JP2020531512A - カリウムチャネル阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
分類IAの化合物は、活動電位を延長するナトリウムチャネル阻害剤、例えばキニジン、プロカインアミド又はジソピラミドであり、
分類IBの化合物は、活動電位を短縮するナトリウムチャネル阻害剤、例えばリドカイン、メキシレチン、トカイニド又はフェニトインであり、
分類ICの化合物は、活動電位の持続時間を変化させないナトリウムチャネル阻害剤、例えばフレカイニド、モリシジン又はプロパフェノンである。
(式中、
nは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nが、1、2、3又は4である場合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン鎖が、ハロゲン、例えばFで、任意選択で置換されているC1〜6アルキル、及びハロゲンから選択される基で、任意選択で置換されており
mは、0及び1から選択される整数であり、
R1〜R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、OCF3、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、NRcC(=O)−C1〜6アルキル(式中、Rcは、H及びC1〜6アルキルから選択される)、及びC1〜6アルキレン−NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OH、及びSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基である)から選択される基であり、
R5〜R9は、独立して、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、S−C1〜6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり、
R10は、H、C1〜6アルキル、1から3個のフッ素原子で置換されているC1〜6アルキル、及びC3〜4シクロアルキルから選択される基であり、
R11は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキレンは、フェニルで、任意選択で置換されており、C1〜6アルキルは、ハロゲン、例えばFで、任意選択で置換されている);C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキル、ハロゲン、CN、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されているアリール;C1〜6アルキル、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されている脂肪族ヘテロ環;並びに、C1〜6アルキル、ハロゲン、CN、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される基であり、
R12は、H及びC1〜6アルキルから選択される基であり、又は、
R11及びR12は、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニルと一緒に、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニル、並びに2から6個のさらなる炭素原子を含有する単環式4〜8員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式脂肪族ヘテロ環は、2から6個のさらなる炭素原子において、C1〜6アルキル、オキソ、OH、C1〜6アルキレン−OH、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル、NRkRl(式中、Rk及びRlは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択される基である)及びC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、Rm及びRnは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で、任意選択で置換されている)の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−シクロブタンカルボキサミド
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−シクロプロパンカルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピリミジン−4−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−シアノベンズアミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−オキサン−4−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−フルオロベンズアミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−プロパンアミド、
(−)−N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル}プロパンアミド、
(+)−N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル}プロパンアミド、
1−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピロリジン−2−オン、
N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル]−2−メトキシアセトアミド、
N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
N−(3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−N−メチルアセトアミド、
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−N−メチルアセトアミド、
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−N−メチルアセトアミド、
N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
(−)−N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
(+)−N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
N−{4−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ブチル}−アセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロピル}−アセトアミド、及び
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロピル}−アセトアミド
から選択される、又は医薬として許容できるその塩である。
(式中、
nは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nが、1、2、3又は4である場合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン鎖が、ハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、及びハロゲンから選択される基で、任意選択で置換されており、
mは、0及び1から選択される整数であり、
R1〜R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、OCF3、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、NRcC(=O)−C1〜6アルキル(式中、Rcは、H及びC1〜6アルキルから選択される)、及びC1〜6アルキレン−NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OH、及びSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基である)から選択される基であり、
R5〜R9は、独立して、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、S−C1〜6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり、
R10は、H、C1〜6アルキル、1から3個のフッ素原子で置換されているC1〜6アルキル及びC3〜4シクロアルキルから選択される基であり
R11は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキレンは、フェニルで、任意選択で置換されており、C1〜6アルキルは、ハロゲン、例えばFで、任意選択で置換されている);C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキル、ハロゲン、CN、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されているアリール;C1〜6アルキル、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されている脂肪族ヘテロ環;並びにC1〜6アルキル、ハロゲン、CN、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される基であり
R12は、H及びC1〜6アルキルから選択される基であり、又は、
R11及びR12は、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニルと一緒に、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニル、並びに2から6個のさらなる炭素原子を含有する単環式4〜8員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式脂肪族ヘテロ環は、2から6個のさらなる炭素原子において、C1〜6アルキル、オキソ、OH、C1〜6アルキレン−OH、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル、NRkRl(式中、Rk及びRlは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択される基である)及びC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、Rm及びRnは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で、任意選択で置換されている)の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
本発明に関して、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症を含むが、それらに限定されない、ある心臓疾患、障害又は状態である。
本発明に関して、また、当業者により理解されるように、心房細動の処置は、迅速な電気的除細動、又は洞調律の維持、又はその両方である。迅速な変換は、心房細動を通常の心臓の洞調律に変換する能力を有する化合物の適用と定義される。正常洞調律は、標準12誘導心電図で通常の規則的なp波を示す成人において、安静時に40から100回の間の拍動数で、規則的な安定した心臓拍動と定義される。洞調律の維持は、非処置対照と比較して、心房細動の再発なしで、通常の安定した洞調律を長期間にわたって保つ化合物の能力、又は、心房細動から正常洞調律までに、再発を有意に減少させる化合物の能力と定義される。
自動パッチクランプ
自動全細胞パッチクランプの記録は、ヒトSK3チャネル(hKCa2.3)を安定的に発現するHEK−293細胞に対して、QPatch 16 HTシステム及びシングルホールQplates(Biolin Scientific,Sophion,Denmark)を使用して行った。細胞を培養し、正常細胞培養手順を使用して、実験のために調製した。合計4〜500万個の細胞を実験ごとに使用した。Qpatchは、ギガシール、ホールセル形成、化合物適用及び電流の記録を自動的に生成する。hKCa2.3電流を、以下mM単位で:KCl 108、KOH/EGTA(エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸)31.25/10、CaCl2 8.1、MgCl2 1.2、HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸) 10、KOH 15、pHをHClで、pH=7.2に調整からなる細胞内溶液を用いて、対称K+溶液中で記録した。遊離カルシウム濃度を400nMまで計算した。細胞外溶液は、以下mM単位で:KCl 150、CaCl2 0.1、MgCl2 3、HEPES 10、グルコース 10、KOHでpH=7.4からなっていた。細胞は、0mVで保持し、hKCa2.3電流は、5秒ごとに印加される−80mVから+80mVの線形電圧ランプ(持続時間200ms)により誘導した。化合物適用プロトコールは、50〜200s続く12の記録期間からなっていた。1)細胞外溶液におけるベースライン記録、2)十分な効き目、速い結合及び解離速度により特徴付けられる陽性対照N−メチルビククリン(100μM)の適用、3〜4)洗い出し、5〜9)IC50値を確立するためのテスト化合物の濃度の上昇、10〜11)洗い出し、12)化合物NS8593(N−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン)(1μM)を用いた陽性対照。データを、10kHz、4次ベッセルフィルター、カットオフ周波数3kHzでサンプリングした。電流は、減衰に備え補償した。効力は、SKチャネル活性を半分阻害するのに必要とされる濃度として定量し、IC50値として報告した。テストされた本発明の化合物の効果はすべて、N−メチルビククリンの観察された阻害効果に対して正規化した。
記載されている例は、SK3チャネルの有望な阻害剤であり、上記の自動パッチクランプアッセイにおいて、以下のIC50を示した。
例:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10a、10b、11、12、13、14、14a、14b、15、16、17、18、18a、18b、19、19a、19b、20、21、22、22a、22bは、いずれも10μM未満のIC50を有する。
商用の試薬は、特に規定のない限り、さらなる精製なしで使用した。分析TLCは、蛍光及びKMnO4溶液[KMnO4溶液の処方:1.5g KMnO4、10g K2CO3及び1.25mL 10%NaOHを水200mL中に溶解]中の浸漬、続いてチャーリングによる検出で、シリカゲル60−F254(Merck)上で行った。化合物の精製は、シリカゲル(60〜120メッシュ、Swambe Chemicals、India)上で、カラムクロマトグラフィーにより実行した。NMRスペクトル、例えば1H、13C及び2D COSYは、重水素化DMSO−d6、CDCl3、CD3CO2D(AcOH−d4)又はCD3ODを、NMRの溶媒として使用することにより、周囲温度にて、Bruker AV 400MHz分光計(1Hで400MHz、13Cで100MHz)で記録した。化学シフトは、δ百万分率(ppm)で報告されている。ESI−MSは、Agilent LC1200シリーズMS単一四重極6130質量分析計で記録した。
BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
EDC.HCl=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HBTU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
DCM=ジクロロメタン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸、Boc無水物=二炭酸ジ−tert−ブチル、THF=テトラヒドロフラン、t−BuOH=2−メチルプロパン−2−オール、DEA=ジエチルアミン、DIEA=エチルビス(プロパン−2−イル)アミン、IPA=プロパン−2−オール、Pd/C=パラジウム炭素、RT=周囲温度、MeOH=メタノール。
Grace REVELERIS(登録商標)Prep Purification Systemを使用して、シリカをプレパックしたフラッシュカートリッジを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる試料精製を行った。
使用されるカラム:
高純度フラッシュカラムシリカ(順相)
12g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
24g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
40g、60A、最大圧力350psi(24bar)、
80g、60A、最大圧力350psi(24bar)。
溶媒:ヘキサン、EtOAc、CHCl3及びMeOH。
0℃に冷却した、t−BuOH(2500mL)中の2−アミノ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(市販)(200g、913mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム沈殿物(36g、892mmol)溶液と水(1000mL)を添加し、この溶液を10分間撹拌し、Boc無水物(289.6g、1339mmol)を少しずつ添加した。混合物を、次いで周囲温度に温め、18h撹拌した。反応混合物を濃縮して、t−ブタノールを除去し、水で希釈し、pHを、固体クエン酸で5〜6まで調整し、酢酸エチル(3×1500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(200g)を無色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
テトラヒドロフラン(THF)(150mL)中の2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(ステップ1から)(50g、157.70mmol)の懸濁液に、0℃にてトリエチルアミン(24.61mL、d=0.726g/cm3、175.40mmol)及びクロロギ酸イソブチル(20.49g、157.70mmol)を添加し、同じ温度にて4h撹拌した。形成された固体を0℃にて濾別し、残渣をTHF(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を、水(100mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(14.19g、383.50mmol)の冷却した混合物に添加した。反応物を周囲温度に30hゆっくり温めた。反応物を氷冷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体(41g)を得、これを、石油エーテル中35%酢酸エチルを使用してのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(28g)をオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(100mL)中のtert−ブチルN−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ2から)(10g、33.0mmol)の溶液に、0℃にてTEA(13.69ml、d=0.726g/cm3、98.0mmol)、続いて塩化メシル(6.72mL、49.0mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、2h撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色液体としてtert−ブチルN−[2−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(15g)を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
DMF(70mL)中のtert−ブチルN−[2−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(ステップ3から)(7g、18.0mmol)の懸濁液に、アジ化ナトリウム(5.9g、91.0mmol)を添加した。混合物を、次いで50℃に加熱し、5h撹拌した。反応混合物を濃縮してDMFを除去し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(9g)を褐色がかったガムとして得、これを、ジクロロメタン中3%メタノールで溶出されるシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(5.5g)を、オフホワイト固体として得た。
DCM(30mL)中のtert−ブチルN−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ4から)(3g、9.0mmol)の懸濁液に、0℃にてジオキサン(20mL)中の4M HClを添加し、次いで周囲温度に温め、1h撹拌した。反応混合物を濃縮して、2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−アミン塩酸塩の望ましい生成物(2.2g)を白色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(30mL)中の2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1−アミン塩酸塩(ステップ5から)(2.2g、8.0mmol)の懸濁液に、0℃にてチオホスゲン(1.7mL、d=1.5g/cm3、10.0mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を添加し、反応混合物を、周囲温度にて1h撹拌した。有機層を反応物から分離し、さらに、水性層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、1−(2−アジド−1−イソチオシアナートエチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2g)を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(50mL)中の1−(2−アジド−1−イソチオシアナートエチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(ステップ6から)(3g、11.0mmol)及びベンゼン−1,2−ジアミン(1g、9.0mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(4.5g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中8%メタノールで溶出されるシリカゲル(230〜400メッシュ)フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−フェニルチオ尿素(2.5g)を褐色がかった固体として得た。
メタノール(10mL)中の3−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−フェニルチオ尿素(ステップ7から)(2.5g、6.57mmol)の溶液に、ヨード酢酸(1.2g、7.0mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(3g)を得、これを、ジクロロメタン中5%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.5g)をオフブラウン固体として得た。
メタノール(50mL)中のN−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(ステップ8から)(1.5g、4.3mmol)の溶液に、Pd/C(10%)(0.50g)を添加し、反応を、圧力71.12Psiの水素雰囲気下で、15hオートクレーブに入れた。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。有機層に濃HCl(3滴)を添加し、蒸発させて、N1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(1g)を褐色固体として得、これを、次のステップに、さらなる精製なしで使用した。
ステップ10 N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミドの調製。
THF(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(ステップ9から)(0.25g、0.701mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.43mL、d=0.726g/cm3、2.102mmol)、続いてPy−BOP(0.548g、1.051mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。15分後、イソオキサゾール−3−カルボン酸(0.097g、0.858mmol)を添加し、反応物を、周囲温度にて16h撹拌した。次いで反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.330g)を得、これを、クロロホルム中6%メタノールを溶離液として使用したGrace(24.0gプレパックカートリッジを使用した)により精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド(0.110g)をオフホワイト固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロブタンカルボキサミドの調製。
THF(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.25g、0.701mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、d=0.726g/cm3、2.102mmol)、続いてPy−BOP(0.548g、1.051mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。15分後、シクロブタンカルボン酸(0.070g、0.590mmol)を添加し、撹拌を16h続けた。反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.300g)を得、これを、クロロホルム中6%メタノールを溶離液として使用したGrace(24.0gプレパックカートリッジを使用した)により精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロブタンカルボキサミド(0.120g)をオフホワイト固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンカルボキサミドの調製。
THF(20mL)中の、N1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.300g、0.841mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、d=0.726g/cm3、2.102mmol)、続いてPy−BOP(0.656g、1.261mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。15分後、シクロプロパンカルボン酸(0.065g、0.620mmol)を添加し、撹拌を16h続けた。反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.330g)を得、これを、クロロホルム中6%メタノールを溶離液として使用したGrace(24.0gプレパックカートリッジを使用した)により精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンカルボキサミド(0.117g)を白色固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製
THF(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.280g、0.785mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.33mL、d=0.726g/cm3、2.355mmol)、続いてPy−BOP(0.613g、1.179mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。15分後、1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボン酸(0.090g、0.785mmol)を添加し、撹拌を16h続けた。反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.420g)を得、これを、分取HPLCにより精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸(0.150g)をオフホワイト固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリミジン−4−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製。
THF(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.25g、0.701mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、d=0.726g/cm3、2.102mmol)、続いてPy−BOP(0.548g、1.401mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。15分後、ピリミジン−4−カルボン酸(0.087g、0.701mmol)を添加し、撹拌を16h続けた。反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.380g)を得、これを、分取HPLCにより精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリミジン−4−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸(0.125g)をオフホワイト固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリジン−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸の調製。
THF(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.258g、0.785mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.33mL、d=0.726g/cm3、2.354mmol)、続いてPy−BOP(0.613g、1.57mmol)を添加し、混合物を周囲温度にて撹拌した。15分後、ピコリン酸(0.097g、0.785mmol)を添加し、撹拌を16h続けた。次いで反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.340g)を得、これを、分取HPLCにより精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリジン−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸(0.130g)を白色固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−シアノベンズアミドの調製。
ジクロロメタン(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.350g、0.98mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.4mL、d=0.726g/cm3、3.0mmol)、PyBop(0.77g、1.0mmol)、続いて3−シアノ安息香酸(0.28g、2.0mmol)を添加し、撹拌を5h続けた。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.45g)を褐色がかったガムとして得、これを、DCM中7%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−シアノベンズアミド(0.21g)をオフホワイト固体として得た。
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−フルオロベンズアミドの調製。
ジクロロメタン(20mL)中のN1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン塩酸塩(例1、ステップ9から)(0.200g、0.56mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.4mL、d=0.726g/cm3、2.0mmol)及びPyBop(0.43g、0.84mmol)、続いて3−フルオロ安息香酸(0.11g、0.78mmol)を添加し、反応混合物を、周囲温度にて5h撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(0.3g)を褐色がかったガムとして得、これを、DCM中7%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−フルオロベンズアミド(0.09g)をオフホワイト固体として得た。
メタノール(150mL)中のtert−ブチルN−{2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(例1、ステップ4から)(5g、15.147mmol)の溶液に、Pd/C(10%)(0.100g)を添加し、混合物を、圧力71.12Psiの水素雰囲気下で、2hオートクレーブに入れた。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、メタノール(1000mL)で洗浄し、有機層を蒸発させて、tert−ブチルN−{2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(3.6g)をベージュ色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
DCM(100mL)中のtert−ブチルN−{2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ1から)(2g、6.572mmol)の溶液に、0℃にてTEA(2.3mL、d=0.726g/cm3、16.431mmol)、続いて塩化プロピオニル(0.55mL、d=1.404g/cm3、7.886mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、2h撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(2.4g)を褐色がかったガムとして得、これを、ヘキサン中7%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{2−プロパンアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(1.3g)をオフホワイト固体として得た。
DCM(30mL)中のtert−ブチルN−{2−プロパンアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ2から)(1.3g、3.60mmol)の懸濁液に、0℃にてTFA(6.3mL、d=1.49g/cm3、82.463mmol)を添加し、反応混合物を、周囲温度にて1h撹拌した。反応混合物を濃縮して、N−{2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパンアミド、トリフルオロ酢酸(1.1g)を黄色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(30mL)中のN−{2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパンアミド、トリフルオロ酢酸(ステップ3から)(1.1g、3.64mmol)の懸濁液に、0℃にてチオホスゲン(0.5mL、d=1.5g/cm3、6.33mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させて、N−{2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパンアミド(1.2g)を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ステップ5 N−{2−[(フェニルカルバモチオイル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}プロパンアミドの調製
ジクロロメタン(1250mL)中のtert−ブチルN−{2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(例1、ステップ2から)(27.5g、90.1mmol)の溶液に、0℃にてトリフェニルホスフィン(35.43g、135.1mmol)、続いてテトラブロモメタン(35.84g、108.1mmol)を添加し、室温にて16h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を黄色がかった液体として得、これを、石油エーテル中80%クロロホルムで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{2−ブロモ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(9.0g)を白色固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のピロリジン−2−オン(2.42g、29mmol)の溶液に、炭酸セシウム(22.3g、68mmol)を添加し、室温にて1.5h撹拌した。次いでtert−ブチルN−{2−ブロモ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ1から)(4.2g、11mmol)を添加し、反応混合物を80℃にて16h加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、(5g)の赤みがかった液体を得、これを、分取HPLCにより精製して、tert−ブチルN−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(0.55g)を白色固体として得た。
ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチルN−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(ステップ2から)(0.55g、1.47mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.13mL、14.7mmol)を添加し、室温にて16h撹拌した。反応物を濃縮して、(550mg)をオフホワイトガムとして得、これを、分取HPLCにより精製して、1−{2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸(0.3g)を白色固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(15mL)中の1−{2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸(ステップ3から)(0.3g、0.77mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(0.18ml、2.3gmmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、室温にて1h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(2×0mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、1−{2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オン(0.24g)を赤みがかったガムとして得た。
ジクロロメタン(60ml)中の1−{2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オン(ステップ4から)(0.25g、0.79mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(86mg、0.79mmol)の混合物を、室温にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(350mg)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中8%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(2−アミノフェニル)−3−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]チオ尿素(300mg)を褐色がかったガムとして得た。
ステップ6 1−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オンの調製。
メタノール(10mL)中の1−(2−アミノフェニル)−3−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]チオ尿素(ステップ5から)(300mg、0.71mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.2g、1mmol)を添加し、混合物を2.5h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(350mg)を得、これを、クロロホルム中10%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−オン(103mg、37%)をオフホワイト固体として得た。
tert−ブタノール中の(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(市販)(100g、456mmol)の溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(456mL、913mmol)を添加した。BOC無水物(129.4mL、593mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温にて40hrs撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、溶媒t−ブタノールを除去し、クエン酸の飽和水溶液を使用して残渣を酸性化(pH=2)した。水性層を、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(140g)をオフホワイト固体として得た。
THF(2400mL)中の(2R)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(142g、445.1mmol)(例12、ステップ1から)の撹拌した溶液に、トリメチルアミン(81.26mL、578mmol)、続いてクロロギ酸イソブチル(63.63mL、d=1.05g/mL、489mmol)を0℃にて添加し、同じ温度にて6h撹拌した。反応物中で形成された固体を0℃にて濾過し、残渣をTHFで洗浄し、濾液を、水(100mL)中のNaBH4(33.65g、890mmol)の冷却した混合物に添加した。次いで、反応物を48h撹拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体を得、これを、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(88.0g)をオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(70mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(例12、ステップ2から)(6.75g、22.10mmol)の溶液に、0℃にてTEA(9.31mL、66.32mmol)、続いて塩化メシル(3.04g、26.53mmol)を添加した。反応混合物をRTに到達させ、2hまで撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、蒸発させて、生成物tert−ブチルN−[(1R)−2−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(6.20g)を褐色液体として得、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
DMF(90mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(例12、ステップ3から)(9.0g、23.47mmol)の溶液に、0℃にてアジ化ナトリウム(6.10g、93.90mmol)を添加し、80℃にて12h撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水(200mL)を添加した。反応混合物を、EtOAc(2×500mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗物質を黄色固体として得、これを、石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(6.10g)を淡黄色固体として得た。
メタノール(60mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(例12、ステップ4から)(5.9g、17.86mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下でPd/C(1.90g)(20%w/w)を添加した。混合物を、次いで周囲温度にて12h水素化した(バロン圧力下で)。反応物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール(3×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、tert−ブチルN−[(1R)−2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(4.2g)を褐色液体として得た。
DCM(20mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(例12、ステップ5から)(1.8g、5.91mmol)及びトリメチルアミン(2.49mL、17.74mmol)の溶液に、0℃にて塩化2−メトキシアセチル(0.77g、7.09mmol)を滴下添加し、RTにて2h撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗物質を得、これを、DCM中2%MeOHで溶出するシリカゲル60〜120メッシュを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[(1R)−2−(2−メトキシアセトアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(1.6g)をオフホワイト固体として得た。
DCM(5mL)中のtert−ブチルN−[(1R)−2−(2−メトキシアセトアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(例12、ステップ6から)(0.5g、1.33mmol)の溶液に、0℃にてTFA(0.406mL、d=1.49g/mL、5.31mmol)を添加し、反応物を周囲温度にゆっくり温め、16h撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、(N−[(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸(0.35g)を淡褐色固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(10mL)中のN−[(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸(例12、ステップ7から)(1.8g、4.82mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(1.11mL、d=1.5g/mL、14.46mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて1h撹拌し、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、N−[(2R)−2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド(1.2g)を赤色ガムとして得た。
ジクロロメタン(5mL)中のN−[(2R)−2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド(例12、ステップ8から)(0.35g、1.09mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(0.119g、1.09mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.5g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[(2R)−2−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド(0.22g)を褐色固体として得た。
ステップ10 N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド
メタノール(4mL)中のN−[(2R)−2−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド(0.22g、0.515mmol)(例12、ステップ9から)の溶液に、ヨード酢酸(0.096g、0.515mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.4g)を得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−メトキシアセトアミド(0.125g)をオフホワイト固体として得た。
DMF(10mL)中の2−ヒドロキシ酢酸(0.375g、4.92mmol)、TEA(0.998g、9.85mmol)の溶液に、BOP試薬(2.18g、4.92mmol)を添加し、続いてtert−ブチルN−[(1R)−2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]カルバマート(例12、ステップ5から)(1g、3.28mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて12h撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(50ml)に溶解し、水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(1.2g)を褐色ガム状物質として得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸(0.55g)を白色ガムとして得た。
ジクロロメタン(10ml)中のN−[(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸(ステップ1から)(0.55g、1.5mmol)の冷却した(0℃)溶液に、TFA(0.17g、1.5mmol)を添加し、反応を周囲温度にて16h撹拌した。反応物を濃縮して、N−[(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸(0.55g)を褐色ガムとして得た。
ジクロロメタン(10ml)中のN−[(2R)−2−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸(ステップ2から)(0.35g、0.93mmol)及びチオホスゲン(0.46g、2.79mmol)の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10ml)を添加し、反応混合物を0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温にゆっくり温め、4h撹拌した。これをジクロロメタン(20ml)で希釈し、有機相を分離した。水性相を、ジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−ヒドロキシ−N−[(2R)−2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アセトアミド(0.38g)を黄色液体として得た。
ジクロロメタン(10ml)中の2−ヒドロキシ−N−[(2R)−2−イソチオシアナート−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アセトアミド(ステップ3から)(0.35g、1.15mmol)の溶液に、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.124g、1.15mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度にて16h撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン(5ml)で粉砕して、N−[(2R)−2−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド(0.35g、73%)を褐色ガムとして得た。
ステップ5 N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミドの調製
メタノール(10ml)中のN−[(2R)−2−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド(ステップ4から)(0.35g、0.85mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.158g、0.85mmol)を添加し、反応を4h還流させた。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物をHI塩として得た。これを酢酸エチルに溶解し、10%NaOH溶液で洗浄し、有機層を蒸発乾固させて、N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド(0.09g)を白色固体として得た。
エタノール(1000mL)中のマロン酸(298.82g、2872mmol)、ギ酸アンモニウム(362.14g、5743mmol)及び3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(市販)(500g、2873mmol)の混合物を12h還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン(2500mL)で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(255g)を白色固体として得た。
0℃に冷却したt−BuOH(2500mL)中の3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ1から)(500g、2144mmol)の懸濁液に、水(1250mL)に溶解したNaOH(171.52g、4288mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、Boc無水物(561.56g、2573mmol)を滴下添加し、混合物を次いで周囲温度に温め、これを18h撹拌した。反応を水で希釈し、混合物のpHをクエン酸で6まで調整し、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(595g)を無色ガムとして得た。
THF(150mL)中の3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(ステップ2から)(50g、150.01mmol)の懸濁液に、0℃にてTEA(24.61mL.、d=0.72g/mL、180.01mmol)及びクロロギ酸イソブチル(19.51mL、d=1.05g/mL、150.01mmol)を添加し、温度0℃にて4h撹拌した。形成された固体を0℃にて濾別し、残渣をTHF(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を、水(100mL)中のNaBH4(14.19g、375.02mmol)の冷却した混合物に添加した。次いで反応物をRTにゆっくり温め、30h撹拌した。反応混合物を氷冷水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体(41g)を得、これを、石油エーテル中35%酢酸エチルを溶離液として使用してのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(28.0g)を淡黄色液体として得た。
ジクロロメタン(1000mL)中のtert−ブチルN−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ3から)(100g、313.16mmol)の溶液に、0℃にてTEA(132.04mL、939.49mmol)、続いて塩化メシル(31.50mL、d=1.48g/mL、407.11mmol)を添加した。反応混合物をRTに到達させ、2h撹拌した。混合物を、水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチルN−[3−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(112g)を褐色液体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
DMF(1000mL)中のtert−ブチルN−[3−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ4から)(105g、264.21mmol)の溶液に、0℃にてアジ化ナトリウム(68.69g、1056.8mmol)を添加し、80℃にて12h撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水(1000mL)を添加し、反応混合物を、EtOAc(2×500mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗物質を黄色固体として得た。これを、石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用してのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物tert−ブチルN−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(59g)を淡黄色固体として得た。
メタノール(600mL)中のtert−ブチルN−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ5から)(60g、174.24mmol)の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下でPd/C(14.83g)(20%w/w)を添加した。混合物を、周囲温度にて12h水素化した(バロン圧力下で)。反応物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール(3×150mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、tert−ブチルN−{3−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(48g)を褐色液体として得た。
DCM(700mL)中のtert−ブチルN−{3−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ6から)(70g、219.89mmol)及びトリメチルアミン(92.65mL、d=0.72g/mL、659.67mmol)の混合物に、0℃にて無水酢酸(25.98mL、d=1.08g/mL、274.86mmol)を滴下添加し、RTにて2h撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、DCM(2×250mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、粗生成物を得た。これを、DCM中の2.5%MeOHで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−アセトアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(55.00g)をオフホワイト固体として得た。
DCM(600mL)中のtert−ブチルN−{3−アセトアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ7から)(60.0g、166.49mmol)の溶液に、0℃にてTFA(105.47mL、d=1.49g/mL、665.96mmol)を添加し、次いで反応物を周囲温度にゆっくり温め、16h撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、N−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミド、トリフルオロ酢酸(55.0g)を淡褐色固体として得た。
ステップ9 N−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミドの調製
ジクロロメタン(1650mL)中のN−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミド(ステップ9から)(16.50g、54.57mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(5.902g、54.57mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(23g)を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールを溶離液として用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)アセトアミド(16.0g)を褐色固体として得た。
ステップ11 N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミドの調製
メタノール(110mL)中のN−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)アセトアミド(ステップ10から)(11g、26.79mmol)の溶液に、ヨード酢酸(4.98g、26.79mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(15.5g)を得、これを、クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミド(6g)をオフホワイト固体として得た。
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメfチル)フェニル]プロピル}アセトアミド(異性体1)。
(−)エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミド(異性体2)
(+)エナンチオマーは、カラムから流出した2番目のものであった。
N−(3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下で、THF(30mL)中のtert−ブチルN−{3−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(例14、ステップ6から)(3g、9.43mmol)の撹拌した溶液に、0℃にてTEA(2.4g、17.25mmol)、続いてHBTU(7.1g、19mmol)を添加した。15分後、イソオキサゾール−3−カルボン酸(1.06g、9.38mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、18h撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ガム(2.0g)を得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物tert−ブチルN−[3−(1,2−オキサゾール−3−イルホルムアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(1.2g)を無色ガムとして得た。
窒素雰囲気下で、DCM(15mL)中のtert−ブチルN−[3−(1,2−オキサゾール−3−イルホルムアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ1から)(1.2g、3mmol)の撹拌した溶液に、−20℃にてジオキサン(7.25mL、14mmol)中の4.0M HClを添加し、次いで、これを周囲温度にゆっくり温めた。4h後、反応物中に形成された固体を濃縮し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、N−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(0.95g)を黄色ガムとして得、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
0℃にて冷却したジクロロメタン(10mL)中のN−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(ステップ2から)(0.95g、2.73mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(0.21mL、d=1.5gm/mL、2.73mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、N−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド(0.54g)を赤色ガムとして得、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジオキサン:水 1:1混合物(60mL)中の4−(ブロモメチル)−2,1,3−ベンゾチアジアゾール(市販)(5g、22mmol)の撹拌した溶液に、K2CO3(15g、109mmol)を添加し、還流させた。16h後、上の反応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、望ましい生成物(3.0g)を黄色液体として得た。これを、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出されるフラッシュカラム(230〜400シリカゲル)により精製して、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルメタノール(2.5g)を黄色固体として得た。
メタノール(150mL)中の2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルメタノール(2.5g、15mmol)(ステップ4から)の撹拌した溶液に、ラネーニッケル(100%w/w、メタノールで5回洗浄した)を添加し、これを周囲温度にて水素化した(バルーン圧力下で)。16h後、上の反応物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール(3×250mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、(2,3−ジアミノフェニル)メタノール(1.6g)をガムとして得た。
ジクロロメタン(20mL)中の(2,3−ジアミノフェニル)メタノール(ステップ5から)(0.2g、1.45mmol)及びN−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド(ステップ3から)(0.54g、1.52mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.45g)を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出されるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物N−[3−({[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモチオイル}アミノ)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド(0.3g)を黄色固体として得た。
ステップ7 N−(3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミドの調製
メタノール(10mL)中のN−[3−({[2−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモチオイル}アミノ)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド(ステップ6から)(0.3g、0.6mmol)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(0.13g、0.7mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.15g)を得、これを、クロロホルム中10%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物N−(3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド(0.051g)を褐色固体として得た。
ジクロロメタン(30mL)中のtert−ブチルN−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(例14、ステップ6から)(1.5g、4.712mmol)の溶液に、0℃にてTEA(2.65mL、d=0.726g/cm3、18.848mmol)、続いて2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(3.2mL、d=1.49g/cm3、23.560mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度にて2h撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、tert−ブチルN−[3−(トリフルオロアセトアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(1.9g)を褐色がかったガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
DCM(40mL)中のtert−ブチルN−[3−(トリフルオロアセトアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ1から)(2.0g、4.83mmol)の懸濁液に、0℃にてジオキサン中の4M HCl(6.0mL、24.13mmol)を添加し、反応物を周囲温度にゆっくり温め、3h撹拌した。反応混合物を濃縮して、N−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド塩酸塩(0.9g)を白色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(30mL)中のN−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド塩酸塩(ステップ2から)(0.9g、2.86mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(0.6mL、d=1.5g/cm3、7.56mmol)、続いて0℃にて冷却した10%重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて1h撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、2,2,2−トリフルオロ−N−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミド(0.9g)を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(30mL)中の2,2,2−トリフルオロ−N−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アセトアミド(ステップ3から)(0.9g、2.53mmol)及びベンゼン−1,2−ジアミン(市販)(0.275g、2.53mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、N−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.0g)を褐色がかったガムとして得、これを、さらなる精製一切なしで、次のステップで使用した。
ステップ5 N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、ギ酸の調製
メタノール(10mL)中のN−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(ステップ4から)(1.07g、2.30mmol)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(0.652g、3.45mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(1g)を得、これを、分取HPLCにより精製して、N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、ギ酸(0.150g)をオフホワイト固体として得た。
DMF(50mL)中の3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(例14、ステップ2から)(1.7g、5mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.46g、8mmol)及びDIEA(1.97g、15mmol)の混合物に、HBTU(2.32g、6mmol)を添加し、RTにて12h撹拌した。反応混合物を氷水(100ml)中に注ぎ、4h撹拌して、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、0.92gのtert−ブチルN−{2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(0.92g)をオフホワイト固体として得た。
無水THF(45mL)中のtert−ブチルN−{2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバマート(ステップ1から)(4.5g、12mmol)の溶液に、0℃にて臭化マグネシウムメチル(4.99g、THF中2M溶液、42mmol)を添加した。反応混合物をRTに到達させ、12h撹拌した。混合物を、0℃にて飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、DCM(2×30mL)で抽出し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、クロロホルム中2%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(2.9g)を淡黄色固体として得た。
無水メタノール(40mL)中のtert−ブチルN−{3−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(ステップ2から)(2.9g、9.0mmol)、触媒量の酢酸、粉末モレキュラーシーブ(1g)及び酢酸アンモニウム(2.69g、35.0mmol)の混合物、並びにパラジウム炭素(0.93g)を不活性雰囲気下に置いた。この反応混合物を、次いで、水素雰囲気下で(バルーン圧力で)、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、DCM(100mL)で洗浄し、蒸発乾固させて、tert−ブチルN−{3−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(2.7g)を無色ガムとして得た。
DCM(50mL)中のtert−ブチルN−{3−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(ステップ3から)(1g、3.0mmol)及びトリメチルアミン(0.912g、9.0mmol)の混合物に、0℃にて無水酢酸(0.369g、3.6mmol)を滴下添加し、RTにて2h撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×30mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得、これを、DCM中1.5%MeOHで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−アセトアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(0.75g)をオフホワイト固体として得た。
DCM(10mL)中のtert−ブチルN−{3−アセトアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(ステップ4から)(0.75g、2.0mmol)の溶液に、0℃にて1,4−ジオキサン(0.5mL)中の4.0M HClを添加し、反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、16h撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、N−{4−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド塩酸塩(0.58g)をオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(20mL)中のN−{4−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド塩酸塩(ステップ5から)(0.58g、1.9mmol)の懸濁液に、0℃にて、チオホスゲン(0.286mL、d=1.5g/mL、3.70mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、N−{4−イソチオシアナート−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド(0.39g)を赤色ガムとして得た。
ジクロロメタン(20mL)中のN−{4−イソチオシアナート−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド(ステップ6から)(0.39g、1.23mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(市販)(0.20g、1.85mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.45g)を褐色がかったガムとして得た。これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(4−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル)アセトアミド(0.35g)を褐色固体として得た。
ステップ8 N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド、トリフルオロ酢酸
メタノール(5mL)中のN−(4−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル)アセトアミド(ステップ7から)(0.35g、0.824mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.184g、0.989mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.5g)を得、これを、分取HPLCにより精製して、N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド、トリフルオロ酢酸(0.11g)をオフホワイト固体として得た。
アセトニトリル(200mL)中のメチルアミン塩酸塩(2g、30mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(5.2g、37.6mmol)を添加し、5分撹拌した。次いでtert−ブチルN−[3−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(例14、ステップ4から)(3g、7.6mmol)を0℃にて添加し、室温にて5日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、tert−ブチルN−[3−(メチルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(2.3g)を褐色ガムとして得た。
ジクロロメタン(60mL)中のtert−ブチルN−[3−(メチルアミノ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ1から)(2.3g、7mmol)の溶液に、0℃にてトリエチルアミン(3.86mL、28mmol)、続いて無水酢酸(0.98mL、10.3mmol)を添加し、室温にて3h撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジクロロメタン(300mL)で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色がかったガムを得、これを、クロロホルム中4%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−[3−(N−メチルアセトアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(1.6g)を無色ガムとして得た。
ジクロロメタン(300mL)中のtert−ブチルN−[3−(N−メチルアセトアミド)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ2から)(1.6g、4.27mmol)の溶液に、0℃にて濃HCl(12mL)を3h添加した。反応混合物を濃縮して、N−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩(1g)を黄色がかったガムとして得た。
ジクロロメタン(150mL)中のN−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩(ステップ3から)(1g、3.22mmol)の溶液に、0℃にて10%重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、続いてチオホスゲン(0.42mL、5.4mmol)を添加し、室温にて1h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(150mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、N−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド(1g)を黄色がかったガムとして得た。
ジクロロメタン(50mL)中のN−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド(ステップ4から)(1g、3.16mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(市販)(0.34g、3.16mmol)の混合物を室温にて20h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(1.35g)をガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−N−メチルアセトアミド(1g)を褐色ガムとして得た。
ステップ6 N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミドの調製
メタノール(30mL)中のN−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−N−メチルアセトアミド(ステップ5から)(1g、2.3mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.87g、4.6mmol)を添加し、1h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(1g)を得、これを、クロロホルム中3%メタノールを使用したシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド(0.4g)を黄色がかった固体として得た。
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド。
(−)エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−メチルアセトアミド
(+)エナンチオマーは、カラムから流出した2番目のものであった。
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のtert−ブチルN−[3−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]カルバマート(例14、ステップ4から)(25g、63mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(3.67g、75mmol)を添加し、70℃にて16h加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(20g)を得、これを、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−シアノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(13g)を無色ガムとして得た。
エタノール(750mL)中のtert−ブチルN−{3−シアノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ1から)(6.5g、20mmol)の溶液に、濃HCl(1.8mL、20mmol)、Pd/C(10%、4.2g)を添加し、355.5psiで、50℃にて18h水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、tert−ブチルN−{4−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート塩酸塩(6g)を黄色がかったガムとして得た。
ジクロロメタン(120mL)中のtert−ブチルN−{4−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート塩酸塩(ステップ2から)(4.5g、12.2mmol)の溶液に、0℃にてトリエチルアミン(5.1mL、36.6mmol)、続いて無水酢酸(1.4mL、14.6mmol)を添加し、次いで室温にて3h撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジクロロメタン(200mL)で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(4g)をガムとして得た。これを、クロロホルム中4%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{4−アセトアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(1.5g)を無色ガムとして得た。
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチルN−{4−アセトアミド−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}カルバマート(ステップ3から)(1.5g、4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.84mL、24mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16h撹拌した。反応混合物を濃縮して、N−{4−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド、トリフルオロ酢酸(1.5g)を無色ガムとして得た。
ジクロロメタン(150mL)中のN−{4−アミノ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド、トリフルオロ酢酸(ステップ4から)(1.5g、3.86mmol)の溶液に、0℃にて10%重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、続いてチオホスゲン(0.6ml、7.82mmol)を添加し、次いで室温にて1h撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、N−{4−イソチオシアナート−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(1.05g)を赤みがかったガムとして得た。
ジクロロメタン(120mL)中のN−{4−イソチオシアナート−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(ステップ5から)(1.25g、3.9mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(市販)(0.42g、3.9mmol)の混合物を、室温にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(1.7g)をガムとして得、これを、クロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(4−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル)アセトアミド(1g)を褐色ガムとして得た。
ステップ7 N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミドの調製
メタノール(30mL)中のN−(4−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル)アセトアミド(ステップ6から)(1g、2.3mmol)の溶液に、ヨード酢酸(0.66g、3.5mmol)を添加し、1h還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(1g)を得、これを、クロロホルム中3%メタノールを使用したシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(0.55g)を黄色がかった固体として得た。
(−)−N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド。
(−)エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
(+)−N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド
(+)エナンチオマーは、カラムから流出した2番目のものであった。
ジクロロメタン(20mL)中のN−{4−イソチオシアナート−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(例19、ステップ5から)(0.9g、3.0mmol)及び4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(市販)(0.3g、2.0mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(1g)をガムとして得、これを、クロロホルム中7%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(4−{[(2−アミノ−5−フルオロフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル)アセトアミド(0.8g)を褐色がかった固体として得た。
ステップ2 N−{4−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミドの調製
メタノール(20mL)中のN−(4−{[(2−アミノ−5−フルオロフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル)アセトアミド(ステップ1から)(0.8g、1.8mmol)の撹拌した溶液に、ヨード酢酸(0.5g、2.7mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.7g)を得、これを、クロロホルム中7%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{4−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(0.5g)をオフホワイト固体として得た。
テトラヒドロフラン(500mL)中の1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−1−オン(市販)(50.00g、265.74mmol)、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(32.21g、265.75mmol)及びチタン(IV)エトキシド(121.24g、531.49mmol)の混合物を、12h還流させた。NaHCO3水溶液(100mL)を反応混合物に添加し、10分撹拌し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、2−メチル−N−[(1E)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(66.0g)をガムとして得た。
テトラヒドロフラン(250mL)中の活性化Zn(116.70g、1784.94mmol)及びCuCl(22.09g、223.13mmol)の混合物を、60℃にて30分加熱し、これに、ブロモ酢酸2メチル(85.0g、557.78mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(250mL)中の2−メチル−N−[(1E)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(ステップ1から)(65.0g、223.11mmol)の溶液を添加し、0℃にて1h撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(1000ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノアート(81g)をガムとして得た。
テトラヒドロフラン(50mL)及び水(10mL)中のメチル3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノアート(ステップ2から)(10g、27.36mmol)の懸濁液に、水酸化リチウム(1.14g、27.35mmol)を添加した。反応混合物を室温にて24h撹拌した。反応混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、残渣をクエン酸溶液(75mL)で中性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸(7.5g)を無色ガムとして得た。
テトラヒドロフラン(30mL)中の3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸(ステップ3から)(7.5g、21.34mmol)の混合物に、0℃にてボランジメチルスルフィド錯体(6.48g、85.38mmol)を添加した。反応混合物を室温にて12h撹拌した。反応混合物を10℃にてメタノール(20mL)でクエンチし、濃縮して、N−{4−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.0g)を無色ガムとして得た。
ジクロロメタン(20mL)中のN−{4−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップ4から)(5.0g、14.81mmol)の懸濁液に、0℃にてトリエチルアミン(1.5g、14.82mmol)及び塩化メタンスルホニル(1.6g、14.81mmol)を2h添加した。反応物を氷冷水に添加し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチルメタンスルホナート(5.5g)を無色ガムとして得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチルメタンスルホナート(ステップ5から)(5.3g、12.75mmol)及びアジ化ナトリウム(0.82g、12.75mmol)の混合物を、80℃にて6h撹拌した。反応混合物を氷冷水に添加し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、N−{4−アジド−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.5g)を褐色がかったガムとして得た。
メタノール(200ml)中のN−{4−アジド−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップ6から)(2.7g、7.44mmol)の懸濁液に、Pd/C(20%w/w)(0.54g)を添加し、混合物を室温にて24h水素化した(バルーン圧力下で)。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、蒸発させて、メタノールを除去して、N−{4−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.0g)をガムとして得た。
ジクロロメタン中N−{4−アミノ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップ7から)(1.0g、2.97mmol)の懸濁液に、28℃にて無水酢酸(0.36g、3.56mmol)を添加し、4h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.9g)をガムとして得、これを、クロロホルム中4%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(0.7g)を無色ガムとして得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(15mL)中のN−{3−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(ステップ8から)(0.7g、1.84mmol)の懸濁液に、ジオキサン(3.5ml)中のHCl 4M溶液を添加し、混合物を室温にて2h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、N−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド塩酸塩(0.5g)をオフホワイト固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(10mL)中のN−{3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド塩酸塩(ステップ9から)(0.5g、1.82mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(0.20mL、d=1.5g/mL、2.73mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、N−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(0.5g)を赤色ガムとして得た。
ジクロロメタン(20mL)中のN−{3−イソチオシアナート−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(ステップ10から)(0.3g、0.94mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(市販)(0.103g、0.95mmol)の混合物を、室温にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物(0.4g)をガムとして得た。これを、クロロホルム中5%メタノールで溶出するシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル)アセトアミド(0.160g)を褐色がかったガムとして得た。
ステップ12 N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミドの調製
メタノール(20mL)中のN−(3−{[(2−アミノフェニル)カルバモチオイル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル)アセトアミド(ステップ11から)(0.160g、0.37mmol)溶液に、ヨード酢酸(84.0mg、0.45mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(0.11g)を得、これを、クロロホルム中5%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブチル}アセトアミド(65.0mg)をオフホワイト固体として得た。
エタノール(500mL)中のマロン酸(32.8g、316mmol)、ギ酸アンモニウム(33.2g、526mmol)及び3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(市販)(50g、263mmol)の混合物を、12h還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン(5×500mL)で粉砕し、残留固体を濾過し、乾燥させて、3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸(28g)を白色固体として得た。
t−BuOH(100mL)中の3−アミノ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸(ステップ1から)(10g、40.00mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃にてNaOH(1.52g、39mmol)溶液を水(100mL)と添加し、これを10分撹拌した。次いでBoc無水物(12.7g、59.0mmol)を少しずつ添加し、混合物を周囲温度にて18h撹拌した。反応混合物を濃縮し、pHをクエン酸でpH=5〜6に調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸(13g)を無色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
THF(1000mL)中の3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸(ステップ2から)(200g、573mmol)の懸濁液に、0℃にてTEA(238mL、d=0.726g/cm3、1718mmol)及びクロロギ酸イソブチル(117.30g、859mmol)を添加し、0℃にて4h撹拌した。形成された固体を0℃にて濾別し、残渣をTHF(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を、水(200mL)中のNaBH4(43.32g、1145.12mmol)の冷却した混合物に添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、30h撹拌した。反応を氷冷水(1000mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×1000mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、液体(300g)を得た。これを、石油エーテル中35%酢酸エチルを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}カルバマート(200g)を淡黄色液体として得た。
ジクロロメタン(100mL)中のtert−ブチルN−{3−ヒドロキシ−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}カルバマート(10g、30.0mmol)(ステップ3から)の溶液に、0℃にてTEA(6.8ml、d=0.726g/cm3、48.87mmol)、続いて塩化メシル(5mL、d=1.48g/cm3、64.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度に到達させ、2h撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、蒸発させて、tert−ブチルN−[3−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル]カルバマート(12.0g)を褐色液体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
DMF(50mL)中のtert−ブチルN−[3−(メタンスルホニルオキシ)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル]カルバマート(ステップ4から)(20g、48.0mmol)の懸濁液に、アジ化ナトリウム(7.8g、120mmol)を添加し、混合物を50℃にて5h撹拌した。反応混合物を濃縮してDMFを除去し、水(100mL)で希釈した。水性層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(20g)ガムとして得、これを、DCM中3%メタノールで溶出するシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチルN−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}カルバマート(13g)をオフホワイト固体として得た。
0℃に冷却したジオキサン(5mL)中のtert−ブチルtert−ブチルN−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}カルバマート(ステップ5から)(13g、36.0mmol)の懸濁液に、ジオキサン中のHCl(4M、50mL)を添加した。混合物を、次いで周囲温度に温め、1h撹拌した。反応混合物を濃縮して、3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン塩酸塩(10g)を白色固体として得た。
0℃にて冷却したジクロロメタン(150mL)中の3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1−アミン塩酸塩(ステップ6から)(10g、34.0mmol)の懸濁液に、チオホスゲン(3.8mL、d=1.5g/cm3、51.0mmol)、続いて10%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。1h後、反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、生成物1−(3−アジド−1−イソチオシアナートプロピル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(10g)を赤色ガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
ジクロロメタン(100mL)中の1−(3−アジド−1−イソチオシアナートプロピル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(ステップ7から)(10g、33.0mmol)及びベンゼン−1,2−ジアミン(3g、28.0mmol)の混合物を、周囲温度にて12h撹拌した。反応混合物を濃縮して、1−(2−アミノフェニル)−3−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}チオ尿素(13g)を褐色がかったガムとして得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
メタノール(80mL)中の1−(2−アミノフェニル)−3−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}チオ尿素(ステップ8から)(8g、19.0mmol)の溶液に、ヨード酢酸(3.6g、19.0mmol)を添加し、混合物を2h還流した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物(9g)を得、これを、DCM中5%メタノールを溶離液として使用したシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(6.5g)をオフブラウン固体として得た。
メタノール(200mL)中のN−{3−アジド−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(ステップ9から)(7g、18.68mmol)の溶液に、Pd/C(10%)(2g)を添加した。反応混合物を、圧力71.12Psiの水素雰囲気下で、15hオートクレーブに入れた。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、メタノール(1500mL)で洗浄し、2M濃HClを濾液に添加し、蒸発させて、N1−(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(4g)を褐色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピル}アセトアミド
(−)エナンチオマーは、カラムから流出した最初のものであった。
Claims (33)
- 式(I)の化合物
(式中、
nは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nが、1、2、3又は4である場合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン鎖が、ハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、及びハロゲンから選択される基で、任意選択で置換されており、
mは、0及び1から選択される整数であり、
R1〜R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルコキシ、OCF3、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、NRcC(=O)−C1〜6アルキル(式中、Rcは、H及びC1〜6アルキルから選択される)、及びC1〜6アルキレン−NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−C1〜6アルコキシ、C(=O)−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル−CN、C(=O)−O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−O−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C(=O)−NHC1〜6アルキル−CN、C(=O)−NHC1〜6アルキル−OH、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、SO2−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル−CN、SO2−C1〜6アルキル−OH、及びSO2−C1〜6アルキル−N(C1〜6アルキル)2から選択される基である)から選択される基であり、
R5〜R9は、独立して、H、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、S−C1〜6アルキル、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3〜7シクロアルキル、SC3〜7シクロアルキルから選択される基であり、
R10は、H、C1〜6アルキル、1から3個のフッ素原子で置換されているC1〜6アルキル及びC3〜4シクロアルキルから選択される基であり、
R11は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキレンが、フェニルで、任意選択で置換されており、C1〜6アルキルが、ハロゲン、例えばFで、任意選択で置換されている);C1〜6アルキレン−S−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−CN;C1〜6アルキレン−C(=O)−O−C1〜6アルキル;C1〜6アルキレン−O−C(=O)−NH−C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C1〜6アルキル、ハロゲン、CN、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されているアリール;C1〜6アルキル、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されている脂肪族ヘテロ環;並びに、C1〜6アルキル、ハロゲン、CN、OH及びC1〜6アルキレン−OHから選択される基で、任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される基であり、
R12は、H及びC1〜6アルキルから選択される基であり、又は、
R11及びR12は、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニルと一緒に、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニル、並びに2から6個のさらなる炭素原子を含有する単環式4〜8員脂肪族ヘテロ環を形成し、単環式脂肪族ヘテロ環が、2から6個のさらなる炭素原子において、C1〜6アルキル、オキソ、OH、C1〜6アルキレン−OH、C(=O)−C1〜6アルキル、C(=O)−O−C1〜6アルキル、SO2−C1〜6アルキル、NRkRl(式中、Rk及びRlは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択される基である)及びC1〜6アルキレン−NRmRn(式中、Rm及びRnは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択される基である)から選択される基で、任意選択で置換されている)、又は医薬として許容できるその塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- nが、1、2又は3から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが、2から選択され、C1〜6アルキルが、エチレン鎖に結合している、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、H及びC1〜6アルキレン−OHから選択される、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H及びCH2OHから選択される、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H及びハロゲンから選択される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H及びFから選択される、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H及びハロゲンから選択される、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、Hから選択される、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H及びC1〜6アルキレン−OHから選択される、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、Hから選択される、請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、Hから選択される、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、CH2F、CHF2、CF3及びOCF3から選択される、請求項1から13までのいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、CF3及びOCF3から選択される、請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、Hから選択される、請求項1から15までのいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、H、CH2F、CHF2、CF3及びOCF3から選択される、請求項1から16までのいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、Hから選択される、請求項1から17までのいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、Hから選択される、請求項1から18までのいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、H及びC1〜6アルキルから選択される基である、請求項1から19までのいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、H及びCH3から選択される、請求項1から20までのいずれか一項に記載の化合物
- R11が、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH;C1〜6アルキレン−O−C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;ハロゲン及びCNから選択される基で、任意選択で置換されているアリール;脂肪族ヘテロ環;並びにヘテロアリールから選択される、請求項1から21までのいずれか一項に記載の化合物。
- R11が、CH3、CH2CH3、CH2−OH;CH2−O−CH3;C3〜4シクロアルキル;フルオロ及びCNから選択される基で置換されているフェニル;テトラヒドロピラニル;オキサゾリル;オキサジアゾリル;ピリミジル;並びにピリジルから選択される、請求項1から22までのいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、H及びCH3から選択される、請求項1から23までのいずれか一項に記載の化合物。
- R11及びR12が、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニルと一緒に、R12に連結する窒素、及びR11に連結するカルボニル、並びに2から6個のさらなる炭素原子を含有し、ピロリジニル−2−オンから選択される単環式4〜8員脂肪族ヘテロ環を形成する、請求項1から21までのいずれか一項に記載の化合物。
- N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−シクロブタンカルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−シクロプロパンカルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピリミジン−4−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−シアノベンズアミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−オキサン−4−カルボキサミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−フルオロベンズアミド、
N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−プロパンアミド、
(−)−N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル}プロパンアミド、
(+)−N−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル}プロパンアミド、
1−{2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−ピロリジン−2−オン、
N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル]−2−メトキシアセトアミド、
N−[(2R)−2−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
N−(3−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル)−1,2−オキサゾール−3−カルボキサミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−イル}アセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−N−メチルアセトアミド、
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−N−メチルアセトアミド、
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}−N−メチルアセトアミド、
N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
(−)−N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
(+)−N−{4−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
N−{4−[(5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−4−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ブチル}−アセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ブチル}アセトアミド、
N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロピル}アセトアミド、
(−)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロピル}−アセトアミド、及び
(+)−N−{3−[(1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−プロピル}−アセトアミド
から選択される、請求項1から25までのいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - 薬として使用するための、請求項1から26までのいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から27までのいずれか一項に記載の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項1から26までのいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患、障害又は状態が、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する、心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項1から26までのいずれか一項に記載の化合物。
- 心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項1から26までのいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法であって、請求項1から26までのいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも1つの化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される、上記方法。
- 哺乳動物における前記心臓疾患、障害又は状態が、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
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