FI104069B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104069B
FI104069B FI931476A FI931476A FI104069B FI 104069 B FI104069 B FI 104069B FI 931476 A FI931476 A FI 931476A FI 931476 A FI931476 A FI 931476A FI 104069 B FI104069 B FI 104069B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
dcm
mixture
formula
alkyl
Prior art date
Application number
FI931476A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI931476A (fi
FI104069B1 (fi
FI931476A0 (fi
Inventor
Dino Nisato
Claudine Serradeil-Legal
Jean Wagnon
Claude Plouzane
Bernard Tonnerre
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of FI931476A publication Critical patent/FI931476A/fi
Publication of FI931476A0 publication Critical patent/FI931476A0/fi
Priority to FI980175A priority Critical patent/FI107048B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104069B publication Critical patent/FI104069B/fi
Publication of FI104069B1 publication Critical patent/FI104069B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

104069
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-l-fenyylisulfonyyli-2-indoliini-‘ karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1- fenyylisulfonyyli-2 -indoli inikarboksamidij ohdannaisten valmistamiseksi.
US-patentissa 3 838 167 kuvataan joitakin N-sul-10 fonyyli-indolijohdannaisia, jotka vastaavat kaavaa: /R"i
Js. COR“j 15 S02R"3 jossa R'1! on vety, alkyyli tai substituoitu tai substi-20 tuoimaton fenyyli; R"2 on halogeeni, alkyyli, alkoksi, nitro tai tri- : " fluorimetyyli; R"3 on alkyyli, fenyyli tai alkyylifenyyli; R"4 on alkyyli, substituoitu tai substi tuoimaton : ·': 25 fenyyli, alkoksi tai fenoksi; • · n' = 0, 1 tai 2.
Nämä yhdisteet 1 ovat synteesivälituotteita indo-li johdannaisten valmistukselle, jotka johdannaiset ovat • · « I.. aktiivisia keskushermostoa kohtaan ja joilla on kaava: « · · 30
: ' I
H
35 2 2 104069 jossa R" on alkyyli, substituoitu tai substituoimaton fe-nyyli tai hydroksyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla indoliinijohdan-naisilla on affiniteetti vasopressiini- ja oksitosiinire-5 septoreihin.
Vasopressiini on hormoni, joka tunnetaan anti-diureettisesta vaikutuksestaan ja vaikutuksestaan vaiti-moverenpaineen säätelyssä. Se stimuloi useita reseptori-tyyppejä: V1:tä, V2:ta, Vla:ta, Vlb:tä ja siten sillä on kar-10 diovaskulaarisia, sentraalisia, hepaattisia, antidiureet- tisia, emeettisiä ja kasautumisvaikutuksia sekä lisäänty mis- ja mitoottisia vaikutuksia, erityisesti verisuoni- ja maksakudoksiin. Vasopressiinireseptoriantagonistit voivat vaikuttaa keskus- tai perifeerisen verenkierron säätelyyn, 15 erityisesti sepelvaltimon, munuaisten ja mahan verenkier toihin, sekä veden metaboliaan ja adrenokortikotrofisen hormonin (ACTH) vapautumiseen. Vasopressiinireseptoreja, kuten oksitosiinin reseptoreja, on myös löydetty kohdun sileästä lihaksesta. Oksitosiinilla on samanlainen pepti-20 dirakenne kuin vasopressiinillä. Sen reseptoreja on myös löydetty maitorauhasen myoepiteelisistä soluista ja kes-: " kushermostosta. (Presse Medicale, 1987, 16., (10), 481 - 485, J. Lab. elin. Med. , 1989, 114 (6), 617 - 632 ja
Pharmacol. Rev., 1991, 43. (1), 73 - 108).
25 Täten keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökel- poisia erityisesti keskushermoston, kardiovaskulaarisen järjestelmän ja maha-alueen sairauksien hoidossa ihmisissä ja eläimissä.
• * «
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 30 käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 3-(fenyyli- tai : sykloalkyyli)-3-hydroksi-l-fenyylisulfonyyli-2-indoliini- karboksamidijohdannaisten sekä niiden suolojen valmistami-seksi, '···' 35 i 3 104069
'CnpH
5 Ri ^^n^conr6r7 SO, (i) I 2 R5 10 jossa R3 on halogeeniatomi, C^-alkyyli tai C1.4-alkoksi; R2 on C3_7-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu halogeenilla; R5 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai 15 useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C^-alkyyli ja C1.4-alkoksi; R6 on C1.6-alkyyli tai bentsyyli tai - (CH2) 2-C02-CH3; R7 on 4-piperidinyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu typpiatomissa C^-alkyylillä; ryhmä 20 (CH2) r, joka on substituoitu 2-pyridyyliryhmällä tai '’ aminoryhmällä, joka on vapaa tai jonka substituent tina on : '·· yksi tai kaksi C1.4-alkyyliä, karboksyyliryhmällä, Ca_4- alkoksikarbonyyliryhmällä, bentsyylioksikarbonyyliryhmällä tai karbamoyyliryhmällä; tai R7 on ryhmä -CH(CH3) COO-C2H5; 25 tai R6 ja R, muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, • · johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen renkaan, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: ·.· morfoliini, • # · ' • « · tiomorf oliini, • * «
• » I
30 tiatsolidiini, joka on substituoimaton tai sub- * * * :.ί · stituoitu karbamoyyliryhmällä, : **: piperatsiini, joka on substituoimaton tai jonka 4-
Vi asema on substituoitu metyylillä, C^-C^-alkoksikar- bonyylimetyyliryhmällä tai bentsyylioksikarbonyyliryhmäl-35 lä; » 4 104069 A3-pyrrolidiini, joka on substituoitu Ci-Q-alkok-sikarbonyyliryhmällä; atsiridiini, joka on substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on monosubstituoitu karboksi-, karboksimetyyli-, C^-Q,- 5 alkoksikarbonyyli- tai C^-C^-alkoksikarbonyylimetyyli-ryhmällä, karbamoyyliryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksyylillä tai yhdellä tai kahdella C1-C4-alkyylillä, karbamoyylimetyyliryhmällä, aminokarbo-tioyyliryhmällä, joka on substituoitu kahdella C^-C^-10 alkyylillä, hydroksimetyyliryhmällä tai aminometyy-liryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu C^-Qj-alkoksikarbonyyliryhmällä ja aminoryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C1-C4-alkyyliryhmällä tai yhdellä bentsyylioksikar-15 bonyyliryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu (C-l-C,,) -alkoksikarbonyyliryhmällä ja atsidoryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu karbamoyylillä ja aminolla, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-Qj-alkyyliryhmällä tai yhdellä 20 bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on substituoitu 2-asemassa metoksikarbonyylillä ja 4-asemassa " N-bentsyylioksi-N-metyyliaminolla; piperidiini, joka on substituoitu hydroksiryhmällä, karboksyyliryhmällä, Cj^-Q-alkoksikarbonyyliryhmällä tai aminoryhmällä, joka on : 25 substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella :*·*: (C1-C4) alkyyliryhmällä; tai atsetidin-l-yyli, joka on substituoitu 3-asemassa tert.-butoksikarbonyyliaminolla; ja * · « ·.. r on 1, 2 tai 3 .
• · · ' * · · 30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät V · suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa,
* M
: jotka mahdollistavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopivan erotuksen tai kiteytyksen, kuten pikriinihapon, oksaalihapon tai optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi , 104069 mantelihapon tai kamfosulfonihapon suolat, ja sellaisten happojen suolat, jotka muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten vetykloridi, vetysulfaatti, di-vetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, maleaatti, fumaraatti 5 tai 2-naftaleenisulfonaatti.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät myös suolat orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallien suolat, kuten natriumin, kaliumin tai kalsiumin suolat, jolloin 10 natriumin ja kaliumin suolat ovat edullisia, tai amiinin, kuten trometamolin kanssa, tai jopa arginiinin tai lysii-nin tai minkä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävän amiinin suolat.
Yhdisteillä (I) esiintyy cis-trans-isomeriaa indo-15 liinin 2,3-sidoksen ympärillä. Erilaiset isomeerit muo dostavat keksinnön olennaisen osan.
R2
-f ""OH
20 Rj ^^^nA-CONR6R7
•'v I H
SO-, • " I 2 (i) • ·:· Rc .... 5 « • 25 cis-isomeeri • ·· • · · R2
-f "'OH
:ΐ: ··;· jo I conr6r7 {i) • iT. ?°2 R5 trans-isomeeri 35 * 6 104069
Lisäksi tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä on 2 asymmetristä hiiliatomia tai useampia, kun ryhmä CONR6R7 sisältää 1 tai 2 asymmetristä hiiltä. Yhdisteiden (I) optiset isomeerit muodostavat osan keksinnöstä.
5 Tässä selityksessä ja seuraavissa vaatimuksissa halogeenin ymmärretään tarkoittavan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia; alkyyliryhmän ymmärretään tarkoittavan haarautumattomia tai haarautuneita hiilivetyryhmiä.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) ovat 10 yhdisteet, joissa ainakin yksi seuraavista ehdoista toteutuu :
Rx on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä; R2 on kloorifenyyli tai sykloheksyyli; NR6R7 on pyrrolidinoryhmä, jonka 2-asema on substi-15 tuoitu karboksimetyyli-, karboksyyli- tai karbamoyyliryh-mällä; NR5R7 on piperidinoryhmä, jonka 4-asema on substi-tuoitu aminoryhmällä, C^-alkyyliaminolla tai C^-dialkyy-liaminolla, 20 NR6R7 on tiatsolidinoryhmä, joka on substituoitu karbamoyyliryhmällä; • " NR6R7 on pyrrol idinoryhmä, jonka 2-asema on sub- stituoitu karboksi-, karboksyyl ime tyyli- tai karbamoyyli-ryhmällä, ja jonka 4-asema on substituoitu aminoryhmällä, j ·’: 25 C^-alkyyliaminolla tai C^-dialkyyliaminolla; R6 on C^-alkyyli ja R7 on ryhmä (CH2)r, joka puolestaan on substituoitu karboksyyliryhmällä tai karbamoyyli-ryhmällä, jolloin r = 1, 2 tai 3; • * ·
Rs on fenyyli, jonka 3- ja 4-asema tai 2- ja 4-asema · « 30 on substituoitu metoksiryhmällä, tai R5 on fenyyli, jonka • · « V : 4-asema on substituoitu metyyliryhmällä.
• · ·
Yhdisteet (I) , jotka ovat cis-isomeerien muodossa, ovat erityisen edullisia.
Selityksessä ja esimerkeissä käytetään seuraavia 35 lyhennyksiä: ! 7 104069 DCM: dikloorimetaani AcOEt: zetyyliasetaatti MeOH: metanoli EtOH: etanoli 5 Eetteri: etyylieetteri DMF: dimetyyliformamidi THF: tetrahydrofuraani TEA: trietyyliamiini DMSO: dimetyylisulfoksidi 10 DIPEA: di-isopropyylietyyliamiini DCC: N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi DBU: 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni TBD: 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeni DBN: 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni 15 DMAP: 4-dimetyyliaminopyridiini DMPU: 1,3-dimetyyli-2-oksoheksahydropyrimidinoni TMEDA: tetrametyylietyleenidiamiini LDA: litiumdi-isopropyyliamidi HMPA: heksametyylifosforiamidi 20 HOBT: 1-hydroksibentsotriatsolihydraatti BOP: bentsotriatsolyylioksitrisdimetyyliaminofosfononium- " heksafluorifosfaatti ...: TFA: trifluorietikkahappo
Lawessonin reagenssi: 2,4-bis-(4-metoksifenyyli)-1,3-di- ; . 25 tia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi
Sp. : sulamispiste
Suolaliuos: natriumkloridilla kyllästetty vesi Hiilihappojää: kiinteä hiilidioksidi TLC: ohutkerroskromatografia • · « 30 HPLC: korkean suorituskyvyn omaava nestekromatografia » · · t *.· * NMR: ydmmagneettinen resonanssi ··· s: singletti m: multipletti bs:leveä singletti 35 d: dupletti f 8 104069
Vetykloridivesi: laimea vetykloridihappo, noin 1 N 80-%:inen NaH: natriumhydridin dispersio mineraaliöljyssä (Janssen Chemica)
Me: metyyli 5 Et: etyyli iPr: isopropyyli, Pr: propyyli iPentyyli: isopentyyli iBu: isobutyyli tBu: tert-butyyli, Bu: butyyli 10 Bz: bentsyyli
Ph: fenyyli RT: huoneenlämpötila
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15 a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava: C0-R2 (II) 20 jossa R^llä ja R2:lla on merkitykset, jotka on esitetty edellä kaavalle (I), saatetaan reagoimaan sulfonyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava: ί > 25
Hai-so2-R5 (m) jossa • · « -1 m
Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, • · · 30 R5:llä on merkitykset, jotka on esitetty edellä • · 1 35 kaavalle (I) ; ··· b) saatua yhdistettä, jolla on kaava: « 9 104069 5 Ri <iv> SOo I 2 r5 käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava: 10
Hal' -CH2COA (V) jossa
Hal' on halogeeni, edullisesti bromi, ja A merkit-15 see joko ryhmää NR5R7 tai ryhmää OR, jossa R on tert-butyy-li tai bentsyyli; c) saadusta esteristä, jolla on kaava: 20 ^YC0R* R, ^^i-N-CHjCOOR (VI) ' so7 R5 : . 25 • · · V * poistetaan suojaus sopivissa olosuhteissa, haluttaessa, kun A on OR; d) haluttaessa vaiheesta c) saatua happoa, jolla on « kaava: · « 30 Φ ^YC0R2 JLn.Ch2cooh 1 I 1 (VI)" • 1 so2 35 R5 104069 10 tai sen happokloridia, jolla on kaava: COR2
s N-CHjCOCI
so2 (VI>"' 10 käsitellään yhdisteellä HNR6R7 sopivien amidikytkentä- menetelmien mukaisesti; e) vaiheesta b) tai vaiheesta d) saatu yhdiste, jolla on kaava: sr1 2 3 CH2CONR6R7 (VI) jo2 R5
20 J
35 sesti.
, syklisoidaan emäksisessä väliaineessa yhdisteen (I) val- · mistamiseksi, ‘ ’ f) haluttaessa erotetaan yhdisteen (I) cis- ja i ’,· 25 trans-isomeerit ja haluttaessa erotetaan enantiomeerit.
• ·· V ·1 2-aminof enoni johdannaiset (II) ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetel-millä, jotka ovat kuvanneet A. K. Singh et ai., Synth. Commun. 1986, 16., (4), 485 ja G.N. Walker, J. Org. Chem., 2 » 30 1962, 27., 1929. 2-amino-2 1 - trif luorimetyylibentsof enonit • · · 3 ja muut trifluorimetyloidut johdannaiset valmistetaan US- *...· patentin 3 341 592 mukaisesti.
2,4-dimetoksibentseenisulfonyylikloridi valmiste- taan julkaisun J. Am. Chem. Soc. , 1952, 74, 2008 mukai- « « · 11 104069
Kaavan (III) mukaiset sulfonyylijohdannaiset ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. Siten esimerkiksi 4-dimetyyliaminobentseenisulfonyyliklo-ridi valmistetaan julkaisun C. N. Sukenik et ai., J. Am.
5 Chem. Soc., 1977, 9_i» 851 - 858, mukaisesti; p-bentsyy- lioksibentseenisulfonyylikloridi valmistetaan EP-patent-tihakemuksen 229 566 mukaisesti.
Alkoksibentseenisulfonyylikloridi valmistetaan natriumalkoksibentseenisulfonaatista, joka taas valmiste-10 taan saattamalla alkyylihalogenidi reagoimaan natriumhyd-roksibentseenisulfonaatin kanssa.
Kaavan (V) mukaiset halogenoidut johdannaiset ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisuissa A. I.
15 Voge.: A Text Book of Practical Organic Chemistry: Longman, 3. painos, 1956, s. 383, tai G. Kirchner et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 24, 7072.
Menetelmän vaihe a) toteutetaan pyridiinissä kuumentamalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja ,· 20 liuottimen kiehumispisteen välillä, aikana, joka on viiden tunnin ja viiden vuorokauden välillä. Haluttaessa reaktio
f I I
voidaan toteuttaa niin, että läsnä on dimetyyliaminopyri-diiniä, jota käytetään katalyyttisenä tai stökiömetrisenä '<<11 määrä.
r : 25 Menetelmän vaihe b) toteutetaan kaavan (IV) mukai- V · sen sulfonamidin ja kaavan (V) mukaisen halogenoidun joh dannaisen ylimäärän välillä liuottimessa, kuten dimetyyli-:V: formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, inertissä atmos- fäärissä lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja huoneenlämpötilan 30 välillä, aikana, joka on viiden tunnin ja 24 tunnin välil- , · * » lä, natriumhydridin läsnä ollessa.
; "· ···* Kun ryhmä -NR6R7 sisältää toisen amiiniryhmän eli : * *': kun R6 ja/tai R7 on substituoitu aminoryhmällä, on mah- dollista valita kaavan Hai'-CH2-C02R mukaisen halogenoidun 35 johdannaisen (V) käyttö, jossa kaavassa R on tert-butyyli tai bentsyyli, kaavan (VI) ' ja sen jälkeen (VI)" mukaisten « 12 104069 välituotteiden valmistamiseksi. Tässä tapauksessa vaihe c) kaavan (VI)" mukaisen hapon muodostusta varten toteutetaan joko vedyn vaikutuksen avulla katalyytin, kuten palladiumin puuhiilellä, läsnä ollessa, kun R on bentsyyli, tai 5 happoväliaineessa, kun R on tert-butyyli, esimerkiksi TFA:n läsnä ollessa tai niin, että läsnä on vetybromidi-happo etikkahapossa tai sitten niin, että läsnä on ZnBr2 DCM:ssa.
Vaihe d) toteutetaan sitten amidikytkennälle tavan-10 omaisissa olosuhteissa, esimerkiksi BOP:n tai HOBT:n ja DCC:n läsnä ollessa.
Yhdisteet HNR6R7 ovat tunnettuja tai ne valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi (R)- ja (S)-2-pyrrol idinyylietikkahappoj en stereospesifinen synteesi toteu-15 tetaan julkaisun H. Rueger et ai., Heterocycles, 1982, 1£ (9), 1677, mukaisesti sopivan konfiguraation omaavasta proliinijohdannaisesta. Metyyli-N-Boc-3,4-dehydro-a-proli-naatin valmistus toteutetaan julkaisun J. R. Dormoy, Synthesis, 1982, 753, mukaisesti. Pipekoliinihapon opti- 20 sesti puhtaiden johdannaisten valmistus kuvataan esimer-kiksi julkaisuissa Tetrahedron, 1992, 48. (3), 431 - 442 ja • « ' " Tetrahedron, 1991, 47 (24), 4039 - 4062.
f • <11 "! Atsiridiinikarboksyylihapon johdannaisten valmistus « toteutetaan julkaisun K. Nakajima et ai., Bull. Chem. Soc.
; V 25 Jap., 1978, 51. (5), 1577, mukaisesti.
:[Γ: Menetelmän vaihe e) liittyy läheisesti aldolisaa- tioreaktioon: amidin a-aseman metyleeniryhmä deprotonoi-daan ja fenonin karbonyyliryhmä toimii sitten kuten si- ,·«\ säinen elektrofiili, jolloin tapahtuu syklisaatio ja kaksi • i · j· 30 asymmetristä hiiltä (C*) katoavat.
V * Reaktiota voidaan valaista seuraavalla kaaviolla: ··· • · • >
«M
f
I I I
I I t f 1
> I
° 35 13 104069 ίϊ o ,Ot-r
S02 H
5 | 2 R5 10 —- «ίΟζί»2 SO, CONR6R7 I 2 r5 15 Aldoliadditioreaktion periaatteita on selostettu julkaisussa C. H. Heathcock, Asymmetric Synthesis, voi. 3: Stereodifferentiating addition reactions, part B, 111 -112; Academic Press, 1984, toimittanut J.D. Morrison.
Tiedetään, että akiraalisten amidianionien aldoli-20 reaktio lisää β-hydroksiamidien 2 raseemisen diastereo-. isomeerin muodostusta suhteessa, joka riippuu paljon käy- tetyistä koeolosuhteista. Näistä olosuhteista voidaan • ” mainita seuraavat: käytetyn epäorgaanisen tai orgaanisen ··- emäksen luonne, kationien tai vastaionien luonne, lisäai- *"· 25 neiden mahdollinen läsnäolo reaktioväliaineessa, liuotin, * · • *,! reaktiolämpötila ja yhdisteen rakenne, jolle yhdisteelle tämä reaktio tapahtuu.
Kun ryhmät R6 ja R7 eivät sisällä ryhmää, joka on alkalisessa väliaineessa hydrolysoituva, on mahdollista 30 käyttää natriumhydroksidia vedessä apuliuottimen läsnä • · · ollessa, niin että lisätään tai ei lisätä faasisiirtoka- • · · ·.· * talyyttiä; on myös mahdollista käyttää kvaternääristä am- moniumhydroksidia, esimerkiksi bentsyylitrimetyyliammo-niumhydroksidia metanolissa.
,··. 35 Tämän aldolisaatioreaktion toteuttamista varten on myös mahdollista käyttää orgaanisia emäksiä, esimerkiksi: 1Λ 104069 14 guanidiineja, kuten 1,5,7-triatsabisyklo[4.4.0]dek-5-eeniä, amidiineja, kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeniä tai 1,5-diatsabisyklo[4.3.0] non-5-eenia, 5 liuottimessa tai liuotinten seoksessa, jotka liu ottimet on valittu ryhmästä, jonka muodostavat esimerkiksi bentseeni, THF, dikloorimetaani, metanoli ja dimetyyli-formamidi; reaktio toteutetaan inertissä atmosfäärissä välillä -10 °C - 110 °C; käytetty emäksen määrä on vähin-10 tää stökiometrinen; reaktio voidaan myös toteuttaa ilman liuotinta hauteen lämpötilassa.
Edullisesti keksinnön mukaisen menetelmän vaihe e) toteutetaan 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eenin (DBU:n) läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai 15 metanolissa, lämpötilassa, joka on -10 °C:n ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä.
On myös mahdollista käyttää primaarisen, sekundaarisen tai tertiaarisen alkoholin alkoholaattia litiumin, natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin kanssa.
20 Alkoholaattia käytetään katalyyttisenä tai stö- . .·. kiometrisenä määränä vedettömässä liuottimessa, esimer- kiksi alkoholissa (haluttaessa apuliuottimen kuten THF:n läsnä ollessa) tai muuten stökiometrisenä määränä THF:ssa, , DMF:ssa tai DMS0:ssa, haluttaessa kruunueetterien, esimer- 25 kiksi disykloheksyyli-18-kruunu-6:n, läsnä ollessa; reak- • · · : .* tio toteutetaan -15 °C:n ja 80 °C:n välillä.
• · · : RR'NLi- tai RR'NMgBr-tyyppi sen amidin käyttö, joissa tyypeissä R ja R' ovat yksiarvoisia radikaaleja, deprotonointiaineena on amidien enolaattien muodostus-30 menetelmä, jotka enolaatit ovat välituotteita aldolisaa-tioreaktiossa; tästä menetelmästä on hiljattain esitetty * * * ’* * selostus julkaisussa R. E. Ireland et ai., J. Org. Chem. , 1991, 56., 650. Reaktioliuotin voi olla bentseeni, heksaani , tai THF, jota käytetään vedettömässä muodossa inertissä 35 atmosfäärissä. Adjuvantteja kuten LiF:a, LiCl:a, LiBr:a, 1S 104069
Liira, LiBura, TMEDÄra, DMPUra, HMPAra tai kruunueetteriä voidaan lisätä. (M. Murakate et ai., J. Chem. Soc. Commun., 1990, 1657). Esimerkiksi voidaan mainita litiumi-di-isopropyyliamidin käyttö -78 °C:n ja -30 °C:n välillä 5 vedettömässä THFrssa inertissä atmosfäärissä tai THFrssa lisäaineiden, kuten esimerkiksi tetrametyleenidiamiinin, DMPU:n tai HPMAm, läsnä ollessa. Esimerkkejä muista tunnetuista amideista, joita voidaan käyttää, ovat litiumsyk-loheksyyliamidi ja litium-2,2,6,6-tetrametyylisykloheksyy-10 liamidi. On myös mahdollista valmistaa muita amideja saattamalla tarvittava määrä butyylilitiumia heksaanissa reagoimaan lineaaristen tai syklisten sekundääristen amiinien kanssa, jolloin reaktio tapahtuu yhdessä edellä mainituista liuottimista.
15 Lopuksi erilaisissa julkaisuissa kuvataan optisesti aktiivisten sekundaaristen amiinien amideja: L. Duhamel et ai., Bull. Soc. Chim. France, 1984, II, 421; J.K. White-sell et ai., J. Org. Chem., 1980, 45, 755; M. Murakata et ai., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1657; M.
20 Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 2Ί_ (8), 959; P.J. Cox ja N.S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2 (1), 1.
Litiumin, natriumin tai kaliumin silyyliamidit ' , muodostavat toisen ryhmän emäksiä, joita voidaan käyttää ja joista voidaan mainita: (Me3Si)2NLi, (Me2PhSi) 2NLi, 25 (Et3Si)2NLi, (Me3Si)2NK, (Me3Si)2NNa.
• · ·
On myös mahdollista käyttää seka-amideja kuten on ί kuvattu julkaisussa Y. Yamamoto, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, esimerkiksi N-(trimetyylisilyyli)bentsyyliamiinin litiumsuolaa tai analogia, jossa bentsyyliamiini on kor-30 vattu kiraalisella primaarisella amiinilla kuten (R) - tai (S) -a-metyylibentsyyliamiinilla.
• · · ’·* * Kun valmistettavassa kaavan (I) mukaisessa yhdis teessä on 2 asymmetristä hiiliatomia, kiraalisten amidien tai alkoholaattien käyttö vaiheessa e) mahdollistaa kunkin 35 cis- tai trans-stereoisomeerin enantiomeerisen rikastami- • « · « 16 104069 sen. Kunkin enantiomeerin osuus määritetään sitten mittaamalla kiraalisella korkean suorituskyvyn omaavalla neste-kromatografiapylväällä.
Kun valmistettavassa kaavan (I) mukaisessa yhdis-5 teessä on 3 tai 4 asymmetristä hiiliatomia, syklisointi-vaiheeseen c) voidaan lisätä diastereoisomeerinen rikastaminen, ja sopivan kiraalisen emäksen käyttö mahdollistaa tämän diastereoisomeerisen rikastamisen modifioinnin.
Vaiheessa f) muodostuneet yhdisteen (I) geometriset 10 cis- ja trans-isomeerit uutetaan tavanomaisilla menetelmillä ja erotetaan kromatografiällä tai jakokiteytyksellä.
Haluttaessa kunkin cis- ja trans-isomeerin optiset isomeerit erotetaan, esimerkiksi preparatiivisella kroma-tografialla kiraalisella pylväällä, minkä jälkeen halut-15 taessa jakokiteytetään tai muodostetaan optisesti aktiivinen suola sopivasti valitun kiraalisen hapon tai emäksen läsnä ollessa.
Siten kun tämän keksinnön mukaisessa yhdisteessä on 2 asymmetristä hiiliatomia, enantiomeerit voidaan erottaa 20 kiraalisella HPLCzlla.
. .·, Kun keksinnön mukaisessa yhdisteessä on 3 tai 4 asymmetristä hiiliatomia, diastereoisomeerit voidaan erottaa käyttämällä kromatografisia menetelmiä ja jakoki-teytysmenetelmiä.
25 Yhdisteen (I) cis-isomeerin ja trans-isomeerin • · · • ·' erottamiseen ja karakterisoimiseen voidaan käyttää useita
IM
V * menetelmiä. Kun R3 on vety, vertaileva analyysi suoritetaan suurkenttä-NMR:11a (250 MHz), liitettynä esimerkiksi Over-hauser-vaikutuksen tutkimukseen (N.O.E.) esimerkiksi in- 30 doliinin protonin (R3 = H) ja hydroksyylin protonin välillä.
• · · •'t* Cis-isomeerin ja trans-isomeerin IR-spektrit liu- oksessa DCM:ssa ovat erilaisia. Cis-isomeerillä on taval-lisimmin voimakas, terävä ja symmetrinen absorptiojuova 35 noin 3 550 - 3 520 emeissä hydroksyylin värähtelyn vuoksi, 17 104069 kun taas trans-isomeerillä ei ole selvää värähtelyjuovaa tällä alueella.
Tallennettujen tulosten avulla on todettu, että cis-isomeeri on yleensä liikkuvampi TLCrssa alumiinioksi-5 dilevyllä (60F254 neutral, Type E, Merck), kun eluoidaan DCM:lla, joka sisältää vaihtelevia määriä AcOEt:a. Samalla tavalla kromatografiässä alumiinioksidipylväällä (alumiinioksidi 90, hiukkaskoko 0,063 - 0,200 mm) cis-isomeeri tavallisimmin eluoituu ensin, kun eluenttina on DCM, joka 10 sisältää vaihtelevia määriä AcOEt:a tai MeOH:a.
Siten tämän keksinnön mukaisen yhdisteen (I) cis-tai trans-isomeria voidaan useimmiten määrittää analyyttisellä menetelmällä. On myös mahdollista käyttää analogiaa samankaltaisten yhdisteiden välillä tai yhdisteiden 15 välillä, joista toinen on valmistettu toisesta.
Joidenkin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden absoluuttinen konfiguraatio määritettiin röntgenanalyy-sillä. Niistä päättelemällä, ottamalla huomioon optisen kierron arvo, on myös mahdollista tietää analogisella ta-20 valla saatujen muiden yhdisteiden absoluuttinen konfigu- raatio.
• f · • > 4
Yhdisteistä (I) , joissa substituentit R6 ja/tai R7 • * ' f tai ryhmä NR6R7 sisältää C^-alkoksikarbonyyliryhmän, on • 4 14 mahdollista saada esterin hydrolyysin avulla yhdisteitä ' ' 2 5 (I) , joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät karbok- f · f : ’.· syyliryhmän, jolloin (I) :n muut substituentit eivät muutu.
• · · 5,·’ ! Lisäksi yhdisteistä, joissa R6 ja/tai R7 tai NR6R7 sisältä vät karboksyyliryhmän, on mahdollista saada tavanomaisella amidikytkentäreaktiolla yhdisteitä (I) , joissa R6 ja/tai R7 30 tai ryhmä NR6R7 sisältävät karbamoyyliryhmän, joka on vapaa e*t tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyylillä, joi- • · · *·" * loin muut substituentit ovat samoja.
f r »
Lopuksi yhdisteistä (I) , joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät karbamoyyli ryhmän, on mahdollista « 4 35 saada Hofmann-toisiintumisreaktiolla yhdisteitä (I) , joissa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät aminoryhmän, Λ 18 104069 jolloin muut substituentit ovat samoja (J. Org. Chem., 1979, 44 (10), 1746).
Siten tämän keksinnön mukaisesti menetelmällä yhdisteiden (I) valmistamiseksi, joissa R6 ja/tai R7 tai ryh-5 mä NR6R7 sisältävät aminoryhmän, joka on vapaa tai substituoitu yhdellä tai kahdella C1_4-alkyylillä, voi olla kaksi muunnelmaa: i) menetelmän vaihe b) toteutetaan käsittelemällä vaiheessa a) saatua yhdistettä (IV) halogenoidulla joh- 10 dannaisella (V), jolla on kaava Hai'-CH2CONR6R7< jossa R6 ja/tai R7 tai ryhmä NR6R7 sisältävät amiinin prekursoriryh-män, esimerkiksi karboksiesterin, karboksyylin tai karbamoyylin; sen jälkeen toteutetaan syklisointivaihe e) ja sitten amiinin prekursoriryhmä muutetaan amiiniksi, 15 esimerkiksi näin saatu yhdisteen (I) karboksiesteriryhmä hydrolysoidaan karboksyyliryhmäksi, joka sitten muutetaan karbamoyyliryhmäksi ja sen jälkeen aminoryhmäksi Hofmann-toisiintumisreaktiolla.
ii) vaihe b) totetetaan käsittelemällä vaiheessa a) 20 saatua yhdistettä (IV) halogenoidulla johdannaisella (V), . jolla on kaava Hai1-CH2C00R, jossa R on bentsyyli tai tert- butyyli; näin saadusta yhdisteen (VI)' esteristä poistetaan suojaus sopivalla käsittelyllä vaiheen c) mukaises-ti; sen jälkeen toteutetaan kytkentäreaktio yhdisteen 25 HNR6R7 kanssa, jossa R6:n ja/tai R7:n aminoryhmä haluttaessa • · » i .* suojataan; sen jälkeen näin saatu yhdiste (VI) syklisoi- • · · V· daan vaiheen e) mukaisesti; ja haluttaessa yhdiste (I) , jossa aminoryhmä on vapaa, valmistetaan poistamalla amii-nista suojaus.
30 Yhdisteistä (I) , joissa ryhmät R6 ja/tai R7 tai ryh- .1. mä NR6R7 sisältävät bentsyylioksikarbonyyli - tai ai- • · · koksikarbonyyliryhmän amiiniryhmän substituenttina, on mahdollista saada yhdisteitä (I) , joissa aminoryhmä on vapaa, jolloin muut substituentit ovat samanlaisia.
35 Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, jotka ovat käyttö- i « i kelpoisia tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) valmistuksen välituotteina, ovat uusia.
19 104069
Keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti vaso-pressiinireseptoreihin määritettiin in vitro käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844 - 2851. Tämä menetelmä koostuu rotan 5 maksan membraanien V^kohtiin sitoutuneen tritioidun vaso-pressiinin korvautumisen tutkimisesta. Keksinnön mukaisten yhdisteiden 50-% risesti inhiboivat pitoisuudet (IC50) tritioidun vasopressiinin sitoutumista varten ovat alhaisia vaihdelleen enintään 10'9 M reen.
10 Lisäksi vasopressiinin aiheuttaman verihiutaleiden kasautumisen inhibitio mitattiin ihmisen verihiutalepi-toisella plasmalla (ihmisen PRP) käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Thrombosis Res., 1987, 45., 7 - 16. Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat kasautumista, joka 15 on indusoitu 50 - 100 nMrn vasopressiinipitoisuuksilla, alhaisilla ID50-arvoilla (inhiboivat annokset), jotka vaih-televat enintään 10'9 M reen. Nämä tulokset osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistisen aktiivisuuden V1-reseptoreja kohtaan.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) affiniteetti V2- . .·. reseptoreihin mitattiin menetelmällä, joka on sovellettu
• f I
;·, julkaisusta P. Crause et ai., Molecular and Cellular Endo-
• «I
crinology, 1982, 28, 529 - 541.
· f i <
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on cis- ] ’ 25 konfiguraatio indoliinin 2,3-sidoksen ympärillä, on selvä • · · ί ·* selekt iivisyys V1 - reseptoreihin.
• · · V * Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) affiniteetti oksitosiinireseptoreihin määritettiin in vitro korvaamalla : : : tiineiden naarasrottien rauhasten membraanipreparaatin 3 0 reseptoreihin sitoutunut tritioitu oksitosiini. Keksinnön mukaisten yhdisteiden IC50-arvot ovat alhaisia, välillä • · · 10‘5 M ja 10*8 M.
r r I
Tulokset näistä kokeista on esitetty seuraavassa taulukossa A. Tulokset on esitetty joko IC50-arvoina ·"*· 35 (50-%:isinä estopitoisuuksina, ilmaistu molaarisina pitoi- M « suuksina) tai esto-%reina pitoisuudessa 10‘6 M.
20 1 0 4 0 6 9
Taulukko Ä
Esimerkki y ^'hiuiileet V2 Oksitosiini nr°__Qj__m__ffl__w 1 2.2.10*8 1.1.10·* 2.IO-5 4.2.ΙΟ"6 2 2.9.10*8 1.6.10*7 9.10-6 3 1.5.10'6 1.1.10-5 4 4.10'8 4.2.10-8 2.IO-5 4.10-6 5 7.10'8 7.2.1 O*8 20 % 46 % 6 1.3.10-6 2.4.10-6 42 % 29 % 7 3.10-8 2.5.10*8 11 % 8 .10'6 8 2.10'7 4.5 .ΙΟ'8 6.10*6 4.10-6 9 6.5.10-6 3.4.10-6 4«3.10-6 8 .10-6 10 6.10"8 1.9. ΙΟ’7 42 % 1.6.10-6 11 2.6.10-6 6.10-6 61 % 73% 12 54 10'7 5.10'8 2% 6.5.10*6 13 2.1 .ΙΟ"7 1.3.ΙΟ*7 24 % 45 % 14 3 9 10-6 2.10-6 33 % 7.5.10*6 15 1.4 .ΙΟ"7 - 12 % 8.5.10*6 : 16 3.10'6 8.10"7 33 % 57 % ;!' 17 2.5.10*6 8.5.IO*8 7.5.10*6 1.4.10"6 ! 18 3.2.10*6 64% - 4.6.10*6 19 1.3.10-8 2.7 .io*8 2.8.10-6 2.7.10-7 20 1.6.10-6 2.2.10-6 8.5.10-7 3.4.10-6 i 21 2.7 .IO"8 2 JO'8 51 % 6.IO-7 :T: 22 50% - 53 % 2.4.10*6 23 8.10-9 4.10-9 1.7.10-6 2.5 .IO*7 24 4.2.10*6 * 1.7.10'6 1.1.10*6 .V. 25 8.10*8 - 36 % 1.8.10*6 26 5.6.10*6 * 45 % 45% v : 27 2.3.IO*8 9.2.10*8 4.3.1 O*6 3.6.10*6 O 27 bis 2.7 .IO*7 4.5.10-7 24 % :\\ 28 4.6.IO*8 4.7.10*.* 2.5 .IO*6 7 .IO*7 29 1.2.IO*8 4.6.10*9 1.1 .IO*6 1.1 .IO'6 29 bis 23% 1 .IO*5 * 33 % 30 9.1Q-8__6.5.10‘8 4.1Q-6 2.10*6 | 21 104069 31 2.1 .10-6 3.2.10-6 45 % 32 7.5.10-8 2.6.10-7 4.6.10-6 5·10*7 32 bis 1.6.10-6 · 2.5.10-6 2.10-7 33 4.2.10-8 3.5.10*8 42 % 2.6.10-7 34 7.10-7 1.2.10-6 1.10-6 1.7.10-6 35 8.10-9 5.10-8 2.6.10-6 1.8.10'6 36 5.4.10-6 7.10"6 3.10*6 4.6.10'6 37 1.5.10"8 100% 5% 4.10-6 38 4.2.10-7 6.5.10-7 23 % 40 % 39 2.5.10-9 2.10*8 1..10-6 2.2.10*7 40 3.4.10-6 ' 3.6.10-6 3.2.10-6 41 8.5.10*9 1.2.10-8 3.6.10-6 3.4.10-7 42 1.8.10-8 1.9.10-8 6.5.10-6 1.9.10-6 43 4.8.10-7 - 5.6.10-6 4.6.10*6 44 2.3.10-8 9.10"8 5.6.10"6 1.7.10"6 45 U.10-7 2.8.10-8 33 % 1.3.10-6 46 8.2.10"7 - 54% 1 .10-6 47 1.5.10-8 1.1.ΙΟ"7 9.10-6 3.4.10"7 48 i ,io*6 - 56 % 56 % 49 2.2.10-9 9.5.10-9 1.1.10-6 1.8.10-7 50 6.5.ΙΟ"9 5.10-9 2.10-6 1.2.10-6 V.‘ 52 4.2.10-6 ’ 26% 22% I . 52 2.3.10-8 · 46 % 3.10-7 53 2.2.10-8 1.6.10-7 1.8.10-6 1.3.10-6 54 2.9.10-9 4.10-8 2.4.10-7 7.10-8 55 1.3.10-7 * 6.10-6 2.1.10-6 56 9.5.10-8 4.5.10-7 22% 2.9.10-6 57 9.6.10-6 ' 6.10-6 59 % ... 58 7.5.10-9 8.10-9 3.10-6 8.10-7 58 bis 1.1.10-6 2.4.10-6 15 % 3.8.10-6 . V ' 59 1.7.10-8 3.4.10-8 2.6.10-6 5.4.10-7 59 bis 7.10-7 3.4.10-6 4.2.10-6 2.7.10-7 . 60 2.7.10-9 1.2.10-7 2.7.10-6 4.6.10-7 61 5.10-7 4.5.10-6 4.4.10-6 2.1.10-6 Ϊ7 62 1.4.10-8 3.8.10-8 3.6.10-6 3.7.10-7 63 2.4.10-6 2.4.10-6 8.5.10-7 3.6.10-7 64 4.2.10-9 3.4.10-8 1.8.10-6 2.7.10-7 66 3.8.10-6 1.2.10-5 3.2.10-6 2.4.10-6 * 22 104069 66 7.5.10-9 3.10-8 2.4.ΙΟ*6 1.9.ΙΟ*7 67 9.5.ΙΟ'7 4.5.ΙΟ*6 9.5 .ΙΟ'7 8.10~7 68 ι .ίο*» 4.ΙΟ'8 7.ΙΟ'6 8.5 .ΙΟ*7 69 1 .ΙΟ’8 ‘ 1.9.ΙΟ'6 4.4.10*9 70 7.5.10-9 3.5.ΙΟ'8 4.ΙΟ'6 1.3 .ΙΟ’7 71 1.9.ΙΟ’8 3.2.ΙΟ’8 29 % 8 .ΙΟ*7 72 2.4.10*9 1.7.ΙΟ'8 1.1 .ΙΟ*6 5.4.ΙΟ*8 73 1.5 .ΙΟ*8 4.5.ΙΟ*8 46 % 1.3 .ΙΟ’6 74 2.5 .ΙΟ’6 8. ΙΟ-7 35 % 1 .ΙΟ'6 75 4.4.ΙΟ'8 6.5.10-9 14% 1.4.ΙΟ'6 76 1.5.ΙΟ’7 1.10-5 5.ΙΟ*6 6.5 .ΙΟ*8 76 bis 48% 4.8.ΙΟ*6 30 % 4.6 .ΙΟ’7 76 ter 9% - 1.2. ΙΟ’7 4% 77 2.5.ΙΟ'8 1.7.ΙΟ’8 9.ΙΟ'6 2.5 .ΙΟ'6 78 6.5.ΙΟ*8 1.6.ΙΟ*7 1 .ΙΟ’5 2.1 .ΙΟ*6 79 4.10-9 1.7.ΙΟ’8 9.ΙΟ’7 2.7.ΙΟ*7 80 2.7. ΙΟ*7 2.7. ΙΟ-7 2.4. ΙΟ'6 2.1 .ΙΟ*6 81 7.ΙΟ'6 2.4.ΙΟ'6 16 % 18 % 82 1.6 .ΙΟ'8 4.8.10-9 3.6.ΙΟ'6 2.8 .ΙΟ*7 83 2.2.ΙΟ’6 1.5.ΙΟ*6 26 % 1 ·10*5 84 1.1 .ΙΟ'7 2.4.ΙΟ*6 22 % 22 % ; 85 7. ΙΟ'7 1.5 .ΙΟ*6 28 % 46 % 86 44% 2.3 .ΙΟ'6 6 .ΙΟ"6 1 .ΙΟ'5 86 bis 17% Π % 7% 7% 87 35 % - 15% 11% 88 5.4.10*9 2.4.ΙΟ'8 2.ΙΟ'6 8.5 .ΙΟ'8 89 10% 12% 22% 89 bis 4% 1.6.ΙΟ'6 20 % 90 2.ΙΟ'8 9.ΙΟ'8 7.ΙΟ'6 2.5.10-5 91 7.5.ΙΟ'7 2.7.ΙΟ'7 13 % VJ 92 2.10-9 3.6.10-9 1 ,10*6 7-ΙΟ'8 : 93 5.2.ΙΟ-8 2.6.ΙΟ-7 Η% 4.2.ΙΟ'6 94 2.10-8 1.1.10-7 8 .ΙΟ’6 6.ΙΟ"7 /··. 95 5.10*8 5.10-8 2.2 .ΙΟ’6 8 .ΙΟ"7 96 2.ΙΟ*7 9.5 .ΙΟ 7 34 % 4.4.ΙΟ"6 I ·.: 97 1.7.10-8 1.2 .ΙΟ'7 39 % 3.4.ΙΟ*6 98 1.2.10*6 2.6.ΙΟ-6 15 % 41 % 99 __4,6. ΙΟ*7 5.5. ΙΟ-7 ’ 1.2.1Q-5 _ 23 104069 iöö Ϊ9% - 26% 101 5.2.ΙΟ'6 40 % 40 % 3.ΙΟ16 102 3.2. ΙΟ'7 1.2. ΙΟ16 2%, 26% 103 2.5.ΙΟ18 1.8.ΙΟ18 - 9.5 .ΙΟ16 4.ΙΟ16 104 1.5 .ΙΟ16 2.ΙΟ17 28% 6% 105 9. ΙΟ18 4.1019 6% 28% 106 - 39% - 8% 107 1.8.ΙΟ18 3.1019 37 % 10% 108 1.4.ΙΟ18 3.ΙΟ18 1 2.ΙΟ17 108 bis 2.3 .ΙΟ18 2.ΙΟ18 21% 109 1.2 .ΙΟ18 5.ΙΟ18 4.2.ΙΟ16 1.1 .ΙΟ16 110 1.2.ΙΟ18 5.8.ΙΟ18 40 % 3.6 .ΙΟ17 111 4.7 .ΙΟ18 7.2.1019 39 % 2.ΙΟ16 112 1.4.ΙΟ18 5.5 .ΙΟ18 2.5 .ΙΟ16 3.4.ΙΟ17 113 3.8 .ΙΟ18 5.5.ΙΟ16 1 21 % 21% 114 3.4. ΙΟ18 6.5.1019 13 % 13 % 115 1.6.ΙΟ18 1.8.ΙΟ18 4 .ΙΟ17 2.2.ΙΟ17 116 2.4.ΙΟ18 1.9.1019 20 % 49% 116 bis__4.4. ΙΟ18 3.4.1019 1 | 34 % • · · • · · • 1 • · · • · » « · · ΜΙ « · · « · · ΜΙ * · 1 • · · * Μ • ·
• I
24 104069
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia eri tavoilla annettuna, erityisesti oraalisesti annettuna.
Mitään merkkejä toksiuudesta ei havaittu näillä yhdisteillä farmakologisesti aktiivisina annoksina.
5 Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa tai ehkäistäessä erilaisia vesopressiinistä riippuvaisia sairauksia, erityisesti kardiovaskulaarisia sairauksia, kuten korkeaa verenpainetta, sydämen vajaatoimintaa, verisuonitukosta tai sepelvaltimovasospasmia, 10 erityisesti tupakoitsijoilla; keskushermoston sairauk sia, esimerkiksi aivoödeemaa, psykoottisia tiloja, ruoka-haluhäririötä tai mustihäiriöitä; munuaissysteemin sairauksia, kuten munuaisvasospasmia tai munuaisen kuorikerroksen kuoliota; ja ruuansulatuselinten sairauksia, esi-15 merkiksi haavoja tai muuten antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymää (SIADH).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää oksetusta ehkäisevinä lääkkeinä, erityisesti matkapahoin-voinnissa, ja antiproliferatiivisina aineina, esimerkiksi 20 syövässä tai ateroskleroosissa.
Naisilla keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös ‘ : ' käyttää kuukautishäiriöiden tai ennenaikaisen synnytyksen : " hoidossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
N": 25 Yhdisteet on karakterisoitu sulamispisteidensä (Sp.
·*·*: °C) (tai kiehumispisteidensä, Kp.) avulla ja/tai NMR-spek- • · triensä avulla, jotka tallennettiin 200 MHz :n taajuudella DMSO:ssa, ja/tai optisten kiertojensa (aD) avulla, jotka .·;· mitattiin 25 °C:ssa (ellei toisin ole ilmoitettu).
• · 30 Optisen kierron mitattu arvo riippuu valmistetussa • i · \ tuotteessa läsnä olevan jäljelle jääneen liuottimen mää- : rästä.
Ellei toisin ole ilmoitettu, merkintä "cis-isomee-ri" tai "trans-isomeeri" tarkoittaa, että eristetty yh-35 diste on enantiomeerien, joko cis-konf iguraation tai trans-konfiguraation, seos.
25 104G69
Yhdisteiden optinen puhtaus tutkitaan korkean suorituskyvyn omaavalla nestekromatografiällä (HPLC).
Esimerkki 1 N-metyy1i-N-metoksikarbonyy1 imetyy1i-5-bromi-3-(2-5 fluorifenyyli)-1-(3,4-dimeoksifenyylisulfonyyli)-3- hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri A) Metyyli-N-bromiasetyylisarkosinaatti Tämä yhdiste valmistettiin julkaisun T. D. Harris et ai., J. Heterocyclic Chem. , 1981, 18., 423.
10 B) 5-bromi-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonamido)-2'- fluoribentsofenoni 20 g 2-amino-5-bromi-2 ' -fluoribentsofenonia kuumennetaan 85 °C:ssa 48 tuntia 120 ml:ssa kuivaa pyridiiniä niin, että läsnä on 20 g 3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli- 15 kloridia. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääkylmään veteen, kiinteä aine suodatetaan, kiinteää ainetta uutetaan AcOEtrlla, orgaaninen faasi pestään vedellä, vetykloridi-happoliuoksella (1 N) , vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdu- 20 tetaan tyhjössä, minkä jälkeen saadaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seokses-ta.
• '" m = 2 8 g sp. = 125 - 128 °c.
25 C) 5-bromi-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-N- ;*·*; (Ν' -me tyy li-N ' - (me toks ikarbonyy lime tyy li) karbamyyli- • · metyyli) ] amino-2 ' -fluoribentsofenoni • i i 3,5 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä liuote- ... taan vedettömään DMF:iin 0 °C:ssa käyttäen argonia suoja- • · · • c · 30 kaasuna ja lisätään 250 mg 80-%:ista natriumhydridiä,· 15 * · * *·* ’ minuutin kuluttua lisätään 4,85 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja seoksen annetaan sekoittua RT: ssa 12 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, kiinteä aine suodatetaan ja sen jälkeen kiinteä aine liuotetaan AcOEt:iin, orgaaninen 'ti; 35 faasi pestään vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saatu öljy suodatetaan si- 26 104069 likalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15, tila-vuus/tilavuus). Se uudelleenkiteytetään DCM:n, isopropyy-lieetterin ja MeOH:n seoksesta, m = 3,2 g 5 Sp. = 136 - 137 °C.
D) N-metyyli-N-metoksikarbonyylinietyyli-5-bromi-3-(2-fluorifenyyli)-1- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 3,2 g tuotetta, joka on saatu edellisestä vaihees-10 ta, liuotetaan DCM:iin (3 ml), lisätään 750 mg DBU: ä ja seoksen annetaan sekoittua RT:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadetaan silikapylvääseen; eluoimalla DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) saadaan tuote, joka on odotetun yhdisteen kahden isomeerin (cis ja trans) 15 seos. Tätä tuotetta trituroidaan heksaanin ja isopropyy-lieetterin seoksessa ja saatu kiinteä aine suodatetaan. Suodatusnesteet kromatografoidaan alumiinioksidipylväällä, joka on etukäteen tasapainotettu DCM:n ja AcOEt:n seoksella (70/30, tilavuus/tilavuus). Vähiten polaarinen yhdiste 20 eluoidaan DCM:n ja AcOEtrn seoksella (60/40, tilavuus/ti lavuus) ja sen jälkeen uudelleenkiteytetään DCM:n, heksaa- 'nin ja isopropyylieetterin seoksesta.
I I
: Sp. = 95 °C, samalla kehittyy kaasua.
Esimerkit 2 ja 3 'l"! 25 2-[(4-bentsyylioksikarbonyyli)-1-piperatsinyyli]- ·*·*: karbonyyli-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-di- • · .’I*. metoksif enyylisulfonyyli) -3-hydroksi-indoliini , cis-isomeeri ja trans-isomeeri t..>< A) l-bromiasetyyli-4-(bentsyylioksikarbonyyli) pip- • « 3 0 eratsiini • i ·
Seos, jonka muodostavat 22 g 4-bentsyylioksikar- • · · ί.ί ' bonyylipiperatsiinia ja 10,1 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa eetteriä, jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 20,2 g bromi-asetyylibromidia 100 ml:ssa eetteriä 30 minuutin aikana ja i ,/ 35 seoksen annetaan palautua RT:aan. 4 tunnin kuluttua reak- tioseos pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään ja sitten 27 1 0 4 0 6 9 kromatografoidaan silikalla. DCM:n ja AcOEtm seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus) eluoituu odotettu yhdiste, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta .
5 m = 9 g
Sp. = 100 - 101 °C.
B) 2' ,5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni 5,6 g 2-amino-2',5'-diklooribentsofenonia ja 5 g 10 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridia kuumennetaan pyri- diinissä 100 °C:ssa yön yli. Pyridiini haihdutetaan kuiviin, lisätään ja vettä ja uutto toteutetaan etyyliasetaatilla, joka sisältää pienen määrän DCM:a. Sen jälkeen, kun on pesty useammin kuin kerran vedellä ja kuivattu nat-15 riumsulfaatilla, uute haihdutetaan tyhjössä ja 7,7 g odotettua yhdistettä uudelleenkiteytetään DCM:n ja AcOEt:n seoksesta.
Sp. = 164 °C.
C) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- 20 fonyyli)-N-{4-bentsyylioksikarbonyyli-l-piperatsinyyli- karbonyylimetyyli)]aminobentsofenoni 2,3 g vaiheessa B valmistettua bentsofenonia lai- « i tetaan 10 ml:aan DMF: a ja käsitellään 200 mgrlla 80-%:ista natriumhydridiä öljyssä. 30 minuutin kuluttua lisätään ·:·: 25 5,3 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja seosta se- ·*·*: koitetaan 60 tuntia RT:ssa. Seos kaadetaan veteen, sakka • · suodatetaan, otetaan talteen DCM:iin, kuivataan ja sitten • « * ^ » väkevöidään ja kromatografoidaan silikalla. DCM:n ja ... AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) eluoituu ha- • * 30 luttu tuote, joka kiteytetään DCM:n ja ispropyylieetterin | I p seoksesta.
m = 2 g : ; Sp. = 173 - 175 °C.
« f « t « • « · * 28 104069 D) 2-[(4-bentsyylioksikarbonyyli)-1-piperatsinyy-li]karbonyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dime-toksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri 5 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sus- pendoidaan 20 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan THF:a ja käsitellään 75 mg :11a natriummetylaattia. 2 tunnin kuluttua seos neutraloidaan lisäämällä pieni määrä hiilihappojäätä, haihdutetaan kuiviin ja sitten otetaan talteen veteen; sen 10 jälkeen seosta uutetaan DCM:lla, uute kuivataan ja väke-vöidään. Raakatuote kromatografoidaan alumiinioksidilla ja DCM:n ja AcOEtrn seoksella (80/20, tilavuus/tilavuus) elu-oituu 2 isomeeriä peräkkäin.
Vähiten polaarinen isomeeri uudelleenkiteytetään 15 DCM:n ja heksaanin seoksesta. Tämä yhdiste on cis-isomeeri .
m = 262 mg
Sp. = 169 - 179 °C.
Polaarisin isomeeri uudelleenkiteytetään DCM:n ja 20 isopropyylieetterin seoksesta.
. m = 200 mg 'l1·' Sp. = 209 - 211 °C.
Esimerkki 4 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-25 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-(1-piperatsinyyli- • · * | karbonyyli)-indoliini, cis-isomeeri 200 mg edellisessä esimerkissä valmistettua cis- isomeeria liuotetaan 10 ml:aan etanolia ja 5 ml:aan THF:a ja hydrolysoidaan RT:ssa 10-%:isen Pd/C:n läsnä ollessa.
3 0 3 0 minuutin kuluttua seos suodatetaan CelitelläR, suodatus- • · « nesteet väkevöidään ja sitten kromatografoidaan silikalla.
• · · ·.· · MeOH:n ja DCM:n seoksella (10/90, tilavuus/tilavuus) elu- oituu odotettu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
35 m = 110 mg
Sp. = 230 - 233 °C.
29 1 0 4 0 6 9
Esimerkit 5 ja 6 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-morfolinokarbonyy-li-indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomeeri 5 A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-(morfolinokarbonyylimetyyli)] aminobentsofenoni 5 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfon-amido)bentsofenonia käsitellään 350 mg:11a 80-%:ista nat-riumhydridiä 30 ml:ssa DMF:a RTrssa 20 minuutin aikana.
10 Lisätään 4,5 g morfoliinibromiasetamidia ja sen jälkeen seosta sekoitetaan RT:ssa 48 tuntia. Seos kaadetaan veteen, sakka suodatetaan, se liuotetaan DCM:iin, liuos kuivataan ja väkevöidään. Muodostunut tuote uudelleenkiteyte-tään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta. Saadaan 15 5,4 g.
Sp. = 173 - 176 °C.
B) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-morfolinokarbonyyli-indo-liini, cis-isomeeri 20 1 g edellisessä esimerkissä saatua tuotetta liuo tetaan metanolin (10 ml) ja THF:n (20 ml) seokseen ja kä-
« · I
sitellään 92 mg:lla natriummetylaattia RT:ssa 1 tunnin : " aikana. Seos neutraloidaan hiilihappojäällä, liuottimet !,!: haihdutetaan osittain, seos otetaan talteen veteen, uute- 25 taan DCM:lla ja uute kuivataan, väkevöidään ja kromato-i grafoidaan alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seoksella (70/30, tilavuus/tilavuus) eluoituu vähiten polaarinen isomeeri, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyyli-eetterin seoksesta.
• · « 30 m = 215 mg: cis-isomeeri
Sp. = 260 - 264 °C.
• · · • · * • · * i · 30 104C69 C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-morfolinokarbonyyli-indo-liini, trans-isomeeri
Edellisen vaiheen kromatografiällä polaarisempi 5 tuote saadaan talteen eluoimalla AcOEtrn ja MeOH:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Uudelleenkiteytetään DCM: n ja isopropyylieetterin seoksesta, minkä jälkeen saadaan: m = 513 mg: trans-isomeeri 10 Sp. = 240 - 241 °C.
Esimerkki 7 N-metyyli-N-karboksimetyyli-5-bromi-3- (2-f luori-fenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-roksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 15 200 mg esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä liuo tetaan 3 ml:aan MeOH:a ja 1 ml:aan vettä, joka sisältää 13 mg natriumhydroksidia. Sekoitetaan 24 tuntia RT:ssa, minkä jälkeen lisätään yksi tippa väkevää natriumhydrok-sidiliuosta reaktion pysäyttämiseksi ja sen jälkeen 15 20 minuutin kuluttua seos tehdään happamaksi pH-arvoon 3 lisäämällä kaliumvetysulfaattiliuosta. Lisätään vettä, ' seosta uutetaan AcOEt:lla ja uute pestään vedellä ja kui- • · ' " vataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyh- • i r · " · jössä. Saatu tuote uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopro- ’ 1 25 pyylieetterin seoksesta.
ί 7· Sp. = 206 - 208 °C.
• ·· .1 : : Esimerkit 8 ja 9 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2- (4-etyylikarboksy-30 laattipiperidinokarbonyyli) indoliini, cis-isomeeri, • · · trans-isomeeri it» *.1 1 A) Etyyli-N-bromiasetyyli-4-piperidiinikarboksy- laatti Tämä tuote valmistetaan etyyli-4-piperidiinikar-35 boksylaatista, jota on kaupallisesti saatavissa.
31 104069 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli]-N-(4-etyylikarboksylaattipiperidinokarbonyylime-tyyli)]aminobentsofenoni 8 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisul-5 fonamido)bentsofenonia liuotetaan 100 ml:aan DMF:a ja sen jälkeen lisätään 541 mg natriumhydridiä. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 9,5 g vaiheen A yhdistettä ja seoksen annetaan sekoittua 18 tuntia RT:ssa. Seos väkevöidään tyhjössä, otetaan talteen veteen, uutetaan 10 etyyliasetaatilla ja uute kuivataan ja väkevöidään. Saatu öljy kromatografoidaan silikalla eluoiden AcOEt:n, DCM:n ja heksaanin seoksella (40/10/50, tilavuus/tilavuus/tila-vuus). Odotettu tuote kiteytetään eetteristä.
m = 3,5 g 15 Sp. = 128 °C.
C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-(4-etyylikarboksylaatti-piperidinokarbonyyli)-indoliini, cis-isomeeri, trans-iso-meeri 20 Seos, joka sisältää 3,4 g edellisessä vaiheessa . valmistettua yhdistettä ja 869 mg DBU:a 10 mlrssa kloro- • · 1 formia, lämmitetään 60 °C:seen 18 tunniksi. Sen jälkeen i < ' " reaktioseos suodatetaan alumiinioksidipylväällä eluoiden * DCM:n ja AcOEtrn seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) cis- *ί1'' 25 isomeerin saamiseksi.
:***: m = 700 mg » ·
Sp. =0 110 °c.
f
Puhtaalla etyyliasetaatilla eluoituu trans-isomee- ·♦· ri.
• · · -1--**· • « · 30 m = 610 mg
Sp. = 187 °C.
··· • · · • · · •
» · I
r r i c i l i « « < i < f i « « lii f 1
I I
(Il 32 1 0 4 0 6 9
Esimerkit 10 ja 11 N-metyyli-N-(2-pyridyylietyyli)-5-kloori-3-(2- kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri, 5 trans-isomeeri A) N-[2-(2-kloorifenyylikarbonyyli)-5-kloorifenyy-li]-N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiinihappo a) 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonami-do)bentsofenoni 10 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 2-3 vai heessa B.
b) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-bentsyylioksikarbonyylimetyyli]aminobentsofe-noni 15 172 g aikaisemmin valmistettua tuotetta liuotetaan 800 ml:aan DCM:a ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään 11,7 g 80-%:ista natriumhydridiä kasvavassa määrin käyttäen typpeä suojakaasuna ja sen jälkeen 30 minuutin kuluttua lisätään 256 g bentsyylibromiasetaattia ja seoksen 20 annetaan sekoittua 24 tuntia RT:ssa. DMF haihdutetaan, jäännös otetaan talteen veteen, uutetaan DCM:lla ja uute : : : kuivataan ja väkevöidään. Odotettu tuote kiteytetään iso- propyylieetteristä ja sitten uudelleenkiteytetään DCM:n ja . isopropyylieetterin seoksesta.
25 m = 136,5 g • · ..... Sp. = 102 - 104 °C.
• · *..! c) N-[2-(2-kloorifenyylikarbonyyli)-5-kloorifenyy- ♦ · · ' li]-N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiinihappo 50 g aikaisemmin saatua bentsyyliesteriä liuotetaan • · · Λ 1 30 500 ml: aan AcOEt: a ja lisätään 2,5 g 5-%:ista Pd/C:tä • · · käyttäen typpeä suojakaasuna. Liuosta sekoitetaan voimak- kaasti ja siihen johdetaan vetyvirta 5 tunnin ajan. Hyd-rauksen lopussa tuote kiteytyy. Seos suodatetaan Celi-telläR, kakku pestään runsaalla määrällä kuumaa DCM:a ja 35 sitten orgaaninen faasi väkevöidään. Odotettu tuote ki- 33 104069 teytyy ja sitten se uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopro-pyylieetterin seoksesta, m = 33,7 g Sp. = 177 - 178 °C.
5 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-(Ν' -(2-(2-pyridyyli)etyyli)-N'-metyyli)karba-moyylimetyyli]aminobentsofenoni 2 g vaiheessa A valmistettua happoa laitetaan 30 ml:aan DCM:a ja lisätään 1,13 g 2-(2-metyyli-10 aminoetyyli)pyridiiniä, sen jälkeen 844 mg trietyyliamii-nia ja lopuksi 1,92 g BOP:a ja sitten seoksen annetaan sekoittua 18 tuntia RT:ssa. Seos otetaan talteen veteen, orgaaninen faasi erotetaan, pestään natriumkarbonaat-tiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään. Kromatografoidaan 15 silikalla, minkä jälkeen odotettu tuote saadaan talteen eluoimalla DCM:n ja MeOH:n seoksella (95/5, tilavuus/ti-lavuus).
m = 2 g
Sp. = 150 °C.
20 C) N-metyyli-N-(2-pyridyylietyyli)-5-kloori-3-(2- kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd- ·, !,· roksi-2-indoliinikarboksiamidi • Seosta, joka sisältää 1,7 g edellisessä vaiheessa • ·;· saatua tuotetta ja 442 mg DBU:ä DCMrssa, kuumennetaan 25 55 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos kromatografoidaan alu- miinioksidilla. AcOEt:n ja DCM:n seoksella (40/60, tila- • · vuus/tilavuus) eluoituu cis-isomeeri : • · · m = 410 mg Sp. = 191 °C.
• i » *·* ‘ 30 Puhtaalla AcOEt:lla eluoituu trans-isomeeri: • · · : m = 790 mg
Sp. = 154 °C.
* 104069 34
Esimerkki 12 2- (4-karboksipiperidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3- hydroksi-indoliini, cis-isomeeri 5 500 mg esimerkissä 9 valmistettua cis-isomeeria laitetaan 5 ml:aan metanolia niin, että läsnä on 48 mg natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 18 tuntia, minkä jälkeen seos kaadetaan veteen, tehdään happamaksi laimealla vetykloridihapolla, sitten uutetaan DCM:lla ja 10 uute kuivataan ja väkevöidään. Saatu kiinteä aine puhdistetaan kromatografiällä silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus) ja sitten saatu tuote kiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta, m = 250 mg 15 Sp. = 150 °C.
Esimerkit 13 ja 14 N-metyyli-N- (l-metyyli-4-piperidinyyli) -5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-20 isomeeri ja trans-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -N-(Ν'-metyyli-N'-(metyyli-4-piperidinyyli)karba-: moyylimetyyli]aminobentsofenoni • ·· 2 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistettua
(III
25 happoa 50 ml: ssa DCM: a sekoitetaan 650 mg:n kanssa 4-me-tyyliamino-l-metyylipiperidiiniä niin, että läsnä on • t 1,90 g BOP:a. Sekoitetaan 2 tuntia RT: ssa, minkä jälkeen
• I I
orgaaninen faasi pestään hiilihapolla käsitellyllä vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Sen jälkeen jäännös kroma- • · · ' 30 tografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella
Ml V: (90/10, tilavuus/tilavuus). Saadaan 1,2 g odotettua tuo- « i"·; tetta.
Sp. = 165 - 166 °C.
104069 35 B) N-metyyli-N-(metyyli-4-piperidinyyli)-5-kloori- 3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri 5 650 mg edellisessä vaiheessa saatua tuotetta käsi tellään yön aikana 100 mg:11a natriummetylaattia 5 ml:ssa metanolia. Lisätään hiilihappojäätä, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan talteen hiilihapolla käsiteltyyn veteen, uutetaan DCM:lla ja uute kuivataan ja väkevöidään ja sit-10 ten kromatografoidaan silikalla. Metanolin ja DCM:n seoksella (5/95, tilavuus/tilavuus) eluoituu 2 isomeeriä peräkkäin. Sen jälkeen kumpikin uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Trans-isomeeri on vähemmän polaarinen näissä olo-15 suhteissa, m = 205 mg Sp. = 181 °C.
Cis-isomeeri: m = 150 mg
Sp. = 97 °C: sisältää 0,25 M isopropyylieetteriä.
20 Esimerkit 15 ja 16 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[4-metyyli-l-pipe- % * I ’· ratsinyylikarbonyyli] indoliini, cis-isomeeri ja 'Ij' trans-isomeeri 25 A) 2 ' , 5-dikloori-2-[N- (3,4-dimetoksifenyylisul- ·'·*. fonyyli) -N- ((4-metyyli-l-piperatsinyyli) karbamoyylimetyy- • m li)) aminobentsofenoni • · § Tämä yhdiste saadaan N-metyylipiperatsiinin vaiku- ... tuksella esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistettuun hap- • § · :.. 30 poon.
i « » ' Sp. = 165 - 167 °C.
* · t • · · * « < § • i 36 104069 B) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[4-metyyli-l-piperat-sinyylikarbonyyli]indoliini, cis-isomeeri ja trans-isomee-ri 5 Edellisen vaiheen yhdiste syklisoidaan toimimalla kuten esimerkissä 12 - 13. Muodostuneet 2 isomeeriä erotetaan kromatografoinnilla alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seoksella (75/25, tilavuus/tilavuus) eluoituu vähemmän polaarinen tuote: cis-isomeeri, joka uudelleenki-10 teytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 120 °C: sisältää 0,25 M isopropyylieetteriä.
DCM:n ja MeOH:n seoksella eluoituu polaarisin yhdiste, trans-isomeeri, joka sitten uudelleenkiteytetään metanolista.
15 Sp. = 189 °C.
Esimerkit: 17 ja 18 N-isopropyyli-N-metoksikarbonyylietyyli-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-iso-20 meeri ja trans-isomeeri A) N-isopropyyli-N-(metoksikarbonyylietyyli)bro-: : miasetamidi 90 g isopropyyliamiinia lisätään tipoittain liuok- . .:. seen, jonka muodostaa 130 g metyyliakrylaattia 300 ml:ssa • 11« 25 metanolia ja joka on jäähdytetty -10 °C:seen. Sen jälkeen, * * ..#.t kun on pidetty 72 tuntia RT:ssa, seos haihdutetaan ja sit- • « *..* ten jäännös tislataan. Saatu öljy (168,3 g) on metyyli-3- • ♦ · • (N-isopropyyli)aminopropionaatti.
Kp. =73 - 78 °C 15 mmHg:n paineessa.
• · c V ‘ 30 29 g saatua yhdistettä, joka on 100 ml.-ssa DCM:a, • · v : sekoitetaan 20,2 g:n kanssa bromiasetyylibromidia 100 mltssa DCM:a 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on pidetty 12 tuntia RTrssa, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan tal-teen veteen, uutetaan etyyliasetaatilla ja uute kuivataan i i « 37 1 0 4 0 6 9 ja väkevöidään. Saatu öljy käytetään sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-(Ν'-isopropyyli-N'-metoksikarbonyylietyyli)- 5 karbamoyylimetyyli]aminobentsofenoni Tämä yhdiste saadaan noudattamalla tavallista menetelmää, saattamalla vaiheessa A valmistettu tuote reagoimaan 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisulfonamido)-bentsofenonin kanssa natriumhydridin läsnä ollessa.
10 Sp. = 135 - 137 °C (uudelleenkiteytys: DCM/isopro- pyylieetteri).
C) N-isopropyyli-N-metoksikarbonyylietyyli-5-kloo-ri-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja 15 trans-isomeeri Tämä tuote saadaan syklisoimalla vaiheessa B valmistettu yhdiste DBU:n läsnä ollessa. Cis-isomeeri erotetaan kromatografoimalla alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Sen jäl- 20 keen tuote kiteytetään AcOEt:n ja heksaanin seoksesta.
Sp. = 153 - 155 °C.
Trans-isomeeri saadaan eluoimalla alumiinioksidi- : pylvästä etyyliasetaatilla. Sen jälkeen tuote uudelleen- ·· kiteytetään metanolin ja isopropyylieetterin seoksesta.
25 Sp. = 182 - 185 °C.
Esimerkit 19 ja 20 • · m’ym N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-kloori-3- (2- # · * kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri • · i ’·' 30 ja trans-isomeeri i»· ^ • « « V * Tämän yhdisteen 2 isomeeriä valmistetaan esimer- 9 ·*·*· kissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. Ne erotetaan kro- matografiällä alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seoksella (80/20, tilavuus/tilavuus) eluoituu cis-isomeeri.
: >' 35 Tämä kiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta
< I I
« 38 104069 valkoisen jauheen muodossa, joka sisältää 0,25 moolia isopropyylieetteriä. Se muutetaan vaahdoksi kuumentamalla tyhjössä.
Cis-isomeerin (esimerkki 19) NMR-spektri on esi-5 tetty kuviossa 1.
Trans-isomeeri eluoituu puhtaalla AcOEtrlla. Se uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta .
Sp. = 176 - 178 °C.
10 Trans-isomeerin (esimerkki 20) NMR-spektri on esi tetty kuviossa 2.
Esimerkit 21 ja 22 N-metyyli-N-karboksimetyyli-5-kloori-3-(2-kloori- fenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd- 15 roksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri Nämä yhdisteet valmistetaan kumpikin esimerkeissä 19 ja 20 kuvatuista yhdisteistä esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti.
20 Cis-isomeeri: Sp. = 220 - 222 °C DCM:n, isopropyy- lieetterin ja MeOH:n seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Trans - isomeeri : Sp . = 222 - 225 °C DCM:n ja isopro-- pyylieetterin seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
., 25 Esimerkit 23 ja 24 i » N-metyyli-N-karbamoyylimetyyli-5-kloori-3- (2-kloo- • · rifenyyli) -1- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -3- • · · ’ hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri ja trans-isomeeri II' • « · *·' ° 30 Kumpikin isomeeri saadaan esimerkissä 21 - 22 vai- • * · V · mistetun hapon vastaavasta isomeeristä.
605 mg edellisessä esimerkissä saadun hapon trans-isomeeria liuotetaan 10 ml:aan DCM:a ja lisätään 435 mg BOP: a ja 2 60 mg DIPEA:a. Sen jälkeen, kun on pidetty 5 : 35 minuuttia RT:ssa, lisätään 6 ml 20-%:ista vesipitoista 39 104069 ammoniakkia sekoittaen voimakkaasti ja seoksen annetaan sekoittua 4 tuntia. Lisätään natriumkarbonaattiliuosta ja seosta uutetaan sen jälkeen DCM:lla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumvetysulfaattiliuoksella 5 ja vedellä ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan si-likageelillä ja eluoidaan AcOEt:n ja MeOH:n seoksella (95/5). Saatu tuote kiteytetään kaksi kertaa DCM:n ja EtOH:n seoksesta 0 °C:ssa.
10 Sp. = 236 °C.
Trans-isomeerin (esimerkki 23) NMR-spektri on esitetty kuviossa 3.
Samaa menettelyä käyttäen valmistetaan cis-isomeeri .
15 Odotettu tuote kiteytetään DCM:n ja isopropyyli- eetterin seoksesta. Mikronisoitu yhdiste, jota on kuivattu tyhjössä 70 °C:ssa 8 tuntia, sisältää 0,25 moolia isopro-pyylieetteriä.
Cis-isomeerin (esimerkki 24) NMR-spektri on esi-20 tetty kuviossa 4.
Esimerkit 25 ja 26 • · · 5-kloori-3 - (2-kloorifenyyli) -1- (3,4-dimetoksi- « t fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-l-(4-hydroksi-l-pi-peridinyyli) karbonyyli-indoliini, trans-isomeeri 25 Tämä yhdiste valmistetaan N- [2- (2-kloorifenyyli- ·*·’: karbonyyli) -5-kloorifenyyli] -N- (3,4-dimetoksifenyylisul- • · fonyyli)glysiinihaposta, joka on kuvattu esimerkin 11 - 12 vaiheessa A.
Menettely toteutetaan sitten kuten esimerkissä 11 - • · · 30 12 4-hydroksipiperidiinin additiolle BOP:n ja trietyyli- amiinin läsnä ollessa. Sen jälkeen saatu tuote syklisoi- · * ί daan tavallisen menetelmän mukaisesti DBU:n läsnä ollessa.
: 2 isomeeriä erotetaan kromatografiällä alumiinioksidilla.
DCM:n ja MeOH:n seoksella (99/1, tilavuus/tilavuus) eluoi- • ( 35 tuu cis-isomeeri.
« · f t « « 40 104069
Tuote kiteytetään DCM:n, heksaanin ja MeOH:n seoksesta ja sen jälkeen saatua kiinteää ainetta trituroidaan DCM:n ja heksaanin seoksessa, jolloin saadaan amorfinen j auhe.
5 Cis-isomeeri karakterisoidaan NMR-spektrinsä avulla 388 °K:ssä.
1-1,8 ppm: m: 4H: CH2 piperidiinin asemissa 3 ja 5 2.8 - 3,65 ppm: m: 5H: CH2 piperidiinin asemissa 2 ja 6 ja CH asemassa 4 10 3,75 ppm: 2s: 6H: 2 0CH3 4,15 ppm: d: 1H: OH piperidiinissä 5,45 ppm: s: 1H: CH (indoliini) 6,1 ppm: s: 1H: OH indoliini 6.8 - 7,6 ppm: m: 10H: H aromaattinen 15 DMSO: 2,4 ppm DOH: 2,75 ppm DCM:n ja MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tilavuus) eluoituu trans-isomeeri, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
20 Sp. = 232 - 234 °C.
Synteesit (L)-proliinisarjassa: esimerkit 27, 28, 29 ja 30.
: Esimerkit 27 ja 27a • 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-diInetoksi- .;..: 25 fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-[ (2S) - (2-metoksi- karbonyyli) pyrrolidinokarbonyyli]-indoliini (cis- • · « · #···# isomeerit: 2 yhdistettä) • · a A) Metyyli-(L)-N-(bromiasetyyli)prolinaatti 20 g trietyyliamiinia ja 20 g bromiasetyylibromidia • · · ’ 30 30 ml:ssa DCM:a lisätään peräkkäin liuokseen, jonka muo- V : dostaa 16,7 g metyyli-(L)-prolinaattivetykloridia :*·*; 20 ml: ssa DCM: a niin, että lämpötila pidetään samalla -5 °C:ssa ja sitten seosta sekoitetaan RT:ssa 24 tuntia. Lisätään vettä ja seos pestään KHS04-liuoksella, vedellä, I < · : ·' 35 natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja sitten kui- · i · · <1 104069 vataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka kuivataan tyhjössä. Tämä öljy, joka on puhdasta TLC:n mukaan, käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
5 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-((2S)- (2-metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbo-nyylimetyyli) ] aminobentsofenoni 4,66 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonamido)bentsofenonia liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä 10 DMF:a käyttäen argonia suojakaasuna 0 °C:ssa, lisätään 340 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja sitten 30 minuutin kuluttua 6,5 g vaiheessa A saatua yhdistettä. Sen jälkeen, kun on pidetty 4 vuorokautta RTrssa, seos kaadetaan veteen, uutetaan AcOEt:lla, uute pestään vedellä, suolan 15 vesiliuoksella ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä aine, joka sisältää pienen määrän lähtöaineena käytettyä bromattua johdannaista, elu-oidaan DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15, tilavuus/tila-vuus) kromatografiällä silikageelillä. Erä uudelleenkitey-20 tetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta, m = 1,2 g
: Sp. = 141 - 142 °C
ai5 = -43,7° (c = 1; MeOH/THF: 8/2; tilavuus/tila- • vuus) 25 Analyysi, laskettu: C: 54,81 H: 4,44 N: 4,41 « * ... todettu: 54,40 4,54 4,55 i i | f r r • · C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli) -1-(3,4-dimetoksi- • · · ’ fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-(2-metoksikarbonyy li) pyrrolidinokarbonyyli] indoliini (cis-isomeria) V 5 30 1/1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä kuu- a · · mennetaan 4 ml:ssa metyleenikloridia 24 tuntia yhden ek- vivalentin kanssa DBU:ä. Erän HPLC-analyysi osoittaa odo- i i * .··. tettujen 4 isomeerin olemassaolon. 24 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan alumiinioksidipylvääseen, joka on «f · '.· 3 5 etukäteen tasapainotettu DCM:n ja AcOEt:n seoksella « t · * f • a * · « 42 1 0 4 0 6 9 (90/10, tilavuus/tilavuus) ja eluoidaan DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus - 70/30, tilavuus/tilavuus) . Saadaan 510 mg 2 vähiten polaarisen yhdisteen seosta suhteessa 4/1 (mitattu HPLC:n avulla).
5 1°) Kahdella peräkkäisellä kiteytyksellä DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta kylmänä saadaan tärkein yhdiste .
m = 180 mg = -247° (c = 0,4; kloroformi) 10 Sp. = 187 - 190 °C.
2°) Edellisen yhdisteen kiteytysemäkliuokset kro-matografoidaan alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15; tilavuus/tilavuus). Edellinen yhdiste erotetaan näin toisesta, jälkimmäinen liuotetaan mahdolli-15 simman pieneen määrään DCM:a ja sitten saostetaan lisäämällä mahdollisimman pieni määrä heksaania. a^6 = +136° (c = 0,24; kloroformi)
Esimerkki 28 2- ( (2S) -2-karboksipyrrolidinokarbonyyli) -5-kloori-20 3- (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri 430 mg esimerkissä 27 valmistettua yhdistettä - " liuotetaan 6 ml:aan metanolia, lisätään 41 mg natriumhyd- roksidia 1 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan 24 tuntia ’· · 25 RT:ssa. Seos tehdään happamaksi pH-arvoon 3 muutamalla tipalla kaliumvetysulfaattiliuosta ja uutetaan etyy-·'·'· liasetaatilla. Uute pestään vedellä ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kromatografointi toteutetaan sili-kapylväällä, joka on alustettu DCM:n ja pentaanin seok- • « · 30 sella (80/20, tilavuus/tilavuus). Reagoimaton esteri eluoi • · · *, odotetun hapon, joka sitten uudelleenkiteytetään DCM:n ja t · · V ’ isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 232 - 234 °C
a^6 = -254° (c = 0,3; kloroformi) .
i i «
III I I
I I
43 1 0 4 0 6 9
Esimerkit 29 ja 29a 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli) -1-(3,4-dimetoksifenyyli-sulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini (cis-isomeerit: 5 yhdisteet) 230 mg esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä liuotetaan 5 ml:aan DCM:a, lisätään 50 mg DIPEA:a ja sitten 165 mg BOP:a ja seos jätetään 5 minuutiksi RT:aan. Seos jäähdytetään jäähauteessa ja sitten sen läpi kuplite-10 taan ammoniakkikaasuvirta 1 minuutin ajan ja 15 minuutin kuluttua vielä 1 minuutin ajan. Lisätään vettä ja sitten suuri määrä etyyliasetaattia kahden faasin aikaansaamiseksi. Orgaaninen liuos pestään natriumkarbonaattiliuok-sella, vedellä, kaliumvetysulfaattiliuoksella, vedellä ja 15 sitten suolan vesiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (93/7, tilavuus/tilavuus). Saatua tuotetta tritu-roidaan DCM:n, isopropyylieetterin ja heksaanin seoksessa. Se sisältää 1/3 moolia isopropyylieetteriä.
20 ai6 = -189° (c = 0,23; kloroformi).
Esimerkin 29 yhdiste voidaan valmistaa toisen me- • · · ' netelmän mukaisesti.
I » • '· A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-((2S-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyylimetyy-·. ; 2 5 li) ] aminobentsofenoni ·*·*; 33,9 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistettua • · .·:*· happoa liuotetaan 300 ml:aan kloroformia. Lisätään 15 g tionyylikloridia ja seosta refluksoidaan 1,5 tuntia. Seos ... haihdutetaan kuiviin, sen jälkeen jäännös otetaan talteen • » · 3 0 DCM:iin ja haihdutetaan jälleen. Seos liuotetaan t · · 300 ml:aan DCM:a, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään !* : 10,5 g (L)-proliiniamidivetykloridia ja sitten lisätään hitaasti 18 g DIPEA:a 20 ml:ssa DCM:a niin, että reak- i · tioseoksen lämpötilan ei anneta ylittää 3 °C:tta.
i i VII i · I « « 44 1 0 4 0 6 9
Sen jälkeen, kun on pidetty yksi yö RT:ssa, reak-tioseos pestään natriumbikarbonaatilla (kaksi kertaa) ja sitten kaliumvetysulfaatilla (kaksi kertaa), reaktioseos kuivataan ja väkevöidään. Saatu raakatuote liuotetaan 5 mahdollisimman pieneen määrään DCM:a ja lisätään tipoittaan isopropyylieetteriin (1,2 1) sekoittaen. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 2 tuntia, saatu sakka suodatetaan ja sitten kuivataan tyhjössä 6 tuntia 60 °C:ssa. Saadaan talteen 42 g.
10 af = -40,8° (c = 1,0 07; kloroformi).
B) 2- ( (2S) -2-karbamoyylipyrrolidi.nokarbonyyli) -5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-3-hydroksi-indoliini (cis-isomeerit: 2 yhdistettä) 15 5 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta liuotetaan 50 ml:aan metanolia. Liuos jäähdytetään -10 °C:seen; lisätään 1,35 g DBU:ä ja seos pidetään 60 tuntia -10 °C:ssa. Yhdiste kiteytetään; se suodatetaan (cis-yhdiste 1) . Kiteytysnesteet neutraloidaan KHS04:lla ja 20 seos haihdutetaan kuiviin. Se otetaan talteen veteen, uutetaan kaksi kertaa DCM:lla ja uutteet kuivataan ja vä- « ’ kevöidään. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikalla ·’·· eluoiden AcOEt:n ja DCM:n seoksella (28/72, tilavuus/ti- ' lavuus). Saadaan talteen seos, joka liuotetaan mahdolli- . · 25 simman pieneen määrään metanolia kuumana; liukenematon j*.*. aine suodatetaan, sitten nesteet laitetaan yön ajaksi • · -4 °C:seen ja cis-yhdiste 2 kiteytyy.
• i i m = 1,25 g ... af = -196° (c = 0,351; kloroformi).
• · · *·*/ 30 NMR-spektrin analyysi osoittaa, että läsnä on yksi • · · mooli MeOH:a moolia kohti tuotetta. Tuotteen uudelleenki- t :T: teytys etanolista mahdollistaa kiteissä olevan liuottimen poistamisen.
9 4 I
Sp. = 154 - 162 °C
« ( « ' ·' 35 af = -204° (c = 0,3; kloroformi) 11« U · · % |
I I I
e 104069 45 βρ5 = -131° (c = 0,27; kloroformi/metanoli: 8/2: tilavuus/tilavuus) Tämä yhdiste on liuotinta lukuunottamatta identtinen tämän esimerkin ensimmäisessä menetelmässä valmistetun 5 yhdisteen kanssa.
Yhdiste, joka kiteytetään vaiheessa B) edellä ja jota kutsutaan cis-yhdisteeksi 1, uudelleenkiteytetään metanolista.
Sp. = 190 °C
10 aD = +115° (c = 0,3; kloroformi)
Esimerkki 30 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(hydroksi-metyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-indoliini, cis-iso-15 meerit A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-(2-(hydroksimetyyli)pyrrolidinokarbonyyli-metyyli)]aminobentsofenoni Tämä yhdiste saadaan saattamalla (L)-prolinoli rea-20 goimaan esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistetun hapon kanssa tavallista menettelyä noudattaen.
. B) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi- fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(hydroksimetyyli)- • · · pyrrolidinokarbonyyli]indoliini, cis-isomeeri • · » · '1,:# 25 1,5 g edellisen vaiheen yhdistettä syklisoidaan [ * niin, että läsnä on 380 mg DBU:ä 2 ml:ssa DCM:a. Sen jäi- • · · : .* keen, kun on pidetty 3 vuorokautta RT:ssa, lisätään 1 ml • · · ·.· · DCM:a ja sen jälkeen seosta kuumennetaan 40 °C:ssa yön yli. 3 pääyhdisteen muodostuminen havaitaan TLC:n avulla 30 silikalla (eluenttina AcOEt) .
:*·*; Vähiten polaarinen fraktio eluoidaan kromatogra- t f iällä silikalla käyttäen DCM:n ja AcOEt :n seosta (60/40 - , » f e 80/20, tilavuus/tilavuus). Sen jälkeen toteutetaan kro-matografointi alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja MeOH:n 35 seoksella (99/1, tilavuus/tilavuus). Saatu fraktio on i < 104069 46 TLC:n mukaan homogeeninen. Tuote uudelleenkiteytetään kolme kertaa DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta. Saadaan odotettu tuote, jonka HPLC-puhtaus on yli 99 %. m - 155 mg
5 Sp. = 194 - 197 °C
ai5 = -195° (c = 0,2; kloroformi).
Synteesit (D)-proliinisarjassa: esimerkki 31. Esimerkki 31 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-10 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2R)-2-(metoksi- karbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]indoliini, cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-((2R)-2- (metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbo- 15 nyylimetyyli)]arainobentsofenoni Tämä yhdiste saadaan esimerkin 10 - 11 vaiheessa A valmistetusta haposta (3 g), johon on lisätty 1,2 g metyyli- (D)-prolinaattia ja 2,8 g BOP:a 10 ml:ssa DCM:a niin, että läsnä on 1,15 g trietyyliamiinia. Seoksen an-20 netaan olla 1 tunti RT:ssa ja sitten se laimennetaan DCM:11a, orgaaninen faasi pestään natriumkarbonaatilla ja . .*. kaliumvetysulf aatilla, kuivataan ja väkevöidään. Raaka- ;·. tuote kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM: n ja ’ . AcOEt:n seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus). Sen jälkeen 25 saatu tuote uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieet- terin seoksesta.
• · · i *·: Sp. = 140 - 141 °C.
• · · ·.* * ai5 = +28,5° (c = 0,27; kloroformi).
B) 5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-3 0 fenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2-[ (2R) -2- (metoksikarbonyy- li) pyrrolidinokarbonyyli] -indoliini , cis-isomeeri .1. 1,5 g edellistä yhdistettä refluksoidaan yön yli 5 ml: ssa DCM:a niin, että läsnä on 360 mg DBU:ä. Seos kro-matografoidaan alumiinioksidilla. DCM:n ja AcOEt:n seok-35 sella (95/5, tilavuus/tilavuus) eluoituu vähiten polaari- t · « · 47 104G69 nen fraktio (m = 300 mg), joka uudelleenkiteytetään kaksi kertaa DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 186 - 188 °C
α£5 = +245° (c = 0,4; kloroformi).
5 Tämä yhdiste on esimerkissä 27 kuvatun yhdisteen (D)-proliinista saatu enantiomeeri.
Esimerkit 32 ja 32a N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-kloori-3- (2-kloorifenyyli)-1-(4-etoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-10 roksi-2-indoliinikarboksiamidi, trans-isomeeri ja cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(4-etoksifenyylisulfonyyli)-N- (Ν'-metyyli-N'-(metoksikarbonyylimetyyli)karbamoyyli-metyyli]aminobentsofenoni 15 5,7 g 2',5-dikloori-2-(4-etoksifenyylisulfonamido)- bentsofenoni liuotetaan käyttäen argonia suojakaasuna 40 ml:aan DMF:a ja lisätään 400 mg 80-%:ista natriumhyd-ridiä 0 °C:ssa; 15 minuutin kuluttua lisätään 4,3 g metyyli-N- (bromiasetyyli) sarkosinaattia . 48 tunnin kuluttua 20 odotettu tuote uutetaan tavalliseen tapaan ja sitten puhdistetaan kromatografiällä silikalla eluoiden DCM:n ja . AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus) ja uudel- • f · ,;·· leenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
• Sp. = 158 - 160 °C
2 5 B) N-metyyli-N-metoksikarbonyylimetyyli-5-kloori-3- *·”· (2-kloorifenyyli)-1-(4-etoksifenyylisulfonyyli)-3-hydrok- • · · ·' ' ί si-2-indoliinikarboksiamidi, trans-isomeeri 1 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuo- m tetaan 4 ml:aan DCM:a ja käsitellään 90 minuutin aikana 30 RT:ssa 312 mg:11a TBD:ä. Lisätään kaliumvetysulfaatti- liuosta, DCM haihdutetaan tyhjössä, seosta uutetaan • t ·
AcOEt:11a ja uute pestään ja kuivataan magnesiumsulfaatil-’.· : la. Odotettu tuote saadaan kromatografoinnilla silikagee- ;1(1: Iillä eluoiden DCM:n ja AcOEt :n seoksella (90/10, tila- 35 vuus/tilavuus) .
48 104C69 m = 590 mg
Sp. = 168 - 171 °C DCM:n ja heksaanln seoksesta uudelleenko.teyttämisen jälkeen.
C) N-metyyli-N-metoksikarbonyyliinetyyli-5-kloori-3-5 (2-kloorifenyyli)-1-(4-etoksifenyylisulfonyyli)-3-hydrok- sl-2-lndolllnikarbokslamldi, cis-isomeeri 2,96 g vaiheessa A saatua yhdistettä suspendoidaan 20 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan THF:a; lisätään 100 mg natriummetylaattia ja sen jälkeen seos jätetään 7 tunniksi 10 jääkaappiin. Lisätään vettä, seos neutraloidaan ka-liumvetysulfaattiliuoksella ja osa metanolista haihdutetaan tyhjössä. Uutetaan AcOEt:lla, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan alumiinioksidilla ja sitten eluoidaan DCM:n ja AcOEt:n seoksella (80/20, tilavuus/tilavuus). 15 Saadaan 850 mg odotettua tuotetta, joka uudelleenkiteyte-tään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
NMR-spektri on esitetty kuviossa 6.
Käyttämällä samanlaisia menetelmiä kuin edellä on kuvattu valmistettiin välituoteyhdisteet (VI) keksinnön 20 mukaisten yhdisteiden (I) synteesiä varten.
Valmistetut yhdisteet (VI) on kuvattu taulukossa 1 jäljempänä.
: ·., Valmistetut yhdisteet (I) on kuvattu taulukossa 2 • · jäljempänä.
'.'y.i 25 :·.·. R'2
! "XX
v · 30 ^^Si-CH,-C0N 6 .*:·. I 2 \ • · · I n SO, R7
- /S
R'5 O
• · 49 104069
Taulukko 1
R'i R' s R'2 -N-'116 Sp· <OC) tai IR
Nd Liuotin 5 *7
Br- 3 ,4-CH30 F- CH3 82-83 -N-ch2co2ch2c6h5 DCM/isopropyyli-eetteri
Cl- 3,4-CH30 Cl- CH3 164-166 10 -N-CHjCHjCOjCH-j DCM/isopropyyli- eetteri
Cl- 3,4-CHjO Cl- CH3 p 128 -N-CH2CH2N-Et DCM/isopropyyli-eetteri 15 Cl- 3,4-CH30 Cl- fy 105 -N-CH2CH2C02CH3 DCM/isopropyyli-eetteri C1- 2.4-ΟΗ,Ο Cl- .n^\.co2CH2C4H3 142'143
N—/ MeOH
20 a CHS0' 3,4-CHj Cl- -N-CH2CH2C02CH3 IR (1) ;:·· Cl- 3,4-CHjO Cl- iPentyyli 85 • ’·· -N-CH2CH2C02CH3 isopropyyli- . ,:, eetteri/DCM_ ·;·; 25 Br- 3,4-CH30 Cl- -N-CH2CH2C02CH3 ir ·· · - --------- • · * • · 'Cl- 3,4-CH,0 Cl- / \ 199 :m: : -N s \_/ DCM/isopropyyli- _____eetteri_ :T: ci- 3,4-CHjO ci- 135 ί ! ί N-CH,CO,CH, isopropyyli- 223 eetteri/DCM/ ;**·' _____AcOH___
Cl- 3,4- CH30 Cl- Pr 113 N-CH2CH,-co,CH3 DCM/isopropyyli- 35 __ J eetteri_ so 104069
Cl- 3,4-CH30 Cl- fy 160 -N-CHj-COjCHj isopropyyli-eetteri 5 Cl- 3,4-CHjO ci- NH-C02-iBu 197-198 __j
Cl- 3,4- CH30 Cl- (3) 3 co2ch2c6h5 10 IR (1) (DCM) 1740 cm"1 terävä 1680 cm"1 leveä IR (2) (DCM) 1735 cm"1 terävä 1660 - 1680 cm"1 jakaantunut (3) Tämä yhdiste karakterisoidaan optisen kiertonsa 15 avulla: a” = -36,8° (c = 0,44; kloroformi).
Taulukko 2 20 £ . TCrf£> I CON( 6 : ^°2 r7
=;= X
=T: 30 t · · • · · • · ·
Kullekin kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jossa on jäljempänä esitetyn taulukon substituentit R'a, R'5, R'2 ja NR6R7, on esitetty cis-isomeeri ja sen jälkeen trans-• 35 isomeeri, ellei toisin ole ilmoitettu.
51 104069
Esi- R't r'3 r<2 Sp. (»e) tai NHR
merkki -N T . ,.
N Liuotin ___________ 33 Br- 3,4-CH30 F- CH-, 87-95 5 34 -N-CH2CO,CH2C6H5 nhr 35 100-103 36 Cl- 3,4-CHjO Cl- fH3 154-157 • n-ch2ch2co2ch3 DCM/isopropyyli-eetteri 10 37 cis Cl- 3,4-CHjO Cl- CH-j 140-144 -n-ch2ch2co2h DCM/isopropyyli- eetterl 38 Cl- 3,4-CH30 Cl- CHj ψ. 222-225 mlxture -^-CH2CH2N-Ex DCM/isopropyyli- eetteri
39 Cl- 3,4-CHjO Cl- Et NHR
40 " -n-ch2ch2co2ch3 ^ 41 Cl- 3,4-CH30 Cl- Et 166 9n -N-CH2CH2C02H DCM/isopropyyli- cis eetteri : 42 /—\ /Ch3 119 43 Cl- 3,4-CHjO Cl- -N AcOEt/isopropyy- : \—' ch3 lieett^^i
MeOH
, Zo :*·*; 44 Cl- 3.4-CH3O Cl- <Ph2C6h5 rH 179 cis 2 2 CH-j DCM/isopropyyli- *.* '_____eetteri_ 45 109 Ί' 30 «· “ e“(i?ropyyli· ::: 46 —' 196 DCM/isopropyyli- _____eetteri_ 47 134 (iPr)20 ; ; 35 48 Cl- 2,4-CH30 Cl- -N N.CO,CH2C6H5 195 ' .,1 DCM-isopropyyli- eetteri « 52 104069 49 Cl- 3,4-CH 3<D Cl- & 236 cis -N-CH2CH2CONH2 isopropyyli- eetteri c 5° 154 ö isopropyyli- 51 CH3 3,4-CH3 Cl- Et eetteri -N-CH2CH2C02CH2 g 7 isopropyyli- eetteri 52 Cl- 2,4-CH30 Cl- / \ ' 194
1 n -N NH
xu . \_/ MeOH/ isopropyyli- °i-s_______.__eetteri_ 53 Cl- 3,4- CH30 Cl- iPentyyli 195 cis -N-CH2CH2C02cH, isopropyyli-
eetteri/DCM
]_5 54 138-140 , _ isopropyyli- 55 Br- 2,4-CH30 Cl- f eetteri -n-ch2ch2co2ch3 140 isopropyyli-__eetteri_' I 56 _ 242-245 20 /\ DCM/isopropyyli- 57 Cl- 3,4-CH30 Cl- _N S eetteri \-/ 225 : MeOH/isopropyy- ' ,, ' lieetteri '· Cl- 2,4-CH30 Cl- _ 228 58 a 221
DCM/MeOH
• · · • · · _ _ • -- —..... . ------- ' 1 - 131-134 cQ ct , , ru n ct B DCM/isopropyyli- 30 ’ 3 -n-ch2ch2ch2co2ch3 eetteri/heksaani ·'!’· 59a • · · *·. 121 DCM/eetteri/ heksaani « · · • « a i 53 I 104069 162-166 60 Cl- 3,4-CHjO Cl- 'Bu DCM/isopropyyli- 61 n-ch2ch2co2ch3 eetteiJb I - DCM/isopropyyli- ^ eetteri/heksaani 62 Cl- 3,4-CH30 Cl- ft 176 63 -N-CH,CO,CH, lsopropyyli-
L 1 1 eetteri/DCM
TO
10------ 64 Cl- 3,4-CHjO Cl- 148 ft isopropyyli-
-N-CH2CH2C02CH, eetteri/DCM
65 2 2 2 3 122 isopropyyli-
eetteri/DCM
15 :
66 Cl- 3,4-CHjO Cl- ^ NMR
67 N.CH2C02CH3 168 isopropyyli- _____________eetteri__ 68 Cl- 3,4-CH30 Cl- iBu 179-182 20 cis K-(CH2)2C02H DCM/isojpropyyli- ________eetteri_ 69 Cl- 3,4-CH30 Cl- ψ 139 • '·· cis n-ch2co2h DCM/isopropyyli- . ,:. _________ eetteri__ 25 70 Cl- 3,4-CH30 Cl- fr 130 .. . cis N-CH2C02H isopropyyli- • ‘ ί eetteri • · __________________________ • 1 · *·1 1 71 Cl- 3,4-CH30 Cl- ft 136
N-(CH,)3C02H
cis 1 1 L DCM/'isopropyyli- ··· eetteri • · · ^. - _______ -.
• · · • 30 72 Cl- 3,4-CH30 Cl- ft 135 cis n-ch2-conh2 DcM/isopropyyli- :1·1! eetteri • « • 1 · • · • · r » • ·
« I
• I · 54 104069 ) 73 Cl- 3,4-CH30 Cl- 197 /\_NHro crcH \ MeOH/isopropyy-N >NHC02C(CH3)3 lieetteri 74 V 2U j
.. MeOH
D
75 Cl- 3,4-CH30 Cl- N/\ NH NMR
cis N/ 76 Cl- 3,4-CH30 Cl- /—\ Fumaraatti 10 cls _/ NH2 152-156 DCM/i sopropyy1i- ___.____eetteri_ 76a Cl- 3,4- CH30 Cl- 137 -N isopropyyli- COjCHjCgHj eetteri/MeOH/ 15 ^6b ή heksaani 183-185 heksaani 20 - esimerkki 34 analyysi: laskettu: C: 55,54 H: 4,24 C: 3,93 ; todettu: 55,72 4,57 3,83 ;·. NMR-spektrit taajuudella 200 MHz (DMSO: 2,5 ppm) - esimerkki 34: kuvio 5 25 “ esimerkki 38 .1.1 0,7 - 1,1 ppm: m: 6H, 2 CH3 (Et) :#t;' 2-4 ppm: m: 17H: 2CH2 (Et), 2 CH2-N, N-CH3, 2 OCH3 *·1 ' 5,2 - 5,7 ppm: 3s: 1H: H (indoliini) 6.2 - 8,2 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset ί,Σ : 30 - esimerkki 39 :T: 0,3 - 1,2 ppm: m: 3H: CH3 (Et) .j. 1,5 - 4,3 ppm: m: 15H: CH2-C0, CH2 (Et), CH2-N, 2 0CH3, co2ch3 » « 5.2 - 5,6 ppm: 3s: 1H: H (indoliini) ,·' 35 6,2 - 8,2 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset 55 104069 - esimerkki 40 0,8 - 1,1 ppm: m: 3H: CH3 (Et) 2.2 - 3,9 ppm: m: 15H: CH2CO, CH2 (Et), CH2N, C02CH3, 2 OCH3 5.3 - 5,7 ppm: 2s: 1H: H (indoliini) 5 6,6-8,2 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 63 0,4 - 1 ppm: jakaantunut t: 3H: CH2-CH2-CH3 5 ppm: m: 2H: CH2-CH2-CH3 2.5 - 4,4 ppm: m: 13H: CH2-CH2-CH3, NCH2COOCH3, 2 OCH3 10 5,2 - 5,8 ppm: bs: 1H: H (indoliini) 6.5 - 8,3 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 66 0-1,5 ppm: m: 3H: CH2-CH3
2.3 - 5,8 ppm: m: 14H: CH2-CH3, NCH2COOCH3, 2 OCH3, H
15 (indoliini) 6,1 - 8,3 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 75 1,95 ppm: bs: 2H: NH2 2,7 - 5,3 ppm: m: 12H: 2 OCH3, 2 NCH2, H (indoliini), CHNH2 20 6-8,3 ppm: m: 11H: OH + aromaattiset - esimerkki 76a , als = +102 (c = 0,35; kloroformi) * « f - esimerkki 76b i » : " als = -158 (c = 0,2; kloroformi).
25 «
Jotkut taulukossa 2 kuvatun keksinnön mukaiset yh-[1·]: disteet ovat käyttökelpoisia muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa. Esimerkiksi yhdiste 41 saatiin • yhdisteestä 39 käsittelemällä emäksisessä väliaineessa 30 metanolissa Me0H/H20. Yhdiste 49 valmistettiin yhdisteestä • ♦ · 1.^ 41 käsittelemällä vesipitoisella ammoniakilla DIPEA:n ja • ft BOP:n läsnä ollessa.
? 1 · f # · < I i • • · • t • · # • · · « · · « · • ·
* I
• · « · < 1 56 104069
Esimerkki 77 N-etyyli-N-(2-aminoetyyli)-5-kloori-3-(2-kloori-fenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-roksi-2-indoliinikarboksiamidi (cis-isomeeri) 5 500 mg yhdistettä 49 liuotetaan 10 ml:aan ase- tonitriiliä ja 10 ml:aan vettä ja lisätään 252 mg pyri-diiniä ja 380 mg bis(trifluoriasetoksi)jodibentseeniä. Sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen seos otetaan talteen vetykloridihappoliuokseen, uutetaan eetterillä, tehdään 10 alkaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella, uutetaan DCM:lla ja uute kuivataan ja väkevöidään. Saadaan öljy ja odotettu tuote kiteytetään sen jälkeen eetteristä, m = 150 mg Sp. = 164 °C 15 Esimerkki 78 N-etyyli-N-[(IS)-1-(etoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyyli-sulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi (cis-isomeeri) 20 A) N-[2-(2-kloorifenyylikarbonyyli)-5-kloorifenyy- li]-N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiinihappokloridi i
Seosta, joka sisältää 11 g esimerkin 10 - 11 vai-heessa A) valmistettua happoa ja 5 g tionyylikloridia • 10 ml:ssa kloroformia, kuumennetaan 1 tunti 60 °C:ssa.
I ' I
2 5 Seoksen annetaan palautua RT: aan, väkevöidään tyhjössä ja jäännös otetaan talteen DCM:iin (kaksi kertaa). Saadaan t · keltainen öljy, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa • · · * vaiheessa.
IR: 1800 cm'1 (C=0) ·« · *·** 30 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- ··* V’ fonyyli)-N-(Ν'-etyyli-N'-((IS)-1-(etoksikarbonyylietyy- li) etoksikarbamoyylimetyyli) ] aminobentsofenoni .··, Tämän yhdisteen valmistus toteutettiin julkaisun J.
• ·
Org. Chem. , 1985, 50, 945 - 950 mukaisesti.
« I i « « •
«Il I
• «
Iff 57 1 0 4 0 6 9 5,15 g (L)-Boc-(N-Et)-AlaOEt:a käsitellään 10 ml :11a TFA:a 0 °C:ssa Boc-ryhmän poistamiseksi. Seos väkevöidään tyhjössä, otetaan talteen 20 ml:aan DCM:a, jäähdytetään -78 °C:seen ja lisätään 2 ekvivalenttia TEA:a 5 ja edellisessä vaiheessa valmistettua happokloridia liuotettuna DCM:iin. Sen jälkeen, kun on pidetty 18 tuntia RT:ssa, seosta uutetaan DCM:lla, uute pestään vedellä ja sitten kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (90/10, tilavuus/tilavuus). Odotettu 10 tuote kiteytetään isopropyylieetteristä.
Sp. = 112 °C
m = 8 g C) N-etyyli-N-[(IS)-1-(etoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisul-15 fonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi (cis-isomee- ri)
Edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä sekoitetaan RT:ssa 18 tuntia 10 ml:ssa THF:a ja 20 ml:ssa etanolia, niin että läsnä on 1,46 g DBU:ä. Seos väkevöidään tyhjös-20 sä, jäännös otetaan talteen DCM:iin, pestään vedellä, väkevöidään ja tuote kromatografoidaan alumiinioksidilla : eluoiden AcOEt:n ja DCM:n seoksella (10/90, tilavuus/tila- vuus) .
. NMR
25 0 - 0,9 ppm: jakaantunut d: 3H: CH-CH3 • · 0,9 - 1,7 ppm: m: 6H: 2 CH3 (etyyli)
2,6 - 5,8 ppm: m: 12H: 2 0CH3, NCH2, 0CH2, NCH, COCH
• · · ' 6,1-8,3 ppm: m: 11H: OH - 10H aromaattiset • · « • · · • « · * · · • · t • · « • · · • ψ ψ « f % t 58 104069
Esimerkit 79 ja 80 N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 5 ja trans-isomeeri A) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]bentsyyli- amiini
Valmistus julkaisun J. Am. Chem. Soc., 1950, 72.
3298 mukaisesti.
10 107 g bentsyyliamiinia, joka on 200 ml:ssa etano lia, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään hitaasti 172,2 g metyyliakrylaattia 250 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen, kun on pidetty 13 vuorokautta RT:ssa, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja sitten osa öljymäisestä jäännöksestä 15 tislataan.
Kp. = 135 - 140 °C 0,6 mmHg:n paineessa m = 30 g IR: 1730 cm'1 B) N,N-(2-dimetoksikarbonyyli)etyyli]amiini 20 27,9 g edellisessä vaiheessa saatua amiinia, joka on laitettu 500 ml:aan metanolia, sekoitetaan 3 g.-n kanssa * * * 5-%:ista palladiumia puuhiilellä ja käsitellään vetypai- • neessa 1 tunnin ajan. Seos suodatetaan CelitelläR, huuhdotaan metanolilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä; 25 jäljelle jäänyt öljy käytetään sellaisenaan seuraavassa * · · ' * : vaiheessa.
• C) N,N-di- [2-(metoksikarbonyyli) etyyli]bromiaset- amidi
Seos, joka sisältää 14,3 g edellisessä vaiheessa • · · | 30 valmistettua amiinia, 100 ml DCM:a ja 10,6 ml TEA:a, jäähdytetään jäähauteessa; lisätään tipoittain 15,3 g • · · *.* · bromiasetyylibromidia ja sitten seoksen annetaan sekoittua ! 48 tuntia RT:ssa, Seosta uutetaan DCM:lla, uute pestään lv, vedellä ja sitten suoritetaan kromatografointi silikalla * 59 104069 eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tila-vuus). Odotettu tuote saadaan öljyn muodossa, m = 15,9 g IR: 1650 cm'1 ja 1730 cm'1 5 D) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-N-[Ν',N-di-(2-(metoksikarbonyyli)etyyli)karbamo-yylimetyyli]]aminobentsofenoni
14,3 g 2',5-dikloori-2-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonamido)bentsofenonia laitetaan 180 ml:aan DMF:a ja li-10 sätään 1,1 g natriumhydridiä annoksittain. Sekoitettiin 1 tunti RT:ssa, minkä jälkeen seos jäähdytettiin jäähautees-sa ja lisätään 14,3 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta ja seoksen annetaan sekoittua 72 tuntia RT:ssa. Seosta uutetaan DCM:lla, uute pestään vedellä ja sitten 15 kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (93/7, tilavuus/tilavuus). m = 28,4 g Sp. = 130 °C
E) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-20 (2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, cis-isomeeri 12 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä • ja 0,930 g natriummetylaattia, joka on 150 ml:ssa metano- ; lia, sekoitetaan 0 °C:ssa ja sen jälkeen seoksen annetaan ·:'! 25 sekoittua yön yli RT:ssa. Reaktioseos neutraloidaan lisää- mällä 5-%:ista KHS04:a ja sitten liuotin haihdutetaan tyh- * · jössä. Jäännös kromatografoidaan alumiinioksidilla eluoi- • · · den DCM:n ja AcOEt:n seoksella (8/2, tilavuus/tilavuus).
... Saadaan talteen 2,4 g odotettua tuotetta, joka kiteytetään • · · 30 metanolista.
X ‘ Sp. = 175 °C
M· • · · • · · « 60 104069 F) N,N-di-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-indoliinikarboksiamidi, trans-isomeeri
Edellisen vaiheen kromatografointia jatketaan ja 5 eluointi suoritetaan DCM:n ja MeOH:n seoksella (9,5/0,5, tilavuus/tilavuus). Saadaan 1,82 g trans-isomeeria, joka kiteytetään isopropyylieetteristä.
Sp. = 85 °C.
Esimerkit 81, 82 ja 83 10 2-( (2R)-2-karbamoyylitiatsolidinokarbonyyli)-5- kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulf onyyli) -3-hydroksi-indoliini (cis-isomeeri: 2 yhdistettä ja trans-isomeeri) A) (L)-4-tiatsolidinikarboksiamidi 15 Tämä yhdiste valmistetaan julkaisun J. Med. Chem., 1981, 24., 692 mukaisesti.
B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-((2R)-2-karbamoyylitiatsolidinokarbonyylime-tyyli)]aminobentsofenoni 20 Tämä yhdiste saadaan tavallisilla menetelmillä esimerkin 10 - 11 vaiheessa A) valmistetusta haposta.
Sp. = 125 °C eetteristä kiteyttämisen jälkeen.
• · C) 2-((2R)-2-karbamoyylitiatsolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisul- ’ 25 fonyyli)-3-hydroksi-indoliini • · · l 4,3 g vaiheessa B) saatua tuotetta syklisoidaan :T: 90 ml:ssa MeOH:a RT:ssa niin, että läsnä on 1 g DBU:ä.
Seos väkevöidään, jäännös otetaan talteen veteen ja i j DCM:iin, kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään | · I 30 KHS04:11a ja sitten kuivataan ja väkevöidään. Jäännös • Il kromatografoidaan alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja · · *.· * MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tilavuus) . Yhdiste saa daan cis-muodossa (2 diastereoisomeerin seos): 1,5 g, ja sitten trans-muodossa (2 diastereoisomeerin seos) : m = : 35 1 g.
6i 104069 a) Cis-fraktio kiteytetään MeOHrn ja DCM:n seoksesta cis-yhdisteen 1 saamiseksi.
Sp. = 176 °C isopropyylieetteristä kiteyttämisen j älkeen.
5 aD = +57 (c = 0,1; kloroformi).
b) Edellisen tuotteen kiteyttämisnesteet kromato-grafoidaan silikalla eluoiden AcOEtrn ja DCM:n seoksella (30/70, tilavuus/tilavuus). Saatu cis-yhdiste 2 uudel-leenkiteytetään eetteristä.
10 Sp. = 205 °C
aD = -185° (c = 0,3; kloroformi).
c) Trans-fraktio (2 diastereoisomeerin seos) uudel-leenkiteytetään isopropyylieetteristä.
Sp. = 170 °C
15 Esimerkit 84, 85, 86 ja 86a 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli) -1-(3,4-dimetoksife-nyylisulfonyyli) -3-hydroksi-2- [ (2S) -2- (N,N-di-metyylitiokarbamoyyli)pyrrolidinokarbonyyli]in-doliini, cis-isomeria (2 yhdistettä), (trans-iso- 20 meeria: 2 yhdistettä) A) (L)-(Ν'-Boc)-N,N-dimetyyliproliinitioamidi Tämä yhdiste valmistetaan julkaisun J. Med. Chem., : " 1989, 2178 mukaisesti.
2,36 g (Ν'-Boc)-N,N-dimetyyliproliiniamidia kuu- 25 mennetaan vedettömässä tolueenissa käyttäen argonia suo-:1·1: jakaasuna 80 °C:ssa 4 tuntia niin, että läsnä on 2,3 g
Lawessonin reagenssia. 24 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan ja lisätään isopropanolia. Muodostunut sakka ero-tetaan, isopropanoli haihdutetaan ja jäännös kromatogra- • « · 30 foidaan silikalla eluoiden heksaanin ja AcOEt:n seoksella • · · (30/70, tilavuus/tilavuus). Saatu tuote uudelleenkiteyte- • · V : tään kylmänä DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta : : (30/70, tilavuus/tilavuus).
Sp. = 62 °C
« · * 62 1 0 4 0 6 9 B) 2’,5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli) -N- ((2S) -2- (Ν' ,N' -dimetyylitiokarbamoyyli)pyrro-lidinokarbonyylimetyyli)]aminobentsofenoni 3 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta 5 liuotetaan 10 ml:aan DCM:a ja käsitellään 0 °C:ssa 2 tuntia 10 ml :11a TFA:a. Seos haihdutetaan kuiviin, sitten lisätään 20 ml DCM:a ja 6,1 g esimerkin 10 - 11 vaiheessa A) valmistettua happoa 0 °C:ssa ja seos neutraloidaan 3 g:lla DIPEA:a. 5,15 g BOP:a liuotetaan 30 ml:aan DCM:a 10 ja tämä liuos lisätään edelliseen liuokseen 0 °C:ssa 30 minuutin aikana; pH pidetään neutraalina lisäämällä DIPE-A:a ja seoksen annetaan sekoittua 3 tuntia 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on pidetty yksi yö RT:ssa, seosta uutetaan tavalliseen tapaan ja sen jälkeen kromatografoidaan sili-15 kalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (85/15, tila-vuus/tilavuus). Saatu tuote uudelleenkiteytetään isopro-pyylieetteristä.
Sp. = 182 - 185 °C
aD = -72° (c = 0,32; kloroformi).
20 C) 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi- fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-2-[(2S)-2-(N,N-dimetyyli-tiokarbamoyyli)pyrrolidinokarbonyyli]indoliini (cis-iso-
• I
meriä: 2 yhdistettä ja trans-isomeria: 2 yhdistettä) 3,8 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä li- ' 25 uotetaan 15 mitään DCM:a ja seosta kuumennetaan palautus- • · · • V jäähdyttäen 36 tuntia niin, että läsnä on 850 mg DBU:ä.
:: : Muodostuneet eri isomeerit erotetaan peräkkäisillä kroma- tografia-ajoilla silikalla.
.'j'. a) Käyttämällä DCM:n ja AcOEt:n seosta (85/15, ti- 30 lavuus/tilavuus) odotettu yhdiste eluoituu ensin 2 cis- • t t 1 diastereoisomeerin seoksen muodossa. Vähemmän liukoinen • · · * diastereoisomeeri kiteytetään kaksi kertaa DCM:n, isopro- pyylieetterin ja metanolin seoksesta ja sitten uudelleenkiteytetään mahdollisimman pienestä määrästä DMF: a 35 60 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään 2 tilavuutta etanolia.
104069 63
Sp. = 270 °C
aD = -278° (c = 1; kloroformi).
b) Edellisen seoksen kiteyttämisnesteet otetaan talteen DCM:n ja isopropyylieetterin seokseen ja toinen 5 cis-diastereoisomeeri kiteytetään siitä.
Sp. = 249 - 251 °C
aD = +42° (c = 0,22; kloroformi) c) Viimeiseksi eluoituneet kromatografiafraktiot sekä fraktioiden a) ja b) kiteyttämisemäliuokset yhdiste- 10 tään ja kromatografoidaan jälleen silikalla eluoiden hek-saanin ja AcOEt:n seoksella (20/80, tilavuus/tilavuus). Ensin eristetään fraktio, joka uudelleenkiteytetään 3 kertaa DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta ja liukenematon aine poistetaan paperille jokaisen uudelleenki- 15 teytyksen välillä. Näin saadaan trans - isomeeri 1.
Sp. = 191 - 193 °C
aD = +74,5° (c = 0,2; kloroformi).
d) Toinen fraktio sisältää trans-isomeerin 2, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seok- 20 sesta ja kiteytyy 1/3 moolin kanssa isopropyylieetteriä.
Sp. = 170 °C
aD = -266° (c = 0,14; kloroformi).
Esimerkit 87, 88 ja 89 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5- 25 kloori-3-sykloheksyyli-l-(3,4-dimetoksifenyylisul- fonyyli)-3-hydroksi-indoliini (cis-isomeerit: 2 • · .···. yhdistettä, trans-isomeeri) • · ( A) 5-kloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyy-li)amino]sykloheksyylifenoni » i t ** 30 Liuoksen, jonka muodostavat 35,6 g 2-amino-5-kloo- • · « : risykloheksyylifenonia ja 39,5 g 3,4-dimetoksifenyylisul-
fonyylikloridia 340 ml: ssa pyridiiniä, annetaan sekoittua 24 tuntia RT:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja sen jälkeen jäännös pestään vedellä ja happoliuoksella (0,5 N
I r 35 HC1). Odotettu tuote kiteytetään etanolista.
i 64 104069
Sp. = 135 °C m = 56,1 g.
B) 2-[(N-bentsyylioksikarbonyylimetyylx-N-(3,4-dx-metoksifenyylisulfonyyli)) amino]-5-kloorisykloheksyylx-5 fenoni 3,2 g natriumhydridiä lisätään annoksittain 52,6 g:aan edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä, joka on 520 ml:ssa DMF:a, ja seoksen annetaan sekoittua 1 tunti RT:ssa. Jäähdytetään jäähauteessa, minkä jälkeen 10 lisätään tipoittain 21 ml bentsyylioksikarbonyylimetyyli- bromidia ja seoksen annetaan sekoittua 24 tuntia RT:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen veteen. Sitä uutetaan DCM:lla ja uute pestään vedellä; saatu tuote käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. 15 C) N- (5-kloori-2-(sykloheksyylikarbonyyli)fenyyli)- N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)glysiini
Edellisessä vaiheessa saatu yhdiste laitetaan 3,9 g:n kanssa 5-%:ista palladiumia puuhiilellä 700 ml:aan etikkahappoa vetyatmosfäärissä (1 atmosfääri). Reaktion 20 lopussa palladium suodatetaan Celitellä" ja huuhdotaan kuumalla etikkahapolla; liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös otetaan talteen veteen. Sitä uutetaan DCM:lla ja • ** uute pestään vedellä ja sitten väkevällä NaHC03 - liuoksella.
Saatu jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n 25 ja MeOH:n seoksella (97/3, tilavuus/tilavuus). Odotettu •« • tuote kiteytetään etanolista.
:T: Sp. = 160 °c m = 22,4 g.
D) 5-kloori-2- [N- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -30 N-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyylimetyyli)]ami- • · · nosykloheksyylif enoni : Seos, joka sisältää 9,92 g edellisessä vaiheessa • Il valmistettua happoa, 3 g (L) -proliiniamidivetykloridia ja 3,5 ml DIPEA: a 75 ml: ssa DCM: a, jäähdytetään 0 °C:seen.
,···. 35 Lisätään 8,84 g BOP:a liuoksena DCMrssa ja pH pidetään • « • # · 65 1 0 4 0 6 9 arvossa 7 lisäämällä DIPEA:a. Seoksen annetaan sekoittua 24 tuntia RTrssa. Seosta uutetaan DCM:lla ja uute pestään kylläisellä NaHC03-liuoksella, suolaliuoksella, 5-%:isella KHS04-liuoksella ja jälleen suolaliuoksella. Tuote kromato- 5 grafoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (96/4, tilavuus/tilavuus). Odotettu tuote muuttuu kiinteäksi isopropyylieetterissä.
Sp. = 110 °C m = 7,3 g 10 aD = -53,9° (c = 1; kloroformi) E) 2-((2S)-2-karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-sykloheksyyli-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri (2 yhdistettä), trans-Isomeeri 15 5,9 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä ja 1,67 g DBU:ä laitetaan 60 ml:aan metanolia samalla sekoittaen 0 °C:ssa 48 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, lisätään vettä, seosta uutetaan DCM:lla ja sitten uute pestään 5-%:isella KHS04-liuoksella. Tuote kromatografoi-20 daan alumiinioksidilla eluoiden DCM:n ja MeOH:n seoksella (98/2, tilavuus/tilavuus).
a) Vähiten polaarinen fraktio sisältää 2 cis-iso-meeria. Tämä fraktio uudelleenkiteytetään metanolista.
• *;· Näin saatu ensimmäinen yhdiste (cis 1) on puhdas HPLC:n «Ml ....: 25 mukaan.
9 9
Sp. = 185 °c.
• · \.It Uudelleenkiteyttämällä emäliuos MeOH:sta saadaan • · · ’ toinen yhdiste (cis 2). HPLC-puhtaus: 75 % (se sisältää 25 % cis 1:tä).
• · · V : 30 Sp. = 132 °C.
• · 9 V * b) Polaarisin fraktio sisältää trans-isomeerin il- meisesti yksittäisen yhdisteen muodossa, joka saadaan .···. uudelleenkiteyttämällä metanolista.
’·’ Sp. = 240 °C
: 35 aD = -55,1° (c = 1; kloroformi).
• « · • * • · M) « 104069 66
Esimerkki 89a 2-((2S)-2-karbaraoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-sykloheksyyli-l-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri (2 yh-5 distettä), trans-isomeeri Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkeille 87, 88 ja 89 on kuvattu valmistetaan analoginen yhdiste (D)-proliinisarjassa.
DCM:n ja MeOH:n seoksesta kiteyttämisen jälkeen 10 saadulla yhdisteellä on trans-konfiguraatio.
Sp. = 238 °C
aD = +164 (c = 0,245; kloroformi/metanoii, 8,2, ti-lavuus/tilavuus).
Tämän yhdisteen ja edellisen esimerkin vaiheessa E 15 b) kuvatun yhdisten NMR-spektrit ovat identtisiä.
Esimerkki 90 5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-2-[(2S)-2-(N-metyyliaminokar-bonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-3-hydroksi-indolii-20 ni, cis-isomeeri , 920 mg esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä lai- » · « tetaan samalla sekoittaen 2 0 ml:aan DCM:a, joka sisältää : " 371 mg BOP:a, 15 minuutin aikana, läpi kuplitetaan mono- « metyyliamiinivirta 10 minuutin ajan ja sekoittamista jät-25 ketään vielä 30 minuuttia. Seos otetaan talteen veteen, :**]: kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään kaliumve- :*·*: tysulfaatilla ja natriumkarbonaatilla, kuivataan ja väke- vöidään. Jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM: n ja metanolin seoksella (97,5/2,5, tilavuus/tila- • · · 30 vuus). Otetaan talteen odotettu tuote, joka kiteytetään i » · *. isopropyylieetterin ja DCM:n seoksesta.
• · · V * m = 750 mg
Sp. 158 °c aD = -216° (c = 0,3; kloroformi).
• t i I · ·
I I I I
67 1 0 4 0 6 9
Toimimalla kuten aikaisemmin kuvatuissa esimerkeissä (esimerkit 27 - 31 ja 90) ja käyttäen (L)-proliinin johdannaisia (ellei toisin ole ilmoitettu) valmistettiin muut välituoteyhdisteet (VI) keksinnön mukaisten yhdistei-5 den (I) synteesiä varten.
Valmistetut yhdisteet (VI) on kuvattu taulukossa 3 jäljempänä.
Valmistetut yhdisteet (I) on kuvattu taulukossa 4 jäljempänä.
10
Taulukko 3
Tr-b., n-ch7-co-nv I 2 nr7 so7 20 At f:
* · > I
•Il ·· · • · • · • · ··· • · · • · · ··· • · « • · · • · · » • « · ·«· * · · • ·
· I
' · * < Ψ • « I I I • · • * 104069 68 — _ R's -n' 6 Sp. (°c) α“ R7 (klorofor- ___'___mi)_ " "7 r 3.4- CH30 OD) ’N +45 H ^— 5 - c - 1.015 _conh2 ' 3.4- CH30 -N 161-163 -70,8 H' i DCM/isopropyyli- c - 0,48 __CQOCHj eetteri__' 10 2,4-CH30 -N 145-148 -17f5 H""\ c - 3 36 COOCH3 1 3.4- CH30 h"N\ “ 110 COOCH,-/ ) DCM/isopropyyli- \—/ eetteri 15------ 3.4- CH30 'N 148 Γ isopropyyli- _^H2COOCH3 [eetteri/MeOH__
Taulukko 4 20 Cl fY") . ..: I COK6 6 .: . 25 so2 Λ ____r'5Q __
Ml I I I t ---J ' - » :7: 30 Esi- r*! r'5 ,n/ 6 Sp. (°C) a*5 merkki XR (klorofor- 7 mi) • 1 .1-. I ^________ - - 1 " 1 • · · 91 cis 1 Cl 3,4-CH30 / 115 + 188 H-i— MeOH c - 0,33 35 92 cis 2 CONH2 204 -114*
Cl HeOH/DHF ! c - 0;31 ,. 104069 69 _ 198-201 93 cis Cl 3,4-CHjO DCM/isopro- H I ' pyylieetteri COOCH, 5____d____ -,/ 205-207 94 cis Cl 2,4-CHjO DCM/isopro- cooch3 pyylieetteri 10 -N/ 221 -242 95 cis Cl 2,4-CH30 DCM/isopro- c - 0,254 £OQH pyylieetteri 15 -234 COOCH,} 96 cis Cl 3,4-CHjO V—/ c - 0,32 -s' Η"·\— i -214 20 CONiCHO, ^ 97 cis Cl 3,4-CH30 -^ c _ 0,32 1 % · 1 "·’ - - J 11 — 1 • I ( 2105-115 +174,6 DCM/isopro- :-0,3 .«o™, pyylleetteri 25 • · · • · · : ·' 99 cis 2 175 -214,6 • « · · *·* ' DCM/isopro- :-0,3 pyylieetteri ·.· 100 trans 1 -155 :T: 30 c - 0,2 I. 101 trans 2 177 +95,2 I I I f « · · DCM/isopro- c - 0,2 pyylieetteri « 1 · » * * t · ——— ——“' 1 111 35 102 cis 1 Cl 3,4-CH30 -N/ j 135 -162 H"\—' isopropyyli- _____j CH-.COOH ^eetteri f — -- --- — # VO 104069 ,- -/H 145 '167 103 els 1 Cl 3,4-CH30 Η···\—I DCM/isopro- c - 0,4 ch2conh2 pyylieetteri 5 ~~ 103a Cl 3,4-CHjO -j/ . , H «4— CIS 1 : CH,CONH, 10 cis 2 22 104 cis 1 Cl 3,4-CH30 _n/ 210 -177,5 H'"\ eetteri c - 0,2 ch2nh2 15 104a Cl 3,4-CH30 cis 1 cis 2 1 ch2nh2 20 200 -195 105 CH30 3,4-CHjO -/ EtOH c-0.2 . H"·^— 106 conh2 215 +127 . MeOH c-0.2 i 1 ' j f__ ; 25 — -63,3 107 CH30 3,4-CH30 (D) -N 198 c - 0,117
‘ H (CHClj/MeOH
, c°nh2 8/2 til/til.
« « · — _ ---- .
··· 30 V : /—i 274 -225 108 Cl 2,4-CH30 h',N\_ DCM/MeOH c - 0,372
I ' Snh2 (CHCVMeOH
I ·;· 8/2; :. til/til.
35 Fn I 108a Cl 3,4-CH30 -N -198,7
Hm.N- cis 1 c - 0,24 CONHOH ' .-1_I___1-----1 ! .j 104069 j 71 1
Esimerkin 107 yhdiste on esimerkin 106 yhdisteen enantiomeeri.
Esimerkin 108a yhdiste valmistettiin esimerkin 28 yhdisteestä saattamalla reagoimaan hydroksyyliamiinivety-5 kloridin kanssa DMF:ssa ja aktivoimalla BOP-reagenssilla DIPEA:n läsnä ollessa.
Jotkut keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on kuvattu taulukossa 4 edellä, ovat käyttökelpoisia muiden yhdisteiden valmistuksessa. Siten esimerkin 99 yhdisteestä 10 on mahdollista saada esimerkin 101 yhdiste, sitten esimerkin 103 yhdiste ja lopuksi esimerkin 104 yhdiste.
Esimerkki 109 2-((2S,4 S)-4-atsido-2-(metoksikarbonyyli)pyrro-lidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-15 (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indo- liini, cis-isomeeri A) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli) -N-((2S,4R)-4-hydroksi-2-(metoksikarbonyyli)-pyrrolidinokarbonyylimetyyli)] aminobentsofenoni 20 15 g esimerkissä 10 - 11 vaiheessa A) valmistettua , happoa ja 6,25 g metyyli-(2S,4R)-4-hydroksiprolinaattive- i · l;’’’ tykloridia kuumennetaan 0 °C:seen 150 ml: ssa DCM:a niin, i · • " että läsnä on 7,4 g DIPEA:a. Lisätään tipoittain 30 minuu- * : tin aikana liuos, jonka muodostaa 12,7 g BOP:a 30 ml:ssa ""’i 25 DCM:a, ja lisätään tarvittava määrä DIPEA:a liuoksen neut- ·· · | · S raloimiseksi. Sen jälkeen, kun on pidetty yön yli RT:ssa, ·1!'· seosta uutetaan tavalliseen tapaan ja kromatografoidaan silikalla eluoiden DCM:n ja AcOEt:n seoksella (60/40, ti-lavuus/tilavuus) . Odotettu tuote kiteytetään DCM:n, eet- • · · #I..t 30 terin ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 128 - 131 °C
··· V1 aD = +8,5° (c = 0,38; kloroformi).
• M
• · * · II· • · · « · • · > « ·
• I I
72 104069 B) 2',5-dikloori-2-[N-(3,4-dimetoksifenyylisul-fonyyli)-N-((2S,4R)-4-mesyylioksi-2-(metoksikarbonyyli)-pyrrolidinokarbonyylimetyyli)]aminobentsofenoni 2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuo-5 tetaan 0 °C:ssa 10 ml:aan DCM:a. Lisätään 550 mg trietyy-liamiinia ja sen jälkeen 550 mg metaanisulfonyylikloridia ja seoksen annetaan olla 0 °C:ssa 20 tuntia. Lisätään vettä ja orgaaninen kerros pestään 0,5 N vetykloridihapon vesiliuoksella, vedellä ja sitten natriumbikarbonaatti-10 liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute taan. Saatu öljy käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
C) 2-[N- ( (2S,4S)-4-atsido-2-(metoksikarbonyyli)-pyrrolidinokarbonyylimetyyli)-N-(3,4-dimetoksifenyylisul- 15 fonyyli)]amino-2',5-diklooribentsofenoni 11 g edellisessä vaiheessa valmistettua tuotetta kuumennetaan 60 ml:ssa DMSO:a 80 - 90 °C:ssa niin, että läsnä on 2,7 g natriumatsidia, 18 tuntia. Seos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pes-20 tään vedellä, kuivataan ja kromatografoidaan silikalla eluoiden pentaanin ja AcOEt:n seoksella (50/50, tilavuus/ : : tilavuus) . Saadaan öljy (10 g) .
aD = -25,5° (c = 0,39, kloroformi, T = 26 °C) .
j. D) 2-((2S,4S)-4-atsido-2-(metoksikarbonyyli)pyr- 25 rolidinokarbonyyli) -5-kloori-3- (2-kloorifenyyli) -1- (3,4- • · ;·<·< dimetoksifenyylisulfonyyli) -3-hydroksi-indoliini, cis- • · isomeeri • · · • · · * 3,38 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta syk-lisoidaan tavallisissa olosuhteissa DBU:n läsnä ollessa.
• · · *.* * 30 Saadaan odotettu tuote, joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja * * * ·.· · isopropyylieetterin seoksesta.
m m = 755 mg « · «
Sp. = 200 - 202 °C
aD = -176° (c = 0,21; kloroformi, T = 26 °C) .
« « • I i I I · 73 104069
Esimerkki 110 2- [ (2S,4S)-4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyy-li)amino-2-(metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbonyy-li]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksi-5 fenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-iso- meeri A) (N-Boc)-4-hydroksiproliinin metyyliesteri Lähtöaine on (2S,4R)-4-hydroksiproliinin metyyli-esterin vetykloridi.
10 19 g tätä yhdistettä suspendoidaan 100 mlraan THF:a, lisätään 22,9 g (Boc)20:a ja sen jälkeen seos jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 21,2 g trie-tyyliamiinia 25 ml:ssa THF:a ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 12 tuntia 0 °C:ssa ja 4 tuntia 60 °C:ssa. Lisätään 15 vettä, seosta uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pestään vedellä, kaliumvetysulfaattiliuoksella (4 kertaa), vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella. Liuotin haihdutetaan ja eristetään öljy (21,6 g), joka sisältää pienen määrän (Boc)zO:a.
20 B) (2S,4R) - (N-Boc)-4-mesyylioksiproliinin metyy liesteri ' Liuos, jonka muodostaa 22,9 g edellisessä vaiheessa : ’-· valmistettua tuotetta 250 ml:ssa DCM:a, jäähdytetään 'mt j' 0 °C:seen. Lisätään tipoittain 22,9 g mesyylikloridia 25 10 ml:ssa DCM:a, sitten lisätään tipoittain 9,4 g tri- :*·*; etyyliamiinia 100 ml:ssa DCM:a ja seoksen annetaan palau- * · tua RT:aan yön aikana. Seos haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä, seosta uutetaan AcOEt:lla, orgaaninen kerros pes- ... tään vedellä ja suolan vesiliuoksella ja kuivataan • * « 30 magnesiumsulfaatilla. Toisen haihdutuksen jälkeen saadaan • · « * öljy, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
: C) (2S,4S) - (N-Boc) -4-atsidoproliinin metyyliesteri Tämä yhdiste valmistetaan vaiheessa B saadusta yh-... disteestä. 15,2 g (N-Boc)-4-mesyylioksiproliinin metyy- • i 35 liesteriä liuotetaan 70 ml:aan DMSO:a ja liuosta kuumen- » • · i 74 104069 netaan 90 °C:ssa 5 tuntia niin, että läsnä on 3,05 g nat-riumatsidia. Seos jäähdytetään, lisätään vettä, seosta uutetaan AcOEt:lla, orgaaninen kerros pestään vedellä ja suolan vesiliuoksella ja kuivataan MgS04:lla. Saatu öljy 5 puhdistetaan kromatografiällä silikalla eluoiden AcOEt:n ja heksaanin seoksella (40/60, tilavuus/tilavuus).
aD = -37,8° (c = 3; kloroformi) kir j . aD = -36,6° (c = 2,8; kloroformi), D.J. Abraham et ai., J. Med. Chem., 1983, 549, 26.
10 D) (2S,4S)-(N-Boc)-4-aminoproliinin metyyliesteri 8,45 g vaiheessa C saatua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 500 mg 10-%:ista Pd/C:tä ja seosta hydrataan 40 °C:ssa 18 tuntia. Katalyytti suodatetaan, puolet metanolista haihdutetaan, lisätään 100 ml 15 0,5 N HCl:a, sen jälkeen jäljelle jäänyt metanoli haihdu tetaan ja reagoimaton lähtöaine uutetaan AcOEt:lla. Vesi-faasia käsitellään natriumkarbonaatilla ja odotettua tuotetta (m = 4,35 g) sisältävä fraktio uutetaan AcOEtrlla.
E) (2S,4S)- (N-Boc)-4-(N'-bentsyylioksikarbonyy-20 liamino)proliin±n metyyliesteri
Edellisessä vaiheessa saatu raakatuote liuotetaan 15 ml-.aan eetteriä ja 15 ml:aan DCM:a 0 °C:ssa. Lisätään • '·· 2,3 g DIPEA:a ja sitten 3,03 g bentsyyliklooriformaattia } ' 5 ml:ssa DCM:a 70 minuutin aikana 0 °C:ssa. 3 tunnin ku- ·;·; 25 luttua liuottimet haihdutetaan RT:ssa tyhjössä; lisätään vettä ja etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestään pe- * · .·;·. räkkäin kaliumvetysulfaattiliuoksella (3 kertaa) , vedellä • · · (3 kertaa), natriumkarbonaattiliuoksella (3 kertaa), ve- ... dellä (3 kertaa) ja suolan vesiliuoksella. Tuote kromato- • · · l!.1 30 grafoidaan silikalla eluoiden heksaanin ja AcOEt:n seok- • · · ’·1 1 sella (40/60, tilavuus/tilavuus) odotetun tuotteen saami- seksi.
aD = -16,4° (c = 0,3; kloroformi).
| « » « 75 104069 F) (2S,4S)-(N-Boc)-4-(N1-bentsyylioksikarbonyyli-N' -metyyli) aminoproliinin metyyliesteri 2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 20 ml:aan DMF:a 0 °C:ssa käyttäen argonia suoja-5 kaasuna, niin että läsnä on 2,25 g metyylijodidia. Lisätään annoksittain 170 mg 80-%:ista natriumhydridiä ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 90 minuuttia. Seosta uutetaan vedellä ja etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi pestään vedellä ja sitten suolan vesiliuoksella. Tuote 10 kromatografoidaan silikalla eluoiden heksaanin ja AcOEt:n seoksella (50/50, tilavuus/tilavuus). Saadaan 1,55 g odotettua tuotetta.
aD = -38,8° (c = 0,38M; kloroformi).
G) 2',5-dikloori-2-[(2S,4S) -N-(3,4-dimetoksifenyy-15 lisulfonyyli)-N-(4-(Ν'-bentsyylioksikarbonyyli-N'-metyyli) amino-2-(metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli-metyyli)]aminobentsofenoni Tämä tuote saadaan tavallisilla menetelmillä.
aD = -22,4° (c = 0,37; kloroformi).
20 H) 2-[(2S,4S)-4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-me- tyyli)amino-2-(metoksikarbonyyli)pyrrolidinokarbonyyli]-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1- (3,4-dimetoksifenyylisulfo-|. nyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri . Tämä tuote saadaan syklisoimalla DBU:n läsnä ol- 25 lessa tavallisten menetelmien mukaisesti. Muodostuneet • · .. . kiteet kiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
• · ·
Sp. = 129 °C
’·’ aD = -129° (c = 0,321; kloroformi).
Isomeerinen puhtaus HPLC:n mukaan on 99 %.
• · * V : 30 Esimerkeissä 109 ja 110 valmistettuja yhdisteitä ! käytetään taulukossa 5 alla kuvattujen keksinnön mukaisten .···, yhdisteiden valmistukseen: I i i
’ I
« 76 104069
Taulukko 5 ° ΓχΦ » / ΠR9 ?°2 (2S)\ COOCH3
Qoc., OCH3 15 Esimerkki R9 Qo (kloroformi) 111 cis -NH2 -189,6 c = 0,4 20 _/~\ -174 112 Cis -NHCOOCH2-^J>\ c = 0,24 f'·· 113 cis -NHCH3 -152,6 • ··· c = 0.28 * « « < ‘ 25 - 114 cis -191 -N(CH3)2 o - 0,19 • · · • · · • · * 30 Esimerkin 112 yhdisteestä on mahdollista valmistaa • · · peräkkäin taulukossa 6 alla kuvatut esimerkkien 115 ja 116 « · · V ’ yhdisteet ja esimerkin 114 yhdisteestä on mahdollista val- (<|! mistaa esimerkin 116a yhdiste.
• I
• « 0 I 104069 77
Taulukko 6 °fYJFÖ ψν,π·; j °2 (2SJ|- conh2 io och, och3 ---r- 15 Esimerkki R9 a„(kloroformi) 115 cis /)—^ -151 -NHCOOCH2-^J) c = 0,27 20 116 cis -NH2 -161,4 c » 0,26 | I « ———— I I I · “ · : '·· 116a cis -N(CH,)2
I « I
• · · f * ·:··: 25
Esimerkin 116a yhdiste voidaan valmistaa joko esi- • · .'j·. merkin 114 yhdisteen konversiolla tai (2S,4S)-(N-Boc)-4- m (dimetyyliamino)proliiniamidista, jonka valmistus toteute- ... taan seuraavasti: • « « 30 1) Metyyli-(2S, 4S)-(N-Boc)-4-aminoprolinaatti vai- • · · *·* mistetaan metyyli-(2S,4S)-4-atsidoprolinaatista julkaisun ?'"· T. R. Webl, J. Org. Chem., 1991, 56, 3009, mukaisesti.
2) Metyyli-(2S,4S)-(N-Boc)-4-(dimetyyliamino)pro-linaatti 78 104069 4 g kohdassa 1) valmistettua yhdistettä liuotetaan 50 mlraan asetonitriiliä, lisätään 12,8 ml 30-%:ista formaliinia ja sen jälkeen 5 minuutin aikana 3 g natriumsy-aaniboorihydridiä. Kun reagenssit ovat olleet kosketuk-5 sissa 2 tuntia, lisätään etikkahappoa liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 6. 3 tunnin kuluttua asetonitriili haihdutetaan, lisätään vettä, kaliumkarbonaattia ja kiinteää natriumkloridia ja seosta uutetaan 4 tilavuudella etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jäännös 10 liuotetaan 1 N vetykloridihappoon ja suoritetaan uutto AcOEtrlla. Vesifaasiin lisätään kiinteää natriumkarbonaattia ja sitten kiinteää natriumkloridia ja suoritetaan uutto AcOEt:lla. Haihduttamisen jälkeen jäännös kro-matografoidaan silikageelillä eluoiden DCM:n ja MeOH:n 15 seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus) ja eristetään öljy, joka muuttuu kiinteäksi.
m = 2,1 g IR (DCM) : 1755 cm'1, 1695 cm'1.
3) 534 mg kohdassa 2) valmistettua esteriä liuote-20 taan 4 mlraan MeOHra ja käsitellään natriumhydroksidilla (116 mg) 1 ml:ssa vettä 48 tuntia RT:ssa. Seos tehdään happamaksi 0,5 N vetykloridihapolla pH-arvoon 3,5 ja : haihdutetaan kuiviin. Jäännökselle suoritetaan atseo- trooppinen kuivaus bentseenin läsnä ollessa (5 kertaa) ja 25 sen jälkeen jäännöstä kuivataan tyhjössä 8 tuntia. Sitten *·*; lisätään 2 ml DMF:a ja 3 ml:a DCM:a ja seos jäähdytetään • · 0 °C:seen. Lisätään 865 mg BOP:a ja DIPEAra reaktioseoksen neutraloimiseksi. 15 minuutin kuluttua läpi kuplitetaan ... kaasumaisen ammoniakin virta kaksi kertaa 30 minuutin • · ·
30 ajan. Sen jälkeen, kun on pidetty 2 tuntia RT: ssa, DCM
· · \ * haihdutetaan, lisätään hiilihapolla käsiteltyä vettä ja natriumkloridia ja seosta uutetaan 4 tilavuudella AcOEt:a. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikal-la. DCM:n, MeOH:n ja NH4OH:n seoksella (84,5/15/0,5, tila-35 vuus/tilavuus/tilavuus) eluoituu kiinteä aine (m = 79 104069 185 mg) , joka uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyyli-eetterin seoksesta.
Sp. = 183 - 186 °C.
α£5 = -63,1° (c = 0,24; kloroformi).
5 Esimerkki 117 N-(2-karboksietyyli)-N-etyyli-3-(2-kloorifenyyli)-5-kloori-l-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hyd-roksi-2-indoliinikarboksiamidin, cis-isomeerin, dekarboksylointi 10 630 mg esimerkissä 41 valmistettua yhdistettä lai tetaan liuokseen 20 ml:aan THF:a argonatmosfäärissä ja sitten lisätään 101 mg N-metyylimorfoliinia -15 °C:ssa ja 118 mg isobutyyliklooriformaattia. Sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 127 mg N-hydroksi-2-pyri-15 diinitionia ja 101 mg THF:a, seosta pidetään -15 °C:ssa samalla sekoittaen 15 minuuttia, sitten lisätään 900 mg tert-butyylimerkaptaania ja seoksen annetaan palautua RT .-aan. Sen jälkeen reaktioseosta säteilytetään 1 tunti 30 volframihehkulankalampulla (150 wattia). Seos väkevöidään, 20 otetaan talteen veteen, uutetaan DCM:lla ja uute kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan silikalla eluoi-den DCM:n ja AcOEt:n seoksella (95/5, tilavuus/tilavuus).
ί Saadaan odotettu tuote.
< I III _ _ _ m = 300 mg *i"i 25 Sp. 215 °C.
Tämä yhdiste on samanlainen kuin EP-patenttihake- • · muksessa 469 984 kuvatun esimerkin 125 yhdiste. Sillä on cis-konfiguraatio indoliinin 2,3-sidoksen ympärillä kuten lähtöaineella.
• · 4 • « · • « « ( · ( ··· • · ·
• 4 I
« < » · ( f « > « * I f * 80 1G4069
Esimerkki 118 2- ((2R)-2-(karboksimetyyli)pyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksife-nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliinin, cis-isomee- 5 rin, dekarboksylointi
Työ toteutetaan kuten edellisessä esimerkissä 102 kuvatusta yhdisteestä. Saatu tuote uudelleenkiteytetään DCM:n ja isopropyylieetterin seoksesta.
Sp. = 215 - 220 °C
10 aD = -214,5° (c = 0,2; kloroformi).
Tämä yhdiste on 2-((2S)-2-metyylipyrrolidinokarbo-nyyli)-5-kloori-3-(2-kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksife-nyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliini, cis-isomeeri. Esimerkki 119 15 2-(2-karboksipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3- (2- kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)- 3- hydroksi-indoliinin, cis-isomeerin, dekarboksylointi
Työ toteutetaan kuten edellisessä esimerkissä käyt-20 täen esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä lähtöaineena.
Saatu tuote uudelleenkiteytetään isopropyylieetterin ja : DCM:n seoksesta.
Sp. = 263 °C
. aD = -201,5° (c = 0,2; kloroformi) .
25 Tämä yhdiste on 2-pyrrolidinokarbonyyli-5-kloori-3- • · .. . (2 - kloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3- • · hydroksi-indoliini, cis-isomeeri.
• t t • · · • · · » · ·
• · I
• · · • · · • · ·
• M
• · ·
I I I
I I
I I « « « 1
I I

Claims (5)

81 104069
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-5 hydroksi-l-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijoh-dannaisten sekä niiden suolojen valmistamiseksi, jo2 R5 15 jossa Ri on halogeeniatomi, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi; R2 on C3-7-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoimaton tai monosubstituoitu halogeenilla; Rs on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai 20 useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkoksi; : R6 on Ci-6-alkyyli tai bentsyyli tai - (CH2) 2-C02-CH3; R7 on 4-piperidinyyliryhmä, joka on substituoimaton . tai substituoitu typpiatomissa Ci-4-alkyylillä; ryhmä • · I I 25 (CH2)r, joka on substituoitu 2-pyridyyliryhmällä tai » · .. . aminoryhmällä, joka on vapaa tai jonka substituenttina on • · yksi tai kaksi Ci_4-alkyyliä, karboksyyliryhmällä, Ci-4- ·1 1 alkoksikarbonyyliryhmällä, bentsyylioksikarbonyyliryhmällä tai karbamoyyliryhmällä; tai R7 on ryhmä -CH (CH3) COO-C2H5; • · « ·.· 1 30 tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä typpiatomin kans- • · · V · sa^ johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen renkaan, joka ,···. on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: f · · t···, morfoliini, tiomorfoliini, • 1 I I « I 4 « 82 104069 tiatsolidiini, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu karbamoyyliryhmällä, piperatsiini, joka on substituoimaton tai jonka 4-asema on substituoitu metyylillä, Ci-C4-alkoksikar-5 bonyylimetyyliryhmällä tai bentsyylioksikarbonyyliryhmäl-lä; Ä3-pyrrolidiini, joka on substituoitu Ci-C4-alkok-sikarbonyyliryhmällä; atsiridiini, joka on substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on 10 monosubstituoitu karboksi-, karboksimetyyli-, Ci-C4-alkoksikarbonyyli- tai Ci-C4-alkoksikarbonyylimetyyli-ryhmällä, karbamoyyliryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksyylillä tai yhdellä tai kahdella Ci-C4-alkyylillä, karbamoyylimetyyliryhmällä, aminokarbo-15 tioyyliryhmällä, joka on substituoitu kahdella Ci-C4- alkyylillä, hydroksimetyyliryhmällä tai aminometyy- liryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu Ci-C4-alkoksikarbonyyliryhmällä ja aminoryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella 20 Ci-C4-alkyyliryhmällä tai yhdellä bentsyylioksikar- bonyyliryhmällä; tai pyrrolidiini, joka on disubstituoitu (Ci~C4) -alkoksikarbonyyliryhmällä ja atsidoryhmällä; tai j pyrrolidiini, joka on disubstituoitu karbamoyylillä ja • ·; aminolla, joka on substituoimaton tai substituoitu f > 1 · 25 yhdellä tai kahdella Ci-C4-alkyyliryhmällä tai yhdellä bentsyylioksikarbonyyliryhmällä; pyrrolidiini, joka on * * substituoitu 2-asemassa metoksikarbonyylillä ja 4- I · · » j ‘ asemassa N-bentsyylioksi-N-metyyliaminolla; piperidiini, i ,t, joka on substituoitu hydroksiryhmällä, karboksyyli- ! · · · I '·* * 30 ryhmällä, Ci-C4-alkoksikarbonyyliryhmällä tai aminoryh- • · · V * mällä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä I ·*·*· tai kahdella (Cj.-C4) alkyyliryhmällä; tai atsetidin-1- ! * yyli, joka on substituoitu 3-asemassa tert.-butoksi- "·' karbonyyliaminolla; ja • · · : · 35 • · « I ... s | 83 1 0 4 0 6 9 r on 1, 2 tai 3, tunnettu siitä, että: a) 2-aminofenonijohdannainen, jolla on kaava: 5 ^/C0'R2 f Y di) 10 jossa Ri:llä ja R2:lla on merkitykset, jotka on esitetty edellä kaavalle (I), saatetaan reagoimaan sulfonyy-lijohdannaisen kanssa, jolla on kaava: Hal-S02-R5 (III) 15 jossa Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, R5:llä on merkitykset, jotka on esitetty edellä kaavalle (I); 20 b) saatua yhdistettä, jolla on kaava: ^Y^°-R2 I·;·’ R,'%xJ-NH : ·· 1 I (iv) ; :· 25 S02 «· · • · 1 • · • · käsitellään halogenoidulla johdannaisella, jolla on kaava: «
30 Hal'-CH2COA (V) • · · ··· • » · ’·1 ‘ jossa : Hai' on halogeeni, edullisesti bromi, ja A merkit- see joko ryhmää NR6R7 tai ryhmää OR, jossa on tert-bu-35 tyyli tai bentsyyli; f 1 f « « · « 84 10 4 G 6 9 c) saadusta esteristä, jolla on kaava: ^γ€°Κ2 s R1 k^N-CH.COOR b ^ I 1 (VI)' so9 I 1 R5 10 poistetaan suojaus sopivissa olosuhteissa, haluttaessa, kun A on OR; d) haluttaessa vaiheesta c) saatua happoa, jolla on kaava: 15 rrC0Ri R1 %^A-N-CH2COOH S°2 (VI)" R5 20 tai sen happokloridia, jolla on kaava. ;i /vC0R2 R1 —N-CH9C0C1 ;· 25 ^ | 2 \ ; so9 2 (VI)"' ·· · « · · • · r« »M J • · · • · · käsitellään yhdisteellä HNR6R7 sopivien amidikytkentä- 30 menetelmien mukaisesti; • · · vaiheesta b) tai vaiheesta d) saatu yhdiste, jolla on kaava: ··· · · · · « · t • I 35 • < < 9 9 • · 1 · « > « • « 104069 ^,c°R2 (Vi) 5 r1'^J*-^-ch2conr6r7 f°J R5 10 syklisoidaan emäksisessä väliaineessa yhdisteen (I) valmistamiseksi, f) haluttaessa erotetaan yhdisteen (I) cis- ja trans-isomeerit ja haluttaessa erotetaan enantiomeerit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(2-15 karbamoyylipyrrolidinokarbonyyli)-5-kloori-3-(2-kloorife-nyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-3-hydroksi-indoliinin valmistamiseksi, jolla on kaava: X%.a ; i* 25 conh2 Li :*·*: OMe OMe ... 30 t u n n e t t u siitä, että • · · I » · (a) 2-amino-2',5-diklooribentsofenonin, jolla on • « · *·* ‘ kaava: ··· » * · III i::;: 35 S^ci : \: CIN^V^O ^^nh2 86 1 0 4 0 6 9 annetaan reagoida 3,4-dimetoksifenyylisulfonyylikloridin kanssa, jolla on kaava: OMe Cl-SOj——OMe 10 (b) näin saadun yhdisteen, jolla on kaava: ex 15 ^SlH so2 20. il OMe OMe I 1 j annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: ; ;; 25 I I I • · Br-cHrcoocHj—^y 30 I I * '·’ c) näin saadusta esteristä, jolla on kaava: · I f « • » · # • · · • · • · I I I I I I I f 35 I I I I I I < r i i i « 87 104069
5 Ck /k. 11 0 —CH—COOCHj—/) Τ' 10 cx γ^ΟΜβ OMe poistetaan suojaryhmät sopivissa olosuhteissa; 15 (d) näin saatu happo, jolla on kaava: Ql Cl 20 αγ;^[ 0 CHr-COOH : :*·. · S02 • · I t it JL 25 iXl LJL • · OMe iV OMe ·· 9 9 9 9 9 9 • tai happokloridi, jolla on kaava: 30 • · · • · t 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 I < I ' I f r i i i i i r i i i I I I * 35 „ 104069 s Ολα ^^Ή-CH^-COCI I 2 S°2 & ^p^OMe OMe 15 käsitellään proliiniamidihydrokloridilla, jolla on kaava: HCI, Hi/
20 CONHj (e) näin saatu yhdiste, jolla on kaava: 25 y^CI i : : Il ° CO—ti 5°, )~^ ... ' : : : 1 CONH, : LI :T: OMe OMe 35 syklisoidaan emäksisessä väliaineessa; i 89 104069 (f) näin saadun yhdisteen cis- ja trans-isomeerit erotetaan ja enantiomeerit erotetaan.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmien poisto vaiheessa c) 5 suoritetaan käyttäen vetyä Pd/C:n läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (d) käytetään (L)-proliiniamidihydrokloridia.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että syklisointi vaiheessa e) suoritetaan 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin läsnäollessa . • · · • · · « « « · · · • « • · · · « • · • » • · » » · · • · · • · 1 • · · • · · I » · t · · • • · · • · · • · · I I « • ( 90 104069
FI931476A 1991-08-02 1993-04-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi FI104069B1 (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI980175A FI107048B (fi) 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9109908 1991-08-02
FR9109908A FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1991-08-02 Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9200758 1992-07-31
PCT/FR1992/000758 WO1993003013A1 (fr) 1991-08-02 1992-07-31 Derives d'indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI931476A FI931476A (fi) 1993-04-01
FI931476A0 FI931476A0 (fi) 1993-04-01
FI104069B true FI104069B (fi) 1999-11-15
FI104069B1 FI104069B1 (fi) 1999-11-15

Family

ID=9415909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI931476A FI104069B1 (fi) 1991-08-02 1993-04-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
FI980175A FI107048B (fi) 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI980175A FI107048B (fi) 1991-08-02 1998-01-27 2-sulfonamidofenonijohdannaisia

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0526348B1 (fi)
JP (1) JP2633085B2 (fi)
KR (1) KR100241583B1 (fi)
AT (1) ATE163289T1 (fi)
AU (2) AU658664B2 (fi)
BR (1) BR9205336A (fi)
CA (2) CA2093221C (fi)
CZ (1) CZ288173B6 (fi)
DE (1) DE69224450T2 (fi)
DK (1) DK0526348T3 (fi)
ES (1) ES2117038T3 (fi)
FI (2) FI104069B1 (fi)
FR (1) FR2679903B1 (fi)
HK (1) HK1008741A1 (fi)
HU (2) HUT68927A (fi)
IL (3) IL117592A (fi)
LT (1) LT3064B (fi)
LV (1) LV10091B (fi)
MX (1) MX9204487A (fi)
MY (1) MY110517A (fi)
NO (1) NO180047C (fi)
NZ (1) NZ243795A (fi)
PH (1) PH30661A (fi)
RU (1) RU2104268C1 (fi)
SG (1) SG47501A1 (fi)
SK (1) SK283463B6 (fi)
UA (1) UA27238C2 (fi)
WO (1) WO1993003013A1 (fi)
ZA (1) ZA925781B (fi)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2756736B1 (fr) * 1996-12-05 1999-03-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de n-sulfonyl indoline
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
HUP0002495A3 (en) * 1997-07-31 2001-01-29 American Home Prod Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
BR9811594A (pt) * 1997-07-31 2000-09-05 Elan Pharm Inc Compostos de dipeptìdeo sulfonilados que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1001973A1 (en) * 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
FR2775598A1 (fr) * 1998-03-06 1999-09-10 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste selectif des recepteurs v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste selectif des recepteur v2 de l'arginine-vasopressine
FR2778103A1 (fr) * 1998-04-29 1999-11-05 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste v1a de l'arginine-vasopressine et un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii
FR2786486B3 (fr) * 1998-11-16 2000-12-08 Sanofi Sa Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates
DK1144388T3 (da) 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharm Inc Acyl-derivater, som behandler VLA-4-relaterede lidelser
CN1336921A (zh) 1999-01-22 2002-02-20 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物
JP2002539080A (ja) * 1999-01-25 2002-11-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４によって媒介される白血球接着を阻害する化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
FR2792834A1 (fr) * 1999-04-29 2000-11-03 Sanofi Sa Utilisation du sr 49059, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention du phenomene de raynaud
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805992A1 (fr) * 2000-03-08 2001-09-14 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline
WO2002032864A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
AU2002224115A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4,5,6-tetrahydroimidazo(4,5-d)diazepine derivatives or salts thereof
JP4044740B2 (ja) * 2001-05-31 2008-02-06 信越化学工業株式会社 レジスト材料及びパターン形成方法
DE60207755T2 (de) 2001-12-20 2006-07-27 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Triazole als oxytocin-antagonisten
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP1507756B1 (en) 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
EP1554239B1 (en) * 2002-10-11 2011-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives and their use as orexin receptor antagonists
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
JP4611746B2 (ja) 2002-11-18 2011-01-12 ケモセントリックス， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド
KR20080059268A (ko) 2005-09-29 2008-06-26 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는피리미디닐 아미드 화합물
ATE502031T1 (de) 2005-09-29 2011-04-15 Elan Pharm Inc Carbamatverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren
CA2643838A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2760151A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2665441B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
IL117592A (en) 1999-04-11
FI931476A (fi) 1993-04-01
IL117592A0 (en) 1996-07-23
AU658664B2 (en) 1995-04-27
HK1008741A1 (en) 1999-05-14
EP0526348B1 (fr) 1998-02-18
FR2679903A1 (fr) 1993-02-05
JPH06501960A (ja) 1994-03-03
ZA925781B (en) 1993-03-02
ES2117038T3 (es) 1998-08-01
FI980175A (fi) 1998-01-27
FI980175A0 (fi) 1998-01-27
EP0526348A1 (fr) 1993-02-03
FR2679903B1 (fr) 1993-12-03
RU2104268C1 (ru) 1998-02-10
CA2206776A1 (en) 1993-02-03
BR9205336A (pt) 1993-11-16
LT3064B (en) 1994-10-25
JP2633085B2 (ja) 1997-07-23
NO180047C (no) 1997-02-05
SK42693A3 (en) 1993-10-06
HU9300951D0 (en) 1993-06-28
MY110517A (en) 1998-07-31
KR100241583B1 (ko) 2000-03-02
CA2206776C (en) 2002-02-26
IL102703A0 (en) 1993-01-14
NO180047B (no) 1996-10-28
UA27238C2 (uk) 2000-08-15
DK0526348T3 (da) 1998-11-23
NO931262D0 (no) 1993-04-01
CA2093221C (en) 1998-09-22
LTIP114A (en) 1994-06-15
HU211884A9 (en) 1995-12-28
CZ288173B6 (en) 2001-05-16
DE69224450D1 (de) 1998-03-26
AU691223B2 (en) 1998-05-14
IL102703A (en) 1997-03-18
NO931262L (no) 1993-05-26
FI104069B1 (fi) 1999-11-15
ATE163289T1 (de) 1998-03-15
NZ243795A (en) 1995-04-27
FI931476A0 (fi) 1993-04-01
CZ68293A3 (en) 1994-01-19
AU2475892A (en) 1993-03-02
FI107048B (fi) 2001-05-31
HUT68927A (en) 1995-08-28
LV10091B (en) 1995-04-20
PH30661A (en) 1997-09-16
LV10091A (lv) 1994-05-10
AU1154195A (en) 1995-05-04
MX9204487A (es) 1993-02-01
DE69224450T2 (de) 1998-07-30
SG47501A1 (en) 1998-04-17
CA2093221A1 (en) 1993-02-03
WO1993003013A1 (fr) 1993-02-18
SK283463B6 (sk) 2003-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104069B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(fenyyli- tai sykloalkyyli)-3-hydroksi-1-fenyylisulfonyyli-2-indoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
US5397801A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
DE69705930T2 (de) Neue n-(arylsulfonyl)aminosäurederivate mit einer affinität für bradykininrezeptoren
DE69418083T2 (de) Verbindungen mit eine Sulfonamid- und einer Amidinogruppe, ihr Herstellungsverfahren und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5578633A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
EP2838533A1 (en) Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity
WO2006022442A1 (ja) ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
CZ283602B6 (cs) Pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a léčiva tyto deriváty obsahující
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
JP2009521444A (ja) カルシウムチャンネルブロッカーとなる置換ピペリジン
IL203956A (en) Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation
JPS6253976A (ja) 複素環式カルボン酸誘導体
JP2008516976A (ja) 抗増殖活性を有するインダンアミド
JP7158464B2 (ja) カリウムチャネル阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US5319096A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
AU2006265997A1 (en) Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JP2007501267A (ja) 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
DE3779813T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
KR101163294B1 (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 프롤린아마이드-테트라졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HC Name/ company changed in application

Owner name: SANOFI

MA Patent expired