JP2019506442A - 新規なカリウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Abstract
Description
クラスIA化合物は、活動電位を延長するキニジン、プロカインアミドまたはジソピラミドなどのナトリウムチャネル阻害剤であり;
クラスIB化合物は、活動電位を短縮するリドカイン、メキシレチン、トカイニドまたはフェニトインなどのナトリウムチャネル阻害剤であり;
クラスIC化合物は、活動電位持続時間を変化させないフレカイニド、モリシジンまたはプロパフェノンなどのナトリウムチャネル阻害剤である。
(式中、
nは0、1および2から選択される整数であり;
mは0、1および2から選択される整数であり;
R1〜R4は独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択される基であり、RaおよびRbは独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OHおよびSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基であり;
R5〜R9は独立に、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、S−C1〜6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり;
R10はHおよびC1〜6アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C3〜4シクロアルキルから選択される基であり;
R11はC1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキレンは場合によりフェニルで置換されており、C1〜6アルキルは場合によりハロゲン、例えばFで置換されている);C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−C(=O)−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキレン−フェニル(式中、フェニルは場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されている);C1〜6アルキレン−NRcRd(式中、RcおよびRdは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);C1〜6アルキレン−C(=O)−NReRf(式中、ReおよびRfは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリル;C1〜6アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロアリールである);C1〜6アルキレン−Rh(式中、Rhは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリルである);C1〜6アルキレン−Rj(式中、Rjは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたC3〜7シクロアルキルである);およびC1〜6アルキレン−Rk(式中、Rkは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたフェニルである)から選択される基であり;
R12はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CNおよびC1〜6アルキレン−CF3から選択される基であり;あるいは
R11およびR12は、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、R11およびR12が結合している窒素と場合によりO、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式3〜10員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、C1〜6アルキル;オキソ;OH;C1〜6アルキレン−OH;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−O−C1〜6アルキル;SO2−C1〜6アルキル;NRkRl(式中、RkおよびRlは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);およびC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で置換されている)
またはその薬学的に許容される塩に関する。
(式中、
nは0、1および2から選択される整数であり;
mは0、1および2から選択される整数であり;
R1〜R4は独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択される基であり、RaおよびRbは独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OHおよびSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基であり;
R5〜R9は独立に、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、S−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり;
R10はHおよびC1〜6アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C3〜4シクロアルキルから選択される基であり;
R11はC1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−C(=O)−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキレン−フェニル(式中、フェニルは場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されている);C1〜6アルキレン−NRcRd(式中、RcおよびRdは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);C1〜6アルキレン−C(=O)−NReRf(式中、ReおよびRfは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリル;C1〜6アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロアリールである);C1〜6アルキレン−Rh(式中、Rhは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリルである);C1〜6アルキレン−Rj(式中、Rjは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたC3〜7シクロアルキルである);およびC1〜6アルキレン−Rk(式中、Rkは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたフェニルである)から選択される基であり;
R12はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CNおよびC1〜6アルキレン−CF3から選択される基であり;あるいは
R11およびR12は、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、R11およびR12が結合している窒素と場合によりO、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式3〜10員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、C1〜6アルキル;オキソ;OH;C1〜6アルキレン−OH;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−O−C1〜6アルキル;SO2−C1〜6アルキル;NRkRl(式中、RkおよびRlは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);およびC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で置換されている)
またはその薬学的に許容される塩に関する。
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−エタンスルホンアミドエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキソラン−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(3S)−オキソラン−3−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
4−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−1−メチルピペラジン−2−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(フェニルメタンスルホンアミド)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(ジメチルカルバモイル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
エチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
N−(2−アミノエチル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(−)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(+)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[4−(プロパン−2−スルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(+)1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−{2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
4−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウム、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
(−)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
(+)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル(2R)−2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}プロパノアート、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
エチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−N−エチル−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(カルバモイルメチル)−N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
(−)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
(+)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(カルバモイルメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル4−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−1−カルボキシラート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2−メトキシアセトアミド)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}エチルN−エチルカルバマート、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、および
エチルN−{[2−({2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]メチル}カルバマート;
または
その薬学的に許容される塩。
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[1−(6−メチルピリジン−2−イル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(2−メチルピリジン−4−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(シクロブチルスルファニル)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、および
3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
または
その薬学的に許容される塩。
a)式(1)のアルデヒドを、アンモニウム塩(例えば、ギ酸アンモニウム)の影響下、(2)とマロン酸誘導体の反応、引き続いてその後の加熱下での脱カルボキシル化により、式(2)のβ−アミノ酸に変換する;
b)β−アミノ酸(2)を、強酸(例えば、塩酸、硫酸)の影響下、アルコール(例えば、メタノール、エタノール)と反応させることによって、または最初に、塩化チオニルなどの試薬により酸塩化物に活性化し、次いで、アルコールと反応させることによって、エステル誘導体(3)に変換する;
c)β−アミノエステル(3)を、塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム)の影響下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、チオホスゲンと反応させることによって、イソチオシアネート誘導体(4)に変換する;
d)イソチオシアネート(4)を、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、ベンゼン−1,2−ジアミン誘導体(8)と反応させて、チオ尿素生成物(5)を得る;
e)チオ尿素誘導体(5)を、適切な溶媒(メタノールまたはアセトニトリルなど)中、ヨード酢酸の影響および加熱下で起こる環形成反応によって、または適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中加熱により水銀塩(例えば、酸化水銀)の影響下で行われる(5)の環化によって(6)を得ることによって、2−アミノベンズイミダゾール誘導体(6)に変換する;
f)2−アミノベンズイミダゾールエステル誘導体(6)を、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中アミンNHR11R12と反応させて、加熱(還流まで)またはマイクロ波(加熱により)を照射して、アミン誘導体(7)を得る;
g)場合により、2−アミノベンズイミダゾール誘導体(7)がラセミ混合物である場合、これを、溶離液として適切な有機溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物、時々アンモニア、トリエチルアミン、トリフルオロ酢酸、酢酸などの添加剤を用いる)を用いる、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、例えば順相または逆相クロマトグラフィーによって、2つのエナンチオマー(7a)および(7b)に分離する。
(式中、
nは0、1および2から選択される整数であり;
mは0、1および2から選択される整数であり;
R1〜R4は独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択される基であり、RaおよびRbは独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OHおよびSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基であり;
R5〜R9は独立に、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、S−C1〜6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり;
R10はHおよびC1〜6アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C3〜4シクロアルキルから選択される基であり;
R11はC1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−C(=O)−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキレン−フェニル(式中、フェニルは場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されている);C1〜6アルキレン−NRcRd(式中、RcおよびRdは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);C1〜6アルキレン−C(=O)−NReRf(式中、ReおよびRfは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリル;C1〜6アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロアリールである);C1〜6アルキレン−Rh(式中、Rhは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリルである);C1〜6アルキレン−Rj(式中、Rjは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたC3〜7シクロアルキルである);およびC1〜6アルキレン−Rk(式中、Rkは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたフェニルである)から選択される基であり;
R12はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CNおよびC1〜6アルキレン−CF3から選択される基であり;あるいは
R11およびR12は、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、R11およびR12が結合している窒素と場合によりO、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式3〜10員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、C1〜6アルキル;オキソ;OH;C1〜6アルキレン−OH;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−O−C1〜6アルキル;SO2−C1〜6アルキル;NRkRl(式中、RkおよびRlは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);およびC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で置換されている)
またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる実施形態では、本発明の化合物が以下から選択される:
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−エタンスルホンアミドエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキソラン−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(3S)−オキソラン−3−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
4−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−1−メチルピペラジン−2−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(フェニルメタンスルホンアミド)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(ジメチルカルバモイル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
エチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
N−(2−アミノエチル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(−)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(+)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[4−(プロパン−2−スルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(+)1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−{2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
4−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウム、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
(−)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
(+)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル(2R)−2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}プロパノアート、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
エチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−N−エチル−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(カルバモイルメチル)−N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
(−)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
(+)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(カルバモイルメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル4−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−1−カルボキシラート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2−メトキシアセトアミド)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}エチルN−エチルカルバマート、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、および
エチルN−{[2−({2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]メチル}カルバマート;
または
その薬学的に許容される塩。
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[1−(6−メチルピリジン−2−イル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(2−メチルピリジン−4−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(シクロブチルスルファニル)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、および
3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
または
その薬学的に許容される塩。
本発明の文脈において、心臓疾患、障害または状態は、それだけに限らないが、心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症を含む、任意の心臓疾患、障害または状態である。
本発明の文脈において、また当業者に理解されるように、心房細動の治療は急性電気的除細動または洞調律の維持またはその両方である。急性転換は、心房細動を正常な心臓洞調律に変換する能力を有する化合物の適用として定義される。正常な洞調律は、標準的な12誘導心電図上の正常な規則的p−波を有する成人の安静時の40〜100拍動の周波数での規則的な安定心拍動として定義される。洞調律の維持は、非処理対照と比較して、化合物が心房細動の再発なしに経時的に正常な安定した洞調律を維持する能力、または化合物が正常な洞調律への心房細動の再発の発生を有意に減少させる能力として定義される。
スキーム1は、一般式(I)の化合物を調製するために使用することができる合成アプローチの1つを要約している。
スキーム1:
自動パッチクランプ
ヒトSK3チャネル(hKCa2.3)を安定に発現するHEK−293細胞上で、QPatch 16HTシステムおよびシングルホールQplates(Biolin Scientific、Sophion、デンマーク)を用いて、自動ホールセルパッチクランプ記録を行った。細胞を培養し、正常細胞培養手順を用いて実験用に調製した。1実験につき合計4〜5百万個の細胞を使用した。Qpatchはギガシール、ホールセル形成、化合物の適用、電流の記録を自動的に行う。hKCa2.3電流を、mM:KCl 108;KOH/EGTA(エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸)31.25/10;CaCl2 8.1;MgCl2 1.2;HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸)10;KOH 15(pHはHClでpH=7.2に調整)からなる細胞内溶液を用いて、対称K+溶液中で記録した。遊離カルシウム濃度は400nMと計算された。細胞外溶液は、mM:KCl 150;CaCl2 0.1;MgCl2 3;HEPES 10;グルコース 10、KOHによりpH=7.4からなっていた。細胞を0mVで保持し、hKCa2.3電流を、5秒ごとに印加される−80mVから+80mV(200msの持続時間)の線形電圧勾配によって誘発した。化合物適用プロトコルは、50〜200秒間続く12記録期間からなっていた:1)細胞外溶液におけるベースライン記録;2)完全有効性、迅速な結合および解離速度によって特徴付けられる陽性対照N−メチルビククリン(100μM)の適用;3〜4)洗い出し;5〜9)IC50値を確立するための試験化合物濃度の増加;10〜11)洗い出し;12)化合物NS8593(N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン)(1μM)による陽性対照。データを、10kHz、4次ベッセルフィルタ、カットオフ周波数3kHzでサンプリングした。電流を減衰のために補填した。効力を、SKチャネル活性の半分を阻害するのに必要な濃度として定量し、IC50値として報告した。試験される本発明の化合物の全ての効果を、N−メチルビククリンの観察される阻害効果に正規化した。
記載される例は、SK3チャネルの強力な阻害剤であり、上記の自動パッチクランプアッセイにおいて以下のIC50を示した:
例:1、6、8、9、10、17、17a、17b、18、20、21、22、23、27、29、30、31、32、34、34a、34b、38、38a、39a、39b、40a、41、41a、41b、42、42a、42b、43、46、47、48、54、55、56、56a、56b、57、57a、57b、58、59、59a、59b、61、63、65、65a、65b、67、67a、67b、68、68a、68b、69a、69b、70a、70b、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93および94は全て、10μM未満のIC50を有する。
例:2、3、4a、4b、5、7、11、12、13、14、15、16、19、24、25、26、27a、28、33、35、36、37、38b、40b、44、45、49、50、51、52、53、60、62、64、66、95および96は全て、10μM超100μM未満のIC50を有する。
市販の試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。蛍光およびKMnO4溶液[KMnO4溶液処方:KMnO4 1.5g、K2CO3 10gおよび10%NaOH 1.25mLを水200mLに溶解する]への浸漬、引き続く炭化による検出を用いて、シリカゲル60−F254(Merck)で分析的TLCを行った。化合物の精製は、シリカゲル(60〜120メッシュ、Swambe Chemicals、インド)カラムクロマトグラフィーによって行った。重水素化DMSO−d6、CDCl3またはCD3ODをNMRの溶媒として使用することにより、1H、13Cおよび2D COSYなどのNMRスペクトルを、周囲温度で、Bruker AV 400MHz分光計(1Hの場合400MHz、13Cの場合100MHz)により記録した。化学シフトをδ百万分率(ppm)で報告する。ESI−MSは、Agilent LC1200シリーズMSシングル四重極6130質量分析計で記録した。
BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyBOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
EDC・HCl=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HBTU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート
Grace REVELERIS(登録商標)Prep精製システムを使用して、シリカで予め充填したフラッシュカートリッジを用いて、フラッシュクロマトグラフィーによる試料精製を行った:
高純度フラッシュカラムシリカ(順相);
12g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
24g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
40g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
80g、60A、最大圧力350psi(24bar)。
溶媒:ヘキサン、EtOAc、CHCl3およびMeOH。
マロン酸(298.82g、2872mmol)、ギ酸アンモニウム(362.14g、5743mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(500g、2873mmol)のエタノール(1000mL)中混合物を12時間還流した。反応混合物を蒸発させてエタノールを除去し、残渣をアセトン(2500mL)で研和した。固体を濾過し、乾燥させると、3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(255g)が白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.87−7.81(m,2H),7.74(d,1H,J=7.6Hz),7.66−7.62(m,1H),4.98(br.S,1H),3.36(dd,1H,J=16.0,8.0Hz),3.13(dd,1H,J=17.6,5.6Hz);
MS:m/z 234(M+1).
0℃に冷却した3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ1から)(75g、322mmol)のメタノール(150mL)中懸濁液に、塩化チオニル(46.65mL、644mmol)を添加し、次いで、混合物を周囲温度に加温し、20時間還流した。反応混合物を蒸発乾固すると、メチル3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートの塩酸塩(55g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87(s,1H),7.77(d,2H,J=8.0Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),4.74(t,1H,J=8.0Hz),3.55(s,3H),3.14(dd,1H,J=16.8,8.0Hz),3.04(dd,1H,J=16.8,8.0Hz);
MS:m/z 247.8(M+1).
0℃に冷却したメチル3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート塩酸塩(ステップ2から)(65g、230mmol)のジクロロメタン中懸濁液に、チオホスゲン(35.4mL、d=1.5、461mmol)、引き続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で攪拌した。1時間後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固すると、メチル3−イソチオシアナト−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(60g)が赤色ガムとして得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65−7.54(m,4H),5.38(q,1H,J=8.0Hz),3.77(s,3H),3.02(dd,1H,J=8.0,8.8Hz),2.86(dd,1H,J=16.0,5.2Hz);
MS:m/z 289.1(M+).
メチル3−イソチオシアナト−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ3から)(60g、207mmol)および1,2−フェニレンジアミン(22.43g、207mmol)のジクロロメタン(200mL)中混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(85g)を褐色ガムとして得て、これをクロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(55g)が褐色がかったガムとして得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.45−7.31(m,4H),6.78−6.71(m,2H),6.53(d,1H,J=7.6Hz),6.34(t,1H,J=7.6Hz),5.69(bs,1H),3.28(s,3H),2.83(dd,1H,J=16.0,8.0Hz),2.70(dd,1H,J=16.0,6.4Hz);
MS:m/z 398(M+1).
メチル3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ4から)(55g、134mmol)のメタノール(550mL)中溶液に、ヨード酢酸(32.19g、174mmol)を添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(90g)を得て、これを溶離液としてクロロホルム中7%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(37g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.83−7.78(m,2H),7.71−7.64(m,2H),7.42−7.39(m,2H),7.32−7.30(m,2H),5.39(bs,1H),3.70(s,3H),3.14(d,2H,J=8.0Hz);
MS:m/z 364.0(M+1).
メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ5から)(0.36g、0.994mmol)および2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(0.253g、2.479mmol)のアセトニトリル中懸濁液を、140℃で1時間マイクロ波照射した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム中3%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−エタンスルホンアミドエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(0.075g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.87(s,1H),8.09(t,1H,J=5.68Hz),7.78(s,1H),7.72(d,1H,J=7.36Hz),7.58−7.51(m,2H),7.40(d,1H,J=9.20Hz),7.10(d,2H,J=8.88Hz),6.85(s,2H),5.40−5.34(dd,1H,J=7.2,15.56Hz),3.19−3.14(dd,2H,J=6.44,12.12Hz),2.77−2.71(dd,1H,J=7.04,14.36Hz),2.680(dd,1H,J=7.62,14.28Hz),2.36(t,2H,J=6.92Hz),1.98(s,3H);
MS:m/z 423.2(M+1).
例1(ステップ6)の調製について記載される上記の一般的なマイクロ波法を以下の例の調製に使用した。
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.55(dd,2H,J=8.0,15.0Hz),7.34(dd,2H,J=9.2,26.6Hz)7.27(d,2H,J=9.20Hz),7.09(t,2H,J=4.40Hz),6.84(s,2H),5.39(d,1H,J=3.60Hz),3.39−3.29(m,1H),3.12−3.04(m,1H),2.92−2.77(m,3H),2.33−2.24(m,2H),2.14(s,3H),2.10(s,3H);
MS:m/z 434.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにN−(2−アミノエチル)エタン−1−スルホンアミドを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6&D2O))δ 7.89(s,1H),7.82(d,J=7.64Hz,1H),7.70−7.62(m,2H),7.40−7.38(m,2H),7.24−7.22(m,2H),5.44(q,J=8.8Hz,1H),3.17−3.05(m,2H),2.96−2.81(m,6H),1.14(t,J=7.32,3H);
MS:m/z 484.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6&D2O):7.77−7.71(m,2H),7.55(dd,2H,J=9.24,16.8Hz),7.1(d,2H,7.56Hz),6.88(m,2H),5.36(dd,1H,J=6.52,15.04Hz),3.33−2.94(m,2H),2.80−2.71(m,2H),0.88(s,3H),0.86(s,3H);
MS:m/z 421.2(M+1).
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム:Chiral Phenomenex lux Cellulose−2(250×4.6)mm 5u;移動相「A」:ヘキサン:エタノール(80:20);流量:1.0ml/分。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.86(bs,1H),7.80(t,2H,J=9.60Hz),7.73(d,1H,J=7.20Hz),7.56−7.50(m,2H),7.40(d,1H,J=6.80Hz),7.09(t,2H,J=4.80Hz),6.84(bs,2H),5.39−5.33(dd,1H,J=6.8,15.2Hz),4.34(s,1H),3.00−2.89(m,2H),2.80−2.67(m,2H),0.87(s,3H),0.85(s,3H);
MS:m/z 421.2(M+1).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.88(s,1H),7.83−7.72(m,3H),7.55−7.51(m,2H),7.42(bs,1H),7.10(d,2H,J=8.68Hz),6.85(bs,2H),5.38(t,1H,J=7.8Hz),4.36(s,1H),3.01−2.89(m,2H),2.79−2.67(m,2H),0.87(s,3H),0.86(s,3H);
MS:m/z 421.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにピペリジン−4−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.83(s,1H),7.76(d,1H,J=6.60Hz),7.57(t,2H,J=7.64Hz),7.12(t,2H,J=4.24Hz),6.88(bs,2H),5.39(d,2H,J=6.68Hz),4.72(dd,1H,J=3.7,7.6Hz),3.15−3.08(m,2H),2.99−2.97(m,2H),2.85−2.84(m,2H),1.61(bs,2H),1.20−1.14(m,3H);
MS:m/z 433.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにアゼチジン−3−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.88(d,1H,J=12.32Hz),7.81(t,1H,J=8.64Hz),7.71−7.63(m,2H),7.38(m,2H),7.24(m,2H),5.75(m,1H),5.39−5.37(m,3H),4.42(m,1H),4.31−4.22(m,1H),4.03−3.97(m,1H),3.88−3.55(m,2H),2.89−2.67(m,2H);
MS:m/z 405.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにオキセタン−3−イルメタンアミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.86(s,1H),8.06(t,1H,J=5.56Hz),7.78(s,1H),7.71(d,1H,J=7.08Hz),7.58−7.52(m,2H),7.40(d,1H,J=8.32Hz),7.11(d,2H,J=1.44Hz),6.84(bs,2H),5.37(t,1H,J=7.76Hz),4.42(dd,2H,J=6.16,7.60Hz),4.10(t,2H,J=5.96Hz),3.29−3.20(m,2H),2.85(t,1H,J=7.40Hz),2.76−2.63(m,2H);
MS:m/z 419.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにオキソラン−2−イルメタンアミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.83(d,1H,J=13.60Hz),8.00(d,1H,J=4.80Hz),7.76(t,2H,J=22.80Hz),7.56(dd,2H,J=8.0,16.8Hz),7.38(d,1H,J=6.00Hz),7.09(d,2H,J=7.60Hz),6.88−6.79(m,2H),5.37(m,1H),3.65(d,2H,J=4.00Hz),3.57(d,2H,J=32.00Hz),3.13−2.98(m,2H),2.80−2.64(m,2H),1.67(d,2H,J=6.8Hz),1.28−1.23(t,1H,J=11.6Hz);
MS:m/z 433.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(3S)−オキソラン−3−アミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.1(s,1H),8.17(d,1H,J=6.68Hz),7.77(s,1H),7.73(d,1H,J=6.76Hz),7.59−7.53(m,3H),7.22(t,2H,J=4.16Hz),6.88(s,2H),5.39−5.34(dd,1H,J=6.84,15.2Hz),4.15(t,1H,J=2.92Hz),3.67−3.57(m,3H),3.25−3.19(m,1H),2.77−2.62(m,2H),2.01−1.92(m,1H),1.57−1.49(m,1H);
MS:m/z 419.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにオキセタン−3−アミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.86(s,1H),8.70(d,1H,J=6.40Hz),7.78(s,1H),7.72(d,1H,J=7.20Hz),7.57(dd,2H,J=8.0,10.0Hz),7.42(d,1H,J=6.00Hz),7.11−7.08(m,2H),6.85−6.83(dd,2H,J=2.80,5.60Hz),5.38(d,1H,J=5.60Hz),4.72−4.59(m,3H),4.30(t,1H,J=6.00Hz),4.22(t,1H,J=6.00Hz),2.79−2.65(m,2H);
MS:m/z 405.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1−メチルピペラジン−2−オンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,Acetic acid−d4)δ 7.87(dd,2H,J=5.2,23.2Hz),7.66(d,1H,J=7.6Hz),7.6(t,1H,,J=8Hz)7.40(dd,2H,J=3.2,6Hz),7.26−7.24(m,2H),5.63−5.54(m,1H),4.44−4.19(m,2H),3.97−3.78(m,2H),3.66−3.35(m,3H),3.15−3.08(m,1H),2.99(s,3H);
MS:m/z 446.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにN−(2−アミノエチル)−1−フェニルメタンスルホンアミドを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.81(s,1H),7.75(d,1H,J=7.32Hz),7.69−7.62(m,2H),7.40−7.29(m,9H),5.38(t,1H,J=6.56Hz),4.29(s,2H),3.24−3.15(m,2H),2.97−2.92(m,4H);
MS:m/z 546.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(3R)−ピペリジン−3−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz AcOH−d4):δ 7.89(s,1H),7.85(d,1H,J=7.60Hz),7.66(d,1H,J=7.60Hz),7.60(t,1H,J=7.60Hz),7.42−7.40(m,2H),7.27−7.25(m,2H),5.61(m,1H),4.02−3.86(m,1H),3.80−3.70(m,1H),3.68−3.44(m,4H),3.34−3.29(m,1H),3.14−3.07(m,1H),1.93−1.72(m,2H),1.45−1.43(m,1H);
MS:m/z 433.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(3R)−ピロリジン−3−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.85(bs,2H),9.52(t,1H,J=8.80Hz),7.89(s,1H),7.82(d,1H,J=6.88Hz),7.71−7.63(m,2H),7.40(dd,2H,J=3.20,5.84Hz),7.25(dd,2H,J=3.16,5.84Hz),5.44−5.43(m,1H),4.96(bs,1H),4.31−4.24(m,1H),3.54−3.48(m,2H),3.39−3.32(m,2H),3.28−2.91(m,2H),1.84−1.74(m,2H);
MS:m/z 419.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(3S)−ピロリジン−3−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.85(bs,2H),9.52(t,1H,J=8.80),7.88(s,1H),7.81(d,1H,J=7.60Hz),7.70−7.62(m,2H),7.40−7.37(m,2H),7.26−7.23(m,2H),5.45−5.40(m,1H),4.98(bs,1H),4.30−4.23(m,1H),3.53−3.48(m,2H),3.31−3.23(m,2H),3.12−2.94(m,2H),1.90−1.73(m,2H);
MS:m/z 419.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに3−アミノプロパン−1−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz DMSO−d6):δ 10.85(s,1H),7.89(t,1H,J=5.20Hz),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J=7.20),7.55(m,2H),7.38(d,1H,J=8.80Hz),7.08(d,2H,J=8.80Hz),6.83(bs,2H),5.35(m,1H,),4.34(t,1H,J=4.80Hz),3.26(q,2H,J=6.00,11.60Hz),3.02(q,2H,J=6.40,13.20Hz),2.74−2.60(m,2H),1.41(m,2H);
MS:m/z 407.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに3−(メチルアミノ)プロパン−1−オールを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.83(s,1H),7.77(d,1H,J=6.80),7.56(t,2H,J=6.64Hz),7.21(dd,2H,J=3.16,5.80Hz),7.01(dd,2H,J=3.16,5.76Hz),5.44(t,1H,J=5.32Hz),3.59−3.54(m,1H),3.50−3.37(m,3H),3.27−3.15(m,1H),2.97(s,3H),2.88(s,1H),1.76−1.62(m,2H);
MS:m/z 421.2(M+1).
上記生成物を順相HPLC(条件:Chiral Phenomenex lux cellulose−2(250×4.6)mm 5μ/ヘキサン:EtOH中20mMアンモニア(70:30)/流量:1.0ml/分)によって分割して、2つのエナンチオマーを得た。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.82(s,1H),7.76(d,1H,J=6.80Hz),7.56−7.53(m,2H),7.18(m,2H),6.98(m,2H),5.46−5.42(m,1H),3.56−3.53(m,1H),3.45−3.38(m,3H),3.25−3.13(m,1H),2.95(s,3H),2.86(s,1H),1.73−1.62(m,2H);
MS:m/z 421.2(M+1);[α]D 27.6=(−)17.23°(MeOH,c=0.65).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.82(s,1H),7.76(d,1H,J=6.40Hz),7.58−7.52(m,2H),7.20(m,2H),7.00(m,2H),5.46−5.42(m,1H),3.56−3.53(m,1H),3.45−3.38(m,3H),3.25−3.9(m,1H),2.95(s,3H),2.86(s,1H),1.73−1.66(m,2H);
MS:m/z 421.2(M+1);[α]D 27.8=(+)14.75(MeOH,c=0.70)
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1,3−オキサゾール−2−イルメタンアミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.83(s,1H),8.62(t,1H,J=5.60Hz),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.72(d,1H,J=7.20Hz),7.58−7.51(m,2H),7.37(d,1H,J=8.80Hz),7.10(d,3H,J=8.40Hz),6.87−6.82(m,2H),5.40(t,1H,J=8.80),4.32(d,2H,J=5.60Hz),2.85−2.74(m,2H);
MS:m/z 430.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミンを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6 and D2O):δ 7.85(s,1H),7.76(d,1H,J=7.60Hz),7.69(d,1H,J=7.60Hz),7.63(t,1H,J=8.00Hz),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.40−7.38(m,2H),7.25−7.23(m,2H),5.40(q,1H,J=8.00Hz),4.86−4.49(m,2H),3.65(s,3H),3.00(d,2H,J=7.20Hz);
MS:m/z 443.2(M+1).
ステップ1で3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの代わりに3−クロロ−4−メチルベンズアルデヒドおよびステップ6で2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに2−(エチルアミノ)エタン−1−オールを使用した以外は、例1(ステップ1〜ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.48(s,1H),7.32(d,1H,J=8.00Hz),7.25(d,1H,J=7.92Hz),7.19−7.16(m,2H),6.97−6.94(m,2H),5.30(dd,1H,J=5.88,10.84Hz),3.67(t,1H,J=5.52Hz),3.59(t,1H,J=6.12Hz),3.42−3.38(m,4H),3.21−3.15(m,1H),2.97−2.89(m,1H),2.33(s,3H),1.07(dt,3H,J=7.08Hz);
MS:m/z 401.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに2−アミノアセトニトリルを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.64(bs,1H,exchangeable),8.80(t,1H,J=5.68Hz,exchangeable),7.86(s,1H),7.77(d,1H,J=7.4Hz),7.69(d,1H,J=7.68Hz),7.65−7.61(m,1H),7.39−7.37(m,2H),7.25−7.22(m,2H),5.41(q,1H,J=7.48Hz),4.13(d,2H,J=5.52Hz),2.96(d,2H,J=6.92Hz);
MS:m/z 388.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに2−アミノ−N,N−ジメチルアセトアミドを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.15(bs,1H),8.07(t,1H,J=5.2Hz),7.82(s,1H),7.74(d,1H,J=7.2Hz),7.59−7.52(m,2H),7.13(t,2H,J=4.4Hz),6.89(s,2H),5.36(q,1H,J=7.6Hz),3.89(d,2H,J=5.2Hz),2.88(s,3H),2.81(s,3H),2.78−2.72(m,2H);
MS:m/z 434.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにエチル2−アミノアセタートを使用した以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって調製した。
−5℃の3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(例21)(0.25g、0.64mmol)のエタノール(50mL)中溶液を、ガス状HClで30分間パージした。溶液を周囲温度に加温させ、12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、標記生成物(0.075g)が塩酸塩として灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.84(bs,2H,exchangeable),9.78(bs,1H,exchangeable),8.57(t,1H,J=5.92Hz,exchangeable),7.90(s,1H),7.82(d,1H,J=7.52Hz),7.69−7.61(m,2H),7.39−7.37(m,2H),7.23−7.21(m,2H),5.44(dd,1H,J=8.36,14.2Hz),4.02(q,2H,J=7.08Hz),3.80(d,2H,J=6.20Hz),3.01(dd,1H,J=8.48,15,52Hz),2.90(dd,1H,J=5.32,15.56Hz),1.11(t,3H,J=7.12Hz);
MS:m/z 435.2(M+1).
市販の2−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(7g、32mmol)のメタノール(70mL)中十分攪拌溶液に、塩化チオニル(4.6mL、64mmol)を0℃で添加し、16時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル(3×100mL)で洗浄すると、標記化合物が塩酸塩(7g)として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.32(s,3H,exchangeable),7.98(s,1H),7.98−7.80(m,2H),7.71(t,1H,J=7.6Hz),5.48(d,1H,J=4.40Hz),3.71(s,3H);
MS:m/z 234.0(M+1).
メチル2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(ステップ1から)(10g、66mmol)および2−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(15.3g、66mmol)のアセトニトリル(160mL)中混合物を、145℃の電子レンジで3時間照射した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:0.03クロロホルム/メタノール)によって精製すると、所望の生成物が灰白色固体(12g)として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.75(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,1H,J=7.68Hz),7.79(d,1H,J=7.60Hz),7.73(d,1H,J=7.64Hz),7.66(t,1H,J=7.72Hz),7.18(d,2H,J=8.36Hz),6.90(s,2H),5.78(d,1H,J=7.80Hz),3.67(s,3H);
MS:m/z 350.0(M+1).
メチル2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(ステップ2から)(1mmol)およびエタン−1,2−ジオンジアミン(1mmol)のアセトニトリル(3mL)中混合物を、130℃の電子レンジで3時間照射した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム中15%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物(0.05g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6&D2O):δ 7.87(s,1H),7.80(d,J=7.68Hz,1H),7.62(dd,2H,J=7.64,18.32Hz),7.16(t,2H,J=4.00Hz),6.89(dd,2H,J=3.16,5.76Hz),5.59(s,1H),3.13(dd,1H,J=6.44,13.10Hz),3.00(dd,1H,J=6.72,13.02Hz),2.54(dd,2H,J=13.44,16.44Hz);
MS:m/z 378.2(M+1).
エタン−1,2−ジアミンの代わりに[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミンを使用した以外は、例24(ステップ3)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.53(s,1H),7.83(dd,2H,J=8.6,20.4Hz),7.65(dd,2H,J=6.2,18.96Hz),7.41(m,1H),7.17(d,2H,J=8.40Hz),6.88(s,2H),6.10(m,1H),3.67(m,1H),3.23(t,1H,J=6.76Hz),3.01−2.90(m,3H),2.34−2.18(m,2H),2.12(d,6H,J=5.28Hz);
MS:m/z 420.2(M+1).
エタン−1,2−ジアミンの代わりにピペラジンを使用した以外は、例24(ステップ3)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6&D2O)δ 7.87(s,1H),7.82(d,1H,J=7.52Hz),7.68−7.59(m,2H),7.15(d,2H,J=7.60Hz),6.86(bs,2H),6.11(d,1H,J=8.48Hz),3.57−3.39(m,4H),2.63−2.56(m,2H),2.33−2.22(m,2H);
MS:m/z 404.2(M+1).
エタン−1,2−ジアミンの代わりに1−メチルピペラジンを使用した以外は、例24(ステップ3)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.54(s,1H),7.86(d,2H,J=11.44Hz),7.68(d,1H,J=7.40Hz),7.62(t,1H,J=7.52Hz),7.44(d,1H,J=8.44Hz),7.16(d,2H,J=7.40Hz),6.92−6.84(m,2H),6.13(d,1H,J=8.44Hz),3.64−3.47(m,4H),2.33−2.30(m,2H),2.10(s,4H),1.84−1.82(m,1H);
LCMS:m/z 418.2(M+1).
上記生成物を、順相HPLC(条件:Chiral Pak AD−H(250×4.6)mm 5μ/ヘキサン:エタノール(70:30)/流量:1.0ml/分)によって2つのエナンチオマーに分割した。
(−)異性体がカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.54(s,1H),7.85(d,2H,J=12.20Hz),7.68(d,1H,J=7.40Hz),7.63(t,1H,J=7.60Hz),7.46(d,1H,J=8.52Hz),7.16(d,2H,J=8.88Hz),6.88(bs,2H),6.13(d,1H,J=8.56Hz),3.67−3.43(m,4H),2.33−2.30(m,2H),2.10(s,4H),1.84−1.82(m,1H);
MS:m/z 418.2(M+1);[α]D 26.7=(−)138.00°(MeOH,c=0.1).
(+)異性体がカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.54(s,1H),7.85(d,2H,J=11.96Hz),7.68(d,1H,J=7.84Hz),7.62(t,1H,J=7.64Hz),7.44(d,1H,J=8.52Hz),7.16(d,2H,J=8.44Hz),6.92−6.84(m,2H),6.13(d,1H,J=8.56Hz),3.64−3.47(m,4H),2.33−2.30(m,2H),2.10(s,4H),1.84−1.82(m,1H);
MS:m/z 418.2(M+1);[α]D 26.6=(+)137.00°(MeOH,c=0.1).
エタン−1,2−ジアミンの代わりにN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミンを使用した以外は、例24(ステップ3)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,1H,J=69.84Hz),9.93(s,1H),7.95(t,2H,J=9.60Hz),7.80(t,1H,J=6.08Hz),7.73(t,1H,J=7.00Hz),7.46(t,2H,J=3.24Hz),7.24(d,2H,J=12.84Hz),6.21−6.15(m,1H),4.93(d,2H,J=7.00Hz),4.29−4.10(m,4H),2.77(s,3H),2.68(s,3H);
MS:m/z 418.2(M+1).
エタン−1,2−ジアミンの代わりにピロリジンを使用した以外は、例24(ステップ3)について記載される方法によって調製した。生成物を、溶離液としてクロロホルム中3%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87(s,1H),7.81(d,2H,J=7.56Hz),7.67(d,1H,J=7.8Hz),7.61(t,1H,J=7.6Hz),7.16(t,2H,J=4.16Hz),6.89(bs,1H),5.87(d,1H,J=8.36Hz),3.84−3.82(m,1H),3.40−3.20(m,3H),1.88−1.68(m,4H);
MS:m/z 389.2(M+1).
ピロリジンの代わりに2−(メチルアミノ)エタン−1−オールを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.54(s,1H),7.83(dd,2H,J=7.04Hz),7.67(d,1H,J=7.60Hz),7.62(t,1H,J=7.56Hz),7.51−7.38(m,1H),7.16(d,2H,J=5.16Hz),6.88(s,2H),6.18−6.05(m,1H),5.27(s,1H),4.68(d,1H,J=4.76Hz),3.64(d,1H,J=9.48Hz),3.46(t,2H,J=2.80Hz),3.07(s,3H);
MS:m/z 393.2(M+1).
ピロリジンの代わりにピペリジンを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.57(s,1H),7.86(s,1H),7.84(d,1H,J=7.44Hz),7.67(d,1H,J=7.44Hz),7.62(t,1H,J=7.56Hz),7.42(d,1H,J=7.00Hz),7.16(d,2H,J=8.84Hz),6.88(s,2H),6.11(d,1H,J=8.44Hz),3.60(m,1H),3.52(m,2H),1.47(m,5H),1.24(m,2H);
MS:m/z 403.2(M+1).
ピロリジンの代わりにモルホリンを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,1H,J=7.52Hz),7.68(d,1H,J=7.76Hz),7.62(t,1H,J=7.76Hz),7.53(d,1H,J=8.60Hz),7.16(d,2H,J=7.40Hz),6.92−6.85(m,2H),6.14(d,1H,J=8.56Hz),3.77−3.73(m,1H),3.57−3.45(m,6H),3.28−3.24(m,1H);
MS:m/z 405.2(M+1).
ピロリジンの代わりに1−(プロパン−2−スルホニル)ピペラジンを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.57(s,1H),7.9(s,1H),7.85(d,1H,J=7.48Hz),7.70(d,1H,J=7.52Hz),7.64(t,1H,J=7.56Hz),7.55(d,1H,J=7.04Hz),7.17(d,2H,J=7.84Hz),6.89(dd,2H,J=7.96,12.50Hz),6.16(d,1H,J=8.48Hz),3.83(s,1H),3.65(s,1H),3.51(m,1H),3.22(m,1H),3.08(d,2H,J=10.92Hz),2.81(s,1H),2.74(s,6H);
MS:m/z 511.2(M+1).
ピロリジンの代わりにアゼチジンを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.52(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,1H,J=7.88Hz),7.67(d,1H,J=7.44Hz),7.62(t,1H,J=7.56Hz),7.51(d,1H,J=7.92Hz),7.15(d,2H,J=7.56Hz),6.89(t,2H,J=12.48Hz),5.65(d,1H,J=8.24Hz),4.53(q,1H,J=9.00Hz),4.05(q,1H,J=9.24Hz),3.95(q,1H,J=9.08Hz),3.83(q,1H,J=9.36Hz),2.27−2.18(m,2H);
MS:m/z 375.2(M+1).
上記生成物を、順相HPLC(条件:Chiral Pak IA(250×4.6)mm 5μ/ヘキサン中0.1%ジエチルアミン:エタノール(70:30)/流量:1.0ml/分)によって2つのエナンチオマーに分割した。キラルHPLC分離から得られた生成物を濃縮し、エーテルに溶解し、塩化水素のエーテル中飽和溶液(2mL)を添加した。形成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、2つの異性体が塩酸塩として得られた。
(+)異性体が最初にカラムから溶出し、これを灰白色固体として単離した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.82(bs,2H),9.83(bs,1H),7.95(s,1H),7.90(d,1H,J=7.72Hz),7.78(d,1H,J=7.44Hz),7.70(t,1H,J=7.72),7.44(dd,2H,J=5.76,3.16Hz),7.24(dd,2H,J=5.84,3.16Hz),5.96(d,1H,J=8.52Hz),4.57(q,1H,J=8.76Hz),4.00(q,1H,J=9.68Hz),3.87(q,2H,J=8.92Hz),2.29−2.16(m,2H);
MS:m/z 375.2(M+1);[α]D 24.4=(+)143.478°(MeOH,c=0.115).
(−)異性体が2番目にカラムから溶出し、これを灰白色固体として単離した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.85(bs,2H),9.83(bs,1H),7.95(s,1H),7.91(d,1H,J=7.60Hz),7.77(d,1H,J=7.84Hz),7.70(t,1H,J=7.80),7.44(m,2H),7.25(m,2H),6.00(d,1H,J=7.32Hz),4.58(q,1H,J=9.04Hz),4.00(q,1H,J=9.60Hz),3.88(q,2H,J=8.96Hz),2.23(m,2H);
MS:m/z 375.2(M+1);[α]D 24.5=(−)155.00°(MeOH,c=0.100).
ピロリジンの代わりにオキセタン−3−アミンを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),9.34(d,1H,J=6.40Hz),7.88(s,1H),7.81(d,1H,J=7.60Hz),7.63(m,2H),7.53(d,1H,J=8.80Hz),7.14(dd,2H,J=19.20,7.20Hz),6.91−6.87(m,2H),5.71(d,1H,J=8.40Hz),4.70−4.65(m,3H),4.45(t,1H,J=5.60Hz),4.32(t,1H,J=6.00Hz);
MS:m/z 391.2(M+1).
ピロリジンの代わりに2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.53(s,1H),7.84(s,1H),7.79(d,1H,J=7.52Hz),7.67(d,1H,J=7.40Hz),7.61(t,1H,J=7.60Hz),7.53(d,1H,J=8.12Hz),7.15(t,2H,J=6.56Hz),6.92−6.85(m,2H),5.63(d,1H,J=8.12Hz),4.76,(d,1H,J=9.32Hz),4.71(d,1H,J=6.76Hz),4.66(d,1H,J=6.76Hz),4.62(s,2H),4.25(d,1H,J=9.32Hz),4.13(d,1H,J=10.36Hz),4.03(d,1H,J=10.44Hz);
MS:m/z 417.2(M+1).
ピロリジンの代わりに1,1−ジメチルピペラジン−1−イウムヨージドを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.8(s,2H),7.95(s,1H),7.85(d,1H,J=7.68Hz),7.81(d,1H,J=7.80Hz),7.73(t,1H,J=8.16Hz),7.47−7.45(m,2H),7.25(d,2H,J=2.88Hz),6.30(d,1H,J=8.80Hz),4.20(d,1H,J=15.00Hz),4.20(d,1H,J=15.00Hz),3.71−3.60(m,3H),3.48−3.36(m,3H),3.16(d,6H,J=8.84Hz);
MS:m/z 432.2(M+).
ピロリジンの代わりに2−(エチルアミノ)エタン−1−オールを使用した以外は、例29について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,Acetic acid−d4):δ 10.53(s,1H),8.04−7.96(m,3H),7.77(d,1H,J=4.80Hz),7.63(t,1H,J=8.00Hz),7.17(s,2H),6.90(s,2H),4.30(m,1H),3.93(m,1H),3.6−3.3(m,4H),3.2−3.1(m,2H),1.10(t,3H);
MS:m/z 407.2(M+1).
上記の生成物をHPLC(カラム:Phenomenex Lux C−4(250×4.6)mm 5u、移動相「A」:ヘキサン:ETOH中20mMアンモニア(95:05);流量:1.0ml/分)によって2つのエナンチオマーに分割した。
(−)異性体がカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.5(s,1H),7.84(d,2H,J=12.28Hz),7.69−7.61(m,2H),7.43(d,1H,J=13.48Hz),7.17(d,2H,J=7.88Hz),6.88(s,2H),5.32(d,1H,J=7.80Hz),4.63(s,1H),3.57−3.48(m,4H),3.21−3.16(m,1H),0.99(m,4H);
MS:m/z 407.2(M+1);[α]D 27.2=−96.5(MeOH,c=0.20)
(+)異性体がカラムから2番目に溶出した。
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(s,1H),7.84(d,2H,J=13.52Hz),7.69(d,1H,J=7.72Hz),7.63(t,1H,J=7.64Hz),7.48−7.44(m,1H),7.17(d,2H,J=5.92Hz),6.15−6.06(m,2H),5.32(d,1H,J=7.64Hz),4.6(s,1H),3.62−3.47(m,4H),3.22−3.00(m,1H),1.05−0.94(m,4H);
MS:m/z 407.2(M+1);[α]D 27.0=+105.(MeOH,c=0.20).
メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパノアート[3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの代わりに4−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒドを使用した以外は、メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートについて記載される方法によって調製した(例1ステップ1〜5)](1.25g、4mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液に、2−(エチルアミノ)エタン−1−オール(0.85g)を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中80℃で2時間照射した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物(2.0g)を得て、これを溶離液としてクロロホルム中4%メタノールを使用するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド(0.8g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.81(s,1H),7.34−7.27(m,2H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.10−7.04(m,3H),6.83(s,2H),5.26−5.24(m,1H),4.9(s,0.5H),4.62(t,J=5.6Hz,0.5H),3.46(t,J=5.2Hz,1H),3.39−3.21(m,5H),3.04−2.96(m,1H),2.78−2.72(m,1H),2.19(s,3H),1.02(t,J=6.8Hz,1.3H),0.92(t,J=7.2Hz,1.7H);
MS:m/z 385.2(M+1).
上記化合物をキラルSFCを使用して2つのエナンチオマーに分割した。[分解方法:Lux C1、移動相:IPA中20mMアンモニア、流量:4ml/分]
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,Acetic acid−d4)δ 7.60−7.34(m,4H),7.23−7.21(m,2H),7.05−7.00(t,J=8.8,1H),5.44−5.23(m,1H),3.84−3.76(m,1H),3.72(t,J=5.6Hz,1H),3.58−3.34(m,5H),3.02−2.94(m,1H),2.11(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,1.3H),0.99(t,J=14.4Hz,1.7H);
MS:m/z 385.2(M+1);[α]D 24.8=−32.00°(MeOH,c=0.2).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.43−7.32(m,4H),7.23−7.21(m,2H),7.03(t,J=9.2,1H),5.45−5.42(m,1H),3.83−3.79(m,1H),3.72(t,J=6.0Hz,1H),3.58−3.37(m,5H),3.02−2.94(m,1H),2.27(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,1.2H),1.01(t,J=6.8Hz,1.7H);
MS:m/z 385.2(M+1);[α]D 24.9=+25.40°(MeOH,c=0.2).
メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)プロパノアート[3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ−3−メチルベンズアルデヒドを使用した以外は、メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートについて記載される方法によって調製した(例1ステップ1〜5)](1.6g、5mmol)のアセトニトリル(30mL)中溶液に、2−(エチルアミノ)エタン−1−オール(1.03g)を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で2時間照射した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物(2.5g)を得て、これを溶離液としてクロロホルム中5%メタノール使用するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(0.4g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.47(d,J=10.8Hz,1H),7.40−7.37(m,2H),7.35−7.31(m,2H),7.24−7.21(m,2H),5.44−5.42(m,1H),3.79−3.77(m,1H),3.74(m,1H),3.58−3.38(m,5H),3.03−2.95(m,1H),2.37(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,1.4H),1.01(t,J=6.8Hz,1.6H);
MS:m/z 401.2(M+1).
上記生成物をキラルSFCによって2つのエナンチオマーに分割した。分割方法:[YMC Cellulose C、移動相:メタノール中20mMアンモニア、流量:3ml/分]
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.47(d,J=9.96Hz,1H),7.41−7.33(m,4H),7.25−7.23(m,2H),5.46−5.44(m,1H),3.85−3.81(m,1H),3.74(t,J=5.8Hz,1H),3.60−3.36(m,5H),3.04−2.96(m,1H),2.37(s,3H),1.16(t,J=6.88Hz,1.2H),1.03(t,J=7.08Hz,1.8H);
MS:m/z 401.2(M+1);[α]D 25.0=−52.00°(MeOH,c=0.2)
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.47(d,J=10.4Hz,1H),7.40−7.30(m,4H),7.24−7.21(m,2H),5.45−5.42(m,1H),3.84−3.77(m,1H),3.72(t,J=6.0Hz,1H),3.58−3.36(m,5H),3.03−2.95(m,1H),2.37(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,1.2H),1.01(t,J=7.2Hz,1.8H);
MS:m/z 401.2(M+1);[α]D 25.0=+55.10°(MeOH,c=0.2).
2−メトキシエタン−1−アミンの代わりに2−(エチルアミノ)エタン−1−オールを使用した以外は、例42について記載される方法によって標記化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.82(s,1H),7.76(d,1H,J=6.80Hz),7.57−7.51(m,2H),7.20−7.17(m,2H),6.98−6.95(m,2H),5.44(dd,1H,J=6.0,12.0Hz),3.67(t,1H,J=5.60Hz),3.58(t,1H,J=5.60Hz),3.43−3.34(m,4H),3.28−3.16(m,1H),3.02−2.95(m,1H),1.11−1.01(tt,3H,J=7.2Hz,).
MS:m/z 421(M+1)
上記生成物をキラルSFCによって2つのエナンチオマーに分割した。
方法:カラム:YMC Cellulose C;移動相:メタノール中20mMアンモニア;流量:3.0mL/分。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.81(s,1H),7.76(d,1H,J=7.20Hz),7.57−7.51(m,2H),7.20−7.16(m,2H),6.98−6.95(m,2H),5.46(dd,1H,J=6.0,12.0Hz),3.66(t,1H,J=5.60Hz),3.58(t,1H,J=6.00Hz),3.44−3.36(m,4H),3.25−3.14(m,1H),3.02−2.95(m,1H),1.10−1.04(tt,3H,J=7.2Hz);
MS:m/z 421(M+1);[α]D 25=−18.0(MeOH,c=0.272).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.81(s,1H),7.76(d,1H,J=6.80Hz),7.56−7.51(m,2H),7.19−7.16(m,2H),6.97−6.94(m,2H),5.44(dd,1H,J=6.0,12.0Hz),3.66(t,1H,J=5.60Hz),3.57(t,1H,J=6.00Hz),3.42−3.36(m,4H),3.31−3.15(m,1H),3.02−2.95(m,1H),1.10−1.04(tt,3H,J=7.2Hz);
MS:m/z 421(M+1);[α]D 25.1=+15.5(MeOH,c=0.238).
メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(例1ステップ5から)(1.5g、4mmol)のアセトニトリル(15mL)中溶液に、2−メトキシエタン−1−アミン(0.75g、10mmol)を添加し、反応混合物を70℃で加熱した。5時間後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物(2g)を得て、これを溶離液としてクロロホルム中8%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(1g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,Acetic acid−d4):δ 7.79(s,1H),7.73(d,1H,J=7.20Hz),7.58−7.51(m,2H),7.20−7.17(dd,2H,J=2.8,6.0Hz),6.96(dd,2H,J=4.0,7.2Hz),5.36(t,1H,J=6.80Hz),3.31−3.26(m,4H),3.24(s,3H),2.89−2.77(m,2H);
MS:m/z 407(M+1).
上記生成物を、キラルSFCによって2つの異性体に分割した。方法:カラム:YMC Cellulose C;移動相「A」:メタノール中20mMアンモニア;流量:1.0ml/分。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,Acetic acid−d4):δ 7.86(s,1H),7.81(d,1H,J=7.60Hz),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.59(t,1H,J=7.6Hz),7.41−7.39(m,2H),7.24−7.22(m,2H),5.53(dd,1H,J=5.2,9.6Hz),3.47−3.34(m,4H),3.26(s,3H),3.21−3.14(m,1H),3.04−2.99(m,1H);
MS:m/z 407(M+1);[α]D 25.4=−39.5(MeOH,c=0.22).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,Acetic acid−d4):δ 7.86(s,1H),7.81(d,1H,J=7.60Hz),7.66(d,1H,J=8.0Hz),7.60(t,1H,J=7.60Hz),7.41(dd,2H,J=3.2,6.0Hz),7.23(dd,2H,J=2.8,5.6Hz),5.54(dd,1H,J=5.2,9.6Hz),3.46−3.41(m,1H),3.47−3.41(m,3H),3.26(s,3H),3.18(dd,1H,J=10.0,14.8Hz),3.0(dd,1H,J=5.2,14.4Hz);
MS:m/z 407(M+1);[α]D 25.5=+33.5(MeOH,c=0.24).
化合物(例1ステップ5から)(0.20g、0.55mmol)のアセトニトリル(4mL)中溶液に、2−メトキシ−N−メチルエタン−1−アミン(0.12g、1.37mmol)を周囲温度で添加し、次いで、4時間還流した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物(0.22g)を得て、これを分取HPLCによって精製すると、標記化合物(0.052g)が無色ガムとして得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.84(d,1H,J=8.28Hz),7.78(bs,1H),7.68−7.64(m,2H),7.40−7.37(m,2H),7.31−7.29(m,2H),5.42−5.40(m,1H),3.59−3.47(m,4H),3.32−3.31(m,2H),3.28−3.19(m,3H),2.94(s,3H);
MS:m/z 421.2(M+1).
2−メトキシ−N−メチルエタン−1−アミンの代わりにメチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミンを使用した以外は、例43について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.84(s,1H),7.80(d,1H,J=7.6Hz),7.70−7.62(m,2H),7.39−7.35(m,2H),7.31−7.28(m,2H),5.44−5.41(m,1H),3.81−3.70(m,1H),3.64−3.55(m,1H),3.21−3.13(m,4H),3.06(s,3H),2.70(s,3H);
MS:m/z 420.2(M+1).
2−メトキシ−N−メチルエタン−1−アミンの代わりに[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミンを使用した以外は、例43について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.86(s,1H),7.81(d,1H,J=7.36Hz),7.70−7.63(m,2H),7.40−7.37(m,2H),7.32−7.29(m,2H),5.47(dd,1H,J=8.48,4.20Hz),3.81−3.70(m,1H),3.70−3.60(m,1H),3.43(dd,2H,J=13.88,6.84Hz),3.29−3.24(m,2H),3.14−3.08(m,2H),2.93(s,6H),1.18(t,3H,J=7.08Hz);
MS:m/z 448.2(M+1).
3−アミノ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(例1ステップ1から)(5g、21mmol)のt−ブタノール(20mL)中溶液に、2N NaOH溶液(0.85g、21mmol)を0℃で添加し、引き続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(5.6g、26mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発させてt−ブタノールを除去した。水相を1.5N HClで酸性化し(pH約4)、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸が無色ガム(3.5g)として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.66−7.50(m,4H),5.08(s,1H),3.13(q,2H,J=5.20Hz),1.42(s,9H).
0℃の3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ1から)(0.5g、2.0mmol)、BOP(0.628g、2.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.969g、8.0mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、メチル(2S)−2−アミノプロパノアート(1.29mL、5.0mmol)を添加し、周囲温度に加温させ、12時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら砕いた氷水(50ml)に注ぎ入れ、こうして形成した沈殿を濾過し、真空下で乾燥させると、標記生成物(0.3g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.65−7.55(m,4H),5.09(s,1H),4.36(t,1H,J=6.80Hz),3.58(s,3H),2.68−2.67(m,2H),1.43−1.38(m,12H);
MS:m/z 419.2(M+1).
−5℃のメチル(2S)−2−(3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド)プロパノアート(ステップ2から)(0.3g、0.717mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.122mL、3.5mmol)を添加し、周囲温度に加温させ、12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、標記化合物(0.228g)が灰白色固体として得られた。
MS:m/z 319.2(M+1).
0℃のメチル(2S)−2−(3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド)プロパノアート(ステップ3から)(0.2g、0.628mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、チオホスゲン(0.048mL、0.628mmol)、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、標記生成物(0.2g)が赤色ガムとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS:m/z 361.2(M+1).
メチル(2S)−2−{3−イソチオシアナト−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}プロパノアート(ステップ4から)(0.25g、0.694mmol)および1,2−フェニレンジアミン(0.075g、0.694mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を周囲温度で12時間攪拌した。次いで、これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物(0.325g)が褐色ガムとして得られた。
MS:m/z 469.2(M+1).
メチル(2S)−2−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド)プロパノアート(ステップ5から)(0.21g、448mmol)、酸化水銀(II)(0.194g、896mmol)および硫黄(0.003g、89.6mmol)のメタノール(15mL)中懸濁液を2時間還流した。反応混合物をメタノール(3×25mL)によりcelite床を通して濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液としてクロロホルム中4%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物(0.195g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4):δ 7.80(s,2H),7.55(d,2H,J=7.60Hz),7.20(t,2H,J=6.00Hz),6.98(dd,2H,J=3.20,5.60Hz),5.36(d,1H,J=12.80Hz),4.33(q,1H,J=5.6Hz),3.64(s,1.5H),3.63(s,1.5H)2.88(s,2H),1.30(d,3H,J=7.2Hz);
MS:m/z 435.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりにメチル2−(エチルアミノ)アセタートを使用した以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.81(d,1H,J=9.2Hz),7.77−7.74(m,1H),7.57−7.54(m,2H),7.21−7.18(m,2H),7.01−6.97(m,2H),5.44(t,1H,J=6.00Hz),4.04(s,1H),3.75(s,1H),3.65(s,2H),3.46−3.42(m,1H),3.38−3.36(m,1H),3.27−3.20(m,1H),3.08−3.03(m,1H),1.39(s,1H),1.11(t,2H,J=7.20Hz),1.01(t,1H,J=7.20Hz);
MS:m/z 449.2(M+1).
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート(例47から)(80mg、0.18mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、塩化チオニル(21mg、0.18mmol)を0℃で添加し、反応混合物を6時間還流した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が黄色ガム(28mg)として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.85(s,1H),7.80−7.78(m,1H),7.68−7.63(m,2H),7.40−7.37(m,2H),7.31−7.28(m,2H),5.45−5.43(m,1H),4.23−4.21(m,1H),4.13−4.01(m,3H),3.49−3.33(m,2H),3.16−3.11(m,2H),1.29−1.07(m,6H);
MS:m/z 463.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(エチルアミノ)エタン−1−オールおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに(2,3−ジアミノフェニル)メタノールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.89(dd,2H,J=9.20,19.6Hz),7.66(d,1H,J=7.60Hz),7.60(t,1H,J=8.00Hz),7.37(t,1H,J=4.00Hz),7.25(dd,2H,J=7.60,15.2Hz),5.73(t,1H,J=11.60Hz),4.94(s,2H),3.83(dd,1H,J=6.0,11.6Hz),3.74(t,1H,J=5.60Hz),3.56−3.46(m,4H),3.13(dd,2H,J=4.40,16.4Hz),1.15(t,3H,J=6.80Hz);
MS:m/z 451.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(メチルアミノ)アセトニトリルおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに(2,3−ジアミノフェニル)メタノールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.84(s,1H),7.76(d,1H,J=6.80Hz),7.58−7.54(m,2H),7.16−7.14(m,1H),7.00−6.96(m,2H),5.51(t,1H,J=6.40Hz),4.84(s,2H),4.35(s,2H),3.26(dd,1H,J=7.20,16.40Hz),3.12(s,3H),3.06(dd,1H,J=4.80,16.00Hz);
MS:m/z 432.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(メチルアミノ)アセトニトリルおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに2−(2,3−ジアミノフェニル)エタン−1−オールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,Acetic Acid−d4):δ 7.91(s,1H),7.85(d,1H,J=7.20Hz),7.65(d,1H,J=7.60Hz),7.58(t,1H,J=8.0Hz),7.29(d,1H,J=8.00Hz),7.19(t,1H,J=8.00Hz),7.11(d,1H,J=8.00Hz),5.63(dd,1H,J=4.40,8.0Hz),4.55(d,1H,J=17.2Hz),4.28(d,1H,J=17.60Hz),3.96(t,2H,J=6.40Hz),3.58(dd,1H,J=8.0,16.8Hz),3.19−3.05(m,6H);
MS:m/z 446.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(エチルアミノ)アセトニトリルおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに2−(2,3−ジアミノフェニル)エタン−1−オールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.91(s,1H),7.85(d,1H,J=7.60Hz),7.65(d,1H,J=8.00Hz),7.58(t,1H,J=7.60Hz),7.29(d,1H,J=8.00Hz),7.19(t,1H,J=8.00Hz),7.11(d,1H,J=8.00Hz),5.69−5.66(m,1H),4.48(d,1H,J=6.80Hz),4.23(d,1H,J=17.20Hz),3.95(t,2H,J=6.40Hz),3.61−3.55(m,3H),3.20−3.15(m,1H),3.08(t,2H,J=6.40Hz),1.22(t,3H,J=7.20Hz);
MS:m/z 460.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(エチルアミノ)アセトニトリルおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに(2,3−ジアミノフェニル)メタノールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.93(s,1H),7.87(d,1H,J=7.6Hz),7.65(d,1H,J=7.60Hz),7.59(t,1H,J=7.6Hz),7.38(d,1H,J=6.8Hz),7.22(q,2H,J=7.60Hz),5.76−5.72(m,1H),4.91(s,2H),4.46(d,1H,J=17.60Hz),4.23(d,1H,J=17.2Hz),3.62−3.51(m,3H),3.18(dd,1H,J=16.8,4.8Hz),1.22(t,3H,J=7.20Hz);
MS:m/z 446.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(エチルアミノ)アセトアミドおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに(2,3−ジアミノフェニル)メタノールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.90−7.81(m,2H),7.66−7.56(m,2H),7.37(d,1H,J=7.2Hz),7.25−7.18(m,2H),5.71(bs,1H),4.92(d,2H,J=3.6Hz),4.34−4.04(m,2H),3.59−3.35(m,3H),3.22−3.06(m,1H),1.17(t,1.5H,J=7.20Hz),1.04(t,1.5H,J=7.20Hz);
MS:m/z 464.0(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(エチルアミノ)アセトニトリルを使用した以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.91(s,1H),7.85(d,1H,J=8.0Hz),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.58(t,1H,J=7.6Hz),7.42−7.39(m,2H),7.26−7.22(m,2H),5.59(dd,1H,J=8.4,4.4Hz),4.47(d,1H,J=17.6Hz),4.22(d,1H,J=17.2Hz),3.64−3.58(m,3H),3.16(dd,1H,J=4.8,16.8Hz),1.24(t,3H,J=6.8Hz);
MS:m/z 416.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりに2−(メチルアミノ)アセトニトリルを使用した以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(s,1H),7.76(d,1H,J=6.8Hz),7.58−7.52(m,2H),7.20−7.17(m,2H),6.99−6.95(m,2H),5.46(t,1H,J=5.6Hz),4.35(s,2H),3.23(dd,1H,J=7.2,16.4Hz),3.11(s,3H),3.03(dd,1H,J=5.2,16.0Hz);
MS:m/z 402.0(M+1).
上記生成物をキラルSFC(カラム:YMC Cellulose C、移動相:メタノール中20mMアンモニア、流量:0.9mL/分)によって2つのエナンチオマーに分割した。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(s,1H),7.76(d,1H,J=6.8Hz),7.57−7.51(m,2H),7.20−7.18(m,2H),6.97−6.95(m,2H),5.46(t,1H,J=6Hz),4.34(s,2H),3.23(dd,1H,J=7.2,16.4Hz),3.10(s,3H),3.03(dd,1H,J=5.2,16.0Hz);
MS:m/z 402.0(M+1);[α]D 26.1=−19.68(MeOH,c=0.315);
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(s,1H),7.76(d,1H,J=6.8Hz),7.57−7.51(m,2H),7.20−7.18(m,2H),6.97−6.95(m,2H),5.46(t,1H,J=6Hz),4.35(s,2H),3.25−3.20(m,1H),3.11(s,3H),3.03(dd,1H,J=5.2,15.2Hz);
MS:m/z 402.0(M+1);[α]D 25=+23.42(MeOH,c=0.38).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりにメチル2−(メチルアミノ)アセタートを使用した以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.77(bs,1H,exchangeable),9.47(s,1H,exchangeable),7.89(d,1H,J=12.0Hz),7.81(t,1H,J=8.0Hz),7.71−7.63(m,2H),7.41−7.37(m,2H),7.26−7.23(m,2H),5.42−5.41(m,1H),4.33−4.29(m,0.5H),4.09(s,2.0H),3.58(s,3H),3.31−3.10(m,1.5H),3.05(s,3H);
MS:m/z 435.2[M+1].
上記生成物をキラルSFC[(カラム:YMC Cellulose C、移動相:メタノール中20mMアンモニア、流量:0.9mL/分)]によって2つのエナンチオマーに分割した。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(d,1H,J=9.6Hz),7.76(t,1H,J=6.8Hz),7.54−7.53(m,2H),7.20−7.17(m,2H),6.98−6.95(m,2H),5.44(q,1H,J=5.2Hz),4.24(d,0.5H,14.4Hz),4.10(d,1.5H,J=6Hz),3.75(s,1H),3.67(s,2H),3.23(dd,1H,J=7.2Hz),3.10(s,3H),2.90(s,1H);
MS:m/z 435.2[M+1];[α]D 24.9=−10.85(MeOH,c=0.175).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(d,1H,J=9.56Hz),7.75(t,1H,J=6.68Hz),7.55−7.50(m,2H),7.18−7.16(m,2H),6.97−6.94(m,2H),5.44(t,1H,J=5.56Hz),4.19(q,0.5H,18.56Hz),4.09(d,1.5H,J=6.12Hz),3.74(s,1H),3.66(s,2H),3.22(dd,1H,J=7.16Hz),3.09(s,2H),3.025−3.01(m,1H),2.89(s,1H);
MS:m/z 435.2[M+1];[α]D 25.9=+18.26(MeOH,c=0.115).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりにエチル[2−(メチルスルファニル)エチル]アミンおよびステップ5でベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに(2,3−ジアミノフェニル)メタノールを使用したこと以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.89(t,2H,J=8.4Hz),7.66(d,1H,J=7.6Hz),7.60(t,1H,J=7.6Hz),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.26−7.02(m,2H),5.75(dd,1H,J=4.4,8.0Hz),4.94(s,2H),3.61−3.39(m,5H),3.19−3.07(m,1H),2.70−2.65(m,1H),2.56−2.52(m,1H),2.11(s,1.3H),2.05(s,1.7H),1.16(t,1.5H,J=7.2Hz),1.02(t,1.5H,J=7.2Hz);
MS:m/z 481.2(M+1).
ステップ2でメチル(2S)−2−アミノプロパノアートの代わりにメチル2−アミノアセタートを使用した以外は、例46(ステップ2〜6)について記載される方法によって調製した。
メチル2−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド)アセタート(10.0g、22.00mmol)、酸化水銀(II)(9.53g、44.00mmol)および硫黄(0.14g、4.40mmol)のメタノール(200mL)中懸濁液を2時間還流した。反応混合物を、繰り返しメタノール(4×100mL)洗浄してceliteパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物(10.2g)を得て、これを溶離液としてクロロホルム中4%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート(5.5g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.84(s,1H,exchangeable),8.43(t,1H,J=5.6Hz,exchangeable),7.80(s,1H,exchangeable),7.73(d,1H,J=6.84Hz),7.58−7.51(m,2H),7.37(d,1H,J=8.84Hz),7.09(d,2H,J=7.56Hz),6.84(bs,2H),5.38(q,1H,J=7.2Hz),3.79(d,2H,J=5.64Hz),3.56(s,3H),2.82(dd,1H,J=7.28,14.4Hz),2.72(dd,1H,J=6.56,14.68Hz);
MS:m/z 421.2(M+1).
上記生成物を、キラルSFC(カラム:chiral YMC Cellulose−SB(250x4.6)mm 5u、移動相「A」:ヘキサン中0.1%DEA:エタノール(80:20)流量:1.0mL/分)によって2つのエナンチオマーに分割した。
(−)エナンチオマーがカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.82(s,1H,exchangeable),8.42(t,1H,J=5.2Hz,exchangeable),7.80(s,1H,exchangeable),7.73(d,1H,J=7.2Hz),7.58−7.51(m,2H),7.35(d,1H,J=8.8Hz),7.09(d,2H,J=8/.4Hz),6.88−6.79(m,2H),5.38(q,1H,J=6.8Hz),3.79(d,2H,J=6.0Hz),3.56(s,3H),2.85−2.79(m,1H),2.75−2.70(m,1H);
MS:m/z 421.2(M+1);[α]D 28=−37.19(MeOH,c=0.406).
(+)エナンチオマーがカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.83(s,1H),8.42(t,1H,J=5.6Hz),7.80(s,1H),7.73(d,1H,J=6.8Hz),7.58−7.51(m,2H),7.35(d,1H,J=8.8Hz),7.09(d,2H,J=8.4Hz),6.88−6.80(m,2H),5.38(q,1H,J=6.8Hz),3.80(d,2H,J=5.6Hz),3.56(s,3H),2.85−2.79(m,1H),2.75−2.70(m,1H);
MS:m/z 421.2(M+1););[α]D 28=+36.96(MeOH,c=0.376).
0℃のメチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート(上で調製した例57)(0.2g、0.46mmol)のメタノール中溶液に、メタノール中アンモニア(7N、1.5mL、3.75mmol)を添加し、周囲温度に加温し、12時間攪拌した。反応物を蒸発させて粗生成物を得た。これを、溶離液としてクロロホルム中5%メタノールを使用するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物(0.115g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.15(bs,1H),7.81(d,1H,J=7.6Hz),7.75(t,1H,7.2Hz),7.58−7.42(m,3H),7.23(d,1H,J=15.6Hz),7.11(t,2H,J=4.8Hz),7.03(s,1H),6.87(dd,2H,J=3.2Hz,5.2Hz),5.37(t,1H,J=7.2Hz),4.05−4.01(m,0.5H),3.91−3.75(m,1.5H),3.17−3.11(m,1H),3.05−32.99(m,1H),2.96(s,3H);
MS:m/z 420.2(M+1).
メチル2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(例24、ステップ2から)(0.3g、0.86mmol)のTHF(2mL)中溶液に、LiOH.5H2O(43mg、1.03mmol)の水(3mL)中溶液を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、1.5N HClで酸性化(pH約5)した。形成した固体を濾過し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン:ヘキサン(1:3)で研和し、濾過し、乾燥させると、標記生成物が灰白色固体(250mg)として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6 and D2O)δ 7.88(s,1H),7.82(d,1H,J=7.76Hz),7.71(d,1H,J=7.72Hz),7.64(t,1H,J=7.72Hz)7.25(m,2H),7.00(m,2H),5.64(d,1H,J=6.32Hz).
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(ステップ1から)(200mg、0.6mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、トリエチルアミン(91mg、0.9mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、EDC.HCl(126mg、0.66mmol)およびHBTU(249mg、0.66mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌した。メチルピペラジン−1−カルボキシラート(86mg、0.6mmol)を0℃で添加し、反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。粗生成物をceliteパッドを通して濾過し、分取HPLCによって精製すると、標記生成物(15mg)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,3H,J=10.68Hz),7.82(d,1H,J=7.48),7.67(t,1H,J=6.56)7.17(bs,1H),6.89(bs,2H),6.14(d,1H,J=8.80),3.61(m,2H),3.58(m,5H),3.43(m,2H),3.05(m,2H);
LCMS:m/z 462.2(M+1).
メチル3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(例1ステップ5から)を、例61ステップ1について記載される方法によって、3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸に変換した。0℃の、得られた3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(0.25g、0.71mmol)、PyBOP(0.45g、0.86mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL、d=0.72g/mL、1.4mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、エチル(2−アミノエチル)カルバマート(0.095g、0.71mmol)を添加し、周囲温度に加温させ、12時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物(0.35g)を得た。これを分取HPLCによって精製した。分取HPLCから得られた所望の生成物画分を真空下で濃縮すると、(0.04g)がトリフルオロ酢酸塩として無色ガムとして得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.82(bs,2H),9.63(s,1H),8.12(bs,1H),7.84(s,1H),7.77(d,1H,J=7.4Hz),7.70−7.62(m,2H),7.40−7.37(m,2H),7.25−7.23(m,2H),7.00(bs,1H),5.35(t,1H,J=6.4Hz),3.94(q,2H,J=6.68Hz),3.04−3.01(m,2H),2.93(d,2H,J=5.4Hz),2.85(d,2H,J=6.56Hz),1.12(t,3H,J=7.04Hz);
MS:m/z 464.2(M+1).
0℃の3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(例62と同様に調製)(0.5g、1.4mmol)、PyBOP(0.89g、1.7mmol)およびトリエチルアミン(0.8mL、d=0.72g/mL、5.6mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、2−アミノエチルカルバマート2,2,2−トリフルオロアセタートを添加し、周囲温度に加温させ、12時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(30mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物(0.55g)を得た。これを分取HPLCによって精製した。分取HPLCから得られた所望の生成物画分を真空下で濃縮すると、トリフルオロ酢酸塩としての標記生成物(0.07g)が無色ガムとして得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.84(bs,2H),9.68(d,1H,J=8.4Hz),8.20(t,1H,J=5.2Hz),7.84(s,1H),7.76(d,1H,J=7.6Hz),7.69−7.61(m,2H),7.39−7.36(m,2H),7.25−7.22(m,2H),7.02(t,1H,J=4.8Hz),5.38(t,1H,J=7.2Hz),3.84(t,2H,J=6Hz),3.21−3.18(m,2H),3.01−2.95(m,2H),2.90−2.82(m,2H),0.99(t,3H,J=7.2Hz);
MS:m/z 464.2(M+1).
市販の2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(2.5g、11mmol)のメタノール(50mL)中十分攪拌溶液に、塩化チオニル(2.0mL、27mmol)を0℃で添加し、次いで、20時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(3×20mL)で洗浄すると、塩酸塩としての標記化合物が白色固体(2.5g)として得られた。
MS:m/z 248(M+1).
メチル2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート塩酸塩(ステップ1から)(1.5g、0.61mmol)のジクロロメタン(50mL)中懸濁液に、0℃でチオホスゲン(0.7mL、0.91mmol)、引き続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、メチル2−イソチオシアナト−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(1.5g)が黄色ガムとして得られた。
MS:m/z 289.9(M+1).
メチル2−イソチオシアナト−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ2から)(1.2g、4.1mmol)および1,2−フェニレンジアミン(0.56g、5.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ;1:0.03クロロホルム/メタノール)によって精製すると、所望の生成物メチル2−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートが黄色ガム(1g)として得られた。
MS:m/z 398.2(M+1).
メチル2−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ3から)(0.3g、0.73mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ヨード酢酸(0.14g、0.73mmol)を添加し、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製すると、標記生成物(0.15g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.63(s,1H),7.61−7.53(m,3H),7.38−7.35(m,2H),7.32−7.29(m,2H),4.76(dd,1H,J=5.20,9.20Hz),3.84(s,3H),3.54(dd,1H,5.20,14.40Hz),3.31−3.25(m,1H);
MS:m/z 364(M+1).
メチル2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(ステップ4から)(0.2g、0.55mmol)、2−(エチルアミノ)エタン−1−オール(0.15g、1.7mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液を、120℃の電子レンジで3時間照射した。粗生成物を分取HPLCによって精製すると、標記生成物(65mg)が得られた。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 7.65(s,1H),7.63−7.48(m,3H),7.24−7.20(m,2H),7.02−6.99(m,2H),5.24−5.18(m,1H),3.78−3.72(m,1H),3.67−3.53(m,3H),3.48−3.35(m,1H),3.32−3.14(m,3H),1.08−1.02(m,3H);
MS:m/z 421.2(M+1).
マロン酸(8.65g、83mmol)、ギ酸アンモニウム(10.5g、166.0mmol)および3−エチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(Journal of Medicinal Chemistry、2001、第44巻、3302〜3310頁に記載される方法によって調製することができる)(11.5g、76.0mmol)のエタノール(35mL)中混合物を16時間還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をアセトン(50mL)で希釈し、室温で1時間攪拌した。形成した固体を濾過し、乾燥させると、標記生成物(3.0g)が白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=6.4Hz),7.13(t,1H,J=10.0Hz),4.25(q,1H,J=4.8Hz),2.60(t,2H,J=7.6Hz),2.35(t,2H,J=9.6Hz),1.17(t,3H,J=7.2Hz);
MS:m/z 212.2(M+1).
3−アミノ−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)プロパン酸(ステップ1から)(0.5g、2.4mmol)のt−ブタノール(10mL)中攪拌溶液に、2N水酸化ナトリウム溶液(2.4mL、5.0mmol)を添加し、次いで、15分後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.55mL、2.6mmol)を添加し、これを周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をクエン酸の飽和水溶液(約10mL、pH:1〜2)で酸性化した。水層を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物(0.5g)白色固体が得られた。これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.06(bs,1H,−COOH,exchangeable),7.42(d,1H,J=8.4Hz,−NH,exchangeable),7.22(d,1H,J=6.8Hz),7.15(s,1H),7.06(t,1H,J=9.6Hz),4.85(d,1H,J=7.2Hz),3.17(s,1H),2.57(q,3H,J=8.0Hz),1.35(s,9H),1.16(t,3H,J=7.6Hz);
MS:m/z 212.2(M+1,loss of Boc).
3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)プロパン酸(ステップ2から)(1.5g、5.0mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.11g、24.0mmol)、引き続いて2−(エチルアミノ)エタノール(0.644g、7.0mmol)を添加し、次いでBOP試薬(3.2g、7.0mmol)を添加し、これを周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(4×125mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(1.9g)を黄色ガムとして得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Grace Flash Chromatography Systemおよび24.0g充填済フラッシュシリカカートリッジを使用)によって精製し、生成物画分をヘキサン中25〜35%酢酸エチルを使用して溶出すると、標記生成物(1.5g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.31(q,1H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=7.2Hz),7.12(t,1H,J=2.8Hz),7.04(t,1H,J=9.6Hz),4.92(bs,1H),4.81(bs,1H),3.42(t,1H,J=5.2Hz)3.36(t,1H,J=5.6Hz),3.29−3.22(m,4H)2.97(q,1H,J=5.2Hz),2.79−2.70(m,1H),2.59(q,2H,J=7.6Hz)1.35(s,9H),1.15(t,3H,J=7.6Hz),0.95(tt,3H,J=6.8,7.2Hz);
MS:m/z 383.2(M+1).
窒素雰囲気下tert−ブチルN−{2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−(3−エチル−4−フルオロフェニル)エチル}カルバマート(ステップ3から)(2g、5.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.8g、16.0mmol)を0℃で添加し、混合物を周囲温度にゆっくり加温し、20時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、標記化合物(1.4g)が黄色ガムとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
MS:m/z 283.2(M+1).
3−アミノ−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド(ステップ4から)(1.4g、5.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中攪拌溶液に、チオホスゲン(1.425g、12.0mmol)を0℃で添加し、次いで、30分後、10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)溶液を添加し、これを周囲温度で攪拌した。4時間後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、これをジクロロメタン(5×125mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物(1.5g)が黄色液体として得られた。これをさらに精製することなく次のステップにもっていくことができた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.17(q,2H,J=6.8Hz),7.02(q,1H,J=8.4Hz),5.45−5.23(m,1H),4.33(q,1H,J=7.2Hz),3.67−3.34(m,5H),3.05−2.98(m,1H),2.78(d,1H,J=5.2Hz),2.69(q,2H,J=7.2Hz),1.29(t,3H,J=4.0Hz),1.13(t,3H,J=6.8Hz).
窒素雰囲気下N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−イソチオシアナトプロパンアミド(ステップ5から)(1.5g、5.0mmol)およびベンゼン−1,2−ジアミン(0.5g、5.0mmol)のジクロロメタン(50mL)中攪拌溶液を、周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(35mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(5×150mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。これをGrace(12.0g充填済フラッシュカートリッジを使用)によって精製し、生成物画分をヘキサン中90〜100%酢酸エチルで溶出すると、標記生成物(1.5g)が灰白色固体として得られた。
MS:m/z 433.2(M+1).
3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド(ステップ6から)(1.5g、3.47mmol)のメタノール(50mL)中攪拌溶液に、ヨード酢酸(0.81g、4.35mmol)を添加し、これを窒素雰囲気下、65℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮して黄色ガムを得た。これを、クロロホルム中3〜4%メタノールを使用して溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Grace Flash Chromatography Systemおよび40g充填済フラッシュシリカカートリッジを使用)によって精製すると、標記生成物(1.2g)が灰白色固体として得られた。上記生成物はヨード酢酸を含有するので、これをジクロロメタン(3×100mL)に溶解し、水酸化ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物(1.0g)が灰白色固体として得られた。これを分取HPLC−TFA法によってさらに精製した。分取HPLC分離後、生成物画分を濃縮すると、所望の生成物(0.370g)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.46(t,1H,J=7.6Hz),7.43−7.36(m,3H),7.24(q,2H,J=3.2Hz),7.05(t,1H,J=9.2Hz),5.48(q,1H,J=4.0Hz),3.83(d,1H,J=5.6Hz),3.74(s,1H),3.36−3.56(m,5H),3.05−2.98(m,1H),2.68(q,2H,J=7.2Hz),1.23(t,3H,J=7.2Hz),1.09(tt,3H,J=7.2,7.2Hz);
MS:m/z 399.2(M+1).
上記生成物をSFCキラルHPLCによって2つのエナンチオマーに分離した。方法情報:カラム:YMC Cellulose SB、共溶媒:IPA中20mMアンモニア、注入体積:5mL、試料ウェル:P2:4B、カラム温度:27.7℃、CO2流量:2.1mL、共溶媒流量:0.9mL、共溶媒百分率:30、合計流量:3mL。
(−)エナンチオマーが灰白色固体としてカラムから最初に溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.49−7.44(m,1H),7.41−7.35(m,3H),7.25−7.22(m,2H),7.05(t,1H,J=9.6),5.47(dd,1H,J=3.9,8.84Hz),3.81(q,1H,J=5.64Hz),3.73(t,1H,J=6.2Hz),3.59−3.38(m,5H),3.04−2.97(m,1H),2.69(q,2H,J=7.52Hz),1.24(t,3H,J=7.56Hz),1.08(tt,3H,J=7.06,7.12Hz);
MS:m/z 399.2(M+1).
(−)エナンチオマーが灰白色固体としてカラムから2番目に溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.47(t,1H,J=7.68),7.41−7.36(m,3H),7.24−7.23(m,2H),7.05(t,1H,J=9.4Hz),5.47(d,1H,J=5.44Hz),3.77(dd,2H,J=5.24,11.36Hz),3.39−3.38(m,5H),3.05−2.97(m,1H),2.69(q,2H,J=7.48Hz),1.24(t,3H,J=7.52Hz),1.08(tt,3H,J=7.08,7.08Hz);
MS:m/z 399.2(M+1).
窒素雰囲気下2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメタンアミン(7.0g、42mmol)(Alantos Pharmaceuticals,Inc.、特許:米国特許出願公開第2006/173183号明細書、頁/頁段111〜112に記載されているように調製することができる)の氷冷(0℃)の無水ジクロロメタン(100mL)中氷冷溶液に、トリエチルアミン(14.8mL、106.0mmol)を添加した。15分後、エチルクロロホルマート(6.0mL、64.0mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(4×200mL)で抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物が白色固体として得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.05(d,1H,J=8.8Hz),7.85(d,2H,J=6.0Hz),7.63(q,1H,J=1.6Hz),4.38(d,2H,J=6.4Hz),4.02(q,2H,J=7.2Hz),1.18(t,3H,J=6.8Hz);
MS:m/z 238.3(M+1).
エチルN−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)カルバマート(ステップ1から)(4.0g、17mmol)の無水メタノール(500mL)中攪拌溶液に、ラネーNi(2.88g、34.0mmol、100%w/w、メタノールで5回洗浄した後)を添加し、これをバルーン圧力下、周囲温度で16時間水素化した。反応混合物をceliteパッドを通して濾過し、メタノール(1000mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、標記生成物(3.0g)が褐色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.35(bs,1H),6.41(d,2H,J=7.6Hz),6.26(d,1H,J=7.6Hz),4.41(s,2H),4.32(s,2H),3.98(t,2H,J=6.8Hz,exchangeable),3.93(t,2H,J=8.8Hz,exchangeable),1.15(t,3H,J=7.2Hz);
MS:m/z 210.2(M+1).
窒素雰囲気下3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ2から)(1.0g、3mmol)および2−(エチルアミノ)エタノール(0.44mL、5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン中氷冷(0℃)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.62mL、15.0mmol)を添加した。10分後、BOP試薬(1.73g、4mmol)を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で希釈し、これを酢酸エチル(4×125mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色ガムを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Grace Flash Chromatography Systemおよび24.0g充填済フラッシュシリカカートリッジを使用)によって精製し、生成物をヘキサン中75〜80%酢酸エチルを使用して溶出すると、標記生成物(1.2g)が無色ガムとして得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.63−7.51(m,4H),7.44(t,1H,J=13.6Hz),5.02(bs,1H),4.80(bs,1H,−OH exchangeable),3.34(q,2H,J=5.6Hz),3.28−3.16(m,4H),2.86−2.77(m,1H),2.73−2.65(m,1H),1.34(s,9H),0.94(tt,3H,J=7.2,6.8Hz);
MS:m/z 405.2(M+1).
窒素雰囲気下tert−ブチルN−{2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ3から)(1.0g、2.0mmol)のジクロロメタン(30mL)中氷冷(0℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.38mL、5.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、16時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮すると、標記化合物(0.7g、70.36%)が白色ゲルとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS:m/z 305.2(M+1).
窒素雰囲気下3−アミノ−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(ステップ4から)(0.3g、1.0mmol)のジクロロメタン(15.0mL)中攪拌溶液に、チオホスゲン(0.283g、2.0mmol)を0℃で添加した。20分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応塊をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記生成物(0.33g)が黄色ガムとして得られた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.70−7.47(m,4H),5.52(tt,1H,J=3.2,4.0Hz),3.80(t,1H,J=4.8Hz),3.72−3.68(m,1H),3.57−3.06(m,6H),2.86(q,1H,J=4.8Hz),1.12(tt,3H,J=7.2,7.2Hz);
MS:m/z 347.2(M+1).
エチルN−[(3,4−ジアミノフェニル)メチル]カルバマート(ステップ2から)(0.103g、5mmol)およびN−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−イソチオシアナト−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(ステップ5から)(0.17g、5.0mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で16時間で攪拌した。反応混合物を濃縮すると、標記生成物の混合物(0.27g、約8:2の比)が褐色ガムとして得られた。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS:m/z 556.2(M+1).
窒素雰囲気下、ステップ6からの生成物の混合物(0.27g、0.49mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、ヨード酢酸(0.127g、0.7mmol)を添加し、得られた反応混合物を65℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(4×75mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標記生成物(0.15g)を得た。これを、1:1の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Grace Flash Chromatography Systemおよび24.0g充填済フラッシュシリカカートリッジを使用)によって精製すると、(0.12g)が黄色ガムとして得られた。これを分取HPLC−TFA法によってさらに精製すると、標記化合物(0.069g、23.62%)が灰白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.85(q,2H J=8.4Hz),7.65(d,1H,J=7.6Hz),7.58(t,1H,J=7.6Hz),7.35(d,2H,J=8.0Hz),7.21(d,1H,J=8.4Hz),5.60(q,1H,J=4.0Hz),4.41(s,2H),4.20−4.13(m,2H),3.81(q,1H,J=5.6Hz),3.73(t,1H,J=5.6Hz),3.62−3.38(m,5H),3.09(t,1H,J=4.4Hz),1.24(t,3H,J=6.8Hz),1.09(tt,3H,J=7.2,7.2Hz);
MS:m/z 522.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに2−(トリフルオロメトキシ)エタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.85(bs,1H,exchangeable),8.25(t,J=5.60Hz,1H,exchangeable),7.79(s,1H),7.73(d,J=7.20Hz,1H),7.58−7.51(m,2H),7.40(d,J=8.40Hz,1H,exchangeable),7.10(d,J=8.40Hz,2H),6.89−6.82(m,2H),5.38(q,J=7.20Hz,1H),3.91(q,J=5.60Hz,2H),3.33−3.27(m,2H),2.79(dd,J=7.20,14.40Hz,1H),2.70(dd,J=6.40,14.40Hz,1H);
MS:m/z 461.2(M+1).
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム:YMC Cellulose C;共溶媒:IPA中20mMアンモニア;共溶媒百分率:30;総流量:3mL/分;背圧:100bar。
異性体1は1.31分でカラムから溶出した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.85(s,1H,exchangeable),8.25(t,J=5.60Hz,1H,exchangeable),7.78(s,1H),7.72(d,J=6.80Hz,1H),7.58−7.53(m,2H),7.40(d,J=8.80Hz,1H,exchangeable),7.10(d,J=8.40Hz,2H),6.89−6.82(m,2H),5.38(d,J=8.40Hz,1H),3.91(q,J=4.80Hz,2H),3.33−3.27(m,2H),2.79(dd,J=6.80,14.40Hz,1H),2.70(dd,J=3.20,12.60Hz,1H);
MS:m/z 461.2(M+1).
異性体2は2.92分でカラムから溶出した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.84(s,1H,exchangeable),8.25(t,J=6.00Hz,1H,exchangeable),7.78(s,1H),7.72(d,J=7.60Hz,1H),7.58−7.51(m,2H),7.39(d,J=8.80Hz,1H,exchangeable),7.10(d,J=8.00Hz,2H),6.87−6.80(m,2H),5.38(d,J=8.80Hz,1H),3.91(q,J=4.80Hz,2H),3.30−3.27(m,2H),2.79(dd,J=6.80,14.40Hz,1H),2.70(dd,J=2.00,13.40Hz,1H);
MS:m/z 461.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.87(s,1H),7.82(d,J=6.88Hz,1H),7.66(d,J=6.92Hz,1H),7.61(t,J=7.56Hz,1H),7.42−7.41(m,2H),7.26−7.24(m,2H),5.56(q,J=4.56Hz,1H),3.88−3.79(m,2H),3.68−3.55(m,2H),3.51−3.40(m,2H),3.24(dd,J=9.68,14.58Hz,1H),3.03(dd,J=5.00,14.60Hz,1H);
MS:m/z 475.1(M+1).
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム:YMC Cellulose C;移動相:CO2:IPA中20mMアンモニア(共溶媒);共溶媒百分率:40;総流量:4mL/分;背圧:100bar。
異性体1は0.92分でカラムから溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.85(s,1H),7.80(d,J=7.60Hz,1H),7.65(d,J=7.60Hz,1H),7.59(t,J=7.60Hz,1H),7.41−7.39(m,2H),7.26−7.23(m,2H),5.54(q,J=5.20Hz,1H),3.86−3.78(m,2H),3.64−3.56(m,2H),3.49−3.37(m,2H),3.19(dd,J=9.60,14.60Hz,1H),3.02(dd,J=5.20,14.40Hz,1H);
MS:m/z 475.1(M+1).
異性体2は1.42分でカラムから溶出した。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.85(s,1H),7.80(d,J=7.60Hz,1H),7.65(d,J=7.60Hz,1H),7.60(t,J=8.00Hz,1H),7.41−7.39(m,2H),7.26−7.22(m,2H),5.54(q,J=5.20Hz,1H),3.87−3.77(m,2H),3.63−3.56(m,2H),3.50−3.37(m,2H),3.19(dd,J=10.00,14.60Hz,1H),3.02(dd,J=5.20,14.40Hz,1H);
MS:m/z 475.1(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 483(M+1).
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム:YMC Cellulose C、共溶媒:IPA中20mMアンモニア、共溶媒百分率:40、総流量:4mL/分;背圧:100bar。
異性体1は1.08分でカラムから溶出した。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.89(d,J=8.00Hz,2H),7.64(d,J=8.00Hz,1H),7.56(t,J=7.60Hz,1H),7.44(dd,J=3.20,6.0Hz,2H),7.29−7.24(m,2H),7.21(s,5H)5.60(dd,J=6.00,8.8Hz,1H),5.14(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),3.65(dd,J=8.0,10.4,Hz,1H),3.56(dd,J=4.40,10.4Hz,1H),3.30(dd,J=9.2,14.0Hz,1H),3.23(s,3H),3.14(dd,J=5.60,14.0Hz,1H);
MS:m/z 483(M+1).
異性体2は2.09分でカラムから溶出した。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.84(s,1H),7.77(d,J=7.60Hz,1H),7.66(d,J=7.60Hz,1H),7.59(t,J=7.60Hz,1H),7.32(s,2H),7.23(d,J=7.6Hz,2H),7.19(dd,J=2.8,5.6Hz,2H)7.10(t,J=8.00Hz,2H),6.99(t,J=7.20Hz,1H),5.47(dd,J=4.40,10.80Hz,1H),5.10(dd,J=4.40,7.6Hz,1H),3.63(dd,J=8.0,10.4Hz,1H),3.57(dd,J=4.8,10.4Hz,1H),3.34(s,3H),3.25(dd,J=10.80,14.4Hz,1H),3.03(dd,J=4.40,14.40Hz,1H);
MS:m/z 483(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:515(M+1).
上記例のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。カラム:YMC Cellulose C、共溶媒:IPA中20mMアンモニア、共溶媒百分率:30、総流量:3mL/分、背圧:100bar。
異性体1は1.95分でカラムから溶出した。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.88(s,1H),7.72(d,J=7.84Hz,1H),7.67(d,J=7.56Hz,1H),7.49(t,J=7.68Hz,1H),7.42(s,2H),7.25(s,5H),7.19(d,J=6.76Hz,2H),5.51(t,J=8.28Hz,1H),5.14(t,J=5.76Hz,1H),3.58(t,J=6.92Hz,2H),3.27(d,J=12.84Hz,1H),3.23(s,3H),3.12(dd,J=5.24,14.20Hz,1H);
MS:m/z:515(M+1).
異性体2は2.63分でカラムから溶出した。
MS:m/z:515(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1,2−オキサゾール−3−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 8.33(d,J=1.60Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=8.00Hz,1H),7.65(d,J=7.60Hz,1H),7.58(t,J=8.00Hz,1H),7.41−7.39(m,2H),7.27−7.23(m,2H),6.24(d,J=1.60Hz,1H),5.55(q,J=5.20Hz,1H),4.61(d,J=15.60Hz,1H),4.46(d,J=15.60Hz,1H),3.21(dd,J=9.60,14.80Hz,1H),3.07(dd,J=5.20,14.60Hz,1H);
MS:m/z:430.1(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 480.1(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1−メトキシプロパン−2−アミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 421(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)エタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:472.1(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1,3−チアゾール−2−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:446.1(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに1−(6−メチルピリジン−2−イル)エタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 468.1(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:460(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりにピリミジン−5−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 441.2(M+1).
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミンの代わりに(2−メチルピリジン−4−イル)メタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:454(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに4−フルオロ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.41−7.39(m,2H),7.24(q,J=2.40Hz,2H),7.18(d,J=6.80Hz,2H),5.30(q,J=5.20Hz,1H),3.44−3.34(m,4H),3.25(s,3H),3.09(dd,J=10.00,14.40Hz,1H),2.90(dd,J=5.20,14.40Hz,1H),2.25(s,3H);2.24(s,3H);
MS:m/z 385.2(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−(トリフルオロメトキシ)エタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.88(s,1H),7.75(d,J=7.60Hz,1H),7.68(d,J=8.00Hz,1H),7.53(t,J=7.60Hz,1H),7.42−7.40(m,2H),7.27−7.23(m,2H),5.52(q,J=5.60Hz,1H),4.02−3.99(m,2H),3.57−3.53(m,2H),3.22(dd,J=9.60,14.80Hz,1H),3.04(dd,J=5.60,14.80Hz,1H);
MS:m/z 493.1(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.87(s,1H),7.73(d,J=7.60Hz,1H),7.67(d,J=8.00Hz,1H),7.53(t,J=7.60Hz,1H),7.42−7.39(m,2H),7.26−7.22(m,2H),5.51(q,J=5.20Hz,1H),3.47−3.34(m,4H),3.25(s,3H),3.17(dd,J=9.60,14.60Hz,1H),3.00(dd,J=5.20,14.80Hz,1H);
MS:m/z 439.2(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−(トリフルオロメトキシ)エタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 8.00(d,J=7.60Hz,1H),7.97−7.93(m,2H),7.88−7.86(m,2H),7.72−7.69(m,3H),5.97(q,J=5.20Hz,1H),4.46(t,J=5.20Hz,2H),4.01(q,J=5.20Hz,2H),3.66(dd,J=10.00,14.60Hz,1H),3.49(dd,J=5.20,14.80Hz,1H);
MS:m/z 477.1(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.54−7.46(m,3H),7.41(q,J=3.20Hz,2H),7.26−7.23(m,3H),5.49(q,J=5.20Hz,1H),3.33−3.47(m,4H),3.25(s,3H),3.15(dd,J=9.60,14.60Hz,1H),2.99(dd,J=4.80,14.60Hz,1H);
MS:m/z 423.2(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−アミノアセトニトリルを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.57−7.48(m,3H),7.41(dd,J=2.80,6.0Hz,2H),7.28−7.23(m,3H),5.54(dd,J=5.20,9.6Hz,1H),4.25−4.14(d,J=7.6Hz,2H),3.24(dd,J=9.60,15.00Hz,1H),3.06(dd,J=5.20,14.80Hz,1H);
MS:m/z:404(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに4−フルオロ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−アミノアセトニトリルを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.40(dd,J=3.20,6.00Hz,2H),7.26−7.18(m,4H),5.34(dd,J=5.20,9.40Hz,1H),4.18(q,J=17.60Hz,2H),3.16(dd,J=9.60,14.60Hz,1H),2.97(dd,J=5.60,14.80Hz,1H),2.25(s,3H),2.24(s,3H);
MS:m/z 366.1(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(シクロブチルスルファニル)ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H NMR(400MHz,AcOH−d4)δ 7.42−7.40(m,2H),7.36(s,1H),7.29(d,2H,J=4.80Hz),7.26−7.23(m,2H),7.20−7.16(m,1H),5.41(q,1H,J=10,4.8Hz),3.98(q,1H,J=13.2,6Hz),3.48−3.36(m,4H),3.26(s,3H),3.18−3.09(m,1H),2.94(dd,1H,J=3.6Hz),2.51(s,2H),2.11−1.98(m,4H);
MS:m/z 425.10(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに1,2−オキサゾール−3−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:446.1(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 512.1(M+1).
3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメタンアミンを使用する以外は、例1(ステップ1〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z 496.1(M+1).
3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ2)の代わりに3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸およびベンゼン−1,2−ジアミン(ステップ4)の代わりに4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンおよび2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(ステップ6)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンを使用する以外は、例1(ステップ2〜6)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.01(s,1H),7.68(t,J=4.40Hz,2H),7.58−7.51(m,2H),7.44(s,1H exchangeable),7.06−6.97(m,1H),6.84(d,J=9.20Hz,1H),6.65(t,J=8.40Hz,1H),3.32−3.13(m,4H),3.12(s,3H),2.79(q,J=14.00Hz,2H),1.91(s,3H);
MS:m/z 439.1(M+1).
3−エチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(メチルスルファニル)ベンズアルデヒドおよび2−(エチルアミノ)エタノール(ステップ3)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンを使用する以外は、例65(ステップ1〜7)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.40(t,J=5.60Hz,3H),7.30−7.23(m,5H),5.39(dd,J=5.20,9.80Hz,1H),3.47−3.39(m,2H),3.36(t,J=4.80Hz,2H),3.26(s,3H),3.12(dd,J=10.00,14.40Hz,1H),2.93(dd,J=5.20,14.40Hz,1H),2.49(s,3H);
MS:m/z 385.1(M+1).
3−エチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドおよび2−(エチルアミノ)エタノール(ステップ3)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンおよびベンゼン−1,2−ジアミン(ステップ6)の代わりに3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンを使用する以外は、例65(ステップ1〜7)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.85(s,1H),7.80(d,J=7.60Hz,1H),7.64(d,J=7.60Hz,1H),7.58(t,J=7.60Hz,1H),7.18(t,J=8.40Hz,1H),7.03(d,J=8.00Hz,1H),6.82(d,J=8.00Hz,1H),5.62(dd,J=5.20,9.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.46−3.34(m,4H),3.26(s,3H),3.14(dd,J=9.60,14.40Hz,1H),3.00(dd,J=5.60,14.60Hz,1H);
MS:m/z 437(M+1).
3−エチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドおよび2−(エチルアミノ)エタノール(ステップ3)の代わりに2−(トリフルオロメトキシ)エタン−1−アミンおよびベンゼン−1,2−ジアミン(ステップ6)の代わりに(2,3−ジアミノフェニル)メタノールを使用する以外は、例65(ステップ1〜7)について記載される方法によって標記例を調製する。
MS:m/z:491.1(M+1).
3−エチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドおよび2−(エチルアミノ)エタノール(ステップ3)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンおよびベンゼン−1,2−ジアミン(ステップ6)の代わりに4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを使用する以外は、例65(ステップ1〜7)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H−NMR(400MHz,AcOH−d4):δ 7.84(s,1H),7.78(d,J=8.00Hz,1H),7.66(d,J=7.60Hz,1H),7.59(t,J=8.00Hz,1H),7.37(t,J=8.00Hz,2H),5.51(q,J=5.20Hz,1H),3.46−3.35(m,4H),3.27(s,3H),3.16(dd,J=9.60,14.40Hz,1H),3.00(dd,J=5.20,14.60Hz,1H);
MS:m/z 443.2(M+1).
3−エチル−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(ステップ1)の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドおよび2−(エチルアミノ)エタノール(ステップ3)の代わりに2−メトキシエタン−1−アミンおよびベンゼン−1,2−ジアミン(ステップ6)の代わりに4−フルオロ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用する以外は、例65(ステップ1〜7)について記載される方法によって標記例を調製する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6 and D2O):δ 10.90(s,1H,exchangeable),8.04(d,J=12.28Hz,1H exchangeable),7.81(d,J=8.28Hz,1H),7.74(d,J=5.68Hz,1H),7.57(s,2H),7.54(s,1H,exchangeable),6.86(dd,J=4.88,8.28Hz,1H),6.59(t,J=8.6Hz,1H),5.35−5.30(m,1H),3.48−3.10(m,7H),2.72−2.61(m,2H),2.24(s,3H);
MS:m/z 439.1(M+1).
Claims (38)
- 式(I)の化合物
(I)
(式中、
nは0、1および2から選択される整数であり;
mは0、1および2から選択される整数であり;
R1〜R4は独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択される基であり、RaおよびRbは独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OHおよびSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基であり;
R5〜R9は独立に、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、S−C1〜6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり;
R10はHおよびC1〜6アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C3〜4シクロアルキルから選択される基であり;
R11はC1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキレンは場合によりフェニルで置換されており、C1〜6アルキルは場合によりハロゲン、例えばFで置換されている);C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−C(=O)−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキレン−フェニル(式中、フェニルは場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されている);C1〜6アルキレン−NRcRd(式中、RcおよびRdは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);C1〜6アルキレン−C(=O)−NReRf(式中、ReおよびRfは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリル;C1〜6アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロアリールである);C1〜6アルキレン−Rh(式中、Rhは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたヘテロシクリルである);C1〜6アルキレン−Rj(式中、Rjは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたC3〜7シクロアルキルである);およびC1〜6アルキレン−Rk(式中、Rkは、場合によりC1〜6アルキル、OHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される基で置換されたフェニルである)から選択される基であり;
R12はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CNおよびC1〜6アルキレン−CF3から選択される基であり;あるいは
R11およびR12は、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、R11およびR12が結合している窒素と場合によりO、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または二環式3〜10員脂肪族複素環を形成し、単環式または二環式複素環は場合により、C1〜6アルキル;オキソ;OH;C1〜6アルキレン−OH;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−O−C1〜6アルキル;SO2−C1〜6アルキル;NRkRl(式中、RkおよびRlは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である);およびC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnは独立に、HおよびC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で置換されている)
またはその薬学的に許容される塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1または2に記載の化合物。
- nが0である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がH、CH2OH、CH3、OCH3およびCH2CH2OHから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がH、ハロゲンおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択され、RaおよびRbがH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキルから独立に選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がH、FおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択され、RaおよびRbがHおよびC(=O)−O−C1〜6アルキルから独立に選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がH、FおよびCH2−NH−C(=O)−O−CH2CH3から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がH、ハロゲンおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択され、RaおよびRbがH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキルから独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がH、FおよびC1〜6アルキレン−NRaRbから選択され、RaおよびRbがHおよびC(=O)−O−C1〜6アルキルから独立に選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がH、FおよびCH2−NH−C(=O)−O−CH2CH3から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHおよびC1〜6アルキレン−OHから選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がH、CH2OHおよびCH2CH2OHから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がH、ハロゲン、CF3、OCF3、SCF3、SC1〜6アルキル、SC3〜7シクロアルキルおよびC1〜6アルキルから選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がH、Cl、CF3、OCF3、SCF3、SCH3、S−シクロブチル、CH3およびCH2CH3から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がH、ハロゲンおよびC1〜6アルキルから選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がH、ハロゲン、CF3およびC1〜6アルキルから選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がH、Cl、CF3、CH3およびCH2CH3から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がHから選択される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がHおよびCH3から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R11がC1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキレンはフェニルで置換されている)、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキルはハロゲンで置換されている)、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−CN、C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−NH−C(=O)−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−NH−SO2−C1〜6アルキレン−フェニル;C1〜6アルキレン−NRcRd(式中、RcおよびRdはHおよびC1〜6アルキルから独立に選択される);C1〜6アルキレン−C(=O)−NReRf(式中、ReおよびRfはHおよびC1〜6アルキルから独立に選択される);ヘテロシクリル;C1〜6アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりC1〜6アルキルから選択される基で置換されたヘテロアリールである);C1〜6アルキレン−Rh(式中、Rhはヘテロシクリルである)から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R11がC1〜4アルキレン−OH、C1〜3アルキレン−O−CH3、C1〜3アルキレン−O−C1〜3アルキル(式中、C1〜3アルキレンは1個のフェニルで置換されている)、C1〜3アルキレン−O−C1〜3アルキル(式中、C1〜3アルキルはFで置換されている)、C1〜3アルキレン−S−CH3、C1〜3アルキレン−CN、C1〜3アルキレン−C(=O)−O−C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン−NH−C(=O)−C1〜3アルキレン−O−C1〜2アルキル、C1〜3アルキレン−NH−SO2−C1〜3アルキル、C1〜3アルキレン−NH−SO2−C1〜3アルキレン−フェニル;C1〜4アルキレン−NRcRd(式中、RcおよびRdはHおよびCH3から独立に選択される);C1〜3アルキレン−C(=O)−NReRf(式中、ReおよびRfはHおよびCH3から独立に選択される);Oから選択される1個のヘテロ原子を含有する単環式4〜5員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリル;C1〜3アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりCH3から選択される基で置換された、O、SおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである);C1〜3アルキレン−Rg(式中、Rgは、場合によりCH3から選択される基で置換された、OおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式芳香環系から選択されるヘテロアリールである);C1〜3アルキレン−Rh(式中、Rhは、OおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員脂肪族複素環から選択されるヘテロシクリルである)から選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R11がCH(CH3)2−OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH(CH3)CH2OCH3、CH(Ph)CH2OCH3、CH2CH2OCF3、CH2CH2OCH2CF3、CH2CH2SCH3、CH2CN、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、CH(CH3)COOCH3、CH2CH2−O−CO−NH−CH2CH3、CH2CH2−NH−CO−CH2−O−CH3、CH2CH2−NH−SO2−CH2CH3、CH2CH2−NH−SO2−CH2フェニル、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3N(CH3)2、(CH2)4N(CH3)2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、CH2−オキサゾリル、1個のCH3で置換されたCH2−オキサゾリル、2個のCH3で置換されたCH2CH2−オキサゾリル、1個のCH3で置換されたCH2−イミダゾリル、CH2−チアゾリル、1個のCH3で置換されたCH2−チアゾリル、CH2−オキセタニル、CH2−テトラヒドロフラニル、CH(CH3)−ピリジニル、1個のCH3で置換されたCH(CH3)−ピリジニル、1個のCH3で置換されたCH2−ピリジニル、1個のCH3で置換されたCH2−ピラゾリル、1個のCH3で置換されたCH2−1,2,4−トリアゾリル、1個のCH3で置換されたCH2−1,3,4−オキサジアゾリル、CH2CH2−ピリミジニル、CH2−ピリミジニル、CH2CH2−ピペラジニル、CH2−ベンゾオキサゾリルから選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
- R12がHおよびC1〜6アルキル、例えばH、CH3およびCH2CH3から選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12が、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、場合によりC1〜6アルキル、オキソ、OH、C1〜6アルキレン−OH、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル、NRkRl(式中、RkおよびRlはHおよびC1〜6アルキルから独立に選択される);C1〜6アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnはHおよびC1〜6アルキルから独立に選択される)から選択される基で置換されたアジリジニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]−ヘプタニルから選択される、R11およびR12が結合している窒素を含有する単環式または二環式3〜7員脂肪族複素環を形成する、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12が、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、場合によりC1〜6アルキル、オキソ、OH、C1〜6アルキレン−OH、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル、NRkRl(式中、RkおよびRlはHおよびC1〜6アルキルから独立に選択される);C1〜6アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnはHおよびC1〜6アルキルから独立に選択される)から選択される基で置換された選択されるアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]−ヘプタニルから選択される、R11およびR12が結合している窒素を含有する単環式または二環式3〜7員脂肪族複素環を形成する、請求項1から22または27のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12が、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、場合によりOH、C1〜3アルキレン−OHおよびNRkRl(式中、RkおよびRlはHおよびC1〜3アルキルから独立に選択される)から選択される基で置換されたアジリジニル;場合によりOHから選択される基で置換されたピロリジニル;モルホリニル;場合によりOHから選択される基で置換されたピペリジニル;場合によりOHから選択される基で置換されたアゼチジニル;場合によりC1〜6アルキル、オキソ、C(=O)−C1〜3アルキル、C(=O)−O−C1〜3アルキル、SO2−C1〜4アルキル、C1〜4アルキレン−NRmRn(式中、RmおよびRnはHおよびC1〜3アルキルから独立に選択される)から選択される基で置換されたピペラジニル;および2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]−ヘプタニルから選択される、R11およびR12が結合している窒素を含有する単環式または二環式3〜7員脂肪族複素環を形成する、請求項1から22、27または28のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12が、R11およびR12が結合している窒素と一緒になって、場合によりOH、CH2−OHおよびN(CH3)2から選択される基で置換されたアジリジニル;場合によりOHから選択される基で置換されたピロリジニル;モルホリニル;ピペリジニル;場合によりOHから選択される基で置換されたピペリジニル;アゼチジニル;場合によりOHから選択される基で置換されたアゼチジニル;場合によりCH3、オキソ、C(=O)−CH3、C(=O)−O−CH3、SO2−CH(CH3)2、CH2CH2−N(CH3)2から選択される基で置換されたピペラジニル;および2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]−ヘプタニルから選択される、R11およびR12が結合している窒素を含有する単環式または二環式3〜7員脂肪族複素環を形成する、請求項1から22、27、28または29のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物:
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−エタンスルホンアミドエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキソラン−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(3S)−オキソラン−3−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
4−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−1−メチルピペラジン−2−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(フェニルメタンスルホンアミド)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オン、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(ジメチルカルバモイル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
エチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
N−(2−アミノエチル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(−)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(+)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピロリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(ピペリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−(モルホリン−4−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−[4−(プロパン−2−スルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
(+)1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
1−(アゼチジン−1−イル)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(オキセタン−3−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−1−{2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−オン、
4−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウム、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
(−)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
(+)2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル(2R)−2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}プロパノアート、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
エチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−N−エチル−3−{[4−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(シアノメチル)−N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−(カルバモイルメチル)−N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−エチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
N−エチル−3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
(−)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
(+)メチル2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}アセタート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(カルバモイルメチル)−N−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
メチル4−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}ピペラジン−1−カルボキシラート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2−メトキシアセトアミド)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
2−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド}エチルN−エチルカルバマート、
2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(−)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、
(+)3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−エチル−3−(3−エチル−4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド、および
エチルN−{[2−({2−[エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]メチル}カルバマート、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(異性体1)、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド(異性体2)、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(+)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド(異性体1)、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(1R)−2−メトキシ−1−フェニルエチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド(異性体2)、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[1−(6−メチルピリジン−2−イル)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[(2−メチルピリジン−4−イル)メチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(シアノメチル)−3−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(シクロブチルスルファニル)フェニル]−N−(2−メトキシエチル)プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパンアミド、
3−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド、
3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(メチルスルファニル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(4−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(トリフルオロメトキシ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、
3−[(5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド、および
3−[(5−フルオロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−N−(2−メトキシエチル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
または
その薬学的に許容される塩。 - 医薬品として使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物と、場合により薬学的に許容される添加剤、例えば担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- 心臓の異常律動または変異および運動誘発性狭心症に関連する心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- 心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈および心臓手術または心臓アブレーション処置後に生じる異常律動からなる群から選択される心臓疾患、障害または状態を治療する方法に使用するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害または状態を治療する方法であって、治療上有効量の少なくとも1種の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする哺乳動物に投与する方法。
- 哺乳動物における前記心臓疾患、障害または状態が心臓不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈および心臓手術または心臓アブレーション処置後に生じる異常律動からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
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