ES2885179T3 - Derivados de bencimidazol útiles como inhibidores del canal de potasio - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4; cuando n es 1, 2, 3 o 4, la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno está opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, y halógeno; m es un número entero seleccionado entre 0 y 1; R1-R4 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alcoxi C1-6, OCF3, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NRC(=O)-alquilo C1-6 en el que Rc se selecciona entre H y alquilo C1-6, y alquileno C1-6-NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-alquilo C1-6, C(=O)-alcoxi C1- 6, C(=O)-alquilo C1-6-CN, C(=O)-alquilo C1-6-OH, C(=O)-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquilo C1-6-CN, C(=O)-O-alquilo C1-6-OH, C(=O)-O-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6-CN, C(=O)-NH- alquil C1-6-OH, C(=O)-N(alquilo C1-6)2, SO2-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6-CN, SO2-alquilo-C1-6-OH y SO2-alquilo C1-6-N(alquilo C1-6)2; R5-R9 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, OH, alcoxi C1-6, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(=O)-O-alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, SCF3, OCF3, OCF2H, OCFH2, O-cicloalquilo C3-7, S-cicloalquilo C3-7; R10 es un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y cicloalquilo C3-4; R11 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH; alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, en el que alquileno C1-6 está opcionalmente sustituido con un fenilo, y en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, tal como F; alquileno C1-6-S-alquilo C1-6; alquileno C1-6-CN; alquileno C1-6-C(=O)-O-alquilo C1-6; alquileno C1-6-O-C(=O)- NH-alquilo C1-6; Cicloalquilo C3-7; un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH; un heterociclo alifático opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, OH y alquileno C1-6-OH; y un heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH; R12 es un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales, en los que el heterociclo alifático monocíclico está opcionalmente sustituido en los dos a seis átomos de carbono adicionales con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; oxo; OH; alquileno C1-6-OH; C(=O)-alquilo C1-6; C(=O)-O-alquilo C1-6; SO2-alquilo C1-6; NRkRl, en el que Rk y Rl son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; y alquileno C1-6-NRmRn, en el que Rm y Rn son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bencimidazol útiles como inhibidores del canal de potasio
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de dichos compuestos como medicamento y para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección cardíaca en mamíferos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos.
Estado de la técnica
El corazón es un músculo que bombea la sangre en el torrente sanguíneo contrayéndose 1-3 veces por segundo. El latido del corazón es causado por la contracción simultánea de las células individuales del músculo cardíaco (miocitos cardíacos). La sincronización de la contracción celular está gobernada por el impulso cardíaco eléctrico (el potencial de acción cardíaco), que se genera en las células marcapasos del nódulo sinusoidal y se propaga rápidamente por el corazón a través de un sistema de conducción específico.
Las alteraciones en la generación del impulso y la conducción del impulso pueden ocurrir como consecuencia de una enfermedad, un tratamiento farmacológico o desequilibrios electrolíticos. Estas alteraciones del impulso se denominan arritmia o disritmia y pueden provocar malestar, émbolos, síncope o muerte súbita. En su forma más simple, una arritmia cubre todo lo diferente de un ritmo sinusal cardíaco normal. Las alteraciones pueden cubrir cualquier cosa, desde palpitaciones simples hasta fibrilación ventricular devastadora, incluidas bradicardia y taquicardia.
A nivel molecular, un grupo de proteínas llamadas canales iónicos subyacen a los eventos eléctricos en el corazón, ya que son capaces de conducir corrientes eléctricas a través de la membrana celular. Por lo tanto, los diferentes tipos de canales iónicos son fundamentales en la generación y conducción del potencial de acción cardíaco, en la regulación de la frecuencia cardíaca por el sistema nervioso autónomo y en el proceso contráctil en las células cardíacas individuales. Los diferentes tipos de canales iónicos son, por lo tanto, objetivos evidentes para los fármacos cardíacos antiarrítmicos, y muchos fármacos antiarrítmicos en el mercado ejercen su efecto al interactuar con los canales iónicos.
Los fármacos antiarrítmicos se dividen habitualmente en cuatro clases principales de acuerdo con la denominada clasificación de Singh Vaughan Williams: Todos los compuestos de clase I inhiben el canal de sodio dependiente del voltaje cardíaco. Algunos compuestos de clase I tienen efectos adicionales que influyen en el potencial de acción cardíaco y son la base para una subdivisión adicional en tres subclases:
Los compuestos de clase IA son inhibidores de los canales de sodio tales como la quinidina, procainamida o disopiramida, que prolongan el potencial de acción;
Los compuestos de clase IB son inhibidores de los canales de sodio tales como lidocaína, mexiletina, tocainida o fenitoína, que acortan el potencial de acción; y
Los compuestos de clase IC son inhibidores de los canales de sodio tales como flecainida, moricizina o propafenona, que no modifican la duración del potencial de acción.
Los compuestos de clase I interactúan con los canales de sodio durante su estado abierto o inactivo y se disocian de los canales durante su estado cerrado (durante la diástole). La velocidad de disociación determina si muestran una inhibición de los canales dependiente de la frecuencia. Algunos de los compuestos de clase I también inhiben subtipos de canales permeables al potasio o calcio además de su efecto inhibidor del canal de sodio.
Los compuestos de clase II son inhibidores de los receptores adrenérgicos p e incluyen fármacos tales como el atenolol, metoprolol, timolol o propranolol. Los inhibidores de los receptores adrenérgicos p pueden ser selectivos para los receptores p1 cardíacos o tener afinidad por los receptores p1 y p2. Algunos de los compuestos también tienen un efecto estimulante p intrínseco.
Los compuestos de clase III son inhibidores de los canales de potasio tales como amiodarona, dronedarona, sotalol, ibutilida y dofetilida, que prolongan el potencial de acción.
Los compuestos de clase IV son inhibidores de los canales de calcio de tipo L, tales como el verapamilo.
Los canales de potasio (SK) activados por calcio de pequeña conductancia pertenecen a la familia de canales de K+ activados por Ca2+. Se han clonado tres subtipos de canales de SK: SK1, SK2 y SK3 (correspondientes a KCNN1-3 utilizando la nomenclatura genómica). La actividad de estos canales está determinada por la concentración de calcio intracelular libre ([Ca2+]i) a través de la calmodulina que está unida constitutivamente a los canales. Los canales de SK están estrechamente regulados por [Ca2+]i en el intervalo fisiológico que se cierra a una [Ca2+]i de hasta alrededor de 0,1 pM pero se activan completamente a una [Ca2+]i de 1 pM. Al ser selectivos para el potasio, los canales de SK abiertos o activos tienen una influencia hiperpolarizante sobre el potencial de membrana de la célula. Los canales de SK se expresan ampliamente en el sistema nervioso central (SNC) y en el tejido periférico, incluido el corazón.
La acción hiperpolarizante de los canales de SK activos juega un papel importante en el control del patrón de disparo y la excitabilidad de las células excitables. Se ha demostrado que los inhibidores del canal de SK, tales como la apamina y la N-metil bicuculina, aumentan la excitabilidad, mientras que el abridor del canal de SK 1-EBIO es capaz de reducir la actividad eléctrica. En células no excitables, en las que la cantidad de entrada de Ca2+ a través de vías independientes del voltaje es muy sensible al potencial de membrana, una activación de los canales de SK aumentará la fuerza impulsora, mientras que un inhibidor de los canales de SK tendrá un efecto despolarizante, y por lo tanto disminuirá la fuerza impulsora del calcio.
Un inhibidor del canal de SK es un agente farmacéutico que altera la conducción de iones potasio (K+) a través de los canales de K+ de pequeña conductancia activados por Ca2+. La alteración se puede obtener mediante cualquier reducción en la corriente resultante de, por ejemplo, una inhibición directa de la conducción iónica para prevenir la unión de Ca2+, que es una demanda obligada para la activación del canal, o una reducción de la sensibilidad al calcio.
Se puede encontrar una revisión de los canales de SK y moduladores de los canales de SK en Wulff H et al.: "Modulators of Small-and Intermediate-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels and their Therapeutic Indications", Currrent Medicinal Chemistry 2007, 14: 1437-1457; y en Liegeois J-F et al.: "Modulation of small conductance calcium-activated potassium (SK) channels: a new challenge in medicinal chemistry", Current Medicinal Chemistry, 2003, 10: 625-647.
Con base en el importante papel de los canales de SK en la unión de [Ca2+]i y el potencial de membrana, se ha establecido recientemente que los canales de SK son objetivos interesantes para desarrollar nuevos agentes terapéuticos, y el potencial de inhibidores de los canales de SK para uso en el tratamiento con antiarrítmicos, vease por ejemplo, Nattel S; J. Physiol. 2009, 587: 1385-1386; Diness JG, Sorensen USA, Nissen JD, Al-Shahib B, Jespersen T, Grunnet M, Hansen RS; Circ. Arritmo. Electrofisiol. 2010, 3: 380-90; y Diness et al.; Hypertension 2011, 57: 1129­ 1135.
El documento WO 2006/013210 describe ciertos derivados de 2-aminobencimidazol y su uso como moduladores de canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia.
Otros moduladores del canal de potasio se describen en los documentos WO2013/104577, WO2006/074991 y Soerensen et al., J. Med. Chem. 51 2008 7625-7634.
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención son inhibidores o moduladores negativos del canal de potasio activado por calcio de pequeña conductancia (SK) y tienen un valor de CI50 por debajo de 100 pM, como se demuestra en el sistema de sujeción de parche automatizado descrito en este documento, y se consideran potentes candidatos a fármacos. Una cierta selección de estos compuestos tiene un valor de CI50 muy mejorado por debajo de 10 pM. Algunos de estos compuestos también tienen propiedades fisicoquímicas adecuadas para una sustancia farmacéutica e importantes para la elaboración de formulaciones farmacéuticas. Además, algunos de estos compuestos tienen propiedades farmacocinéticas que los hacen adecuados para su uso como fármacos.
En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
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en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4;
cuando n es 1,2, 3 o 4, la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno está opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, tal como F; y halógeno;
m es un número entero seleccionado entre 0 y 1;
R1-R4 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alcoxi C1-6, OCF3, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NRcC(=O)-alquilo C1-6 en el que Rc se selecciona entre H y alquilo C1-6, y alquileno C1-6-NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-alquilo C1-6, C(=O)-alcoxi C1-6, C(=O)-alquilo C1-6-CN, C(=O)-alquilo C1-6-OH, C(=O)-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquilo C1-6-CN, C(=O)-O-alquilo C1-6-OH, C(=O)-O-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6-CN, C(=O)-NH-alquil C1-6-OH, C(=O)-N(alquilo C1-6)2, SO2-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-S-alquilo Ci-6, SO2-alquilo C1-6-CN, SO2-alquilo-Ci-6-OH y SO2-alquilo Ci-6-N(alquilo C i-6)2;
R5-R9 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, OH, alcoxi C1-6, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(=O)-O-alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, SCF3, OCF3, OCF2H, OCFH2, O-cicloalquilo C3-7, S-cicloalquilo C3-7;
R10 es un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y cicloalquilo C3-4; R11 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH; alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, en el que alquileno C1-6 está opcionalmente sustituido con un fenilo, y en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, tal como F; alquileno C1-6-S-alquilo C1-6; alquileno C1-6-CN; alquileno C1-6-C(=O)-O-alquilo C1-6; alquileno C1-6-O-C(=O)-NH-alquilo C1-6; Cicloalquilo C3-7; un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH; un heterociclo alifático opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, OH y alquileno C1-6-OH; y un heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH;
R12 es un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o
R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales, en los que el heterociclo alifático monocíclico está opcionalmente sustituido en los dos a seis átomos de carbono adicionales con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; oxo; OH; alquileno C1-6-OH; C(=O)-alquilo C1-6; C(=O)-O-alquilo C1-6; SO2-alquilo C1-6; NRkRl, en el que NRk y R1 son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; y alquileno C1-6-NRmRn, en el que Rm y Rn son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización m es 0.
En una realización adicional, n se selecciona entre 1, 2 y 3. En una realización particular, n se selecciona entre 2 y un alquilo C1-6 está unido a la cadena de etileno.
En otra realización adicional, R1 se selecciona entre H y alquileno C1-6-OH. Típicamente, R1 se selecciona entre H y CH2OH.
En una realización adicional, R2 se selecciona entre H y halógeno. Típicamente, R2 se selecciona entre H y F. En otra realización adicional, R3 se selecciona entre H y halógeno. Típicamente, R3 se selecciona de H.
En una realización adicional, R4 se selecciona entre H y alquileno C1-6-OH. Típicamente, R4 se selecciona de H. En otra realización adicional, R5 se selecciona de H.
En una realización adicional, R6 se selecciona entre CH2F, CHF2, CF3 y OCF3. Típicamente, R6 se selecciona entre CF3 y OCF3.
En otra realización adicional, R7 se selecciona de H.
En una realización adicional, R8 se selecciona entre H, CH2F, CHF2, CF3 y OCF3. Típicamente, R8 se selecciona de H.
En otra realización adicional, R9 se selecciona de H.
En una realización adicional, R10 es un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6. Típicamente, R10 se selecciona entre H y CH3.
En otra realización adicional, R11 se selecciona entre alquilo C1-6; alquileno C1-6-OH; alquileno C1-6-O-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno y CN; un heterociclo alifático; y un heteroarilo. Típicamente, R11 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2-OH; CH2-O-CH3; cicloalquilo C3-4; un fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre flúor y CN; un tetrahidropiranilo; un oxazolilo; un oxadiazolilo; un pirimidilo; y un piridilo.
En una realización adicional, R12 se selecciona entre H y CH3.
En otra realización más, R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales, seleccionados de un pirrolidinil-2-ona. En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre:
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2-oxazol-3-carboxamida, N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-ciclobutanocarboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-ciclopropanocarboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-pirimidin-4-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-piridin-2-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-cianobenzamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-oxano-4-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-fluorobenzamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-propanamida,
(-)-N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}propanamida,
(+)-N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}propanamida,
1-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-pirrolidin-2-ona,
N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil]-2-metoxiacetamida,
N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil]-2-hidroxiacetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}acetamida,
(-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}acetamida,
(+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}acetamida,
N-(3-{[4-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-1,2-oxazol-3-carboxamida , N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-2,2,2-trifluoroacetamida,
N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-N-metilacetamida,
(-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-N-metilacetamida,
(+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-N-metilacetamida,
N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
(-)-N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
(+)-N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
N-{4-[(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-butil}-acetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil}acetamida,
(-)-N-{3-[(1 H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil}-acetamida, y
(+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil}-acetamida; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso como medicamento.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se definió anteriormente y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o excipiente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección cardíaca en un mamífero, tal como un ser humano. En una realización, una enfermedad, trastorno o afección cardíaca se selecciona entre la enfermedad, trastorno o afección cardíaca en la que la enfermedad, trastorno o afección está asociada con un ritmo cardíaco anormal o variante y angina inducida por el ejercicio. En otra realización, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca se selecciona entre el grupo que consiste en arritmia cardíaca, arritmia auricular, arritmia ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, taquiarritmia, taquiarritmia auricular, taquiarritmia ventricular, bradiarritmias y un ritmo anormal que surge después de la cirugía cardíaca o un procedimiento de ablación cardíaca.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección cardíaca en un mamífero, como un ser humano, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) como se define anterior se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. En una realización, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca en un mamífero se selecciona entre el grupo que consiste en arritmia cardíaca, arritmia auricular, arritmia ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, taquiarritmia, taquiarritmia auricular, taquiarritmia ventricular, bradiarritmias y aparición de un ritmo anormal después de una cirugía cardíaca o un procedimiento de ablación cardíaca.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas:
Figure imgf000006_0001
Descripción detallada de la invención
En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000006_0002
en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4;
cuando n es 1,2, 3 o 4, la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno está opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno; y halógeno;
m es un número entero seleccionado entre 0 y 1;
R1-R4 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alcoxi C1-6, OCF3, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NRcC(=O)-alquilo C1-6 en el que Rc se selecciona entre H y alquilo C1-6, y alquileno C1-6-NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-alquilo C1-6, C(=O)-alcoxi C1-6, C(=O)-alquilo C1-6-CN, C(=O)-alquilo C1-6-OH, C(=O)-alquileno C1-6 -S-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquilo C1-6-CN, C(=O)-O-alquilo C1-6-OH, C(=O)-O-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquil-C1-6-CN, C(=O)-NHC1-6alquil-OH, C(=O)-N(alquilo C1-6)2, SO2-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6-CN, SO2-alquilo C1-6-OH y SO2-alquilo C1-6N(alquilo C1-6)2;
R5-R9 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, OH, alcoxi C1-6, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(=O)-O-alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, SCF3, OCF3, OCF2H, OCFH2, O-cicloalquilo C3-7, S-cicloalquilo C3-7;
R10 es un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y cicloalquilo C3-4; R11 es un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6, alquileno C1-6-OH; alquileno Ci-6-O-alquilo C1-6, en el que el alquileno C1-6 está opcionalmente sustituido con un fenilo, y en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, tal como F; alquileno C1-6-S-alquilo C1-6; alquileno C1-6-CN; alquileno C1-6-C(=O)-O-alquilo C1-6; alquileno C1-6-O-C(=O)-NH-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, Cn , OH y alquileno-C1-6-OH; un heterociclo alifático opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, OH y alquileno C1-6-OH; y un heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH;
R12 es un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o
R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales, en los que el heterociclo alifático monocíclico está opcionalmente sustituido en los dos a seis átomos de carbono adicionales con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; oxo; OH; alquileno C1-6-OH; C(=O)-alquilo C1-6; C(=O)-O-alquilo C1-6; SO2-alquilo C1-6; NRkRl, en el que Rk y R1 son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; y alquileno C1-6-NRmRn, en el que Rm y Rn son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización m es 0. En otra realización m es 1.
En una realización adicional, n es 1. En una realización adicional, n es 2. En una realización particular, n se selecciona entre 2 y un alquilo C1-6 está unido a la cadena de etileno, típicamente un metilo o etilo, preferiblemente metilo. En una realización adicional, n es 3.
En otra realización más, R1, R2, R3 y R4 son H.
En una realización adicional, R1 es alquileno C1-6-OH, tal como alquileno C1-3-OH, típicamente CH2OH; y R2, R3 y R4 son H.
En una realización adicional, R2 se selecciona entre halógeno, tal como F o Cl, típicamente F; y R1, R3 y R4 son H.
En otra realización adicional, R3 se selecciona entre H y halógeno. Típicamente, R3 se selecciona de H.
En una realización adicional, R4 se selecciona entre H y alquileno C1-6-OH. Típicamente, R4 se selecciona de H.
En otra realización adicional, R5 se selecciona de H.
En una realización adicional, R6 se selecciona entre CH2F, CHF2, CF3 y OCF3; y R5, R7, R8 y R9 son H. Típicamente, R6 se selecciona entre CF3 y OCF3; y R5, R7, R8 y R9 son H.
En otra realización adicional, R7 se selecciona de H.
En una realización adicional, R8 se selecciona entre H, CH2F, CHF2, CF3 y OCF3. Típicamente, R8 se selecciona de H.
En otra realización adicional, R9 se selecciona de H.
En una realización adicional, R10 es H. En otra realización, R10 es alquilo C1-6, tal como CH3.
En otra realización adicional, R11 es alquilo C1-6, tal como CH3 o CH2CH3. En otra realización, R11 es alquileno C1-6-OH, tal como CH2-OH. En una realización adicional, R11 es alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, tal como CH2-O-CH3. En otra realización más, R11 es cicloalquilo C3-7, tal como ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, R11 es un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno y CN, tal como un fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno y CN, típicamente un fenilo sustituido con un grupo seleccionado de F y CN. En otra realización más, R11 es un heterociclo alifático, tal como un tetrahidropiranilo. En una realización adicional, R11 es un heteroarilo, tal como un oxazolilo, un oxadiazolilo, un pirimidilo o un piridilo.
En una realización adicional, R12 es H. En otra realización, R12 es CH3.
En otra realización más, R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales, seleccionados de un heterociclo alifático monocíclico de 4-6 miembros, tal como un heterociclo alifático monocíclico de 5 miembros. Típicamente, R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono más, que es pirrolidinil-2-ona.
Enfermedades cardiacas
En el contexto de esta invención, una enfermedad, trastorno o afección cardíaca es cualquier enfermedad, trastorno o afección cardíaca, que incluye, pero no se limita a, un ritmo cardíaco anormal o variante y angina inducida por el ejercicio.
En una realización más específica, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca es cualquier enfermedad, trastorno o afección asociada con un ritmo cardíaco anormal o variante y angina inducida por el ejercicio.
En una realización más específica, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca es cualquier enfermedad, trastorno o afección asociada con un ritmo cardíaco anormal.
En una realización más específica, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca asociada con un ritmo cardíaco anormal se selecciona entre arritmia cardíaca, arritmia auricular, arritmia ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, taquiarritmia, taquiarritmia auricular, taquiarritmia ventricular y bradiarritmias.
En otra realización, una enfermedad, trastorno o afección cardíaca de la invención es un ritmo anormal causado por isquemia de miocardio, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca o cardiomiopatía.
En otra realización, una enfermedad, trastorno o afección cardíaca de la invención es un ritmo anormal que surge después de una cirugía cardíaca o un procedimiento de ablación cardíaca.
En una realización específica adicional, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca asociada con un ritmo cardíaco anormal es una arritmia cardíaca causada por una enfermedad genética.
En una realización aún más preferida, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca asociada con un ritmo cardíaco anormal es la arritmia cardíaca.
En una realización preferida, la enfermedad, trastorno o afección cardíaca asociada con un ritmo cardíaco anormal es la fibrilación auricular.
En una realización particular, el compuesto de Fórmula (I) de la presente invención es útil para el tratamiento de la fibrilación auricular mediante cardioversión aguda a ritmo sinusal normal.
En otra realización particular, el compuesto de Fórmula (I) de la presente invención es útil para el tratamiento de la fibrilación auricular manteniendo el ritmo sinusal normal y evitando o reduciendo la aparición de nuevos episodios de fibrilación auricular.
Tratamiento farmacológico de la fibrilación auricular
En el contexto de esta invención, y como lo entenderá un experto en la técnica, el tratamiento de la fibrilación auricular es la cardioversión aguda o el mantenimiento del ritmo sinusal o ambos. La conversión aguda se define como la aplicación de un compuesto que tiene la capacidad de convertir la fibrilación auricular en un ritmo sinusal cardíaco normal. El ritmo sinusal normal se define como latidos cardíacos estables y regulares a frecuencias entre 40 y 100 latidos en reposo en adultos con onda p regular normal en un electrocardiograma estándar de 12 derivaciones. El mantenimiento del ritmo sinusal se define como la capacidad de un compuesto para preservar un ritmo sinusal estable normal a lo largo del tiempo sin recaída a la fibrilación auricular o la capacidad de un compuesto para reducir significativamente la incidencia de recaída de la fibrilación auricular al ritmo sinusal normal en comparación con controles no tratados.
Descripción del proceso general
El esquema 1 resume uno de los enfoques de síntesis que se pueden usar para preparar compuestos de Fórmula general (I).
Esquema 1
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Un gran número de aldehidos (1) están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante muchas rutas descritas en la bibliografía. Los aldehídos (1) se pueden convertir en los aminoácidos p (2) mediante una amplia gama de métodos, tales como la reacción de (1) con derivados del ácido malónico bajo la influencia de sales de amonio (por ejemplo, formiato de amonio) seguido de descarboxilación posterior al calentamiento. Además, una gran cantidad de aminoácidos p (2) y derivados (tales como sus ésteres y amidas) también están disponibles a través de fuentes comerciales. Los aminoácidos p (2) se pueden reducir a los derivados de alcohol (3) convirtiéndolos en un anhídrido mixto (por ejemplo, con cloruro de isobutilo) bajo la influencia de una base (por ejemplo, trietilamina) seguido de reducción hasta el alcohol con agentes reductores de hidruro (por ejemplo, NaBH4) en disolventes adecuados (por ejemplo, THF). Hay muchos otros métodos bien establecidos para reducir ácidos a alcoholes descritos en la bibliografía. El derivado de alcohol (3) se puede convertir en los derivados azido (4) por reacción con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) bajo la influencia de una base (por ejemplo, trietilamina), seguido de reacción con azida de sodio con calentamiento en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF). El derivado azido (4) se puede convertir en los derivados N-acilados (5) mediante hidrogenación con gas hidrógeno sobre un catalizador (por ejemplo, Pd sobre carbono) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol), seguido de reacción con un cloruro de ácido en un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM) bajo la influencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a 0 °C. Los derivados N-acilados (5) se pueden convertir en los derivados de isotiocianato (6) por reacción con tiofosgeno en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) bajo la influencia de una base (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio). Los isotiocianatos (6) pueden reaccionar con una amplia gama de derivados de benceno-1,2-diamina (9) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) para producir los productos de tiourea (7). Una amplia gama de derivados de benceno-1,2-diamina (9) están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante métodos bien establecidos descritos en la bibliografía (por ejemplo, mediante nitración y posterior reducción de materiales de partida comerciales de benceno sustituido). Los derivados de tiourea (7) se pueden convertir en derivados de 2-aminobencimidazol (8) mediante una reacción de formación de anillo que se produce bajo la influencia del ácido yodoacético y calentando en un disolvente adecuado (tal como metanol o acetonitrilo). La ciclación de (7) para producir (8) también puede ocurrir bajo la influencia de sales de mercurio (por ejemplo, óxido de mercurio) con calentamiento en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo). Los derivados de 2-aminobencimidazol (8) pueden ser una mezcla racémica, que se puede separar en los dos enantiómeros (8a) y (8b) mediante una variedad de métodos, incluida la cromatografía usando una fase estacionaria quiral. Puede ser cromatografía en fase normal o en fase inversa, que utiliza mezclas de disolventes adecuadas como eluyente (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etanol, acetato de etilo, metanol, etanol) a veces con aditivos (por ejemplo, amoníaco, trietilamina, ácido trifluoroacético, ácido acético).
El proceso descrito anteriormente es aplicable para preparar compuestos de Fórmula general (1) en la que m = 0 o 1 partiendo del aldehído de partida apropiado (1). Un gran número de aldehídos (1) (m = 0 o 1) están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante muchos métodos bien establecidos descritos en la bibliografía.
Los compuestos de Fórmula general (I) en la que n = 0 también se pueden preparar mediante el proceso general descrito anteriormente, comenzando con un aminoácido a (2) (n = 0). Un gran número de aminoácidos a están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante muchos métodos bien establecidos descritos en la bibliografía.
Los compuestos de Fórmula general (I) en la que n = 0 también se pueden preparar mediante el proceso general descrito anteriormente, comenzando con un aminoácido a (2) (n = 0). Un gran número de aminoácidos a están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante muchos métodos bien establecidos descritos en la bibliografía.
Los compuestos de Fórmula general (I) en la que n = 2 también se pueden preparar mediante el proceso general descrito anteriormente, mediante una reacción de extensión de cadena en el derivado de alcohol (3). El derivado de alcohol (3) se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) bajo la influencia de una base (por ejemplo, trietilamina), seguido de reacción con cianuro de sodio con calentamiento en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF) para producir un derivado ciano. Este derivado ciano puede hidrogenarse hasta un derivado de amino primario, (por ejemplo, usando Pd sobre carbono en condiciones ácidas y una presión de 355 Psi) que en el tratamiento con un cloruro de ácido producirá el derivado de cadena extendida (5). El proceso es adecuado para una amplia gama de derivados que llevan una variedad de grupos R1 a R9. En algunos casos, los grupos R1 a R9 pueden necesitar portar un grupo protector químico (por ejemplo, cuando R1 a R9 tienen sustituyentes tales como: -Oh , -NH2, NHR, -SH, -CO2H, etc.). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante una etapa de desprotección adecuada.
El experto en la materia comprenderá que puede ser necesario ajustar o cambiar el orden de las etapas en los procesos descritos anteriormente, y dicho cambio de orden está abarcado por los aspectos del proceso descritos anteriormente en los esquemas de reacción y la descripción adjunta de las etapas del proceso.
Además, la persona experta comprenderá que los procesos descritos anteriormente y en lo sucesivo, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por un grupo protector.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo, alilo, bencilo o terc-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), AcO (acetoxi), TBS (t-butildimetilsililo), TMS (trimetilsililo), PMB (p-metoxibencilo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo (C1-C6) o bencilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxi-metilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). Los grupos protectores adecuados para S incluyen S-C(=N)NH2, TIPS.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquier reacción en los procesos mencionados anteriormente.
Además, el experto en la materia apreciará que, con el fin de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa, y en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del proceso mencionadas anteriormente en este documento se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta general (es decir, se pueden añadir sustituyentes y/o se pueden realizar transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los mencionados anteriormente junto con una reacción particular). Esto puede invalidar o hacer necesario el requisito de grupos protectores.
El compuesto de Fórmula (I) tiene al menos un centro asimétrico, y puede tener otros centros asimétricos y se pretende que cualquier isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereómeros), en forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados y cualquier mezcla de los mismos, incluidas las mezclas racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros se incluye dentro del alcance de la invención. En particular, el átomo de carbono de Fórmula (I) en el que los 4 enlaces de valencia están unidos a R10, NH, (C)n y (C)m y es un centro asimétrico que da lugar a dos isómeros ópticos, una forma R y una Forma S. En una realización, los compuestos de la presente invención tienen la forma S. En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen la forma R. En una realización adicional, los compuestos de la presente invención son una mezcla racémica.
En este contexto, se entiende que cuando se especifica la forma enantiomérica, entonces el compuesto está en exceso enantiomérico, por ejemplo, esencialmente en una forma monoenantiomérica pura. En consecuencia, una realización de la invención se refiere a un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiomérico de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferiblemente al menos 98%.
Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de sus sales diastereoisómeras con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía de una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoméricos. Pueden usarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Además, cuando está presente un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que todos los isómeros geométricos, tales como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se pretende que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma tautomérica que los compuestos sean capaces de formar esté incluida dentro del alcance de la presente invención.
En otra realización más, el compuesto I está en forma libre. En una realización, la forma libre es un anhidrato. En otra realización, la forma libre es un solvato, tal como un hidrato.
En una realización adicional, el compuesto es una forma cristalina. El experto en la materia puede realizar pruebas para encontrar polimorfos, y se pretende que tales polimorfos estén englobados por el término "forma cristalina" como se usa en el presente documento.
Cuando los compuestos y composiciones farmacéuticas divulgados en este documento se utilizan para el tratamiento anterior, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
El término "forma libre", como se usa en este documento, significa un compuesto de Fórmula (I) que es una base libre o un ácido libre, según sea el caso, y que no está en forma de sal.
El término "alquilo C1-x" como se usa en este documento significa un grupo alquilo que contiene 1 a x átomos de carbono, por ejemplo, C1-3, C1-4, C1-5 o C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, y también incluye alquilo C3-6 ramificado, tal como isopropilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo. Cuando un alquilo C1-x, tal como alquilo C1-6, está sustituido con un grupo, tal como halógeno, tal como F, significa que tal F, por ejemplo, 3 F están unidos a un carbono (CF3) o dos carbonos (CF2-CF) o incluso tres carbonos (CF-CF-CF).
El término "alquileno C1-x" como se usa en este documento significa un grupo alquileno que contiene 1 a x átomos de carbono, por ejemplo, C1-3, C1-4, C1-5 o C1-6, tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, y también incluye alquileno C3-6 ramificado, tal como isopropileno, isobutileno, terc-butileno, isopentileno, 3-metilbutileno, 2,2-dimetilpropileno, n-hexileno, 2-metilpentileno, 2,2-dimetilbutileno, 2,3-dimetilbutileno.
El término "alquenilo C2-6", como se usa en este documento, significa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, C2-3, C2-4, C2-5 o C2-6, y un doble enlace, tal como un doble enlace, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, y también incluye alquenilo C3-6 ramificado, tal como isopropenilo, isobutenilo, tercbutenilo, isopentenilo.
El término "alcoxi C1-x" o "O-alquilo C1-6" (usados indistintamente) como se usa en este documento significa un átomo de oxígeno unido covalentemente a un grupo alquilo que contiene 1 a x átomos de carbono, por ejemplo, C1-5 o C1-6, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butiloxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi.
El término "cicloalquilo C3-7" como se usa en este documento significa un grupo alquilo cíclico que contiene 3-7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y 1 -metilciclopropilo.
El término "Oxo", como se usa en este documento, significa un átomo de oxígeno con dobles enlaces, también indicado como =O.
El término "CN" como se usa en este documento significa un nitrilo (C y N unidos por triple enlace).
El término "C(=O)", como se usa en este documento, significa un grupo carbonilo.
Cuando un "alquilo C1-6" o "alquileno C1-6" está unido a otro grupo o átomo, tal como en alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-CN, alquileno C1-6-CF3, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, alquileno C1-6-NRaRb, C(=O)-alquilo C1-6, C(=O)-alcoxi C1-6, C(=O)-alquilo C1-6-CN, C(=O)-alquilo C1-6-OH, C(=O)-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquilo C1-6-CN, C(=O)-O-alquilo C1-6-OH, C(=O)-O-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo-C1-6-CN, C(=O)-NH-alquilo C1-6-OH, C(=O)-N(alquilo C1-6)2, SO2-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6-CN, SO2-alquilo C1-6-0H, SO2-alquilo C1-6-N (alquilo C1-6)2, S-alquilo C1-6, O-cicloalquilo C3-7, S-cicloalquilo C3-7, alquileno C1-6-C(=O)-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-OC(=O)-NH-alquilo C1-6, alquileno C1-6-NH-C(=O)-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-NH-SO2-alquilo C1-6, alquileno C1 6-NH-SO2-alquileno Ci-6-fenilo, alquileno-Ci-6-NRcRd, alquileno Ci-6-C(=O)-NReRf, alquileno Ci-6-Rg, alquileno Ci-6-Rh, alquileno Ci-6-Rj, significa que tal grupo o átomo puede estar unido covalentemente a cualquiera de los átomos de carbono del alquilo Ci-6 o alquileno Ci-6.
El término "halógeno", como se usa en este documento, significa un átomo seleccionado entre cloro (Cl), flúor (F), yodo (I) y bromo (Br).
El término "un heteroarilo" como se usa en este documento significa un sistema de anillo aromático mono o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos, tales como 1-10, por ejemplo, 1-6, seleccionados entre O, S y N, que incluyen, entre otros, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridonilo, pirimidonilo, quinolinilo, azaquionolilo, isoquinolinilo, azaisoquinolilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, bensozazoilo, azabensoxazoilo, bensotiazoilo o azabensotiazoilo.
El término "un arilo", como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo aromático mono o bicíclico que contiene al menos 6 átomos de carbono, tales como 6 o 10, por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "un heterociclo alifático" como se usa en este documento significa un heterociclo alifático mono o bicíclico de 3-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos, tales como 1-7, por ejemplo, 1-5, seleccionados de O, S y N, que incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, diazetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotipiranilo, piperidonilo o 2-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo.
Cuando "R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales" está sustituido en los dos a seis átomos de carbono adicionales con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; oxo; OH; alquileno C1-6-OH; C(=O)-alquilo C1-6; C(=O)-O-alquilo Ci-6; SO2-alquilo Ci-6; NRkRl, en el que Rk y R1 son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo Ci-6; y alquileno C-i-6-NRmRn, en el que Rm y Rn son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo Ci-6; tal grupo, por ejemplo, uno o dos grupos, pueden estar unidos a cualquiera de los dos a seis átomos de carbono adicionales del heterociclo alifático, sin embargo, no el nitrógeno y el carbonilo adyacente, siempre que dicha sustitución no proporcione un heterociclo inestable.
El término "tratamiento" y "tratar" como se usa en este documento significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. El término está destinado a incluir el espectro completo de tratamientos para una afección determinada que padece el paciente, tal como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o mejorar los síntomas y complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como para prevenir la afección, entendiendo por prevención el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. El tratamiento puede realizarse de forma aguda o crónica. El paciente para tratar es preferiblemente un mamífero; en particular un ser humano, pero también puede incluir animales, tales como perros, gatos, vacas, ovejas y cerdos.
El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención como se usa en este documento significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada se puede lograr usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o veterinario capacitado.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o un excipiente.
Como se usa en este documento, "aditivo farmacéuticamente aceptable" pretende, sin limitación, incluir vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, colorantes, aromas, conservantes, etc., que la persona experta consideraría usar al formular un compuesto de la presente invención con el fin de hacer una composición farmacéutica.
Los adyuvantes, diluyentes, excipientes y/o vehículos que pueden usarse en la composición de la invención deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con el compuesto de Fórmula (1) y los demás ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudiciales para el destinatario del mismo. Se prefiere que las composiciones no contengan ningún material que pueda provocar una reacción adversa, tal como una reacción alérgica. Los adyuvantes, diluyentes, excipientes y vehículos que pueden usarse en la composición farmacéutica de la invención son bien conocidos por una persona dentro de la técnica.
Como se mencionó anteriormente, las composiciones y particularmente las composiciones farmacéuticas como se divulga en este documento pueden, además de los compuestos descritos en este documento, comprender además al menos un adyuvante, diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden de 1 a 99% en peso de dicho al menos un adyuvante, diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable y de 1 a 99% en peso de un compuesto como se divulga en este documento. La cantidad combinada del ingrediente activo y del adyuvante, diluyente, excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable no puede constituir más del 100% en peso de la composición, particularmente la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, solo un compuesto como se divulga en este documento se usa para los propósitos discutidos anteriormente.
En algunas realizaciones, dos o más de los compuestos descritos en el presente documento se usan en combinación para los fines discutidos anteriormente.
La composición, particularmente la composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento puede adaptarse para administración oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, bucal, sublingual o subcutánea, o para administración a través del tracto respiratorio en forma de, por ejemplo, un aerosol o un polvo fino suspendido en el aire. Por lo tanto, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, nanopartículas, cristales, sustancias amorfas, soluciones, parches transdérmicos o supositorios.
En la sección experimental del presente documento se describen realizaciones adicionales del proceso, y cada proceso individual, así como cada material de partida, constituyen realizaciones que pueden formar parte de las realizaciones.
Las realizaciones anteriores deben verse como referencias a cualquiera de los aspectos (tal como "método de tratamiento", "composición farmacéutica", "compuesto para usar como medicamento" o "compuesto para usar en un método") descritas en el presente documento, así como cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, a menos que se especifique que una realización se refiere a un cierto aspecto o aspectos de la presente invención.
Todas las referencias, incluidas las publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en este documento se incorporan en este documento como referencia en la misma medida que si cada referencia se indicara individual y específicamente para incorporarse como referencia y se expusiera en su totalidad en el presente documento.
Todos los títulos y subtítulos se utilizan en el presente documento únicamente por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
La invención abarca cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o bien que el contexto lo contradiga claramente.
Los términos "un" y "uno, una" y "el, la" y referencias similares como se usan en el contexto de la descripción de la invención deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente.
La mención de intervalos de valores en el presente documento está destinada simplemente a servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si fuera mencionado individualmente en este documento. A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos proporcionados en este documento son representativos de los valores aproximados correspondientes (por ejemplo, se puede considerar que todos los ejemplos de valores exactos proporcionados con respecto a un factor o medida en particular también proporcionan una medida aproximada correspondiente, modificada por "aproximadamente", donde corresponda).
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o bien que el contexto lo contradiga claramente.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o ejemplo de expresión (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento, está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se indique lo contrario. Ningún expresión en la memoria descriptiva debe interpretarse como que indica que algún elemento es esencial para la práctica de la invención a menos que se indique explícitamente.
La cita e incorporación de documentos de patente en este documento se realiza solo por conveniencia y no refleja ningún punto de vista sobre la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de dichos documentos de patente.
La descripción en el presente documento de cualquier aspecto o realización de la invención que utiliza términos como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos está destinada a proporcionar apoyo para un aspecto similar o realización de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en", o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente (por ejemplo, debe entenderse que una composición descrita en el presente documento comprende un elemento particular como también describir una composición que consta de ese elemento, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente).
Esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto mencionada en los aspectos o reivindicaciones presentadas en el presente documento en la máxima extensión permitida por la ley aplicable.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que, sin embargo, no deben interpretarse como limitantes del alcance de la protección. Las características divulgadas en la descripción anterior y en los siguientes ejemplos pueden, tanto por separado como en cualquier combinación de las mismas, ser material para realizar la invención en diversas formas de la misma.
Procedimientos experimentales
Sujeción automatizada de parches
Se realizaron registros automatizados de sujeción de parche de células completas usando un sistema QPatch 16 HT y Qplates de un solo orificio (Biolin Scientific, Sophion, Dinamarca) en células HEK-293 que expresan de manera estable el canal de SK3 humano (hKCa2.3). Las células se cultivaron y prepararon para experimentos usando procedimientos normales de cultivo de células. Se utilizaron un total de 4-5 millones de células por experimento. El QPatch genera automáticamente un sellado giga, formación de células completas, aplicación de compuestos y registro de corriente. Las corrientes de hKCa2.3 se registraron en soluciones simétricas de K+, con una solución intracelular que consistía en mM: KCl 108; KOH/EGTA (ácido etilenglicol-bis(2-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético) 31,25/10; CaCl28,1; MgCb 1,2; HEPES (ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico) 10; KOH 15, pH ajustado a pH = 7,2 con HCl. La concentración de calcio libre se calculó a 400 nM. La solución extracelular constaba de mM: KCl 150; CaCl2 0,1; MgCl23; HEPES 10; Glucosa 10, pH = 7,4 con KOH. Las células se mantuvieron a 0 mV y las corrientes de hKoa2.3 se provocaron mediante una rampa de voltaje lineal de -80 mV a 80 mV (200 ms de duración) aplicada cada 5 segundos. El protocolo de aplicación del compuesto consistió en 12 períodos de registro que duraron de 50 a 200 s: 1) registros de línea base en solución extracelular; 2) aplicación de la N-metil bicuculina de control positivo (100 pM), que se caracteriza por una eficacia total, una velocidad rápida de activación y desactivación; 3-4) lavado; 5-9) aumento de las concentraciones del compuesto de prueba para establecer un valor de CI50; 10-11) Lavado; 12) control positivo con el compuesto NS8593 (N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]-1H-bencimidazol-2-amina) (1 pM). Los datos se muestrearon a 10 kHz, filtro Bessel de cuarto orden, frecuencia de corte de 3 kHz. Las corrientes se compensaron por el agotamiento. La potencia se cuantificó como la concentración necesaria para inhibir la mitad de la actividad del canal de SK y se informó como un valor de CI50. Todos los efectos de los compuestos de la presente invención ensayados se normalizaron con respecto al efecto inhibidor observado de la N-metil bicuculina.
Resultados
Los ejemplos descritos son potentes inhibidores del canal de SK3 y han mostrado la siguiente CI50 en el ensayo de sujeción de parche automatizado descrito anteriormente:
Ejemplos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 13, 14, 14a, 14b, 15, 16, 17, 18, 18a, 18b, 19, 19a, 19b, 20, 21, 22, 22a, 22b tienen todos una CI50 por debajo de 10 pM.
Materiales y métodos
Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. La TLC analítica se realizó en gel de sílice 60-F254 (Merck) con detección por fluorescencia y por inmersión en una solución de KMnO4 [receta de la solución de KMnO4: disolver 1,5 g de KMnO4, 10 g de K2CO3 y 1,25 mL de NaOH al 10% en 200 mL de agua] seguido de carbonización. La purificación del compuesto se llevó a cabo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120, Swambe Chemicals, India). Los espectros de RMN tales como 1H, 13C y COSY 2D se registraron con un espectrómetro Bruker AV de 400 MHz (400 MHz para 1H, 100 MHz para 13C) a temperatura ambiente usando DMSO-d6 deuterado, CDCl3, CD3CO2D (AcOH-d4) o CD3OD como disolvente para RMN. Los desplazamientos químicos se expresan en 6 partes por millón (ppm). La ESI-MS se registró en el espectrómetro de masas de cuadrupolo simple 6130 de la serie Agilent LC1200 MS.
Abreviaturas utilizadas en la sección experimental:
BOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
PyBOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio
EDC.HCl = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
HBTU = hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio.
DCM = diclorometano; DMF = N,N-dimetilformamida; TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético; Boc-anhídrido = dicarbonato de di-terc-butilo; THF = tetrahidrofurano; t-BuOH = 2-metilpropan-2-ol; DEA = dietilamina; DIEA = etilbis(propan-2-il)amina; IPA = propan-2-ol; Pd/C = paladio sobre carbono; TA = temperatura ambiente; MeOH = metanol.
Sistema de cromatografía ultrarrápida Grace:
Se utilizó el sistema de purificación preparativa Grace REVELERIS® para realizar la purificación de la muestra mediante cromatografía ultrarrápida, utilizando cartuchos ultrarrápidos empacados previamente con sílice:
Columnas utilizadas:
Columnas ultrarrápidas de sílice Hi-Purit (fase normal);
12 g, 60 A, presión máxima 350 psi (24 bar),
24 g, 60 A, presión máxima 350 psi (24 bar),
40 g, 60 A, presión máxima 350 psi (24 bar),
80 g, 60 A, presión máxima 350 psi (24 bar).
Disolventes: Hexano, EtOAc, CHCb y MeOH.
Ejemplo 1: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2-oxazol-3-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Etapa 1: Preparación de ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético
Figure imgf000015_0002
A una suspensión de ácido 2-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)acético (comercialmente disponible) (200 g, 913, mmol) en t-BuOH (2.500 mL) enfriada a 0 °C se le añadió una solución de gránulos de hidróxido de sodio (36 g, 892 mmol) con agua (1.000 mL), esta solución se agitó durante 10 min y se añadió anhídrido de Boc (289,6 g, 1.339 mmol) en porciones. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el t-butanol y se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 5-6 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.500 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para obtener ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético (200 g) como una goma incolora que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,98 (br s,1H), 7,81 (d, 1H, J = 9,20 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 17,2, 7,60 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,00 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 1,39 (s, 9H);
MS: m/z 318 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-{2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000015_0003
A una suspensión de ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético (de la Etapa 1) (50 g, 157,70 mmol) en tetrahidrofurano (THf ) (150 mL) se añadió trietilamina (24,61 mL, d = 0,726 g/cm3, 175,40 mmol) y cloroformiato de isobutilo (20,49 g, 157,70 mmol) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. El sólido formado se filtró a 0 °C y el residuo se lavó con THF (50 mL). El filtrado combinado se añadió a una mezcla enfriada de borohidruro de sodio (14,19 g, 383,50 mmol) en agua (100 mL). La masa de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 30 h. La masa de reacción se inactivó con agua helada (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.000 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un líquido amarillento (41 g) que se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 35% en éter de petróleo para producir N-{2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (28 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,64 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 6,00 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 6,80 Hz), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 206 [(M 1)-Boc].
Etapa 3: Preparación de N-[2-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000016_0001
A una solución de N-{2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 2) (10 g, 33,0 mmol) en diclorometano (100 mL), se le añadió TEA (13,69 mL, d = 0,726 g/cm3, 98,0 mmol) a 0 °C, seguido de cloruro de mesilo (6,72 mL, 49,0 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir N-[2-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (15 g) como un líquido marrón que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,86 (br s,1H), 7,79 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 7,70 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,62 (t, 1H), J = 8,00 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 6,92 Hz), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,39 (s, 9H);
MS: m/z 284 [(M 1)-Boc].
Etapa 4: Preparación de N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000016_0002
A una suspensión de N-[2-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 3) (7 g, 18,0 mmol) en DMF (70 mL) se le añadió azida de sodio (5,9 g, 91,0 mmol). Después, la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el DMF y se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un producto sin purificar (9 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluida con metanol al 3% en diclorometano para producir N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (5,5 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,78 (d, 2H, J = 10,40 Hz), 7,67 (dd, 2H, J = 13,80, 7,60 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 4,86 (dd, 1H, J = 14,80, 8,00 Hz), 3,50 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 1,39 (s, 9H);
MS: m/z 329 (M-1).
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de 2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etan-1-amina
Figure imgf000016_0003
A una suspensión de N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 4) (3 g, 9,0 mmol) en DCM (30 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 mL) a 0 °C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado clorhidrato de 2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etan-1-amina (2,2 g) como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O): ó 7,93 (s, 1H), 7,81 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 3,81 (dd, 1H, J = 9,6 Hz);
MS: m/z 231 (M 1).
Etapa 6: Preparación de 1-(2-azido-1-isotiocianatoetil)-3-(trifluorometil)benceno
Figure imgf000017_0001
A una suspensión de clorhidrato de 2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etan-1-amina (de la Etapa 5) (2,2 g, 8,0 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió tiofosgeno (1,7 mL, d = 1,5 g / cm3, 10,0 mmol) a 0 °C seguido por una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó de la masa de reacción y luego la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporaron a sequedad para proporcionar 1-(2-azido-1-isotiocianatoetil)-3-(trifluorometil)benceno (2 g) como una goma roja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,79 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 5,56 (t, 1H, J = 6,00 Hz), 3,90 (d , 2H, J = 6,00 Hz);
Etapa 7: Preparación de 3-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1-feniltiourea
Figure imgf000017_0002
Una mezcla de 1-(2-azido-1-isotiocianatoetil)-3-(trifluorometil)benceno (de la Etapa 6) (3 g, 11,0 mmol) y benceno-1,2-diamina (1 g, 9,0 mmol ) en diclorometano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar (4,5 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (malla 230 - 400) eluida con metanol al 8% en cloroformo para producir 3-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1-feniltiourea (2,5 g) como un sólido pardusco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,06 (s, 1H, intercambiable), 7,78 (s, 1H, intercambiable), 7,72 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 7,67 - 7,55 (m, 3H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 6,58 (t, 1H, J = 7,20 Hz), 5.86 (s, 1H), 4,83 (s, 2H, intercambiable ), 3,85 (dd, 1H, J = 12,4, 7,6 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 12,8, 4,8 Hz);
MS: m/z 381 (M 1).
Etapa 8: Preparación de N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-1,3-benzodiazol-2-amina
Figure imgf000017_0003
A una solución de 3-{2-azido-1 -[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1 -feniltiourea (de la Etapa 7) (2,5 g, 6,57 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió ácido yodoacético (1,2 g, 7,0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (3 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente para producir N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-1,3-benzodiazol-2-amina (1,5 g) como un sólido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,0 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,40 Hz), 7,66 - 7,59 (m, 3H) , 7,14 (dd, 2H, J = 5,3, 3,6 Hz), 6,88 (dd, 2H, J = 5,72, 3,16 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 5,60 Hz), 3,77 (dd, 1H, J = 12,6 , 8,0 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 12,6, 8,0 Hz);
MS: m/z 347 (M 1).
Etapa 9: Preparación de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina A una solución de N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-1,3-benzodiazol-2-amina (de la Etapa 8) (1,5 g, 4,3 mmol) en metanol (50 mL) se le añadió Pd/C (10%) (0,50 g) y la reacción se colocó en un autoclave bajo atmósfera de hidrógeno a una presión 71,12 Psi durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. A la capa orgánica se le añadió HCl concentrado (3 gotas) y se evaporó para producir clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (1 g) como un sólido marrón que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 13,22 (br s, 2H), 10,34 (br s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 5,36 (br s, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 2H);
MS: m/z 321 (M 1).
Ejemplo 1, Etapa 10: preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2-oxazol-3-carboxamida.
Figure imgf000018_0001
A una solución de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (de la Etapa 9) (0,25 g, 0,701 mmol) en THF (20 mL) se le añadió trietilamina (0,43 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,102 mmol) seguido de Py-BOP (0,548 g, 1,051 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se le añadió ácido isoxazol-3-carboxílico (0,097 g, 0,858 mmol) y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la masa de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,330 g) que se purificó mediante Grace (se utilizó un cartucho previamente empacado de 24,0 g) usando metanol al 6% en cloroformo como eluyente para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2-oxazol-3-carboxamida (0,110 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 8,68 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (dd, 2H, J = 5,6, 2,8 Hz), 7,21 (dd, 2H, J = 6,0, 3,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 1,6 Hz ), 5,40 (dd, 1H, J = 8,0, 4,8 Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 14,0, 8,8 Hz);
MS: m/z 416,1 (M 1).
Ejemplo 2: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclobutanocarboxamida.
Figure imgf000018_0002
A una solución de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (del Ejemplo 1, Etapa 9) ( 0,25 g, 0,701 mmol) en THF (20 mL) se añadió trietilamina (0,3 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,102 mmol) seguido de Py-BOP (0,548 g, 1,051 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se le añadió ácido ciclobutano carboxílico (0,070 g, 0,590 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un producto sin purificar (0,300 g) que se purificó mediante Grace (se utilizó un cartucho previamente empacado de 24,0 g) usando metanol al 6% en cloroformo como eluyente para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclobutanocarboxamida (0,120 g) como un sólido blanquecino .
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,29 - 7,27 (m, 2H) , 7,15­ 7,11 (m, 2H), 5,09 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3,05 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 2,21 - 2,14 ( m, 2H), 2,11 - 2,09 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,91 (m, 1H);
MS: m/z 403,1 (M 1)
Ejemplo 3: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclopropanocarboxamida.
Figure imgf000019_0001
A una solución de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (del Ejemplo 1, Etapa 9) ( 0,300 g, 0,841 mmol) en THF (20 mL) se le añadió trietilamina (0,3 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,102 mmol) seguido de Py-BOP (0,656 g, 1,261 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (0,065 g, 0,620 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un producto sin purificar (0,33 g) que se purificó por Grace (se utilizó un cartucho previamente empacado de 24,0 g) usando metanol al 6% en cloroformo como eluyente para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}ciclopropanocarboxamida (0,117 g) como un sólido blanco .
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,81 (t, 2H, J = 7,48 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (dd, 2H, J = 6,0, 3,2 Hz), 7,26 (dd, 2H, J = 6,0, 3,2 Hz), 5,36 (dd, 1H, J = 8,9, 4,7 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 14,2, 9,4 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 14,2, 9,1 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 6,6, 2,9 Hz), 0,91 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 0,77 - 0,72 ( m, 2H);
MS: m/z 389,0 (M 1).
Ejemplo 4: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000019_0002
A una solución de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (del Ejemplo 1, Etapa 9) (0,280 g, 0,785 mmol) en THF (20 mL) se le añadió trietilamina (0,33 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,355 mmol) seguido de Py-BOP (0,613 g, 1,179 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se le añadió ácido 1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (0,090 g, 0,785 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,420 g) que se purificó mediante HPLC preparativa para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; ácido trifluoroacético (0,150 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 9,2 (s, 1H), 7,89 (t, 2H, J = 14,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,63 (t, 1 H , J = 7,6 Hz), 7,38 (dd, 2H, J = 6,0, 3,2 Hz), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 5,50 (dd, 1H, J = 8,4, 4,4 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 14,0, 4,4 Hz), 3,98 (dd, 1H, J = 14,0, 8,8 Hz);
MS: m/z 417,1 (M 1).
Ejemplo 5: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirimidin-4-carboxamida; ácido trifluoroacético.
A una solución de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]etano-1,2-d¡am¡na (del Ejemplo 1, Etapa 9) (0,25 g, 0,701 mmol) en THF (20 mL) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,3 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,102 mmol) segu¡do de Py-BOP (0,548 g, 1,401 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente. Después de 15 m¡nutos, se le añad¡ó ác¡do p¡r¡m¡d¡n-4-carboxíl¡co (0,087 g, 0,701 mmol) y se cont¡nuó ag¡tando durante 16 h. La masa de reacc¡ón se diluyó con una soluc¡ón acuosa de b¡carbonato de sod¡o al 10% (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón de salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar un producto s¡n pur¡f¡car (0,380 g) que se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para produc¡r N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirimidin-4-carboxamida; ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,125 g) como un sól¡do blanquec¡no.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 9,29 (s, 1H), 9,10 (d, 1H, J = 5,12 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,90 (d, 2H) , J = 7,5 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,38 (dd, 2H, J = 5,7, 3,4 Hz), 7,24 (dd, 2H , J = 5,8, 3,0 Hz), 5,43 (s, 1H), 4,09 (d, 2H, J = 5,7 Hz);
MS: m/z 427,0 (M 1).
Ejemplo 6: Preparac¡ón de N-{2-[(1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)am¡no]-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]et¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; ác¡do tr¡fluoroacét¡co.
Figure imgf000020_0001
A una soluc¡ón de clorh¡drato de N1-(1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l)-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]etano-1,2-d¡am¡na (del Ejemplo 1, Etapa 9) ( 0,258 g, 0,785 mmol) en THF (20 mL) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,33 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,354 mmol) segu¡do de Py-BOP (0,613 g, 1,57 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 15 m¡nutos, se le añad¡ó ác¡do p¡colín¡co (0,097 g, 0,785 mmol) y se cont¡nuó ag¡tando durante 16 h. Luego, la masa de reacc¡ón se diluyó con una soluc¡ón acuosa de b¡carbonato de sod¡o al 10% (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón de salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,340 g) que se purificó mediante HPLC preparativa para producir N-{2-[(1 H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridin-2-carboxamida; ácido trifluoroacético (0,130 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 8,63 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,07 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,92 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,38 (dd, 2H, J = 6,0, 3,2 Hz), 7,26 -7,21 (m, 2H), 5,46 (dd, 1H, J = 8,0, 5,2 Hz), 4,14 - 4,00 (m, 2H);
MS: m/z 426,1 (M 1).
Ejemplo 7: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-cianobenzamida.
Figure imgf000020_0002
A una suspensión de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (del Ejemplo 1, Etapa 9) (0,350 g, 0,98 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió trietilamina (0,4 mL, d = 0,726 g/cm3, 3,0 mmol), PyBOP (0,77 g, 1,0 mmol) seguido de ácido 3-cianobenzoico (0,28 g, 2,0 mmol) y se continuó agitando durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,45 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 -400) eluyendo con metanol al 7% en Dc M para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil) fenil]etil}-3-cianobenzamida (0,21 g) como un sólido blanquecino
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 8,19 - 8,14 (m, 2H), 7,89 - 7,86 (m, 3H), 7,71 - 7,60 (m, 3H), 7,37 (dd, 2H, J = 5,96, 3.08 Hz), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 5,49 (dd, 1H, J = 8,70, 4,64 Hz), 4,09 (dd, 1H, J = 14,16, 4,68 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 14,16, 8,84 Hz);
MS: m/z 450 (M 1).
Figure imgf000021_0001
A una suspensión de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (del Ejemplo 1, Etapa 9) ( 0,2 g, 0,56 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió trietilamina (0,4 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,0 mmol) y PyBOP (0,43 g, 0,77 mmol) seguido de ácido tetrahidro-2H-piran-4 carboxílico (0,10 g, 0,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL), se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,3 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) eluida con metanol al 7% en diclorometano para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}oxano-4-carboxamida (0,09 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,81 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (dd, 2H, J = 5,80, 2,80 Hz), 7,28 -7,23 (m, 2H), 5,39 (dd, 1H, J = 4,80, 8,60 Hz), 4,02 - 3,95 (m, 2H), 3,86 (dd, 1H, J = 14,20, 4,80 Hz), 3,70 (dd, 1H), J = 14,00, 8,80 Hz), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 4H);
MS: m/z 433,1 (M 1).
Ejemplo 9: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-fluorobenzamida.
Figure imgf000021_0002
A una suspensión de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano-1,2-diamina (del Ejemplo 1, Etapa 9) ( 0,200 g, 0,56 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió trietilamina (0,4 mL, d = 0,726 g/cm3, 2,0 mmol) y PyBOP (0,43 g, 0,84 mmol) seguido de ácido 3-fluorobenzoico (0,11 g, 0,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL), se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,3 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con metanol al 7% en DCM para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-fluorobenzamida (0,09 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,60 Hz), 7,70 - 7,58 (m, 4H), 7,47 - 7,42 (m, 1H) , 7,37 (dd, 2H, J = 6,00, 3,20 Hz), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 5,50 (dd, J = 8,40, 4,80 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 14,00, 4,80 Hz, 1H ), 3,92 (dd, 1H, J = 8,80, 14,00 Hz);
MS: m/z 443,1 (M 1).
Ejemplo 10: Preparación de N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida.
Etapa 1: Preparación de N-{2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000022_0001
A una solución de N-{2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 1, Etapa 4) (5 g, 15,147 mmol) en metanol (150 mL ) se le añadió Pd/C (10%) (0,100 g) y la mezcla se colocó en un autoclave bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 71,12 Psi durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con metanol (1.000 mL) y la capa orgánica se evaporó para producir N-{2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (3,6 g) como un sólido de color beige, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,60 - 7,53 (m, 4H), 7,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 2,71 - 2,67 (m, 2H), 1,56 (br s, 2H), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 305,1 (M 1).
Etapa 2: Preparación de N-{2-propanamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000022_0002
A una solución de N-{2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (2 g, 6,572 mmol) en DCM (100 mL) se le añadió TEA (2,3 mL, d = 0,726 g/cm3, 16,431 mmol) a 0 °C, seguido de cloruro de propionilo (0,55 mL, d = 1,404 g/cm3, 7,886 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (2,4 g) como una goma de color parduzco, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con acetato de etilo al 7% en hexano para producir N-{2-propanamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (1,3 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,83 (s, 1H), 7,57 (dd, 5 H, J = 34,4, 14,4 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,21 - 3,24 (m, 2H), 1,99 (dd, 2H, J = 15,2, 7,6 Hz), 1,36 (s, 9H), 0,91 (t, 3 H, J = 7,6 Hz);
MS: m/z 261,2 [(M 1)-Boc].
Etapa 3: Preparación de N-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000022_0003
A una suspensión de N-{2-propanamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 2) (1,3 g, 3,60 mmol) en DCM (30 mL) se le añadió TFA (6,3 mL, d = 1,49 g/cm3, 82,463 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para producir N-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida; ácido trifluoroacético (1,1 g) como una goma amarilla, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,46 (br s, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,71 (t , 2H, J = 6,0 Hz), 4,56 (d, 1H J = 7,6 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 2,01 (dd, 2H, J = 7,6, 15,2 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,6 Hz);
MS: m/z 261,2 (M 1).
Etapa 4: Preparación de N-{2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida
Figure imgf000023_0001
A una suspensión de N-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida; ácido trifluoroacético (de la Etapa 3) (1,1 g, 3,64 mmol) en diclorometano (30 mL), se le añadió tiofosgeno (0,5 mL, d = 1,5 g/cm3, 6,33 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (15 mL) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para producir N-{2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida (1,2 g) como una goma roja, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,68 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 5,36 (dd, 1H, J = 7,2, 5,2 Hz), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 2,08 (dd, 2H, J = 15,2, 7,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Etapa 5: Preparación de N-{2-[(fenilcarbamotioil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida
Figure imgf000023_0002
Una mezcla de N-{2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida (de la Etapa 4) (1,2 g, 3,969 mmol) y benceno-1,2-diamina (0,430 g, 3,969 mmol) en DCM (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar (1,7 g) como una goma de color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con metanol al 8% en cloroformo para producir N-{2-[(fenilcarbamotioíl)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida (0,9 g) como un sólido pardusco.
MS: m/z 411,5 (M 1).
Ejemplo 10, Etapa 6: N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida.
Figure imgf000023_0003
A una solución de N-{2-[(fenilcarbamotioil)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida (de la Etapa 5) (0,9 g, 2,193 mmol) en metanol (20 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,510 g, 2,741 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (1 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente para producir N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida (0,2 g) como un sólido marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ó 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 5,06 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,44 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,01 (dd, 2H, J = 15,2, 7,2 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
El producto anterior se resolvió en sus enantiómeros mediante SFC quiral usando una columna: Lux C4 y cosolvente: amoníaco 20 mM en IPA (% de cosolvente: 40) con CO2.
Ejemplo 10a: N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}propanamida, Isómero 1
Figure imgf000024_0001
A una solución de terc-butil N-{2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato (del Ejemplo 1, Etapa 2) (27,5 g, 90,1 mmol) en diclorometano (1.250 mL), se le añadió trifenilfosfina (35,43 g, 135,1 mmol) seguido de tetrabromometano (35,84 g, 108,1 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar como un líquido amarillento, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60 - 120) eluyendo con cloroformo al 80% en éter de petróleo para producir N-{2-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (9,0 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,77 - 7,59 (m, 5H), 4,90 (s, 1H), 3,65 (dd, J = 8,40 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000025_0001
A una solución de pirrolidin-2-ona (2,42 g, 29 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se le añadió carbonato de cesio (22,3 g, 68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Luego se añadió N-{2-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (4,2 g, 11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir (5 g) de un líquido rojizo, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (0,55 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,73 - 7,57 (m, 5H), 5,26 - 4,85 (m, 1H), 3,53 - 3,29 (m, 4H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,84 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H);
MS: m/z 273,2 (M 1) (pérdida de Boc).
Etapa 3: Preparación de 1 -{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona; ácido trifluoroacético
Figure imgf000025_0002
A una solución de N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 2) (0,55 g, 1,47 mmol) en diclorometano (15 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (1,13 mL, 14,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se concentró para producir (550 mg) como una goma blanquecina, que se purificó mediante HPLC preparativa para producir 1-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil} pirrolidin-2-ona; ácido trifluoroacético (0,3 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: D2O) ó 7,93 (s, 1H), 7,79 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (q , J = 6,48 Hz, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,51 (q, J = 6,20 Hz, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,09 - 2,17 (m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H); MS: m/z 273,2 (M 1).
Etapa 4: Preparación de 1-{2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona
Figure imgf000025_0003
A una suspensión de 1-{2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona; ácido trifluoroacético (de la Etapa 3) (0,3 g, 0,77 mmol) en diclorometano (15 mL), enfriada a 0 °C, se le añadió tiofosgeno (0,18 mL, 2,3 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para producir 1-{2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona (0,24 g) como una goma rojiza.
MS: m/z 315,2 (M 1).
Etapa 5: Preparación de 1-(2-aminofenil)-3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]tiourea
Una mezcla de 1-{2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona (de la Etapa 4) (0,25 g, 0,79 mmol) y 1,2-fenilendiamina ( 86 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un producto sin purificar (350 mg) como una goma de color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) eluyendo con metanol al 8% en cloroformo para producir 1-(2-aminofenil)-3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]tiourea (300 mg) como una goma pardusca.
MS: m/z 423,2 (M 1).
Ejemplo 11, Etapa 6: Preparación de 1-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona.
Figure imgf000026_0001
A una solución de 1-(2-aminofenil)-3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]tiourea (de la Etapa 5) (300 mg, 0,71 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,2 g, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (350 mg), que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230 - 400) usando metanol al 10% en cloroformo como eluyente para producir 1-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}pirrolidin-2-ona (103 mg, 37%) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,83 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,59 (q, J = 7,60 Hz, 2 H ), 7,29 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,84 (q, J = 8,40 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,39 - 3,27 (m, 2H), 2,14 - 2,10 (m, 2H), 1,80 (t, J = 7,60 Hz, 2H);
MS: m/z 389,2 (M 1).
Ejemplo 12: Preparación de N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxi acetamida.
Figure imgf000026_0002
Etapa 1: Preparación de ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético
Figure imgf000026_0003
A una solución de ácido (2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético (disponible comercialmente) (100 g, 456 mmol) en terc-butanol se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (456 mL, 913 mmol). A continuación, se le añadió anhídrido de Boc (129,4 mL, 593 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La masa de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente t-butanol, el residuo se acidificó (pH = 2) usando una solución acuosa saturada de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético (140 g) como un sólido blanquecino.
MS: m/z 318,2 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-[(1R)-2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000026_0004
A una solución agitada de ácido (2R)-2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acético (142 g, 445,1 mmol) (del Ejemplo 12, Etapa 1) en THF (2.400 mL), se le añadió trimetilamina (81,26 mL, 578 mmol) seguido de cloroformiato de isobutilo (63,63 mL, d = 1,05 g/mL, 489 mmol) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 6 h. Se formó el sólido en la masa de reacción, que se filtró a 0 °C y se lavó el residuo con THF, se le añadió el filtrado a una mezcla enfriada de NaBH4 (33,65 g, 890 mmol) en agua (100 mL). Luego, la masa de reacción se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un líquido amarillento, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60 - 120) usando acetato de etilo al 25% en hexano para producir N-[(1R)-2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (88,0 g) como un sólido blanquecino.
MS: m/z 206,2 (M 1, pérdida de Boc)
Etapa 3: Preparación de N-[(1R)-2-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000027_0001
A una solución de N-[(1R)-2-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 12, Etapa 2) (6,75 g, 22,10 mmol) en se le añadió diclorometano (70 mL), TEA (9,31 mL, 66,32 mmol) a 0 °C, seguido de cloruro de mesilo (3,04 g, 26,53 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y se evaporó para obtener el producto N-[(1 R)-2-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (6,20 g) como un líquido marrón, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,80-7,59 (m, 5H), 5,01 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 3,18 (s, 3H) 1,37 (s, 9H);
MS: m/z 284,2 [(M 1)-Boc].
Etapa 4: Preparación de N-[(1R)-2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000027_0002
A una solución de N-[(1R)-2-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 12, Etapa 3) (9,0 g, 23,47 mmol ) en DMF (90 mL), se le añadió azida de sodio (6,10 g, 93,90 mmol) a 0 °C y se agitó durante 12 h a 80 °C. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió agua helada (200 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir un material sin purificar como un sólido de color amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 25% en éter de petróleo, como eluyente, para producir N-[(1R)-2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (6,10 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,68 - 7,57 (m, 3H), 4,86 (br s, 1H), 3,51 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 1,39 (s, 9H);
IR (puro): 2.099,6 cm'1
Etapa 5: Preparación de N-[(1R)-2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000027_0003
A una solución agitada de N-[(1R)-2-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 12, Etapa 4) (5,9 g, 17,86 mmol) en metanol ( 60 mL) se le añadió Pd/C(1,90 g) (20% p/p) bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla se hidrogenó (bajo una presión de globo) a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el residuo se lavó con metanol (3 x 100 mL). El filtrado combinado se concentró para proporcionar N-[(1R)-2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (4,2 g) como un líquido marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,59 - 7,43 (m, 4H), 7,44 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,49 (br s, 0,5H), 4,09 (br s, 0,5H), 3,17 (s, 2H), 2,70 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 305,2 (M 1).
Etapa 6: Preparación de N-[(1R)-2-(2-metoxiacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000028_0001
A una solución de N-[(1R)-2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 12, Etapa 5) (1,8 g, 5,91 mmol) y trimetilamina (2,49 mL, 17,74 mmol) en DCM (20 mL), se le añadió gota a gota cloruro de 2-metoxiacetilo (0,77 g, 7,09 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con DCM (2 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir material sin purificar que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice de malla 60 - 120 eluyendo con MeOH al 2% en DCM para proporcionar N-[(1R)-2-(2-metoxiacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (1,6 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,88 (s, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 5H), 4,79 (q, 1H, J = 6,68 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 277,2 [(M 1)-Boc].
Etapa 7: Preparación de N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000028_0002
A una solución de N-[(1R)-2-(2-metoxiacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 12, Etapa 6) (0,5 g, 1,33 mmol) en DCM (5 mL), se le añadió TFA (0,406 mL, d = 1,49 g/mL, 5,31 mmol) a 0 °C y la masa de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La masa de reacción se evaporó a sequedad para proporcionar (N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida; ácido trifluoroacético (0,35 g) como un sólido marrón pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,50 (s, 3H), 8,03 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,77 (q, 2H, J = 7,6 Hz ), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 4,56 (q, 1H, J = 6,0 Hz), 3,76 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,59 - 3,54 (m, 1H), 3,22 (s, 3H); MS: m/z 277,2 (M 1).
Etapa 8: Preparación de N-[(2R)-2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida
Figure imgf000028_0003
A una suspensión de N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida; ácido trifluoroacético (del Ejemplo 12, Etapa 7) (1,8 g, 4,82 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriado a 0 °C se le añadió tiofosgeno (1,11 mL, d = 1,5 g/mL, 14,46 mmol) seguido de solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (10 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para producir N-[(2R)-2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida (1,2 g) como una goma roja.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,66 - 7,57 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 3,54 -3,45 (m, 1H), 3,45 (s, 3H);
MS: m/z 319,2 (M 1).
Etapa 9: Preparación de N-[(2R)-2-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida
Figure imgf000029_0001
Una mezcla de N-[(2R)-2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida (del Ejemplo 12, Etapa 8) (0,35 g, 1,09 mmol) y 1,2-fenilendiamina (0,119 g, 1,09 mmol) se agitó en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un producto sin purificar (0,5 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 3% en cloroformo para producir N-[(2R)-2-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida (0,22 g) como un sólido marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,96 (s, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,64 - 7,56 (m, 5H), 6,98 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5.70 (br s, 1H), 4,81 (br s, 1H), 3,75 - 3,74 (m, 2H ), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 3,24 (s, 3H);
MS: m/z 427,2 (M 1).
Ejemplo 12, Etapa 10: N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida
Figure imgf000029_0002
A una solución de N-[(2R)-2-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida (0,22 g, 0,515 mmol) (del Ejemplo 12, Etapa 9) en metanol (4 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,096 g, 0,515 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (0,4 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 4% en cloroformo como eluyente para producir N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-metoxiacetamida (0,125 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,86 (s, 1H), 8,02 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 2H) , 7,30 (br s, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 5,15 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,19 (s, 3H);
MS: m/z 393,2 (M 1).
Ejemplo 13: Preparación de N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida
Figure imgf000029_0003
Etapa 1: Preparación de N-[(1R)-2-(2-hidroxiacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000029_0004
A una solución de ácido 2-hidroxiacético (0,375 g, 4,92 mmol), TEA (0,998 g, 9,85 mmol) en DMF (10 mL), se le añadió reactivo BOP (2,18 g, 4,92 mmol), seguido de la adición de N-[(1R)-2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 12, Etapa 5) (1 g, 3,28 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto sin purificar (1,2 g) como un material gomoso marrón, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 7% en cloroformo para producir N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida; ácido trifluoroacético (0,55 g) como goma blanca.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, D2O) ó 7,56 (t, 4 H, J = 4,36 Hz), 4,69 (t, 1H, J = 6,32 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,41 (dd , 1H, J = 6,00, 12,92 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 8,60, 13,50 Hz), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 263,2 [(M 1)-Boc].
Etapa 2: Preparación de N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000030_0001
A una solución enfriada (0 °C) de N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida; ácido trifluoroacético (de la Etapa 1) (0,55 g, 1,5 mmol) en diclorometano (10 mL), se le añadió TFA (0,17 g, 1,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se concentró para producir N-[(2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida; ácido trifluoroacético (0,55 g) como una goma marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,45 (br s,4H, intercambio D2O), 7,87 (s, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 4,55 (t, 1H, J = 6,00 Hz ), 3,78 (d, 2H, J = 3,60 Hz), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,56 - 3,52 (m, 1H);
MS: m/z 263,2 (M 1).
Etapa 3: Preparación de 2-hidroxi-N-[(2R)-2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]acetamida
Figure imgf000030_0002
A una solución agitada de N-[(2R)-2-ammo-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-mdroxiacetamida; ácido trifluoroacético (de la Etapa 2) (0,35 g, 0,93 mmol) y tiofosgeno (0,46 g, 2,79 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante una hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se diluyó con diclorometano (20 mL) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 2-hidroxi-N-[(2R)-2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]acetamida (0,38 g ) como un líquido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,16 (br s, 1H, intercambio de D2O), 7,78 - 7,69 (m, 4H), 5,76 (s, 1H), 5,42 (q, 1H, J = 4,80 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 1H), 3,52 - 3,50 (m, 1H).
Etapa 4: Preparación de N-[(2R)-2-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida
Figure imgf000030_0003
A una solución de 2-hidroxi-N-[(2R)-2-isotiocianato-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]acetamida (de la Etapa 3) (0,35 g, 1,15 mmol) en diclorometano ( 10 mL), se le añadió benceno-1,2-diamina (0,124 g, 1,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con hexano (5 mL) para producir N-[(2R)-2-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida (0,35 g, 73%) como una goma marrón.
MS: m/z 412,7 (M 1).
Ejemplo 13, Etapa 5: Preparación de N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida
Figure imgf000031_0001
A una solución de N-[(2R)-2-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida (de la Etapa 4) ( 0,35 g, 0,85 mmol) en metanol (10 mL), se le añadió ácido yodo acético (0,158 g, 0,85 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el producto como la sal HI. Este se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NaOH al 10% y la capa orgánica se evaporó a sequedad para producir N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2-hidroxiacetamida (0,09 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, D2O) 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,20 Hz), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,14 - 7,11 (m, 2 H ), 6,90 - 6,88 (m, 2H), 5,11 (q, 1H, J = 8,00 Hz), 3,78 (d, 2H, J = 4,00 Hz), 3,57 - 3,47 (m, 2H);
MS: m/z 379,2 (M 1).
Ejemplo 14: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida
Figure imgf000031_0002
Etapa 1: Preparación de ácido 3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico
Figure imgf000031_0003
Se calentó a reflujo una mezcla de ácido malónico (298,82 g, 2.872 mmol), formiato de amonio (362,14 g, 5.743 mmol) y 3-(trifluorometil)benzaldehído (disponible comercialmente) (500 g, 2.873 mmol) en etanol (1.000 mL) durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar el etanol y el residuo se trituró con acetona (2.500 mL). El sólido se filtró y se secó para producir ácido 3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (255 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 4,98 (br s, 1H), 3,36 (dd, 1H, J = 16,0, 8,0 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 17,6, 5,6 Hz);
MS: m/z 234 (M 1).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico
Figure imgf000031_0004
A una suspensión de ácido 3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (de la Etapa 1) (500 g, 2.144 mmol) en t-BuOH (2.500 mL) enfriada a 0 °C se le añadió NaOH (171,52 g, 4.288 mmol) disuelto en agua (1.250 mL). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió gota a gota anhídrido de Boc (561,56 g, 2.573 mmol) y luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y el pH de la mezcla se ajustó hasta 6 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.000 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para producir ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (595 g) como una goma incolora.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 67,78 (br s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 6,14 (br s, 1H), 4,90 (br s, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,35 (s, 9H);
MS: m/z 332 (M-1).
Etapa 3: Preparación de N-{3-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000032_0001
A una suspensión de ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (de la Etapa 2) (50 g, 150,01 mmol) en THF (150 mL ) se le añadió TEA (24,61 mL, d = 0,72 g/mL, 180,01 mmol) y cloroformiato de isobutilo (19,51 mL, d = 1,05 g/mL, 150,01 mmol) a 0 °C y se agitó a una temperatura de 0 °C durante 4 h . El sólido formado se filtró a 0 °C y el residuo se lavó con THF (50 mL). El filtrado combinado se añadió a una mezcla enfriada de NaBH4 (14,19 g, 375,02 mmol) en agua (100 mL). Luego, la masa de reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 30 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un líquido amarillento (41 g) que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 35% en éter de petróleo como eluyente para producir N-{3-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (28,0 g) como un líquido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,63 - 7,50 (m, 5H), 4,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,56 (s, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 1H) , 3,28 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 1,83 (dd, 1H, J = 12,0, 6,0 Hz), 1,72 (dd, 1H, J = 12,8, 6,4 Hz), 1,38 (s, 9H);
MS: m/z 220,1 [(M 1)-Boc].
Etapa 4: Preparación de N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000032_0002
A una solución de N-{3-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 3) (100 g, 313,16 mmol) en diclorometano (1000 mL), se le añadió TEA (132,04 mL, 939,49 mmol) a 0 °C, seguido de cloruro de mesilo (31,50 mL, d = 1,48 g/mL, 407,11 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (112 g) como un líquido marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,68 - 7,57 (m, 5H), 4,73 (q, 1H, J = 8,48 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 9,88, 6,92 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 11,0, 5,72 Hz), 3,16 (s, 3H), 2,07 (q, 2H, J = 5,76 Hz), 1,35 (s, 9H);
MS: m/z 298,0 [(M 1)-Boc].
Etapa 5: Preparación de N-{3-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000032_0003
A una solución de N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 4) (105 g, 264,21 mmol) en Dm F (1000 mL), se le añadió azida de sodio (68,69 g, 1056,8 mmol) a 0 °C y se agitó durante 12 ha 80 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua helada (1.000 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir material sin purificar como un sólido amarillo. Este se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 25% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar el producto N-{3-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil} carbamato de terc-butilo (59 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,57 - 7,49 (m, 4H), 5,02 (br s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 3,37 (q, 2H, J = 6,4 Hz) , 2,06 - 2,02 (m, 2H), 1,44 (s, 9H);
MS: m/z 245,1 [(M 1)-Boc];
IR (puro): 2096,5 cm-1.
Etapa 6: Preparación de N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000033_0001
A una soIución agitada de N-{3-azido-1-[3-(trifIuorometiI)feniI]propiI}carbamato de terc-butiIo (de Ia Etapa 5) (60 g, 174,24 mmol) en metanol (600 mL) se le añadió Pd/C(14,83 g) (20% p/p) en una atmósfera inerte. La mezcla se hidrogenó (a presión de globo) a temperatura ambiente durante 12 h. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el residuo se lavó con metanol (3 x 150 mL). El filtrado combinado se concentró para proporcionar N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (48 g) como un líquido marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 7,66 - 7,55 (m, 5H), 4,71 (br s,1H), 3,50 (br s,2H), 2,51 - 2,47 (m, 2H), 1,73 (dd, 1H, J = 13,76, 7,44 Hz), 1,66 (dd, 1H, J = 14,08, 7,88 Hz), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 319,2 (M 1).
Etapa 7: Preparación de N-{3-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000033_0002
A una mezcla de N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 6) (70 g, 219,89 mmol) y trimetilamina (92,65 mL, d = 0,72 g/mL, 659,67 mmol) en DCM (700 mL), se le añadió gota a gota anhídrido acético (25,98 mL, d = 1,08 g/mL, 274,86 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL), se extrajo con DCM (2 x 250 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para proporcionar un producto sin purificar. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60­ 120) eluyendo con MeOH al 2,5% en DCM para producir N-{3-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (55,00 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,66 - 7,58 (m, 5H), 7,82 (br s, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 1,78 (s, 3H), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 260,8 [(M 1)-Boc]
Etapa 8: Preparación de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000033_0003
A una solución de N-{3-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 7) (60,0 g, 166,49 mmol) en DCM (600 mL), se le añadió TFA (105,47 mL, d = 1,49 g/mL, 665,96 mmol) a 0 °C, y luego la masa de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La masa de reacción se evaporó hasta sequedad para producir N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida; ácido trifluoroacético (55,0 g) como un sólido de color marrón pálido.
MS: m/z 261,1 (M 1).
Etapa 9: Preparación de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida
Figure imgf000034_0001
A una suspensión de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida; ácido trifluoroacético (de la Etapa 8) (20,0 g, 55,97 mmol) en diclorometano (200 mL) enfriado a 0 ° C se le añadió tiofosgeno (12,87 mL, d = 1,5 g/mL, 167,93 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Luego de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para producir N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil] propil}acetamida (16,50 g) como una goma roja.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,62 - 7,54 (m, 4H); 5,69 (br s, 1H), 4,94 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (s, 3H);
MS: m/z 303,0 (M 1).
Etapa 10: Preparación de N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil) acetamida
Figure imgf000034_0002
Una mezcla de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (de la Etapa 9) (16,50 g, 54,57 mmol) y 1,2-fenilendiamina (5,902 g, 54,57 mmol) en diclorometano (1.650 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar (23 g) como una goma pardusca, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) con metanol al 3% en cloroformo como eluyente, para producir N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)acetamida (16,0 g) como un sólido marrón.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó 8,91 - 8,84 (m, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,71 - 7,54 (m, 6H), 6,97 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,60 (br s, 1H), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m , 2H), 1,84 (s, 3H); MS: m/z 411,0 (M 1).
Ejemplo 14, Etapa 11: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida
Figure imgf000034_0003
A una solución de N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)acetamida (de la Etapa 10) (11 g, 26,79 mmol) en metanol (110 mL), se le añadió ácido yodoacético (4,98 g, 26,79 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (15,5 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 4% en cloroformo como eluyente para producir N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (6 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,71 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,55 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 4,97 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,79 (s, 3H);
MS: m/z 377,0 (M 1).
El producto anterior se resolvió en sus dos enantiómeros mediante SFC quiral. Método: Columna: Celulosa C YMC;
Fase móvil 'A': amoníaco 20 mM en IPA; Flujo: 3,0 mL/min.
Ejemplo 14a: (-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (Isómero 1).
El enantiómero (-) fue el primero en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 7,78 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,19 - 7,17 (m, 2H), 6,98 -6.94 (m, 2H), 5,01 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 1H), 2,08 (q, 2H, J = 7,6 Hz) , 1,95 (s, 3H); MS: m/z 377,0 (M 1);
SFC quiral: TA = 2,62; [a]o254= -79,8 (MeOH, c = 0,10).
Ejemplo 14b: (+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (Isómero 2)
El enantiómero (+) fue el segundo en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 7,78 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,19 - 7,17 (m, 2H), 6,98 -6.94 (m, 2H), 5,01 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 1H), 2,08 (q, 2H, J = 7,6 Hz) , 1,95 (s, 3H); MS: m/z 377,0 (M 1);
SFC quiral: TA = 3,35; [a]o257 = 77,14 (MeOH, c = 0,14).
Ejemplo 15: Preparación de N-(3-{[4-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-1,2-oxazol-3-carboxamida
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Preparación de N-[3-(1,2-oxazol-3-ilformamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 14, Etapa
6) (3 g, 9,43 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno en THF (30 mL) se le añadió TEA (2,4 g, 17,25 mmol) a 0 °C seguido
de HBTU (7,1 g, 19 mmol). Después de 15 min, se le añadió en porciones ácido isoxazol-3-carboxílico (1,06 g, 9,38
mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se
lavó con solución de salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir una
goma (2,0 g), que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 7% en cloroformo para proporcionar el producto deseado N-[3-(1,2-oxazol-3-ilformamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil] propil]carbamato de terc-butilo (1,2 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ó 9,07 (d, 1H, J = 1,60 Hz), 7,68 - 7,55 (m, 4H), 6,85 (d, 1H, J = 1,60 Hz), 4,67 (q,
1H, J = 7,60 Hz), 3,25 (d, 2H, J = 6,40 Hz), 1,93 (d, 2H, J = 7,20 Hz), 1,33 (s, 9H);
MS: m/z 314,1 [(M 1)-Boc].
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1,2-oxazol-3-carboxamida
Figure imgf000036_0001
A una solución agitada de N-[3-(1,2-oxazol-3-ilformamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (1,2 g, 3 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno en DCM (15 mL) se añadió HCl 4,0 M en dioxano (7,25 mL, 14 mmol) a -20 °C y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 4 h, el sólido formado en la masa de reacción se concentró y el sólido se lavó con hexano y se secó para producir clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil) fenil]propil}-1,2-oxazol-3-carboxamida (0,95 g) como una goma amarilla, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ó 9,08 (d, 1H, J = 1,20 Hz), 8,01 - 7,61 (m, 4H), 6,88 (d, 1H, J = 1,20 Hz), 4,44 (br s,1H), 3,22 (dd, 1H, J = 13,2, 6,4 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 13,2, 6,4 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 13,2, 6,8 Hz), 2,17 ( dd, 1H, J = 14,4, 7,2 Hz);
MS: m/z 314,1 (M 1).
Etapa 3: Preparación de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1,2-oxazol-3-carboxamida
Figure imgf000036_0002
A una suspensión de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1,2-oxazol-3-carboxamida (de la Etapa 2) (0,95 g, 2,73 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriado a 0 °C se le añadió tiofosgeno (0,21 mL, d = 1,5 g/mL, 2,73 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para producir N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil) fenil]propil}-1,2-oxazol-3-carboxamida (0,54 g) como una goma roja, utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ó 9,04 (d, 1H, J = 1,60 Hz), 7,86 - 7,68 (m, 4H), 6,84 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 5,29 (dd, 1H, J = 8,4, 5,2 Hz), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,37 - 2,24 (m, 2H);
MS: m/z 356,1 (M 1)
Etapa 4: Preparación de 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetanol
Figure imgf000036_0003
A una solución agitada de 4-(bromometil)-2,1,3-benzotiadiazol (disponible comercialmente) (5 g, 22 mmol) en una mezcla 1:1 de dioxano:agua (60 mL) se le añadió K2CO3 (15 g, 109 mmol) y se calentó a reflujo. Después de 16 h, la mezcla de reacción anterior se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto deseado (3,0 g) como un líquido amarillo. Se purificó mediante columna ultrarrápida (gel de sílice 230-400), se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano para producir 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetanol (2,5 g) como un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,96 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 5,51 (t, 1H, J = 5,60 Hz), 5,02 (d , 2H, J = 5,20 Hz);
MS: m/z 166 (M).
Etapa 5: Preparación de (2,3-diaminofenil)metanol
Figure imgf000037_0001
A una solución agitada de 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetanol (2,5 g, 15 mmol) (de la Etapa 4) en metanol (150 mL) se le añadió níquel Raney (100% p/p, lavado cinco veces con metanol) y se hidrogenó (a presión de balón) a temperatura ambiente. Después de 16 h, la masa de reacción anterior se filtró a través de un lecho de Celite, el residuo se lavó con metanol (3 x 250 mL). El filtrado combinado se concentró para producir (2,3-diaminofenil)metanol (1,6 g) como una goma.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 6,48 (d, 1H, J = 7,20 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 7,20 Hz), 6,36 (t, 1H, J = 7,20 Hz), 4,92 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,35 (d, 4 H, J = 14,80 Hz);
MS: m/z 139 (M 1).
Etapa 6: Preparación de N-[3-({[2-amino-3-(hidroximetil)fenil]carbamotioil}amino)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1,2-oxazol-3-carboxamida
Figure imgf000037_0002
Una mezcla de (2,3-diaminofenil)metanol (de la Etapa 5) (0,2 g, 1,45 mmol) y N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil) fenil]propil}-1,2-oxazol-3-carboxamida (de la Etapa 3) (0,54 g, 1,52 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un producto sin purificar (0,45 g) como una goma amarilla, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluida con metanol al 7% en cloroformo para producir el producto deseado N-[3-({[2-amino-3-(hidroximetil)fenil]carbamotioil} amino)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1,2-oxazol-3-carboxamida (0,3 g) como un sólido amarillo.
MS: m/z 494,1 (M 1).
Ejemplo 15, Etapa 7: Preparación de N-(3-{[4-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil] propil)-1,2-oxazol-3-ca rboxa mida
Figure imgf000037_0003
A una solución agitada de N-[3-({[2-amino-3-(hidroximetil)fenil]carbamotioil}amino)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1,2-oxazol-3-carboxamida (de la Etapa 6) (0,3 g, 0,6 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,13 g, 0,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (0,15 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 10% en cloroformo como eluyente, para proporcionar el producto deseado N-(3-{[4-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (0,051 g) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 8,71 (d, 1H, J = 1,60 Hz), 7,83 (t, 2H, J = 7,60 Hz), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (d , 1H, J = 7,60 Hz), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 1,60 Hz), 5,22 (q, 1H, J = 4,00 Hz), 4,87 (s, 2H), 3,81 (dd, 1H, J = 8,4, 5,2 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 11,6, 5,6 Hz), 2,42 - 2,32 (m, 2H);
MS: m/z 460,1 (M 1).
Ejemplo 16: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2,2,2-trifluoroacetamida; ácido fórmico
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Preparación de N-[3-(trifluoroacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000038_0002
A una solución de N-{3-azido-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 14, Etapa 6) (1,5 g, 4,712 mmol) en diclorometano (30 mL) se le añadió t Ea (2,65 mL, d = 0,726 g/cm3, 18,848 mmol) seguido de anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (3,2 mL, d = 1,49 g/cm3, 23,560 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir N-[3-(trifluoroacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (1,9 g) como una goma pardusca, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
MS: m/z 315,3 [(M 1)-Boc].
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000038_0003
A una suspensión de N-[3-(trifluoroacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (2,0 g, 4,83 mmol) en Dc M (40 mL) se le añadió Hcl 4 M en dioxano (6,0 mL, 24,13 mmol) a 0 °C y la masa de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para producir clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0,9 g) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 315,1 (M 1).
Etapa 3: Preparación de 2,2,2-trifluoro-N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida
Figure imgf000038_0004
A una suspensión de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2,2,2-trifluoroacetamida (de la Etapa 2) (0,9 g, 2,86 mmol) en diclorometano ( 30 mL) se le añadió tiofosgeno (0,6 mL, d = 1,5 g/cm3, 7,56 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (15 mL) enfriada a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para producir 2,2,2-trifluoro-N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (0,9 g) como una goma roja, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 357,3 (M 1).
Etapa 4: Preparación de N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}acetamida (de la Etapa 3) (0,9 g, 2,53 mmol) y benceno-1,2-diamina (disponible comercialmente) (0,275 g, 2,53 mmol) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir N-(3-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,0 g) como una goma de color marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
MS: m/z 465,2 (M 1).
Ejemplo 16, Etapa 5: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-2,2,2-trifluoroacetamida; ácido fórmico
Figure imgf000039_0002
A una solución agitada de N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-2,2,2-trifluoroacetamida (de la Etapa 4) (1,07 g, 2,30 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,652 g, 3,45 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (1 g) que se purificó por HPLC preparativa para producir N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil) fenil]propil}-2,2,2-trifluoroacetamida; ácido fórmico (0,150 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 8,11 (s, 1H, protón de sal de formiato), 7,81 (t, 2H, J = 15,6 Hz), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H, J = 2,8, 5,6 Hz), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 5,00 (dd, 1H, J = 5,2, 9,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,42 - 2,47 (m , 2H);
MS: m/z 431,1 (M 1).
Ejemplo 17: N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida; ácido trifluoroacético Etapa 1: Preparación de N-{2-[metoxi(metil)carbamoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000040_0001
A una mezcla de ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico (del Ejemplo 14, Etapa 2) (1,7 g, 5 mmol), N,O-dimetil hidroxilamina (0,46 g, 8 mmol) y D iEA (1,97 g, 15 mmol) en Dm F (50 mL) se añadió HbTU (2,32 g, 6 mmol) y se agitó durante 12 h a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) y se agitó durante 4 h para formar un precipitado. El precipitado se filtró y se secó al vacío para obtener 0,92 g de N-{2-[metoxi (metil)carbamoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (0,92 g) como un sólido blancuzco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,64 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 5,01 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,34 (s, 9H);
MS: m/z 277 [(M 1)-Boc].
Etapa 2: Preparación de N-{3-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000040_0002
A una solución de N-{2-[metoxi(metil)carbamoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (4,5 g, 12 mmol) en t Hf anhidro (45 mL), se le añadió bromuro de metil magnesio (4,99 g, solución 2 M en THF, 42 mmol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó durante 12 h. La mezcla se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (30 mL) a 0 °C, se extrajo con DCM (2 x 30 mL) y se evaporó para obtener un producto sin purificar. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 2% en cloroformo para producir N-{3-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (2,9 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,56 - 7,52 (m, 3H), 7,48 - 7,47 (m, 1H), 5,60 (br s,1H), 5,12 (br s,1H), 3,08 ( dd, 1H, J = 16,8, 4,4 Hz), 2,96 (dd, 1H, J = 16,8, 5,6 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H);
MS: m/z 232 [(M 1)-Boc].
Etapa 3: Preparación de N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000040_0003
Una mezcla de N-{3-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 2) (2,9 g, 9,0 mmol) en metanol anhidro (40 mL), una cantidad catalítica de ácido acético, tamices moleculares en polvo (1 g) y acetato de amonio (2,69 g, 35,0 mmol) y paladio sobre carbono (0,93 g) se colocaron bajo una atmósfera inerte. Esta mezcla de reacción se agitó luego bajo una atmósfera de hidrógeno (con presión de globo) durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con DCM (100 mL) y se evaporó hasta sequedad para obtener N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (2,7 g ) como una goma incolora. MS: m/z 333,3 (M 1).
Etapa 4: Preparación de N-{3-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000040_0004
A una mezcla de N-{3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 3) (1 g, 3,0 mmol) y trimetilamina (0,912 g, 9,0 mmol ) en DCM (50 mL), se le añadió gota a gota anhídrido acético (0,369 g, 3,6 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con DCM (2 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el producto sin purificar, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con MeOH al 1,5% en DCM para proporcionar N-{3-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (0,75 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,56 - 7,48 (m, 4H), 4,75 (br s,1H), 3,95 (br s,1H), 2,13 - 2,11 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);
MS: m/z 275,2 [(M 1)-Boc].
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de N-{4-amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida
Figure imgf000041_0001
A una solución de N-{3-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 4) (0,75 g, 2,0 mmol) en DCM (10 mL), se le añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (0,5 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se secó para producir clorhidrato de N-{4-amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida (0,58 g) como un sólido blanquecino.
MS: m/z 275,2 (M 1).
Etapa 6: Preparación de N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida
Figure imgf000041_0002
A una suspensión de clorhidrato de N-{4-amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida (de la Etapa 5) (0,58 g, 1,9 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se le añadió tiofosgeno (0,286 mL, d = 1,5 g/mL, 3,70 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (10 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para producir N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il} acetamida (0,39 g) como una goma roja.
MS: m/z 317,1,2 (M 1).
Etapa 7: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il)acetamida
Figure imgf000041_0003
Una mezcla de N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida (de la Etapa 6) (0,39 g, 1,23 mmol) y 1,2-fenilendiamina (disponible comercialmente) (0,20 g, 1,85 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,45 g) como una goma de color parduzco. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 3% en cloroformo para producir N-(4-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil) fenil]butan-2-il)acetamida (0,35 g) como un sólido marrón.
MS: m/z 425,3 (M 1).
Ejemplo 17, Etapa 8: N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000042_0001
A una solución de N-(4-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il)acetamida (de la Etapa 7) (0,35 g, 0,824 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,184 g, 0,989 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (0,5 g) que se purificó mediante HPLC preparativa para producir N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida; ácido trifluoroacético (0,11 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 612,73 - 12,67 (m, 1H), 9,73 - 9,60 (m, 1H), 7,85 (q, 2H, J = 14,8, 8,8 Hz), 7,75 - 7,62 (m, 3H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,23 (m, 2H), 4,93 - 4,85 (m, 1H), 4,07 (br s,1H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,09 (d, 3 H, J = 6,8 Hz);
MS: m/z 391,2 (M 1).
Ejemplo 18: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida
Figure imgf000042_0002
Etapa 1: Preparación de N-[3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000042_0003
A una suspensión de clorhidrato de metilamina (2 g, 30 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se le añadió carbonato de potasio (5,2 g, 37,6 mmol) y se agitó durante 5 min. Luego se añadió N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil) fenil]propil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 14, Etapa 4) (3 g, 7,6 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar N-[3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (2,3 g) como una goma marrón.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,66 - 7,56 (m, 5H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,07 (t, J = 2,16 Hz, 3H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,35 (s, 9H);
MS: m/z 333,1 (M 1).
Etapa 2: Preparación de N-[3-(N-metilacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000042_0004
A una solución de N-[3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (2,3 g, 7 mmol) en diclorometano (60 mL) se le añadió trietilamina (3,86 mL, 28 mmol) seguido de anhídrido acético (0,98 mL, 10,3 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con diclorometano (300 mL), se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir una goma de color marrón, que se purificó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol al 4% en cloroformo para proporcionar N-[3-(N-metilacetamido)-1-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]prop¡l]carbamato de terc-butilo (1,6 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: D2O) 67,73 - 7,57 (m, 5H), 5,69 - 4,52 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 2,88 (s, 1,6H) , 2,75 (s, 1,4H), 1,96 - 1,80 (m, 5H), 1,34 (s, 9H);
MS: 275,2 m/z [(M 1)-Boc].
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida
Figure imgf000043_0001
A una solución de N-[3-(N-metilacetamido)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 2) (1,6 g, 4,27 mmol) en diclorometano (300 mL) se añadió HCl concentrado (12 mL) a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para producir clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida (1 g) como una goma amarillenta.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,85 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 7,98 (d, J = 10,96 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,92 Hz, 1H) ), 7,75 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 4,31 (br s,1H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,20 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 3H);
MS: 275,2 m/z (M 1).
Etapa 4: Preparación de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida
Figure imgf000043_0002
A una solución de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida (de la Etapa 3) (1 g, 3,22 mmol) en diclorometano (150 mL) se le añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 mL) seguido de tiofosgeno (0,42 mL, 5,4 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (150 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida (1 g) como una goma amarillenta.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,76 - 7,64 (m, 4H), 5,33 - 5,22 (m, 1H), 3,39 - 3,21 (m, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,78 ( s, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,96 (t, J = 9,20 Hz, 3H)
MS: 317,1 m/z (M 1).
Etapa 5: Preparación de N-(3-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-N-metilacetamida
Figure imgf000043_0003
Una mezcla de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida (de la Etapa 4) (1 g, 3,16 mmol) y 1,2-fenilendiamina (comercialmente disponible) (0,34 g, 3,16 mmol) en diclorometano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar (1,35 g) como una goma, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol al 3% en cloroformo para producir N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-N-metilacetamida (1 g) como una goma marrón.
MS: 425,2 m/z (M 1).
Ejemplo 18, Etapa 6: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida
Figure imgf000044_0001
A una solución de N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-N-metilacetamida (de la Etapa 5) (1 g, 2,3 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,87 g, 4,6 mmol) y se mantuvo a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (1 g), que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando metanol al 3% en cloroformo para producir N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida (0,4 g) como un sólido amarillento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: D2O) ó 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,20 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 4,88 (br s,1H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 2,90 (s, 1,6H), 2,78 (s, 1,4H), 2,01 - 1,85 (m, 5H).
MS: m/z 391,2 (M 1).
El compuesto anterior se resolvió en sus dos enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral: (Condición: Chiral CEL OD-H; 30:70 [(IPA (DEA al 0,5% en IPA): CO2; Caudal: 70 mL/min) .
Ejemplo 18a: (-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida.
El enantiómero (-) fue el primero en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: D2O) ó 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,20 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 4,88 (br s,1H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 2,90 (s, 1,6H), 2,78 (s, 1,4H), 2,01 - 1,85 (m, 5H);
MS: m/z 391,2 (M 1);
[a]D218 (-) 71,00, (MeOH, c = 0,1).
Ejemplo 18b: (+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-N-metilacetamida
El enantiómero (+) fue el segundo en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: D2O) ó 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,56 (d, J = 5,20 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 4,88 (br s,1H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 2,90 (s, 1,6H), 2,78 (s, 1,4H), 2,01 - 1,85 (m, 5H);
MS: m/z 391,2 (M 1);
[a]D225 (+) 73,6, (MeOH, c = 0,1).
Ejemplo 19: Preparación N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: Preparación de N-{3-ciano-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000044_0003
A una solución de N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (del Ejemplo 14, etapa 4) (25 g, 63 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 mL), se le añadió cianuro de sodio (3,67 g, 75 mmol) y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto sin purificar (20 g), que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar N-{3-ciano-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (13 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,66 - 7,56 (m, 5H), 4,67 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 10,80 Hz, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 9H);
MS: m/z 229,1 [(M 1)-Boc].
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de N-{4-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000045_0001
A una solución de N-{3-ciano-1-[3-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 1) (6,5 g, 20 mmol) en etanol (750 mL) se le añadió HCl concentrado (1,8 mL, 20 mmol), Pd/C (10%, 4,2 g) y se hidrogenó a 355,5 psi a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar clorhidrato de N-{4-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (6 g) en forma de goma amarillenta.
MS: m/z 333,2 (M 1).
Etapa 3: Preparación de N-{4-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000045_0002
A una solución de clorhidrato de N-{4-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 2) (4,5 g, 12,2 mmol) en diclorometano (120 mL) se le añadió trietilamina (5,1 mL, 36,6 mmol) seguido de anhídrido acético (1,4 mL, 14,6 mmol) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada, se extrajo con diclorometano (200 mL), se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto sin purificar (4 g) como una goma. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol al 4% en cloroformo para producir N-{4-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (1,5 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 4H), 4,56 (d, J = 6,40 Hz , 1H), 3,02 (q, J = 9,60 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,59 (q, J = 6,80 Hz, 2H), 1,44 - 1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 275,1 [(M 1)-Boc]
Etapa 4: Preparación de N-{4-amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida; ácido trifluoroacético
Figure imgf000045_0003
A una solución de N-{4-acetamido-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 3) (1,5 g, 4 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1,84 mL, 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para producir N-{4-amino-4-[3-(trifluorometil) fenil]butil}acetamida; ácido trifluoroacético (1,5 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,38 (br s,3H), 7,87 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,40 Hz, 1H), 3,02 (q, J = 5,20 Hz, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 5H), 1,18 - 1,11 (m, 2H);
MS: m/z 275,1 (M 1).
Etapa 5: Preparación de N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000046_0001
A una solución de N-{4-amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida; ácido trifluoroacético (de la Etapa 4) (1,5 g, 3,86 mmol) en diclorometano (150 mL) se le añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (100 mL) seguido de tiofosgeno (0,6 mL, 7,82 mmol) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (1,05 g) como una goma rojiza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,86 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 4H), 5,31 (q, J = 5,36 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 2,60 Hz , 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,51 - 1,42 (m, 2H);
MS: m/z 317,0 (M 1).
Etapa 6: Preparación de N-(4-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil) acetamida
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (de la Etapa 5) (1,25 g, 3,9 mmol) y 1,2-fenilendiamina (disponible comercialmente) (0,42 g, 3,9 mmol) en diclorometano (120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir el producto sin purificar (1,7 g) como una goma, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol al 3% en cloroformo para producir N-(4-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil)acetamida (1 g) como una goma marrón.
MS: m/z 425,1 (M 1).
Ejemplo 19, Etapa 7: Preparación de N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000046_0003
A una solución de N-(4-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil)acetamida (de la Etapa 6) (1 g, 2,3 mmol) en metanol (30 mL), se le añadió ácido yodoacético (0,66 g, 3,5 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (1 g), que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando metanol al 3% en cloroformo para producir N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (0,55 g) como un sólido amarillento.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,77 (d, J = 10,24 Hz, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 (q, J = 3,00 Hz, 2H), 7,22 (q, J = 3,16 Hz, 2H), 4,99 (q, J = 5,64 Hz, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,14 - 1,95 (m, 5H), 1,72 (t, J = 7,00 Hz, 2H) .
MS: m/z 391,2 (M 1).
El compuesto anterior se resolvió en sus enantiómeros mediante SFC quiral (Condición: Celulosa C YMC; 30:70 [(DEA al 0,5% en IPA): CO2]. Caudal 70 mL/min).
Ejemplo 19a: (-)-N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida.
El enantiómero (-) fue el primero en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) 67,77 (d, J = 10,24 Hz, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 (q, J = 3,00 Hz, 2H), 7,22 (q , J = 3.16 Hz, 2H), 4,99 (q, J = 5,64 Hz, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,14 - 1,95 (m, 5H), 1,72 (t, J = 7,00 Hz, 2H);
MS: m/z 391,2 (M 1);
[a]D237 (-) 59, (MeOH, c = 0,1).
Ejemplo 19b: (+)-N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
El enantiómero (+) fue el segundo en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) 67,77 (d, J = 10,24 Hz, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 (q, J = 3,00 Hz, 2H), 7,22 (q , J = 3.16 Hz, 2H), 4,99 (q, J = 5,64 Hz, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,14 - 1,95 (m, 5H), 1,72 (t, J = 7,00 Hz, 2H);
MS: m/z 391,2 (M 1);
[a]D238 (+) 60, (MeOH, c = 0,1).
Ejemplo 20: Preparación de N-{4-[(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: Preparación de N-(4-{[(2-amino-5-fluorofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil)acetamida
Figure imgf000047_0002
Una mezcla de N-{4-isotiocianato-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (del Ejemplo 19, Etapa 5) (0,9 g, 3,0 mmol) y 4-fluorobenceno-1,2-diamina (disponible comercialmente) (0,3 g, 2,0 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un producto sin purificar (1 g) como una goma, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 7% en cloroformo para producir N-(4-{[(2-amino-5-fluorofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil] butil)acetamida (0,8 g) como un sólido pardusco.
MS: m/z 443,2 (M 1).
Ejemplo 20, Etapa 2: Preparación de N-{4-[(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil} acetamida
Figure imgf000047_0003
A una solución agitada de N-(4-{[(2-amino-5-fluorofenil)carbamotioil]amino}-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil)acetamida (de la Etapa 1) (0,8 g , 1,8 mmol) en metanol (20 mL) se le añadió ácido yodoacético (0,5 g, 2,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (0,7 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 7% en cloroformo como eluyente para producir N-{4-[(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (0,5 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) 67,77 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 4,0 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 4,98 (dd, 1H, J = 9,0, 6,0 Hz), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 - 2,06 (m, 1H), 1,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 1,76 - 1,69 (m, 2H).
MS: m/z 409,2 (M 1).
Ejemplo 21: Preparación
Figure imgf000048_0001
l)fenil]but¡l}acetam¡da
Etapa 1: Preparación de 2-metil-N-[(1E)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etiliden]propano-2-sulfinamida
Figure imgf000048_0002
Una mezcla de 1-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (disponible comercialmente) (50,00 g, 265,74 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (32,21 g, 265,75 mmol) y etóxido de titanio (IV) se calentó a reflujo (121,24 g, 531,49 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL) durante 12 h. Se añadió una solución acuosa de NaHCO3 (100 mL) a la mezcla de reacción, se agitó durante 10 minutos y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para producir 2-metil-N-[(1E)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etiliden]propano-2-sulfinamida (66,0 g) como una goma.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,21 (d, 1H, J = 6,92 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 6,92 Hz), 7,76 (t, 1H) , J = 7,72 Hz), 2,79 (s, 3H), 1,24 (s, 9H);
MS: m/z 292,1 (M 1).
Etapa 2: Preparación de 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butanoato de metilo
Figure imgf000048_0003
Se calentó una mezcla de Zn activado (116,70 g, 1784,94 mmol) y CuCl (22,09 g, 223,13 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) a 60 °C durante 30 minutos y se le añadió lentamente 2-bromoacetato de metilo (85,0 g, 557,78 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de 2-metil-N-[(1E)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etiliden] propano-2-sulfinamida (de la Etapa 1) (65,0 g, 223,11 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) y se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (1.000 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para producir el 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butanoato de metilo (81 g) como un goma.
MS: m/z 366,1 (M 1).
Etapa 3: Preparación de ácido 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butanoico
Figure imgf000048_0004
A una suspensión de 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butanoato de metilo (de la Etapa 2) (10 g, 27,36 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y agua (10 mL) se le añadió hidróxido de litio (1,14 g, 27,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano y el residuo se neutralizó con una solución de ácido cítrico (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad para producir ácido 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butanoico (7,5 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 67,74 (s, 2H), 7,60 - 7,60 (m, 2H), 3,16 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,88 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 1,71 (s, 3H), 1,14 (s, 9H);
MS: m/z 352,1 (M 1).
Etapa 4: Preparación de N-{4-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000049_0001
A una mezcla de ácido 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butanoico (de la Etapa 3) (7,5 g, 21,34 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió complejo de dimetil sulfuro borano (6,48 g, 85,38 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (20 mL) a 10 °C y se concentró para producir N-{4-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g) como una goma incolora.
MS: m/z 338 (M 1).
Etapa 5: Preparación de metanosulfonato de 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butilo
Figure imgf000049_0002
A una suspensión de N-{4-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (de la Etapa 4) (5,0 g, 14,81 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió trietilamina (1,5 g, 14,82 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,6 g, 14,81 mmol) a 0 °C durante 2 h. La masa de reacción se añadió a agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para obtener 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butilmetanosulfonato (5,5 g) como una goma incolora.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,79 (d, 2H, J = 9,60 Hz), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,15 (s, 9H);
MS: m/z 416,1 (M 1).
Etapa 6: Preparación de N-{4-azido-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000049_0003
Una mezcla de metanosulfonato de 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butilo (de la Etapa 5) (5,3 g, 12,75 mmol) y azida de sodio (0,82 g, 12,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL) se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se añadió a agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para producir N-{4-azido-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,5 g ) como una goma de color marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,77 (d, 2H, J = 8,00 Hz), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 5,53 (s, 1H) 3,21 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,20 (s, 9H);
MS: m/z 363 (M 1);
IR: 2095,7 cm'1.
Etapa 7: Preparación de N-{4-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000050_0001
A una suspensión de N-{4-azido-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (de la Etapa 6) (2,7 g, 7,44 mmol) en metanol (200 mL) se le añadió Pd/C (20% p/p) (0,54 g) y la mezcla se hidrogenó (bajo presión de balón) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se evaporó para eliminar el metanol para producir N-{4-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g) como una goma.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,20 Hz), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,72 - 2,67 (m, 2H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,15 (s, 9H);
MS: m/z 337,1 (M 1).
Etapa 8: Preparación de N-{3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000050_0002
A una suspensión de N-{4-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}-2-metilpropano-2-sulfinamida (de la Etapa 7) (1,0 g, 2,97 mmol) en diclorometano se le añadió anhídrido acético (0,36 g, 3,56 mmol) a 28 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un producto sin purificar (0,9 g) como una goma, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 4% en cloroformo para producir N-{3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (0,7 g) como una goma incolora.
MS: m/z 379,1 (M 1).
Etapa 9: Preparación de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000050_0003
A una suspensión de N-{3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (de la Etapa 8) (0,7 g, 1,84 mmol) en diclorometano (15 mL), enfriada a 0 °C, se le añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (3,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para producir clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (0,5 g) como un sólido blanquecino.
MS: m/z 275,1 (M 1).
Etapa 10: Preparación de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
A una suspensión de clorhidrato de N-{3-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (de la Etapa 9) (0,5 g, 1,82 mmol) en diclorometano (10 mL), enfriada a 0 °C, se le añadió tiofosgeno (0,20 mL, d = 1,5 g/mL, 2,73 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para proporcionar N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (0,5 g) como una goma roja.
MS: m/z 317,1 (M 1).
Etapa 11: Preparación de N-(3-{[(2-aminofenil) carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil)acetamida
Figure imgf000051_0001
Una mezcla de N-{3-isotiocianato-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (de la Etapa 10) (0,3 g, 0,94 mmol) y 1,2-fenilendiamina (disponible comercialmente) (0,103 g, 0,95 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto sin purificar (0,4 g) en forma de goma. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con metanol al 5% en cloroformo para producir N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil) acetamida (0,160 g) como una goma pardusca.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6: D2O) ó 7,74 (s, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,74 ( d, 1H, J = 8,00 Hz), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,63 - 1,73 (m, 1H), 1,75 (s, 3H) 1,24 (s, 3H); MS: m/z 425,4 (M 1).
Ejemplo 21, Etapa 12: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida
Figure imgf000051_0002
A una solución de N-(3-{[(2-aminofenil)carbamotioil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil)acetamida (de la Etapa 11) (0,160 g, 0,37 mmol) en metanol (20 mL), se le añadió ácido yodoacético (84,0 mg, 0,45 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (0,11 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente para producir N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]butil}acetamida (65,0 mg) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,85 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 3,20, 6,00 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 3,20, 6,40 Hz, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,85 (s , 3H); MS: m/z 391,1 (M 1).
Ejemplo 22: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}acetamida Etapa 1: Preparación de ácido 3-amino-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanoico
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de ácido malónico (32,8 g, 316 mmol), formiato de amonio (33,2 g, 526 mmol) y 3-(trifluorometoxi)benzaldehído (disponible comercialmente) (50 g, 263 mmol) en etanol (500 mL) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar el etanol y el residuo se trituró con acetona (5 x 500 mL) y el sólido residual se filtró y se secó para producir ácido 3-amino-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanoico (28 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,46 (dd, 3H, J = 11,2, 7,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz) , 2,37 (d, 2H, J = 1,6 Hz);
MS: m/z 250,1 (M 1).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanoico
Figure imgf000052_0002
A una suspensión agitada de ácido 3-amino-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanoico (de la Etapa 1) (10 g, 40,00 mmol) en t-BuOH (100 mL) se le añadió NaOH (1,52 g , 39 mmol) con agua (100 mL) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Luego se añadió en porciones anhídrido de Boc (12,7 g, 59,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el pH se ajustó a pH = 5-6 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para producir ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanoico (13 g) como una goma incolora que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 350,1 (M 1).
Etapa 3: Preparación de N-{3-hidroxi-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000052_0003
A una suspensión de ácido 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propanoico (de la Etapa 2) (200 g, 573 mmol) en THF (1.000 mL ) se le añadió TEA (238 mL, d = 0,726 g/cm3, 1.718 mmol) y cloroformiato de isobutilo (117,30 g, 859 mmol) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 4 h. El sólido que se formó se filtró a 0 °C y el residuo se lavó con THF (50 mL). El filtrado combinado se añadió a una mezcla enfriada de NaBH4 (43,32 g, 1145,12 mmol) en agua (200 mL). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 h. La reacción se inactivó con agua helada (1.000 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1.000 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (250 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un líquido (300 g). Este se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 35% en éter de petróleo como eluyente, para proporcionar N-{3-hidroxi-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (200 g) como un líquido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,47 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,64 (dd, 1H, J = 14,0, 7,2 Hz), 4,53 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 10,4, 5,2 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 10,8, 5,2 Hz), 1,80 (dd, 1H, J = 11,2, 5,6 Hz), 1,70 (dd, 1H, J = 13,2, 6,8 Hz), 1,35 (s, 9H);
MS: m/z 236,1 [(M 1)-Boc]
Etapa 4: Preparación de N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000053_0001
A una solución de N-{3-hidroxi-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (10 g, 30,0 mmol) (de la Etapa 3) en diclorometano (100 mL), se le añadió TEA (6,8 mL, d = 0,726 g/cm3, 48,87 mmol) a 0 °C, seguido de cloruro de mesilo (5 mL, d = 1,48 g/cm3, 64,6 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) y se evaporó para producir N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (12,0 g) como líquido marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 6,4, 12,0 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 10,0, 4,8 Hz ), 3,16 (s, 3H), 2,04 (dd, 2H, J = 9,6, 3,2 Hz), 1,36 (s, 9H);
MS: m/z 313,1 [(M 1)-Boc].
Etapa 5: Preparación de N-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000053_0002
A una suspensión de N-[3-(metanosulfoniloxi)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil]carbamato de terc-butilo (de la Etapa 4) (20 g, 48,0 mmol) en DMF (50 mL) se le añadió azida de sodio (7,8 g, 120 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la DMF y se diluyó con agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un producto sin purificar (20 g) como una goma, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol al 3% en DCM para producir N-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (13 g) como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,47 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,25 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,63 (dd, 1H, J = 14,2, 8,8 Hz), 3,34 (dd, 2H, J = 12,2, 6,0 Hz), 1,85 (dd, 2H, J = 13,4, 7,2 Hz), 1,37 (s, 9H);
MS: m/z 260,1 [(M 1)-Boc].
Etapa 6: Preparación de clorhidrato de 3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-amina
Figure imgf000053_0003
A una suspensión de N-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}carbamato de terc-butilo (de la Etapa 5) (13 g, 36,0 mmol) en dioxano (5 mL ) enfriada a 0 °C y se le añadió HCl en dioxano (4 M, 50 mL). Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para producir clorhidrato de 3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-amina (10 g) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ó 7,6 - 7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,41 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 7,2, 10,8 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 6,4, 13,6 Hz), 2,22 (dd, 1H, J = 7,6, 14,0 Hz), 2,05 (t, 1H, J = 8,8 Hz); MS: m/z 261,1 (M 1).
Etapa 7: Preparación de 1-(3-azido-1-isotiocianatopropil)-3-(trifluorometoxi)benceno
Figure imgf000054_0001
A una suspensión de clorhidrato de 3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-amina (de la Etapa 6) (10 g, 34,0 mmol) en diclorometano (150 mL), enfriado a 0 °C, se le añadió tiofosgeno (3,8 mL, d = 1,5 g/cm3, 51,0 mmol) seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (50 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para obtener el producto 1-(3-azido-1-isotiocianatopropil)-3-(trifluorometoxi)benceno (10 g) como una goma roja que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,60 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31 (s, 1H) ), 5,33 (dd, 1H, J = 5,2, 9,2 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 6,80 Hz), 2,22 - 2,19 (m, 1H) 2,17 - 2,09 (m, 1H);
Etapa 8: Preparación de 1-(2-aminofenil)-3-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}tiourea
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de 1-(3-azido-1-isotiocianatopropil)-3-(trifluorometoxi)benceno (de la Etapa 7) (10 g, 33,0 mmol) y benceno-1,2-diamina (3 g, 28,0 mmol ) en diclorometano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para producir 1-(2-aminofenil)-3-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}tiourea (13 g) como una goma de color marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: m/z 411,1 (M 1).
Etapa 9: Preparación de N-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}-1H-1,3-benzodiazol-2-amina
Figure imgf000054_0003
A una solución de 1-(2-aminofenil)-3-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}tiourea (de la Etapa 8) (8 g, 19,0 mmol) en metanol ( 80 mL) se le añadió ácido yodoacético (3,6 g, 19,0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para producir el producto sin purificar (9 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) usando metanol al 5% en DCM como eluyente para producir N-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}-1H-1,3-benzodiazol-2-amina (6,5 g) como un sólido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,47 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (dd, 2H, J = 14,6, 8,0 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,8, 2,6 Hz), 7,10 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 5,6, 3,2 Hz), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H, J = 9,8, 8,0 Hz), 1,99 (dd, 1H, J = 8,6, 3,6 Hz),
MS: m/z 377,1 (M 1).
Etapa 10: Preparación de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,3-diamina A una solución de N-{3-azido-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}-1H-1,3-benzodiazol-2-amina (de la Etapa 9) (7 g, 18,68 mmol) en metanol (200 mL) se le añadió Pd/C (10%) (2 g). La mezcla de reacción se colocó en un autoclave bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 71,12 Psi durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con metanol (1.500 mL) y se añadió HCl concentrado 2 M al filtrado y se evaporó para producir clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,3-diamina (4 g) como un sólido de color marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,49 - 745 (m, 3H), 7,25 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 5,53 (s, 1H), 3,49 (d, 2H, J = 15,2 Hz), 2,63 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,50 (d, 1H, J = 31,2 Hz );
MS: m/z 351,1 (M 1).
Ejemplo 22, Etapa 11: Preparación de N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil} acetamida
Figure imgf000055_0001
A una suspensión de clorhidrato de N1-(1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,3-diamina (de la Etapa 10) (1,0 g, 3,0 mmol) en DCM (20 mL) enfriada a 0 °C se le añadió trietilamina (0,71 mL, 5,0 mmol) y cloruro de acetilo (0,18 mL, 3,0 mmol). Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL), se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto (1,2 g) como una goma, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol al 7% en DCM para producir N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}acetamida (0,6 g) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,50 - 7,45 (m, 3H), 7,38 (dd, 2H, J = 6,0, 3,2 Hz), 7,26 - 7,22 (m, 3H), 4,97 (dd, 1H, J = 9,2, 4,8 Hz), 3,50 (dd, 2H, J = 11,0, 6,0 Hz), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,09 (s, 3H);
MS: m/z 393,1 (M 1).
El producto anterior se resolvió en sus enantiómeros mediante SFC quiral (Condición: Chiralpak OXH amoniaco 20 mM en codisolvente IPA: 30% (caudal: 3 mL/min).
Ejemplo 22a: (-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}acetamida
El enantiómero (-) fue el primero en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,50 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) 7,37 (t, 2H, J = 3,2 Hz), 7,23 (dd, 3H, J = 6,0, 2,0 Hz), 4,96 (dd, 1H, J = 8,80, 4,80 Hz), 3,49 (dd, 2H, J = 11,6, 6,0 Hz), 2,21 (dd, 2H, J = 17,2, 6,4 Hz), 2,02 (s, 3H);
MS: m/z 393,2 (M 1);
[a]D276 = (-) 95,05° (MeOH, c = 0,10).
Ejemplo 22b: (+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propil}acetamida
El enantiómero (+) fue el segundo en eluir de la columna.
RMN 1H (400 MHz, AcOH-d4) ó 7,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (dd, 2H, J = 5,8, 3,2 Hz), 7,23 (dd, 3 H, J = 5,8, 3,2 Hz), 4,95 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,20 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,02 (s, 3H); MS: m/z 393,2 (M 1);
[a]D276 = (+) 74,77° (MeOH, c = 0,10).

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000056_0001
en la que
n es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3 y 4;
cuando n es 1,2, 3 o 4, la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno está opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un halógeno, y halógeno;
m es un número entero seleccionado entre 0 y 1;
R1-R4 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alcoxi C1-6, OCF3, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NRC(=O)-alquilo C1-6 en el que Rc se selecciona entre H y alquilo C1-6, y alquileno C1-6-NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-alquilo C1-6, C(=O)-alcoxi C1-6, C(=O)-alquilo C1-6-CN, C(=O)-alquilo C1-6-OH, C(=O)-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-O-alquilo C1-6-CN, C(=O)-O-alquilo C1-6-OH, C(=O)-O-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, C(=O)-NH-alquilo C1-6-CN, C(=O)-NH-alquil C1-6-OH, C(=O)-N(alquilo C1-6)2, SO2-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, SO2-alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6-CN, SO2-alquilo-C1-6-OH y SO2-alquilo C1-6-N(alquilo C1-6)2;
R5-R9 son independientemente un grupo seleccionado entre H, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH, OH, alcoxi C1-6, alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, alquileno C1-6-S-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(=O)-O-alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, SCF3, OCF3, OCF2H, OCFH2, O-cicloalquilo C3-7, S-cicloalquilo C3-7;
R10 es un grupo seleccionado entre H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 átomos de flúor y cicloalquilo C3-4;
R11 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH; alquileno C1-6-O-alquilo C1-6, en el que alquileno C1-6 está opcionalmente sustituido con un fenilo, y en el que alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, tal como F; alquileno C1-6-S-alquilo C1-6; alquileno C1-6-CN; alquileno C1-6-C(=O)-O-alquilo C1-6; alquileno C1-6-O-C(=O)-NH-alquilo C1-6; Cicloalquilo C3-7; un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH; un heterociclo alifático opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, OH y alquileno C1-6-OH; y un heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, halógeno, CN, OH y alquileno C1-6-OH;
R12 es un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o
R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono adicionales, en los que el heterociclo alifático monocíclico está opcionalmente sustituido en los dos a seis átomos de carbono adicionales con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6; oxo; OH; alquileno C1-6-OH; C(=O)-alquilo C1-6; C(=O)-O-alquilo C1-6; SO2-alquilo C1-6; NRkRl, en el que Rk y R1 son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; y alquileno C1-6-NRmRn, en el que Rm y Rn son independientemente un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que n se selecciona entre 1,2 o 3.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que n se selecciona entre 2 y un alquilo C1-6 está unido a la cadena de etileno.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 se selecciona entre H y alquileno C1-6-OH.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 se selecciona entre H y halógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R3 se selecciona entre H y halógeno.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R4 se selecciona entre H y alquileno C1-6-OH.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R5 se selecciona de H.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R6 se selecciona entre CH2F, CHF2, CF3 y OCF3.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R7 se selecciona de H.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R8 se selecciona entre H, CH2F, CHF2, CF3 y OCF3.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R9 se selecciona de H.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R10 es un grupo seleccionado entre H y alquilo C1-6.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R11 se selecciona entre alquilo C1-6, alquileno C1-6-OH; alquileno C1-6-O-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; un arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halógeno y CN; un heterociclo alifático; y un heteroarilo.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R12 se selecciona entre H y CH3.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R11 y R12 junto con el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 forman un heterociclo alifático monocíclico de 4-8 miembros que contiene el nitrógeno al que está unido R12 y el carbonilo al que está unido R11 y de dos a seis átomos de carbono más, seleccionados de una pirrolidinil-2-ona.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 seleccionado entre:
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-ciclobutanocarboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-ciclopropanocarboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-pirimidin-4-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-piridin-2-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-cianobenzamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-oxano-4-carboxamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-3-fluorobenzamida,
N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-propanamida,
(-)-N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}propanamida,
(+)-N-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}propanamida,
1-{2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-pirrolidin-2-ona,
N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil]-2-metoxiacetamida,
N-[(2R)-2-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-etil]-2-hidroxiacetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}acetamida,
(-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}acetamida,
(+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}acetamida,
N-(3-{[4-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil)-1,2-oxazol-3-carboxamida, N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-2,2,2-trifluoroacetamida,
N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butan-2-il}acetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-N-metilacetamida,
(-)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-N-metilacetamida,
(+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propil}-N-metilacetamida,
N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
(-)-N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
(+)-N-{4-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
N-{4-[(5-fluoro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-butil}-acetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-butil}acetamida,
N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil}acetamida,
(-)-N-{3-[(1 H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil}-acetamida, y
(+)-N-{3-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)amino]-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-propil}-acetamida, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y opcionalmente un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o excipiente.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección cardíaca en un mamífero, tal como un ser humano.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 para su uso en un método para tratar la enfermedad, trastorno o afección cardíaca en el que la enfermedad, trastorno o afección está asociada con un ritmo cardíaco anormal o variante y angina inducida por el ejercicio.
22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -18 para su uso en un método para tratar la enfermedad, trastorno o afección cardíaca seleccionada del grupo que consiste en arritmia cardíaca, arritmia auricular, arritmia ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, taquiarritmia, taquiarritmia auricular, taquiarritmia ventricular, bradiarritmias y un ritmo anormal que surge después de una cirugía cardíaca o un procedimiento de ablación cardíaca.
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