HUT68927A - Process for producing indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68927A HUT68927A HU9300951A HU9300951A HUT68927A HU T68927 A HUT68927 A HU T68927A HU 9300951 A HU9300951 A HU 9300951A HU 9300951 A HU9300951 A HU 9300951A HU T68927 A HUT68927 A HU T68927A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- formula
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű N—szulfonil-indolin-származékok, e vegyületek sóinak, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 3 838 167 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1) általános képletű N-szulfonil-indol-származékokat ismertet, a képletben
- R1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
- R2 jelentése halogénatom, alkil-, alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport,
- r3 jelentése alkil-, fenil- vagy alkil-fenil-csoport,
- R4 jelentése alkil-, adott esetben szubsztituált fenil-, alkoxi- vagy fenoxi-csoport,
- n' értéke 0, 1 vagy 2.
Az (1) általános képletű vegyületek közbenső termékként szolgálnak az (2) általános képletű indol-származékok előállításához, a vegyületek a központi idegrendszerrel fejtenek ki hatást; a (2) általános képletben R jelentése alkil-, adott esetben szubsztituált fenil- vagy hidroxilcsoport.
Az (1) általános képletű indolin-származékok affinitást mutatnak a vasopressin és ocytocin receptorokkal szemben.
A vasopressin antidiuretikus hatásáról ismert hormon, amely az artériás nyomás szabályozásában játszik szerepet. A vasopressin különféle típusú receptorokat stimulál, így a Vi, v2, vla és vlb receptorokat, ily módon cardiovascularis, centrális, a májra ható, a vizelet kiválasztást gátló, hánytató és aggregáló hatást fejt ki, ezenkívül megemlítjük a proliferativ és a mitosisos hatásokat, különösen a vascularis • ·
- 3 szövetek és a májszövetek esetében. Vasopressin receptor antagonisták képesek befolyásolni a központi és a perifériás vérkeringés szabályozását, különösen a koszorúér, a vese és a gyomor vérkeringését, továbbá a víz métából izmusát és a mellékvesekéreg hormon felszabadulását (ACTH) . Vasopressin receptorok, így például ocytocin található a méh síma izomzatán is. Az ocytocin peptid szerkezetű, hasonlóan a vasopressinhez. Receptorai megtalálhatók az emlőmirigy sejt-epitéliális sejtjein, továbbá a központi idegrendszerben. [Presse Médicale, 16 (10), 481-485, (1987); J. Láb. Clin. Med., 114 (6), 617-632 (1989) valamint Pharmacol. Rév., 43 (1) 73-108 (1991)].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek eredményesen alkalmazhatók a központi idegrendszer, a cardiovascularis rendszer és a gyomor szféra panaszainak kezelésére a humán- és állatgyógyászatban egyaránt.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében
- Rjl jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hid- roxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, ciano-, tirfluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport,
- R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos ciklo- alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkén vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénatom, trifluor-metil- vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve, továbbá R2 jelentése nitro- fenilcsoport, amely adott esetben egy trifluor-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, • ·
| vagy halogénatómmal lehet helyettesítve, | |
| - R3 | jelentése hidrogénatom, |
| - R4 | jelentése CONR5R7 általános képletű karbamoilcsoport, a képletben |
| - R5 | jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 5-dimetil-amino-l-naftil-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, aminocsoporttal lehet helyettesítve, az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkén-oxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metoxi-, benzil-oxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatommos alkoxi-karbonilvagy karbamoil-csoporttal lehet helyettesítve; a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilamidocsoporttal lehet helyettesítve; vagy R5 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluor-metil- vagy 2-4 szénatomos alkén-oxi-csoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve; |
| ~ R6 | jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 jelentése R7 jelentésével egyezik meg; |
| - R7 | jelentése 4-piperidil- vagy 3-azetidinil-csoport, amely csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 |
• ·
- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve; valamely (CH2)r képletű csoport, amely
2- , 3- vagy 4-piridil-csoporttal, hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy több 1-4 alkil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve;
- Rg és R7 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, a következő heterociklusos csoportok egyike:
morfolin, tiomorfolin, tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely csoportok adott esetben Rg-al lehetnek helyettesítve, piperazin, amely a 4-helyzetben adott esetben RM3-al lehet helyettesítve, telítetlen 5-tagú gyűrű, amely 1 nitrogénatomot tartalmaz és Rg-al van helyettesítve, vagy telített
3- , 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely 1 nitrogénatomot tartalmaz és Rg-al, valamint Rg-el van helyettesítve;
- Rq jelentése R'g jelentésével azonos vagy (CH2)r képletű csoport, amely hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil6
csoporttal lehet helyettesítve;
- R'8 jelentése (CH2)g csoport, amely karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, amely karbamoilcsoport adott esetben egy hidroxil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy amino-karbo-tioil-csoporttal lehet helyettesítve, ahol az amino-karbo-tioil-csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve;
- R8 jelentése R‘8 jelentésével azonos, vagy egy (CH2)2NH2 csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve;
- Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, (CH2)rORiQ ál- talános képletű csoport, (CH2)rNRnRi2 t (CHzJgCONRuR'n általános képletű csoport, vagy egy azidocsoport;
- Riq jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, me- zil- vagy egy tozilcsoport;
- Rii, R'n és Rj2 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rn jelentése hidrogénatom és R^2 jelentése benzil-oxi-karbonilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilesöpört;
| n | értéke | 0, | 1 vagy 2; |
| m | értéke | 0, | 1 vagy 2; |
| q | értéke | 0, | 1, 2 vagy 3; |
| r | értéke | 0, | 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy r |
• · ♦
értéke O-tól eltérő, ha Rg vagy R9 a gyűrűk között lévő amidcsoport nitrogénatomjához képest alfahelyzetében van;
- s értéke 0 vagy 1.
A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is; sót képezhetünk szervetlen vagy szerves savakkal, az (I) általános képletű vegyületekből képzett sók megkönnyítik a vegyületek elkülönítését és kristályosítását; a sók közül említjük meg a pikrinsavval, oxálsavval vagy valamely optikailag aktív savval, így például a mandulasavval vagy kámforszulfonsawal képzett sókat, továbbá a gyógyászatilag megfelelő sókat, mint például a sósavval, kénsawal képzett sókat, továbbá a dihidrogénfoszfátot, metánszulfonátot, maleátot, fumarátot vagy a 2-naftalinszulfonátot.
Az (I) általános képletű vegyületek sóihoz tartoznak a szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sók is; ezek közül említjük meg az alkálifém vagy alkáliföldfém sókat, így például a nátrium-, kálium- vagy kalciumsókat; ezek közül célszerűen a nátrium- és káliumsókat állítjuk elő; sót képezhetünk valamely aminnal, így például trometamollal, vagy akár argininnel vagy lizinnel vagy bármely egyéb gyógyászatilag megfelelő aminnal.
Az (I) általános képletű vegyületek az indolingyűrű 2,3-kÖtése körül cisz-transz izomériát mutatnak. A lehetséges izomerek is a találmány tárgyához tartoznak.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és R4 a gyűrű azonos oldalán helyezkedik el, a kon • · ·♦ «· · · venciókkal összhangban cisz izomereknek nevezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és R4 a gyűrű ellentétes oldalán helyezkedik el, a konvenciókkal összhangban transz izomereknek nevezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ezenkívül két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, vagy az esetben, ha R4 egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaz, maga a vegyület kettőnél több aszimmetriás centrumot is tartalmazhat. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjei is.
A leírásban és az igénypontokban említett halogén elnevezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk; alkilcsoporton lineáris vagy elágazó láncú szénhidrogéneket értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyek képletében
- Rí jelentése klór- vagy brómatom, vagy metoxicsoport, továbbá n értéke 0;
- R2 jelentése klór-fenil-, metoxi-fenil- vagy ciklo- hexilcsoport;
- R4 jelentése CONR5R7 általános képletű csoport, amelyben
Rg és R7 vagy pedig NRgR7 jelentése az alábbi:
• NR5R7 jelentése pirrolidinocsoport, amely a 2-helyzetben egy (CH2)q csoporttal van helyettesítve, amely csoport egy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3;
• NRgR7 jelentése piperidinocsoport, amely a 4-helyzetben egy amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy « «*«*· ·« ·· · • · · » ·· ··· • · · · * · · · • · · « · · • · · · ·· ·· ···
| - Re | 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal van helyettesítve; * NR6R7 jelentése tiazolidinocsoport, amely egy (CH2)q képletű csoporttal van helyettesítve, amely csoport maga is egy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3; • NRgR7 jelentése pirrolidinocsoport, amely a 2-helyzetben egy (CH2)g képletű csoporttal van helyettesítve, amely maga egy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3; és amely a 4-helyzetben egy aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal van helyettesítve; jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése (CH2)r képletű csoport, amely maga egy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol r értéke |
| - Rs | 1, 2 vagy 3; jelentése fenilcsoport, amely a 3- és 4-helyzetben vagy a 2- és 4-helyzetben egy metoxicsoporttal van helyettesítve, vagy R5 jelentése egy fenilcsoport, amely a 4-helyzetben egy metilcsoporttal van helyettesítve; |
| - m | értéke 0. |
| cisz | Azokat az (I) általános képletű vegyületek, amelyek izomert képeznek különösen előnyösek. A leírásban és a példákban az alábbi rövidítéseket al- |
kalmazzuk.
DCM: diklór-metán • ·♦·· «· ·· · ·· · · « · «·· • · ··· ♦ · · • · · · · · • · · · ·· »· ···
AcOEt: etil-acetát
MeOH: metanol
EtOH: etanol
Ether: etil-éter
DMF: dimetil-formamid
THF: tetrahidrofurán
TEA: trietil-amin
DMSO: dimetil-szulfoxid
DIPEA: diizopropil-etil-amin
DCC: N,N'-diciklohexil-karbodiimid
DBU: 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én
TBD: 1,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-én
DBN: 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én
DMAP: 4-dimetil-amino-piridin
DMPU: 1,3-dimetil-2-oxohexahidropirimidinon
TMEDA: tetrametil-etilén-diamin
LDA: lítium-diizopropil-amid
HMPA: hexametil-foszforamid
HOBT: 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát
BOP: benzotriazolil-oxi-triszdimetil-aminofoszfonium—hexafluor-foszfát
TFA: trifluor-ecetsav
Lawesson-féle reagens: 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia—2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid
O.p.: olvadáspont
Sóoldat: nátrium-kloriddal telített víz
Szárazjég: szilárd szén-dioxid
TLC: vékonyréteg kromatográfia
HPLC: nagynyomású folyadék kromatográfia
NMR: mágneses magrezonancia s: szinglett m: multiplett bs: széles szinglett d: dublett
Vizes sősavoldat: mintegy n koncentrációjú, híg sósavoldat
80%-os NaH: nátrium-hidridnek ásványolajjal képzett diszperziója (Janssen Chemica)
| Me: | metil | |
| Et: | etil | |
| iPr: | izopropil, Pr: | propil |
| iPentil: izópentil | ||
| iBu: | izobutil | |
| tBu: | terc-butil, Bu: | butil |
| Bz: | benzil | |
| Ph: | fenil | |
| RT: | szobahőmérséklet |
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
a) valamely (II) általános képletű 2-amino-fenon-származékot - a képletben Rx, R2 jelentése és n értéke a fentiekben az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (III) általános képletű szulfonil-származékkal reagáltatunk, a képletben
- Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy bróm- atom,
- m és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadottal • ·»·4 ** *4· ·· ·«·««*· • « ·»· · · · • · · · ·4 ·· · 4 ·« »«4 ·· azonos;
b) majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rlr R2, R5 jelentése, valamint n és m értéke a fentiekben megadottal azonos - valamely (V) általános képletű halogénezett származékkal reagáltatunk, a képletben
- Hal’ jelentése halogénatom, célszerűen brómatom,
- A jelentése NRgRy vagy OR általános képletű csoport, ahol
R jelentése terc-butil vagy benzilesöpört;
Rg és R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos;
c) majd a kapott (VI)' általános képletű észterszármazékról - a képletben R, Rj, R2, R5 jelentése, valamint n és m értéke a fentiekben megadottal azonos - megfelelő körülmények között a védőcsoportot leszakítjuk az esetben, ha A jelentése OR-csoport;
d) majd a kapott (VI) általános képletű savszármazékot - a képletben Rj, R2, R5 jelentése, valamint n és m értéke a fentiekben megadott - vagy e vegyület (VI)' általános képletű savkloridját
- a képletben Rj, R2, R5, n és m jelentése a fentiekben megadott - valamely HNRgR7 általános képletű vegyülettel reagáltatunk az ismert amid kapcsolási módszerek segítségével;
e) a b) vagy d) lépés során kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rj_, R2, R5, Rg, r7 / n és m jelentése a fentiekben megadottal azonos - lúgos közegben ciklizáljuk;
f) majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű cisz és transz izomereket elkülönítjük és kívánt esetben az enantiomereket elkülönítjük és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű 2-amino-fenon-származékok ismert vegyületek, ismert módon állíthatók elő [ Singh A. K. és társai: Synth. Commun. 16 (4) 485 (1986); Walker G. N. : J.
Org. Chem. 27 1929 (1962)]. A 2-amino-2 *-trifluor-metil-benzofenon-származékokat és az egyéb trifluor-metilezett—származékokat a 3 341 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A 2,4-dimetoxi-benzol-szulfonil-kloridot a J. Am.
Chem. Soc., 74 2008 (1952) közleményben leírtak szerint lehet előállítani.
A (III) általános képletű szulfonil-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, így például a 4-dimetil—amino-benzol-szulfonil-kloridot Sukenik C. N. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 99 851-858 (1977)] által közölt módszere szerint állítható elő; a p-benzil-oxi-benzolszulfonil-kloridot a 229 566 számú európai szabadalmi leírás szerint lehet előállítani.
Az alkoxi-benzolszulfonil-kloridot nátrium-alkoxi-benzolszulfonátból állíthatjuk elő; e vegyület pedig alkilhalogenidből nátrium-hidroxi-benzolszulfonáttal való reakcióval állítható elő.
Az (V) általános képletű halogénezett származékok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő; [Vogel A. I.: A Text Book of Practical Organic Chemistry; Longman, 3. kiadás, 383. oldal (1956); vagy Kirchner G. és munkatársai: J. Am. Chem.
Soc., 107, 24 7072 (1985)].
Az a) lépésben ismertetett eljárást piridinben végezzük, a reakcióelegyet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük, a reakcióidő néhány óra és néhány nap között van. Szükség esetén a reakciót végezhetjük dimetil-amino-piridinben is, e vegyületet katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben használjuk.
A b) alatt ismertetett reakciólépésnél (IV) általános képletű szulfonamidot és felesleges mennyiségű (V) általános képletű halogénezett származékot reagáltatunk; a műveletet oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük közömbös atmoszférában, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten; a reakcióidő néhány óra és 24 óra között van; a műveletet nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.
Abban az esetben, ha -NRgR7 általános képletű csoport egy második amincsoportot is tartalmaz, vagyis, amikor az Rg és/vagy R7 csoport egy aminocsoporttal van szubsztituálva, alkalmazhatunk olyan Hal'-CH2-CO2R általános képletű (V) általános képletű halogénezett származékot, amelynek képletében R jelentése terc-butil- vagy benzilesöpört, ily módon a (VI) ' általános képletű közbenső termékeket, majd ezt követően a (VI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Ez esetben a c) lépésben, ahol a (VI) általános képletű savszármazékot állítjuk elő, a reakciót hidrogén jelenlétében végezzük, valamely katalizátort, így például aktívszenes palládiumot alkalmazva az esetben, ha R jelentése benzilesöpört; az esetben, ha R jelentése terc-butil-csoport, a reakciót savas közegben végezzük, így például TFA jelenlétében; vagy ecet savas közegben hidrogén-bromidot alkalmazunk; de végezhetjük a reakciót ZnBr2 jelenlétében is DCM-tartalmú közegben.
A d) lépést az amidkapcsolás szokásos körülményei között végezzük, így például BOP vagy HOBT vagy DCC jelenlétében.
A HNR5R7 általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Példaként említjük meg, hogy a (R)~ és (S)-2-pirrolidinil-ecetsav sztereospecifikus előállítását végezhetjük Rueger H. és munkatársai szerint is [Heterocycles 19 (9) 1677 (1982)], e módszer szerint megfelelő konfigurációjú prolinszármazékból indulnak ki. A metil-N-Boc-3,4—dehidrc-a-prolinát előállítását Dormoy J.R. szerint lehet elvégezni [Synthesis, 753 (1982)]. Az optikailag tiszta pipekolinsav-származékok előállítását az irodalomban ismertetik [Tetrahedron 48 (3) 431-442 (1992); és Tetrahedron 47 (24) 4039-4062 (1991)].
Az aziridin-karbonsav-származékok előállítását Nakajima K. és munkatársai szerint lehet elvégezni [Bull. Chem. Soc. Jap., 51 (5) 1577 (1978)].
A e) reakciólépés aldolizációs reakciót foglal magába: az amidhoz képest α-helyzetben lévő metiléncsoportot deprotonizáljuk, amikoris a fenoncsoporton lévő karbonilcsoport belső elektrofilként szerepel, ennek eredményeként ciklizáció következik be és két aszimmetriás szénatom (C*) jelenik meg.
A műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti.
Az aldol addiciós reakció elvét Heathcock C. H. ismerteti [Asymmetric Synthesis, 3. kötet: Stereodifferenciating addition reactions, B rész, 111-112. oldal; Academic Press, ι
- 16 szerkesztő: Morrison J. D. (1984)].
Ismeretes, hogy a nem királis amid anionok aldol reakciói eredményeként a B-hidroxi-amidoknak két racém diasztereo izomerje keletkezik; az izomerek aránya nagymértékben függ az alkalmazott reakciókörülményektől. A reakciókörülmények közül megemlítjük az alábbiakat: az alkalmazott szervetlen vagy szerves fázis jellege, a kation vagy ellen-ion jellege, a reakcióközegben jelenlévő esetleges additivek, oldószer, a reakció hőmérséklete, továbbá a reakcióban részt vevő vegyület szerkezete.
Abban az esetben, ha az Rg és R7 csoportokban nincs jelen lúgos közegben hidrolizálható csoport, alkalmazhatunk vizes közegben nátrium-hidroxidot is egy társoldószer jelenlétében; a műveletet végezhetjük valamely fázistranszfer katalizátor jelenlétében vagy enélkül; ezenkívül alkalmazhatunk egy kvaterner-ammónium-hidroxidot is, így például benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot metanolos közegben.
Az aldolizációs reakcióhoz használhatunk szerves bázist is, így például:
- guanidin-származékokat, mint például 1,5,7-triazabi- ciklo[4.4.0]dec-5-ént,
- amidineket, mint például 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec—5—ént, vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént;
a műveletet valamely oldószerben, vagy oldószer elegyben végezzük; ezek közül említjük meg a benzolt, THF-t, diklór-metánt, metanolt és dimetil-formamidot; a reakciót közömbös atmoszférában, -10 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten végezzük; az alkalmazott lúg mennyisége legalább sztöchiometri17 kus; de a reakciót végezhetjük oldószer alkalmazása nélkül is, s vízfürdő hőmérsékletén.
Az e) lépést célszerűen 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec—5—én (DBU) jelenlétében végezzük oldószeres közegben; oldószerként használhatunk diklór-metánt vagy metanolt; a reakció hőmérséklete -10 °C és az oldószer forrása közötti hőmérséklet.
Alkalmazhatunk valamely alkoholátot is, amelyet primer, szekunder vagy tercier alkoholoknak lítiummal, nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal való reakciója útiján készítünk.
Az alkoholátot katalitikus vagy sztöchiometrikus menynyiségben alkalmazzuk vízmentes oldószerben, így például alkoholban (szükség esetén társoldószerként használhatunk THF-t), sztöchiometrikus mennyiségű THF, DMF vagy DMSO jelenlétében, kívánt esetben egy korona éter, így például diciklohexil-18—korona-6-éter jelenlétében; a reakciót -15 °C és 80 °C közötti hőmérsékletén végezzük.
Az amidok enolátjainak képzésénél deprotonáló szerként RR'NLi vagy RR'NMgBr típusú amidokat alkalmazunk. E képletekben R és R' jelentése egyértékű csoport; az előállított enolátok közbenső termékként szerepelnek az aldolizációs reakciónál; e reakciót Ireland R. E. és munkatársai írják le részletesen [J. Org. Chem., 56 650 (1991)]. A reakcióhoz oldószerként alkalmazható benzol, hexán vagy THF vízmentes alakban, a műveletet közömbös atmoszférában végzik. A reakcióelegyhez adjuvánsként LiF, LiCl, LiBr, Lil, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA vagy valamely korona-éter alkalmazható.
- 18 [Murákate M. és munkatársai: J. Chem. Soc. Commun. 1657 (1990)]. Példaként megemlíthető egy olyan megoldás, miszerint lítium-diizopropil-amidot alkalmaznak -78 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten vízmentes THF-ben közömbös atmoszférában, vagy pedig THF-ben valamely adalékanyag jelenlétében, adalékanyagként megemlítjük a tetrametilén-diamint, DMPU-t vagy HMPA-t. Egyéb amid vegyületek is alkalmazhatók, példaként megemlítjük a lítium-ciklohexil-amidot, továbbá a lítium—2,2,6,6-tetrametil-ciklohexil-amidot. Egyéb amidok is előállíthatok, megfelelő mennyiségű butil-lítiumot hexánban valamely lineáris vagy ciklusos szekunder aminnal reagáltatva; a reakciót valamely fent említett oldószerben végzik.
Végül megemlítjük, hogy az optikailag aktív szekunder aminok amidjait számos közleményben ismertetik [Duhamel L. és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Francé, II, 421 (1984); Whitesell J. K. és munkatársai: J. Org. Chem. 45, 755 (1980) ; Murakata M. és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1657 (1990); Yamaguchi M.: Tetrahedron Lett., 27 (8) 959 (1986); Cox P. J. és Simpkins N. S.: Tetrahedron: Asymmetry 2 (1) 1 (1991)].
Bázisként alkalmazhatunk lítium-, nátrium- vagy káliumszilil-amidokat is, ezek közül megemlítjük az alábbiakat: (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi)2NLi, (Et3Si)2NLÍ, (Me3SÍ)2NK, (Me3Si)2NNa.
Alkalmazhatunk vegyes amidokat is, mint amilyeneket az irodalomban Yamamoto Y. ismertet [Tetrahedron, 46, 4563 (1990)]; ezek közül említjük meg az N-(trimetil-szilil)benzil-amin lítiumsóját, továbbá e vegyület analógját, amely19 ben a benzilamid helyett optikailag aktív primer amin, így például (R)- vagy (S)-α-metil-benzil-amin szerepel.
Abban az esetben, ha az előállítandó (I) általános képletű vegyületben 2 aszimmetriás szénatom van, alkalmazhatunk optikailag aktív amidokat vagy alkoholátokat az e) lépésben; így a cisz vagy transz-sztereoizomerek mindegyikéből enantiomereket kaphatunk. Az enantiomerek arányát optikailag aktív, nagy-nyomású folyadékkromatográfiás oszlop alkalmazásával állapíthatjuk meg.
Az esetben, ha az előállítandó (I) általános képletű vegyületben 3 vagy 4 aszimmetriás szénatom van, a c) ciklizációs lépéshez egy diasztereoizomer bedúsítási lépést kapcsolhatunk; e művelethez használhatunk megfelelő optikailag aktív bázist.
Az f) lépésben képződött vegyületek cisz és transz geometriai izomerjeit ismert módszerrel extraháljuk, és elkülönítjük, ehhez kromatográfiát vagy frakcionált kristályosítást végzünk.
Kívánt esetben a cisz és transz izomerek optikai izomerjeit elkülöníthetjük, ennek érdekében végezhetünk preparatív kromatográfiát, amelyhez optikailag aktív oszlopot használunk, vagy pedig kívánt esetben frakcionált kristályosítást végzünk, vagy pedig egy megfelelően megválasztott optikailag aktív sav vagy bázis jelenlétében optikailag aktív sóképzést végzünk.
Az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületben 2 aszimmetriás szénatom van, az enantiomereket elkülöníthetjük optikailag aktív, magasnyomású *-♦ · ·
-20folyadékkromatográfia alkalmazásával.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított célvegyületben 3 vagy 4 aszimmetriás szénatom van, a diasztereoizomereket kromatográfiás eljárással vagy frakcionált kristályosítással különíthetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek cisz és transz izomerjeit különféle módszerekkel különböztethetjük meg és jellemezhetjük. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, NMR összehasonlító vizsgálatot végzünk magas frekvencia-tartományban (250 MHz), ezzel egyidejűleg például az Overhauser effektus vizsgálatát is elvégezzük (N.O.E.), így például az indolin protonja (R3 = H) és a hidroxilcsoport protonja között.
A cisz és transz izomerek infravörös spektruma eltérő, ha a vizsgálatot DCM-ben végezzük. A cisz izomerek általában erős, finom-szerkezetű és szimmetrikus abszorpciós sávot mutatnak, mintegy 3550-3520 cm-1 hullámhossznál a hidroxil—vibrációnak köszönhetően; ezzel szemben a transz izomerek nem rendelkeznek vibrációs sávval ebben a tartományban.
Az összegyűjtött adatok alapján megállapítható, hogy a cisz izomerek általában mobilabbak az aluminium-oxid lemezen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatnál (60F254 semleges, E-típusú lemez, Merek) az eluáláshoz DCM-t használunk, amely különböző arányban tartalmaz etil-acetátot. Hasonlóképpen aluminium-oxid oszlopon végzett kromatográfiánál (az aluminium-oxid aránya 90, részecskemérete 0,063-0,200 mm), először a cisz izomer eluálódik, eluálószerként általában olyan diklór-metánt használunk, amely különböző arányban tar talmaz etil-acetátot vagy metanolt.
Az (I) általános képletű vegyületek cisz vagy transz izomer jellegét leggyakrabban analitikai módszerrel lehet megállapítani. Lehetőség van arra, hogy hasonló vegyületekkel végzett analógiát végezzünk, vagy pedig az egymásból átalakított vegyületeket vizsgáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek abszolút konfigurációját röntgensugár analízissel határozzuk meg. A kapott adatokból végzett következtetések segítségével, figyelembevéve az optikai forgatóképességet is, megállapítható az abszolút konfiguráció egyéb vegyületeknél is, amelyeket analóg módon állítunk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése aminocsoport és/vagy azokat a vegyületeket, amelyekben R5 jelentése aminocsoporttal szubsztituált feni lesöpört, a b) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyület átalakításával állíthatjuk elő; a (VI) általános képletben Rí jelentése nitrocsoport és/vagy R5 jelentése fenilesöpört, amely nitrocsoporttal van szubsztituálva; a többi szubsztituens jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos; a nitroszármazékot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, így például aktívszenes palládium vagy aluminium-oxidon lévő ródium vagy Raney-nikkel jeleiétében végzett hidrogénezéssel redukáljuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Rg-ban és/vagy Ry-ben vagy NR5R7 csoportban egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport van jelen, alkalmasak arra, hogy e vegyületek észter-hidrolízisével olyan (I) általános képletű ve • ··· * · · • · · · •· ·« ··· gyületeket állítsunk elő, amelyek képletében az Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 csoportban egy karboxilesöpört van jelen, miközben az (I) általános képletű vegyületben a többi szubsztituens változatlan marad. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rg és/vagy R7 helyében vagy az NRgR7 csoportban égy karboxilcsoport van jelen, ismert módon amid kapcsolási reakció segítségével olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, ahol az Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 csoportban karbamoilesöpört van jelen; a karbamoilesöpört egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, miközben az egyéb szubsztituensek változatlanok maradnak.
Azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 csoportban egy karbamoilesöpört van jelen, Hofmann átrendeződés révén olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, amelyeknél az Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 csoportban egy aminocsoport van jelen; miközben az egyéb szubsztituensek változatlanok maradnak [J. Org. Chem., 44 (10) 1746 (1979)].
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 csoportban egy aminocsoport van jelen, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, kétféle módon állíthatjuk elő:
i) ab) lépést úgy végezzük, hogy az a) lépésben kapott (IV) általános képletű vegyületeket valamely (V) általános képletű halogénszármazékkal, (amelynek képlete
Hal'-CH2CONR6R7) - a képletben Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NR5R7 csoportban egy amin-prekurzor-csoport, így például karboxi-észter, karboxi- vagy karbamoilcsoport van jelen - reagáltatjuk, ezt követően az e) ciklizációs műveletet végezzük el, majd az amincsoport prekurzorját aminná alakítjuk; így például az (I) általános képletű vegyület karboxiészter-származékát hidrolizáljuk karboxi-származékká, amit ezt követően karbamoil—származékká alakítunk át, majd ebből Hofmann átrendeződés segítségével amino-származékot kapunk.
ii) A b) lépést oly módon végezzük, hogy valamely a) lépés szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű halogénezett származékkal (amelynek képlete Hal’-CH2COOR) reagáltatunk - a képletben R jelentése benzilvagy terc-butil-csoport -; az ily módon kapott (VI)' általános képletű észter-származékról megfelelő kezeléssel a védőcsoportot leszakítjuk a c) lépés szerint; ezt követően a kapott vegyületet HNR5R7 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a képletben kívánt esetben az Rg és/vagy R7 csoportban lévő aminocsoport védőcsoporttal van ellátva; majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet az e) lépésben ciklizáljuk; ezt követően kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítva szabad aminocsoport tartalmú (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rg és/vagy R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 általános képletű csoportban az amincsoport szubsztituenseként benziloxi-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport van jelen, átalakíthatok szabad amincsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve24
gyületté; a művelet során a többi szubsztituens változatlan marad.
A (VI) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként szolgálnak, újak, és a találmány tárgyához tartoznak. Hasonlóképpen a (VI)' és a (VI)” általános képletű vegyületek újak, előállításuk a találmány tárgyához tartozik.
A találmány tárgyához tartozik az (6) általános képletű vegyületek előállítása is - a képletben
A' jelentése NR5R7, OH, OtBu, OBz,
- Rx jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hid- roxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, ciano-, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;
- R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkén- vagy feni lesöpört,’ amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, vagy R2 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluor-metil-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve;
- R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-naftil-, 2-naftil-,
5-dimetil-amino-l-naftil-, továbbá fenilcsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve, amely aminocso25
port adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkénoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi-, benzil-oxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkil-amido-csoporttal lehet szubsztituálva;
vagy R5 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluor-metil-csoporttal vagy 2-4 szén'atomos alkén-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy ahol a nitro-fenil egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi- vagy benzil-oxicsoporttal lehet helyettesítve;
- R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 jelentése R7 jelentésével azonos;
- R7 jelentése 4-piperidil- vagy 3-azetidinil-csoport, amely csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve;
egy (CH2)r képletű csoport, amely szubsztituensként
2-, 3- vagy 4-piridilcsoportot, hidroxil- vagy aminocsoportot hordozhat, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-,
1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonilvagy karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szén26
atomos alkilcsoport hordozhat szubsztituensként;
- vagy Rg és R7 jelentése együttesen a szomszédos nitrogén- atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az alábbi heterociklusos csoport egyike:
• morfolin, • tiomorfolin, • tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely adott esetben Rg csoporttal lehet szubsztituálva, • piperazin, amely adott esetben a 4-helyzetben Rg csoporttal lehet szubsztiutálva, • telítetlen 5-tagú gyűrű, amelyben egy nitrogénatom van és amely gyűrű Rg csoporttal van szubsztituálva, vagy • telített 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amelyben egy nitrogénatom van és ahol a gyűrű Rg vagy R9 csoporttal van szubsztituálva;
- Rg jelentése R'g jelentésével azonos vagy egy (CH2)r képletű csoport, amely szubsztituensként hidroxil-, vagy aminocsoportot hordoz, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;
-R'g jelentése (CH2)q képletű csoport, amely karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy karbamoilcsoporttal van szubsztiutálva, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy hidroxil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy egy amino-karbo-tioil-csoporttal van szubsztituálva, ahol ez utóbbi csoport adott • ·J • ·· ·· ♦ ♦· « · · ·
| esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; | |
| - R8 | jelentése R'g jelentésével azonos vagy egy (CH2)2NH2 képletű csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva; |
| - R9 | jelentése hidrogénatom, halogénatom, (CH2)rORio általános képletű csoport, (CH2)rNRllR12· (CH2)sC0NRllR'11 általános képletű vagy egy az idocsoport; |
| - R10 | jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, mezilvagy tozilesöpört; |
| “ Rll' | R'n és R12 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj^ jelentése hidrogénatom és R12 jelentése benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; |
| - n | értéke 0, 1 vagy 2; |
| - m | értéke 0, 1 vagy 2; |
| - q | értéke 0, 1, 2 vagy 3; |
| - r | értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy r értéke 0-tól eltérő, abban az esetben, ha Rg vagy Rg a gyűrűben lévő amidcsoport nitrogénatomjához képest a-helyzetben található; |
| - s | értéke 0 vagy 1. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti |
előállításánál egy másik megoldást képez az, amikor az R7 szubsztituensben vagy az NRgR7 csoportban egy karboxilcsoport van jelen, e vegyületekből állíthatók elő az analóg dekarboxilezett származékok.
- 28 A találmány tárgyához tartozik az (I)' általános képletű vegyületek alkalmazása - a képletben R^, R2, R3, R5, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos,
- Ryi jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
- RVII jelentése (CH2)rCOOH képletű csoport, ahol r értéke 1, vagy 3,
- vagy Ryj és Ryn jelentése együtt a szomszédos nitrogén- atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy az alábbiakban definiált heterociklusos csoport:
• tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin-csoport, amely csoportok (CH2)qCOOH csoporttal vannak szubsztituálva, • piperazih, amely a 4-helyzetben egy (CH2)qCOOH képletű csoportot hordoz, • telítetlen 5-tagú gyűrű, amelyben egy nitrogénatom van, és amely egy (CH2)qCOOH általános képletű csoporttal van szubsztituálva, • telített 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amelyben egy nitrogénatom van és ahol a gyűrű egy (CH2)qCOOH csoporttal van szubsztituálva, q értéke 0, 1, 2 vagy 3 valamely (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az indolingyűrű 2-, 3-helyzetében lévő konfiguráció a kiindulási vegyületben lévő konfigurációval azonos, a képletben
- Rí, R2, R3, R5, m és n jelentése a fentiekben megadott,
- R'vi jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
- R'vil jelentése (CH2)rH, < ·
- 29 - vagy R'vi és R’vil együttes jelentése szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy, alábbiakban definiált heterociklusos csoport:
• tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely csoportok (CH2)qH csoporttal vannak szubsztituálva, • piperazin, amely a 4-helyzetben egy (CH2)qH csoporttal van szubsztituálva, • telítetlen, 5-tagú gyűrű, amelyben egy nitrogénatom van, és ahol a gyűrű egy (CH2)qH képletű csoporttal van szubsztituálva, vagy • telített, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amelyben egy nitrogénatom van, és ahol a gyűrű (CH2)qH csoporttal van szubsztituálva.
A dekarboxilezési reakciót ismert módon végezzük [Barton D. H. R. és munkatársai: J. Chem. Soc. ; Chem. Commun. 1298 (1984) ] .
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a a vasopressin receptorokkal szemben mutatott affinitását in vitro határoztuk meg ismert módon [J. Bioi. Chem., 260 (5), 2844-2851 (1985)]. E szerint a módszer szerint a patkánymáj sejtek Vj helyére kötődött, tritiumot tartalmazó vasopressin kiszorítását tanulmányozzuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek esetében a tritiumot tartalmazó vasopressin megkötése alapján számított 50%-os inhibitor koncentráció (IC5Q) alacsony, ez az érték legfeljebb 10-9 molt tesz ki.
Ezenkívül mértük a vasopressin által indukált • ♦··· ·· ·« · • · ··««·»» ♦ · 9 99 9 9 · vérlemezke aggregáció inhibitálását humán, vérlemezkében gazdag plazmában (humán PRP); a módszert az irodalomban leírtak szerint végeztük [Thrombosis Rés., 45, 7-16 (1987)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek inhibitálják az 50 - 100 mmol koncentrációjú vasopressin által előállított vérlemezke aggregációt; a kísérleti vegyületek ID50 értéke (inhibitor dózis) alacsony, maximum 10~9 mól. Ezen eredmények bizonyítják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antagonista hatását a Vj receptorokkal szemben.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek a V2 receptorokkal szemben mutatott affinitását ismert módon mértük [Crause P. és munkatársai: Molecular and Cellular Endocrinology, 28 529-541 (1982) ] .
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyek az indolin 2,3-helyzetű kötése körül cisz konfigurációt képeznek, kifejezett szeleketivitást mutatnak a Vj receptorokkal szemben.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek az ocytocin receptorokkal szemben mutatott affinitását in vitro vizsgáltuk a vemhes nőstény patt kányok mirigyeiből készített sejtekben lévő receptorokhoz kötött tritiumot tartalmazó ocytocin kiszorítása alapján. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IC50 értéke alacsony, 10-5 mól és 10-8 mól között van.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosnak mutatkoztak, ha bármely úton adtuk is be őket, kü31 lönösen az orálisan beadott hatóanyagok mutatkoztak kedvezőnek.
A farmakológiai szempontból hatásos dózis mennyiségeket beadva e vegyületek nem mutattak semminemű toxicitásra utaló jelt.
így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók a különféle, vasopressintől függő panaszok kezelésére vagy megelőzésére; ezek közül említjük meg a szív és érrendszeri panaszokat, mint például a magas vérnyomást, a szívelégtelenséget, trombózist vagy koronáriás érgörcsöt, különösen a dohányzóknál fellépő görcsöket; a központi idegrendszerrel kapcsolatos panaszokat, így például az agyödémákat, pszichotikus állapotokat, az étvággyal kapcsolatos rendellenességeket továbbá az emlékezet-zavarokat; megemlítjük a vesével kapcsolatos panaszokat, így például a vese érgörcsöt, vagy a vesekéreg elhalását; a gyomor- és bélrendszer panaszait, így például a fekélyeket vagy a vizelet kiválasztást gátló hormon (SIADH) nem megfelelő szekréciójával kapcsolatos egyéb szindrómákat.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk hányásgátlószerekként, különösen a helyváltoztatással járó betegségek esetében, továbbá búrjánzásgátlószerként, így például ráknál vagy atherosclerosis esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk nőknél a menstruációs zavarok kezelésére, továbbá az idő előtti szülési fájdalmak ellen.
A találmány tárgyához tartozik olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, amelyben a ta• « • · · * * «· • ·4· · · « • · · · • · 4· ···
- 32 lálmány szerinti eljárással előállított vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói találhatók hatásos dózisban, valamint ahol a készítmények gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak. A segédanyagokat és vivőanyagokat a gyógyászati készítmény fajtájától függően és a beadás módjával összhangban választjuk meg.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket és ezek sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket orális, szublingvális, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, helyi kezelésben, intratracheálisan, intranasalis úton, tranzdermális úton vagy rektálisan adhatjuk be; a készítményeket egységformában adhatjuk, a készítményekben az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek sói mellett gyógyászatilag megfelelő segédanyagok vannak a fent felsorolt betegségek és panaszok kezelésére, illetőleg megelőzésére. Az orális beadásra célszerűen tablettákat, zselatin-kapszulákat, porokat, granulákat, oldatokat vagy szuszpenziókat állítunk elő, de készíthetünk a szublingvális, szájon keresztüli, intratracheális vagy intranasális beadásra szánt készítményeket, valamint a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy rektális beadásra szánt készítményformákat. A helyi kezelésre a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből krémeket, kenőcsöket vagy oldatokat készítünk.
A kívánt profilaktikus vagy gyógyászati hatás biztosítására a hatóanyag dózisa 0,01 - 50 mg/kg testsúly/nap.
A gyógyászati készítmények egységei 0,5 - 1000 mg, célszerűen 1 - 500 mg dózisban tartalmazzák a hatóanyagot, valamely gyógyászatilag megfelelő segéd- vagy vivőanyaggal ' · ·
- 33 elegyítve. Ezt a dózisegységet 1 - 5-ször adhatjuk naponta, így a napi dózis mennyisége 0,5 - 5000 mg, célszerűen 1 - 2500 mg között változhat.
Amennyiben tabletta formájában állítunk elő szilárd gyógyászati készítményt, a fő hatóanyagot valamely gyógyászatilag megfelelő segédanyaggal, így például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarabikummal vagy hasonló anyaggal elegyítjük. A tablettákat cukorral vonjuk be, bevonásra használhatunk valamely cellulózszármazékot, vagy egyéb megfelelő anyagot is; a tablettát kezelhetjük oly módon is, hogy annak tartós, illetőleg késleltetett hatóanyag leadása legyen, továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy az a hatóanyagból folyamatosan előre meghatározott mennyiséget adjon le.
A zselatin kapszula készítése úgy történik, hogy a hatóanyagot valamely hígítóanyaggal elegyítjük, majd az elegyet lágy vagy szilárd zselatin kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixir formában történő előállításnál a készítményt cseppek formájában adjuk be, a készítmény a hatóanyag mellett valamely, lehetőleg kalóriamentes édesítőszert, továbbá antiszeptikumként metil-parabént vagy propil-parabént, továbbá a megfelelő szín biztosítására egy szinezőszert tartalmaz.
A vízzel diszpergálható granulátum vagy por a hatóanyag mellett egy diszpergálószert vagy nedvesítőszert vagy szuszpendálószert tartalmaz; ezek közül említjük meg a polivinilpirrolidont; a hatóanyag mellett a készítmény tartalmaz célszerűen egy édesítőszert vagy ízjavító anyagot.
A rektális beadáshoz kúpokat készítünk, ahol a hatóanyagot olyan segédanyaggal elegyítjük, amely a rektális hőmérsékleten megolvad; erre a célra használhatunk például kakaóvajat vagy polietilén-glikolokat.
A parenterális beadásra vizes szuszpenziókat, izotoniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat készítünk, ezek a hatóanyag mellett gyógyászatilag megfelelő diszpergálószert és/vagy nedvesítőszert tartalmaznak, ezek közül említjük meg a propilén-glikolt vagy butilén-glikolt. A hatóanyagot mikrokapszulák formájában is elkészíthetjük, ez esetben a hatóanyagot egy vagy több segédanyaggal vagy vivőanyaggal elegyítjük.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyásztilag megfelelő sói mellett tartalmazhatnak egyéb hatóanyagokat is, amelyek hasznosak lehetnek a fentiekben felsorolt betegségek vagy panaszok kezelésére.
így a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények töb hatóanyagot is tartalmazhatnak, ezek közül egyik hatóanyag az (I) általános képlethez tartozó vegyületek egyike. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
A vegyületeket jellemezhetjük olvadásponttal (o.p.
°C) vagy pedig forrásponttal (f.p. °C), a vegyületek jellemzésére szolgálhat ezek NMR-spektruma, amit 200 MHz-nél DMSO-ban veszünk fel és/vagy a vegyületek optikai forgatóképessége (aD), amit 25 °C hőmérsékleten mérünk (kivéve, ha másképp adjuk ezt meg).
Az optikai forgatóképességnél mért érték attól függ, hogy az előállított vegyületben milyen mennyiségben van visszamaradt oldószer jelen.
Hacsak másképp nem tüntetjük fel, a cisz izomer vagy transz izomer megjelölés azt mutatja, hogy az elkülönített vegyület olyan enantiomerek elegye, amelyek vagy cisz konfiguráció juak vagy transz konfigurációjuak.
Az előállított vegyületek optikai tisztaságát magasnyomású folyadék kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk.
1. példa
N-Metil-N-metoxi-karbonil-metil-5-bróm-3- (2-f luor—fenil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, cisz izomerje
A) N-Bróm-acetil-szarcosinát
Ezt a vegyületet Harris T. D. és munkatársai módszere szerint állítottuk elő [J. Heterocyclic Chem., 18, 423 (1981)].
B) 5-Bróm-2-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido)-2 ' -
-fluor-benzofenon g 2-amino-5-bróm-21-fluor-benzofenont 85 °C hőmérsékleten, 48 óra hosszat 120 ml vízmentes piridinben hőkezelünk 20 g 3,4-dimetoxi-fenilszulfonil-klorid jelenlétében. Ezután az elegyet lehűtjük, jéghideg vízbe öntjük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd n sósav-oldattal, ismét vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk, amit diklór-metán/izopropil-éterből átkristályosítunk. Hozam: 28 g O.p.: 125 - 128 °C.
C) 5-Bróm-2-[N- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -Ν- (Ν' -metil-N' - (metoxi-karbonil-metil) -karbamil-metil) ] -amino-2·— f luor-benzofenon
3,5 g B) lépésben előállított vegyületet vízmentes dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten feloldunk argongáz bevezetése közben, majd 250 mg 80%-os nátrium-hidridet adunk hozzá; 15 perc eltelte után 4,85 g A) lépés szerint előállított vegyületet adunk az elegyhez, majd 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd a kapott szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk; a szerves fázist vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos terméket szilícium-dioxiddal leszűrjük, majd DCM/etil-acetát eleggyel (85/15 térfogatarány) eluálunk. A kapott anyagot DCM/izopropil—éter/metanol elegyből kristályosítjuk át.
Hozam: 3,2 g
O.p. :
136-137 °C.
D) N-metil-N-metoxi-karbonil-metil-5-bróm-3- (2-f luor-fenil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2—indolin-karboxamid, cisz izomerje
3,2 g előző lépésben kapott terméket 3 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 750 mg DBU-t adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szilícium-dioxid-oszlopra töltjük fel; eluálószerként DCM/etil-acetát elegyet használunk (90/10 térfogatarány) , a kapott anyag két izomer elegye (cisz és transz); a kapott anyagot hexán és izopropil-éter eleggyel eldörzsöljük, a szuszpenziót ezután leszűrjük. A szűrletet alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot előzetesen DCM/etil—acetát 70/30 térfogatarányú elegyével kiegyensúlyozzuk. A kevésbé poláros vegyületet DCM/etil-acetát (60/40 térfogatarányú) elegyével eluáljuk, majd a kapott anyagot DCM/hexán/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 95 °C (gázfejlődés észlelhető)
2. és 3. példa
2-[(4-Benzil-oxi-karbonil)-1-piperazinil]-karbonil—5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin, cisz izomer és transz izomer
A) l-Bróm-acetil-4-(benziloxi-karbonil)-piperazin g 4-benzil-oxi-karbonil-piperazint és 10,1 g trietil-amint 200 ml éterhez adunk; az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. 20,2 g bróm-acetil-bromidnak 100 ml éterrel készült oldatát 30 percen keresztül fenti elegyhez csepegtetjük, majd hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen fel. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, betöményitjük, majd szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként DCM/etil-acetát (95/5 térfogatarányú) elegyét alkalmazzuk; a kapott anyagot DCM/izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Hozam: 9 g
O.p. : 100 - 101 °C.
B) 2 ' , 5-Diklór-2- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido) - —benzofenon
5,6 g 2-amino-2' , 5-diklór-benzofenont és 5 g 3,4—dimetoxi-fenil-szulfonil-kloridot 100 °C hőmérsékleten egy éjszakán át hőkezelünk. Ezt követően a piridint szárazra pároljuk, az elegyhez vizet adunk, majd kis mennyiségű DCM-t tartalmazó etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük; 7,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit DCM/etil-acetát elegyből átkristályosítunk.
O.p.: 164 °C.
C) 2 ' , 5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-f enil-szulf onil) —N- (4-benzil-oxi-karbonil-l-piperazinil-karbonil-metil]-amino-benzofenon
2,3 g B) lépés szerint előállított benzofenont 10 ml dimetil-formamidhoz adunk, az oldathoz ezután 200 mg 80%-os nátrium-hidridet adunk olajos szuszpenzió formájában. 30 perc eltelte után 5,3 g A) lépésben előállított vegyületet adunk az elegyhez, majd 60 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük, a csapadékot leszűrjük, di39
klór-metánnal felvesszük, szárítjuk, majd betöményitjük és szilícium-dioxidon kromatografálunk. Az eluáláshoz DCM/etil—acetát 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; a kapott cím szerinti vegyületet DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Hozam: 2 g
O.p.: 173-175 0.
D) 2—[(4-Benzil-oxi-karbonil)-1-piperazinil]-karbonil-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin, cisz izomer és transz izomer g előző lépés szerint kapott vegyületet 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 75 mg nátrium-metilátot adunk. 2 óra eltelte után az elegyet semlegesítjük kis mennyiségű száraz jég hozzáadásával; ezután az elegyet szárazra pároljuk, majd vízzel felvesszük; DCM-mel extrahálunk, az extraktumot szárítjuk, majd betöményitjük. A kapott nyersterméket alumínium—oxidon kromatografáljuk, az eluáláshoz DCM/etil-acetát 80/20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; a cím szerinti vegyület két izomerje egymást követően eluálódik.
A kevésbé poláros izomert DCM/hexán elegyből átkristályosítjuk. Ez a tiszta cisz izomer.
Hozam: 262 mg
O.p.: 169-179 °C.
A polárosabb izomert DCM/izopropil-éter-elegyből kristályosítjuk át.
Hozam: 200 mg
O.p.: 209-211 °C.
4. példa
5-Klór-3-(2-klór-fenil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-(1-piperazinil-karbonil)-indolin cisz izomer
200 mg előző példa szerint előállított cisz izomert ml etanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk; az oldatot szobahőmérsékleten 10%-os aktívszenes palládium jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá. 30 perc eltelte után az elegyet CelitenR leszűrjük, a szürletet betöményitjük, majd szilícium-dioxidon kromatografálunk. A művelethez eluálószerként metanol/DCM 10/90 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; a cím szerinti vegyületet DCM/izopropil-éter elegyéből kristályosítjuk át.
Hozam: 110 mg
O.p.: 230-233 °C.
5. és 6. példák
5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-morfolino-karbonil-indolin, cisz izomer és transz izomer
A) 2 ' t 5-Diklór-2-[N- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)—N-
-(mofolino-karbonil-metil)]-amino-benzofenon g 2 1,5-diklór-2-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido) —benzofenont 350 mg 80%-os nátrium-hidridnek 30 ml DMF-vel készült oldatával kezeljük szobahőmérsékleten, mintegy 20 percig. Ezután 4,5 g morfolin-bróm-acetamidot adunk az elegyhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, DCM-ben feloldjuk, az oldatot szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott anyagot DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 5,4 g cím szerinti vegyülethez jutunk. O.p.: 173-176 °C.
B) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil~ -szulfonil) -3-hidroxi-2-morfolino-karbonil-indolin, cisz izomer g előző lépés szerint előállított vegyületet 10 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk, majd az oldatot 92 mg nátrium-metiláttal kezeljük szobahőmérsékleten mintegy 1 óra hosszat. Az elegyet szárazjéggel semlegesítjük, majd az oldószert részben ledesztilláljuk; a maradékot vízzel felvesszük, DCM-mel extrahálunk, az extraktumot szárítjuk, betöményítjük, majd alumínium-oxidon kromatografálunk. Az eluáláshoz DCM/etil-acetát 70/30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, ezzel az eleggyel a kevésbé poláros izomer eluálódik; a kapott anyagot DCM/izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Hozam: 215 mg (cisz izomer)
O.p.: 260-264 °C.
C) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil- —szulfonil) -3-hidroxy-2-morfolino-karbonil-indolin, transz izomer
Az előző lépésben a kromatográfiához etil-acetát/metanol 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazva nyerjük a polárosabb terméket. A kapott anyagot DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Hozam: 513 mg; transz izomer
O.p.: 240-241 °C.
• ·
7. példa
N-Metil-N-karboxi-metil-5-bróm-3 - (2-f luor-f enil)—1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2-indolin—karboxamid, cisz izomer
200 mg 1. példa szerint előállított vegyületet 3 ml metanolban és 1 ml 13 mg nátrium-hidroxidot tartalmazó vízben feloldunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióhoz 1 csepp koncentrált nátrium—hidroxid-oldatot adva a reakciót befejezzük; majd 15 perc eltelte után az elegyet kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 3 pH-ra savanyítjuk. Az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálunk; az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban betöményitjük. A kapott terméket DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. O.p.: 206-208 °C.
8. és 9. példák
5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4—dimetoxi-fenil—szül— fonil)-3-hidroxi-2-(4-etil-karboxilát-piperidino-karbonil)-indolin, cisz izomer, transz izomer
A) N-Bróm-acetil-4-piperidin-karbonsav-etil—észter
A cím szerinti vegyületet 4-piperidin-karbonsav-etil-észterből kiindulva állítjuk elő; ez a vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető.
Β) 2',5-DikIór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-N-(4-et i1-karboxiIát-piperidin-karboni1-me ti 1) ] -amino-benzofenon g 2',5-diklór-2-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido)—benzofenont 100 ml DMF-ben feloldunk, majd az elegyhez 541 mg nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, 9,5 g A) lépés szerinti vegyületet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményitjük, vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot szárítjuk, majd betöményitjük. A kapott olajos terméket szilicium-dioxidon kromatografáljuk; eluálószerként etilacetát/DCM/hexán 40/10/50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott cím szerinti vegyületet éterből átkristályosítjuk.
Hozam: 3,5 g
O.p.: 128 °C.
C) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-(4-etil-karboxilát-piperidin-karbonil)-indolin, cisz izomer, transz izomer
3,4 g előző lépés szerint előállított vegyületet és
869 mg DBU-t 10 ml kloroformmal elegyítünk; az elegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet alumínium-oxiddal töltött oszlopon átszűrjük; eluálószerként DCM/etil-acetát 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ily módon cisz izomerhez jutunk.
Hozam: 700 mg • ·
Ο.ρ.: 110 °C
A transz izomert etil-acetáttal való eluálás révén kapjuk meg.
Hozam: 610 mg
O.p. : 187 °C.
10. és 11. példák
N-Metil-N-(2-piridil-etil)-5-klór-3-(2-klór—fenil)—1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-indolin—karboxamid, cisz izomer, transz izomer
A) N-[2-(2-klőr-fenil-karbonil)-5-klór-fenil]-N—(3,4—dimetoxi-fenil-szulfonil)-glicin
a) 2',5-Diklór-2- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido)—benzof enonon
E vegyületet a 2-3. példa B) lépése szerint állítjuk elő.
b) 2',5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) —N-benzil-oxi-karbonil-metil] -amino-benzof enon
172 g előző lépésben előállított terméket 800 ml DCM-ben feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Nitrogénáram alatt az elegyhez 11,7 g 80%-os nátrium-hidridet adunk, 30 perc eltelte után 256 g bróm-ecetsav-benzil—észtert adunk az elegyhez, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, DCM-mel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és betöményítjük. A cím szerinti vegyületet izopropil-éterből átkristályosítjuk, majd utólag DCM/izopropil—éter eleggyel újabb átkristályosítást végzünk.
Hozam: 136,5 g
O.p.: 102-104 °C.
c) N-[2-(2-klór-fenil-karbonil) -5-klór-fenil]-N—(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-glicin g előzőek szerint kapott benzil-észtert 500 ml etil-acetátban feloldunk, majd az oldathoz 2,5 g 5%-os aktívszenes palládiumot adunk nitrogéngáz beáramoltatása közben. Az oldatot erélyesen kevertetjük, majd 5 óra hosszat hidrogéngázt áramoltatunk az elegybe. A hidrogénezés végén a cím szerinti vegyület kristályos formában válik ki. Az elegyet celiten leszűrjük, a szűrőn maradó anyagot bőségesen forró DCM-vel átmossuk, majd a szerves fázist betöményítjük. A termék kikristályosodik, majd az elkülönített anyagot DCM/izopropil—éter elegyből újabb átkristályosításnak vetjük alá.
Hozam: 33,7 g
O.p.: 177-178 °C.
B) 2',5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)—N-
-(N*-(2-(2-piridil)-etil)-Ν'-metil)-karbamoil-metil]-amino-benzofenon g A) lépésben előállított savszármazékot 30 ml DCM-hez adunk, ehhez 1,13 g 2-(2-metil-amino-etil)-piridint, majd 844 mg trietil-amint, s végül 1,92 g BOP-t adunk; ezt követően a reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel felvesszük, a szerves fázis elkülönítjük, ezt nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A koncentrátumot szilícium-dioxidon kromatografáljuk; az eluáláshoz DCM/metanol 95/5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hozam: 2 g
O.p.: 150 °C
C) N-metil-N-(2-piridil-etil)-5-klór-3-(2-klór—fenil)-1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2-indo1in-karboxamid
1,7 g előző lépés szerint kapott vegyületet 442 mg DBU-nak DCM-vel készült elegyéhez adunk, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat 55 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet alumínium-oxidon kromatografáljuk. Etil-acetát/DCM 40/60 térfogatarányú elegyével a cisz izomert eluáljuk.
Hozam: 410 mg
O.p.: 191 °C.
A transz izomert tiszta etil-acetát alkalmazásával eluáljuk.
Hozam: 790 mg
O.p.: 154 °C.
12. példa
2-(4-Karboxi-piperidin-karbonil)-5-klór-3-(2-klór—fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-indolin, cisz izomer
500 mg a 9. példa szerint előállított cisz izomert mg nátrium-hidroxidnak 1 ml vízzel készült oldatával együtt ml metanolhoz adunk. 18 óra hosszat az elegyet kevertetjük, majd vízhez öntjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extrahálunk; az extraktumot szárítjuk és betöményitjük. A kapott szilárd anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk; ehhez szilícium-dioxidot és eluálószerként DCM/metanol 95/5 térfogatarányú elegyét alkalmazunk; a kapott terméket DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Hozam: 250 mg ,
O.p.: 150 °C.
13. és 14. példák
N-Metil-N-(l-metil-4-piperidil)-5-klór-3-(2-klór—fenil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3~hidroxi-2—indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer
A) 2 ·, 5-Diklór-2-[N- (3,4-dimetoxí-fenil-szulfonil)—N- (Ν' -metil-Ν' - (metil-4-piperidil) -karbamoil-metil] -amino—benzofenon g 10-11. példa A) lépése szerint előállított savat ml diklór-metánban feloldunk, majd az elegyet 650 mg 4—metil-amino-l-metil-piperidinnel elegyítjük 1,90 g BOP jelenlétében. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a szerves fázist ezután széndioxiddal telített vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot szilícium—dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként DCM/metanol 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
O.p.: 165-166 °C.
B) N-Metil-N-(metil-4-piperidil)-5-klór-3-(2-klór- —fenil) -1-(3,4-di»etoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer Az előző lépésben kapott termékből 650 mg-ot 100 mg nátrium-metilátót tartalmazó 5 ml metanolhoz adunk, majd az elegyet egy éjszakán át reagáltatjuk. Az elegyhez ezután szárazjeget adunk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot széndioxiddal telített vízzel felvesszük, DCM-vel extrahálunk; az extraktumot szárítjuk, majd betöményítjük, a kapott anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol/DCM 5/95 térfogatarányú elegyét alkalmazva a két izomer egymás után eluálódik. A kapott vegyületeket ezután DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
A transz izomer a kevésbé poláros vegyület ezen körülmények között.
Hozam: 205 mg
O.p.: 181 °C.
Cisz izomer:
Hozam: 150 mg
O.p.: 97 °C; (0,25 mól izopropil-étert tartalmaz).
15. és 16. példák
5—Klór—3—(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-[4-metil-l-piperazinil-karbonil] -indolin, cisz izomer és transz izomer
A) 2 ' , 5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-f enil-szulfonil)—N- ((4-metil-l-piperazinil) -karbamoil-metil)) -amino
-benzofenon
E vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a 10-11. példa A) lépése szerint előállított savszármazékot N-metil—piperazinnal reagáltatjuk.
O.p.: 165-167 °C.
B) 5-Klór-3- (2-klór-fenil) -1- (3,4-dimetoxi-f enil-szulfonil) -3-hidroxi-2-[4-metil-l-piperazinil-karbonil]-indolin, cisz izomer és transz izomer
Az előző lépés szerint kapott vegyületet a 12. és 13. példában leírtak szerint ciklizáljuk. A keletkezett két izomert kromatográfiás úton különítjük el; a műveletet alumínium—oxiddal töltött oszlopon végezzük DCM/etil-acetát 75/25 térfogatarányú elegyet alkalmazva eluálószerként. Ezzel az eluálószerrel a kevésbé poláros termék eluálódik: ez a cisz izomer, amelyet DCM/izopropil-éter eleggyel átkristályosítunk. O.p.: 120 °C (0,25 mól izopropil-étert tartalmaz).
DCM/metanol eleggyel eluálhatjuk a polárosabb származékot: ez a transz izomer, amit metanolból kristályosítunk át. O.p.: 189 °C.
17. és 18. példák
N-Izopropil-N-metoxi-karbonil-etil-5-klór-3- (2—klór—fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi—2—indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer A) N-Izopropil-N- (metoxi-karbonil-etil) -bróm-acetamid 130 g metil-akrilátot 300 ml metanolban feloldunk, az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 90 g izopropil-amint csepegtetünk. Az elegyet 72 óra hosszat szobahőmér sékleten tartjuk, majd az elegyet betöményítjük, a maradékot desztilláljuk. így 168,3 g olajos terméket kapunk: 3-(N-izopropil)-amino-propionsav-metil-észter.
Forráspont: 73-78 °C/15 Hgmm.
mg fenti vegyületet 100 ml DCM-ben feloldunk, majd az oldathoz 20,2 g bróm-acetil-bromidnak 100 ml DCM-vel készült és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatát adjuk ezen a hőmérsékleten. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott olajos terméket a következő lépésben használjuk fel.
B) 21,5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-N(N·-izopropil-N' -metoxi-karbonil-etil)-karbamoil-metil]-amino-benzofenon
E vegyületet a szokásos módszerrel állítjuk elő, azaz az A) lépésben kapott vegyületet 2',5-diklór-2-(3,4-dimetoxi—fenil-szulfonamido)-benzofenonnal reagáltatjuk nátrium—hidrid jelenlétében.
O.p.: 145-137 °C (átkristályosítás: DCM/izopropil-éter segítségével) .
C) N-Izopropil-N-metoxi-karbonil-etil-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer
A B) lépésben kapott terméket DBU jelenlétében cikli záljuk. A keletkezett cisz izomert kromatográfiás úton különítjük el, e művelethez alumínium-oxidot, valamint eluálószerként DCM/etil-acetát 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott vegyületet etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk át.
O.p.: 153-155 °C.
A transz izomert alumínium-oxiddal töltött oszlopon etil-acetáttal eluálva különíthetjük el. A kapott származékot metanol/izopropil-éter eleggyel átkristályosítjuk.
O.p.: 182-185 °C.
19. és 20. példa
N-Metil-N-metoxi-karbonil-metil-5-klór-3-(2-klór—fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2 —indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer (-i9) és Ffcé) képletű vegyületek
A cím szerinti vegyület két izomerjét az 1. példában leírt művelet segítségével állítjuk elő. Az izomereket kromatográfiás úton alumínium-oxiddal töltött oszlop segítségével különítjük el. A cisz izomert DCM/etil-acetát 80/20 térfogatarányú elegyével eluáljuk. E vegyületet DCM/izopropil-éter elegyből kristályosítjuk át; fehér színű, por alakú terméket kapunk, amely 0,25 mól izopropil-étert tartalmaz. A kapott terméket vákuumban melegítve habszerű anyaghoz jutunk.
A 19. példa szerinti cisz izomer NMR-spektrumát az
1. ábrán tüntetjük fel.
A transz izomert tiszta etil-acetáttal eluáljuk. A kapott anyagot DCM/izopropil-éterből átkristályosítjuk.
O.p.: 176-178 °C.
A 20. példa szerint előállított transz izomer NMR—spektrumát a 2. ábrán mutatjuk be.
21. és 22. példák
N-Metil-N-karboxi-metil-5-klór-3-(2-klór-fenil)—1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-indolin—karboxamid, cisz izomer és transz izomer
E vegyületeket a 19. és 20. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 8. példában ismertetett módszer szerint.
Cisz izomer: o.p.: 220-222 °C, DCM/izopropil-éter/metanol eleggyel végzett átkristályosítás után.
Transz izomer: o.p.: 222-225 ’C DCM/izopropil-éter elegyből végzett átkristályosítás után.
23. és 24. példák
N-Metil-N-karbamoil-metil-5-klór-3-(2-klór-fenil)—1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer (M) és (2<) képletű vegyületek
A cím szerinti izomereket a 21-22. példák szerint előállított savszármazékból állíthatjuk elő.
605 mg előző példa szerint kapott savszármazék transz izomerjét 10 ml DCM-ben feloldjuk, majd az oldathoz 435 mg BOP-t és 260 mg DIPEA-t adunk. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk, azután 6 ml 20%-os, vizes ammónia oldatot adunk hozzá, majd az elegyet 4 óra hosszat erőteljesen kevertetjük. Az elegyhez ezután nátrium-karbonát-oldatot adunk és
DCM-mel extrahálunk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén—szulfát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, ezt követően magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil—acetát/metanol 95/5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket 0 °C hőmérsékleten DCM/etanol elegyből kétszer átkristályosítjuk.
O.p.: 236 °C
A 23. példa szerinti transz izomer NMR-spektrumát a
3. ábra szemlélteti.
Ugyanezen módszer szerint eljárva állíthatjuk elő a cisz izomert is.
A várakozásnak megfelelő termék DCM/izopropil—éter elegyből kristályosítható át. A kapott terméket mikronizáljuk, vákuumban 70 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat szárítjuk; a kapott termék 0,25 mól izopropil-étert tartalmaz.
A 24. példa szerint kapott cisz izomer NMR-spketrumát a 4. ábra szemlélteti.
25. és 26. példák
5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil—szulfonil)-3-hidroxi-l-(4-hidroxi-l-piperidil)-karbonil—indolin, transz izomer
A cím szerinti vegyületet N-[2-(2-klór-fenil-karbonil)—5-klór-fenil]-N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-glicinsavból állíthatjuk elő; e vegyületet a 11-12. példa A) lépésében ismertetjük.
A műveletet ezután a 11-12. példában leírtak szerint végezzük; 4-hidroxi-piperidint adunk a kiindulási anyaghoz BOP és trietil-amin jelenlétében. A kapott terméket ezután szokásos módon ciklizáljuk DBU jelenlétében. A két izomert ezután kromatográfiás úton alumínium-oxidon elkülönítjük eluálószerként DCM/metanol 99/1 térfogatarányú elegyet alkalmazva. Ezen eluálószerrel a cisz izomer nyerhető ki.
A kapott terméket DCM/hexán/metanol elegyből kristályosítjuk át; a kapott szilárd anyagot DCM/hexán eleggyel eldörzsöljük, így amorf porhoz jutunk.
A cisz izomer az NMR-spektrum alapján jellemezhető, a mérést 388°K-nál végezzük.
1-1,8 ppm:m:4H:CH2 a piperidin 3- és 5-helyzetében
2.8- 3,65 ppm:m:5H:CH2 a piperidin 2- és 6-helyzetében, és a CH 4-helyzetében
3,75 ppm:2s:6H:2OCH3
4,15 ppm:d:lH:OH (piperidinen)
5,45 ppm:s:lH:CH (indolin)
6,1 ppm:s:lH:OH indolin
6.8- 7,6 ppm:m:10H:H (aromás)
DMSO: 2,4 ppm
DOH: 2,75 ppm
A DCM/metanol 97/3 térfogatarányú eleggyel végzett eluálással a transz izomerhez jutunk; e vegyületet DCM/izopropil-éter segítségével kristályosítjuk át
O.p.: 232-234 °C.
L-Prolin széria előállítása: 27-30. példák
27. és 27a példák
5—Klór—3—(2-klór-fenil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil—szulfonil)-3-hidroxi-2-[(2S)-(2-metoxi-karbonil) —pirrolidino-karbonil]-indolin, (cisz izomerek:
vegyület)
A) (Metil)-(L)-N-(bróm-acetil)-prolinát g trietil-amint és 20 g bróm-acetil-bromidot 30 ml DCM-hez adunk, majd az elegyet azonnal 16,7 g metil- (L)—prolinát-sósavas sónak 20 ml DCM-mel készült oldatához adjuk, miközben az elegy hőmérsékletét -5 °C-on tartjuk, majd ezután az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez vizet adunk, majd kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az elegyet betöményitjük, így olajos terméket kapunk, amit vákuumban beszárítunk. A kapott olajat (amely a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta) úgy, ahogy van használjuk fel a következő lépésben.
B) 2 ',5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)—N-((2S)-(2-metoxi-karbonil)-pirrolidino-karbonil-metil)]-amino)-benzofenon
4,66 g 2',5-diklór-2-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido)-benzofenont 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk fel 0 °C hőmérsékleten, argongáz bevezetése közben, majd 30 perc eltelte után az elegyhez 6,5 g A) lépés szerint előállított vegyületet adunk. Az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten • ·
- 57 tartjuk, majd vízhez öntjük, és etil-acetáttal extrahálunk; az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd termék kis mennyiségű, kiindulási anyagként alkalmazott bróm-származékot tartalmaz; DCM/etil-acetát 85/15 térfogatarányú elegyével eluálva szilikagélen kromatográfiát végzünk. A kapott nyersterméket DCM/izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Hozam: 1,2 g
O.p.: 141-142 °C aD 25 = -43,7° (c = 1; metanol/tetrahidrofurán: 8/2 térfogatarányú elegye)
Analízis számított értékek C: 54,81 H: 4,44 N: 4,41 talált C: 54,40 H: 4,54 N: 4,55.
C) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-[(2S) -(2-metoxi-karbonil)-pirrolidino-karbonil]-indolin, (cisz izomer)
1,1 g előző lépésben kapott vegyületet 4 ml metilén- —kloridban feloldunk, ehhez 1 ekvivalens mennyiségű DBU-t adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat hőkezeljük. Az elegy egy kis részletéből magasnyomású folyadék kromatográfiás vizsgálatot végzünk, ellenőrizzük, hogy jelen van-e a 4 izomer. 24 óra eltelte után a reakcióelegyet alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük fel, ahol az oszlopot előzőleg DCM/etil—acetát 90/10 térfogatarányú elegyével kiegyensúlyozzuk, majd DCM/etil-acetát 90/10 - 70/30 térfogatarányú elegyével elu• · *
- 58 álunk. 510 mg anyagot kapunk a 2 kevésbé poláros vegyületből, ezek aránya 4 : 1 (magasnyomású folyadék kromatográfiás méréssel ellenőrizve).
1°) DCM/izopropil-éterből két egymást követő átkristályosítást végezve hideg körülmények között kapjuk a termék nagyobbik részét.
Hozam: 180 mg ap25 = -247° (c = 0,4; kloroform)
O.p.: 187-190 °C.
2°) Az előző vegyület előállításánál kapott kristályosítási anyalúgot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként DCM/etil-acetát 85/15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az előzőek szerint kapott vegyületet ily módon elkülönítjük a következő vegyülettől, ez utóbbit minimális mennyiségű DCM-ben feloldjuk, majd az oldathoz minimális mennyiségű hexánt adva lecsapjuk az oldatban lévő anyagot. αϊβ2^ = +136° (c = 0,24; kloroform)
28. példa
2-((2S)-2-Karboxi-pirrolidino-karbonil)-5-klór-3—(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin, cisz izomer
430 mg, a 27. példa szerint előállított vegyületet ml metanolban feloldunk, ehhez az oldathoz 41 mg nátrium—hidroxidnak 1 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet néhány csepp kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 3 pH-ra megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot • · • ·
- 59 vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezután kromatográfiát végzünk, ehhez szilícium-dioxiddal töltött oszlopot és DCM/pentán 80/20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az el nem reagált észter-származékot (a 27. példa szerinti vegyület) DCM/etil-acetát 70/30 térfogatarányú elegyével eluáljuk; a cím szerinti sav-származékot etil-acetát/metanol 80/20 térfogatarányú elegyével eluáljuk, majd a kapott vegyületet DCM/izopropil-éterből átkristályosítjuk.
O.p.: 232-234 °C aD26 = -254° (c = 0,3; kloroform).
29. és 29a példák
2-((2S)-2-Karbamoil-pirrolidino-karbonil)-5-klőr-3—(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin (cisz izomerek: vegyületek)
230 mg 28. példa szerint előállított vegyületet 5 ml DCM-ben feloldunk, majd az oldathoz 50 mg DIPEA-t és ezután 165 mg BOP-t adunk, majd az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegyet ezután jeges fürdőn lehűtjük, majd ammóniagázt áramoltatunk át az elegyen, mintegy 1 perc időtartamig, majd 15 perc eltelte után újabb 1 percig. A reakcióelegyhez vizet, ezt követően nagy mennyiségű etil—acetátot adunk, így két fázist kapunk. A szerves fázist nátrium—karbonát-oldattal, vízzel, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, betöményitjük, a maradékot kromatográfáljuk. Ehhez szilícium-dioxidot és eluálószerként DCM/metanol 93/7 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket DCM/izopropil—éter/hexán eleggyel eldörzsöljük. A kapott termék 1/3 mól
izopropil-étert tartalmaz.
aD 26 = -189° (c = 0,23; kloroform).
A 29. példa szerinti vegyületet egy másik eljárás szerint állítjuk elő.
A) 2',5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-N((2S)-2-karbamoil-pirrolidino-karbonil-metil)]-amino—benzofenon
33,9 g 10-11. példa A) lépése szerint előállított savat 300 ml kloroformban feloldunk. 15 g tionil-kloridot adunk az oldathoz, majd az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd bepároljuk. A maradékot 300 ml DCM-ben feloldjuk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 10,5 g (L)-prolin-amid—hidrokloridot, ezt követően 18 g DIPEA-nak 20 ml DCM-mel készült oldatát adjuk hozzá, miközben ügyelünk arra, hogy az elegy hőmérséklete 3 °C fölé ne emelkedjen.
Az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nátrium—hidrogén—karbonát-oldattal kétszer, ezt követően kálium—hidrogén-szulfát-oldattal kétszer mossuk; a reakcióelegyet ezután szárítjuk, majd betöményitjük. A kapott nyers terméket minimális mennyiségű DCM-ben feloldjuk, majd
1,2 liter izopropil—éterhez csepegtetjük keverés közben. Az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd a keletkezett csapadékot leszűrjük, ezt követően vákuumban 6 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 42 g cím szerinti vegyületet kapunk. aD 25 = -40,8° (c = 1,007; kloroform).
Β) 2-( (28) -2-Karbamoil-pirrolidino-karbonil) -5-klór-3-(2-klór-fenil) -1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-indolin, (cisz izomer: 2 vegyület) g előző lépés szerint előállított vegyületet 50 ml metanolban feloldunk. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, 1,35 g DBU-t adunk hozzá, majd az elegyet 60 óra hoszszat -10 °C hőmérsékleten tartjuk. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük (cisz vegyület 1) . Az anyalúgot kálium—hidrogén-szulfáttal semlegesítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, DCM-mel kétszer extraháljuk, majd az extraktumokat szárítjuk és betöményitjük. A kapott nyers terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát/diklór-metán 28/72 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kromatografálás után kapott elegyet minimális mennyiségű forró metanolban feloldjuk; az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a tiszta oldatot 1 éjszakán át -4 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor is a 2. számú cisz vegyület kristályosodik ki.
Hozam: 1,25 g űq25 = -196° (c = 0,351; kloroform).
Az NMR-spektrum analízise azt mutatja, hogy a kapott vegyületben 1 mól metanol van jelen 1 mól cím szerinti vegyületre számítva. Etanolból végzett átkristályosítás segítségével a kristályokban lévő oldószert eltávolíthatjuk. O.p.: 154-162 °C αθ25 = -204° (c = 0,3; kloroform) aD 25 = -131° (c = 0,27; kloroform/metanol: 8/2 térfogatarányú elegye) » 4
- 62 A kapott vegyület azonos a jelen példa első lépése szerint előállított vegyülettel.
A B) lépésben kikristályosított vegyületet 1. cisz vegyületnek nevezzük; e vegyületet metanolból kristályosítjuk át.
O.p.: 190 °C ctD = +115° (c = 0,3; kloroform).
30. példa
5-Klór-3-(2-klór-fenil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-[(28)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidino-karbonil]-indolin, cisz izomer
A) 2 ·,5-Diklór-2-[N- (3,4-dimetoxi-f enil-szulfonil) -N-(2-hidroxi-metil) -piro^lidino-karbonil-metil) -amino-benzofenon
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a 10-11. példa A) lépése szerint előállított savat (L)—prolinollal reagáltatjuk; majd a terméket szokásos módon elkülönítjük.
B) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-[(28)-2-(hidroxi-metil)-pirrolidino-karbonil]-indolin, cisz izomer
1,5 g, előző lépés szerint kapott vegyületet 380 mg DBU-nak 2 ml DCM-mel készült oldatának jelenlétében ciklizáljuk. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk, 1 ml DCM-t adunk hozzá, majd az elegyet 1 éjszakán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot vég··· · ··
- 63 zünk szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, így 3 vegyület képződését mutathatjuk ki.
A legkevésbé poláros frakciót úgy különítjük el, hogy szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatográfiát végzünk eluálószerként DCM/etil-acetát 60/40 - 80/20 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ezt követően alumínium-oxidon végzünk kromatográfiát, eluálószerként DCM/metanol 99/1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakció a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint homogén. A kapott vegyületet DCM/izopropil-éter elegyből háromszor átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek tisztasága a magasnyomású folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint 99% felett van. Hozam: 155 mg
O.p.: 194-197 °C aD 25 = -195° (c = 0,2; kloroform).
(D)-Prolin széria: 31. példa
31. példa
5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-[(2R) -2-(metoxi-karbonil)—pirrolidino-karbonil]-indolin, cisz izomer
A) 2',5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -N((2R)-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidino-karbonil-metil)]-amino-benzofenon g 10-11. példa A) lépése szerint előállított savat,
1,2 g metil-(D)-prolinátot és 2,8 g BOP-t 10 ml diklór—metánhoz adunk 1,15 g trietil-amin jelenlétében. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd ezt követően diklór• · ·♦· · • · • · • · * · • »· ·«·
- 64 —metánnal meghígítjuk; a szerves fázist nátrium-karbonáttal, majd kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményitjük. A kapott nyers terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként DCM/etil-acetát 95/5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket ezt követően DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 140-141 °C “D25 = +28,5° (c = 0,27; kloroform).
B) 5—Klór—3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil—szulfonil) -3-hidroxi-2-[ (2R) -2- (metoxi-karbonil) —pirrolidino-karbonil]-indolin, cisz izomer
1,5 g előző példa szerint előállított vegyületet 5 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 360 mg DBU-t adunk, majd az elegyet 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. DCM/etil-acetát 95/5 térfogatarányú eleggyel frakciónáljuk a kevésbé poláros vegyületet (hozam: 300 mg), majd a kapott anyagot DCM/izopropil-éter elegyből kétszer átkristályosítjuk.
O.p.: 186-188 °C űq25 = +245° (c = 0,4; kloroform).
E vegyület a 27. példában leírt (D)-prolinból kapott vegyület enantiomerje.
t i
32. és 32a példák
N-Metil-N-metoxi-karbonil-metil-5-klór-3-(2-klór—fenil)-1-(4-etoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi—2-indolin—karboxamid, transz izomer és cisz izomer
A) 21,5-Diklór-2-[N-(4-etoxi-fenil-szulfonil)—N- —(Ν’-metil-N'-(metoxi-karbonil-metil)-karbamoil-metil]-amino-benzofenon
5,7 g 2',5—diklór—2—(4—etoxi—fenil—szulfonamido)— benzofenont argongáz bevezetése közben 40 ml dimetil—formamidban feloldunk, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 400 mg 80%-os nátrium-hidridet adunk; 15 perc eltelte után az elegyhez 4,3 g (metil)-N-(bróm-acetil)-szarkozinátot adunk. 48 óra eltelte után a keletkezett vegyületet szokásos módon extraháljuk, majd kromatográfiával tisztítjuk; a kromatográfiához szilícium-dioxiddal töltött oszlopot és eluálószerként DCM/etil-acetát 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk; a kapott vegyületet DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 158-160 °C
B) N-Metil-N-metoxi-karbonil-metil-5-klór-3-(2—klór-fenil)-1-(4-etoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2- indolin-karboxamid, transz izomer g előző lépés szerint kapott vegyületet 4 ml diklór—metánban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 90 percen keresztül 312 mg TBD-vel kezeljük. Ezt követően az elegyhez kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk, majd a DCM-et vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal extra66 háljuk, az extraktumot mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szilikagélen kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként DCM/etil-acetát 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Hozam: 590 mg
O.p.: 168-171 °C DCM/hexánból végzett átkristályosítás után.
C) N-Metil-N-metoxi-karbonil-metil-5-klór-3- (2-klór—fenil)-1-(4-etoxi-fenil-szufonil)-3-hidroxi-2-indolin—karboxamid, cisz izomer
2,96 g A) lépés szerint kapott vegyületet 20 ml metanol és 10 ml THF elegyében szuszpendálunk. Az elegyhez ezt követően 100 mg nátrium-metilátot adunk, majd az elegyet 7 óra hosszat hűtőszekrénybe helyezzük. Ezt követően az elegyhez vizet adunk, s kálium-hidrogén-szulfát-oldatottal semlegesítünk, majd az elegyből a metanol egy részét vákuumban ledesztilláljuk. Etil-acetáttal extrahálunk, a maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk az eluáláshoz DCM/etil—acetát 80/20 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ezt DCM/izopropil-éter-elegyből átkristályosítjuk.
Az NMR-spektrumot a 6. ábrán szemléltetjük.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a (VI) általános képletű közbenső termékeket, e vegyületeket a találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazzuk.
Az előállított, (VI) általános képletű vegyületekhez tartozó (Vla) általános képletű vegyületeket az 1. táblázatban t
soroljuk fel.
1. Táblázat (Vla) általános képletű vegyületek
| R’i | R'S | R*2 | (20) képletű csoport | O.p. (’C) vagy IR oldószer |
| CH3 1 -N-CH2CO2CH2C6H5 | 82-83 | |||
| Br- | -3,4-CH3O | F- | DCM/izopropil-éter | |
| ch3 -n-ch2ch2co2ch3 | 164-166 | |||
| Cl- | -3,4—CH3O | Cl- | DCM/i z oprop i1-éter | |
| CH3 Et 1 1 -N-CH2CH2N-Et | 128 | |||
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | DCM/izopropil-éter | |
| Et 1 -n-ch2ch2co2ch3 | 105 | |||
| Cl- | -3,4-CH3 | Cl- | DCM/izopropil-éter | |
| Cl- | -2,4—CH3O | Cl- | (21) képletű | 142-143 |
| csoport | MeOH | |||
| ch3o- | -3,4-CH3 | Cl- | Et 1 -n-ch2ch2co2ch3 | IR (1) |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | izopentil -N-CH2-CH2CO2CH3 | 85 Izopropil-éter/DCM |
| Br- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | IR (2) |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (22) képletű csoport | 199 DCM/izopropil-éter |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Pr í -n-ch2co2ch3 | 135 Izopropil-éter/ DCM/AcOH |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Pr 1 -N-CH2CH2-CO2CH3 | 113 DCM/izopropil-éter |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 -n-ch2-co2ch3 | 160 Izopropil-éter |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (26) képletű csoport | 197-198 |
| Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (29) képletű csoport | (3) |
IR (1) (DCM) 1740 cm-1 tiszta f
• · • 4 « Λ
- 69 1680 cm-1 széles
IR (2) (DCM) 1735 cm-1 tiszta
1660-1680 cm-1 hasított (3) E vegyületet az optikai forgatóképesség segítségével jellemezhetjük:
αθ25 = -36,8° (c = 0,44; kloroform).
A fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket a 2. táblázatban tüntetjük fel.
2. Táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (la) általános képletű vegyületek
Minden egyes (I) általános képletű vegyület esetében
- ahol az R*i, R's, R'2 ®s NR6R7 szubsztituensek jelentése a táblázatban megadottal azonos - először a cisz izomereket, csak azt követően a transz izomereket tüntetjük fel, hacsak a táblázatban erre másképpen nem történik utalás.
Példa R'i r,5 r,2 (20) képletű O.p. (°C) vagy NMR száma csoport Oldószer
Br- -3,4-CH3O F- CH3 87-95
-N-CH2CO2CH2C6H5 NMR i
·«
| 35 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | CH3 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | 100-103 |
| 36 | 154-157 | ||||
| DCM/izopropil-éter | |||||
| 37 cisz | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | ch3 1 -n-ch2ch2co2h | 140-144 |
| DCM/izopropil-éter | |||||
| 38 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | CH3 Et 1 1 | 222-225 |
| keverék | -N-CH2CH2N-Et | DCM/izopropil-éter | |||
| 39 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | NMR |
| 40 | NMR | ||||
| 41 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 -N-CH2CH2CO2H | 166 |
| cisz | DCM/i z oprop i1-éter | ||||
| 42 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (24) képletű | 119 |
| 43 | csoport | AcOEt/izopropil- | |||
| -éter | |||||
| 228 | |||||
| MeOH | |||||
| 44 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | CH2C6H5 /CH3 | 179 |
| cisz | -N-CH2CH2N\ | DCM/izopropil- | |||
| ch3 | -éter |
| 45 46 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (25) képletű csoport | 109 DCM/izopropil-éter 196 DCM/i z opropi1-éter |
| 47 48 | Cl- | -2,4-CH3O | Cl- | (21) képletű csoport | 134 (iPr)2O 195 DCM/izopropil-éter |
| 49 cisz | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 -n-ch2ch2conh2 | 236 Izopropil-éter |
| 50 51 | ch3 | -3,4-CH3 | Cl- | Et 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | 154 Izopropil-éter 87 Izopropil-éter |
| 52 cisz | Cl- | -2,4-CH3O | Cl- | (23) képletű csoport | 194 MeOH/izopropil-éter |
| 53 cisz | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | izopentil 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | 195 Izopropil-éter/DCM |
| 54 55 | Br- | -2,4-CH3O | Cl- | Et 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | 138-140 Izopropil-éter 140 Izopropil-éter |
| 56 57 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (22) képletű csoport | 242-245 DCM/i z oprop i1-éter 225 MeOH/íz oprop i1-éter |
| 58 58a | Cl- | -2,4-CH3O | Cl- | (24) képletű csoport | 228 MeOH/izopropil-éter 221 DCM/MeOH |
| 59 59a | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 131-134 1 -N-CH2CH2CH2CO2CH3 DCM/izopropil-éter/hexán 121 DCM/éter/hexán | |
| 60 61 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Bu 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | 162-166 DCM/izopropil-éter 130 DCM/izopropil-éter/ hexán |
| 62 63 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Pr 1 -n-ch2co2ch3 | 176 Izopropil-éter/DCM NMR |
·*·4 «· ·· ♦ · · * · · • ··· · · • · · · • ·· ·· ·
| 64 65 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Pr 1 -N-CH2CH2CO2CH3 | 148 Izopropil-éter/DCM 122 Izopropil-éter/DCM |
| 66 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et I | NMR |
| 67 | -n-ch2co2ch3 | 168 | |||
| Izopropil-éter | |||||
| 68 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Bu 1 -N-(CH2)2CO2H | 179-182 |
| cisz | DCM/izopropil-éter | ||||
| 69 | Cl- | -3,4-CH3O | cl- | Et 1 -N-CH2CO2H | 139 |
| cisz | DCM/izopropil-éter | ||||
| 70 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Pr | 130 |
| cisz | -N-CH2CO2H | Izopropil-éter | |||
| 71 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 -N-(CH2)3CO2H | 136 |
| cisz | DCM/izopropil-éter | ||||
| 72 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | Et 1 | 135 |
| cisz | -n-ch2-conh2 | DCM/izopropil-éter |
V ·· *··
| 73 74 | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (26a) képletű csoport | 197 MeOH/i z oprop i1-éter 211 MeOH |
| 75 cisz | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (27) képletű csoport | NMR |
| 76 cisz | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (28) képletű csoport | Fumarát 152-156 DCM/izopropil-éter |
| 76a 76b | Cl- | -3,4-CH3O | Cl- | (29) képletű csoport | 137 Izopropil-éter/MeOH/ hexán 183-185 hexán |
| 34. | példa | ||||
| Analízis: | |||||
| számított: | C: 55,54 | H: | 4,24 | N: | 3,93 |
| talált: | C: '55,72 | H: | 4,57 | N: | 3,83 |
NMR-spektrum 200 MHz-nél (DMSO: 2,5 ppm)
34. példa: Az eredményeket az 5. ábrán szemléltetjük.
38. példa
0,7-1,1 ppm: m:6H:2CH3(Et)
- 75 2-4 ppm: m: 17H:2CH2(Et), 2CH2-N, N-CH3, 2OCH3
5.2- 5,7 ppm: 3s:lH:H (indolin)
6.2- 8,2 ppm: m:llH:OH + aromások
39. példa
0,3-1,2 ppm: m:3H:CH3 (Et)
1.5- 4,3 ppm: m:15H:CH2-CO, CH2 (Et), CH2-N, 20CH3, CO2CH3
5.2- 5,6 ppm: 3s:lH:H (indolin)
6.2- 8,2 ppm: 11H:OH + aromások
40. példa
0,8-1,1 ppm: m:3H:CH3 (Et)
2.2- 3,9 ppm: m:15H:CH2CO, CH2 (Et), CH2N, CO2CH3, 20CH3
5.3- 5,7 ppm: 2s;lH:H (indolin)
6.6- 8,2 ppm: m:llH:OH + aromások
63. példa
0,4-1 ppm: hasított t:3H:CH2-CH2-CH3 ppm: m:2H: CH2-CH2-CH3
2.5- 4,4 ppm: m:13H:CH2-CH2-CH3, NCH2COOCH3, 2OCH3
5,2-5,8 ppm: széles:1H:H (indolin)
6.5- 8,3 ppm: m:HH:0H + aromások
66. példa
0-1,5 ppm: m:3H:CH2-CH3
2,3-5,8 ppm: 14H:CH2-CH3, NCH2COOCH3, 20CH3, H (indolin)
6,1-8,3 ppm: m:llH:0H + aromások
- 76 75. példa
1,95 ppm: széles:2H:NH2
2,7-5,3 ppm: m:12H:20CH3, 2NCH2, H (indolin), CHNH2
6-8,3 ppm: m:llH:OH + aromások
76a példa űD25 = +102 (c = 0,5; kloroform)
76b példa aD 25 = -158 (c = 0,2; kloroform).
Némely, a 2. táblázatban feltüntetett találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazható további vegyületek előállítására. így például a 41. számú vegyületet a 39. számú vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, ha ez utóbbi vegyületek lúgos körülmények között metanolban vizes körülmények között kezeljük (MeOH/H2O). A 49. számú vegyületet a
41. számú vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, ha ezen utóbbi vegyületet vizes ammóniával kezeljük DIPEA és BOP jelenlétében.
77. példa
N-Etil-N-(2-amino-etil)-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, (cisz izomer)
500 mg 49. példa szerinti vegyületet 10 ml acetonitril és 10 ml víz elegyében feloldunk, majd az elegyhez 252 mg piridint és 380 mg bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. Az elegyet ezt követően 2 óra hosszat kevertetjük, majd az elegyet sósavoldattal felvesszük, éterrel extraháljuk, híg nátrium-hidroxi-oldattal meglugosítjuk, majd DCM-mel extrahálunk, az extraktumot szárítjuk, majd betöményitjük. Olajos terméket kapunk, éterből végzett átkristályosítással a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Hozam: 150 mg
O.p.: 164 °C.
78. példa
N-Etil-N-[(IS)-1-(etoxi-karbonil)-etil]-5-klór—3- (2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi—2-indolin-karboxamid (cisz izomer)
A) N-[2-(2-Klór-fenil-karbonil)-5-klór-fenil]-N-(3,4dimetoxi-fenil-szulfonil)-glicin-savklorid g a 10-11. példa A) lépése szerint előállított savat és 5 g tionil-kloridot 10 ml kloroformhoz adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten hőkezeljük. Ezt követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, vákuumban betöményitjük, majd a maradékot diklór-metánnal kétszer felvesszük. Sárga színű, olajos terméket kapunk, amit úgy, ahogy van, használunk fel a következő lépésben.
IR: 1800 cm-1 (C=O)
B) 2·,5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)—N-(Ν'-etil-N'-((IS)-1-(etoxi-karbonil-etil)-etoxi-karbamoil-metil)]-amino-benzofenon
E vegyület előállítását a J. Org. Chem., 50 945-950 (1985) irodalmi hely szerint végezzük.
5,15 g (L)-Boc(N-Et)AlaOEt-t 10 ml TFA-val kezelünk °C hőmérsékleten, ily módon a vegyületen lévő Boc csoportot eltávolítjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 20 ml DCM-mel felvesszük, -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2 mól ekvivalens TEA-t, továbbá az előző lépés szerint előállított savkloridot adjuk az elegyhez DCM-ben feloldva. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékletren állni hagyjuk, majd az elegyet DCM-mel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szilícium-dioxidon kromatografálunk az eluáláshoz DCM/etil-acetát 90/10 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet izopropil-éterből átkristályosítjuk.
O.p.: 112 °C
Hozam: 8 g.
C) N-Etil-N-[(IS)-1-(etoxi-karbonil)-etil]-5-klór-3—(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, (cisz izomer)
Az előző lépés szerint kapott vegyületet 10 ml tetrahidrofurán és 20 ml etanol elegyéhez adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük 1,46 g DBU jelenlétében. Az elegyet ezt követően vákuumban betöményítjük, a maradékot DCM-mel felvesszük, vízzel mossuk, betöményítjük, a cím szerinti vegyületet alumínium-oxidon végzett kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/DCM 10/90 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
NMR:
0-0,9 ppm: hasított d:3H:CH-CH3
0,9-1,7 ppm: m:6H:2CH3 (etil)
2,6-5,8 ppm: m:12H:20CH3, NCH2, OCH2, NCH, COCH
6,1-8,3 ppm: m:HH:0H - 10H aromások
79. és 80. példák
N,N-Di[2- (metoxi-karbonil)-etil]-5-klór-3-(2-klór—fenil)—2— (3,4-dimetoxi—fenil—szulfonil)—3—hidroxi—2 —
-indolin-karboxamid, cisz izomer és transz izomer
A) N,N-Di[2-(metoxi-karbonil)-etil]-benzil-amin
E vegyület előállítását a J. Am. Chem. Soc. , 72., 3298 (1950) közleményében leírtak szerint végezzük.
107 g benzil-amint 200 ml etanolhoz adunk, az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd ehhez 172,2 g metil-akrilátnak 250 ml etanollal készült oldatát lassan hozzáadagoljuk. A reakcióelegyet 13 napig szobahőmérsékleten tartjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd az olajos maradék egy részét ezt követően ledesztilláljuk.
Forráspont: 135-140 °C/0,6 Hgmm
Hozam: 30 g IR: 1730 cm-1
B) N,N-(2-dimetoxi-karbonil)-etil]-amin
27,9 g előző lépés szerint kapott amint 500 ml metanolhoz adunk, majd az elegyhez 3 g 5%-os aktívszenes palládiumot elegyítünk, ezt követően az elegyet 1 óra hosszat hidrogén nyomás alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően CelitenR átszűrjük, metanollal átöblítjük az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; a visszamaradt olajos terméket úgy, ahogy van, használjuk fel a következő lépésben.
«··· · · ·· • · » · » ·
C) N,N-Di[2-(metoxi-karbonil)-etil-bróm-acetamid
14,3 g előző lépésben előállított aminszármazékot,
100 ml DCM-et és 10,6 ml TEA-t jeges fürdőn elegyítünk és lehűtünk; az elegyhez 15,3 g bróm-acetil-brómidot csepegtetünk, majd az elegyet ezután 48 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet DCM-mel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szilícium-dioxidon kromatográfiát végzünk, eluálószerként DCM/metanol 97/3 térfogatarányú elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet olajos termék formájában kapjuk.
Hozam: 15,9 g IR: 1650 cm-1 és 1730 cm“I.
D) 2 ' , 5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-f enil-szulf onil) —N-[Ν',N-di(2-(metoxi-karbonil)-etil)-karbamoil-metil]]-amino-benzofenon
14,3 g 2',5-diklór-2-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonamido)-benzofenont 180 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd az elegyhez részletekben 1,1 g nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízfürdőn lehűtjük, majd 14,3 g előző lépés szerint előállított terméket adunk az elegyhez és az egészet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezt követően DCMmel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként DCM/etil-acetát 93/7 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
Hozam: 28,4 g
O.p.: 130 °C.
tt ·
Ε) Ν,Ν-Di[2-(metoxi-karbonil)-etil]-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-(hidroxi-2-indolin-karboxamid, cisz izomer g előző lépés szerint előállított vegyületet és
0,930 g nátrium-metilátot 150 ml metanolhoz adunk, az elegyet 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán át a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 5% KHSO4 hozzáadásával semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk eluálószerként DCM/etil-acetát 8/2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 2,4 g cím szerint vegyületet kapunk, ezt metanolból átkristályosítjuk.
O.p.: 175 °C
F) N,N-Di[2-(metoxi-karbonil) -etil]-5-klór-3- (2-klór-fenil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, transz izomer
Az előző lépésben végzett kromatográfiát folytatjuk, az eluáláshoz DCM/metanol 9,5/0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,82 g transz izomert kapunk, amit izopropil—éterből kristályosítunk át.
O.p.: 85 °C •· ·« ·· ··· • · ···· · · • · · · · · ··· · ·· ·· · · ·
81., 82. és 83. példák
2- ((2R) -2-Karbamoil-tiazolidin-karbonil) -5-klór—3- (2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin, (cisz izomer: 2 vegyület és transz izomer)
A) (L)-4-Tiazolidin-karboxamid
E vegyületet a J. Med. Chem. 24, 692 (1981) közleményében leírtak szerint állítjuk elő.
B) 2·,5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-N-((2R)—2-karbamoil-tiazolidin-karbonil-metil)]-amino-benzofenon
E vegyületet szokásos módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a 10-11. példa A) lépése szerint előállított savszármazékot alkalmazzuk.
O.p.: 125 °C éterből való átkristályosítás után.
C) 2-((2R)-2-Karbamoil-tiazolidin-karbonil)-5-klór~3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3· -hidroxi-indolin
4,3 g B) lépés szerint előállított vegyületet 90 ml metanolban szobahőmérsékleten ciklizálunk 1 g DBU jelenlétében. Az elegyet betöményitjük, a maradékot vízzel és DCM-mel felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, majd vízmentesítjük, ezután betöményitjük. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként DCM/metanol 97/3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket cisz alakban nyerjük ki
(két diasztereo izomer elegyeként); a cisz alakból 1,5 g-ot kapunk, ezt követően a transz alakot nyerjük ki (két diasztereo izomer elegyét); hozam: 1 g.
a) A cisz frakciót metanol/DCM elegyből kristályosítjuk át, így az 1. számú cisz vegyületet kapjuk.
O.p. : 176 °C iz'opropil-éterből való átkristályosítás után. cüD = +57 (c = 0,1; kloroform).
b) Az előző termék után visszamaradó kristályosítási anyaglúgot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/diklór-metán 30/70 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A 2. számú cisz vegyületet kapjuk; éterből átkristályosítjuk.
O.p.: 205 °C αθ = -185° (c = 0,3; kloroform).
c) A transz frakciót (két diasztereo izomer elegyét) izopropil-éterből kristályosítjuk át.
O.p.: 170 °C.
84., 85,, 86. és 86a példák
5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-[(28)-2-(N,N-dimetil-tio-karbamoil)-pirrolidino-karbonil]-indolin, cisz izomer (2 vegyület), (transz izomer: 2 vegyület)
A) (L)-(Ν'-Boc)-N,N-Dimetil-prolin-tioamid
E vegyületet a J. Med. Chem. 2178 (1989) alatt közölt módszer szerint állítjuk elő.
2,36 g (N1-Boc)-N,N-dimetil-propil-amidot vízmentes toluolban argongáz bevezetése közben 80 °C hőmérsékletre fel84
melegítjük, mintegy 4 óra hosszat ezen a hőmérjsékleten tartjuk; a műveletet 2,3 g Lawesson—féle reagens jelenlétében végezzük. 24 óra eltelte után az oldószert elpárologtatjuk, majd izopropanolt adunk az elegyhez. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, az izopropanolt ledesztilláljuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatográfáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 30/70 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket hidegen átkristályosítjuk DCM/izopropil-éter 30/70 térfogatarányú elegyével.
O.p.: 62 °C
B) 2’,5-Diklór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)—N-((2S)-2-(Ν',N-dimetil-tio-karbamoil)-pirrolidino-karbonil-metil)]-amino-benzofenon g előző lépés szerint kapott terméket 10 ml DCM-ben feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat 10 ml TFA-val kezeljük. Ezt követően az elegyet szárazra bepároljuk, majd 20 ml DCM és 6,1 g 10-11. példa A) lépése szerint előállított savszármazékot adunk az elegyhez 0 °C hőmérsékleten; ezt követően az elegyet 3 g DIPEA-val semlegesítjük. 5,15 g BOP-t 30 ml DCM-ben feloldunk, majd ezt az oldatot 0 °C hőmérsékleten, mintegy 30 perc alatt az előző oldathoz adagoljuk; az elegyhez DIPEA-t adva a pH-t semlegesre állítjuk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten, 3 óra hosszat kevertetjük. Ezután az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szokásos módon extrahálunk, ezután szilícium-dioxidon kromatografálást végzünk, eluálószerként DCM/etil-acetát 85/15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket izopropil85
—éterből átkristályosítjuk.
O.p.: 182-185 °C.
ű!d = -72° (c = 0,32; kloroform).
C) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil- —szulfonil)-3-(hidroxi-2-[(2S)-2-(N,N-dimetil-tio-karbamoil)-pirrolidino-karbonil]-indolin, (cisz izomer: 2 vegyület; és transz izomer: 2 vegyület)
3,8 g előző lépés szerint kapott vegyületet 15 ml DCM-ben feloldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 óra hosszat hőkezeljük 850 mg DBU jelenlétében. A különféle izomereket egymást követő kromatográfiás művelettel (szilícium-dioxiddal töltött oszlopon) különítjük el.
a) DCM/etil-acetát 85/15 térfogatarányú elegyét alkalmazva a keresett vegyületet eluáljuk először 2 cisz diasztereo izomert kapunk. A kevésbé oldékony diasztereoizomert DCM/izopropil-éter/metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk. Ezt követően minimális mennyiségű DMF-ből 60 °C hőmérsékleten ismételten átkristályosítást végzünk, ezután 2 térfogat etanolt adunk a kapott anyaghoz.
O.p.: 270 °C αθ = -278° (c = 1; kloroform).
b) Az előző lépésben kapott, az átkristályosításból visszamaradó anyaglúgot DCM/izopropil-éter elegyben felveszszük, és ebből a 2. cisz diasztereo izomert kikristályosítjuk. O.p.: 249-251 °C aj) = +42° (c = 0,22; kloroform).
c) A kromatografálásnál kapott utolsó frakciókat, továbbá az a) és b) frakcionálásnál visszamaradt anyalúgot ··♦ *♦ ·· · * « · · · · · • ·«· t · · • · · · · • ·· ·· ··· egyesítjük, majd az elegyet ismételten szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként hexán/etil-acetát 20/80 térfogatarányü elegyét alkalmazva. Először egy olyan frakciót izolálunk, amit DCM/izopropil-éter elegyből háromszor átkristályosítunk, és minden egyes átkristályosítás közben az elegyben lévő oldhatatlan anyagot egy papír segítségével eltávolítjuk. Ily módon az 1. számú transz izomert kapjuk.
O.p.: 191-193 °C aD = +74,5° (c = 0,2; kloroform).
d) A második frakció a 2. számú transz izomert tartalmazza, ezt DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk; a termék 1/3 mól izopropil-éterrel együtt kristályosodik ki. O.p.: 170 °C ctg = -266° (c = 0,14; kloroform).
87., 88. és 89. példák
2- ((2S)-2-Karbamoil-pirrolidino-karbonil)-5-klór-3-ciklohexil-l-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin (cisz izomer: 2 vegyület, transz izomer)
A) 5-Klór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-amino]- —ciklohexil-fenon
35,6 g 2-amino-5-klór-ciklohexil-fenont és 39,5 g
3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil-kloridot 340 ml piridinben feloldunk, majd az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban elűzzük, majd a maradékot vízzel, ezt követően savas oldattal (0,5 n sósav) mossuk. A várt terméket etanolból kristályosítjuk át.
O.p.: 135 °C.
Hozam: 56,1 g
B) 2 —[ (N-Benzil-oxi-Jcarbonil-metil-N- (3,4-dimetoxi—f enil-szulf onil) -amino] -5-klór-ciklohexil-fenon
52,6 g előző lépés szerint előállított vegyületet
520 ml dimetil-formamidhoz adunk, az elegyhez 3,2 g nátrium—hidridet elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezt követően jeges fürdőn lehűtjük, 21 ml benzil-.oxi-karbonil-metil-bromidot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. Az elegyet DCM-mel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk; a kapott terméket úgy, ahogy van, a következő lépésben használjuk fel.
C) N-(5-Klór-2-(ciklohexil-karbonil)-fenil-N-(3,4- —dimetoxi-fenil-szulfonil)-glicin
Az előző lépés szerint kapott vegyületet és 3,9 g 5%-os aktívszenes palládiumot 700 ml ecetsavhoz adunk, hidrogén atmoszférában (1 atmoszféra nyomáson) redukciót végzünk. A reakció végén a palládiumot celiten leszűrjük, a szűrőt forró ecetsavval átöblítjük; Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük. Az elegyet DCM-mel extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd ezt követően tömény nátrium-hidrogén—karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, betöményitjük, a maradékot szilícium-dioxidion kromatografáljuk, eluálószerként DCM/metanol 97/3 ·· ··
- 88 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A várt vegyület etanolból kristályosítható át.
O.p.: 160 °C Hozam: 22,4 g
D) 5-Klór-2-[N-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-N—((2S) —2-karbamoil-pirroldino-karbonil-metil)]-ciklohexil-fenon
9,92 g előző lépés szerint előállított savszármazékot,
3,9 g (L)-prolin-amid-hidrokloridot és 3,5 ml DIPEA-t 75 ml DCM-mel elegyítünk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. 8,84 g BOP-t tartalmazó diklór-metán-oldatot fenti elegyhez adunk, majd további DIPEA hozzáadásával az elegy pH-ját 7 értéken tartjuk. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően DCM-mel extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sóoldattal, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd ismét sóoldattal mossuk. A keletkezett vegyületet szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként DCM/metanolt 96/4 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott termék izopropil-éterrel eldörzsölve megszilárdul.
O.p.: 110 0 Hozam: 7,3 g aD = -53,9° (c = 1; kloroform) *··» 9» ·« • ♦ · » * · • *4« · · • · · ·
Ε) 2-( (28) -2-Karbamoil-pirrolidino-karboníl) -5-klór-3-ciklohexil-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-h^droxi-indolin, cisz izomer (2 vegyület)z transz izomer
5,9 g előző lépés szerint kapott vegyületet 1,67 g DBU-val és 60 ml metanollal elegyítünk, az elegyet 0 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet DCM-mel extraháljuk, majd az extraktumot 5%-os kálium-szulfát-oldattal mossuk. A kapott terméket alumínium-oxidon kromatografáljuk eluálószerként DCM/metanol 98/2 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
a) A kevésbé poláros frakció 2 cisz izomert tartalmaz. Ezt a frakciót metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott első vegyület (1. számú cisz) a magasnyomású folyadék kromatográfia tanúsága szerint tiszta vegyület.
O.p.: 185 °C.
Az anyalúgot metanolból átkristályosítva kapjuk a második vegyületet (2. számú cisz). A magasnyomású folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint a termék 75% tisztaságú (a kapott anyag 25%-ban tartalmaz 1. számú cisz vegyületet) . O.p.: 132 °C
b) A legpolárosabb frakció tartalmazza a transz izomert egyetlen vegyület formájában, metanolból átkristályosítva különítjük el.
O.p.: 240 °C αθ = -55,1° (c = 1; kloroform).
- 90 89a példa
2-((28) -2-Karbamoil-pirrolidino-karbonil) -5-klór—3—ciklohexil-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-indolin, cisz izomer (2 vegyület), transz izomer
A 87., 88. és 89. példákban leírtak szerint eljárva a (D)-prolin szériához tartozó analóg vegyületet állíthatunk elő.
DCM/metanol elegyből kikristályosított vegyület transz konfigurációjú.
O.p.: 238 °C = +164° (c = 0,245; kloroform/metanol, 8,2 térfogat/térfogat).
E vegyület NMR-spektruma, valamint az előző példa E) lépésének b) pontja szerint előállított vegyület NMR-spektruma azonos.
90. példa
5-Klór-3- (2-klór-fenil) -1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -2-( (28) -2- (N-metil-amino-karbonil) -pirrolidino-karbonil]-3-hidroxi-indolin, cisz izomer
920 mg 28. példa szerint előállított vegyületet 20 ml
371 mg BOP-t tartalmazó elegyhez adunk, az elegyet 15 percig kevertetjük, mintegy 10 percig monometil-amint áramoltatunk át az elegyen, majd a keverést egy további 30 percig folytatjuk. Az elegyet ezután vízzel felvesszük, a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd nátrium-karbonát-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és betöményít jük. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként DCM/metanol 97,5/2,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A várt vegyületet elkülönítjük és izopropil-éter/DCM elegyből átkristályosítjuk.
Hozam: 750 mg
O.p.: 158 °C ap = -216° (c = 0,3; kloroform).
Az előző példákban leírtak szerint járunk el (lásd a
27-31. továbbá a 90. számú példákat) továbbá a (L)-prolin származékokat alkalmazva (hacsak másképp nincs feltüntetve) olyan (VI) általános képletű közbenső termékeket állíthatunk elő, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek előállításához használunk fel.
Az előállított (VI) általános képletű vegyületeket a
3. táblázatban foglaljuk össze.
Az előállított (I) általános képletű vegyületeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
3. Táblázat (VI) általános képletű vegyületekhez tartozó (VIb) általános képletű vegyületek
R*5 (20) képletű csoport O.p. (°C) ap2^ (kloroform)
-3,4-CH3O (30) képletű csoport +45 c = 1,015 • · ··· · · · • · * · · · ··· · ·· ·« »··
| -3,4-CH3O | (31) | képletű | csoport | 161-163 DCM/izopropil-éter | -70,8 c = 0,48 |
| -2,4-CH3O | (31) | képletű | csoport | 145-148 | -17,5 c = 3,36 |
| -3,4-CH3O | (32) | képletű | csoport | « 110 DCM/izopropil-éter | |
| -3,4-CH3O | (33) | képletű | csoport | 148 |
Izopropil-éter/MeOH
4. Táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ib) általános képletű vegyületek
| Példa száma | R'l R'5 (20) képletű csoport | O.p. (°C) | aD 25 (kloroform) |
| 91. | Cl- -3,4-CH3O (30) képletű | 115 | + 188 |
| cisz 1 | csoport | MeOH | c = 0,33 |
| 92 . | 204 | -114° | |
| cisz 2 | MeOH/DMF | c = 0,31 |
| 93. cisz | Cl- | -3,4-CH3O | (31a) képletű csoport | 198-201 DCM/izopro- pil-éter | ||
| 94. | Cl- | -2,4-CH3O | (31) képletű | 205-207 | ||
| cisz | csoport | DCM/izopro- | ||||
| pil-éter | ||||||
| 95. | Cl- | -2,4-CH3O | (34) képletű | 221 | -242 | |
| cisz | csoport | DCM/izopro- | c | = 0,254 | ||
| pil-éter | ||||||
| 96. | Cl- | -3,4-CH3O | (32) képletű | -234 | ||
| cisz | csoport | c | = 0,32 | |||
| 97. | Cl- | -3,4-CH3O | (41) képletű | -214 | ||
| cisz | csoport | c | = 0,32 | |||
| 98. | Cl- | -3,4-CH3O | (33) képletű | 105-115 | +174,6 | |
| cisz 1 | csoport | DCM/izopro- | c | = 0,3 |
pil-éter
99.
175
-214,6 cisz
DCM/izopro0,3 pil-éter
100.
-155 transz 1
0,2
| 101. transz 2 | 177 DCM/izopropil- -éter | +95,2 c = 0,2 | ||||
| 102 . | Cl- | -3,4-CH3O | (35) képletű | 135 | -162 | |
| csoport | izopropil-éter | |||||
| 103. | Cl- | -3,4-CH3O | (36) képletű | 145 | -167 | |
| cisz | 1 | csoport | DCM/izopropil- | C = 0,4 | ||
| -éter | ||||||
| 103a | Cl- | -3,4-CH3O | (37) képletű | |||
| cisz | 1 | csoport | ||||
| cisz | 2 | |||||
| 104. | Cl- | -3,4—CH3O | (38) képletű | 210 | -177,5 | |
| cisz | 1 | csoport | éter | c = 0,2 | ||
| 104a | Cl- | —3,4—CH3O | (39) képletű | |||
| cisz | 1 | csoport | ||||
| cisz | 2 | |||||
| 105. | ch3o | -3,4-CH3O | (40) képletű | 200 | -195 | |
| csoport | EtOH | c = 0,2 | ||||
| 106. | 215 | +127 | ||||
| MeOH | c = 0,2 |
| 107. | CH3O | -3,4-CH3O | (30) képletű csoport | 198 | -63,3 c = 0,117 (CHCl3/MeOH 8 / 2 ; t érf. / térf. |
| 108. | Cl- | -2,4-CH3O | (40) képletű csoport | 274 DCM/MeOH | -225 C = 0,372 (CHCl3/MeOH 8/2;térf./térf. |
| 108a cisz | Cl- | -3,4-CH3O | (42) képletű csoport | -198,7 c = 0,24 |
92. példa
Egyéb mért optikai forgatóképesség:
aD25 = “39,5° (c = 0,17; CHClj/MeOH: 8/2 térfogatarányú elegye).
A 107. példa szerinti vegyület a 106. példa szerinti vegyület enantiomerje.
A 108a példa szerinti vegyületet a 28. példa szerinti vegyületből kiindulva állítottuk elő. A kiindulási vegyületet hidroxilamin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk DMF-ben a reakciót BOP-val aktiválva DIPEA jelenlétében.
A 4. táblázatban felsorolt vegyületek közül több vegyület alkalmazható további átalakításhoz. így például a 99. példa szerinti vegyületből előállítható a 101. példa szerinti vegyület, majd ebből a 103. példa szerinti vegyület és végül a 104. példa szerinti vegyület.
109. példa
2- ((28,48) -4-Azido-2- (metoxi-karbonil) -pirrolidino—karbonil) -5-klór-3-(2-klór-fenil) -1-(3,4-dimetoxi-fenil—szulfonil (-3-hidroxi-indolin, cisz izomer
A) 2 ' , 5-Diklór-2-[N- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)—N- ( (2S, 4R) -4-hidroxi-2- (metoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil-metil) ] -amino-benzofenon g 10-11. példa A) lépése szerint előállított savszármazékot és 6,25 g (2S, 4R)-4-hidroxi-prolin-metil—észter— —hidrogénkloridot 150 ml diklór-metánban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékleten tartjuk 7,4 g DIPEA jelenlétében. Ezt követően 12,7 g BOP-nek 30 ml DCM-mel készült oldatát csepegtetjük fenti elegyhez mintegy 30 perc alatt, majd az oldat semlegesítéséhez szükséges mennyiségű DIPEA-t adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szokásos módon extraháljuk, ezután szilícium—dioxidon kromatografáljuk eluálószerként DCM/etil-acetát 60/40 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kapott terméket DCM/éter/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 128-131 °C ag = +8,5° (c = 0,38; kloroform).
B) 2 · , 5-Diklór-2-[N- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) — N-
-((2S,4R)-4-mezil-oxi-2-(metoxi-karbonil)-pirrolidino-karbonil-metil) ] -amino-benzof enon g előző lépés szerint kapott vegyületet 0 °C hőmérsékleten 10 ml DCM-ben feloldunk. Ehhez az oldathoz 550 mg trietil-amint, majd 550 mg metánszulfonil-kloridot adunk, ezt követően az elegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszat. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, ezt 0,5 n vizes sósavoldattal, vízzel, majd nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően betöményítjük. A kapott olajos terméket úgy, ahogy van használjuk fel a következő lépésben.
C) 2-[N- ((28,48) -4-azido-2-(metoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil-metil) -N- (3,4-dimetoxi-fenilszulfonil)-amino-2·,5-diklór-benzofenon g előző lépés szerint előállított vegyületet 60 ml DMSO-hoz adunk, az elegyet 80-90 ’C hőmérsékletre felmelegítjük, 2,7 g nátrium-azid jelenlétében 18 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluálószerként pentán és etil-acetát 50/50 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 10 g olajos terméket kapunk.
ao = -25,5° (c = 0,39; kloroform, T = 26 °C).
D) 2- ((2S,4S) -4-Azido-2- (metoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil) -5-klór-3- (2-klór-fenil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin, cisz izomer
3,38 g előző lépés szerint kapott terméket szokásos körülmények között ciklizáljuk DBU jelenlétében. A várt terméket kapjuk, ezt DCM/izopropil-éterből átkristályosítjuk. Hozam: 755 mg
- 98 Ο.ρ.: 200-202 °C aD = -176° (c = 0,21; kloroform, T = 26 °C) .
110. példa
2-[ (28, 48) -4-(N-Benzil-oxi-karbonil-N-metil) -amino—2- (metoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil]-5-klór-3- (2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin, cisz izomer
A) (N-Boc)-4-hidroxi-prolin-metil-észter
Kiindulási anyagként (2S,4R)-4-hidroxi-prolin-metil—észter-hidrogén-kloridot használunk.
Ebből 19 g-ot 100 ml THF-ben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 22,9 g (Boc)20-t adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. 21,2 g trietil-aminnak 25 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd ezt 12 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten, ezt követően 4 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist vízzel, ezután kálium-hidrogén-szulfát-oldattal (négyszer), majd vízzel, ezt követően sós vízzel mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 21,6 g olajos terméket kapunk, ezt elkülönítjük, az olajos termék kis mennyiségű (Boc)20~t tartalmaz.
B) (28,4R)-(N-Boc)-4-mezil-oxi-prolin-metil-észter
22,9 g előző lépés szerint kapott terméket 250 ml DCM-ben feloldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz 22,9 g mezil-kloridnak 10 ml DCM-mel készült oldatát csepegtetjük, ezt követően az elegyhez 9,4 g trietil99
-aminnak 100 ml DCM-mel készült oldatát csepegtetjük; a reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk, majd vizet adunk hozzá, etil—acetáttal extrahálunk, a szerves fázist vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist újra betöményitjük, ekkor olajos terméket kapunk, amit úgy, ahogy van használunk fel a következő lépésben.
C) (28,4S) -(N-Boc)-4-azido-prolin-metil-észter
Kiindulási anyagként a B) lépésben előállított vegyületet alkalmazzuk. 15,2 g (N-Boc)-4-mezil-oxi-prolin—metil—észtert 70 ml DMSO-ban feloldunk, majd az oldatot 90 °C hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszat a reakcióélégyhez előzőleg 3,05 g nátrium-azidot adva. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Olajos terméket kapunk, amit kromatográfiás úton tisztítunk, ehhez szilícium-dioxidot és eluálószerként etil-acetát/hexán 40/60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
cuD = -37,8° (c = 3; kloroform).
Irodalmi adat: ccq = -36,6° (c = 2,8; kloroform) Abraham D. J. és munkatársai: J. Med. Chem., 549, 26 (1983).
D) (28,4S)-(N-Boc)-4-amino-prolin-metil-észter
8,45 g C) lépés szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban feloldunk, 500 mg 10%-os aktívszenes palládiumot adunk hozzá, majd az elegyet 18 óra hosszat 40 °C hőmérsék• »· · · * ♦ · ·· • · · ·· • ·· • · · ·
100 létén hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a metanol felét ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml 0,5 n sósavoldatot adunk, ezután a metanol maradékát ledesztilláljuk, majd az el nem reagált kiindulási anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal kezeljük, majd a várt terméket tartalmazó frakciót (hozam: 4,35 g) etil—acetáttal extraháljuk.
E) (2S,4S)-(N-Boc)-4- (Ν' -benzil-oxi-karbonil-amino-prolin)-metil-észter
Az előző lépés szerint kapott nyersterméket 15 ml éter és 15 ml DCM elegyében feloldjuk 0 ’C hőmérsékleten. Az oldathoz 2,3 g DIPEA-t, majd 3,03 g klór-hangyasav-benzil-észternek 5 ml DCM-mel készült oldatát adagoljuk 0 ’C hőmérsékleten mintegy 70 perc alatt. 3 óra eltelte után az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk; a maradékhoz vizet és etil—acetátot adunk, a szerves fázist elkülönítjük, majd egymást követően kálium-hidrogén-szulfát-oldattal (háromszor), vízzel (háromszor), nátrium-karbonát-oldattal (háromszor), vízzel (háromszor), majd sós vízzel mossuk. A kapott terméket szilícium-dioxidon kromatográfáljuk, eluálószerként hexán/etil—acetát 40/60 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ily módon a várt vegyületet kapjuk.
öd = -16,4° (c = 0,3; kloroform).
F) (28,48)-(N-Boc)-4-(Ν’-benzil-oxi-karbonil-N'-metil) -amino-prolin-metil-észter g előző lépés szerint kapott vegyületet 20 ml • ···· «· · · • · ·«···· • · ·· · · · • · · ·
101
DMF-ben feloldunk 0 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 2,25 g metil-jodid jelenlétében. A reakcióelegyhez részletekben 170 mg 80%-os nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 90 percig kevertetjük. Az elegyet vízzel és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd sós vizes oldattal mossuk. A kapott terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 50/50 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ily módon 1,55 g várt terméket kapunk.
aD = -38,8° (c = 0,38; kloroform).
G) 2 *,5-Diklór-2-[(28,48)-N-(3,4-dimetoxi-fenil- —szulfonil) -N- (4-(N‘ -benziloxi-karbonil-N' -metil) -amino-2- (metoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil—metil)]-amino-benzofenon
E vegyületet a szokásos módon állítjuk elő.
ctg = -22,4° (c = 0,37; kloroform).
H) 2 —[ (28,48) -4- (N-Benziloxi-karbonil-N-metil) -amino—2- (metoxi-karbonil) -pirrolidino-karbonil]-5-klór3— (2-klór-f enil) -1- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) 3-hidroxi-indolin, cisz izomer
E vegyületet szokásos módon állítjuk elő a ciklizációt DBU jelenlétében végezzük. A kapott kristályokat DCM/izopropil—éterből átkristályosítjuk.
O.p.: 129 °C aD = -129° (c = 0,321; kloroform).
Magasnyomású folyadékkromatográfiával vizsgálva az
102
izomer tisztaságát, ez 99%-osnak adódott.
A 109. és 110. példa szerint előállított vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket .
5. Táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyületek
| Példaszám | r9 | űq (Kloroform) |
| 111 cisz | -nh2 | -189,6 C = 0.4 |
| 112 cisz | (43) képletű csoport | -174 c = 0,24 |
| 113 cisz | -nhch3 | -152,6 C = 0,28 |
| 114 cisz | -N(CH3)2 | -191 |
c = 0,19
A 112. példa szerint előállított vegyületből állíthatjuk elő a 115. és 116. példa szerinti vegyületeket; a 114. példa szerinti vegyületből kiindulva állíthatjuk elő a 116a példa szerinti vegyületet. E vegyületeket a 6. táblázat sorolja fel.
• ·
- 103 -
6. Táblázat
Az (I) általános képlet alá tartozó (Id) általános képletű vegyületek
| Példaszám | R9 | űq (Kloroform) |
| 115 cisz | (43) képletű csoport | -151 c = 0.27 |
| 116 cisz | -nh2 | -161,4 c = 0,26 |
| 116a cisz | -N(CH3)2 |
A 116a példa szerinti vegyületet előállíthatjuk a 114. példa szerinti vegyület átalakításával vagy pedig (2S,4S)-(N—Boc)-4-(dimetil-amino)-prolinamidból kiindulva; e vegyületből kiinduló előállítást a következőképpen végezzük:
1) (2S,4S)- (N-Boc)-4-amino-prolin-metil-észtert állítunk elő (2S,4S)-4-azido-prolin-metil-észterből kiindulva Webl T. R. J. Org. Chem. 56, 3009 (1991) dolgozatban leírt módszer szerint.
2) (2S,4S)-(N-Boc)-4-(dimetil-amino)-prolin-metil- —észter g 1) pont szerint előállított vegyületet 50 ml acetonitrilben feloldunk, az oldathoz 12,8 ml 30%-os formaiint adunk, majd ezt követően mintegy 5 perc alatt 3 g nátrium—ciano-borhidridet adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 óra hosszat reagálni hagyjuk, ezt követően ecetsavval az elegy
104 pH-ját 6 értékre állítjuk. 3 óra eltelte után a jelenlévő acetonitrilt ledesztilláljuk, majd az elegyhez vizet, kálium—karbonátot és szilárd nátrium-kloridot adagolunk, a reakcióelegyet 4 térfogat etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot n sósav-oldatban feloldjuk, majd etil—acetáttal extrahálunk. A vizes fázishoz szilárd nátrium—karbonátot, majd szilárd nátrium-kloridot adunk, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist betöményitjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként DCM/metanol 95/5 térfogatarányú elegyét alkalmazva; olajos terméket különítünk el, ami állás közben megszilárdul.
Hozam: 2,1 g
IR (DCM): 1755 cm-1, 1695 cm-1.
3) 534 mg 2) pont alattiak szerint előállított észtert ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 116 mg nátrium—hidroxidnak 1 ml vízzel készült oldatával kezeljük szobahőmérsékleten, mintegy 48 óra hosszat. Ezt követően az elegyet 0,5 n sósav-oldattal 3,5 pH értékig megsavanyítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot benzol jelenlétében azeotrópos szárításnak vetjük alá (a műveletet ötször megismételjük), majd ezt követően a maradékot vákuumban 8 óra hosszat szárítjuk. A maradékhoz 2 ml DMF-et és 3 liter DCM-et adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az elegyhez 365 mg BOP-t és DIPEA-t adunk, majd a reakcióelegyet semlegesítjük. 15 perc eltelte után ammóniagázt áramoltatunk át az elegyen 30 percig kétszer. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a DCM-et ledesztilláljuk, a maradékhoz széndioxiddal telített vizet és nátrium-kloridot adunk, és az
105 elegyet 4 térfogatrész etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd betöményitjük, a maradékot szilícium—dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként DCM/metanol/ammónium-hidroxid 84,5/15/0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva szilárd anyagot kapunk (hozam: 185 mg) ezt DCM/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 183 - 186 °C. ap25 = -63,1° (c = 0,24; kloroform).
117. példa
N-(2-karboxi-etil) -N-etil-3-(2-klór-fenil) -5-klór—l- (3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3-hidroxi-2-indolin-karboxamid, cisz izomer
630 mg a 41. példa szerint előállított vegyületet 20 ml THF-ben feloldunk argongáz bevezetése közben, majd 101 mg N-metil-morfolint adunk hozzá -15 °C hőmérsékleten. Ezt követően 118 mg klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk az elegyhez. Az elegyet 5 percig keverjük, 127 mg N-hidroxi-2—piridin-tiont és 101 mg TFA-t adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet -15 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 900 mg terc-butil-merkaptánt adunk hozzá és hagyjuk, hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedjenk. Ezt követően a reakcióelegyet 1,5 óra hosszat wolfram lámpával (150 Watt) besugározzuk. Az elegyet betöményitjük, a maradékot vízzel felvesszük, ezt DCM-mel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként DCM/etil-acetát 95/5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
- 106 Hozam: 300 mg.
O.p.: 215 ’C.
A kapott vegyület azonos a 469984 számú európai szabadalmi bejelentés 125. példájában ismertetett vegyülettel. A kapott vegyület cisz konfigurációjú az indolin 2,3 kötésnél, hasonlóan a kiindulási anyag szerkezetéhez.
118. példa
2—((2R)-2—(karboxi-metil)-pirrolidino-karbonil)-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil)-3-hidroxi-indolin dekarboxilezése;
cisz izomer
Az előző példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 102. számú példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
A kapott elegyet DCM/izopropil-éter elegyből kristályosítjuk át.
O.p.: 215 - 220 °C.
αο = -214,5° (c = 0,2; kloroform).
Fentiek szerint eljárva 2-((2S)-2-metil-pirrolidino—karbonil)-5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil—szulfonil)-3-hidroxi-indolin cisz izomerjét kapjuk.
119. példa
2-(2-karboxi-pirrolidino-karbonil)-5-klór-3-(2—klór-fenil)-1-(3,4—dimetoxi—fenil—szulfonil)-3-hidroxi-indolin, cisz izomer
Az előző példában leírtak szerint járunk el, kiindu- • » »·· 4 · · • · · · · · ·*· · «· · <···
- 107 lási anyagként a 28. példa szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. A kapott vegyületet izopropil-éter/DCM elegyből átkristályosítjuk.
O.p.: 263 °C.
αθ = -201,5° (c = 0,2; kloroform).
A fenti művelet eredményeként 2-pirrolidino-karbonil—5-klór-3-(2-klór-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfonil) -3—hidroxi-indolin cisz izomerjét kapjuk.
Claims (15)
- Szabadalmi igénypontok1. A (I) általános képletű vegyület, valamint e vegyületek sói, amely képletben- Rí jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hid- roxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, ciano-, tirfluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;- R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos ciklo- alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkén- vagy fenilcsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy aminocsoporttal van szubsztituálva, vagy R2 jelentése nitrofenilcsoport, amely adott esetben egy trifluor-metalcsoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy halogénatommal van helyettesítve;- R3 jelentése hidrogénatom;- R4 jelentése CONR5R7 általános képletű karbamoilcsoport;- R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-naftil-,
- 2-naftil-,5-dimetil-amino-l-naftil-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, vagy egy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkénoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi-, benziloxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatommos alkoxi-karbonil-,109 vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilamidocsoporttal van helyettesítve; vagy R5 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluormetil-csoporttal vagy egy 2-4 szénatomos alkén-oxi-csoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal van helyettesítve;- Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelen- tése R7 jelentésénél megadottakkal azonos;- R7 jelentése 4-piperidil- vagy 3-azetidinil-csoport, amely csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordozhatnak; (CH2)r képletű csoport, amely 2-, 3- vagy 4-piridilcsoporttal, hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat; vagy- Rg és R7 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoport:110- R8- R'8- R8- R9 morfolin, tiomorfolin, tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely csoportok adott esetben Rg szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, piperazin, amely adott esetben a 4-es helyzetben, egy Rg szubsztituenst hordoz, telítetlen, 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrű, amely Rg szubsztituenst hordoz, vagy telített, 1 nitrogénatomot tartalmazó 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely Rg és Rg szubsztituenst hordoz; jelentése R'g vagy (CH2)r képletű csoport, amely egy hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz; jelentése (CH2)q képletű csoport, amely egy karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy amino-karbo-tioil-csoporttal van szubsztituálva, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz;jelentése R'g, vagy (CH2)2NH2 képletű csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;jelentése hidrogénatom, halogénatom, (CH2)rORio,111
(CH2) rNRi 1R12 > (CH2) gCONRjjRi általános képletű csoport, vagy egy azidocsoport; R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, mezil- vagy tozilcsoport; Rll/ R'll , és R12 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rn jelentése egy hidrogénatom és Rj2 jelentése benzil-oxi-karbonilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 0, 1 vagy 2; q értéke 0, 1, 2 vagy 3; r értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy r értéke 0-tól eltérő, abban az esetben, ha Rg vagy r9 a gyűrű között lévő amid nitrogénjéhez viszonyítva alfa-helyzetben van; s értéke 0 vagy 1. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletbenR1 jelentése klór- vagy brómatom, vagy egy metoxicsoport, és n értéke 0. - 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése klór-fenil- vagy metoxi-fenil- vagy ciklohexilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypont szerinti vegyület, amelynek képlétében112R5 jelentése fenilcsoport, amely a 3-as és a 4-es helyzetben, vagy a 2-es és a 4-es helyzetben metoxicsoporttal van szubsztituálva, vagy R5 jelentése a 4-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
- 5. Az 1-4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében m értéke 0.
- 6. Az 1-5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletébenR4 jelentése CONRgRy, ahol NRgRy jelentése pirolidinocsoport, amely a 2-es helyzetben egy (CH2)q csoporttal van helyettesítve, amely csoport maga is egy karboxilcsoportot vagy egy karbamoilcsoportot hordoz és ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3.
- 7. Az 1-5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletébenR4 jelentése CONRgRy általános képletű csoport, amelybenNR5R7 jelentése egy piperidinocsoport, amely a 4-es helyzetben egy aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal van helyettesítve.
- 8. Az 1-5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletébenR4 jelentése CONRgR7 általános képletű csoport, amelybenNR5R7 jelentése tiazolidinocsoport, amely (CH2)q csoporttal van helyettesítve, amely maga is egy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol • ·- 113 q értéke 0, 1, 2 vagy 3 .
- 9. Az 1-5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletébenR4 jelentése C0NRgR7 általános képletű csoport, amelybenNRgR7 jelentése egy pirrolidinocsoport, amely a 2-es helyzetben egy (CH2)q csoporttal van helyettesítve, amely maga is egy karboxil- vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, és ahol a pirolidinocsoport a 4-es helyzetben egy amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoportot hordoz.
- 10. Az 1-5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében r4 jelentése CONRgR7 általános képletű csoport, amelybenRg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR7 jelentése (CH2)r képletű csoport, amely csoport maga is egy karboxil- vagy karbamoilcsoportot hordoz, ahol r értéke 1, 2 vagy 3.
- 11. Az 1-10. igénypont szerinti vegyület cisz izomerje, amelynek képletében R2 és R4 az indolingyűrű azonos oldalán helyezkedik el.
- 12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sóinak előállítására, a képletben- Rí jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hid- roxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, ciano-, tirfluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;- R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos ciklo• ·- 114 ---- alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkén- vagy fenilcsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy aminocsoporttal van szubsztituálva, vagy R2 jelentése nitrofenilcsoport, amely adott esetben egy trifluor-metilcsoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy halogénatommal van helyettesítve;jelentése hidrogénatom;jelentése CONRgRj általános képletű karbamoilcsoport; jelentése 1-4 szénatomos alkil-, Ι-naftil-, 2-naftil-, 5-dimetil-amino-l-naftil-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, vagy egy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkénoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metoxi-, benziloxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatommos alkoxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilamidocsoporttal van helyettesítve; vagy R5 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluormetil-csoporttal vagy egy 2-4 szénatomos alkén-oxi-csoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 • · : .· .·.- 115 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal van helyettesítve;- Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelen- tése R7 jelentésénél megadottakkal azonos;- R7 jelentése 4-piperidil- vagy 3-azetidinil-csoport, amely csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordozhatnak; (CH2)r képletü csoport, amely 2-, 3- vagy 4-piridilcsoporttal, hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat; vagy- Rg és R7 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoport:morfolin, tiomorfolin, tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely csoportok adott esetben Rg szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, piperazin, amely adott esetben a 4-es helyzetben, egy Rg szubsztituenst hordoz, telítetlen, 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyű1- Rs- R's- R8- Rg- Rio- Rn,- 116 rű, amely Rg szubsztituenst hordoz, vagy telített, 1 nitrogénatomot tartalmazó 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely Rg és Rg szubsztituenst hordoz; jelentése R'g vagy (CH2)r képletű csoport, amely egy hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz; jelentése (CH2)q képletű csoport, amely egy karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy amino-karbo-tioil-csoporttal van szubsztituálva, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz;jelentése R'g, vagy (CH2)2NH2 képletű csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;jelentése hidrogénatom, halogénatom, (CH2)rORiQ, (CH2)rNR11R12 , (CH2)sCONR11Ri11 általános képletű csoport, vagy egy azidocsoport;jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, mezil- vagy tozilcsoport;R'll , és R^2 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1;L jelentése egy hidrogénatom és R^2 jelentése benzil-oxi-karbonilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil• ·· · · ·· ·· • »···*· • * · · · · · * · · · ·117-η-m-q-r csoport;
értéke 0, 1 vagy 2; értéke 0, 1 vagy 2; értéke 0, 1, 2 vagy 3; értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy r értéke O-tól eltérő, abban az esetben, ha Rg vagy Rg a gyűrű között lévő amid nitrogénjéhez viszonyítva alfa-helyzetben van;értéke 0 vagy 1, azzal j ellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű 2-amino-fenon-származékot- a képletben Rx, R2 jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos - valamely (III) általános képletű szulfonilszármazékkal reagáltatunk - a képletbenHal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, m és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos; majdb) a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletbenRx, R2, R5 jelentése és n és m értéke a fentiekben megadottal azonos - valamely (V) általános képletű halo génezett származékkal reagáltatjuk - a képletbenHal' jelentése halogénatom, célszerűen brómatom,A jelentése NR5R7 vagy OR általános képletű csoport, ahol Rg, R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos,R jelentése terc-butil vagy benzilcsoport; majdc) a kapott (VI)’ általános képletű észterszármazékról - a képletben R, Rx, R2 és R5 jelentése, valamint n és • ·118 m értéke a fentiekben megadottal azonos - a védőcsoportot leszakítjuk megfelelő körülmények között az esetben, haA jelentése OR általános képletű csoport, amelybenR jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport; majdd) a kapott (VI) általános képletű szabad savat vagy a kapott (VI) savkloridot - a képletekben R^, R2, R5, n és m jelentése a fentiekben megadott - valamely HNRgR7 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Rg és R7 jelentése a fentiekben megadott; majde) a b) vagy d) lépésben kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rj_, R2, R5, Rg és R7 jelentése, valamint n és m értéke a fentiekben megadottal azonos - lúgos közegben ciklizáljuk, majdf) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű cisz vagy transz izomereket elkülönítjük továbbá kívánt esetben az enantiomereket elkülönítjük. - 13. (6) általános képletű vegyület - a képletbenA' jelentése NRgR7, OH, OtBu vagy OBz csoport,- Rí jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hid- roxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, ciano-, tirfluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport;- R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos ciklo- alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkén- vagy fenilcsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy aminocsoporttal van szubsztituálva, vagy R2 jelentése nitrofenilcsoport, amely adott esetben egy trifluor-metil119 csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve;- R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-naftil-, 2-naftil-,5-dimetil-amino-l-naftil-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, vagy egy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkénoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metoxi-, benziloxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatommos alkoxi-karbonil-, vagy karbamoilesöpörttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilamidocsoporttal van helyettesítve; vagy R5 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluormetil-csoporttal vagy egy 2-4 szénatomos alkén-oxi-csoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal van helyettesítve;- Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelen- tése R7 jelentésénél megadottakkal azonos;- R7 jelentése 4-piperidil- vagy 3-azetidinil-csoport, amely csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordozhatnak;• · · · · · • · · ·120- R6 é- R8- R's (CH2)r képletű csoport, amely 2-, 3- vagy 4-piridilcsoporttal, hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat; vagyR7 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoport:morfolin, tiomorfolin, tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely csoportok adott esetben Rg szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, piperazin, amely adott esetben a 4-es helyzetben, egy Rg szubsztituenst hordoz, telítetlen, 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrű, amely Rg szubsztituenst hordoz, vagy telített, 1 nitrogénatomot tartalmazó 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely Rg és Rg szubsztituenst hordoz; jelentése R'g vagy (CH2)r képletű csoport, amely egy hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz; jelentése (CH2)q képletű csoport, amely egy- 121 -
karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy amino-karbo-tioil-csoporttal van szubsztituálva, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz; - R8 jelentése R'g, vagy (CH2)2NH2 képletű csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; - Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, (CH2)r°R10/ (CH2)rNRxlRX2 , (CH2)sCONRxxR.X1 általános képletű csoport, vagy egy azidocsoport; - Rio jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, mezil- vagy tozilcsoport; “ Rllr R’ll , és RX2 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rjj jelentése egy hidrogénatom és RX2 jelentése benzil-oxi-karbonilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;- n értéke 0, 1 vagy 2; - m értéke 0, 1 vagy 2; - q értéke 0, 1, 2 vagy 3; - r értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy értéke 0-tól eltérő abban az esetben, ha Rg vagy Rg a gyűrűben lévő amid nitrogénhez viszonyítva alfa-helyzetben van;9 · · · · · · • · 4 · 4 ··· 4 ·· · ·- 122 -- s értéke 0 vagy 1. 14. Az (I)' általános képletű vegyület alkalmazása - a képletbenR1 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, ciano-, tirfluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkén- vagy fenilcsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy aminocsoporttal van szubsztituálva, vagy R2 jelentése nitrofenilcsoport, amely adott esetben egy trifluor-metilcsoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy halogénatommal van helyettesítve; R3 jelentése hidrogénatom; - R4 jelentése CONR5R7 általános képletű karbamoilcsoport; r5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 5-dimetil-amino-l-naftil-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, vagy egy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkénoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metoxi-, benziloxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatommos alkoxi-karbonil-, • ·- 123 vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilamidocsoporttal van helyettesítve; vagy R5 jelentése nitro-fenil-csoport, amely adott esetben egy trifluormetil-csoporttal vagy egy 2-4 szénatomos alkén-oxi-csoporttal, vagy egy vagy több halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal van helyettesítve;- Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelen- tése R7 jelentésénél megadottakkal azonos;- R7 jelentése 4-piperidil- vagy 3-azetidinil-csoport, amely csoportok adott esetben a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordozhatnak; (CH2)r képletű csoport, amely 2-, 3- vagy 4-piridilcsoporttal, hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy egy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat; vagy- Rg és R7 jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoport:124- r8- R's- R8- r9 morfolin, tiomorfolin, tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely csoportok adott esetben Rg szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, piperazin, amely adott esetben a 4-es helyzetben, egy Rg szubsztituenst hordoz, telítetlen, 1 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrű, amely Rg szubsztituenst hordoz, vagy telített, 1 nitrogénatomot tartalmazó 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely Rg és Rg szubsztituenst hordoz; jelentése R'g vagy (CH2)r képletű csoport, amely egy hidroxil- vagy aminocsoporttal van helyettesítve, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordoz; jelentése (CH2)q képletű csoport, amely egy karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoporttal van helyettesítve, ahol a karbamoilesöpört adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy amino-karbo-tioil-csoporttal van szubsztituálva, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsopörtot hordoz;jelentése R'g, vagy (CH2)2NH2 képletű csoport, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;jelentése hidrogénatom, halogénatom, (CH2)rORiQ,125 ·*· · • · (CH2) r-NRiiRi2 , (CH2) sC0NRiiRl 11 általános képletű csoport, vagy egy azidocsoport;jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, me zil- vagy tozilcsoport;- Rn, R’n , és R12 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rh jelentése egy hidrogénatom és R12 jelentése benzil-oxi-kar bonilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;értéke 01 vagy 2;értéke 01 vagy 2;- Rvi- Rvil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;jelentése (CH2)rCOOH általános képletű csoport amelyben r jelentése 1, 2 vagy 3;- vagy Ryj és Ryn jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklusos csoport:tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely (CH2)qCOOH csoporttal van helyettesítve, piperazin, amely a 4-es helyzetben (CH2)qCOOH csoporttal van helyettesítve, telítetlen egy nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrű, amely (CH2)qCOOH csoporttal van helyettesítve, vagy egy telített, egy nitrogénatomot tartalmazó 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-tagú gyűrű, amely (CH2)qCOOH csoporttal van helyettesítve, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3;126 • 4·4· ·* n · ·· 4 · 4 4 ««· • · ·♦· 4 ·4 • · · 4 ·4 • · · · ·· 4···« olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az indolin 2,3 kötésnél a konfiguráció a kiindulási vegyület konfigurációjával megegyezik, ahol az (1)” általános képletű vegyületben- Rl, R2/ r3/ r5/ m és n jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;- R'vi jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;- R'vil jelentése (CH2)rH képletű csoport, vagy- R'vi és R'vil jelentése együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklusos gyűrű:tiazolidin vagy 2,2-dimetil-tiazolidin, amely egy (CH2)qH képletű csoporttal van helyettesítve, piperazin, amely a 4-es helyzetben egy (CH2)qH képletű csoporttal van helyettesítve, telítetlen, egy nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrű, amely egy (CH2)qH képletű csoporttal van helyettesítve, vagy egy telített, egy nitrogénatomot tartalmazó 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely egy (CH2)qH csoporttal van helyettesítve. - 15. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 12.igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben az Rlz R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek jelentése, valamint m és n értéke a 12. igénypontban megadottal azonos, valamely, a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyaggal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.··«· ·νV4 i · · «· • ··· ·· • · ·· • · ····- 127 -
- 16. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 12.igénypont szerint előállított vegyületet - a képletben az R3, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek jelentése, valamint m és n értéke a 12. igénypontban megadottal azonos - valamely egyéb hatóanyaggal, továbbá a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyaggal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9109908A FR2679903B1 (fr) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300951D0 HU9300951D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT68927A true HUT68927A (en) | 1995-08-28 |
Family
ID=9415909
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300951A HUT68927A (en) | 1991-08-02 | 1992-07-31 | Process for producing indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00474P HU211884A9 (en) | 1991-08-02 | 1995-06-28 | Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00474P HU211884A9 (en) | 1991-08-02 | 1995-06-28 | Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0526348B1 (hu) |
| JP (1) | JP2633085B2 (hu) |
| KR (1) | KR100241583B1 (hu) |
| AT (1) | ATE163289T1 (hu) |
| AU (2) | AU658664B2 (hu) |
| BR (1) | BR9205336A (hu) |
| CA (2) | CA2093221C (hu) |
| CZ (1) | CZ288173B6 (hu) |
| DE (1) | DE69224450T2 (hu) |
| DK (1) | DK0526348T3 (hu) |
| ES (1) | ES2117038T3 (hu) |
| FI (2) | FI104069B (hu) |
| FR (1) | FR2679903B1 (hu) |
| HK (1) | HK1008741A1 (hu) |
| HU (2) | HUT68927A (hu) |
| IL (3) | IL117592A (hu) |
| LT (1) | LT3064B (hu) |
| LV (1) | LV10091B (hu) |
| MX (1) | MX9204487A (hu) |
| MY (1) | MY110517A (hu) |
| NO (1) | NO180047C (hu) |
| NZ (1) | NZ243795A (hu) |
| PH (1) | PH30661A (hu) |
| RU (1) | RU2104268C1 (hu) |
| SG (1) | SG47501A1 (hu) |
| SK (1) | SK283463B6 (hu) |
| UA (1) | UA27238C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993003013A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA925781B (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665441B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2708608B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2756736B1 (fr) * | 1996-12-05 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline |
| US6291453B1 (en) | 1997-07-31 | 2001-09-18 | Athena Neurosciences, Inc. | 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| US6492421B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-10 | Athena Neurosciences, Inc. | Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| US6362341B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-03-26 | Athena Neurosciences, Inc. | Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| US6423688B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-07-23 | Athena Neurosciences, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| BR9812111A (pt) * | 1997-07-31 | 2000-07-18 | Elan Pharm Inc | Dipeptìdeo e compostos correlatos que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4 |
| US7030114B1 (en) | 1997-07-31 | 2006-04-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| US6939855B2 (en) | 1997-07-31 | 2005-09-06 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory compositions and method |
| US6489300B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-03 | Eugene D. Thorsett | Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| JP2001512139A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物 |
| US6583139B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-06-24 | Eugene D. Thorsett | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| PL338506A1 (en) * | 1997-07-31 | 2000-11-06 | Elan Pharm Inc | Compounds inhibiting adhesion of leucocytes occuring through the mediation of vla-4 |
| US6559127B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| FR2775598A1 (fr) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine |
| FR2778103A1 (fr) * | 1998-04-29 | 1999-11-05 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii |
| FR2786486B3 (fr) * | 1998-11-16 | 2000-12-08 | Sanofi Sa | Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates |
| CA2359112A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| US6479492B1 (en) | 1999-01-22 | 2002-11-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| WO2000043415A1 (en) * | 1999-01-25 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| US6407066B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| FR2792834A1 (fr) * | 1999-04-29 | 2000-11-03 | Sanofi Sa | Utilisation du sr 49059, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention du phenomene de raynaud |
| FR2805536B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2805992A1 (fr) * | 2000-03-08 | 2001-09-14 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline |
| IL155333A0 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-23 | Applied Res | Sulfanilide derivatives for use in medicine, certain such new derivatives and their preparation |
| WO2002044179A1 (fr) | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de 1,4,5,6-tétrahydroimidazo[4,5-d]diazépine ou sels de ces derniers |
| JP4044740B2 (ja) * | 2001-05-31 | 2008-02-06 | 信越化学工業株式会社 | レジスト材料及びパターン形成方法 |
| AU2002364291B2 (en) | 2001-12-20 | 2007-08-02 | Merck Serono Sa | Triazoles as oxytocin antagonists |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| EP2402309A1 (en) | 2002-05-24 | 2012-01-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| NZ538749A (en) * | 2002-10-11 | 2006-11-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Sulfonylamino-acetic acid derivatives and their use as orexin receptor antagonists |
| US7227035B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
| US6939885B2 (en) | 2002-11-18 | 2005-09-06 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
| US7741519B2 (en) | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
| US7420055B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
| EP1940826B1 (en) | 2005-09-29 | 2010-12-29 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| CA2851103A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| MX2008010988A (es) | 2006-02-27 | 2008-10-20 | Elan Pharm Inc | Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4. |
| BRPI1015259A2 (pt) | 2009-04-27 | 2016-05-03 | Elan Pharm Inc | antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4 |
| TW201938171A (zh) | 2017-12-15 | 2019-10-01 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物 |
| HU231206B1 (hu) | 2017-12-15 | 2021-10-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Triazolobenzazepinek |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
| US4479963A (en) * | 1981-02-17 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3705934A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Nattermann A & Cie | Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2665441B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1991
- 1991-08-02 FR FR9109908A patent/FR2679903B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-31 JP JP5503337A patent/JP2633085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-31 IL IL11759292A patent/IL117592A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 HU HU9300951A patent/HUT68927A/hu unknown
- 1992-07-31 CA CA002093221A patent/CA2093221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-31 MX MX9204487A patent/MX9204487A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 SK SK426-93A patent/SK283463B6/sk unknown
- 1992-07-31 LT LTIP114A patent/LT3064B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 WO PCT/FR1992/000758 patent/WO1993003013A1/fr active IP Right Grant
- 1992-07-31 AU AU24758/92A patent/AU658664B2/en not_active Ceased
- 1992-07-31 ZA ZA925781A patent/ZA925781B/xx unknown
- 1992-07-31 CA CA002206776A patent/CA2206776C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-31 PH PH44760A patent/PH30661A/en unknown
- 1992-07-31 RU RU93005168A patent/RU2104268C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 UA UA93002340A patent/UA27238C2/uk unknown
- 1992-07-31 MY MYPI92001379A patent/MY110517A/en unknown
- 1992-07-31 CZ CZ1993682A patent/CZ288173B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 LV LVP-92-87A patent/LV10091B/lv unknown
- 1992-07-31 IL IL102703A patent/IL102703A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 KR KR1019930701034A patent/KR100241583B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 NZ NZ243795A patent/NZ243795A/en unknown
- 1992-07-31 BR BR9205336A patent/BR9205336A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-03 ES ES92402213T patent/ES2117038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 SG SG1996002367A patent/SG47501A1/en unknown
- 1992-08-03 EP EP92402213A patent/EP0526348B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 DK DK92402213T patent/DK0526348T3/da active
- 1992-08-03 AT AT92402213T patent/ATE163289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-03 DE DE69224450T patent/DE69224450T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-01 FI FI931476A patent/FI104069B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 NO NO931262A patent/NO180047C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-03 AU AU11541/95A patent/AU691223B2/en not_active Ceased
- 1995-06-28 HU HU95P/P00474P patent/HU211884A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-21 IL IL11759296A patent/IL117592A0/xx unknown
-
1998
- 1998-01-27 FI FI980175A patent/FI107048B/fi not_active IP Right Cessation
- 1998-07-03 HK HK98108861A patent/HK1008741A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT68927A (en) | Process for producing indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5338755A (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| WO2021023247A1 (en) | Kras mutant protein inhibitor | |
| EP0454511B1 (fr) | Dérivés hétérocycliques N-substitués leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US5578633A (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US6015812A (en) | N-(arylsulphonyl)amino acid derivatives having bradykinin receptor affinity | |
| EP0581939A1 (fr) | Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine | |
| HU198685B (en) | Process for production of new derivatives of indoline | |
| EP0687251A1 (fr) | Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l'ocytocine | |
| AU2008320718B2 (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| AU685154B2 (en) | Substituted 1-naphthyl-3-pyrazolecarboxamides which are active on neurotensin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| TW200825056A (en) | New compounds | |
| US5543528A (en) | Imidazolines | |
| JP3116256B2 (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| WO1999040063A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide hydroxamique de type azapeptide | |
| KR20010112408A (ko) | Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도 | |
| WO2006018815A1 (en) | Piperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists | |
| KR20070031952A (ko) | 옥시토신 길항제로서 치환된 디케토피페라진 |