolle BOP:n ja trietyyli- amiinin läsnä ollessa. Sen jälkeen saatu tuote syklisoi-·;··· daan tavallisen menetelmän mukaisesti DBU:n läsnä ollessa.
.2 isomeeriä erotetaan kromatografiällä alumiinioksidilla.
• DCM:n ja MeOHrn seoksella (99/1, tilavuus/tilavuus) eluoi- • ·' 35 tuu cis-isomeeri.
« · « · • 107048 35
Tuote kiteytetään DCM:n, heksaanin ja MeOH:n seoksesta ja sen jälkeen saatua kiinteää ainetta trituroidaan DCM:n ja heksaanin seoksessa, jolloin saadaan amorfinen j auhe.
5 cis-isomeeri karakterisoidaan NMR-spektrinsä avulla 388 °K:ssä.
1-1,8 ppm: m: 4H: CH2 piperidiinin asemissa 3 ja 5 2.8 - 3,65 ppm: m: 5H: CH2 piperidiinin asemissa 2 ja 6 ja CH asemassa 4 10 3,75 ppm: 2s: 6H: 2 OCH3 4,15 ppm: d: 1H: OH piperidiinissä 5,45 ppm: s: 1H: CH (indoliini) 6,1 ppm: s: 1H: OH indoliini 6.8 - 7,6 ppm: m: 10H: H aromaattinen 15 DMSO: 2,4 ppm DOH: 2,75 ppm DCM:n ja MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tilavuus) eluoituu trans-isomeeri, joka uudelleenkiteytetään DCIVhn ja isopropyylieetterin seoksesta.
20 Sp. = 232 - 234 °C.
Synteesit (L)-proliinisarjassa: esimerkit 27, 28, 29 ja 30.
Esimerkit 27 ja 27a 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi- « · · il’ * 25 fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-[ (2S) - (2-metoksi- • · · * . karbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-indoliini (cis- isomeerit: 2 yhdistettä) • · ♦ • ♦ A) Metyyli- (L) -N- (bromiasetyyli)prolinaatti • ♦ *.·.* 20 g trietyyliamiinia ja 20 g bromiasetyylibromidia « ·· ί.ϊ : 30 30 ml:ssa DCM:a lisätään peräkkäin liuokseen, jonka muo dostaa 16,7 g metyyli-(L)-prolinaattivetykloridia ♦;♦♦♦ 20 ml:ssa DCM:a niin, että lämpötila pidetään samalla -5 °C:ssa ja sitten seosta sekoitetaan RT:ssa 24 tuntia. Lisätään vettä ja seos pestään KHS04-liuoksella, vedellä, 35 natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja sitten kui- • t · 107048 36 vataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka kuivataan tyhjössä. Tämä öljy, joka on puhdasta TLC:n mukaan, käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
5 B) 2 ' , 5-d.ikloori.-2-[N- (3,4-dimetoksif enyylisul- fonyyli)-N-((2S)-(2-metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbo-nyylimetyyli)]aminobentsofenoni 4,66 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonamido)bentsofenonia liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä 10 DMF:a käyttäen argonia suojakaasuna 0 °C:ssa, lisätään 340 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja sitten 30 minuutin kuluttua 6,5 g vaiheessa A saatua yhdistettä. Sen jälkeen kun on pidetty 4 vuorokautta RTrssa, seos kaadetaan veteen, uutetaan AcOEt:lla, uute pestään vedellä, suolan 15 vesiliuoksella ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä aine, joka sisältää pienen määrän lähtöaineena käytettyä bromattua johdannaista, eluoidaan DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15, tilavuus/ti-lavuus) kromatografiällä silikageelillä. Erä uudelleenki-20 teytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
m = 1,2 g
Sp. = 141 - 142 °C
af = -43,7° (c = 1; MeOH/THF: 8/2; tilavuus/tila- .·. vuus) ’ 25 Analyysi, laskettUrC: 54,81 H: 4,44 N: 4,41 * . todettu: 54,40 4,54 4,55 C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi- • · *···1 fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2- [ (2S) - (2-metoksikarbonyy- • 1 *.1.1 li)pyrrolidinokarbonyyli] indoliini (cis-isomeria) 30 1,1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä kuu mennetaan 4 ml:ssa metyleenikloridia 24 tuntia yhden ek-·;·♦; vivalentin kanssa DBU:ä. Erän HPLC-analyysi osoittaa odo- tettujen 4 isomeerin olemassaolon. 24 tunnin kuluttua "·, reaktioseos kaadetaan alumiinioksidipylvääseen, joka on 1 35 etukäteen tasapainotettu DCM:n ja AcOEt:n seoksella « • · 107048 37 (90/10, tilavuus/tilavuus) ja eluoidaan DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus - 70/30, tilavuus/tilavuus) . Saadaan 510 mg 2 vähiten polaarisen yhdisteen seosta suhteessa 4/1 (mitattu HPLC:n avulla).
5 1°) Kahdella peräkkäisellä kiteytyksellä DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta kylmänä saadaan tärkein yhdiste .
m = 180 mg ai5 = -247° (c = 0,4; kloroformi) 10 Sp. = 187 - 190 °C.
2°) Edellisen yhdisteen kiteytysemäkliuokset kro-matografoidaan alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15; tilavuus/tilavuus). Edellinen yhdiste erotetaan näin toisesta, jälkimmäinen liuotetaan mahdolli-15 simman pieneen määrään DCM:a ja sitten saostetaan lisäämällä mahdollisimman pieni määrä heksaania.
(to6 = +136° (c = 0,24; kloroformi)
Esimerkki 28 2-((2S)-2-karboksipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-20 3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri 430 mg esimerkissä 27 valmistettua yhdistettä liuotetaan 6 ml:aan metanolia, lisätään 41 mg natriumhyd- .·. roksidia 1 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan 24 tuntia • · · ’ 25 RT:ssa. Seos tehdään happamaksi pH-arvoon 3 muutamalla
t II
’ . tipalla kaliumvetysulfaattiliuosta ja uutetaan etyy- liasetaatilla. Uute pestään vedellä ja sitten kuivataan • · ’*··* magnesiumsulfaatilla. Kromatografointi toteutetaan sili- kapylväällä, joka on alustettu DCM:n ja pentaanin seok-· 30 sella (80/20, tilavuus/tilavuus) , Reagoimaton esteri eluoi odotetun hapon, joka sitten uudelleenkiteytetään DCM:n ja ·;··· isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 232 - 234 °C
ai6 = -254° (c = 0,3; kloroformi).
• ♦ φ « 107048 38
Esimerkit 29 ja 29a 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5- kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyyli- sulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini (cis-isomeerit: 5 yhdisteet) 230 mg esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä liuotetaan 5 ml:aan DCM.-a, lisätään 50 mg DIPEA:a ja sitten 165 mg BOP:a ja seos jätetään 5 minuutiksi RT:aan. Seos jäähdytetään jäähauteessa ja sitten sen läpi kuplite-10 taan ammoniakkikaasuvirta 1 minuutin ajan ja 15 minuutin kuluttua vielä 1 minuutin ajan. Lisätään vettä ja sitten suuri määrä etyyliasetaattia kahden faasin aikaansaamiseksi. Orgaaninen liuos pestään natriumkarbonaattiliuok-sella, vedellä, kaliumvetysulfaattiliuoksella, vedellä ja 15 sitten suolan vesiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (93/7, tilavuus/tilavuus). Saatua tuotetta tritu-roidaan DCM:n, isopropyylieetterin ja heksaanin seoksessa. Se sisältää 1/3 moolia isopropyylieetteriä.
20 α£6 = -189° (c = 0,23; kloroformi) .
Esimerkin 29 yhdiste voidaan valmistaa toisen menetelmän mukaisesti.
A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-d±metoksifenyylisul- .·. fonyyli) -N- ( (2S-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyylimetyy- !Γ 1 25 li)]aminobentsofenoni • · • · · * . 33,9 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistettua happoa liuotetaan 3 00 ml:aan kloroformia. Lisätään 15 g • · *···1 tionyylikloridia ja seosta refluksoidaan 1,5 tuntia. Seos • · *.1.· haihdutetaan kuiviin, sen jälkeen jäännös otetaan talteen • » · V : 30 DCM:iin ja haihdutetaan jälleen. Seos liuotetaan 300 ml:aan DCM:a, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään »:1·· 10,5 g (L)-proliiniamidivetykloridia ja sitten lisätään hitaasti 18 g DIPEA:a 20 ml:ssa DCM:a niin, että reak-tioseoksen lämpötilan ei anneta ylittää 3 °C:tta.
» · « · « · · « » · 107048 39
Sen jälkeen kun on pidetty yksi yö RT:ssa, reaktio-seos pestään natriumbikarbonaatilla (kaksi kertaa) ja sitten kaliumvetysulfaatilla (kaksi kertaa), reaktioseos kuivataan ja väkevöidään. Saatu raakatuote liuotetaan 5 mahdollisimman pieneen määrään DCM:a ja lisätään tipoittaan isopropyylieetteriin (1,2 1) sekoittaen. Sen jälkeen kun on sekoitettu 2 tuntia, saatu sakka suodatetaan ja sitten kuivataan tyhjössä 6 tuntia 60 °C:ssa. Saadaan talteen 42 g.
10 ai5 = -40,8° (c = 1,007; kloroformi).
B) 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-3-hydroksi-indoliini (cis-isomeerit: 2 yhdistettä) 15 5 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta liuotetaan 50 ml:aan metanolia. Liuos jäähdytetään -10 °C:seen; lisätään 1,35 g DBU:ä ja seos pidetään 60 tuntia -10 °C:ssa. Yhdiste kiteytetään; se suodatetaan (cis-yhdiste 1) . Kiteytysnesteet neutraloidaan KHS04:lla ja 20 seos haihdutetaan kuiviin. Se otetaan talteen veteen, uutetaan kaksi kertaa DCM:lla ja uutteet kuivataan ja väkevöidään. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikalla eluoiden AcOEt:n ja DCM:n seoksella (28/72, tilavuus/ti-lavuus). Saadaan talteen seos, joka liuotetaan mahdolli-
4 I I
!!' ' 25 simman pieneen määrään metanolia kuumana; liukenematon * | aine suodatetaan, sitten nesteet laitetaan yön ajaksi ‘ ' -4 °C:seen ja cis-yhdiste 2 kiteytyy.
m = 1,25 g • ♦ ·.·,· a« = -196° (c = 0,351; kloroformi) .
• · · :.! .1 30 NMR-spektrin analyysi osoittaa, että läsnä on yksi mooli MeOH:a moolia kohti tuotetta. Tuotteen uudelleenko-•j..j teytys etanolista mahdollistaa kiteissä olevan liuottimen poistamisen.
]·’ Sp. = 154 - 162 °C
i V 35 ai5 = -204° (c = 0,3; kloroformi) » 1 t 4 4 4 I » • ·> · • · · • · • · « f « « • « 40 1070,46 α^5 = -131° (c = 0,27; kloroformi/met ano li: 8/2: tilavuus/tilavuus) Tämä yhdiste on liuotinta lukuunottamatta identtinen tämän esimerkin ensimmäisessä menetelmässä valmistetun 5 yhdisteen kanssa.
Yhdiste, joka kiteytetään vaiheessa B) edellä ja jota kutsutaan cis-yhdisteeksi 1, uudelleenkiteytetään metanolista.
Sp. = 190 °C
10 aD = +115° (c = 0,3; kloroformi)
Esimerkki 30 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(hydroksi-metyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-indoliini, cis-iso-15 meerit A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-(2-(hydroksimetyyli)pyrrolidinokarbonyyli-metyyli)]aminobentsofenoni Tämä yhdiste saadaan saattamalla (L)-prolinoli rea-20 goimaan esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistetun hapon kanssa tavallista menettelyä noudattaen.
B) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi- fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(hydroksimetyyli)- ,·. pyrrolidinokarbonyyli] indoliini, cis-isomeeri « « « 25 1,5 g edellisen vaiheen yhdistettä syklisoidaan • · · ’ . niin, että läsnä on 380 mg DBU:ä 2 ml:ssa DCM:a. Sen jäl- keen kun on pidetty 3 vuorokautta RT-.ssa, lisätään 1 ml • · ’···1 DCM:a ja sen jälkeen seosta kuumennetaan 40 °C:ssa yön • · *.·.· yli- 3 pääyhdisteen muodostuminen havaitaan TLC-.n avulla • » « V · 30 silikalla (eluenttina AcOEt).
Vähiten polaarinen fraktio eluoidaan kromatogra-*:·1: f iällä silikalla käyttäen DCM: n ja AcOEt :n seosta (60/40 -1 ·"·. 80/20, tilavuus/tilavuus). Sen jälkeen toteutetaan kro- matografointi alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja MeOH:n ♦ 1 · • ·1 35 seoksella (99/1, tilavuus/tilavuus). Saatu . fraktio on · · • · 107048 41 TLC:n mukaan homogeeninen. Tuote uudelleenkiteytetään kolme kertaa DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta. Saadaan odotettu tuote, jonka HPLC-puhtaus on yli 99 %. m = 155 mg
5 Sp. = 194 - 197 °C
α£5 = -195° (c = 0,2; kloroformi).
Synteesit (D)-proliinisarjassa: esimerkki 31.
Esimerkki 31 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-10 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2R)-2-(metoksi- karbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]indoliini, cis-isomeeri A) 21,5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-((2R)-2- (metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbo-15 nyylimetyyli)]aminobentsofenoni Tämä yhdiste saadaan esimerkin 10-11 vaiheessa A valmistetusta haposta (3 g), johon on lisätty 1,2 g metyyli- (D)-prolinaattia ja 2,8 g BOP:a 10 ml:ssa DCM:a niin, että läsnä on 1,15 g trietyyliamiinia. Seoksen an-20 netaan olla 1 tunti RT:ssa ja sitten se laimennetaan DCM:11a, orgaaninen faasi pestään natriumkarbonaatilla ja kaliumvetysulfaatilla, kuivataan ja väkevöidään. Raaka-tuote kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja
AcOEt:n seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus). Sen jälkeen ' 25 saatu tuote uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieet- • · * . terin seoksesta.
Sp. = 140 - 141 °C.
♦ ♦♦ * *...* otp5 = +28,5° (c = 0,27; kloroformi).
• · *.·.· B) 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-dimetoksi- • »m v’ ·’ 30 fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-[ (2R) -2- (metoksikarbonyy li) pyrrolidinokarbonyyli]-indoliini, cis-isomeeri ·;··· 1,5 g edellistä yhdistettä refluksoidaan yön yli 5 ml: ssa DCM:a niin, että läsnä on 360 mg DBU: ä. Seos kro- >#·φ matografoidaan alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seok- • ♦ · • ·* 35 sella (95/5, tilavuus/tilavuus) eluoituu vähiten polaari- ♦ · « « · « « 107048 42 nen fraktio (m = 300 mg), joka uudelleenkiteytetään kaksi kertaa DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 186 - 188 °C
α£5 = +245° (c = 0,4; kloroformi) .
5 Tämä yhdiste on esimerkissä 27 kuvatun yhdisteen (D)-proliinista saatu enantiomeeri.
Esimerkit 32 ja 32a N-me tyy 1 i -N-me toks ikarbonyy lime tyyli - 5 -kloori -3-(2-kloorifenyyli)-1-(4-etoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-10 roksi-2-indoliinikarboksiamidi, trans-isomeeri ja cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(4-etoksi£enyylisul£onyyli)-N- (Ν'-metyyli-N'-(metoksikarbonyylimetyyli)karbamoyyli-metyyli]aminobentsofenoni 15 5,7 g 2',5-dikloori-2-(4-etoksifenyylisulfonamido)- bentsofenoni liuotetaan käyttäen argonia suojakaasuna 40 ml:aan DMF:a ja lisätään 400 mg 80-%:ista natriumhyd-ridiä 0 °C:ssa; 15 minuutin kuluttua lisätään 4,3 g metyyli-N- (bromiasetyyli)sarkosinaattia. 48 tunnin kuluttua 20 odotettu tuote uutetaan tavalliseen tapaan ja sitten puhdistetaan kromatografiällä silikalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) ja uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 158 - 160 °C
25 B) N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-kloori-3- • * • · · * . (2-kloorifenyyli)-1-(4-etoksifenyylisulfonyyli)-3-hydrok- si-2-indoliinikarboksiamidi, trans-isomeeri • « · • · *·.·’ 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuo- • · V.: tetaan 4 ml:aan DCM:a ja käsitellään 90 minuutin aikana • « · ί 30 RT:ssa 312 mg:11a TBD:ä. Lisätään kaliumvetysulfaatti-liuosta, DCM haihdutetaan tyhjössä, seosta uutetaan ····· AcOEt:lla ja uute pestään ja kuivataan magnesiumsulfaatil- la. Odotettu tuote saadaan kromatografoinnilla silikagee-• Iillä eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tila- • ·* 35 vuus/tilavuus) .
• · » « 107048 43 m = 590 mg
Sp. = 168 - 171 °C DCM:n ja heksaanin seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
C) N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-kloori-3-5 {2-kloorifenyyli) -1- (4-etoksifenyylisulfonyyli) -3-hydrok-si-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 2,96 g vaiheessa A saatua yhdistettä suspendoidaan 20 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan THF:a; lisätään 100 mg natriummetylaattia ja sen jälkeen seos jätetään 7 tunniksi 10 jääkaappiin. Lisätään vettä, seos neutraloidaan kalium-vetysulfaattiliuoksella ja osa metanolista haihdutetaan tyhjössä. Uutetaan AcOEtrlla, minkä jälkeen jäännös kroma-tografoidaan alumiinioksidilla ja sitten eluoidaan DCM:n ja AcOEt:n seoksella (80/20, tilavuus/tilavuus). Saadaan 15 850 mg odotettua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
NMR-spektri on esitetty kuviossa 6.
Käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin edellä on kuvattu valmistettiin välituoteyhdisteet (VI) keksinnön 20 mukaisten yhdisteiden (I) synteesiä varten.
Valmistetut yhdisteet (VI) on kuvattu taulukossa 1 jäljempänä.
Valmistetut yhdisteet (I) on kuvattu taulukossa 2 • jäljempänä.
1 25 • · * · · *'yy !7“> n-ch2-con S02 R7 ΰ Λ
rj " O
• · • ' · • · 1 ♦ » V · f c » · 44 107048
Taulukko 1
R'i R's il': .n^R6 Sp. (°C) tai IR
5 Liuotin
Br- 3,4-CH30 F- fH3 82-83 -N-CH2C02CH2C6H5 DCM/isopropyyli-eetteri
Cl- 3,4-CHjO Cl- CH3 164-166 -N-CH2CH2C02CH3 DCM/isopropyyli-eetteri
Cl- 3,4-CH30 Cl- CH3 ft 128 -N-CH2CH2N-E: DCM/isopropyyli- eetteri 15 Cl- 3,4-CH30 Cl- ft 105 -N-CHjCHjCOjCHj DCM/isopropyyli-eetteri
Cl- 2,4-CH30 Cl- ^n.CO CH c6H3 142‘143
\ 1 MeOH
20 i ca,0. 3,4-=¾ Cl- .i.CH2CH2COiCH3 18 <l>
Cl- 3 p4-CH30 Cl- iPentyyli 85 -n-ch2ch2co2ch3 isopropyyli- _____eetteri/DCM___
• Br' 3,4-CH30 Cl- -N-CH2CH2C02CH3 IR
m — 1 I I I I II Il II. .11 --------- - — • * ... Cl- 3,4-CH30 Cl- / \ 199
N S
V'. \_/ DCM/isopropyyli- : : : _____eetteri_ 30 Cl- 3,4-CH30 Cl- j* 135 N-CH2C02CH3 isopropyyli- • eetteri/DCM/ ___ AcOH___ « 1
Cl- 3,4-CH-jO Cl- Pr 113
.. I
: ·': n-ch,ch,-co,ch, DCM/isopropyyli- 35 _[____ 23 eetteri_ • » • » • « « 107048 45
Cl- 3,4-CH30 Cl- ft 160 -N-CHj-COjCHj isopropyyli-eetteri 5 Cl- 3,4-CH30 Cl- NH-COj-tBu 197-198
Cl- 3,4-CH30 Cl- ~NvJ I (3) 3 _^-co2ch2c6h3 I___ 10 IR (1) (DCM) 1740 cm’1 terävä 1680 cm'1 leveä IR (2) (DCM) 1735 cm'1 terävä 1660 - 1680 cm'1 jakaantunut (3) Tämä yhdiste karakterisoidaan optisen kiertonsa 15 avulla: a£5 = -36,8° (c = 0,44; kloroformi).
Taulukko 2 20 T~0 : 25 ^ F con^*6 1 *·* SO^ R-t S Λ
RV
• · · ^ * · ttl : : : 30
Kullekin kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jossa on jäljempänä esitetyn taulukon substituentit R' 3, R'5, R'2 ja NR6R7, on esitetty cis-isomeeri ja sen jälkeen trans-: V 35 isomeeri, ellei toisin ole ilmoitettu.
* > 1 « · • « « • * • t » • · t · « • l I X « • 4 107048 46
Esi- R'x R'j R'2 „R6 Sp. (°c) tai NMR
merkki -N
nd Liuotin _____K7____ 33 Br- 3,4-CH30 F- CH3 .87-95 5 34 -N-CH2C02CH2C6H5 nmr 35 100-103 36 Cl- 3,4-CH30 Cl- fH3 154-157 -N-CH2CH2C02CH3 DCM/isopropyyli-eetteri 10 37 cis Cl- 3,4-CH30 Cl- f«3 140-144 -n-ch2ch2co2h DCM/isopropyyli-eetteri 38 Cl- 3,4-CH30 Cl- CH3 ^ 222-225 mixture -N-CH2CH2N-Et DCM/isopropyyli- eetteri 15-----=---
39 Cl- 3,4-CH30 Cl- Et NMR
40 ' -n-ch2ch2co2ch3 ^ 41 Cl- 3,4-CH30 Cl- Et 166 -M-CH2CH2C02H DCM/isopropyyli-20 cls eetteri 42 Γ~\ /CH3 119 43 Cl- 3,4- CH30 Cl- -N γΝν AcOEt/isopropyy- \—( ch3 lieett^^i
’ ‘ ’ MeOH
25______ ‘ί“* 44 Cl- 3,4- CH30 Cl- 9H2C6HJ CH 179 ;***; cis -N-Ch2ch2nCch3 DCM/isopropyyli- _____eetteri____ « · · 45 109 V * „ „ —-i o / r\ / ^ DCM/isopropyyli- 30 Cl- 3,4-CH30 Cl- -N N-CH2C02Et eetteri 46 ' 196 * DCM/ isopropyyli— .···. eetteri__
I 4 I
47 134 (iPr)20 48 Cl- 2,4-CHjO Cl- -N M-C02CH,c6Hj 195 DCM-isopropyy li- • eetteri 47 107046 49 Cl- 3,4-CH30 Cl- Et 236 5 cis -N-CH2CH2CONH2 isopropyyli- eetteri 50 154 isopropyyli- 51 CH3 3,4- CH3 Cl- Et eetteri -N'CH2CH2C02CH3 g7 isopropyyli- __'____eetteri 52 Cl- 2,4-CH30 Cl- / \ ' 194
-K NH
\_/ MeOH/ isopropyyli- C1S_______eetteri_ 53 Cl- 3,4- CH30 Cl- iPentyyli 195 15 C£S -N-ch2ch2co2ch3 isopropyyli- ______eetteri/DCM_ 54 138-140 55 »r- 2,4-GH30 Cl- f SS”11" -N-CH2CH2C02CH3 140 20 isopropyyli- ______eetteri_' 56 _ 242-245 57 n uran ci J \ DCM/isopropyyli- 57 C1* 3,4-CH30 Cl- -N S eetteri N-/ 225 ' MeOH/isopropyy-1 · 25 lieetteri « · · · · * * Cl- 2,4- CH30 Cl- 228 V? “ ^OH/IJOJCOKW- : : : 58 a 221 * ·
DCM/MeOH
30------ 131-134 ί 59 ci- 3 4-CHO Cl- & DCM/isopropyyli- .*··. I ’ 3 -n-ch2ch2ch2co2ch3 eetteri/heksaani •,.,' 1 59a : v. I 121 ' ·’ ! DCM/eetteri/ 35 j_ heksaani • » 48 107048 5 162-166 60 Cl- 3,4-CH30 Cl- DCM/isopropyyli- 61 n-ch2ch2co2ch3 eettefio DCH/isopropyyli- eetteri/heksaani 10 62 Cl- 3,4-CH30 Cl- Pr 176 63 -N-CH,C09CH, isopropyyli-
1 1 J eetteri/DCM
NM
64 Cl- 3,4-CH30 Cl- 148 15 p isopropyyli-
-N-CH2CH2C02CH3 eetteri/DCM
65 2 2 2 3 122 isopropyyli-
eetteri/DCM
66 Cl- 3,4-CH30 Cl- ψ NMR
20 67 N-CH2C02CH3 168 isopropyyli- ______eetteri_ 68 Cl- 3,4- CH30 Cl-- jBu 179-182 . : : cis N-CCH^COjH DCM/isojpropyyli- !!' ‘ _____·___eetteri_ ; '· 25 69 Cl- 3,4-CH30 Cl- f1 139 ... cls N-CH2C02H DCM/isoptopyyli- ______eetteri__ • « 70 Cl- 3,4-CH3Q Cl- fr 130 cis n-ch2co2k isopropyyli- * 2o eetteri ....: 71 Cl- 3,4-CHjO Cl- ft 136 • · N-(CH,)3C0,H . . .
... cis 232 DCM/isopropyyli- » t » e » : eetteri « < — - --- --- - ------ 72 Cl- 3,4- ch3o Cl- ft 135 .··. 35 cis N-CH2-CONH2 DCM/iSOpropyyii- '1·.1____eetteri____ 49 107048 I---1 73 Cl- 3,4-CH30 Cl- 197 MHco cfCH ϊ MeOH/ isopropyy-Nv >nhco2C(ch3)3 lieetteri 74 V 211 i
5 HeOH
75 Cl- 3,4-CH30 Cl- n//\_Nh2 NMR
cis \/ 10 7δ C1‘ 3,4-CH30 Cl- j—v Fumaraatti cis ^_/~NH2 152-156 DCM/isopropyyli- ___.___eetteri_ ** 76a Cl- 3,4-CH30 Cl- 137 — N isopropyyli- 15 C02CH2C6H5 eetteri/MeOH/ 1 76b ^ heksaani 183-185 heksaani 20 - esimerkki 34 analyysi: laskettu: C: 55,54 H: 4,24 C: 3,93 todettu: 55,72 4,57 3,83 NMR-spektrit taajuudella 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm) :.: : - esimerkki 34: kuvio 5
I I
• ’· 25 - esimerkki 38 ·:1·: 0,7 - 1,1 ppm: m: 6H, 2 CH3 (Et) 2-4 ppm: m: 17H: 2CH2 (Et), 2 CH2-N, N-CH3, 2 OCH3 • · · 5.2 - 5,7 ppm: 3s: 1H: H (indoliini) • · 6.2 - 8,2 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset • · · 30 - esimerkki 39 0,3 - 1,2 ppm: m: 3H: CH3 (Et) • · · · · 1,5 - 4,3 ppm: m: 15H: CH2-CO, CH2 (Et), CH2-N, 2 OCH3, C02CH3 5,2-5,6 ppm: 3s: 1H: H (indoliini) 35 6,2 - 8,2 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset • · · » · 107048 50 - esimerkki 40 0,8 - 1,1 ppm: m: 3H: CH3 (Et) 2.2 - 3,9 ppm: m: 15H: CH2CO, CH2 (Et), CH2N, C02CH3, 2 OCH3 5.3 - 5,7 ppm: 2s: 1H: H (indoliini) 5 6,6 - 8,2 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 63 0,4 - 1 ppm: jakaantunut t: 3H: CH2-CH2-CH3 5 ppm: m: 2H: CH2-CH2-CH3 2.5 - 4,4 ppm: m: 13H: CH2-CH2-CH3, NCH2COOCH3, 2 OCH3 10 5,2 - 5,8 ppm: bs: 1H: H (indoliini) 6.5 - 8,3 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 66 0-1,5 ppm: m: 3H: CH2-CH3
2.3 - 5,8 ppm: m: 14H: CH2-CH3, NCH2COOCH3, 2 OCH3, H
15 (indoliini) 6,1 - 8,3 ppm: m: UH: OH + aromaattiset - esimerkki 75 1,95 ppm: bs: 2H: NH2 2,7 - 5,3 ppm: m: 12H: 2 OCH3, 2 NCH2, H (indoliini), CHNg2 20 6-8,3 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 76a
Cip5 = +102 (c = 0,35; kloroformi) - esimerkki 76b < : als = -158 (c = 0,2; kloroformi) .
25 *:*·: Jotkut taulukossa 2 kuvatun keksinnön mukaiset yh~ :***; disteet ovat käyttökelpoisia muiden keksinnön mukaisten • · · yhdisteiden valmistuksessa. Esimerkiksi yhdiste 41 saatiin • · yhdisteestä 39 käsittelemällä emäksisessä väliaineessa • · · 30 metanolissa Me0H/H20. Yhdiste 49 valmistettiin yhdisteestä . 41 käsittelemällä vesipitoisella ammoniakilla DIPEA:n ja BOP:n läsnä ollessa.
»·» • « • ♦ * • · « » * ♦ * » • a « « 51 107048
Esimerkki 77 N-etyyli-N-(2-aminoetyyli) -5-kloori-3-(2-kloori-fenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-roksi-2-indoliinikarboksiamidi (cis-isomeeri) 5 500 mg yhdistettä 49 liuotetaan 10 ml:aan ase- tonitriiliä ja 10 ml: aan vettä ja lisätään 252 mg pyri-diiniä ja 380 mg bis(trifluoriasetoksi)jodibentseeniä. Sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen seos otetaan talteen vetykloridihappoliuokseen, uutetaan eetterillä, tehdään 10 alkaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella, uutetaan DCMrlla ja uute kuivataan ja väkevöidään. Saadaan öljy ja odotettu tuote kiteytetään sen jälkeen eetteristä, m = 150 mg Sp. = 164 °C 15 Esimerkki 78 N-etyyli-N-[(IS)-1-(etoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyyli-sulf onyyli) -3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi (cis-isomeeri) 20 A) N-[2-(2-kloorifenyylikarbonyyli)-5-kloorifenyy— li]-N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiinihappokloridi
Seosta, joka sisältää 11 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A) valmistettua happoa ja 5 g tionyylikloridia M : 10 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan 1 tunti 60 °C:ssa.
i '·· 25 Seoksen annetaan palautua RT:aan, väkevöidään tyhjössä ja jäännös otetaan talteen DCM:iin (kaksi kertaa) . Saadaan keltainen öljy, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
• · IR: 1800 cm'1 (C=0) 30 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- ; . f onyyli) -N- (Ν' -etyyli-N' - ( (IS) -1- (etoksikarbonyylietyy- • · ... li) etoksikarbamoyylimetyyli) ] aminobentsofenoni « · '1· Tämän yhdisteen valmistus toteutettiin julkaisun J.
j 'Org. Chem., 1985, 5j0, 945 - 950 mukaisesti.
• · • · · 52 107048 5,15 g (L)-Boc-(N-Et)-AlaOEt:a käsitellään 10 ml :11a TFA:a 0 °C:ssa Boc-ryhmän poistamiseksi. Seos väkevöidään tyhjössä, otetaan talteen 20 ml:aan DCM:a, jäähdytetään -78 °C:seen ja lisätään 2 ekvivalenttia TEA:a 5 ja edellisessä vaiheessa valmistettua happokloridia liuo tettuna DCM:iin. Sen jälkeen kun on pidetty 18 tuntia RT:ssa, seosta uutetaan DCM:lla, uute pestään vedellä ja sitten kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Odotettu 10 tuote kiteytetään isopropyylieetteristä.
Sp. = 112 °C
m = 8 g C) N-etyyli-N-[(IS)-1-(etoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli) -1-(3,4-dimetoksifenyylisul-15 fonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi (cis-isomee- ri)
Edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sekoitetaan RT:ssa 18 tuntia 10 ml:ssa THF:a ja 20 ml:ssa etanolia, niin että läsnä on 1,46 g DBU:ä. Seos väkevöidään tyhjös-20 sä, jäännös otetaan talteen DCM:iin, pestään vedellä, vä kevöidään ja tuote kromatografoidaan alumiinioksidilla eluoiden AcOEt:n ja DCM:n seoksella (10/90, tilavuus/tila-vuus).
i NMR
• 4 • *«· 25 0 - 0,9 ppm: jakaantunut d: 3H: CH-CH3 *:**: 0,9 - 1,7 ppm: m: 6H: 2 CH3 (etyyli)
···*; 2,6 - 5,8 ppm: m: 12H: 2 OCH3, NCH2, OCH2, NCH, COCH
• · · 6,1 - 8,3 ppm: m: 11H: OH - 10H aromaattiset • · • « · • · · • · · ♦ • · « · t « · 53 107048
Esimerkit 79 ja 80 N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-dimetoksifenyylis-ulf onyyli) - 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 5 ja trans-isomeeri A) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]bentsyyli- amiini
Valmistus julkaisun J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3298 mukaisesti.
10 107 g bent syy liamiinia, joka on 200 ml:ssa etano lia, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään hitaasti 172,2 g metyyliakrylaattia 250 mlrssa etanolia. Sen jälkeen kun on pidetty 13 vuorokautta RTrssa, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja sitten osa öljymäisestä jäännöksestä 15 tislataan.
Kp. = 135 - 140 °C 0,6 mmHg:n paineessa m = 30 g IR: 1730 cm'1 B) N,N-(2-dimetoksikarbonyyli)etyyli]amiini 20 27,9 g edellisessä vaiheessa saatua amiinia, joka on laitettu 500 ml:aan metanolia, sekoitetaan 3 g:n kanssa 5-%:ista palladiumia puuhiilellä ja käsitellään vetypai-neessa 1 tunnin ajan. Seos suodatetaan CelitelläR, : huuhdotaan metanolilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä; ; 25 jäljelle jäänyt öljy käytetään sellaisenaan seuraavassa *:**: vaiheessa.
C) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli) etyyli]bromiaset- • · · ·*·*· amidi • · · • ·
Seos, joka sisältää 14,3 g edellisessä vaiheessa • · · 30 valmistettua amiinia, 100 ml DCM:a ja 10,6 ml TEA:a, . jäähdytetään jäähauteessa; lisätään tipoittain 15,3 g ... bromiasetyylibromidia ja sitten seoksen annetaan sekoittua • · • ·;·' 48 tuntia RT:ssa. Seosta uutetaan DCM:lla, uute pestään vedellä ja sitten suoritetaan kromatografointi silikalla • » • · O * | « · 107048 54 eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tila-vuus). Odotettu tuote saadaan öljyn muodossa, m = 15,9 g IR: 1650 cm'1 ja 1730 cm'1 5 D) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-[Ν',N-di-(2-(metoksikarbonyyll)etyyli)kacbamo-yylimetyyli]]aminobentsofenoni 14,3 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonamido)bentsofenonia laitetaan 180 ml:aan DMF:a ja li-10 sätään 1,1 g natriumhydridiä annoksittain. Sekoitettiin 1 tunti RTrssa, minkä jälkeen seos jäähdytettiin jäähautees-sa ja lisätään 14,3 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta ja seoksen annetaan sekoittua 72 tuntia RTrssa. Seosta uutetaan DCMrlla, uute pestään vedellä ja sitten 15 kromatografoidaan silikalla eluoiden DCMm ja AcOEtm
seoksella (93/7, tilavuus/tilavuus). m = 28,4 g Sp. = 130 °C
E) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-20 (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3- hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 12 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä ja 0,930 g natriummetylaattia, joka on 150 mlrssa metano- ··· · lia, sekoitetaan 0 °C:ssa ja sen jälkeen seoksen annetaan i '·· 25 sekoittua yön yli RTrssa. Reaktioseos neutraloidaan lisää- mällä 5-%:ista KHS04:a ja sitten liuotin haihdutetaan tyh- :[**: jössä. Jäännös kromatografoidaan alumiinioksidilla eluoi- ·1·’: den DCMm ja AcOEtm seoksella (8/2, tilavuus/tilavuus), • 1
Saadaan talteen 2,4 g odotettua tuotetta, joka kiteytetään 30 metanolista.
Sp. = 175 °c « · • · · • • « • · « 1 · » · · · 55 107048 F) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, trans-isomeeri
Edellisen vaiheen kromatografointia jatketaan ja 5 eluointi suoritetaan DCM:n ja MeOHrn seoksella (9,5/0,5, tilavuus/tilavuus). Saadaan 1,82 g trans-isomeeriä, joka kiteytetään isopropyylieetteristä.
Sp. = 85 °C.
Esimerkit 81, 82 ja 83 10 2-((2R)-2-karbamoyylitiatsolidinokarbonyyli)-5- kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyyli-sulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini (cis-isomeeri: 2 yhdistettä ja trans-isomeeri) A) (L)-4-tiatsolidinikarboksiamidi 15 Tämä yhdiste valmistetaan julkaisun J. Med. Chem., 1981, 24, 692 mukaisesti.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-((2R)-2-karbamoyylitiatsolidinokarbonyylime-tyyli)]aminobentsofenoni 20 Tämä yhdiste saadaan tavallisilla menetelmillä esimerkin 10 - 11 vaiheessa A) valmistetusta haposta.
Sp. = 125 °C eetteristä kiteyttämisen jälkeen.
C) 2-((2R)-2-karbamoyylitiatsolidinokarbonyyli)-5- M : kloori-3-(2-kloorifenyyli) -1-(3,4-dimetoksifenyylisul- • '·' 25 fonyyli)-3-hydroksi-indoliini « *ί**ί 4,3 g vaiheessa B) saatua tuotetta syklisoidaan :***: 90 ml:ssa MeOH:a RT:ssa niin, että läsnä on 1 g DBU:ä.
• * ·
Seos väkevöidään, jäännös otetaan talteen veteen ja • « DCM:iin, kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään 30 KHS04:lla ja sitten kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja ... MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tilavuus). Yhdiste saa- • · • ·;·* daan cis-muodossa (2 diastereoisomeerin seos): 1,5 g, ja i sitten trans-muodossa (2 diastereoisomeerin seos) : m = 35 1 g· « ' « • · · • · 56 107048 a) cis-fraktio kiteytetään MeOHrn ja DCM:n seoksesta cis-yhdisteen 1 saamiseksi.
Sp. = 176 °C isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen.
5 aD = +57 (c = 0,1; kloroformi).
b) Edellisen tuotteen kiteyttämisnesteet kromato-grafoidaan silikalla eluoiden AcOEt:n ja DCM:n seoksella (30/70, tilavuus/tilavuus). Saatu cis-yhdiste 2 uudel-leenkiteytetään eetteristä.
10 Sp. = 205 °C
aD = -185° (c = 0,3; kloroformi).
c) trans-fraktio (2 diastereoisomeerin seos) uudel-leenkiteytetään isopropyylieetteristä.
Sp. = 170 °C
15 Esimerkit 84, 85, 86 ja 86a 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1-(3,4-dimetoksife-nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(N,N-di-metyylitiokarbamoyyli)pyrrolidinokarbonyyli]in-doliini, cis-isomeria (2 yhdistettä) , (trans-iso-20 meeria: 2 yhdistettä) A) (L)- (Ν'-Boc)-N,N-dimetyyliproliinitioamidi Tämä yhdiste valmistetaan julkaisun J. Med. Chem., 1989, 2178 mukaisesti.
--- · 2,36 g (Ν'-Boc)-N, N-dimetyyliproliiniamidia kuu-
I I
i *·· 25 mennetaan vedettömässä tolueenissa käyttäen argonia suo- *!*’! jakaasuna 80 °C:ssa 4 tuntia niin, että läsnä on 2,3 g
Lawessonin reagenssia. 24 tunnin kuluttua liuotin haihdu-tetaan ja lisätään isopropanolia. Muodostunut sakka ero- • « tetaan, isopropanoli haihdutetaan ja jäännös kromatogra-30 foidaan silikalla eluoiden heksaanin ja AcOEtrn seoksella # . (30/70, tilavuus/tilavuus). Saatu tuote uudelleenkiteyte- • · ... tään kylmänä DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta • · *·** (30/70, tilavuus/tilavuus) .
:***: Sp. = 62 °C
• · « · • · 57 107048 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N- ( (2S)-2- (Ν',N'-dimetyylitiokarbamoyyli)pyrro-lidinokarbonyylimetyyli)]aminobentsofenoni 3 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta 5 liuotetaan 10 ml:aan DCM:a ja käsitellään 0 °C:ssa 2 tuntia 10 ml :11a TFA:a. Seos haihdutetaan kuiviin, sitten lisätään 20 ml DCM:a ja 6,1 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A) valmistettua happoa 0 °C:ssa ja seos neutraloidaan 3 g:11a DIPEA:a. 5,15 g BOP:a liuotetaan 30 ml:aan DCM:a 10 ja tämä liuos lisätään edelliseen liuokseen 0 °C:ssa 30 minuutin aikana; pH pidetään neutraalina lisäämällä DIPE-A:a ja seoksen annetaan sekoittua 3 tuntia 0 °C:ssa. Sen jälkeen kun on pidetty yksi yö RT:ssa, seosta uutetaan tavalliseen tapaan ja sen jälkeen kromatografoidaan sili-15 kalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15, tila-vuus/tilavuus). Saatu tuote uudelleenkiteytetään isopro-pyylieetteristä.
Sp. = 182 - 185 °C
aD = -72° (c = 0,32; kloroformi).
20 C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi- fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(N,N-dimetyyli-tiokarbamoyyli)pyrrolidinokarbonyyli]indoliini (cis-iso-meria: 2 yhdistettä ja trans-isomeria: 2 yhdistettä) : 3,8 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä li- « · : *·· 25 uotetaan 15 rahaan DCM:a ja seosta kuumennetaan palautus- *Σ**ί jäähdyttäen 36 tuntia niin, että läsnä on 850 mg DBU:ä.
:***: Muodostuneet eri isomeerit erotetaan peräkkäisillä kroma- • · · ;*·*: tografia-ajoilla silikalla.
• · a) Käyttämällä DCM:n ja AcOEt:n seosta (85/15, ti-30 lavuus/tilavuus) odotettu yhdiste eluoituu ensin 2 cis- diastereoisomeerin seoksen muodossa. Vähemmän liukoinen • · ... diastereoisomeeri kiteytetään kaksi kertaa DCM-.n, isopro- • · ,·*·' pyylieetterin ja metanolin seoksesta ja sitten uudelleen- : ·’; kiteytetään mahdollisimman pienestä määrästä DMF:a 35 60 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään 2 tilavuutta etanolia.
» • * · • · · • « • · 107048 58
Sp. = 270 °C
aD = -278° (c = 1; kloroformi).
b) Edellisen seoksen kiteyttämisnesteet otetaan talteen DCM:n ja isopropyylieetterin seokseen ja toinen 5 cis-diastereoisomeeri kiteytetään siitä.
Sp. = 249 - 251 °C
aD = +42° (c = 0,22; kloroformi) c) Viimeiseksi eluoituneet kromatografiafraktiot sekä fraktioiden a) ja b) kiteyttämisemäliuokset yhdiste- 10 tään ja kromatografoidaan jälleen silikalla eluoiden hek-saanin ja AcOEtrn seoksella (20/80, tilavuus/tilavuus). Ensin eristetään fraktio, joka uudelleenkiteytetään 3 kertaa DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta ja liukenematon aine poistetaan paperille jokaisen uudelleenki-15 teytyksen välillä. Näin saadaan trans-isomeeri 1.
Sp. = 191 - 193 °C
aD = +74,5° (c = 0,2; kloroformi).
d) Toinen fraktio sisältää trans-isomeerin 2, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seok- 20 sesta ja kiteytyy 1/3 moolin kanssa isopropyylieetteriä.
Sp. = 170 °C
aD = -266° (c = 0,14; kloroformi).
Esimerkit 87, 88 ja 89 2-( (2S) -2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli) -5-
« I
• '< 25 kloori-3-sykloheksyyli-l-(3,4-dimetoksifenyylisul- *:·1: fonyyli) -3-hydroksi-indoliini (cis-isomeerit: 2 yhdistettä, trans-isomeeri) • · · A) 5 - kloor i - 2 - [N- (3,4 - dime tok s if enyy li sulf onyy - • · li) amino] sykloheksyylifenoni • · · 30 Liuoksen, jonka muodostavat 35,6 g 2-amino-5-kloo- . risykloheksyylifenonia ja 39,5 g 3,4-dimetoksifenyylisul- • · ... fonyylikloridia 340 mlrssa pyridiiniä, annetaan sekoittua ·;·’ 24 tuntia RT:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja sen jälkeen jäännös pestään vedellä ja happoliuoksella (0,5 N 35 HC1). Odotettu tuote kiteytetään etanolista.
» » » o 107048 59
Sp. = 135 °C
m = 56,1 g.
B) 2-[(N-bentsyylioksikarbonyylimetyyli-N-(3,4-di-metoksifenyylisulfonyyli)) amino]-5-kloorisykloheksyyli-5 fenoni 3,2 g natriumhydridiä lisätään annoksittain 52,6 g:aan edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä, joka on 520 ml:ssa DMF:a, ja seoksen annetaan sekoittua 1 tunti RT:ssa. Jäähdytetään jäähauteessa, minkä jälkeen 10 lisätään tipoittain 21 ml bentsyylioksikarbonyylimetyyli- bromidia ja seoksen annetaan sekoittua 24 tuntia RTrssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen veteen. Sitä uutetaan DCMrlla ja uute pestään vedellä; saatu tuote käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
15 C) N- (5-kloori-2-(sykloheksyylikarbonyyli)fenyyli)- N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiini
Edellisessä vaiheessa saatu yhdiste laitetaan 3,9 g:n kanssa 5-%:ista palladiumia puuhiilellä 700 ml:aan etikkahappoa vetyatmosfäärissä (1 atmosfääri). Reaktion 20 lopussa palladium suodatetaan Celitellä® ja huuhdotaan kuumalla etikkahapolla; liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen veteen. Sitä uutetaan DCMrlla ja uute pestään vedellä ja sitten väkevällä NaHC03-liuoksella.
: Saatu jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden DCMrn « 4 • '· 25 ja MeOHm seoksella (97/3, tilavuus/tilavuus) . Odotettu *:·1: tuote kiteytetään etanolxsta.
:1·1: Sp. = 160 °c ··· m = 22,4 g.
♦ 1 · —1 % φ D) 5-kloori-2- [N- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) - • · · 30 N- ((2S) -2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyylimetyyli)]ami- nosykloheksyylifenoni • · « · ·
Seos, joka sisältää 9,92 g edellisessä vaiheessa • · • ·”' valmistettua happoa, 3 g (L)-proliiniamidivetykloridia ja ·1·’: 3,5 ml DIPEAra 75 mlrssa DCMra, jäähdytetään 0 °C:seen.
« « 35 Lisätään 8,84 g BOPra liuoksena DCMrssa ja pH pidetään i t · * « · » 4 • ·
» '· , B
107048 60 arvossa 7 lisäämällä DIPEA:a. Seoksen annetaan sekoittua 24 tuntia RT:ssa. Seosta uutetaan DCMhlla ja uute pestään kylläisellä NaHC03-liuoksella, suolaliuoksella, 5-%:isella KHS04-liuoksella ja jälleen suolaliuoksella. Tuote kromato-5 grafoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (96/4, tilavuus/tilavuus). Odotettu tuote muuttuu kiinteäksi isopropyylieetterissä.
Sp. = 110 °C m = 7,3 g 10 aD = -53,9° (c = 1; kloroformi) E) 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-sykloheksyyli-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri (2 yhdistettä), trans*-isomeeri 15 5,9 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä ja 1,67 g DBU:ä laitetaan 60 ml:aan metanolia samalla sekoittaen 0 °C:ssa 48 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, lisätään vettä, seosta uutetaan DCM:lla ja sitten uute pestään 5-%:isella KHS04-liuoksella. Tuote kromatografoi- 20 daan alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja MeOHrn seoksella (98/2, tilavuus/tilavuus).
a) Vähiten polaarinen fraktio sisältää 2 cis-iso-meeria. Tämä fraktio uudelleenkiteytetään metanolista.
' Näin saatu ensimmäinen yhdiste (cis 1) on puhdas HPLCrn * 25 mukaan.
”·*: sp. = 185 «c.
: : Uudelleenkiteyttämällä emäliuos MeOH:sta saadaan toinen yhdiste (cis 2). HPLC-puhtaus: 75 % (se sisältää • · .‘f. 25 % cis l:tä) .
• · · 30 Sp. = 132 °C.
b) Polaarisin fraktio sisältää trans-isomeerin il- • · ... meisesti yksittäisen yhdisteen muodossa, joka saadaan • · *;** uudelleenkiteyttämällä metanolista.
ΓΛ Sp. = 240 °C
35 aD = -55,1° (c = 1; kloroformi) .
• » · • · « 107048 61
Esimerkki 89a 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-sykloheksyyli-l-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri (2 yh-5 distettä), trans-isomeeri Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkeille 87, 88 ja 89 on kuvattu valmistetaan analoginen yhdiste (D)-proliinisarjassa.
DCM:n ja MeOH:n seoksesta kiteyttämisen jälkeen 10 saadulla yhdisteellä on trans-konfiguraatio.
Sp. = 238 °C
aD = +164 (c = 0,245; kloroformi/metanoli, 8,2, tilavuus /tilavuus).
Tämän yhdisteen ja edellisen esimerkin vaiheessa E 15 b) kuvatun yhdisten NMR-spektrit ovat identtisiä. Esimerkki 90 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulf onyyli) -2- [ (2S) -2- (N-metyyliaminokar-bonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-3-hydroksi-indolii-20 ni, cis-isomeeri 920 mg esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä laitetaan samalla sekoittaen 20 ml:aan DCM:a, joka sisältää 371 mg BOP:a, 15 minuutin aikana, läpi kuplitetaan mono-i metyyliamiinivirta 10 minuutin ajan ja sekoittamista jat- : 25 ketään vielä 30 minuuttia. Seos otetaan talteen veteen, ·:**: kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään kaliumve- I1"'; tysulfaatilla ja natriumkarbonaatilla, kuivataan ja väke- «·» vöidään. Jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja metanolin seoksella (97,5/2,5, tilavuus/tila- • · 1 30 vuus). Otetaan talteen odotettu tuote, joka kiteytetään , isopropyylieetterin ja DCM:n seoksesta.
|tt’ m = 750 mg
Sp. 158 °C
i ·'·1; aD = -216° (c = 0,3; kloroformi) .
• » • ) t • i • · e I | « « I · • a · • · • 3 • ·; ' , 1 • t 62 10 7 C 4 8
Toimimalla kuten aikaisemmin kuvatuissa esimerkeissä (esimerkit 27 - 31 ja 90) ja käyttäen (L) -proliinin johdannaisia (ellei toisin ole ilmoitettu) valmistettiin muut välituoteyhdisteet (VI) keksinnön mukaisten yhdistei-5 den (I) synteesiä varten.
Valmistetut yhdisteet (VI) on kuvattu taulukossa 3 jäljempänä.
Valmistetut yhdisteet (I) on kuvattu taulukossa 4 jäljempänä.
10
Taulukko 3 •Ότ'-Ρ, N-CH^-CO-Nv I 2 nR7 S07 2° • · « · « « I • · • · 1 • · • · · 0 · • · • · • · · • · ·»· 4 · · 0 · · • I I 1 f « < < 4 « 4 4 · I « 4 · • · · ♦ 4 » * · 107048 63 — __ R's -Νχ Sp. (4C) α25 R7 (klorofor mi) -7— 3.4- CH30 (°) 'N> +45 5 H — : c - 1,015 _CONH, 1 3.4 - CH30 -N^~ 161-163 -70,8 H" 1 DCM/isopropyyli- c - 0,48 ___CQOCHj eetteri__ 10 /- 2.4 - CH30 -N 145-148 -17,5 C - 3.36 _COOCH3___' 3.4- CH3O h’N\ “ 110 cooch, / DCM/isopropyyli-__2 \—f_eetteri__ 3.4- CH3O -N 148 ΓΓ isopropyyli- _Eh2cooch3 [eetteri/MeOH _ 20 Taulukko 4 "xx$b :.: : 25 ^ Ϊ* COtC'1*6 ·:··.. so2 Z': f\ :V: 50 30 I-:-T-1-1 V ’ Esi- R' x R'j _N' 6 Sp. (9C) Q^5 merkki \ (klorofor- ____1___mi)_ : 91 cis 1 Cl 3,4-CH3O / 115 + 188 35 H-l— MeOH c - 0,33 92 cis 2 CONH2 204 -114* ’·;·* Cl MeOH/DMF c - 0,31 • · * 1 ” 1 " —^ 1 1 ^^^^^— 1 ' in···· * 107048 64 _____ _ __ 198-201 93 cis Cl 3,4-CH30 DCM/isopro- κ I J pyylieetteri COOCHj 5---:------- ->/ 205-207 94 cis Cl 2,4-CH30 H"' H DCM/isopro- coocHj pyylieetteri 10 -j/ 221 -242 95 cis Cl 2,4-CH30 DCM/isopro- c - 0,254 CQQH pyylieetteri -t/ 15 \ -234 COOCH,-f 7 96 cis Cl 3,4-CH3O \=/ c - 0,32 -tf H>..\— Γ -214
on CON(CH,U
20 97 cis Cl 3,4-CH3O -^ c - 0,32 J—105-115 +174.6
-N
98 cis 1 Cl 3,4-CH30 h-.\ DCM/isopro^ ::-0,3 ch2cooch3 pyylieetteri 25 i**·· 99 cis 2 175 -214,6 *:*·; DCM/isopro- c - 0,3 pyylieetteri • · 100 trans 1 -155 30 c - 0,2 • · · 101 trans 2 177 +95,2 . DCM/isopro- c - 0,2 pyylieetteri :*·*: 35 102 cis 1 Cl 3,4-CH30 -N I 135 -162 H”j—1 isopropyyli- *·*·* ch,cooh ^eetteri 107048 65 j—- -χ \ 145 *167 103 cis 1 Cl 3,4-CHjO Η>··\—I )CM/isopro- c - 0,4 ch2conh2 Pyylieetteri 5 “----- 103a Cl 3,4-CH30 -k els 1 · . CH,CONH, 10 cis 2 2 2 .
104 cis 1 Cl 3,4-CH30 .,/Η 210 -177,5 H"'\ eetteri c - 0,2 ch2nh2 15----:--:--- 104a Cl 3,4-CH30
cis 1 'N
cis 2 i ch2nh2 20 200 -195 105 CH30 3,4-CH30 -j/ I EtOH c - 0,2
Η"··\—I
106 c°NH2 215 +127
HeOH c - 0,2 :,: 25----;--- Γ*.. -63,3 :··: 107 CH30 3,4-^30 (Dj -N/ 198 c - 0,117
·*’; H : (CHClj/MeOH
- CONH2 872 • . til/til'.
·:·. 30 -;---;----- » · · y— 274 -225 108 Cl 2,4-CH30 h",N\_ DCM/MeOH c- 0,372
'',,' ςο^,Η (CHCla/MeOH
2 8/2; ·' til/til.
\ \ JJ - .- ..- - —— ------- - — — . , - , „ — . , ,.
108a Cl 3,4-CH30 -n -198,7 Η"··\— .. . cis i c - 0,24 : · : CQtfHPH 1 \ • ' _t_I_I______—--1 66 107046
Esimerkin 107 yhdiste on esimerkin 106 yhdisteen enantiomeeri.
Esimerkin 108a yhdiste valmistettiin esimerkin 28 yhdisteestä saattamalla reagoimaan hydroksyyliamiinivety-5 kloridin kanssa DMF:ssa ja aktivoimalla BOP-reagenssilla DIPEA:n läsnä ollessa.
Jotkut keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on kuvattu taulukossa 4 edellä, ovat käyttökelpoisia muiden yhdisteiden valmistuksessa. Siten esimerkin 99 yhdisteestä 10 on mahdollista saada esimerkin 101 yhdiste, sitten esimerkin 103 yhdiste ja lopuksi esimerkin 104 yhdiste.
Esimerkki 109 2- ( (2S,4S)-4-atsido-2-(metoksikarbonyyli)pyrro- lidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-15 (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-indo- liini, cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -N-((2S,4R)-4-hydroksi-2-(metoksikarbonyyli)-pyrrolidinokarbonyylimetyyli) ] aminobentsofenoni 20 15 g esimerkissä 10 - 11 vaiheessa A) valmistettua happoa ja 6,25 g metyyli-(2S,4R)-4-hydroksiprolinaattive-tykloridia kuumennetaan 0 °C:seen 150 ml:ssa DCM:a niin, että läsnä on 7,4 g DIPEA:a. Lisätään tipoittain 30 minuutin aikana liuos, jonka muodostaa 12,7 g BOP:a 30 ml:ssa « : 2 5 DCM:a, ja lisätään tarvittava määrä DIPEAra liuoksen neut- *·· raloimiseksi. Sen jälkeen kun on pidetty yön yli RT:ssa, seosta uutetaan tavalliseen tapaan ja kromatografoidaan ;***: silikalla eluoiden DCM:n ja AcOEtm seoksella (60/40, ti- « · · lavuus/tilavuus) . Odotettu tuote kiteytetään DCM:n, eet- • · .··.·. 3 0 terin ja isopropyylieetterin seoksesta.
» · ·
Sp. = 128 - 131 °C
. aD = +8,5° (c = 0,38; kloroformi).
i < « I I < 4 4 4 t « I · 4 · f · * • · · • · 10704b 67 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N- ( (2S,4R) -4-mesyy1ioksi-2-(metoksikarbonyyli)-pyrrolidinokarbonyylimetyyli)]aminobentsofenoni 2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuo-5 tetaan 0 °C:ssa 10 ml:aan DCM:a. Lisätään 550 mg trietyy-liamiinia ja sen jälkeen 550 mg metaanisulfonyylikloridia ja seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 20 tuntia. Lisätään vettä ja orgaaninen kerros pestään 0,5 N vetykloridihapon vesiliuoksella, vedellä ja sitten natriumbikarbonaatti-10 liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu öljy käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa .
C) 2-[N- ( (2S,4S)-4-atsido-2-(metoksikarbonyyli)-pyrrolidinokarbonyylimetyyli)-N-(3,4-dimetoksifenyylisul- 15 fonyyli)]amino-2',5-diklooribentsofenoni 11 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta kuumennetaan 60 ml:ssa DMSO:a 80 - 90 °C:ssa niin, että läsnä on 2,7 g natriumatsidia, 18 tuntia. Seos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pes-20 tään vedellä, kuivataan ja kromatografoidaan silikalla eluoiden pentaanin ja AcOEt:n seoksella (50/50, tilavuus/ tilavuus). Saadaan öljy (10 g).
aD = -25,5° (c = 0,39, kloroformi, T = 26 °C).
D) 2-((2S,4S)-4-atsido-2- (metoksikarbonyyli)pyr-25 rolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4- i t ‘ *·· dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis- isomeeri 3,38 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta syk- « · · lisoidaan tavallisissa olosuhteissa DBU:n läsnä ollessa.
i · « • · 3 0 Saadaan odotettu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja • · · isopropyylieetterin seoksesta.
. m = 755 mg
Sp. = 200 - 202 °C
···’ aD = -176° (c = 0,21; kloroformi, T = 26 °C) .
• · * • · « · • · · • · · • · • « « · 107048 68
Esimerkki 110 2- [ (2S, 4S) -4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli) amino-2- (metoksikarbonyyli) pyrrolidinokarbonyy-li]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-5 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-iso- meeri A) (N-Boc)-4-hydroksiproliinin metyyliesteri Lähtöaine on (2S,4R)-4-hydroksiproliinin metyyli-esterin vetykloridi.
10 19 g tätä yhdistettä suspendoidaan 100 ml:aan THF:a, lisätään 22,9 g (Boc)20:a ja sen jälkeen seos jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 21,2 g trie-tyyliamiinia 25 ml:ssa THF:a ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 12 tuntia 0 °C:ssa ja 4 tuntia 60 °C:ssa. Lisätään 15 vettä, seosta uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pestään vedellä, kaliumvetysulfaattiliuoksella (4 kertaa), vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella. Liuotin haihdutetaan ja eristetään öljy (21,6 g), joka sisältää pienen määrän (Boc)20:a.
20 B) (2S,4R)-(N-Boc)-4-mesyylioksiproliinin metyy liesteri
Liuos, jonka muodostaa 22,9 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta 250 ml:ssa DCM:a, jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 22,9 g mesyylikloridia · 25 10 ml:ssa DCM:a, sitten lisätään tipoittain 9,4 g tri- : etyyliamiinia 100 ml:ssa DCMta ja seoksen annetaan palau- ·;·*: tua RT:aan yön aikana. Seos haihdutetaan kuiviin, lisätään .***; vettä, seosta uutetaan AcOEt:lla, orgaaninen kerros pes- • · · tään vedellä ja suolan vesiliuoksella ja kuivataan • · · • · 3 0 magnesiumsulfaatilla. Toisen haihdutuksen jälkeen saadaan • · · öljy, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
. C) (2S,4S)-(N-Boc)-4-atsidoproliinin metyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan vaiheessa B saadusta yh- disteestä. 15,2 g (N-Boc)-4-mesyylioksiproliinin metyy- ·’·*: 35 liesteriä liuotetaan 70 ml:aan DMSO:a ja liuosta kuumen- « « • « · « ♦ « · · ♦ · * • « 107048 69 netaan 90 °C:ssa 5 tuntia niin, että läsnä on 3,05 g nat-riumatsidia. Seos jäähdytetään, lisätään vettä, seosta uutetaan AcOEt:lla, orgaaninen kerros pestään vedellä ja suolan vesiliuoksella ja kuivataan MgS04:lla. Saatu öljy 5 puhdistetaan kromatografiällä silikalla eluoiden AcOEt.-n ja heksaanin seoksella (40/60, tilavuus/tilavuus). aD = -37,8° (c = 3; kloroformi) kir j . aD = -36,6° (c = 2,8; kloroformi), D.J. Abraham et ai., J. Med. Chem., 1983, 549, 26.
10 D) (2S,4S)-(N-Boc)-4-aminoproliinin metyyliesteri 8,45 g vaiheessa C saatua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 500 mg 10-%:ista Pd/C:tä ja seosta hydrataan 40 °C:ssa 18 tuntia. Katalyytti suodatetaan, puolet metanolista haihdutetaan, lisätään 100 ml 15 0,5 N HCl:a, sen jälkeen jäljelle jäänyt metanoli haihdu tetaan ja reagoimaton lähtöaine uutetaan AcOEt:lla. Vesi-faasia käsitellään natriumkarbonaatilla ja odotettua tuotetta (m = 4,35 g) sisältävä fraktio uutetaan AcOEtrlla.
E) (2S,4S)-(N-Boc)-4-(N'-bentsyylioksikarbonyy-20 liamino)proliinin metyyliesteri
Edellisessä vaiheessa saatu raakatuote liuotetaan 15 ml:aan eetteriä ja 15 ml:aan DCM:a 0 °C:ssa. Lisätään 2,3 g DIPEA:a ja sitten 3,03 g bentsyyliklooriformaattia 5 ml:ssa DCM:a 70 minuutin aikana 0 °C:ssa. 3 tunnin ku-; 25 luttua liuottimet haihdutetaan RT:ssa tyhjössä; lisätään * vettä ja etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestään pe- ····; räkkäin kaliumvetysulfaattiliuoksella (3 kertaa) , vedellä .***; (3 kertaa) , natriumkarbonaattiliuoksella (3 kertaa) , ve- ··· dellä (3 kertaa) ja suolan vesiliuoksella. Tuote kromato- • · « *···' 30 grafoidaan silikalla eluoiden heksaanin ja AcOEt:n seok- • · · sella (40/60, tilavuus/tilavuus) odotetun tuotteen saarni-. seksi.
aD = -16,4° (c = 0,3; kloroformi).
«f I I < 1 a · 1 « 1 < · • 1 ) 1 > > • 1 10704 ö 70 F) (2S,4S)-(N-Boc)-4-(Ν'-bentsyylioksikarbonyyli-N'-metyyli)aminoproliinin metyyliesteri 2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan DMF:a 0 °C:ssa käyttäen argonia suoja-5 kaasuna, niin että läsnä on 2,25 g metyylijodidia. Lisätään annoksittain 170 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 90 minuuttia. Seosta uutetaan vedellä ja etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi pestään vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella. Tuote 10 kromatografoidaan silikalla eluoiden heksaanin ja AcOEt:n seoksella (50/50, tilavuus/tilavuus). Saadaan 1,55 g odotettua tuotetta.
aD = -38,8° (c = 0,38M; kloroformi).
G) 2' ,5-dikloori-2-[(2S,4S)-N-(3,4-dimetoksifenyy- 15 lisulfonyyli)-N-{4-(Ν'-bentsyylioksikarbonyyli-N'-metyy li) amino-2-(metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli-metyyli)]aminobentsofenoni Tämä tuote saadaan tavallisilla menetelmillä.
aD = -22,4° (c = 0,37; kloroformi).
20 H) 2-[(2S,4S)-4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-me- tyyli)amino-2-(metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfo-nyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri Tämä tuote saadaan syklisoimalla DBU:n läsnä ol-i 25 lessa tavallisten menetelmien mukaisesti. Muodostuneet • « *·· kiteet kiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta,
•fi Sp. = 129 °C
j***: aD = -129° (c = 0,321; kloroformi).
··· tV. Isomeerinen puhtaus HPLC:n mukaan on 99 %.
« · ,··*, 30 Esimerkeissä 109 ja 110 valmistettuja yhdisteitä i · « käytetään taulukossa 5 alla kuvattujen keksinnön mukaisten . yhdisteiden valmistukseen: I I < ^ \ III t · * · • * · * »Il « * • · • · 71 10704b
Taulukko 5 : . °Or|Ö .
/~TR9 f XCO—N ?°2 (2S))—1 COOCHj
10 L I
och3 och3 15 Esimerkki Rg oD'(kloroformi) 111 cis -NH2 -189,6 c - 0,4 20 f~\ "174 112 Cis -NHCOOCH2-^J>X c = 0,24 113 cis -NHCH3 -152,6 c = 0,28 25 : . 114 cis -191 -N<CH3>2 c - 0,19 « ♦ • · • · · ----- --— I———— --- - — • · • · · • · · • · • · 10704(3 72
Taulukko 6 5 — /“Τ19 r co—n (4S) |°2 cm— sK conh2 10 W^och3 och3 15 Esimerkki R9 <1„( kloroformi) 115 cis //—-151 -NHCOOCHj-^_J c = 0,27 20 116 cis -NH2 -161,4 c = 0126 116a cis -N(CH3)2 25
Esimerkin 116a yhdiste voidaan valmistaa joko esi- .···. merkin 114 yhdisteen konversiolla tai (2S,4S) - (N-Boc) -4- • · (dimetyyliamino)proliiniamidista, jonka valmistus toteute-taan seuraavasti: *** 30 1) Metyyli-(2S, 4S) - (N-Boc)-4-aminoprolinaatti val mistetaan metyyli-(2S,4S)-4-atsidoprolinaatista julkaisun ·1 1 T. R. Webl, J. Org. Chem., 1991, 56., 3009, mukaisesti.
2) Metyyli-(2S,4S)-(N-Boc)-4-(dimetyyliamino)pro- " , , linaatti « i « I t · • · • » · 107048 73 4 g kohdassa 1) valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 12,8 ml 30-%:ista formaliinia ja sen jälkeen 5 minuutin aikana 3 g natriumsy-aaniboorihydridiä. Kun reagenssit ovat olleet kosketuk-5 sissa 2 tuntia, lisätään etikkahappoa liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 6. 3 tunnin kuluttua asetonitriili haihdutetaan, lisätään vettä, kaliumkarbonaattia ja kiinteää natriumkloridia ja seosta uutetaan 4 tilavuudella etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jäännös 10 liuotetaan 1 N vetykloridihappoon ja suoritetaan uutto AcOEt:lla. Vesifaasiin lisätään kiinteää natriumkarbonaattia ja sitten kiinteää natriumkloridia ja suoritetaan uutto AcOEt:lla. Haihduttamisen jälkeen jäännös kro-matografoidaan silikageelillä eluoiden DCM: n ja MeOH:n 15 seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus) ja eristetään öljy, joka muuttuu kiinteäksi.
m = 2,1 g IR (DCM) : 1755 cm"1, 1695 cm'1.
3) 534 mg kohdassa 2) valmistettua esteriä liuote-20 taan 4 ml:aan MeOH:a ja käsitellään natriumhydroksidilla (116 mg) 1 ml:ssa vettä 48 tuntia RT:ssa. Seos tehdään happamaksi 0,5 N vetykloridihapolla pH-arvoon 3,5 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökselle suoritetaan atseo-. trooppinen kuivaus bentseenin läsnä ollessa (5 kertaa) ja
« « « I
|‘.>t 25 sen jälkeen jäännöstä kuivataan tyhjössä 8 tuntia. Sitten « lisätään 2 ml DMF: a ja 3 ml: a DCM: a ja seos jäähdytetään • · .···. 0 °C:seen. Lisätään 865 mg B0P:a ja DIPEA:a reaktioseoksen • · I". neutraloimiseksi. 15 minuutin kuluttua läpi kuplitetaan • · · kaasumaisen ammoniakin virta kaksi kertaa 30 minuutin • · ·
*·* 3 0 ajan. Sen jälkeen kun on pidetty 2 tuntia RT:ssa, DCM
haihdutetaan, lisätään hiilihapolla käsiteltyä vettä ja ***** natriumkloridia ja seosta uutetaan 4 tilavuudella AcOEt:a.
Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan sili-kalla. DCM:n, MeOH:n ja NH4OH:n seoksella (84,5/15/0,5, _ 35 tilavuus/tilavuus/tilavuus) eluoituu kiinteä aine (m = 107048 74 185 mg) , joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyyli-eetterin seoksesta.
Sp. = 183 - 186 °C.
<Xd5 = -63,1° (c = 0,24; kloroformi) .
• · • « · • · * · • · · « · · « « · • · 1 e

Claims (4)

  1. 75 107048 Patenttivaatimus Yhdiste, jolla on kaava: /V-2 Ri N-CI^CONR^ 6 SO, •R5 10 ^ j ossa R-l on halogeeniatomi, C^-alkyyli tai C^-alkoksi; R2 on C3_7-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi- 15 tuoimaton tai monosubstituoitu halogeenilla; Rs on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C^-alkyyli ja C^-alkoksi; R6 on C-L.g-alkyyli tai bentsyyli tai - (CH2) 2-C02-CH3;
  2. 20 R7 on 4-piperidinyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu typpiatomissa C-^-alkyylillä; ryhmä (CH2)r, joka on substituoitu 2-pyridyyliryhmällä tai ami- noryhmällä, joka on vapaa tai jonka substituenttina on . yksi tai kaksi Cj^-alkyyliä, karboksyyliryhmällä, C1.4-al- !'->t 25 koksikarbonyyliryhmällä, bentsyylioksikarbonyyliryhmällä tai karbomyyliryhmällä; tai R7 on ryhmä -CH (CH3) COO-C2H5; .··*. tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, • · I]! johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen renkaan, joka on • · ♦ *.* valittu ryhmästä, jonka muodostavat: • · · ’·* * 30 morfoliini, tiomorfoliini, *·’*· tiatsolidiini, joka on substituoimaton tai substi- • · » tuoitu karbamoyyliryhmällä, I 4 76 107046 piperatsiini, joka on substituoimaton tai jonka 4-asema on substituoitu metyylillä, C-L-Qj-alkoksikarbonyyli-metyyliryhmällä tai bentsyylikarbonyyliryhmällä; A3-pyrrolidiini, joka on substituoitu C1-C4-alkoksi-5 karbonyyliryhmällä; atsiridiini, joka on substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on monosubstituoitu karboksi-, karboksimetyyli-, C1-C4-alkok-sikarbonyyli- tai C-L-C^-alkoksikarbonyylimetyyliryhmällä, karbamoyyliryhmällä, joka on substituoimaton tai substitu-10 oitu hydroksyylillä tai yhdellä tai kahdella Ci-Qj-alkyy-Iillä, karbamoyylimetyyliryhmällä, aminokarbotioyyliryh-mällä, joka on substituoitu kahdella C^-C^-alkyylillä, hyd-roksimetyyliryhmällä tai aminometyyliryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu C^-Q-alkoksikarbonyyliryh-15 mällä ja aminoryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella ^-Q-alkyyliryhmällä tai yhdellä bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu (Cx-C4)-alkoksikarbonyyliryhmällä ja atsidoryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu 20 karbamoyylillä ja aminolla, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C-L-Qj-alkyyliryhmällä tai yhdellä bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on substituoitu 2-asemassa metoksikarbonyylillä ja 4-, j | asemassa N-bentsyylioksi-N-metyyliaminolla: piperidiini, 25 joka on substituoitu hydroksiryhmällä, karboksyyliryhmäl-lä, Cj^-Q-alkoksikarbonyyliryhmällä tai aminoryhmällä, joka .···. on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella • · · (Cx-C4) alkyyliryhmällä; tai atsetidin-l-yyli, joka on subs- t » * *.! tituoitu 3-asemassa tert.-butoksikarbonyyliaminolla; ja ’ 30 r on 1, 2 tai 3. • · • · · 1. t i i t * • 77 107048 Förening med formeln: 5 IL N-CH2CONR^l7 6 so2 10 k där Rx är halogenatom, C-^-alkyl eller C^-alkoxi;
  3. 15 R2 är C3_7-cykloalkyl eller fenyl, som är osubsti- tuerad eller monosubstituerad med halogen; R5 är fenyl, som är substituerad med en eller flera substituenter, vilka valts frän gruppen bestäende av c1.4-alkyl och C^-alkoxi;
  4. 20 R6 är Cj^.g-alkyl eller bensyl eller - (CH2) 2-C02-CH3; R7 är en 4-piperidinylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad i kväveatomen med C1.4-alkyl; en grupp (CH2) r, som är substituerad med en 2-pyridylgrupp eller en .j : aminogrupp, som är fri eller är substituerad med en eller 25 flera C1.4-alkylgrupper, en karboksylgrupp, en C^-alkoxi-·.··· karbonylgrupp, en bensylosxikarbonylgrupp eller en karba- .···. moylgrupp; eller R7 är en grupp -CH (CH3) COO-C2H5; .·.· eller R6 och R7 tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, bildar en heterocyklisk ring, som • · · * 30 valts frän gruppen bestäende av: morfolin, * ’ tiomorfolin, * · · tiazolidin, som är osubstituerad eller substituerad med en karbamoylgrupp, • · 78 107C48 piperazin, som är osubstituerad eller som i 4-ställning är substituerad med metyl, en Cj^-Q-alkoxikar-bonylmetylgrupp eller en bensyloxikarbonylgrupp: Δ3-pyrrolidin, som är substituerad med en C^-C^-al-5 koxikarbonylgrupp; aziridin, som är substituerad med en bensyloxikarbonylgrupp; pyrrolidin, som är monosubsti-tuerad med en karboxi-, karboximetyl-, Cj^-Q-alkoxikar-bonyl- eller C^-C^-alkoxikarbonylmetylgrupp, en karbamoyl-grupp, som är osubstituerad eller substituerad med en el-10 ler tvä C^-Q-alkylgrupper, en karbamoylmetylgrupp, en ami-nokarbotioylgrupp, som är substituerad med tvä C^-Qj-al-kylgrupper, en hydroximetylgrupp eller en aminometylgrupp; eller pyrrolidin, som är disubstituerad med en C^-dj-alko-xikarbonylgrupp eller en aminogrupp, som är osubstituerad 15 eller substituerad med en eller tvä C^-Oj-alkylgrupper eller en bensyloxikarbonylgrupp eller pyrrolidin, som är disubstituerad med en (C^-C^) alkoxikarbonylgrupp och en azidogrupp; eller pyrrolidin, som är disubstituerad med karbomoyl och amino, som är osubstituerad eller substi-20 tuerad med en eller tvä C^-C^-alkylgrupper eller en bensyloxikarbonylgrupp; pyrrolidin, som i 2-ställning är substituerad med metoxikarbonyl och i 4-ställning med N-bensy-loxi-N-metylamino; piperidin, som är substituerad med en :,· hydroxigrupp, en karboxylgrupp, en Ci-C^-alkoxikarbonyl- 25 grupp eller en aminogrupp, som är osubstituerad eller ·;··· substituerad med en eller tvä (Cx-C4) alkylgrupper; eller .1·1. azetidin-l-yl, som i 3-ställning är substituerad med *·· tert.-butoxikarbonylamino; och • · · !.! r är 1, 2 eller 3. • · · ' t · · • 1 ··· I ( I 4 · I I t
FI980175A 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia FI107048B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI980175A FI107048B (fi) 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9109908A FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1991-08-02 Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9109908 1991-08-02
FR9200758 1992-07-31
PCT/FR1992/000758 WO1993003013A1 (fr) 1991-08-02 1992-07-31 Derives d'indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FI931476 1993-04-01
FI931476A FI104069B1 (fi) 1991-08-02 1993-04-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
FI980175 1998-01-27
FI980175A FI107048B (fi) 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI980175A0 FI980175A0 (fi) 1998-01-27
FI980175A FI980175A (fi) 1998-01-27
FI107048B true FI107048B (fi) 2001-05-31

Family

ID=9415909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI931476A FI104069B1 (fi) 1991-08-02 1993-04-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
FI980175A FI107048B (fi) 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI931476A FI104069B1 (fi) 1991-08-02 1993-04-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0526348B1 (fi)
JP (1) JP2633085B2 (fi)
KR (1) KR100241583B1 (fi)
AT (1) ATE163289T1 (fi)
AU (2) AU658664B2 (fi)
BR (1) BR9205336A (fi)
CA (2) CA2206776C (fi)
CZ (1) CZ288173B6 (fi)
DE (1) DE69224450T2 (fi)
DK (1) DK0526348T3 (fi)
ES (1) ES2117038T3 (fi)
FI (2) FI104069B1 (fi)
FR (1) FR2679903B1 (fi)
HK (1) HK1008741A1 (fi)
HU (2) HUT68927A (fi)
IL (3) IL117592A (fi)
LT (1) LT3064B (fi)
LV (1) LV10091B (fi)
MX (1) MX9204487A (fi)
MY (1) MY110517A (fi)
NO (1) NO180047C (fi)
NZ (1) NZ243795A (fi)
PH (1) PH30661A (fi)
RU (1) RU2104268C1 (fi)
SG (1) SG47501A1 (fi)
SK (1) SK283463B6 (fi)
UA (1) UA27238C2 (fi)
WO (1) WO1993003013A1 (fi)
ZA (1) ZA925781B (fi)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2756736B1 (fr) * 1996-12-05 1999-03-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
CN1265669A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
CN1265670A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
FR2775598A1 (fr) 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
FR2786486B3 (fr) * 1998-11-16 2000-12-08 Sanofi Sa Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MXPA01007394A (es) * 1999-01-25 2002-04-09 Wyeth Corp Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
FR2792834A1 (fr) * 1999-04-29 2000-11-03 Sanofi Sa Utilisation du sr 49059, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention du phenomene de raynaud
FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805992A1 (fr) * 2000-03-08 2001-09-14 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline
CA2423933A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
WO2002044179A1 (fr) 2000-11-28 2002-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de 1,4,5,6-tétrahydroimidazo[4,5-d]diazépine ou sels de ces derniers
JP4044740B2 (ja) * 2001-05-31 2008-02-06 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法
ES2249636T3 (es) 2001-12-20 2006-04-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Triazoles como antagonistas de la oxitocina.
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
WO2003099773A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN1332942C (zh) * 2002-10-11 2007-08-22 埃科特莱茵药品有限公司 磺酰基氨基－乙酸衍生物及其作为阿立新受体拮抗剂的应用
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
DK1798223T4 (da) 2002-11-18 2014-09-22 Chemocentryx Inc Arylsulfonamider
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06501960A (ja) 1994-03-03
IL102703A (en) 1997-03-18
LTIP114A (en) 1994-06-15
DE69224450T2 (de) 1998-07-30
JP2633085B2 (ja) 1997-07-23
NO180047C (no) 1997-02-05
FI931476A (fi) 1993-04-01
EP0526348A1 (fr) 1993-02-03
HU9300951D0 (en) 1993-06-28
CA2206776C (en) 2002-02-26
SK283463B6 (sk) 2003-08-05
ES2117038T3 (es) 1998-08-01
FI104069B (fi) 1999-11-15
NZ243795A (en) 1995-04-27
UA27238C2 (uk) 2000-08-15
HU211884A9 (en) 1995-12-28
SK42693A3 (en) 1993-10-06
NO180047B (no) 1996-10-28
FR2679903B1 (fr) 1993-12-03
MY110517A (en) 1998-07-31
ATE163289T1 (de) 1998-03-15
CA2093221C (en) 1998-09-22
LV10091A (lv) 1994-05-10
KR100241583B1 (ko) 2000-03-02
BR9205336A (pt) 1993-11-16
SG47501A1 (en) 1998-04-17
DK0526348T3 (da) 1998-11-23
DE69224450D1 (de) 1998-03-26
ZA925781B (en) 1993-03-02
IL117592A (en) 1999-04-11
NO931262D0 (no) 1993-04-01
AU691223B2 (en) 1998-05-14
EP0526348B1 (fr) 1998-02-18
IL117592A0 (en) 1996-07-23
MX9204487A (es) 1993-02-01
AU2475892A (en) 1993-03-02
IL102703A0 (en) 1993-01-14
FI980175A0 (fi) 1998-01-27
HK1008741A1 (en) 1999-05-14
RU2104268C1 (ru) 1998-02-10
FR2679903A1 (fr) 1993-02-05
HUT68927A (en) 1995-08-28
CZ68293A3 (en) 1994-01-19
AU1154195A (en) 1995-05-04
NO931262L (no) 1993-05-26
CZ288173B6 (en) 2001-05-16
FI104069B1 (fi) 1999-11-15
FI980175A (fi) 1998-01-27
LV10091B (en) 1995-04-20
WO1993003013A1 (fr) 1993-02-18
CA2093221A1 (en) 1993-02-03
CA2206776A1 (en) 1993-02-03
PH30661A (en) 1997-09-16
AU658664B2 (en) 1995-04-27
FI931476A0 (fi) 1993-04-01
LT3064B (en) 1994-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107048B (fi) 2-sulfonamidofenonijohdannaisia
TWI491595B (zh) 作為香草類化合物受體之配體之經取代苯基尿素及苯基醯胺
US5397801A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
CN109475528A (zh) 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
FR2665898A1 (fr) Derives d&#39;amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL134961A (en) Coltistokinin (CCK) agonist-converted thiazoles, a process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use
US5578633A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
JP2008545739A (ja) 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
FR2842805A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
MX2014012992A (es) Derivado de quinazolindiona.
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JP4851085B2 (ja) オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体
WO2005073183A1 (ja) アリールスルフィド誘導体
WO2021230325A1 (ja) １，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－２－アミン誘導体
WO2019120198A1 (zh) 一类喹啉衍生物
KR20100020026A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 프롤린아마이드-테트라졸 유도체
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired