JP7158464B2 - カリウムチャネル阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール - Google Patents
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Description
分類IAの化合物は、活動電位を延長するナトリウムチャネル阻害剤、例えばキニジン、プロカインアミド又はジソピラミドであり、
分類IBの化合物は、活動電位を短縮するナトリウムチャネル阻害剤、例えばリドカイン、メキシレチン、トカイニド又はフェニトインであり、
分類ICの化合物は、活動電位の持続時間を変化させないナトリウムチャネル阻害剤、例えばフレカイニド、モリシジン又はプロパフェノンである。
(式中、
nは、0、1及び2から選択される整数であり、
mは、0、1及び2から選択される整数であり、
R1~R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルコキシ、OCF3、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、NRcC(=O)-C1~6アルキル(式中、Rcは、H及びC1~6アルキルから選択される)、及びC1~6アルキレン-NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-C1~6アルキル、C(=O)-C1~6アルコキシ、C(=O)-C1~6アルキル-CN、C(=O)-C1~6アルキル-OH、C(=O)-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-O-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-O-C1~6アルキル-CN、C(=O)-O-C1~6アルキル-OH、C(=O)-O-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキル-CN、C(=O)-NHC1~6アルキル-OH、C(=O)-N(C1~6アルキル)2、SO2-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキル-CN、SO2-C1~6アルキル-OH、及びSO2-C1~6アルキル-N(C1~6アルキル)2から選択される基である)から選択される基であり、
R5~R9は、独立して、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、OH、C1~6アルコキシ、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、C(=O)-O-C1~6アルキル、S-C1~6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3~7シクロアルキル、SC3~7シクロアルキルから選択される基であり、
R10は、H及びC1~6アルキル、1から3個のフッ素原子で置換されているC1~6アルキル、C3~4シクロアルキルから選択される基であり、
Xは、
a)OR11(式中、R11は、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-CN及びC1~6アルキレン-CF3から選択される基である)及び
b)NR12R13(式中、R12は、H及びC1~6アルキルから選択される基であり、R13は、H、C1~6アルキル、OH、C3~7シクロアルキル、C1~6アルコキシ及びC2~6アルケニルから選択される基である)から選択される)の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-(プロパ-2-エン-1-イル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(5-フルオロ-4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N-メチル-3-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2-[(4-アセトアミド-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3-[(5-フルオロ-4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-シクロプロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3-[(5-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N-メチル-3-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-{[4-(メトキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(4-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3-シアノフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
メチル3-{1-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-(メチルカルバモイル)エチル}ベンゾアート
から選択される、又は医薬として許容できるその塩である。
4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
(-)-4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
(+)-4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)-2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(-)-2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
から選択される、又は医薬として許容できるその塩である。
(式中、
nは、0、1及び2から選択される整数であり、
mは、0、1及び2から選択される整数であり、
R1~R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルコキシ、OCF3、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、NRcC(=O)-C1~6アルキル(式中、Rcは、H及びC1~6アルキルから選択される)、及びC1~6アルキレン-NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-C1~6アルキル、C(=O)-C1~6アルコキシ、C(=O)-C1~6アルキル-CN、C(=O)-C1~6アルキル-OH、C(=O)-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-O-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-O-C1~6アルキル-CN、C(=O)-O-C1~6アルキル-OH、C(=O)-O-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキル-CN、C(=O)-NHC1~6アルキル-OH、C(=O)-N(C1~6アルキル)2、SO2-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキル-CN、SO2-C1~6アルキル-OH、及びSO2-C1~6アルキル-N(C1~6アルキル)2から選択される基である)から選択される基であり、
R5~R9は、独立して、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、OH、C1~6アルコキシ、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、C(=O)-O-C1~6アルキル、S-C1~6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3~7シクロアルキル、SC3~7シクロアルキルから選択される基であり、
R10は、H及びC1~6アルキル、1から3個のフッ素原子で置換されているC1~6アルキル、C3~4シクロアルキルから選択される基であり、
Xは、
a)OR11(式中、R11は、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-CN及びC1~6アルキレン-CF3から選択される基である)及び、
b)NR12R13(式中、R12は、H及びC1~6アルキルから選択される基であり、R13は、H、C1~6アルキル、OH、C3~7シクロアルキル、C1~6アルコキシ及びC2~6アルケニルから選択される基である)から選択される)の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
一実施形態では、n及びmは、0である。別の実施形態では、mは0であり、nは1である。
本発明に関して、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症を含むが、それらに限定されない、ある心臓疾患、障害又は状態である。
本発明に関して、また、当業者により理解されるように、心房細動の処置は、迅速な電気的除細動、又は洞調律の維持、又はその両方である。迅速な変換は、心房細動を通常の心臓の洞調律に変換する能力を有する化合物の適用と定義される。正常洞調律は、標準12誘導心電図で通常の規則的なp波を示す成人において、安静時に40から100回の間の拍動数で、規則的な安定した心臓拍動と定義される。洞調律の維持は、非処置対照と比較して、心房細動の再発なしで、通常の安定した洞調律を長期間にわたって保つ化合物の能力、又は、心房細動から正常洞調律までに、再発を有意に減少させる化合物の能力と定義される。
自動パッチクランプ
自動全細胞パッチクランプの記録は、ヒトSK3チャネル(hKCa2.3)を安定的に発現するHEK-293細胞に対して、QPatch 16 HTシステム及びシングルホールQplates(Biolin Scientific,Sophion,Denmark)を使用して行った。細胞を培養し、正常細胞培養手順を使用して、実験のために調製した。合計4~500万個の細胞を実験ごとに使用した。Qpatchは、ギガシール、ホールセル形成、化合物適用及び電流の記録を自動的に生成する。hKCa2.3電流を、以下mM単位で:KCl 108、KOH/EGTA(エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸)31.25/10、CaCl2 8.1、MgCl2 1.2、HEPES(2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸) 10、KOH 15、pHをHClで、pH=7.2に調整からなる細胞内溶液を用いて、対称K+溶液中で記録した。遊離カルシウム濃度を400nMまで計算した。細胞外溶液は、以下mM単位で:KCl 150、CaCl2 0.1、MgCl2 3、HEPES 10、グルコース 10、KOHでpH=7.4からなっていた。細胞は、0mVで保持し、hKCa2.3電流は、5秒ごとに印加される-80mVから+80mVの線形電圧ランプ(持続時間200ms)により誘導した。化合物適用プロトコールは、50~200s続く12の記録期間からなっていた。1)細胞外溶液におけるベースライン記録、2)十分な効き目、速い結合及び解離速度により特徴付けられる陽性対照N-メチルビククリン(100μM)の適用、3~4)洗い出し、5~9)IC50値を確立するためのテスト化合物の濃度の上昇、10~11)洗い出し、12)化合物NS8593(N-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン)(1μM)を用いた陽性対照。データを、10kHz、4次ベッセルフィルター、カットオフ周波数3kHzでサンプリングした。電流は、減衰に備え補償した。効力は、SKチャネル活性を半分阻害するのに必要とされる濃度として定量し、IC50値として報告した。テストされた本発明の化合物の効果はすべて、N-メチルビククリンの観察された阻害効果に対して正規化した。
記載されている例は、SK3チャネルの有望な阻害剤であり、上記の自動パッチクランプアッセイにおいて、以下のIC50を示した。
例:1、1a、1b、2、2a、2b、3、4、5、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、25a、25b、26、26a、26bは、いずれも10μM未満のIC50を有する。
例:6、8は、いずれも100μM未満のIC50を有する。
商用の試薬は、特に規定のない限り、さらなる精製なしで使用した。分析TLCは、蛍光及びKMnO4溶液[KMnO4溶液の処方:1.5g KMnO4、10g K2CO3及び1.25mL 10%NaOHを水200mL中に溶解]中の浸漬、続いてチャーリングによる検出で、シリカゲル60-F254(Merck)上で行った。化合物の精製は、シリカゲル(60~120メッシュ、Swambe Chemicals、India)上で、カラムクロマトグラフィーにより実行した。NMRスペクトル、例えば1H、13C及び2D COSYは、重水素化DMSO-d6、CDCl3、又はCD3ODを、NMRの溶媒として使用することにより、周囲温度にて、Bruker AV 400MHz分光計(1Hで400MHz、13Cで100MHz)で記録した。化学シフトは、δ百万分率(ppm)で報告されている。ESI-MSは、Agilent LC1200シリーズMS単一四重極6130質量分析計で記録した。
BOP=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBOP=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
EDC.HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
HBTU=N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
Grace REVELERIS(登録商標)Prep Purification Systemを使用して、シリカをプレパックしたフラッシュカートリッジを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる試料精製を行った。
使用されるカラム:
高純度フラッシュカラムシリカ(順相)
12g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
24g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
40g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
80g、60A、最大圧力350psi(24bar)。
溶媒:ヘキサン、EtOAc、CHCl3及びMeOH。
メタノール(70mL)中の2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(7g、32mmol)の十分に撹拌した溶液に、0℃にて塩化チオニル(4.6mL、64mmol)を添加し、16h還流させた。反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル(3×100mL)で洗浄して、メチル2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸塩酸塩を塩酸塩(7g)として得た。
アセトニトリル(160mL)中のメチル2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセタート(ステップ1から)(10g、66mmol)及び2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール(15.3g、66mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で145℃にて3h照射した。粗混合物を、シリカゲル(クロロホルム中3%メタノールで溶出される)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物をオフホワイト固体(12g)として得た。
THF(10mL)中のメチルメチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(ステップ2から)(0.8g、2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(46mmol)、続いてジメチルアミン塩酸塩(46mmol)を添加した。次いで、反応混合物を70℃にて加熱した。4h後、反応混合物を、水で希釈し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物(1g)を褐色がかったガムとして得た。粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)により精製して、2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(270mg)をオフホワイト固体として得た。
方法の情報:カラム:Chiral PAK AD-H(250×4.6)mm 5u、移動相「A」:ヘキサン:エタノール(50:50)、流量:1.0ml/分。
(-)エナンチオマー(70mg)は、カラムから流出した最初のものであった。
(+)エナンチオマー(80mg)は、カラムから流出した2番目のものであった。
0℃にて、ジクロロメタン(150mL)中のメチル3-アミノ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート塩酸塩(65g、230mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(35.4mL、d=1.5g/mL、461mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル3-イソチオシアナート-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(60g)を赤色ガムとして得た。
ジクロロメタン(200mL)中のメチル3-イソチオシアナート-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ1から)(60g、207mmol)及び1,2-フェニレンジアミン(22.43g、207mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(85g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(55g)を褐色がかったガムとして得た。
メタノール(550mL)中のメチル3-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ2から)(55g、134mmol)の溶液に、ヨード酢酸(32.19g、174mmol)を添加し、混合物を2h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(90g)を得、これを、クロロホルム中7%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(37g)をオフホワイト固体として得た。
THF(100mL)中のメチル3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ3から)(25g、69mmol)の溶液に、0℃にてメチルアミン水溶液(水中40%溶液、75mL、6881mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度に温め、1h撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(20g)をオフホワイト固体として得た。
(-)エナンチオマー(8.5g)は、カラムから流出した最初のものであった。
(+)エナンチオマー(8g)は、カラムから流出した2番目のものであった。
アセトニトリル(10mL)中のメチル3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(例2、ステップ3から)(0.30g、0.825mmol)及びプロパ-2-エン-1-アミン(0.118g、2.0mmol)の懸濁液を、マイクロ波条件下で140℃にて3h照射した。粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-(プロパ-2-エン-1-イル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.150g)をオフホワイト固体として得た。
例2、ステップ2から4に記載されている手順は、4-フルオロ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを用いて適用して、3-[(5-フルオロ-4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドを得た。
例2、ステップ2から4に記載されている手順は、3-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを用いて適用して、N-メチル-3-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドを得た。
例2、ステップ2から4に記載されている手順は、2-(2,3-ジアミノフェニル)エタン-1-オールを用いて適用して、3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドを得た。
濃塩酸(100mL)及びSnCl2(18.27g、81mmol)の混合物に、0℃にて2-クロロ-4-ニトロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール(4g、2mol)を添加した。反応混合物を周囲温度に温め、撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム中30%メタノール混合物(7×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、2-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-4-アミン(3g)を褐色がかった半固体として得た。
アセトニトリル(75mL)中の2-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-4-アミン(ステップ1から)(2g、12mmol)の溶液に、0℃にて塩化アセチル(1.03g、13mmol)を添加し、30分間撹拌した。30分後、形成された固体を濾過し、乾燥させて、N-(2-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-4-イル)アセトアミド(1.5g)をオフホワイト固体として得た。
アセトニトリル(15mL)中のN-(2-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-4-イル)アセトアミド(ステップ2から)(0.4g、2.0mmol)及びメチル2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート(0.566g、2.4mmol)の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で120℃にて照射した。5h後、反応混合物をそのまま蒸発させて、粗生成物(350mg)を褐色ガムとして得た。粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル2-[(4-アセトアミド-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(0.140g)をオフホワイト固体として得た。
メタノール(50mL)中の2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(2.5g、11mmol)の十分に撹拌した溶液に、0℃にて塩化チオニル(2.0mL、27mmol)を添加し、次いで20h還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(20×mL)で洗浄して、メチル2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート塩酸塩を白色固体(2.5g)として得た。
ジクロロメタン(50mL)中のメチル2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート塩酸塩(ステップ1から)(1.5g、0.61mmol)の懸濁液に、0℃にてチオホスゲン(0.7mL、0.91mmol)、続いて重炭酸ナトリウム水溶液(10%、30mL)を添加し、反応混合物を、周囲温度にて1h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、メチル2-イソチオシアナート-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート(1.5g)を黄色ガムとして得た。
ジクロロメタン(50mL)中のメチル2-イソチオシアナート-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート(ステップ2から)(1.2g、4.1mmol)及び1,2-フェニレンジアミン(0.56g、5.0mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用し、シリカゲル(60~120メッシュ)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物メチル2-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートを黄色ガム(1g)として得た。
メタノール(10mL)中のメチル2-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ3から)(0.3g、0.73mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.14g、0.73mmol)を添加し、反応混合物を2h還流させた。反応混合物を蒸発させ、粗製物を、prep.HPLCにより精製して、望ましい生成物(0.15g)をオフホワイト固体として得た。
THF(5mL)中のメチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ4から)(0.1g、279mmol)の溶液に、0℃にてメチルアミン水溶液(水中40%溶液、5mL)を添加し、反応混合物を周囲温度に温め、1h撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.05g)をオフホワイト固体として得た。
エタノール(10mL)中のマロン酸(1.026g、10mmol)、ギ酸アンモニウム(1.243g、20mmol)及び4-フルオロ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(1.5g、10mmol)の混合物を、24h還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン(2×250mL)で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、3-アミノ-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパン酸(1.1g)を白色固体として得た。
メタノール(50mL)中の3-アミノ-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパン酸(ステップ1から)(1.1g、5mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃にて塩化チオニル(0.75mL、d=1.64g/mL、10mmol)を15mの期間にわたって滴下添加した。添加が完了した後で、反応混合物を80℃にて加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、2.0gのメチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート塩酸塩を黄色がかったガムとして得た。これを、ジクロロメタン(2×200mL)で粉砕し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート塩酸塩(1.8g)をオフホワイト固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(50mL)中のメチル3-アミノ-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート塩酸塩(ステップ2から)(1.2g、5mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(1.05mL、d=1.5g/mL)、14mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。2h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-イソチオシアナートプロパノアート(1.1g)を赤色ガムとして得た。
ジクロロメタン(25mL)中のメチル3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-3-イソチオシアナートプロパノアート(ステップ3から)(0.98g、4mmol)及び1,2-フェニレンジアミン(0.4g、4mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(1.5g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート(0.8g)を褐色がかったガムとして得た。
メタノール(25mL)中の、得られたメチル3-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート(ステップ4から)(0.4g、1mmol)の溶液に、酸化水銀(II)(0.50g、2mmol)及び硫黄(0.007g、0.21mmol)を添加し、混合物を2h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.38g)を得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート(0.15g)をオフホワイト固体として得た。
THF(10mL)中のメチル3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)プロパノアート(ステップ5から)(0.075g、0.21mmol)及びメチルアミン(2mL、40%水溶液)の溶液を、周囲温度にて2h撹拌した。反応物を濃縮し、クロロホルム中5%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-N-メチルプロパンアミド(0.045g)を、オフホワイト固体として得た。
4-クロロ-3-メチルベンズアルデヒドから開始する、例9、ステップ1から6に記載されている手順を適用して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
0℃にて、DMF(10mL)中の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(0.5g、2mmol)の溶液に、HBTU(0.68g、2mmol)及びDIEA(0.78mL、d=0.74g/mL、5mmol)、続いてN-メトキシメタンアミン(0.11g、2mmol)を添加し、周囲温度にて16h撹拌した。反応混合物を氷水(250ml)中に注ぎ、2h撹拌して、沈殿物を形成した。このように形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、tert-ブチルN-{2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(0.35g)をオフホワイト固体として得た。
1,4-ジオキサン(50mL)中のtert-ブチル(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)カルバマート(ステップ1から)(0.35g、0.92mmol)の溶液に、0℃にて1,4-ジオキサン(10mL)中の4.5M HClを添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、16h撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、3-アミノ-N-メトキシ-N-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩(0.28g)をオフホワイト固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(10mL)中の3-アミノ-N-メトキシ-N-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩(ステップ2から)(0.3g、0.95mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(0.22mL、d=1.5g/mL、2.87mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、3-イソチオシアナート-N-メトキシ-N-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(0.30g)を赤色ガムとして得た。
ジクロロメタン(25mL)中の3-イソチオシアナート-N-メトキシ-N-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(ステップ3から)(0.25g、0.78mmol)及び1,2-フェニレンジアミン(0.085g、0.78mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.35g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-N-メトキシ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.1g)を褐色がかったガムとして得た。
メタノール(25mL)中の3-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-N-メトキシ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(ステップ4から)(0.4g、0.93mmol)の溶液に、酸化水銀(II)(0.49g、1.8mmol)及び硫黄(0.006g、0.18mmol)を添加し、混合物を2h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.12g)を得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.02g)を褐色固体として得た。
0℃にて、DMF(20mL)中の3-(メチルチオ)安息香酸(2g、11.88mmol)の懸濁液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1.45g、23.77mmol)、HOBT(2.18g、14.26mmol)、EDC.HCl(2.73g、14.26mmol)及びトリエチルアミン(2.40g、23.77mmol)を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。12h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、N-メトキシ-N-メチル-3-(メチルチオ)ベンズアミド(2.1g)をオフホワイト固体として得た。
-78℃にて、THF(50mL)中の得られたN-メトキシ-N-メチル-3-(メチルチオ)ベンズアミド(ステップ1から)(5g、23mmol)の懸濁液に、DIBAL-H(47mL、トルエン溶液1M、47mmol)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。12h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、3-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(3.5g)をオフホワイト固体として得た。
例9、ステップ1から6について記載されている手順におけるステップ2の生成物を使用して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから開始する、例9、ステップ1から6に記載されている手順を適用して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(3.5mL)中のメチル3-イソチオシアナート-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(例2、ステップ1から)(0.35g、0.12mmol)及び4-フルオロ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(0.17g、0.12mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.45g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-{[(6-アミノ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(0.32g)を褐色がかったガムとして得た。
メタノール(4mL)中のメチル3-{[(6-アミノ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ1から)(0.4g、0.093mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.173g、0.0934mmol)を添加し、混合物を2h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.4g)を得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-[(6-フルオロ-7-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(0.25g)をオフホワイト固体として得た。
アセトニトリル(4mL)中のメチル3-[(6-フルオロ-7-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ2から)(0.1g、0.025mmol)の溶液に、封管中のアンモニア水溶液(0.089g、0.003mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて撹拌した。12h後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物(0.1g)を得、これを、クロロホルム中5%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-[(5-フルオロ-4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.06g)をオフホワイト固体として得た。
アセトニトリル(5mL)中のメチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(例1、ステップ2から)(350mg、1mmol)及びイソブチルアミン(220mg、3mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で130℃にて3h照射した。粗混合物を、分取HPLCにより精製して、2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(70mg)をオフホワイト固体として得た。
アセトニトリル(3mL)中のメチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(例1、ステップ2から)(250mg、0.72mmol)及びシクロプロピルアミン(49mg、0.86mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で130℃にて3h照射した。粗生成物を、クロロホルム中4%メタノールで溶出するシリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-シクロプロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(135mg)をオフホワイト固体として得た。
例2、ステップ2から4に記載されている手順を、4-フルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミンで適用して、3-[(5-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
アセトニトリル(20mL)中のメチル3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(1.0g、3mmol)の溶液に、0℃にて水(15mL)中の40%メチルアミンを添加し、次いで温め、周囲温度にて撹拌した。16h後、反応混合物を、クロロホルム(2×100mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗製物を、クロロホルム中6%メタノールを溶離液として使用した「GRACE」により精製して、tert-ブチルN-[2-(メチルカルバモイル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(0.95g)をオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチルN-[2-(メチルカルバモイル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(0.95g、3mmol)(ステップ1から)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.87g、16mmol)を添加し、周囲温度にて撹拌した。16h後、反応混合物を濃縮して、3-アミノ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、トリフルオロ酢酸(1.2g)を赤みがかったガムとして得た。
ジクロロメタン(30mL)中の3-アミノ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、トリフルオロ酢酸(1.2g、3mmol)(ステップ2から)の撹拌した溶液に、チオホスゲン(0.957g、8mmol)を添加し、次いで0℃にて重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)を添加した。混合物を周囲温度にゆっくり温めた。3h後、上の反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で希釈した。水性層を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、3-イソチオシアナート-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.95g)をオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(100mL)中の3-イソチオシアナート-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.3g、1mmol)(ステップ3から)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.2g、1mmol)の混合物を、周囲温度にて撹拌した。4h後、反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.50g)を黄色ガムとして得た。これを、230~400シリカゲルを使用したフラッシュカラムにより精製し、ヘキサン中40%酢酸エチルを使用し、生成物分画を溶出して、3-({[2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモチオイル}アミノ)-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.4g)をオフホワイト固体として得た。
メタノール(10mL)中の3-({[2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモチオイル}アミノ)-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.2g、0.43mmol)(ステップ4から)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(0.093g、0.5mmol)を添加し、65℃にて加熱した。4h後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物(0.15g)を黄色ガムとして得た。これを、分取HPLCにより精製し、望ましい分画を濃縮して、N-メチル-3-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、トリフルオロ酢酸(30.0mg)を黄色固体として得た。
テトラヒドロフラン中の4-(ブロモメチル)-2,1,3-ベンゾチアジアゾール(4.5g、20mmol)の撹拌した溶液に、0℃にてメタノール中25%ナトリウムメトキシド(2.12g、39mmol)を添加した。この反応物を周囲温度にゆっくり温めた。12h後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、NaHCO3(20mL)の飽和水溶液で希釈した。水性層を、EtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、4-(メトキシメチル)-2,1,3-ベンゾチアジアゾール(3.5g)を黄色ガムとして得た。
メタノール(50mL)中の4-(メトキシメチル)-2,1,3-ベンゾチアジアゾール(4g、22mmol)(ステップ1から)の撹拌した溶液に、ラネーニッケル(100%w/w、メタノールで5回洗浄した)を添加し、これを、周囲温度にて、水素ガスのバルーン圧力下で水素化した。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール(5×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、3-(メトキシメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.5g)を青色ガムとして得た。
ジクロロメタン(50mL)中の3-(メトキシメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.0g、13mmol)(ステップ2から)及びメチル3-イソチオシアナート-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(4.5g、16mmol)(例2、ステップ1から)の混合物を、周囲温度にて撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(3.0g)を褐色がかったガムとして得た。これを、カラムクロマトグラフィー(230~400メッシュシリカゲル)により精製し、生成物分画を、ヘキサン中30%酢酸エチルを使用して溶出して、3-({[2-アミノ-6-(メトキシメチル)フェニル]カルバモチオイル}アミノ)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(2.5g)を褐色がかったガムとして得た。
メタノール(50mL)中の3-({[2-アミノ-6-(メトキシメチル)フェニル]カルバモチオイル}アミノ)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(4g、9mmol)(ステップ3から)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(4.2g、23mmol)を添加し、65℃にて加熱した。16h後、反応混合物を濃縮して、粗生成物(2.5g)を黄色がかったガムとして得た。これを、ヘキサン中80%酢酸エチルを使用したgraceカラムにより精製して、望ましい生成物(2.2g)を黄色固体として得た。0.2gの化合物を、分取薄層クロマトグラフィー(TLC)により精製した。固体をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、メチル3-{[4-(メトキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(0.1g)を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン(5mL)中のメチル3-{[4-(メトキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(0.3g、0.7mmol)(ステップ4から)の撹拌した溶液に、40%メチルアミン水溶液(20mL)を添加し、周囲温度にて撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.15g)を無色ガムとして得た。これを、10%NaHCO3水溶液(20mL)を使用して塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、望ましい生成物(0.1g)を白色固体として得た。0.09gの化合物を、分取TLCにより精製した。固体をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、3-{[4-(メトキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.08g)を白色固体として得た。
例2、ステップ2から4に記載されている手順を、3-クロロ-ベンゼン-1,2-ジアミンで適用して、3-[(4-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
エタノール(10mL)中のマロン酸(1g、10mmol)、ギ酸アンモニウム(1.2g、19mmol)及び3-((トリフルオロメチル)チオ)ベンズアルデヒド(2g、10mmol)の混合物を12h還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン(2×50mL)で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、3-アミノ-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパン酸(1.3g)を白色固体として得た。
0℃に冷却したメタノール(15mL)中の3-アミノ-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパン酸(ステップ1から)(1.3g、4.9mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(0.9mL、12.2mmol)を添加し、混合物を次いで周囲温度に温め、12h還流させた。反応混合物を蒸発乾固させて、メチル3-アミノ-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパノアート塩酸塩(1.3g)をオフホワイト固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(15mL)中のメチル3-アミノ-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパノアート塩酸塩(ステップ2から)(1.3g、4mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(0.5mL、d=1.5g/mL、6.2mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル3-イソチオシアナート-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパノアート(0.7g)を黄色液体として得た。
ジオキサン:水 1:1混合物(60mL)中の4-(ブロモメチル)-2,1,3-ベンゾチアジアゾール(5g、22mmol)の撹拌した溶液に、固体K2CO3(15g、109mmol)を添加し、還流させた。16h後、上の反応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、望ましい生成物(3.0g)を黄色液体として得た。これを、フラッシュカラム(230~400メッシュシリカゲル)により精製し、ヘキサン中30%酢酸エチルを使用し、生成物分画を溶出して、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルメタノール(2.5g)を黄色固体として得た。
メタノール(150mL)中の2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルメタノール(2.5g、15mmol)(ステップ4から)の撹拌した溶液に、ラネーニッケル(100%w/w、メタノールで5回洗浄した)を添加し、これを、周囲温度にて、水素ガスのバルーン圧力下で水素化した。16h後、反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール(3×250mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、(2,3-ジアミノフェニル)メタノール(1.6g)を青色ガムとして得た。
ジクロロメタン(50mL)中のメチル3-イソチオシアナート-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパノアート(ステップ3から)(1.3g、4mmol)及び(2,3-ジアミノフェニル)メタノール(ステップ5)(0.48g、3.47mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(1.8g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(230~400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-(3-(2-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)フェニル)チオウレイド)-3-(3-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)プロパノアート(1.3g)を褐色がかった固体として得た。
メタノール(50mL)中のメチル3-(3-(2-アミノ-6-(ヒドロキシメチル)フェニル)チオウレイド)-3-(3-((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)プロパノアート(ステップ6から)(1g、2mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.33g、2mmol)を添加し、混合物を2h還流させた。反応混合物を蒸発させて、さらなる精製なしで、次のステップにおいて使用され、必要とされる生成物を得、メチル3-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパノアート(1.4g)を褐色固体として得た。
メタノール(10mL)中のメチル3-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパノアート(ステップ7から)(1g、2.35mmol)の溶液に、メチルアミン水溶液(40%、10mL、7mmol)を添加し、混合物をRTにて2h撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(1.2g)を得た。粗生成物を、クロロホルム中5%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(230~400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物3-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド(0.38g)をオフホワイト固体として得た。
3,4-ジクロロベンズアルデヒドから開始する、例9、ステップ1から6に記載されている手順を適用して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
3-ホルミルベンゾニトリルから開始する、例9、ステップ1から6に記載されている手順を適用して、3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3-シアノフェニル)-N-メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
メタノール中の3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3-シアノフェニル)-N-メチルプロパンアミド(例23)(0.7g、2mmol)の冷却した(0℃)溶液に、HClガスを45分間パージした、次いで反応混合物を周囲温度にゆっくり温めた。16h後、反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣を10%NaOH(pH約8)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、メチル3-{1-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-(メチルカルバモイル)エチル}ベンゾアート(0.63g)をオフホワイト固体として得た。
エタノール(1000mL)中のマロン酸(298.82g、2872mmol)、ギ酸アンモニウム(362.14g、5743mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(市販)(500g、2873mmol)の混合物を12h還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン(2500mL)で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、3-アミノ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(255g)を白色固体として得た。
0℃に冷却したt-BuOH(2500mL)中の3-アミノ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ1から)(500g、2144mmol)の懸濁液に、NaOH(171.52g、4288mmol)溶液を水(1250mL)と添加した。この溶液を10分間撹拌し、Boc無水物(561.56g、2573mmol)を滴下添加し、混合物を次いで周囲温度に温め、18h撹拌した。反応を乾燥させ、水で希釈し、混合物のpHをクエン酸で6に調整し、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(595g)を無色ガムとして得た。
ジクロロメタン(1000mL)中のtert-ブチルN-[3-ヒドロキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ3から)(100g、313.16mmol)の溶液に、0℃にてTEA(132.04mL、939.49mmol)、続いて塩化メシル(31.50mL、d=1.48g/mL、407.11mmol)を添加した。反応混合物をRTに到達させ、2h撹拌した。反応混合物を、水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert-ブチルN-[3-(メタンスルホニルオキシ)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(112g)を褐色液体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のtert-ブチルN-[3-(メタンスルホニルオキシ)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ4から)(11.0g、23.5mmol)の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム(1.15g、23.5mmol)を添加し、反応を70℃にて16h加熱した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物(7.72g)を黄色ガムとして得、これを、ヘキサン中10%酢酸エチルを溶離液として使用した、230~400メッシュシリカゲル越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルN-{3-シアノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(4g)を無色ガムとして得た。
ジクロロメタン(20.0mL)中のtert-ブチルN-{3-シアノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ5から)(2.0g、6.09mmol)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7mL、d=1.49g/cm3、9.14mmol)を添加し、反応を、周囲温度にて6h撹拌した。反応混合物を濃縮して、4-アミノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル、トリフルオロ酢酸(0.9g)を褐色ガム状物質として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(50.0mL)中の4-アミノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル、トリフルオロ酢酸(ステップ6から)(2.0g、5.85mmol)の冷却した溶液に、チオホスゲン(0.62mL、d=1.5g/cm3、11.70mmol)を滴下添加した。20分後、10%NaHCO3水溶液(50.0mL)を少しずつ添加し、混合物を、周囲温度にて16h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(1.6g)を黄色液体として得、これを、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶離液として使用した60~120メッシュシリカゲル越しの重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-イソチオシアナート-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル(0.9g)を黄色ガムとして得た。
ジクロロメタン中のベンゼン-1,2-ジアミン(市販)(0.36g、3.33mmol)の撹拌した溶液に、4-イソチオシアナート-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル(ステップ7から)(0.9g、3.33mmol)を添加し、反応物を、周囲温度にて4h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(1.26g)を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用した、230~400メッシュシリカゲル越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-アミノフェニル)-3-{3-シアノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}チオ尿素(0.6g)をオフホワイト固体として得た。
メタノール(20mL)中の1-(2-アミノフェニル)-3-{3-シアノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}チオ尿素(ステップ8から)(0.6g、1.59mmol)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(0.663g、3.57mmol)を添加し、反応物を65℃にて3h加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.546g)を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用した、塩基性アルミナ越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル(0.35g)をオフホワイト固体として得た。
メタノール(10.0mL)中の4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル(ステップ9から)(0.3g、0.871mmol)の撹拌した溶液に、HClガスを0℃にて20分間バブリングし、反応物を0℃にて2h維持した。反応を濃縮し、ヘキサン(2×50mL)で粉砕した。上澄み層をデカントし、固体を収集して、メチル4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノアート(0.2g)をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
アセトニトリル(10.0mL)中のメチル4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノアート(ステップ10から)(0.48g、1.27mmol)の撹拌した溶液に、0℃にてメチルアミン(0.42mL、d=0.9g/cm3、12.7mmol、40%水溶液)を添加し、次いで反応混合物を周囲温度に4hゆっくり温めた。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.48g)を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用した、230~400メッシュシリカゲル越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノアート(0.270g)を無色ガムとして得た。
(-)エナンチオマーは、カラムから流出した最初の異性体であった。
(+)エナンチオマーは、カラムから流出した2番目の異性体であった。
エタノール/水混合物(1:1、600mL)中の3-トリフルオロメチルアセトフェノン(市販)(45.0g、239mmol)の撹拌した溶液に、炭酸アンモニウム(115g、1200mmol)、続いてシアン化カリウム(18.7g、287mmol)を添加し、混合物を60℃にて16h撹拌した。反応混合物を氷冷水(1500mL)中に注ぎ、これを30分撹拌した。形成された固体を濾別し、乾燥させて、5-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(56.0g)をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
5-メチル-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ステップ1から)(50.0g、194mmol)を、10%水酸化ナトリウム水溶液(200mL)中で懸濁し、混合物を48h還流させた。反応混合物を6.0N HCl(150mL)で中性化(pH=7に調整)し、形成された固体を濾過し、乾燥させて、2-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(40.0g)を白色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
メタノール(50.0mL)中の2-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ2から)(6.0g、25.7mmol)の撹拌した溶液に、0℃にて塩化チオニル(5.6mL、d=1.64g/cm3、77.2mmol)を添加した。添加が完了した後で、反応混合物を周囲温度に温め、次いで16h還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル2-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート塩酸塩(7.3g)をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(60.0mL)中のメチル2-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート塩酸塩(ステップ3から)(3.3g、11.6mmol)の撹拌した溶液に、0℃にて10%重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)、続いてチオホスゲン(4.01g、34.9mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物(3.37g)を黄色ガムとして得、これを、ヘキサン中5~10%酢酸エチルを溶離液として使用した、60~120メッシュシリカゲル越しの重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル2-イソチオシアナート-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(1.8g)を黄色がかった液体として得た。
ジクロロメタン(50.0mL)中のメチル2-イソチオシアナート-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ4から)(1.0g、3.46mmol)及びベンゼン-1,2-ジアミン(市販)(0.34g、3.11mmol)の混合物を、周囲温度にて16h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル2-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(1.37g)を褐色ガムとして得、これを、更なる精製をせずに、次のステップに使用した。
メタノール(30mL)中のメチル2-{[(2-アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ5から)(1.37g、3.45mmol)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(0.77g、4.14mmol)を添加し、反応混合物を75℃にて2h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物(1.3g)を褐色ガムとして得、これを、プレパック24.0gカートリッジ上のGRACE機器で精製し、クロロホルム中1~2%メタノールを溶離液として使用し、生成物分画を溶出して、メチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(0.43g)を黄色固体として得た。
アセトニトリル(10.0mL)中のメチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ6から)(0.6g、1.65mmol)の溶液に、0℃にてメチルアミン水溶液(1.3g、16.5mmol、水中40%)を添加し、反応混合物を、周囲温度にて5h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物(0.600g)を褐色ガムとして得、これを、prep.HPLCにより精製した。prep.HPLCから得られた望ましい生成物分画(TFA法により精製した)を減圧下で濃縮して、2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、トリフルオロ酢酸(0.580g)を黄色がかったガムとして得た。
(+)エナンチオマーは、カラムから流出した最初の異性体であった。
Claims (37)
- 式(I)の化合物
(式中、
nは、0、1及び2からなる群から選択される整数であり、
mは、0、1及び2からなる群から選択される整数であり、
R1~R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルコキシ、OCF3、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、NRcC(=O)-C1~6アルキル(式中、Rcは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される)、及びC1~6アルキレン-NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-C1~6アルキル、C(=O)-C1~6アルコキシ、C(=O)-C1~6アルキル-CN、C(=O)-C1~6アルキル-OH、C(=O)-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-O-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-O-C1~6アルキル-CN、C(=O)-O-C1~6アルキル-OH、C(=O)-O-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C(=O)-NHC1~6アルキル-CN、C(=O)-NHC1~6アルキル-OH、C(=O)-N(C1~6アルキル)2、SO2-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、SO2-C1~6アルキル-CN、SO2-C1~6アルキル-OH、及びSO2-C1~6アルキル-N(C1~6アルキル)2からなる群から選択される基である)からなる群から選択される基であり、
R5~R9は、独立して、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、OH、C1~6アルコキシ、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、C(=O)-O-C1~6アルキル、S-C1~6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3~7シクロアルキル、及びSC3~7シクロアルキルからなる群から選択される基であり、
R10は、H、C1~6アルキル、1から3個のフッ素原子で置換されているC1~6アルキル、及びC3~4シクロアルキルからなる群から選択される基であり
Xは、
a)OR11(式中、R11は、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-S-C1~6アルキル、C1~6アルキレン-CN及びC1~6アルキレン-CF3からなる群から選択される基である)並びに
b)NR12R13(式中、R12は、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される基であり、R13は、H、C1~6アルキル、OH、C3~7シクロアルキル、C1~6アルコキシ及びC2~6アルケニルからなる群から選択される基である)
からなる群から選択される)、
又は医薬として許容できるその塩
(但し、エチル2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-フェニルプロパノアート、2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-tert-ブチル-2-フェニルアセトアミド、メチル2-[(1H-1, 3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-フェニルアセタート、メチル3-{[4-(メタンスルホンアミドメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート、tert-ブチルN-1H-ベンズイミダゾール-2-イル-L-フェニルアラニナート、及びメチル3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートからなる化合物を除く)。 - mが、0及び1からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが0である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、H、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、ハロゲン、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル及びNRcC(=O)-C1~6アルキル(式中、Rcは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3及びNH-C(=O)-CH3からなる群から選択される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H、C1~6アルキル、ハロゲン、OCF3及びCNからなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H、F、OCF3、CH3及びCNからなる群から選択される、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、ハロゲン、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル及びNRcC(=O)-C1~6アルキル(式中、Rcは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3及びNH-C(=O)-CH3からなる群から選択される、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H、C1~6アルキル、C1~6アルキレン-OH、ハロゲン、C1~6アルキレン-O-C1~6アルキル及びNRcC(=O)-C1~6アルキル(式中、Rcは、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3及びNH-C(=O)-CH3からなる群から選択される、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、Hから選択される、請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、H、ハロゲン、CF3、C(=O)-O-C1~3アルキル、CN、OCF3、S-C1~3アルキル、SCF3及びC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、H、Cl、F、CF3、CH3、C(=O)-O-CH3、CN、OCF3、S-CH3及びSCF3からなる群から選択される、請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、H、ハロゲン及びC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項1から16までのいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、H、Cl、Br、F及びCH3からなる群から選択される、請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、H、ハロゲン、CF3、C(=O)-O-C1~3アルキル、S-C1~3アルキル、OCF3及びC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項1から18までのいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、H、Cl、F、CF3、CH3、C(=O)-O-CH3、S-CH3及びOCF3からなる群から選択される、請求項1から19までのいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、Hから選択される、請求項1から20までのいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項1から21までのいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、OR11から選択される、請求項1から22までのいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、C1~6アルキルから選択される、請求項23に記載の化合物。
- 前記C1~6アルキルが、CH3又はイソプロピルである、請求項24に記載の化合物。
- Xが、NR12R13から選択される、請求項1から22までのいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、H及びC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- 前記C1~6アルキルが、CH3である、請求項27に記載の化合物。
- R13が、H、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~6アルコキシ及びC2~6アルケニルからなる群から選択される、請求項26又は27に記載の化合物。
- R13が、H、CH3、CH2CH3、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、OCH3及びプロペニルからなる群から選択される、請求項26から29までのいずれか一項に記載の化合物。
- 2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-(プロパ-2-エン-1-イル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(5-フルオロ-4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N-メチル-3-[(4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2-[(4-アセトアミド-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3-[(5-フルオロ-4-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-シクロプロピル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3-[(5-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N-メチル-3-{[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-{[4-(メトキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-[(4-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アミノ}-N-メチル-3-{3-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-3-(3-シアノフェニル)-N-メチルプロパンアミド、
メチル3-{1-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-2-(メチルカルバモイル)エチル}ベンゾアート、
4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
(-)-4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
(+)-4-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)-2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、及び
(-)-2-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アミノ]-N-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
からなる群から選択される、請求項1から30までのいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - 薬として使用するための、請求項1から31までのいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から32までのいずれか一項に記載の化合物、及び任意選択で、担体又は賦形剤を含む医薬として許容できる添加剤を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態を処置するための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記心臓疾患、障害又は状態が、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する、心臓疾患、障害又は状態を処置するための、請求項34に記載の医薬組成物。
- 心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、心臓疾患、障害又は状態を処置するための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項34に記載の医薬組成物。
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