CN111372928A - 用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物。式I的化合物为钾通道抑制剂，可用于治疗哺乳动物的心脏疾病、失调或病症。

Description

用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物

技术领域

本发明涉及新化合物，所述化合物作为药物的用途，用于制造治疗哺乳动物的心脏疾病、失调或病症的药物中的用途。本发明还涉及包含所述新化合物的药物组合物。

背景技术

心脏是通过每秒收缩1～3次以泵送循环中的血液的肌肉。心跳由各心脏肌肉细胞(心肌细胞)同时收缩而引起。细胞收缩的同步性受心脏电脉冲(心脏动作电位)的控制，心脏电脉冲产生于正弦结的起搏细胞，并通过特定的传导系统在心脏上迅速传播。

脉冲产生和脉冲传导的紊乱可能是疾病、药物治疗或电解质失衡的结果。脉冲的这种紊乱称为心律失常或节律障碍，可能导致不安、栓塞、晕厥或猝死。按其最简单的形式，心律失常涵盖了与正常窦性节律不同的一切。紊乱可以覆盖从简单的心悸到破坏性的心室颤动的任何事情，包括心动过缓和心动过速。

在分子水平上，一组称为离子通道的蛋白质因为能够跨越细胞膜传导电流，而奠定了心脏的电活动。因而不同类型的离子通道有助于心脏动作电位的产生和传导，通过自主神经系统对心率的调节，以及各心脏细胞的收缩过程。因此不同类型的离子通道是抗心律失常药物的明显靶点，市场上许多抗心律失常药物确实通过与离子通道相互作用而发挥其作用。

根据所谓的辛格-沃恩-威廉姆斯(Singh-Vaughan-Williams)分类，抗心律失常药物通常分为四个主要类别：I类化合物都抑制心脏电压依赖性钠通道。一些I类化合物确实具有影响心脏动作电位的附加效应，这是进一步细分为三个子类的基础：

IA类化合物是延长动作电位的钠通道抑制剂，例如奎尼丁、普鲁卡因胺或双异丙吡胺；

IB类化合物是缩短动作电位的钠通道抑制剂，例如利多卡因、美西律、妥卡胺或苯妥英钠；和

IC类化合物是不改变动作电位持续时间的钠通道抑制剂，例如氟卡胺、莫里西嗪或普罗帕酮。

I类化合物在钠通道打开或失活状态下与钠通道相互作用，而在其关闭状态下(舒张期)与通道分离。解离速率决定了它们是否表现出频率依赖性的通道抑制。一些I类化合物除了具有钠通道抑制作用外，还抑制钾或钙渗透通道亚型。

II类化合物是β-肾上腺素受体抑制剂，包括阿替洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔或普萘洛尔等药物。β-肾上腺素受体抑制剂可以选择性地作用于心脏β1-受体，或者可以对β1受体和β2受体都有亲和性。一些化合物还具有内在β刺激作用。

III类化合物是延长动作电位的钾通道抑制剂，例如胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔、伊丁内酯和多巴酚内酯。

IV类化合物是L-型钙通道的抑制剂，例如维拉帕米。

小电导钙激活钾(SK)通道属于Ca²⁺激活K⁺通道家族。人们已经克隆了三种SK通道亚型：SK1、SK2和SK3(使用基因组命名法，对应于KCNN1-3)。这些通道的活性经由钙调蛋白，通过游离的胞内钙([Ca²⁺]i)浓度来决定，其中钙调蛋白与通道组成性结合。SK通道受到在生理范围内的[Ca²⁺]i的严格调控，在[Ca²⁺]i高达约0.1μM时关闭，但在[Ca²⁺]i为1μM时完全激活。对钾具有选择性，打开或被激活的SK通道对细胞膜电位有超极化的影响。SK通道在中枢神经系统(CNS)和包括心脏在内的外周组织中广泛表达。

被激活的SK通道的超极化作用，在控制可兴奋细胞的放电模式和兴奋性方面起着重要作用。SK通道抑制剂，例如阿帕明和N-甲基荷包牡丹碱，已被证明可增加兴奋性，而SK通道开放剂1-EBIO可降低电活性。在非可兴奋细胞中，在Ca²⁺经由电压非依赖性途径的流入量对膜电位高度敏感的情况下，SK通道的激活将增加驱动力，而SK通道抑制剂将具有去极化作用，从而减小钙的驱动力。

SK通道抑制物是一种药物制剂，通过Ca²⁺激活的小电导K⁺通道削弱钾离子(K⁺)的传导。这种削弱可以通过任何电流减少来实现，其中电流减少例如是由于直接抑制离子传导以阻止Ca²⁺结合(这是通道激活的必需要求)，或降低钙敏感性导致的。

SK通道及SK通道调节剂的综述可见Wulff H等人的“小、中电导钙激活钾通道调节剂及其治疗适应症”(Modulators of Small-and Intermediate-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels and their Therapeutic Indications、CurrrentMedicinal Chemistry 2007141437-1457)，以及Liegeois J-F等人的“小电导钙激活钾(SK)通道的调节：药物化学的新挑战”(Modulation of small conductance calcium-activated potassium(SK)channels:a new challenge in medicinal chemistry、Current Medicinal Chemistry 200310625-647)。

根据SK通道在连接[Ca²⁺]i和膜电位方面的重要作用，SK通道是开发新型治疗药剂的目标靶点，SK通道抑制剂在抗心律失常治疗中的应用潜力最近已经得到确定，参见例如Nattel S；J.Physiol.20095871385-1386；Diness JG、

US、Nissen JD、Al-ShahibB、Jespersen T、Grunnet M、Hansen RS；Circ.Arrhythm.Electrophysiol.20103380-90；和Diness et al；Hypertension 2011571129-1135.

WO 2006/013210描述了某些2-氨基苯并咪唑衍生物及其作为小电导钙激活钾通道调节剂的用途。

发明内容

本发明的化合物是小电导钙激活钾(SK)通道的抑制剂或负调节剂，如本文所述的自动膜片钳系统所证，其IC50值低于100μM，可认为是有效的候选药物。某些所选化合物具有得到很大改善的、低于10μM的IC50值。这些化合物中的一部分还具有适用于药物的物理化学性质，这对制备药物配制物很重要。此外，这些化合物中的一部分还具有使其适用作药物的药代动力学性质。

在广泛的方面，本发明涉及式(I)的化合物，

其中，

n是选自1、2、3和4中的整数；

当n为1、2、3或4时，亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链任选地被选自以下项的基团取代：任选地被卤素(例如F)取代的C_1-6烃基；和卤素；

m是选自0和1中的整数；

R1-R4独立地是选自H、卤素、CN、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、C_1-6烷氧基、OCF₃、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_3-7环烃基、NR^cC(＝O)-C_1-6烃基和C_1-6亚烃基NR^aR^b中的基团，其中R^c选自H和C_1-6烃基，其中R^a和R^b独立地是选自H、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烷氧基、C(＝O)-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-O-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基-CN、C(＝O)-NHC_1-6烃基-OH、C(＝O)-N(C_1-6烃基)₂、SO₂-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6烃基-CN、SO₂-C_1-6烃基-OH和SO₂-C_1-6烃基-N(C_1-6烃基)₂中的基团；

R5～R9独立地是选自H、卤素、CH₂F、CHF₂、CF₃、CN、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_3-7环烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基、S-C_1-6烃基、SCF₃、OCF₃、OCF₂H、OCFH₂、OC_3-7环烃基、SC_3-7环烃基中的基团；

R10是选自H、C_1-6烃基、1-3个氟原子取代的C_1-6烃基和C_3-4环烃基中的基团；

R11是选自以下项中的基团：C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH；C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基，其中C_1-6亚烃基任选地被苯基取代，并且其中C_1-6烃基任选地被卤素，例如F取代；C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-CN；C_1-6亚烃基-C(＝O)-O-C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-O-C(＝O)-NH-C_1-6烃基；C_3-7环烃基；任选地被选自C_1-6烃基、卤素、CN、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的芳基；任选地被选自C_1-6烃基、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的脂肪族杂环；和，任选地被选自C_1-6烃基、卤素、CN、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的杂芳基；

R12是选自H和C_1-6烃基中的基团；或

R11和R12以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基以及2至6个其它的碳原子，其中该单环脂肪族杂环任选地在该2至6个其它的碳原子处，被选自以下项的基团取代：C_1-6烃基；氧代；OH；C_1-6亚烃基-OH；C(＝O)-C_1-6烃基；C(＝O)-O-C_1-6烃基；SO₂-C_1-6烃基；NR^kR^l，其中R^k和R^l独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；和，C_1-6亚烃基-NR^mRⁿ，其中R^m和Rⁿ独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；或

其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，m为0。

在进一步的实施方式中，n选自1、2和3。在一个具体实施方式中，n选自2，且C_1-6烃基连接到所述亚乙基链。

在更进一步实施方式中，R1选自H和C_1-6亚烃基-OH。通常，R1选自H和CH₂OH。

在进一步的实施方式中，R2选自H和卤素。通常，R2选自H和F。

在更进一步的实施方式中，R3选自H和卤素。通常，R3选自H。

在进一步的实施方式中，R4选自H和C_1-6亚烃基-OH。通常，R4选自H。

在更进一步的实施方式中，R5选自H。

在进一步的实施方式中，R6选自CH₂F、CHF₂、CF₃和OCF₃。通常，R6选自CF₃和OCF₃。

在更进一步的实施方式中，R7选自H。

在进一步的实施方式中，R8选自H、CH₂F、CHF₂、CF₃和OCF₃。通常，R8选自H。

在更进一步的实施方式中，R9选自H。

在进一步的实施方式中，R10是选自H和C_1-6烃基中的基团。通常，R10选自H和CH₃。

在更进一步的实施方式中，R11选自C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-OH；C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基；C_3-7环烃基；任选地被选自卤素和CN中的基团取代的芳基；脂肪族杂环；和，杂芳基。通常，R11选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂-OH、CH₂-O-CH₃；C_3-4环烃基；被选自氟和CN中的基团取代的苯基；四氢吡喃基；噁唑基；噁二唑基；嘧啶基；和，吡啶基。

在进一步的实施方式中，R12选自H和CH₃。

在更进一步的实施方式中，R11和R12以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基，以及选自吡咯烷基-2-酮的2至6个其它的碳原子。

在进一步的实施方式中，式(I)化合物选自：

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丁基甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丙基甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-嘧啶-4-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶-2-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氰基苯甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-噁烷-4-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟苯甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-丙酰胺，

(-)-N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}丙酰胺，

(+)-N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}丙酰胺，

1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡咯烷-2-酮，

N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]-2-甲氧乙酰胺，

N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]-2-羟乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}乙酰胺，

(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}乙酰胺，

(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}乙酰胺，

N-(3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺，

N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-N-甲基乙酰胺，

(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-N-甲基乙酰胺，

(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-N-甲基乙酰胺，

N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

(-)-N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

(+)-N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

N-{4-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-丁基}-乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-丙基}乙酰胺，

(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-丙基}-乙酰胺，和

(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-丙基}-乙酰胺；或

其药学上可接受的盐。

在进一步方面，本发明涉及上述式(I)的化合物用作药物。

在更进一步方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含上述式(I)的化合物以及任选的药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。

在进一步方面，本发明涉及上述式(I)化合物，用于治疗哺乳动物(例如人类)的心脏疾病、失调或病症的方法。在一个实施方式中，心脏疾病、失调或病症选自一心脏疾病、失调或病症，其中该疾病、失调或病症，与心律异常，或变异型和运动诱发型心绞痛相关。在另一实施方式中，所述心脏疾病、失调或病症选自由以下项组成的组：心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常，和心脏手术或心脏消融术后出现的异常节律。

在进一步方面，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物(例如人类)的心脏疾病、失调或病症的方法，其中，向有需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的上述至少一种式(I)的化合物。在一个实施方式中，哺乳动物的心脏疾病、失调或病症选自由以下项组成的组：心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常，和心脏手术或心脏消融术后出现的异常节律。

在更进一步方面，本发明涉及制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤：

具体实施方式

在广泛的方面，本发明涉及式(I)的化合物，

其中，

n是选自1、2、3和4中的整数；

当n为1、2、3或4时，亚甲基链、亚乙基链、亚丙基链或亚丁基链任选地被选自以下项的基团取代：任选地被卤素取代的C_1-6烃基；和卤素；

m是选自0和1中的整数；

R1-R4独立地是选自H、卤素、CN、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、C_1-6烷氧基、OCF₃、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_3-7环烃基、NR^cC(＝O)-C_1-6烃基和C_1-6亚烃基NR^aR^b中的基团，其中R^c选自H和C_1-6烃基，其中R^a和R^b独立地是选自H、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烷氧基、C(＝O)-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-O-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基-CN、C(＝O)-NHC_1-6烃基-OH、C(＝O)-N(C_1-6烃基)₂、SO₂-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6烃基-CN、SO₂-C_1-6烃基-OH和SO₂-C_1-6烃基-N(C_1-6烃基)₂中的基团；

R5-R9独立地是选自H、卤素、CH₂F、CHF₂、CF₃、CN、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_3-7环烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基、S-C_1-6烃基、SCF₃、OCF₃、OCF₂H、OCFH₂、OC_3-7环烃基、SC_3-7环烃基中的基团；

R10是选自H、C_1-6烃基、1-3个氟原子取代的C_1-6烃基和C_3-4环烃基中的基团；

R11是选自以下项中的基团：C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH；C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基，其中C_1-6亚烃基任选地被苯基取代，并且其中C_1-6烃基任选地被卤素，例如F取代；C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-CN；C_1-6亚烃基-C(＝O)-O-C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-O-C(＝O)-NH-C_1-6烃基；C_3-7环烃基；任选地被选自C_1-6烃基、卤素、CN、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的芳基；任选地被选自C_1-6烃基、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的脂肪族杂环；和，任选地被选自C_1-6烃基、卤素、CN、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的杂芳基；

R12是选自H和C_1-6烃基中的基团；或

R11和R12以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基以及2至6个其它的碳原子，其中该单环脂肪族杂环任选地在该2至6个其它的碳原子处，被选自以下项的基团取代：C_1-6烃基；氧代；OH；C_1-6亚烃基-OH；C(＝O)-C_1-6烃基；C(＝O)-O-C_1-6烃基；SO₂-C_1-6烃基；NR^kR^l，其中R^k和R^l独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；和，C_1-6亚烃基-NR^mRⁿ，其中R^m和Rⁿ独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；或

其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，m为0。在进一步的实施方式中，m为1。

在进一步的实施方式中，n为1。在更进一步的实施方式中，n为2。在一个具体的实施方式中，n选自2，且C_1-6烃基连接到亚乙基链，通常为甲基或乙基，优选为甲基。在进一步的实施方式中，n为3。

在更进一步的实施方式中，R1、R2、R3和R4为H。

在进一步的实施方式中，R1为C_1-6亚烃基-OH，例如C_1-3亚烃基-OH，通常为CH₂OH；和R2、R3和R4为H。

在进一步的实施方式中，R2选自卤素，例如F或Cl，通常为F；和R1、R3和R4为H。

在更进一步的实施方式中，R3选自H和卤素。通常，R3选自H。

在进一步的实施方式中，R4选自H和C_1-6亚烃基-OH。通常，R4选自H。

在更进一步的实施方式中，R5选自H。

在进一步的实施方式中，R6选自CH₂F、CHF₂、CF₃和OCF₃；和R5、R7、R8和R9为H。通常，R6选自CF₃和OCF₃；和R5、R7、R8和R9为H。

在更进一步的实施方式中，R7选自H。

在进一步的实施方式中，R8选自H、CH₂F、CHF₂、CF₃和OCF₃。通常，R8选自H。

在更进一步的实施方式中，R9选自H。

在进一步的实施方式中，R10为H。在另一实施方式中，R10为C_1-6烃基，例如CH₃。

在更进一步的实施方式中，R11为C_1-6烃基，例如CH₃或CH₂CH₃。在另一实施方式中，R11为C_1-6亚烃基-OH，例如CH₂-OH。在进一步的实施方式中，R11为C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基，例如CH₂-O-CH₃。在更进一步的实施方式中，R11为C_3-7环烃基，例如环丙基或环丁基。在进一步的实施方式中，R11为任选地被选自卤素和CN中的基团取代的芳基，例如被选自卤素和CN中的基团取代的苯基，通常为被选自F和CN中的基团取代的苯基。在更进一步的实施方式中，R11为脂肪族杂环，例如四氢吡喃基。在进一步的实施方式中，R11为杂芳基，例如噁唑基、噁二唑基、嘧啶基或吡啶基。

在进一步的实施方式中，R12为H。在另一实施方式中，R12为CH₃。

在更进一步的实施方式中，R11和R12以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基，以及2至6个其它的碳原子，其中4～8元单环脂肪族杂环选自4～6元单环脂肪族杂环，例如5元单环脂肪族杂环。通常，R11和R12以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基，以及2至6个其它的碳原子，其中4～8元单环脂肪族杂环是吡咯烷-2-酮。

心脏病

在本发明的上下文中，心脏疾病、失调或病症是任何心脏疾病、失调或病症，包括但不限于，心律异常，或变异型和运动诱发型心绞痛。

在更具体的实施方式中，心脏疾病、失调或病症是与心律异常，或变异型和运动诱发型心绞痛相关的任何疾病、失调或病症。

在更具体的实施方式中，心脏疾病、失调或病症是与心律异常相关的任何疾病、失调或病症。

在更具体的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症选自心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常和缓慢性心律失常。

在另一实施方式中，本发明的心脏疾病、失调或病症是由心肌缺血、心肌梗死、心肌肥大或心肌病引起的异常心律。

在另一实施方式中，本发明的心脏疾病、失调或病症是在心脏手术或心脏消融术后出现的异常心律。

在更具体的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症是由遗传疾病引起的心律失常。

在更进一步优选的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症是心律失常。

在优选的实施方式中，与心律异常相关的心脏疾病、失调或病症是心房颤动。

在具体的实施方式中，本发明的式(I)的化合物可用于通过急性复律至正常窦性节律来治疗心房颤动。

在另一具体的实施方式中，本发明的式(I)的化合物可用于通过维持正常窦性节律，和避免或减少出现心房颤动新发作性症状，来治疗心房颤动。

心房颤动的药物治疗

在本发明的上下文中，如本领域技术人员所理解的，心房颤动的治疗是急性复律或维持窦性心律，或两者兼有。急性转换被定义为，具有将心房颤动转换为正常窦性节律能力的化合物的应用。正常窦性节律被定义为，成人休息时，以40至100次心跳的频率、有规律且稳定的心脏跳动，并且在标准12导联心电图上具有正常规则的p波。维持窦性心律的定义为，化合物在一段时间内保持正常稳定的窦性心律而不会复发心房颤动的能力，或者与未经治疗的对照相比，化合物显著减小复发心房颤动的发生率以保持正常窦性节律的能力。

通用工艺的说明

方案1总结了可用于制备通式(I)化合物的合成路线之一。

方案1

大量的醛(1)可以在市场上购买到，或可通过文献中描述的多种途径容易地制备。醛(1)可通过多种方法转化为β-氨基酸(2)，例如(1)在铵盐(例如甲酸铵)的影响下与丙二酸衍生物反应，然后加热脱羧。此外，大量β-氨基酸(2)及其衍生物(如其酯和酰胺)也可从市场上购买到的来源获得。β-氨基酸(2)可通过在碱(例如三乙胺)的影响下，转化为混合酸酐(例如具有异丁酰氯)，然后在适当的溶剂(例如THF)中，使用氢化物还原剂(例如NaBH₄)还原为醇，从而还原为醇衍生物(3)。文献中还描述了将酸还原为醇的许多其他成熟的方法。醇衍生物(3)可通过在碱(例如三乙胺)的影响下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，与甲烷磺酰氯反应，然后在适当的溶剂(例如DMF)中，与叠氮化钠在加热的情况下进行反应，从而转化为叠氮衍生物(4)。叠氮衍生物(4)可通过在适当的溶剂(例如甲醇)中，利用催化剂(例如炭载钯)用氢气进行氢化，然后在0℃，在碱(例如三乙胺)的影响下，在适当的溶剂(例如DCM)中与酸性氯化物反应，从而转化为N-酰化衍生物(5)。N-酰化衍生物(5)可通过在碱(例如碳酸氢钠)的影响下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，与硫光气反应，转化为异硫氰酸酯衍生物(6)。异硫氰酸酯(6)可通过在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，与广泛的苯-1,2-二胺衍生物(9)反应，以得到硫脲产物(7)。广泛的苯-1,2-二胺衍生物(9)可在市场上购买到，或可通过文献中描述的成熟方法(例如通过对市场上购买的经取代的苯起始物质进行硝化，随后进行还原)容易地制备。硫脲衍生物(7)可以通过在碘乙酸的影响下，在适当的溶剂(例如甲醇或乙腈)中加热，进行成环反应，转化为2-氨基苯并咪唑衍生物(8)。(7)进行环化以得到(8)，也可以在汞盐(例如氧化汞)的影响下，在适当的溶剂(例如乙腈)中加热来发生。2-氨基苯并咪唑衍生物(8)可以是外消旋混合物，其可以通过一系列方法，包括使用手性固定相的色谱法，分离为两种对映体(8a)和(8b)。这可以是正相或反相色谱法，其使用适当的溶剂混合物作为洗脱剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙醇)，有时使用添加剂(例如氨、三乙胺、三氟乙酸、乙酸)。

上述方法适用于从适当的起始醛(1)开始，来制备通式(1)的化合物，通式(1)中m＝0或1。大量的醛(1)(m＝0或1)可在市场上购买到，或可通过文献中描述的多种成熟方法容易地制备。

通式(I)的化合物(其中n＝0)也可以从α-氨基酸(2)(n＝0)开始，通过上述通用工艺来制备。大量α-氨基酸可在市场上购买到，或可通过文献中描述的多种成熟方法容易地制备。

通式(I)的化合物(其中n＝2)也可通过上述通用工艺，通过在醇衍生物(3)上进行链式延伸反应来制备。醇衍生物(3)在碱(例如三乙胺)的影响下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中与甲烷磺酰氯反应，然后在适当的溶剂(例如DMF)中，与氰化钠在加热的情况下进行反应，得到氰基衍生物。该氰基衍生物可加氢，成为伯氨基衍生物(例如，在酸性条件和355Psi.压力下使用碳载钯)，伯氨基衍生物经酸性氯化物处理后将得到链延伸衍生物(5)。

该工艺适用于含各种R1至R9基团的广泛的衍生物。在某些情况下，R1至R9基团可能需要携带化学保护基团(例如，当R1至R9具有例如-OH、-NH₂、NHR、-SH、-CO₂H等取代基时)。保护基团可以通过适当的去保护步骤移除。

本领域技术人员应理解，可能需要调整或改变在上述工艺中的步骤的顺序，并且这种顺序的改变涵盖在反应方案的上述工艺的各个方面和对工艺步骤所附的说明中。

此外，本领域技术人员应理解，上述工艺以及下文的中间化合物的官能团可能需要由保护基团保护。

需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适当保护基团包括，任选经取代的和/或不饱和的烃基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烃基硅基或二芳基烃基硅基(例如叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)、TMS(三甲基硅基)、PMB(对甲氧基苄基)和四氢吡喃基。羧酸的适当保护基团包括(C1-C6)-烃基或苄基酯。氨基的适当保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-(三甲硅基)-乙氧基甲基或2-三甲硅基乙氧基羰基(Teoc)。S的适当保护基团包括S-C(＝N)NH₂、TIPS。

官能团的保护和去保护可发生在上述工艺的任何反应之前或之后。

此外，本领域技术人员应理解，为了以替代的方式和在某些情况下，以更方便的方式获得本发明的化合物，上文提及的各工艺步骤可以按照不同的顺序来执行，和/或各反应可在整个路线的不同阶段进行(即，对于前文中与特定反应相结合提及的那些，可将取代基添加到不同中间体和/或对不同中间体进行化学转化)。这可能不需要保护基团，或者使保护基团变得必要。

式(I)的化合物具有至少一个不对称中心，并且可以具有额外的不对称中心，本发明的范围旨在包括，以分离的、纯的或经部分纯化的光学异构体形式的任何光学异构体(即对映体或非对映体)，及其任何混合物，包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物。具体地，式(I)中的碳原子，其中4个价键与R10、NH、(C)_n和(C)_m相连，是一个不对称中心，产生两种光学异构体，即R型和S型。在一个实施方式中，本发明的化合物为S型。在另一实施方式中，本发明的化合物为R型。在又一实施方式中，本发明的化合物为外消旋混合物。

在本文中应该理解的是，当指定对映体型时，该化合物处于对映体过量状态，例如基本上纯的单对映体型。因此，本发明的一个实施方式涉及，具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少98％的对映体过量的本发明的化合物。

外消旋形式可通过已知方法拆分为光学对映体，例如用光学活性酸分离其非对映体盐，用碱处理释放光学活性胺化合物。另一种将外消旋体拆分为光学对映体的方法基于对光学活性基质的色谱法。本发明的化合物也可以通过形成非对映体衍生物来进行拆分。也可以使用本领域技术人员已知的其他拆分光学异构体的方法。这些方法包括J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“对映体、外消旋体和分离(Enantiomers、Racemates、andResolutions)”，约翰威利&桑斯(John Wiley and Sons)，纽约(1981)中所述的方法。光学活性化合物也可以由光学活性起始物质制备得到。

此外，当分子中存在双键，或完全或部分饱和的环系统时，可形成几何异构体。本发明的范围旨在包括，经分离的、纯的或经部分纯化的几何异构体或其混合物。同样地，具有限制旋转键的分子可以形成几何异构体。这些也旨于涵盖在本发明的范围内。

此外，本发明的一些化合物可能以不同的互变异构体型式存在，并且本发明的范围旨在包括化合物能够形成的任何互变异构体型式。

在更进一步的实施方式中，化合物I为游离形式。在一个实施方式中，该游离形式为无水化合物。在另一实施方式中，该游离形式为溶剂化物，例如水合物。

在进一步的实施方式中，该化合物为结晶形式(晶型)。本领域技术人员可以进行测试，以找到多晶型，并且这些多晶型旨于涵盖在本文所用的术语“晶型”中。

当本文公开的化合物和药物组合物用于上述治疗时，将治疗有效量的至少一种化合物施用予需要所述治疗的哺乳动物。

本文所用的术语“游离形式”是指式(I)的化合物，其为游离碱或游离酸(视情况而定)，且并非任何盐形式。

本文所用的术语“C_1-x烃基”是指含有1至x个碳原子的烃基，例如C_1-3、C_1-4、C_1-5或C_1-6，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，还包括支化C_3-6烃基，例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、n-己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基。当C_1-x烃基(例如C_1-6烃基)被如卤素(例如F)等基团取代时，表示F(例如3个F)连接一个碳(CF₃)或两个碳(CF₂-CF)或甚至三个碳(CF-CF-CF)。

本文所用的术语“C_1-x亚烃基”是指含有1到x个碳原子的亚烃基，如C_1-3、C_1-4、C_1-5或C_1-6，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还包括支化C_3-6亚烃基，例如异亚丙基、异亚丁基、叔亚丁基、异亚戊基、3-甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丙基，n-亚己基，2-甲基亚戊基，2,2-二甲基亚丁基，2,3-二甲基亚丁基。

本文所用的术语“C_2-6烯基”是指含有2到6个碳原子的烯基，例如C_2-3、C_2-4、C_2-5或C_2-6，以及双键，例如一个双键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，还包括支化C_3-6烯基，例如异丙烯基、异丁烯基、叔丁烯基、异戊烯基。

本文所用的术语“C_1-x烷氧基”或“O-C_1-6烃基”(可互换使用)是指一个氧原子与含有1到x个碳原子(例如C_1-5或C_1-6)的烃基共价连接，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、n-戊氧基或n-己氧基。

本文所用的术语“C_3-7环烃基”是指含有3～7个碳原子的环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。

本文所用的术语“氧(代)”是指带双键的氧原子，也表示为＝O。

本文所用的术语“CN”是指腈(C和N通过三键连接)。

本文所用的术语“C(＝O)”是指羰基。

当“C_1-6烃基”或“C_1-6亚烃基”连接到另一基团或原子，例如C_1-6亚烃基-OH、C_1-6亚烃基-CN、C_1-6亚烃基-CF₃、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-NR^aR^b、C(＝O)-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烷氧基、C(＝O)-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-O-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基-CN、C(＝O)-NHC_1-6烃基-OH、C(＝O)-N(C_1-6烃基)₂、SO₂-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6烃基-CN、SO₂-C_1-6烃基-OH、SO₂-C_1-6烃基-N(C_1-6烃基)₂、S-C_1-6烃基、OC_3-7环烃基、SC_3-7环烃基、C_1-6亚烃基-C(＝O)-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-O-C(＝O)-NH-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-NH-C(＝O)-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-NH-SO₂-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-NH-SO₂-C_1-6亚烃基-苯基、C_1-6亚烃基-NR^cR^d、C_1-6亚烃基-C(＝O)-NR^eR^f、C_1-6亚烃基-R^g、C_1-6亚烃基-R^h、C_1-6亚烃基-R^j，这意味着一个该基团或原子可能共价连接到C_1-6烃基或C_1-6亚烃基的任一碳原子。

本文所用的术语“卤素”是指选自氯(Cl)、氟(F)、碘(I)和溴(Br)的原子。

本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个(例如1～10个，如1～6个)杂原子的单环或双环芳香族环系，其中杂原子选自O、S和N，杂芳基包括但不限于噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基，异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、苯唑基、氮杂苯唑基、苯索噻唑基(bensothiazoyl)或氮杂苯索噻唑基。

本文所用的术语“芳基”是指含有至少6个碳原子(例如6个或10个)的单环或双环芳香族环系，如苯基或萘基。

本文所用的术语“脂肪族杂环”是指含有一个或多个，例如1～7个，如1～5个杂原子的单环或双环3～10元脂肪族杂环，其中杂原子选自O、S和N，脂肪族杂环包括但不限于，氮杂环丙烯基、噁嗪基、氮杂环丁基、二氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基，异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻吡喃基(tetrahydrothipyranyl)、哌啶酮基或2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]-庚基。

当“R11和R12以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基以及2至6个其它的碳原子”，在该2至6个其它的碳原子处被选自以下的基团取代时，只要这样的取代不会提供不稳定的杂环，所述基团，例如一个或两个基团，可与脂肪族杂环的该2至6个其它的碳原子中的任一个连接，但不与氮和邻近的羰基连接：C_1-6烃基；氧代；OH；C_1-6亚烃基-OH；C(＝O)-C_1-6烃基；C(＝O)-O-C_1-6烃基；SO₂-C_1-6烃基；NR^kR^l，其中R^k和R^l独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；和，C_1-6亚烃基-NR^mRⁿ，其中R^m和Rⁿ独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团。

本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指为了对抗病症，例如疾病或失调，而对患者进行的管理和护理。该术语旨在包括，针对患者所遭受的给定病症的全效治疗，例如施用活性化合物以减轻症状或并发症，以延缓疾病、失调或病症的进展，以减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除该疾病、失调或病症，以及预防该病症，其中预防应理解为，为了对抗该疾病、失调或病症而对患者的管理和护理，并且包括施用活性化合物以防止症状或并发症的发作。治疗可以以急性或慢性的方式进行。要接受治疗的病人优选为哺乳动物，特别是人，但也可包括动物，如狗、猫、牛、羊和猪。

如本文所用，本发明的式(I)化合物的术语“治疗有效量”是指，足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表征的量。足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于，疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和整体状况。应理解，可以使用常规实验，通过构建多个数值的矩阵并测试矩阵中的不同点，来确定适当的剂量，这些都属于训练有素的医生或兽医的一般技能。

在更进一步方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和任选的药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。

如本文所用，“药学上可接受的添加剂”旨在包括，但不限于，本领域技术人员在配制本发明的化合物以制备药物组合物时将考虑使用的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等。

在本发明的组合物中可使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体必须是药学上可接受的，意味着与式(1)的化合物和药物组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。优选地，所述组合物不得含有任何可能引起不良反应，例如变态反应的物质。本发明的药物组合物中可使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体为本领域人员所熟知。

如上所述，本文公开的组合物，特别是药物组合物，除了包括本文公开的化合物外，还可以包括至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施方式中，所述药物组合物包括1至99重量％的所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体，和1至99重量％的如本文公开的化合物。活性成分和药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的组合量，可不超出组合物，特别是药物组合物的100重量％。

在一些实施方式中，只有一种如本文公开的化合物用于上述目的。

在一些实施方式中，两种或更多种如本文公开的化合物组合用于上述目的。

包含本文所述化合物的组合物，特别是药物组合物，可适于口服、静脉内、局部、腹膜内、鼻腔、口腔、舌下或皮下施用，或适于经由呼吸道，以例如气雾剂或空气悬浮细粉的形式施用。因此，所述药物组合物可以是例如片剂、胶囊、粉剂、纳米粒子、晶体、非晶物质、溶液、经皮贴剂或栓剂的形式。

在本文实验部分中描述了工艺的进一步实施方式，并且每个单独的工艺以及每种起始物质构成多种实施方式，其可成为实施方式的一部分。

上述实施方式应视为涉及本文所述任一方面(例如“治疗方法”、“药物组合物”、“用作药物的化合物”，或“用于方法的化合物”)以及本文所述的任一实施方式，除非指定实施方式涉及本发明的某一个或多个方面。

本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)在此通过引用并入，如同各参考文献单独且明确指出通过引用并入和在此完整阐述的那样。

本文使用的所有标题和副标题仅为方便起见，不应解释为以任何方式限制本发明。

除非本文中另有说明或上下文另有明显矛盾，否则上述元素以其所有可能变体的任何组合均涵盖在本发明中。

除非本文中另有说明或上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中所使用的术语“一(a)”和“一(an)”和“该/所述(the)”以及类似的指代应解释为包括单数和复数。

除非本文另有说明，否则本文的数值范围的记载仅仅是作为一种速记法，分别指代落入该范围内的每个单独的数值，并且每个单独的数值均并入说明书中，如同其在本文被单独记载。除非另有说明，否则本文提供的所有精确数值均代表相应的近似值(例如，对于特定因素或测量所提供的所有精确示例数值也可视为，提供相应的近似测量值，在情况适当时，由“约”修饰)。

除非文中另有说明或文中另有明显矛盾，否则本文所述所有方法均可按任何适当的顺序执行。

除非另有说明，否则本文提供的任何及所有实施例或示例性语言(例如，“例如/诸如/如”)的使用仅仅是为了更好地说明本发明，不对本发明的范围构成限制。除非明确说明，否则说明书中的任何语言都不应解释为指示任何元素对于实施本发明是必要的。

本文引用和并入专利文件仅为方便起见，并不反映对这些专利文件的有效性、可专利性和/或可执行性的任何看法。

除非另有说明或上下文有明显矛盾，否则本文中对本发明的任何方面或实施方式的描述使用诸如“包括”、“具有”、“包含”或“含有”等术语来指代一个或多个元素，旨在为本发明的类似方面或实施方式提供支持，该类似方面或实施方式“由……组成”、“基本上由……组成”或“基本上包括”该特定的一个或多个元素(例如，除非另有说明或上下文有明显矛盾，否则当一种组合物在本文中被描述为包含特定元素，还应理解为描述该组合物由该元素组成)。

本发明在适用法律允许的最大程度上，包括本文所述的方面或权利要求书中所述的主题的所有修改和等价物。

本发明通过以下实施例作进一步说明，然而这些实施例不应解释为限制保护范围。前文和以下实施例中公开的特征可以单独或以其任何组合，成为以各种形式实现本发明的物质。

实验程序

自动膜片钳

使用QPatch 16-HT系统和单孔Qplates(Biolin Scientific，Sophion，丹麦)，对稳定表达人SK3通道(hK_Ca2.3)的HEK-293细胞，进行自动全细胞膜片钳记录。用常规细胞培养程序，进行细胞培养和实验准备。每个实验总共使用4～5百万个细胞。Qpatch自动生成千兆封接、全细胞形成、化合物应用和电流记录。在对称K⁺溶液中记录hK_Ca2.3电流，具有由以下物质组成(以mM为单位)的细胞内溶液：KCl 108；KOH/EGTA(乙二醇双(2-氨基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸)31.25/10；CaCl₂ 8.1；MgCl₂ 1.2；HEPES(2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)10；KOH 15，pH用HCl调节为pH＝7.2。将游离钙浓度计算为400nM。细胞外溶液由以下物质组成(以mM为单位)：KCl 150；CaCl₂ 0.1；MgCl₂3；HEPES 10；葡萄糖10，pH用KOH调节为pH＝7.4。将细胞保持在0mV，每5秒施加一次-80mV至+80mV(持续200ms)的线性斜升式电压扫描，触发hK_Ca2.3电流。化合物应用方案由12个记录周期组成，持续50～200s：1)在细胞外溶液中记录基线；2)应用阳性对照N-甲基荷包牡丹碱(100μM)，其特点是全效，具有快速通断率；3～4)渗漏(wash-out)；5～9)增加测试化合物的浓度以确定IC50值；10～11)渗漏；12)用化合物NS8593(N-[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-1H-苯并咪唑-2-胺)(1μM)作为阳性对照。在10kHz采样数据，四阶贝塞尔滤波器，截止频率为3kHz。补偿损耗电流。效价量化为抑制一半SK通道活性所需的浓度，并报告为IC50值。本发明所测试化合物的所有效果均按照观察到的N-甲基荷包牡丹碱的抑制作用进行标准化。

结果

所述实施例为SK3通道的有效抑制剂，并在上述自动膜片钳试验中示出以下IC₅₀：

实施例：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10a、10b、11、12、13、14、14a、14b、15、16、17、18、18a、18b、19、19a、19b、20、21、22、22a、22b的IC₅₀均低于10μM。

材料和方法

除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用市场上购买到的试剂。在硅胶60-F₂₅₄(Merck)上进行TLC分析，通过荧光进行检测，并浸入KMnO₄溶液[KMnO₄溶液配方：将1.5gKMnO₄、10g K₂CO₃和1.25mL 10％NaOH溶解在200mL水中]，然后碳化。通过硅胶柱层析法(60～120目，Swambe Chemicals，印度)纯化化合物。通过使用氘化DMSO-d6、CDCl₃、CD₃CO₂D(AcOH-d4)或CD₃OD作为NMR溶剂，在室温，用Bruker AV 400MHz光谱仪(400MHz用于¹H，100MHz用于¹³C)记录NMR谱，例如¹H、¹³C和²D COSY。化学位移以δ每百万分(ppm)报告。利用Agilent LC1200系列MS单四极杆6130质谱仪记录ESI-MS。

实验部分使用的缩写：

BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)六氟磷酸膦

PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸膦

EDC.HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐

HBTU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐。

DCM＝二氯甲烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸；Boc-酸酐＝二碳酸二叔丁酯；THF＝四氢呋喃；t-BuOH＝2-甲基丙-2-醇；DEA＝二乙醇胺；DIEA＝乙基双(丙-2-基)胺；IPA＝丙-2-醇；Pd/C＝碳载钯；RT＝室温；MeOH＝甲醇。

格蕾丝(Grace)快速色谱系统：

Grace REVELERIS

Prep纯化系统用于，通过快速色谱法，使用预填充硅胶(silica)的快速色谱柱(Flash Cartridges)进行样品纯化：

使用的柱子：

硅胶高纯快速色谱柱(Hi-Purit Flash Columns Silica)(正相)；

12g，60A，最大压力350psi(24巴)，

24g，60A，最大压力350psi(24巴)，

40g，60A，最大压力350psi(24巴)，

80g，60A，最大压力350psi(24巴)。

溶剂：己烷，EtOAc，CHCl₃和MeOH。

实施例1：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺

步骤1：制备2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸

向冷却至0℃的2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(市售)(200g，913mmol)的t-BuOH(2500mL)悬浮液中，加入氢氧化钠颗粒(36g，892mmol)的水溶液(1000mL)，将溶液搅拌10min，分批加入Boc-酸酐(289.6g，1339mmol)。然后将混合物升热至常温并搅拌18h。将反应混合物浓缩以除去叔丁醇，并用水稀释，用固体柠檬酸将pH调节至5～6，并用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到呈无色胶质状的2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(200g)，其将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.98(bs,1H),7.81(d,1H,J＝9.20Hz),7.72(dd,2H,J＝17.2,7.60Hz),7.59(t,1H,J＝8.00Hz),5.28(d,1H,J＝8.40Hz),1.39(s,9H)；

MS：m/z 318(M-1)。

步骤2：制备叔丁基N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯

在0℃，向2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(来自步骤1)(50g，157.70mmol)的四氢呋喃(THF)(150mL)悬浮液中，加入三乙胺(24.61mL，d＝0.726g/cm³，175.40mmol)和氯甲酸异丁酯(20.49g，157.70mmol)，并在相同温度下搅拌4h。将形成的固体在0℃过滤，并用THF(50mL)洗涤残余物。将合并的滤液加入硼氢化钠(14.19g，383.50mmol)在水中(100mL)的冷却混合物中。将反应物缓慢升温至常温，保持30h。用冰冷的水(500mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色液体(41g)，其通过柱层析法，使用在石油醚中的35％乙酸乙酯进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(28g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.64(s,1H),7.60-7.52(m,3H),7.37(d,1H,J＝8.00Hz),4.86(t,1H,J＝6.00Hz),4.60(d,1H,J＝6.80Hz),3.55-3.48(m,2H),1.36(s,9H)；

MS：m/z 206[(M+1)-Boc]。

步骤3：制备叔丁基N-[2-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自步骤2)(10g，33.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入TEA(13.69mL，d＝0.726g/cm³，98.0mmol)，然后加入甲磺酰氯(6.72mL，49.0mmol)。使反应混合物达到常温，并搅拌2h。反应混合物用水(200mL)稀释，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色液体的叔丁基N-[2-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(15g)，其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(bs,1H),7.79(d,1H,J＝11.8Hz),7.70(t,2H,J＝8.2Hz),7.62(t,1H,J＝8.00Hz),5.03(d,1H,J＝6.92Hz),4.33-4.26(m,2H),3.11(s,3H),1.39(s,9H)；

MS：m/z 284[(M+1)-Boc]。

步骤4：制备叔丁基N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯

向叔丁基N-[2-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自步骤3)(7g，18.0mmol)的DMF(70mL)悬浮液中，加入叠氮化钠(5.9g，91.0mmol)。然后将混合物加热至50℃并搅拌5h。将反应混合物浓缩以除去DMF，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(9g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用二氯甲烷中的3％甲醇进行洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(5.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.78(d,2H,J＝10.40Hz),7.67(dd,2H,J＝13.80,7.60Hz),7.60(t,1H,J＝7.60Hz),4.86(dd,1H,J＝14.80,8.00Hz),3.50(d,2H,J＝8.00Hz),1.39(s,9H)；

MS：m/z 329(M-1)。

步骤5：制备2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐

在0℃，向叔丁基N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自步骤4)(3g，9.0mmol)的DCM(30mL)悬浮液中，加入二噁烷中的4M HCl(20mL)，然后升温至常温并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐目标产物(2.2g)，其用于下一步而无需进一步纯化。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O):δ7.93(s,1H),7.81(t,2H,J＝9.2Hz),7.70(t,1H,J＝7.60Hz),4.66(t,1H,J＝8.0Hz),3.91(dd,1H,J＝7.2Hz),3.81(dd,1H,J＝9.6Hz)；

MS：m/z 231(M+1)。

步骤6：制备1-(2-叠氮-1-异硫氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯

在0℃，向2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(来自步骤5)(2.2g，8.0mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中，加入硫光气(1.7mL，d＝1.5g/cm³，10.0mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(30mL)，将反应混合物在室温下搅拌1h。将有机层从反应物中分离，然后用DCM(3×50mL)萃取水性层。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，蒸发至干燥，得到呈红色胶质的1-(2-叠氮-1-异硫氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯(2g)，其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(t,2H，J＝8.00Hz),7.72-7.64(m,2H),5.56(t,1H,J＝6.00Hz),3.90(d,2H,J＝6.00Hz)；

步骤7：制备3-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-苯基硫脲

将1-(2-叠氮-1-异硫氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯(来自步骤6)(3g，11.0mmol)和苯-1,2-二胺(1g，9.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物，在室温搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(4.5g)，其通过硅胶(230～400目)快速柱层析法(用8％甲醇的氯仿洗脱)进行纯化，得到呈褐色固体的3-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-苯基硫脲(2.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06(s,1H,可交换),7.78(s,1H,可交换),7.72(d,1H,J＝7.60Hz),7.67-7.55(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.77(d,1H,J＝7.60Hz),6.58(t,1H,J＝7.20Hz),5.86(s,1H),4.83(s,2H,可交换),3.85(dd,1H,J＝12.4,7.6Hz),3.72(dd,1H,J＝12.8,4.8Hz)；

MS：m/z 381(M+1)。

步骤8：制备N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-1,3-苯并二唑-2-胺

向3-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-苯基硫脲(来自步骤7)(2.5g，6.57mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入碘乙酸(1.2g，7.0mmol)，并将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(3g)，通过硅胶(230～400目)柱层析法(用在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰棕色固体的N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(1.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.0(br.s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,1H,J＝7.40Hz),7.66-7.59(m,3H),7.14(dd,2H,J＝5.3,3.6Hz),6.88(dd,2H,J＝5.72,3.16Hz),5.26(d,1H,J＝5.60Hz),3.77(dd,1H,J＝12.6,8.0Hz),3.72(dd,1H,J＝12.6,8.0Hz)；

MS：m/z 347(M+1)。

步骤9：制备N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐

向N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(来自步骤8)(1.5g，4.3mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入Pd/C(10％)(0.50g)，在高压釜中，在71.12Psi压力的氢气气氛下反应15h。反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。向有机层中加入浓HCl(3滴)并蒸发，得到呈棕色固体的N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(1g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.22(br.s,2H),10.34(br.s,1H),8.53(s,2H),8.06(s,1H),7.96(d,1H,J＝7.64Hz),7.74(d,1H,J＝7.8Hz),7.68(t,1H,J＝7.7Hz),7.43-7.36(m,2H),7.24-7.12(m,2H),5.36(bs,1H),3.38-3.33(m,2H)；

MS：m/z 321(M+1)。

实施例1，步骤10：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自步骤9)(0.25g，0.701mmol)的THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.43mL，d＝0.726g/cm³，2.102mmol)，然后加入Py-BOP(0.548g，1.051mmol)，在室温下搅拌混合物。15min后，加入异噁唑-3-羧酸(0.097g，0.858mmol)，反应物在室温下搅拌16h。然后，用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。用饱和盐水溶液(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.330g)，通过Grace(使用24.0g预填充色谱柱)(用氯仿中的6％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(0.110g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ8.68(d,1H,J＝1.2Hz),7.86(t,2H,J＝7.2Hz),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.61(t,1H,J＝7.6Hz),7.37(dd,2H,J＝5.6,2.8Hz),7.21(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),6.88(d,1H,J＝1.6Hz),5.40(dd,1H,J＝8.0,4.8Hz),4.06(dd,1H,J＝14.4,4.8Hz),3.92(dd,1H,J＝14.0,8.8Hz)；

MS：m/z 416.1(M+1)。

实施例2：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丁基甲酰胺。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.25g，0.701mmol)的THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.3mL，d＝0.726g/cm³，2.102mmol)，然后加入Py-BOP(0.548g，1.051mmol)，在室温下搅拌混合物。15min后，加入环丁烷羧酸(0.070g，0.590mmol)，继续搅拌16h。用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.300g)，其通过Grace(使用24.0g预填充色谱柱)(用氯仿中的6％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丁基甲酰胺(0.120g)。

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.80(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.15-7.11(m,2H),5.09(t,1H,J＝6.8Hz),3.65(d,2H,J＝6.8Hz),3.05(t,1H,J＝8.4Hz),2.21-2.14(m,2H),2.11-2.09(m,2H),2.07-2.03(m,1H),1.98-1.91(m,1H)；

MS：m/z 403.1(M+1)。

实施例3：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丙基甲酰胺

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.300g，0.841mmol)的THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.3mL，d＝0.726g/cm³，2.102mmol)，然后加入Py-BOP(0.656g，1.261mmol)，在室温下搅拌混合物。15min后，加入环丙羧酸(0.065g，0.620mmol)，继续搅拌16h。用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.330g)，其通过Grace(使用24.0g预填充色谱柱)(用氯仿中的6％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丙甲酰胺(0.117g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.81(t,2H,J＝7.48Hz),7.67(d,1H,J＝7.7Hz),7.62(d,1H,J＝7.8Hz),7.41(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.26(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),5.36(dd,1H,J＝8.9,4.7Hz),3.87(dd,1H,J＝14.2,9.4Hz),3.67(dd,1H,J＝14.2,9.1Hz),3.20(dd,1H,J＝6.6,2.9Hz),0.91(d,2H,J＝4.4Hz),0.77-0.72(m,2H)；

MS：m/z 389.0(M+1)。

实施例4：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；三氟乙酸

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.280g，0.785mmol)的THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.33mL，d＝0.726g/cm³，2.355mmol)，然后加入Py-BOP(0.613g，1.179mmol)，在室温下搅拌混合物。15min后，加入1,2,4-噁二唑-3-羧酸(0.090g，0.785mmol)，继续搅拌16h。用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.420g)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；三氟乙酸(0.150g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ9.2(s,1H),7.89(t,2H,J＝14.8Hz),7.70(d,1H,J＝8.0Hz),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.38(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.27-7.23(m,2H),5.50(dd,1H,J＝8.4,4.4Hz),4.10(dd,1H,J＝14.0,4.4Hz),3.98(dd,1H,J＝14.0,8.8Hz)；

MS：m/z 417.1(M+1)。

实施例5：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-嘧啶-4-甲酰胺；三氟乙酸。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.25g，0.701mmol)的THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.3mL，d＝0.726g/cm³，2.102mmol)，然后加入Py-BOP(0.548g，1.401mmol)，在室温下搅拌混合物。15min后，加入嘧啶-4-羧酸(0.087g，0.701mmol)，继续搅拌16h。用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.380g)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-嘧啶-4-甲酰胺；三氟乙酸(0.125g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ9.29(s,1H),9.10(d,1H,J＝5.12Hz),8.18(d,1H,J＝5.0Hz),7.90(d,2H,J＝7.5Hz),7.70(d,1H,J＝7.7Hz),7.74(t,1H,J＝7.4Hz),7.38(dd,2H,J＝5.7,3.4Hz),7.24(dd,2H,J＝5.8,3.0Hz),5.43(s,1H),4.09(d,2H,J＝5.7Hz)；

MS：m/z 427.0(M+1)。

实施例6：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶-2-甲酰胺；三氟乙酸。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.258g，0.785mmol)的THF(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.33mL，d＝0.726g/cm³，2.354mmol)，然后加入Py-BOP(0.613g，1.57mmol)，在室温下搅拌混合物。15min后，加入吡啶甲酸(0.097g，0.785mmol)，继续搅拌16h。然后，用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。合并的有机层用盐水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.340g)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶-2-甲酰胺；三氟乙酸(0.130g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ8.63(d,1H,J＝4.4Hz),8.24(d,1H,J＝7.6Hz),8.07(t,1H,J＝7.6Hz),7.92(bs,1H),7.89(d,1H,J＝7.6Hz),7.69(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(t,2H,J＝7.6Hz),7.38(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.26-7.21(m,2H),5.46(dd,1H,J＝8.0,5.2Hz),4.14-4.00(m,2H)；

MS：m/z 426.1(M+1)。

实施例7：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氰基苯甲酰胺。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.350g，0.98mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中，加入三乙胺(0.4mL，d＝0.726g/cm³，3.0mmol)，Py-BOP(0.77g，1.0mmol)，然后加入3-氰基苯甲酸(0.28g，2.0mmol)，，继续搅拌5h。用水(20mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(0.45g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用在DCM中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氰基苯甲酰胺(0.21g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ8.19-8.14(m,2H),7.89-7.86(m,3H),7.71-7.60(m,3H),7.37(dd,2H,J＝5.96,3.08Hz),7.26-7.22(m,2H),5.49(dd,1H,J＝8.70,4.64Hz),4.09(dd,1H,J＝14.16,4.68Hz),3.95(dd,1H,J＝14.16,8.84Hz)；

MS：m/z 450(M+1)。

实施例8：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-噁烷-4-甲酰胺。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.2g，0.56mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中，加入三乙胺(0.4mL，d＝0.726g/cm³，2.0mmol)和Py-BOP(0.43g，0.77mmol)，然后加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸(0.10g，0.84mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5h。反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(0.3g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用二氯甲烷中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-噁烷-4-甲酰胺(0.09g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.81(t,J＝7.60Hz,2H),7.69-7.59(m,2H),7.40(dd,2H,J＝5.80,2.80Hz),7.28-7.23(m,2H),5.39(dd,1H,J＝4.80,8.60Hz),4.02-3.95(m,2H),3.86(dd,1H,J＝14.20,4.80Hz),3.70(dd,1H,J＝14.00,8.80Hz),3.44-3.36(m,2H),2.59-2.53(m,1H),1.74-1.63(m,4H)；

MS：m/z 433.1(M+1)。

实施例9：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟苯甲酰胺。

向N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1,2-二胺盐酸盐(来自实施例1，步骤9)(0.200g，0.56mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中，加入三乙胺(0.4mL，d＝0.726g/cm³，2.0mmol)和Py-BOP(0.43g，0.84mmol)，然后加入3-氟苯甲酸(0.11g，0.78mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5h。反应混合物用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(0.3g)，通过硅胶(230～400目)柱层析法(用DCM中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟苯甲酰胺(0.09g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.90(s,1H),7.86(d,1H,J＝7.60Hz),7.70-7.58(m,4H),7.47-7.42(m,1H),7.37(dd,2H,J＝6.00,3.20Hz),7.28-7.23(m,3H),5.50(dd,J＝8.40,4.80Hz,1H),4.06(dd,J＝14.00,4.80Hz,1H),3.92(dd,1H,J＝8.80,14.00Hz)；

MS：m/z 443.1(M+1)。

实施例10：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺。

步骤1：制备叔丁基N-{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯

向叔丁基N-{2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自实施例1，步骤4)(5g，15.147mmol)的甲醇(150mL)溶液中，加入Pd/C(10％)(0.100g)，将混合物放置于在71.12Psi压力的氢气气氛下的高压釜中保持2h。反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇(1000mL)洗涤，将有机层蒸发，得到呈米黄色固体的叔丁基N-{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(3.6g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60-7.53(m,4H),7.45(d,1H,J＝7.2Hz),4.50(d,1H,J＝6.4Hz),2.71-2.67(m,2H),1.56(br.s,2H),1.36(s,9H)；

MS：m/z 305.1(M+1)。

步骤2：制备叔丁基N-{2-丙胺基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自步骤1)(2g，6.572mmol)的DCM(100mL)溶液中，加入TEA(2.3mL，d＝0.726g/cm³，16.431mmol)，然后加入丙酰氯(0.55mL，d＝1.404g/cm³，7.886mmol)。使反应混合物达到常温并搅拌2h。用水(200mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(2.4g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用己烷中的7％乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-{2-丙胺基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(1.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.83(s,1H),7.57(dd,5H,J＝34.4,14.4Hz),4.73(d,1H,J＝7.6Hz),3.21-3.24(m,2H),1.99(dd,2H,J＝15.2,7.6Hz),1.36(s,9H),0.91(t,3H,J＝7.6Hz)；

MS：m/z 261.2[(M+1)-Boc]。

步骤3：制备N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺；三氟乙酸

在0℃，向叔丁基N-{2-丙胺基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自步骤2)(1.3g，3.60mmol)的DCM(30mL)悬浮液中，加入TFA(6.3mL，d＝1.49g/cm³，82.463mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色胶质的N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺；三氟乙酸(1.1g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(bs,3H),7.96(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,1H,J＝7.3Hz),7.71(t,2H,J＝6.0Hz),4.56(d,1H J＝7.6Hz),3.55(d,1H,J＝6.8Hz),3.46(d,1H,J＝6.9Hz),2.01(dd,2H,J＝7.6,15.2Hz),0.92(t,3H,J＝7.6Hz)；

MS：m/z 261.2(M+1)。

步骤4：制备N-{2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺

在0℃，向N-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺；三氟乙酸(来自步骤3)(1.1g，3.64mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中，加入硫光气(0.5mL，d＝1.5g/cm³，6.33mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(15mL)。在室温下搅拌反应混合物。1h后，用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，得到呈红色胶质的N-{2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺(1.2g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21(d,1H,J＝5.6Hz),7.75(d,2H,J＝6.4Hz),7.68(t,2H,J＝6.8Hz),5.36(dd,1H,J＝7.2,5.2Hz),3.59-3.50(m,2H),2.08(dd,2H,J＝15.2,7.6Hz),0.97(t,3H,J＝7.6Hz)；

步骤5：制备N-{2-[(苯基硫代氨基甲酰)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺

将N-{2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺(来自步骤4)(1.2g，3.969mmol)和苯-1,2-二胺(0.430g，3.969mmol)在DCM(50mL)中的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(1.7g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用在氯仿8％中的甲醇洗脱)进行纯化，得到呈褐色固体的N-{2-[(苯基硫代氨基甲酰)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺(0.9g)。

MS：m/z 411.5(M+1)。

实施例10，步骤6：制备N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺

向N-{2-[(苯基硫代氨基甲酰)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺(来自步骤5)(0.9g，2.193mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入碘乙酸(0.510g，2.741mmol)，并将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(1g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈棕色固体的N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺(0.2g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O)δ7.74(s,1H),7.70(d,1H,J＝7.2Hz),7.60-7.53(m,2H),7.10(d,2H,J＝8.8Hz),6.90-6.81(m,2H),5.06(t,1H,J＝7.2Hz),3.44(d,2H,J＝6.8Hz),2.01(dd,2H,J＝15.2,7.2Hz),0.90(t,3H,J＝7.6Hz)；

通过手性SFC将上述产物拆分为其对映体，其中手性SFC使用色谱柱：

Lux C4与共溶剂：20mM氨在含CO₂的IPA(共溶剂％：40)中。

实施例10a：N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺：异构体1

从色谱柱中洗脱下来的第一种对映体：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H,可交换),8.00(t,1H,J＝5.6Hz,可交换),7.75(s,1H),7.69(d,1H,J＝7.2Hz),7.59-7.53(m,2H),7.30(d,1H,J＝8.4Hz,可交换),7.08(d,2H,J＝8.0Hz),6.89-6.79(m,2H),5.08(dd,1H,J＝6.8,14.8Hz),3.45(t,2H,J＝6.8Hz),2.01(dd,2H,J＝15.2,7.6Hz),0.93(t,3H,J＝7.6Hz)；

MS：m/z 377.2(M+1)。

实施例10b：N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}丙酰胺，异构体2

从色谱柱中洗脱下来的第二种对映体：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H,可交换),8.00(t,1H,J＝6.0Hz,可交换),7.75(s,1H),7.70(d,1H,J＝6.8Hz),7.60-7.53(m,2H),7.31(d,1H,J＝8.4Hz,可交换),7.08(d,2H,J＝7.6Hz),6.88-6.79(m,2H),5.09(dd,1H,J＝14.8,7.2Hz),3.45(t,2H,J＝6.8Hz),2.01(dd,2H,J＝15.6,7.6Hz),0.91(t,3H,J＝6.8Hz)；

MS：m/z 377.2(M+1)。

实施例11：制备1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡咯烷-2-酮

步骤1：制备叔丁基N-[2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自实施例1，步骤2)(27.5g，90.1mmol)的二氯甲烷(1250mL)溶液中，加入三苯基膦(35.43g，135.1mmol)，然后加入四溴甲烷(35.84g，108.1mmol)，在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到呈淡黄色液体的粗产物，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用在石油醚中的80％氯仿洗脱)进行纯化，得到呈白色固体的叔丁基N-[2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(9.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.77-7.59(m,5H),4.90(s,1H),3.65(dd,J＝8.40,Hz,2H),1.37(s,9H)；

步骤2：制备叔丁基N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

向吡咯烷-2-酮(2.42g，29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入碳酸铯(22.3g，68mmol)，在室温下搅拌1.5h。然后加入叔丁基N-[2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自步骤1)(4.2g，11mmol)，将反应混合物在80℃加热16h。将反应混合物过滤并浓缩，得到微红色液体(5g)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈白色固体的叔丁基N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(0.55g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73-7.57(m,5H),5.26-4.85(m,1H),3.53-3.29(m,4H),2.26-2.11(m,2H),1.84(t,J＝7.60Hz,2H),1.34(s,9H)；

MS：m/z 273.2(M+1)(Boc的损失)。

步骤3：制备1-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮；三氟乙酸

向叔丁基N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自步骤2)(0.55g，1.47mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入三氟乙酸(1.13mL，14.7mmol)，在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，得到灰白色胶质(550mg)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈白色固体的1-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮；三氟乙酸(0.3g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆:D₂O)δ7.93(s,1H),7.79(t,J＝6.04Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(q,J＝6.48Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.51(q,J＝6.20Hz,1H),3.28-3.21(m,2H),2.09-2.17(m,2H),1.91-1.83(m,2H)；

MS：m/z 273.2(M+1)。

步骤4：制备1-{2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮

向冷却至0℃的1-{2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮；三氟乙酸(来自步骤3)(0.3g，0.77mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中，加入硫光气(0.18mL，2.3gmmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(10mL)，在室温下搅拌1h。用二氯甲烷(2×0mL)萃取反应混合物。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到呈微红色胶质的1-{2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮(0.24g)。

MS：m/z 315.2(M+1)。

步骤5：制备1-(2-氨基苯基)-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-[3(三氟甲基)苯基]乙基]硫脲

将1-{2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮(来自步骤4)(0.25g，0.79mmol)和1,2-苯二胺(86mg，0.79mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(350mg)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用氯仿中的8％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈褐色胶质的1-(2-氨基苯基)-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-[3(三氟甲基)苯基]乙基]硫脲(300mg)。

MS：m/z 423.2(M+1)。

实施例11，步骤6：制备1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡咯烷-2-酮。

向1-(2-氨基苯基)-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-[3(三氟甲基)苯基]乙基]硫脲(来自步骤5)(300mg，0.71mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入碘乙酸(0.2g，1mmol)并将混合物回流2.5h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(350mg)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用氯仿中的10％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮(103mg，37％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝7.20Hz,1H),7.59(q,J＝7.60Hz,2H),7.29(d,J＝8.80Hz,1H),7.09(d,J＝8.40Hz,2H),6.84(q,J＝8.40Hz,2H),5.25(d,J＝6.40Hz,1H),3.63-3.49(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.14-2.10(m,2H),1.80(t,J＝7.60Hz,2H)；

MS：m/z 389.2(M+1)。

实施例12：制备N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺。

步骤1：制备(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸

向(2R)-2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(市售)(100g，456mmol)的叔丁醇溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(456mL，913mmol)。然后加入BOC酸酐(129.4g，593mmol)，将反应混合物在室温下搅拌40hrs。在减压下将反应物浓缩以除去溶剂叔丁醇，用饱和柠檬酸水溶液酸化残余物(pH＝2)。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取水性层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(140g)。

MS：m/z 318.2(M-1)。

步骤2：制备叔丁基N-[(1R)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在0℃，向(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸(142g，445.1mmol)(来自实施例12，步骤1)的THF(2400mL)搅拌溶液中，加入三乙胺(81.26mL，578mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(63.63mL，d＝1.05g/mL，489mmol)，并在相同温度下搅拌6h。将反应物中形成的固体，在0℃下过滤，并用THF洗涤残余物，将滤液加入NaBH₄(33.65g，890mmol)在水(100mL)中的冷却混合物中。然后将反应物搅拌48h。用冰冷的水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色液体，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用己烷中的25％乙酸乙酯)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-[(1R)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(88.0g)。

MS：m/z 206.2[(M+1)，Boc的损失]。

步骤3：制备叔丁基N-[(1R)-2-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-[(1R)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自实施例12，步骤2)(6.75g，22.10mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，加入TEA(9.31mL，66.32mmol)，然后加入甲磺酰氯(3.04g，26.53mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物，并用DCM(2×50mL)萃取，蒸发，得到呈棕色液体的产物叔丁基N-[(1R)-2-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(6.20g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80-7.59(m,5H),5.01(d,1H,J＝5.2Hz),4.33-4.24(m,2H),3.18(s,3H),1.37(s,9H)；

MS：m/z 284.2[(M+1)-Boc]。

步骤4：制备叔丁基N-[(1R)-2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-[(1R)-2-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自实施例12，步骤3)(9.0g，23.47mmol)的DMF(90mL)溶液中，加入叠氮化钠(6.10g，93.90mmol)，并在80℃下并搅拌12h。使反应混合物冷却至常温，并加入冰水(200mL)。用EtOAc(2×500mL)萃取反应混合物，用硫酸钠干燥，浓缩，得到呈黄色固体的粗产物，通过柱层析法(用石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到呈浅黄色固体的叔丁基N-[(1R)-2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(6.10g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80-7.77(m,2H),7.68-7.57(m,3H),4.86(br.s,1H),3.51(d,2H,J＝7.88Hz),1.39(s,9H)；

IR(纯)：2099.6cm^-1

步骤5：制备叔丁基N-[(1R)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在惰性气氛下，向叔丁基N-[(1R)-2-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自实施例12，步骤4)(5.9g，17.86mmol)的甲醇(60mL)溶液中，加入Pd/C(1.90g)(20％w/w)。然后在常温下将混合物(在球囊压力下)氢化12h。反应物通过硅藻土床过滤，并用甲醇(3×100mL)洗涤残余物。将合并的滤液浓缩，得到呈棕色液体的叔丁基N-[(1R)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(4.2g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.59-7.43(m,4H),7.44(d,1H,J＝7.6Hz),4.49(br.s,0.5H),4.09(br.s,0.5H),3.17(s,2H),2.70(d,2H,J＝6.4Hz),1.36(s,9H)；

MS：m/z 305.2(M+1)。

步骤6：制备叔丁基N-[(1R)-2-(2-甲氧乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-[(1R)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自实施例12，步骤5)(1.8g，5.91mmol)和三甲胺(2.49mL，17.74mmol)的DCM(20mL)溶液中，滴加2-甲氧基乙酰氯(0.77g，7.09mmol)，并在室温下搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(2×50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，其通过60～120目硅胶柱层析法(用DCM中的2％MeOH洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-[(1R)-2-(2-甲氧乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(1.6g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(s,1H),7.61-7.56(m,5H),4.79(q,1H,J＝6.68Hz),3.72(s.2H),3.44-3.35(m,1H),3.34-3.27(m,1H),3.22(s,3H),1.36(s,9H)；

MS：m/z 277.2[(M+1)-Boc]。

步骤7：制备N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺；三氟乙酸

在0℃，向叔丁基N-[(1R)-2-(2-甲氧乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自实施例12，步骤6)(0.5g，1.33mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(0.406mL，d＝1.49g/mL，5.31mmol)，将反应物缓慢升温至室温并搅拌16h。将反应物蒸发至干燥，得到呈浅棕色固体的N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺；三氟乙酸(0.35g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50(s,3H),8.03(t,1H,J＝6.0Hz),7.87(s,1H),7.77(q,2H,J＝7.6Hz),7.69(t,1H,J＝7.6Hz),4.56(q,1H,J＝6.0Hz),3.76(d,2H,J＝7.2Hz),3.67-3.62(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.22(s,3H)；

MS：m/z 277.2(M+1)。

步骤8：制备N-[(2R)-2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺

向冷却至0℃的，N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺；三氟乙酸(来自实施例12，步骤7)(1.8g，4.82mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中，加入硫光气(1.11mL，d＝1.5g/mL，14.46mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(10mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h，用10％碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发，得到呈红色胶质的N-[(2R)-2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺(1.2g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66-7.57(m,4H),6.99(s,1H),4.84(br.s,1H),3.96(s,2H),3.87-3.80(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.45(s,3H)；

MS：m/z 319.2(M+1)。

步骤9：制备N-[(2R)-2-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺

将N-[(2R)-2-异硫氰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺(来自实施例12，步骤8)(0.35g，1.09mmol)和1,2-苯二胺(0.119g，1.09mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(0.5g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用在氯仿中的3％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈棕色固体的N-[(2R)-2-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺(0.22g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(s,1H),7.92(br.s,2H),7.64-7.56(m,5H),6.98(t,2H,J＝7.6Hz),6.75(d,1H,J＝7.6Hz),6.57(t,1H,J＝7.6Hz),5.70(br.s,1H),4.81(br.s,1H),3.75-3.74(m,2H),3.55-3.40(m,2H),3.24(s,3H)；

MS：m/z 427.2(M+1)。

实施例12，步骤10：N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺。

向N-[(2R)-2-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺(0.22g，0.515mmol)(来自实施例12，步骤9)的甲醇(4mL)溶液中，加入碘乙酸(0.096g，0.515mmol)，然后将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(0.4g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的4％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧乙酰胺(0.125g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),8.02(t,1H,J＝5.6Hz),7.76-7.70(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.30(br.s,1H),7.09(d,2H,J＝7.2Hz),6.88-6.81(m,2H),5.15(q,1H,J＝7.2Hz),3.74(s,2H),3.52(t,2H,J＝6.4Hz),3.19(s,3H)；

MS：m/z 393.2(M+1)。

实施例13：制备N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺

步骤1：制备叔丁基N-[(1R)-2-(2-羟基乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯

向2-羟基乙酸(0.375g，4.92mmol)、TEA(0.998g，9.85mmol)的DMF(10ml)溶液中，加入BOP试剂(2.18g，4.92mmol)，然后加入叔丁基N-[(1R)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(来自实施例12，步骤5)(1g，3.28mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应物浓缩，溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色胶粘物质的粗产物(1.2g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈白色胶质的N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺；三氟乙酸(0.55g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,D₂O)δ7.56(t,4H,J＝4.36Hz),4.69(t,1H,J＝6.32Hz),3.74(s,2H),3.41(dd,1H,J＝6.00,12.92Hz),3.26(dd,1H,J＝8.60,13.50Hz),1.36(s,9H)；

MS：m/z 263.2[(M+1)-Boc]。

步骤2：制备N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺；三氟乙酸

向N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺；三氟乙酸(来自步骤1)(0.55g，1.5mmol)的二氯甲烷(10mL)的冷却(0℃)溶液中，加入TFA(0.17g，1.5mmol)，将反应在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，得到呈棕色胶质的N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺；三氟乙酸(0.55g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(bs,4H,D₂O交换),7.87(s,1H),7.78-7.66(m,3H),4.55(t,1H,J＝6.00Hz),3.78(d,2H,J＝3.60Hz),3.67-3.62(m,1H),3.56-3.52(m,1H)；

MS：m/z 263.2(M+1)。

步骤3：制备2-羟基-N-[(2R)-2-异硫氰基-2-[3(三氟甲基)苯基]乙基]乙酰胺

向N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺；三氟乙酸(来自步骤2)(0.35g，0.93mmol)和硫光气(0.46g，2.79mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，然后将反应混合物在0℃下搅拌一小时。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4h。用二氯甲烷(20ml)稀释并分离有机相。用二氯甲烷(25ml)萃取水相。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色液体的2-羟基-N-[(2R)-2-异硫氰基-2-[3(三氟甲基)苯基]乙基]乙酰胺(0.38g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.16(br.s,1H,D₂O交换),7.78-7.69(m,4H),5.76(s,1H),5.42(q,1H,J＝4.80Hz),3.82(s,2H),3.69-3.64(m,1H),3.52-3.50(m,1H)。

步骤4：制备N-[(2R)-2-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺

向2-羟基-N-[(2R)-2-异硫氰基-2-[3(三氟甲基)苯基]乙基]乙酰胺(来自步骤3)(0.35g，1.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入苯-1,2-二胺(0.124g，1.15mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并用己烷(5ml)磨碎，得到呈棕色胶质的N-[(2R)-2-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺(0.35g，73％)。

MS：m/z 412.7(M+1)。

实施例13，步骤5：制备N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺

向N-[(2R)-2-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺(来自步骤4)(0.35g，0.85mmol)的甲醇(10ml)溶液中，加入碘乙酸(0.158g，0.85mmol)，然后将反应回流4h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的3％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到作为HI盐的产物。将产物溶于乙酸乙酯中，并用10％NaOH溶液洗涤，将有机层蒸发至干燥，得到呈白色固体的N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-羟乙酰胺(0.09g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,D₂O)7.78(s,1H),7.73(d,1H,J＝7.20Hz),7.63-7.56(m,2H),7.14-7.11(m,2H),6.90-6.88(m,2H),5.11(q,1H,J＝8.00Hz),3.78(d,2H,J＝4.00Hz),3.57-3.47(m,2H)；

MS：m/z 379.2(M+1)。

实施例14：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺

步骤1：制备3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸

将丙二酸(298.82g，2872mmol)、甲酸铵(362.14g，5743mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(市售)(500g，2873mmol)在乙醇(1000mL)中的混合物回流12h。将反应混合物蒸发以除去乙醇，然后残余物用丙酮(2500mL)研磨。将固体过滤并干燥，得到呈白色固体的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(255g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.87-7.81(m,2H),7.74(d,1H,J＝7.6Hz),7.66-7.62(m,1H),4.98(br.S,1H),3.36(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),3.13(dd,1H,J＝17.6,5.6Hz)；

MS：m/z 234(M+1)。

步骤2：制备3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸

向冷却至0℃的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤1)(500g，2144mmol)的t-BuOH(2500mL)悬浮液中，加入溶于水(1250mL)的NaOH(171.52g，4288mmol)。将混合物搅拌10min，滴加Boc酸酐(561.56g，2573mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌18h。反应用水稀释，混合物pH用柠檬酸调节至6，并用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发，得到呈无色胶质的3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(595g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.78(br.s,1H),7.63-7.54(m,3H),6.14(br.s,1H),4.90(br.S,1H),2.50(s,2H),1.35(s,9H)；

MS：m/z 332(M-1)。

步骤3：制备叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

在0℃，向3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤2)(50g，150.01mmol)的THF(150mL)悬浮液中，加入TEA(24.61mL，d＝0.72g/mL，180.01mmol)和氯甲酸异丁酯(19.51mL，d＝1.05g/mL，150.01mmol)，并在0℃搅拌4h。在0℃下过滤掉形成的固体，用THF(50mL)洗涤残余物。将合并的滤液加入NaBH₄(14.19g，375.02mmol)在水(100mL)中的冷却混合物。然后将反应物缓慢升温至室温并搅拌30h。用冰冷的水(500mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色液体(41g)，其通过柱层析法(用石油醚中的35％乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到呈浅黄色液体的叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(28.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.63-7.50(m,5H),4.70(d,1H,J＝6.8Hz),4.56(s,1H),3.40-3.31(m,1H),3.28(t,1H,J＝5.2Hz),1.83(dd,1H,J＝12.0,6.0Hz),1.72(dd,1H,J＝12.8,6.4Hz),1.38(s,9H)；

MS：m/z 220.1[(M+1)-Boc]。

步骤4：制备叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自步骤3)(100g，313.16mmol)的二氯甲烷(1000mL)溶液中，加入TEA(132.04mL，939.49mmol)，然后加入甲磺酰氯(31.50mL，d＝1.48g/mL，407.11mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。用水(500mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色液体的叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(112g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.68-7.57(m,5H),4.73(q,1H,J＝8.48Hz),4.25(dd,1H,J＝9.88,6.92Hz),4.14(dd,1H,J＝11.0,5.72Hz),3.16(s,3H),2.07(q,2H,J＝5.76Hz),1.35(s,9H)；

MS：m/z 298.0[(M+1)-Boc]。

步骤5：制备叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤4)(105g，264.21mmol)的DMF(1000mL)溶液中，加入叠氮化钠(68.69g，1056.8mmol)，然后在80℃下搅拌12h。使反应混合物冷却至室温，加入冰水(1000mL)，用EtOAc(2×500mL)萃取反应混合物，用硫酸化钠干燥，浓缩，得到呈黄色固体的粗品。所得到的粗品通过柱层析法(用石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到呈浅黄色固体的产物叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(59g)。

1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57-7.49(m,4H),5.02(br.s,1H),4.86(br.s,1H),3.37(q,2H,J＝6.4Hz),2.06-2.02(m,2H),1.44(s,9H)；

MS：m/z 245.1[(M+1)-Boc]；

IR(纯)：2096.5cm^-1。

步骤6：制备叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

在惰性气氛下，向叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自步骤5)(60g，174.24mmol)在甲醇(600mL)中的搅拌溶液中，加入Pd/C(14.83g)(20％w/w)。在室温下，将混合物(在球囊压力下)氢化12h。反应物通过硅藻土床过滤，用甲醇(3×150mL)洗涤残余物。将合并的滤液浓缩，得到呈棕色液体的叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(48g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.66-7.55(m,5H),4.71(br.s,1H),3.50(br.s,2H),2.51-2.47(m,2H),1.73(dd,1H,J＝13.76,7.44Hz),1.66(dd,1H,J＝14.08,7.88Hz),1.36(s,9H)；

MS：m/z 319.2(M+1)。

步骤7：制备叔丁基N-{3-乙酰胺基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自步骤6)(70g，219.89mmol)和三甲胺(92.65mL，d＝0.72g/mL，659.67mmol)在DCM(700mL)中的混合物，滴加乙酸酐(25.98mL，d＝1.08g/mL，274.86mmol)，然后在室温下搅拌2h。用水(250mL)稀释反应混合物，用DCM(2×250mL)萃取，用硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到粗产物。该粗产物通过硅胶(60～120目)柱层析法(用DCM中的2.5％MeOH洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-{3-乙酰胺基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(55.00g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)7.66-7.58(m,5H),7.82(br.s,1H),4.61(d,1H,J＝7.5Hz),3.33-3.23(m,2H),2.97(t,2H,J＝5.7Hz),1.78(s,3H),1.36(s,9H)；

MS：m/z 260.8[(M+1)-Boc]。

步骤8：制备N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺；三氟乙酸

在0℃，向叔丁基N-{3-乙酰胺基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自步骤7)(60.0g，166.49mmol)的DCM(600mL)溶液中，加入TFA(105.47mL，d＝1.49g/mL，665.96mmol)，然后将反应物缓慢升温至室温，并搅拌16h。将反应物蒸发至干燥，得到呈浅棕色固体的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺；三氟乙酸(55.0g)。

MS：m/z 261.1(M+1)。

步骤9：制备N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺

向冷却至0℃的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺；三氟乙酸(来自步骤8)(20.0g，55.97mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中，加入硫光气(12.87mL，d＝1.5g/mL，167.93mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(100mL)。在室温下搅拌反应混合物。1h后，用10％碳酸氢钠水溶液(1000mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈红色胶质的N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(16.50g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62-7.54(m,4H)；5.69(br.s,1H),4.94(t,1H,J＝4.0Hz),3.42(t,2H,J＝6.0Hz),2.23-2.10(m,2H),2.01(s,3H)；

MS：m/z 303.0(M+1)。

步骤10：制备N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)乙酰胺

将N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(来自步骤9)(16.50g，54.57mmol)和1,2-苯二胺(5.902g，54.57mmol)在二氯甲烷(1650mL)中的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(23g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的3％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈棕色固体的N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)乙酰胺(16.0g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.91-8.84(m,1H),7.92-7.84(m,2H),7.71-7.54(m,6H),6.97(t,2H,J＝7.5Hz),6.74(d,1H,J＝7.8Hz),6.55(t,1H,J＝7.2Hz),5.60(br.s,1H),3.14-3.00(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.84(s,3H)；

MS：m/z 411.0(M+1)。

实施例14，步骤11：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺

向N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)乙酰胺(来自步骤10)(11g，26.79mmol)的甲醇(110mL)溶液中，加入碘乙酸(4.98g，26.79mmol)，并将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(15.5g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(使用氯仿中的4％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(6g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.71(s,1H),7.92(br.s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,1H,J＝6.0Hz),7.55(t,2H,J＝5.2Hz),7.33(d,1H,J＝9.2Hz),7.08(t,2H,J＝5.6Hz),6.87-6.78(m,2H),4.97(q,1H,J＝8.4Hz),3.13-3.06(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.79(s,3H)；

MS：m/z 377.0(M+1)。

利用手性SFC方法将上述产物拆分为其两个对映体：

色谱柱：YMC纤维素C；流动相‘A’：IPA中的20mM氨；流速：3.0mL/min。

实施例14a：(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(异构体1)

(-)对映体是首先从色谱柱上洗脱下来的第一种对映体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.78(s,1H),7.70(t,1H,J＝1.6Hz),7.57-7.51(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.98-6.94(m,2H),5.01(t,1H,J＝7.2Hz),3.38-3.33(m,1H),3.33-3.30(m,1H),2.08(q,2H,J＝7.6Hz),1.95(s,3H)；

MS：m/z 377.0(M+1)；

手性SFC：RT＝2.62；[α]_D ^25.4＝-79.8(MeOH,c＝0.10)。

实施例14b：(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(异构体2)

(+)对映体为色谱柱洗脱下来的第二种对映体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.78(s,1H),7.70(t,1H,J＝1.6Hz),7.57-7.51(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.98-6.94(m,2H),5.01(t,1H,J＝7.2Hz),3.38-3.33(m,1H),3.33-3.30(m,1H),2.08(q,2H,J＝7.6Hz),1.95(s,3H)；

MS：m/z 377.0(M+1)；

手性SFC：RT＝3.35；[α]_D ^25.7＝+77.14(MeOH,c＝0.14)。

实施例15：制备N-(3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺

步骤1：制备叔丁基N-[3-(1,2-噁唑-3-基甲酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯

在氮气气氛下，在0℃，向叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自实施例14，步骤6)(3g，9.43mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液，加入TEA(2.4g，17.25mmol)，然后加入HBTU(7.1g，19mmol)。15min后，分批加入异噁唑-3羧酸(1.06g，9.38mmol)，将反应混合物缓慢升温至常温并搅拌18h。用水(50mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到一胶质(2.0g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈无色胶质的目标产物叔丁基N-[3-(1,2-噁唑-3-基甲酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(1.2g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O)δ9.07(d,1H,J＝1.60Hz),7.68-7.55(m,4H),6.85(d,1H,J＝1.60Hz),4.67(q,1H,J＝7.60Hz),3.25(d,2H,J＝6.40Hz),1.93(d,2H,J＝7.20Hz),1.33(s,9H)；

MS：m/z 314.1[(M+1)-Boc]。

步骤2：制备N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐

在氮气气氛下，在-20℃，向叔丁基N-[3-(1,2-噁唑-3-基甲酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤1)(1.2g，3mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液，加入二噁烷(7.25mL，14mmol)中的4.0M HCl，然后将其缓慢升温至室温。4h后，将反应物中形成的固体浓缩，用己烷洗涤固体并干燥，得到呈黄色胶质的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(0.95g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O)δ9.08(d,1H,J＝1.20Hz),8.01-7.61(m,4H),6.88(d,1H,J＝1.20Hz),4.44(bs,1H),3.22(dd,1H,J＝13.2,6.4Hz),3.12(dd,1H,J＝13.2,6.4Hz),2.25(dd,1H,J＝13.2,6.8Hz),2.17(dd,1H,J＝14.4,7.2Hz)；

MS：m/z 314.1(M+1)。

步骤3：制备N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2-噁唑-3-甲酰胺

向冷却至0℃的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2-噁唑-3-甲酰胺盐酸盐(来自步骤2)(0.95g，2.73mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中，加入硫光气(0.21mL，d＝1.5gm/mL，2.73mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物。1h后，用10％碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈红色胶质的N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2-噁唑-3-甲酰胺(0.54g)，用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O)δ9.04(d,1H,J＝1.60Hz),7.86-7.68(m,4H),6.84(d,J＝1.60Hz,1H),5.29(dd,1H,J＝8.4,5.2Hz),3.20-3.08(m,2H),2.37-2.24(m,2H)；

MS：m/z 356.1(M+1)。

步骤4：制备2,1,3-苯并噻二唑-4-基甲醇

向4-(溴甲基)-2,1,3-苯并噻二唑(市售)(5g，22mmol)在二噁烷：水的1:1混合物(60mL)中的搅拌溶液中，加入K₂CO₃(15g，109mmol)，然后回流。16h后，用水(25mL)淬灭上述反应混合物，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用盐水溶液(25mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色液体的目标产物(3.0g)。该目标产物用快速色谱柱(230～400硅胶)(用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到呈黄色固体的2,1,3-苯并噻二唑-4-基甲醇(2.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96(d,1H,J＝8.40Hz),7.75-7.68(m,2H),5.51(t,1H,J＝5.60Hz),5.02(d,2H,J＝5.20Hz)；

MS：m/z 166(M)。

步骤5：制备(2,3-二氨基苯基)甲醇

向2,1,3-苯并噻二唑-4-基甲醇(2.5g，15mmol)(来自步骤4)在甲醇(150mL)中的搅拌溶液，加入雷尼镍(100％w/w，用甲醇洗涤5次)，在室温下(在球囊压力下)进行氢化。16h后，上述反应物通过硅藻土床过滤，并用甲醇(3×250mL)洗涤残余物。将合并的滤液浓缩，得到呈胶质的(2,3-二氨基苯基)甲醇(1.6g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.48(d,1H,J＝7.20Hz),6.42(d,1H,J＝7.20Hz),6.36(t,1H,J＝7.20Hz),4.92(br.s,1H),4.43(s,2H),4.35(d,4H,J＝14.80Hz)；

MS：m/z 139(M+1)。

步骤6：制备N-[3-({[2-氨基-3-(羟甲基)苯基]硫代氨基甲酰}氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺

在室温下，将(2,3-二氨基苯基)甲醇(来自步骤5)(0.2g，1.45mmol)和N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1,2-噁唑-3-甲酰胺(来自步骤3)(0.54g,1.52mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色胶质的粗产物(0.45g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(使用氯仿中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈黄色固体的目标产物N-[3-({[2-氨基-3-(羟甲基)苯基]硫代氨基甲酰}氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(0.3g)。

MS：m/z 494.1(M+1)。

实施例15，步骤7：制备N-(3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺

向N-[3-({[2-氨基-3-(羟甲基)苯基]硫代氨基甲酰}氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(来自步骤6)(0.3g，0.6mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液，加入碘乙酸(0.13g，0.7mmol)，将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(0.15g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(使用氯仿中的10％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈棕色固体的目标产物N-(3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(0.051g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ8.71(d,1H,J＝1.60Hz),7.83(t,2H,J＝7.60Hz),7.63-7.56(m,2H),7.38(d,1H,J＝7.60Hz),7.23-7.16(m,2H),6.90(d,1H,J＝1.60Hz),5.22(q,1H,J＝4.00Hz),4.87(s,2H),3.81(dd,1H,J＝8.4,5.2Hz),3.67(dd,1H,J＝11.6,5.6Hz),2.42-2.32(m,2H)；

MS：m/z 460.1(M+1)。

实施例16：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺；甲酸

步骤1：制备叔丁基N-[3-(三氟乙胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自实施例14，步骤6)(1.5g，4.712mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入TEA((2.65mL，d＝0.726g/cm³，18.848mmol)，然后加入2,2,2-三氟乙酸酐(3.2mL，d＝1.49g/cm³，23.560mmol)。将反应混合物在常温下搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到呈褐色胶质的叔丁基N-[3-(三氟乙胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(1.9g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

MS：m/z 315.3[(M+1)-Boc]。

步骤2：制备N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺盐酸盐

在0℃，向叔丁基N-[3-(三氟乙胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤1)(2.0g，4.83mmol)的DCM(40mL)悬浮液中，加入二噁烷(6.0mL，24.13mmol)中的4MHCl，然后将反应物缓慢升温至室温并搅拌3h。将反应物化合物浓缩，得到呈白色固体的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺盐酸盐(0.9g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

MS：m/z 315.1(M+1)。

步骤3：制备2,2,2-三氟-N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺

向N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺盐酸盐(来自步骤2)(0.9g，2.86mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浮液中，加入硫光气(0.6mL，d＝1.5g/cm³，7.56mmol)，然后加入冷却至0℃的10％碳酸氢钠水溶液(15mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h。用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，并蒸发至干燥，得到呈红色胶质的2,2,2-三氟-N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(0.9g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

MS：m/z 357.3(M+1)。

步骤4：制备N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺

在室温下，将2,2,2-三氟-N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙酰胺(来自步骤3)(0.9g，2.53mmol)和苯-1,2-二胺(市售)(0.275g，2.53mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.0g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

MS：m/z 465.2(M+1)。

实施例16，步骤5：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺；甲酸

向N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(来自步骤4)(1.07g，2.30mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中，加入碘乙酸(0.652g，3.45mmol)，将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(1g)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺；甲酸(0.150g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ8.11(s,1H,甲酸盐质子),7.81(t,2H,J＝15.6Hz),7.65-7.57(m,2H),7.38(dd,2H,J＝2.8,5.6Hz),7.25-7.22(m,2H),5.00(dd,1H,J＝5.2,9.2Hz),3.63(t,2H,J＝6.4Hz),2.42-2.47(m,2H)；

MS：m/z 431.1(M+1)。

实施例17：N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺；三氟乙酸

步骤1：制备叔丁基N-{2-[甲氧基(甲基)氨甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯

在室温下，向3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自实施例14，步骤2)(1.7g，5mmol)、N,O-二甲基羟胺(0.46g，8mmol)和DIEA(1.97g，15mmol)在DMF(50mL)中的混合物中，加入HBTU(2.32g，6mmol)，并搅拌12h。将反应混合物倒入冰水(100ml)中，并搅拌4h至形成沉淀物。将沉淀物过滤并在真空下干燥，得到0.92g呈灰白色固体的叔丁基N-{2-[甲氧基(甲基)氨甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(0.92g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.64(s,1H),7.60-7.50(m,4H),5.01(q,1H,J＝7.0Hz),3.58(s,3H),3.03(s,3H),2.86(m,1H),2.78(m,1H),1.34(s,9H)；

MS：m/z 277[(M+1)-Boc]。

步骤2：制备叔丁基N-{3-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{2-[甲氧基(甲基)氨甲酰]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(来自步骤1)(4.5g，12mmol)的无水THF(45mL)溶液中，加入甲基溴化镁(4.99g，THF中的2M溶液，42mmol)。使反应混合物达到室温，并搅拌12h。在0℃下用饱和氯化铵溶液(30mL)稀释混合物，用DCM(2×30mL)萃取，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的2％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈浅黄色固体的叔丁基N-{3-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(2.9g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56-7.52(m,3H),7.48-7.47(m,1H),5.60(br.s,1H),5.12(br.s,1H),3.08(dd,1H,J＝16.8,4.4Hz),2.96(dd,1H,J＝16.8,5.6Hz),2.13(s,3H),1.46(s,9H)；

MS：m/z 232[(M+1)-Boc]。

步骤3：制备叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯

将无水甲醇(40mL)中的叔丁基N-{3-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(来自步骤2)(2.9g，9.0mmol)、催化量的乙酸、粉末分子筛(1g)和乙酸铵(2.69g，35.0mmol)和碳载钯(0.93g)的混合物，放置于惰性气氛下。然后，在室温，在氢气气氛(球囊压力)下将该反应混合物搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用DCM(100mL)洗涤，蒸发至干燥，得到呈无色胶质的叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(2.7g)。

MS：m/z 333.3(M+1)。

步骤4：制备叔丁基N-{3-乙酰胺-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{3-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(来自步骤3)(1g，3.0mmol)和三甲胺(0.912g，9.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，滴加乙酸酐(0.369g，3.6mmol)，并在室温下搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(2×30mL)萃取，用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用DCM中的1.5％MeOH洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-{3-乙酰胺-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(0.75g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56-7.48(m,4H),4.75(br.s,1H),3.95(br.s,1H),2.13-2.11(m,2H),1.95(s,3H),1.59(s,3H),1.45(s,9H)；

MS：m/z 275.2[(M+1)-Boc]。

步骤5：制备N-{4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺盐酸盐

在0℃，向叔丁基N-{3-乙酰胺-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(来自步骤4)(0.75g，2.0mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入在1,4-二噁烷(0.5mL)中的4.0M HCl，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16h。将反应混合物过滤并干燥，得到呈灰白色固体的N-{4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺盐酸盐(0.58g)。

MS：m/z 275.2(M+1)。

步骤6：制备N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2基}乙酰胺

在0℃，向N-{4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺盐酸盐(来自步骤5)(0.58g，1.9mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中，加入硫光气(0.286mL，d＝1.5g/mL，3.70mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(10mL)。然后，在室温下搅拌反应混合物。1h后，用10％碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈红色胶质的N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2基}乙酰胺(0.39g)。

MS：m/z 317.1.2(M+1)。

步骤7：制备N-(4-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3(三氟甲基)苯基]丁-2-基)乙酰胺

在室温下，将N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺(来自步骤6)(0.39g，1.23mmol)和1,2-苯二胺(市售)(0.20g，1.85mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的粗产物(0.45g)。该粗产物通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的3％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈棕色固体的N-(4-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3(三氟甲基)苯基]丁-2-基)乙酰胺(0.35g)。

MS：m/z 425.3(M+1)。

实施例17，步骤8：制备N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺；三氟乙酸

向N-(4-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3(三氟甲基)苯基]丁-2-基)乙酰胺(来自步骤7)(0.35g，0.824mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入碘乙酸(0.184g，0.989mmol)，将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(0.5g)，其通过制备型HPLC进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺；三氟乙酸(0.11g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.73-12.67(m,1H),9.73-9.60(m,1H),7.85(q,2H,J＝14.8,8.8Hz),7.75-7.62(m,3H),7.39-7.35(m,2H),7.24-7.23(m,2H),4.93-4.85(m,1H),4.07(br.s,1H),2.13-1.99(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.76(s,3H),1.09(d,3H,J＝6.8Hz)；

MS：m/z 391.2(M+1)。

实施例18：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺

步骤1：制备叔丁基N-[3-(甲胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯

向甲胺盐酸盐(2g，30mmol)的乙腈(200mL)悬浮液中，加入碳酸钾(5.2g，37.6mmol)并搅拌5min。然后，在0℃下，加入叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自实施例14，步骤4)(3g，7.6mmol)，并在室温下搅拌5天。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到呈棕色胶质的叔丁基N-[3-(甲胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(2.3g)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.66-7.56(m,5H),4.70-4.60(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.20-2.30(m,2H),2.07(t,J＝2.16Hz,3H),1.65-1.75(m,1H),1.35(s,9H)；

MS：m/z 333.1(M+1)。

步骤2：制备叔丁基N-[3-(N-甲基乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-[3-(甲胺基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤1)(2.3g，7mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，加入三乙胺(3.86mL，28mmol)，然后加入乙酸酐(0.98mL，10.3mmol)，在室温下搅拌3h。用冰冷的水淬灭反应混合物，用二氯甲烷(300mL)萃取，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色胶质，其通过硅胶(230-～00目)柱层析法(用氯仿中的4％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈无色胶质的叔丁基N-[3-(N-甲基乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(1.6g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆:D₂O)δ7.73-7.57(m,5H),5.69-4.52(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.88(s,1.6H),2.75(s,1.4H),1.96-1.80(m,5H),1.34(s,9H)；

MS：275.2m/z[(M+1)-Boc]。

步骤3：制备N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐

在0℃下，向叔丁基N-[3-(N-甲基乙酰胺)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤2)(1.6g，4.27mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加入浓HCl(12mL)，保持3h。将反应混合物浓缩，得到呈淡黄色胶质的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(1g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(s,1H),8.72(s,2H),7.98(d,J＝10.96Hz,1H),7.90(t,J＝7.92Hz,1H),7.75(d,J＝7.48Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),4.31(bs,1H),3.27-3.21(m,2H),2.88(s,2H),2.71(s,1H),2.20-2.00(m,2H),1.96-1.84(m,3H)；

MS：275.2m/z(M+1)。

步骤4：制备N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺

在0℃，向N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(来自步骤3)(1g，3.22mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，加入10％碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后加入硫光气(0.42mL，5.4mmol)，并在室温下搅拌1h。用二氯甲烷(150mL)萃取反应混合物，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色胶质的N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺(1g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.76-7.64(m,4H),5.33-5.22(m,1H),3.39-3.21(m,2H),2.93(s,2H),2.78(s,1H),2.19-2.05(m,2H),1.96(t,J＝9.20Hz,3H)；

MS：317.1m/z(M+1)。

步骤5：制备N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3(三氟甲基)苯基]丙基)-N-甲基乙酰胺

在室温下，将N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺(来自步骤4)(1g，3.16mmol)和1,2-苯二胺(市售)(0.34g，3.16mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌20h。将反应混合物浓缩，得到呈胶质的粗产物(1.35g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用氯仿中的3％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈棕色胶质的N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3(三氟甲基)苯基]丙基)-N-甲基乙酰胺(1g)。

MS：425.2m/z(M+1)。

实施例18，步骤6：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺

向N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3(三氟甲基)苯基]丙基)-N-甲基乙酰胺(来自步骤5)(1g，2.3mmol)的甲醇(30mL)溶液中，加入碘乙酸(0.87g，4.6mmol)并回流1h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(1g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用氯仿中的3％甲醇)进行纯化，得到呈淡黄色固体的N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺(0.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆:D₂O)δ7.80-7.71(m,2H),7.56(d,J＝5.20Hz,2H),7.10(d,J＝7.60Hz,2H),6.87(s,2H),4.88(bs,1H),3.48-3.30(m,2H),2.90(s,1.6H),2.78(s,1.4H),2.01-1.85(m,5H)。

MS：m/z 391.2(M+1)。

利用手性SFC色谱法将上述化合物拆分为其两种对映体：(条件：手性CEL OD-H；30:70[(IPA(IPA中的0.5％DEA]:CO₂；流速：70mL/min)。

实施例18a：(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺。

(-)对映体为色谱柱洗脱下来的第一种对映体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆:D₂O)δ7.80-7.71(m,2H),7.56(d,J＝5.20Hz,2H),7.10(d,J＝7.60Hz,2H),6.87(s,2H),4.88(bs,1H),3.48-3.30(m,2H),2.90(s,1.6H),2.78(s,1.4H),2.01-1.85(m,5H)；

MS：m/z 391.2(M+1)；

[α]_D ^21.8(-)71.00,(MeOH,c＝0.1)。

实施例18b：(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-甲基乙酰胺

(+)对映体为色谱柱洗脱下来的第二种对映体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆:D₂O)δ7.80-7.71(m,2H),7.56(d,J＝5.20Hz,2H),7.10(d,J＝7.60Hz,2H),6.87(s,2H),4.88(bs,1H),3.48-3.30(m,2H),2.90(s,1.6H),2.78(s,1.4H),2.01-1.85(m,5H)；

MS：m/z 391.2(M+1)；

[α]_D ^22.5(+)73.6,(MeOH,c＝0.1)。

实施例19：制备N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

步骤1：制备叔丁基N-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

向叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自实施例14，步骤4)(25g，63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，加入氰化钠(3.67g，75mmol)，并在70℃下加热16h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(20g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到呈无色胶质的叔丁基N-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(13g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.66-7.56(m,5H),4.67(t,J＝7.60Hz,1H),2.45(t,J＝10.80Hz,2H),1.99-1.92(m,2H),1.41(s,9H)；

MS：m/z 229.1[(M+1)-Boc]。

步骤2：制备叔丁基N-{4-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯盐酸盐

向叔丁基N-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(步骤1)(6.5g，20mmol)的乙醇(750mL)溶液中，加入浓HCl(1.8mL，20mmol)、Pd/C(10％，4.2g)，在355.5psi下在50℃下氢化18h。将反应混合物过滤并浓缩，得到呈淡黄色胶质的叔丁基N-{4-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯盐酸盐(6g)。

MS：m/z 333.2(M+1)。

步骤3：制备叔丁基N-{4-乙酰胺-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{4-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯盐酸盐(来自步骤2)(4.5g，12.2mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中，加入三乙胺(5.1mL，36.6mmol)，然后加入乙酸酐(1.4mL，14.6mmol)，然后在室温下搅拌3h。用冰冷的水淬灭反应混合物，用二氯甲烷(200mL)萃取，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈胶质的粗产物(4g)。该粗产物通过硅胶(230～400目)柱层析法(用氯仿中的4％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈无色胶质的叔丁基N-{4-乙酰胺-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(1.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.59-7.50(m,4H),4.56(d,J＝6.40Hz,1H),3.02(q,J＝9.60Hz,2H),1.77(s,3H),1.59(q,J＝6.80Hz,2H),1.44-1.43(m,2H),1.36(s,9H)；

MS：m/z 275.1[(M+1)-Boc]。

步骤4：制备N-{4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺；三氟乙酸

向叔丁基N-{4-乙酰胺-1-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}氨基甲酸酯(来自步骤3)(1.5g，4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三氟乙酸(1.84mL，24mmol)，在室温下将反应混合物搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到呈无色胶质的N-{4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺；三氟乙酸(1.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(bs,3H),7.87(t,J＝5.20Hz,2H),7.78(d,J＝7.60Hz,2H),7.71(d,J＝7.60Hz,1H),4.41(t,J＝4.40Hz,1H),3.02(q,J＝5.20Hz,2H),1.99-1.79(m,5H),1.18-1.11(m,2H)；

MS：m/z 275.1(M+1)。

步骤5：制备N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

在0℃，向N-{4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺；三氟乙酸(来自步骤4)(1.5g，3.86mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，加入10％碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后加入硫光气(0.6ml，7.82mmol)，然后在室温下搅拌1h。用二氯甲烷(2×100mL)萃取反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈微红色胶质的N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(1.05g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),7.74-7.68(m,4H),5.31(q,J＝5.36Hz,1H),3.05(q,J＝2.60Hz,2H),1.98-1.87(m,2H),1.76(s,3H),1.51-1.42(m,2H)；

MS：m/z 317.0(M+1)。

步骤6：制备N-(4-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺

在室温下，将N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(来自步骤5)(1.25g，3.9mmol)和1,2-苯二胺(市售)(0.42g，3.9mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈胶质的粗产物(1.7g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用氯仿中的3％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈棕色胶质的N-(4-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺(1g)。

MS：m/z 425.1(M+1)。

实施例19，步骤7：制备N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

向N-(4-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺(来自步骤6)(1g，2.3mmol)的甲醇(30mL)溶液中，加入碘乙酸(0.66g，3.5mmol)并回流1h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(1g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(使用氯仿中的3％甲醇)进行纯化，得到呈淡黄色固体的N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(0.55g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.77(d,J＝10.24Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.37(q,J＝3.00Hz,2H),7.22(q,J＝3.16Hz,2H),4.99(q,J＝5.64Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),2.14-1.95(m,5H),1.72(t,J＝7.00Hz,2H)。

MS：m/z 391.2(M+1)。

利用手性SFC，将上述化合物拆分为其两种对映体(条件：YMC纤维素c；30:70[(IPA中的0.5％DEA):CO₂]；流速：70mL/min)。

实施例19a：(-)-N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺。

(-)对映体为色谱柱洗脱下来的第一种对映体。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.77(d,J＝10.24Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.37(q,J＝3.00Hz,2H),7.22(q,J＝3.16Hz,2H),4.99(q,J＝5.64Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),2.14-1.95(m,5H),1.72(t,J＝7.00Hz,2H)；

MS：m/z 391.2(M+1)；

[α]_D ^23.7(-)59,(MeOH,c＝0.1)。

实施例19b：(+)-N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

(+)对映体为色谱柱洗脱下来的第二种对映体。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.77(d,J＝10.24Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.37(q,J＝3.00Hz,2H),7.22(q,J＝3.16Hz,2H),4.99(q,J＝5.64Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),2.14-1.95(m,5H),1.72(t,J＝7.00Hz,2H)；

MS：m/z 391.2(M+1)；

[α]_D ^23.8(+)60,(MeOH,c＝0.1)。

实施例20：制备N-{4-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

步骤1：制备N-(4-{[(2-氨基-5-氟苯)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺

在常温，将N-{4-异硫氰基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(来自实施例19，步骤5)(0.9g，3.0mmol)和4-氟苯-1,2-二胺(市售)(0.3g，2.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈胶质的粗产物(1g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈褐色固体的N-(4-{[(2-氨基-5-氟苯)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺(0.8g)。

MS：m/z 443.2(M+1)。

实施例20，步骤2：制备N-{4-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

向N-(4-{[(2-氨基-5-氟苯)硫代氨基甲酰]氨基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺(来自步骤1)(0.8g，1.8mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中，加入碘乙酸(0.5g，2.7mmol)，并将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(0.7g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的7％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{4-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(0.5g)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.77(d,2H,J＝9.2Hz),7.65-7.56(m,2H),7.35(dd,1H,J＝8.8,4.0Hz),7.18(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.01-6.95(m,1H),4.98(dd,1H,J＝9.0,6.0Hz),3.44-3.34(m,2H),2.12(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.97(t,1H,J＝8.0Hz),1.76-1.69(m,2H)。

MS：m/z 409.2(M+1)。

实施例21：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

步骤1：制备2-甲基-N-[(1E)-1-[3-三氟甲基)苯基]亚乙基]丙-2-亚磺酰胺

将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(市售)(50.00g，265.74mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(32.21g，265.75mmol)和钛(IV)酸乙酯(121.24g，531.49mmol)在四氢呋喃(500mL)中的混合物回流12h。将NaHCO₃水溶液(100mL)加入到反应混合物中，搅拌10min，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，并蒸发至干燥，得到呈胶质的2-甲基-N-[(1E)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙-2-亚磺酰胺(66.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21(d,1H,J＝6.92Hz),8.17(s,1H),7.94(d,1H,J＝6.92Hz),7.76(t,1H,J＝7.72Hz),2.79(s,3H),1.24(s,9H)；

MS：m/z 292.1(M+1)。

步骤2：制备甲基3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸酯

将活化Zn(116.70g，1784.94mmol)和CuCl(22.09g，223.13mmol)在四氢呋喃(250mL)中的混合物，在60℃下加热30min，并向其中缓慢加入2-溴乙酸甲酯(85.0g，557.78mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并加入2-甲基-N-[(1E)-1-[3-三氟甲基)苯基]亚乙基]丙-2-亚磺酰胺(来自步骤1)(65.0g，223.11mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液，在0℃下搅拌1h。用饱和氯化铵溶液(1000mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈胶质的甲基3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸酯(81g)。

MS：m/z 366.1(M+1)。

步骤3：制备3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸

向甲基3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸酯(来自步骤2)(10g，27.36mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(10mL)中的悬浮液中，加入氢氧化锂(1.14g，27.35mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌24h。将反应混合物蒸发以除去四氢呋喃，用柠檬酸溶液(75mL)中和残余物，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈无色胶质的3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸(7.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O)δ7.74(s,2H),7.60-7.60(m,2H),3.16(d,1H,J＝16.4Hz),2.88(d,1H,J＝16.36Hz),1.71(s,3H),1.14(s,9H)；

MS：m/z 352.1(M+1)。

步骤4：制备N-{4-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在0℃，向3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸(来自步骤3)(7.5g，21.34mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中，加入硼烷-二甲基硫化物络合物(6.48g，85.38mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌12h。在10℃下，用甲醇(20mL)淬灭反应混合物，并浓缩，得到呈无色胶质的N-{4-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.0g)。

MS：m/z 338(M+1)。

步骤5：制备3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]甲磺酸丁酯

向N-{4-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(来自步骤4)(5.0g，14.81mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中，加入三乙胺(1.5g，14.82mmol)和甲磺酰氯(1.6g，14.81mmol)，在0℃下保持2h。将反应物加入冰冷的水中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈无色胶质的3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]甲磺酸丁酯(5.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,2H,J＝9.60Hz),7.66-7.58(m,2H),5.58(s,1H),4.14(m,2H),3.09(s,3H),2.38(m,2H),1.70(s,3H),1.15(s,9H)；

MS：m/z 416.1(M+1)。

步骤6：制备N-{4-叠氮-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在80℃，将3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]甲磺酸丁酯(来自步骤5)(5.3g，12.75mmol)和叠氮化钠(0.82g，12.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物搅拌6h。将反应混合物加入冰冷的水中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈褐色胶质的N-{4-叠氮-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.77(d,2H,J＝8.00Hz),7.62-7.56(m,2H),5.53(s,1H)3.21(m,2H),2.21(m,2H),1.69(s,3H),1.20(s,9H)；

MS：m/z 363(M+1)；

IR：2095.7cm^-1。

步骤7：制备N-{4-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向N-{4-叠氮-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(来自步骤6)(2.7g，7.44mmol)的甲醇(200ml)悬浮液中，加入Pd/C(20％w/w)(0.54g)，并在室温下(在球囊压力下)将混合物氢化24h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，蒸发以除去甲醇，得到呈胶质的N-{4-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(s,1H),7.75(d,1H,J＝7.20Hz),7.63-7.57(m,2H),6.59(s,1H),4.10(s,2H),2.72-2.67(m,2H),2.10-2.03(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.61(s,3H),1.15(s,9H)；

MS：m/z 337.1(M+1)。

步骤8：制备N-{3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

在28℃，向N-{4-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(来自步骤7)(1.0g，2.97mmol)的二氯甲烷悬浮液中，加入乙酸酐(0.36g，3.56mmol)，搅拌4h。将反应混合物浓缩，得到呈胶质的粗产物(0.9g)，其通过硅胶(60～120目)柱色谱法(用氯仿中的4％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈无色胶质的N-{3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(0.7g)。

MS：m/z 379.1(M+1)。

步骤9：制备N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺盐酸盐

向冷却至0℃的N-{3-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-3-[3(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(来自步骤8)(0.7g，1.84mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中，加入HCl 4M的二噁烷溶液(3.5mL)，在室温下将混合物搅拌2h。将反应混合物蒸发至干燥，得到呈灰白色固体的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺盐酸盐(0.5g)。

MS：m/z 275.1(M+1)。

步骤10：制备N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

向冷却至0℃的N-{3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺盐酸盐(来自步骤9)(0.5g，1.82mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中，加入硫光气(0.20mL，d＝1.5g/mL，2.73mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(10mL)。在室温下将反应混合物搅拌1h，用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈红色胶质的N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(0.5g)。

MS：m/z 317.1(M+1)。

步骤11：制备N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺

在室温，将N-{3-异硫氰基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(来自步骤10)(0.3g，0.94mmol)和1,2-苯二胺(市售)(0.103g，0.95mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈胶质的粗产物(0.4g)。该粗产物通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的5％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈褐色胶质的N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺(0.160g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆:D₂O)δ7.74(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.54(s,2H),7.01-6.94(m,1H),6.74(d,1H,J＝8.00Hz),6.57-6.54(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.12(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.75(s,3H),1.24(s,3H)；

MS：m/z 425.4(M+1)。

实施例21，步骤12：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺

向N-(3-{[(2-氨基苯基)硫代氨基甲酰]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基)乙酰胺(来自步骤11)(0.160g，0.37mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入碘乙酸(84.0mg，0.45mmol)，将混合物回流2h。将反应混合物蒸发得到粗产物(0.11g)，其通过硅胶(60～120目)柱层析法(用氯仿中的5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}乙酰胺(65.0mg)。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.85(d,J＝6.40Hz,2H),7.69-7.59(m,2H),7.32(dd,J＝3.20,6.00Hz,2H),7.22(dd,J＝3.20,6.40Hz,2H),3.41-3.37(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.44-2.37(m,1H),1.93(s,3H),1.85(s,3H)；

MS：m/z 391.1(M+1)。

实施例22：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}乙酰胺

步骤1：制备3-氨基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

将丙二酸(32.8g，316mmol)、甲酸铵(33.2g，526mmol)和3-(三氟甲氧基)苯甲醛(市售)(50g，263mmol)在乙醇(500mL)中的混合物回流12h。将反应混合物蒸发以去除乙醇，用丙酮(5×500mL)研磨残余物，将残余固体过滤并干燥，得到呈白色固体的3-氨基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(28g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.46(dd,3H,J＝11.2,7.6Hz),7.26(d,1H,J＝8.0Hz),4.30(t,1H,J＝7.6Hz),2.37(d,2H,J＝1.6Hz)；

MS：m/z 250.1(M+1)。

步骤2：制备3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸

在0℃，向3-氨基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(来自步骤1)(10g，40.00mmol)的t-BuOH(100mL)搅拌悬浮液中，加入NaOH(1.52g，39mmol)溶液和水(100mL)，搅拌10min。然后，分批加入Boc酸酐(12.7g，59.0mmol)，并在室温下搅拌混合物18h。将反应混合物浓缩，pH用柠檬酸调节为pH＝5～6，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，并蒸发，得到呈无色胶质的3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(13g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

MS：m/z 350.1(M+1)。

步骤3：制备叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

在0℃，向3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(来自步骤2)(200g，573mmol)的THF(1000mL)悬浮液中，加入TEA(238mL，d＝0.726g/cm³，1718mmol)和氯甲酸异丁酯(117.30g，859mmol)，并在0℃下搅拌4h。在0℃，将形成的固体过滤掉，用THF(50mL)洗涤残余物。将合并的滤液加入NaBH₄(43.32g，1145.12mmol)在冷却水(200mL)中的混合物。将反应混合物缓慢升温至常温，并搅拌30h。用冰冷的水(1000mL)淬灭反应物，用乙酸乙酯(2×1000mL)萃取，用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到液体(300g)。该液体通过柱层析法(用石油醚中的35％乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到呈浅黄色液体的叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(200g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.47(t,2H,J＝8.0Hz),7.29(d,1H,J＝8.0Hz),7.21(t,2H,J＝8.0Hz),4.64(dd,1H,J＝14.0,7.2Hz),4.53(t,1H,J＝4.8Hz),3.39(dd,1H,J＝10.4,5.2Hz),3.29(dd,1H,J＝10.8,5.2Hz),1.80(dd,1H,J＝11.2,5.6Hz),1.70(dd,1H,J＝13.2,6.8Hz),1.35(s,9H)；

MS：m/z 236.1[(M+1)–Boc]。

步骤4：制备叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基]氨基甲酸酯

在0℃，向叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(10g，30.0mmol)(来自步骤3)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入TEA(6.8ml，d＝0.726g/cm³，48.87mmol)，然后加入甲磺酰氯(5mL，d＝1.48g/cm³，64.6mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。用水(100mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×100mL)萃取，蒸发，得到呈棕色液体的叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(12g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60(d,1H,J＝8.4Hz),7.49(t,1H,J＝8.0Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),7.26(t,2H,J＝8.0Hz),4.66(t,1H,J＝7.6Hz),4.22(dd,1H,J＝6.4,12.0Hz),4.14(dd,1H,J＝10.0,4.8Hz),3.16(s,3H),2.04(dd,2H,J＝9.6,3.2Hz),1.36(s,9H)；

MS：m/z 313.1[(M+1)-Boc]。

步骤5：制备叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯

向叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤4)(20g，48.0mmol)的DMF(50mL)悬浮液中，加入叠氮化钠(7.8g，120mmol)，在50℃，将混合物搅拌5h。将反应混合物浓缩以去除DMF，用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到呈胶质的粗产物(20g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用DCM中的3％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(13g)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.47(t,1H,J＝8.0Hz),7.33(d,2H,J＝8.0Hz),7.25(t,2H,J＝8.0Hz),4.63(dd,1H,J＝14.2,8.8Hz),3.34(dd,2H,J＝12.2,6.0Hz),1.85(dd,2H,J＝13.4,7.2Hz),1.37(s,9H)；

MS：m/z 260.1[(M+1)-Boc]。

步骤6：制备3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-胺盐酸盐

向冷却至0℃的叔丁基叔丁基N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自步骤5)(13g，36.0mmol)的二噁烷(5mL)悬浮液中，加入在二噁烷中的HCl(4M，50mL)。然后将混合物升温至室温，并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-胺盐酸盐(10g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆/D₂O)δ7.6-7.54(m,3H),7.41(d,1H,J＝1.2Hz),4.41(dd,1H,J＝8.8,5.6Hz),3.36(dd,1H,J＝7.2,10.8Hz),3.20(dd,1H,J＝6.4,13.6Hz),2.22(dd,1H,J＝7.6,14.0Hz),2.05(t,1H,J＝8.8Hz)；

MS：m/z 261.1(M+1)。

步骤7：制备1-(3-叠氮-1-异硫氰基丙基)-3-(三氟甲氧基)苯

向冷却至0℃的3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1-胺盐酸盐(来自步骤6)(10g，34.0mmol)的二氯甲烷(150mL)悬浮液中，加入硫光气(3.8mL，d＝1.5g/cm³，51.0mmol)，然后加入10％碳酸氢钠水溶液(50mL)。然后，在室温下搅拌反应混合物。1h后，用10％碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，蒸发至干燥，得到呈红色胶质的产物1-(3-叠氮-1-异硫氰基丙基)-3-(三氟甲氧基)苯(10g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60(t,1H,J＝1.2Hz),7.50(s,1H),7.39(d,1H,J＝8.0Hz),7.31(s,1H),5.33(dd,1H,J＝5.2,9.2Hz),3.47(t,2H,J＝6.80Hz),2.22-2.19(m,1H)2.17-2.09(m,1H)；

步骤8：制备1-(2-氨基苯基)-3-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}硫脲

在常温，将1-(3-叠氮-1-异硫氰基丙基)-3-(三氟甲氧基)苯(来自步骤7)(10g，33.0mmol)和苯-1,2-二胺(3g，28.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到呈褐色胶质的1-(2-氨基苯基)-3-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}硫脲(13g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

MS：m/z 411.1(M+1)。

步骤9：制备N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}-1H-1,3-苯并二唑-2-胺

向1-(2-氨基苯基)-3-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}硫脲(来自步骤8)(8g，19.0mmol)的甲醇(80mL)溶液中，加入碘乙酸(3.6g，19.0mmol)，将混合物回流2h。将反应混合物蒸发，得到粗产物(9g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用DCM中的5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到呈浅棕色固体的N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(6.5g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.47-7.42(m,3H),7.33(dd,2H,J＝14.6,8.0Hz),7.20(dd,1H,J＝2.8,2.6Hz),7.10(t,2H,J＝4.4Hz),6.84(dd,2H,J＝5.6,3.2Hz),5.02-4.98(m,1H),3.46-3.39(m,2H),2.10(dd,1H,J＝9.8,8.0Hz),1.99(dd,1H,J＝8.6,3.6Hz)，

MS：m/z 377.1(M+1)。

步骤10：制备N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1,3-二胺盐酸盐

向N-{3-叠氮-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(来自步骤9)(7g，18.68mmol)的甲醇(200mL)溶液中，加入Pd/C(10％)(2g)。将反应混合物放置于71.12Psi压力的氢气气氛下的高压釜中，保持15h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇(1500mL)洗涤，然后将2M浓HCl加入滤液中，蒸发，得到呈棕色固体的N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1,3-二胺盐酸盐(4g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.99(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,J＝7.2Hz),7.49-745(m,3H),7.25(d,3H,J＝5.6Hz),5.53(s,1H),3.49(d,2H,J＝15.2Hz),2.63(d,1H,J＝16.4Hz),2.50(d,1H,J＝31.2Hz)；

MS：m/z 351.1(M+1)。

实施例22，步骤11：制备N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}乙酰胺

向冷却至0℃的N1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-1,3-二胺盐酸盐(来自步骤10)(1.0g，3.0mmol)的DCM(20mL)悬浮液中，加入三乙胺(0.71mL，5.0mmol)和乙酰氯(0.18mL，3.0mmol)。然后，将混合物升温至室温，并搅拌1h。用水(25mL)淬灭反应混合物，用DCM(3×50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到呈胶质的产物(1.2g)，其通过硅胶(230～400目)柱层析法(用DCM中的7％甲醇洗脱)进行纯化，得到呈灰白色固体的N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}乙酰胺(0.6g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.50-7.45(m,3H),7.38(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.26-7.22(m,3H),4.97(dd,1H,J＝9.2,4.8Hz),3.50(dd,2H,J＝11.0,6.0Hz),2.29-2.21(m,2H),2.09(s,3H)；

MS：m/z 393.1(M+1)。

利用手性SFC将上述产物拆分为其两种对映体(条件：Chiralpak OXH 20mM氨于IPA共溶剂中：30％(流速：3ml/min)。

实施例22a：(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}乙酰胺(-)对映体为色谱柱洗脱下来的第一种对映体。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.50(d,1H,J＝3.2Hz),7.47(s,1H),7.44(s,1H)7.37(t,2H,J＝3.2Hz),7.23(dd,3H,J＝6.0,2.0Hz),4.96(dd,1H,J＝8.80,4.80Hz),3.49(dd,2H,J＝11.6,6.0Hz),2.21(dd,2H,J＝17.2,6.4Hz),2.02(s,3H)；

MS：m/z 393.2(M+1)；

[α]_D ^27.6＝(-)95.05°(MeOH,c＝0.10)。

实施例22b：(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙基}乙酰胺

(+)对映体为色谱柱洗脱下来的第二种对映体。

¹H NMR(400MHz,AcOH-d₄)δ7.50(d,1H,J＝5.2Hz),7.47(s,1H),7.44(s,1H),7.37(dd,2H,J＝5.8,3.2Hz),7.23(dd,3H,J＝5.8,3.2Hz),4.95(t,1H,J＝5.2Hz),3.48(t,2H,J＝6.4Hz),2.20(t,2H,J＝5.2Hz),2.02(s,3H)；

MS：m/z 393.2(M+1)；

[α]_D ^27.6＝(+)74.77°(MeOH,c＝0.10)。

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物，

其中，

n是选自1、2、3和4中的整数；

当n为1、2、3或4时，亚甲基链、亚乙基链、亚丙基链或亚丁基链任选地被选自以下项的基团取代：任选地被卤素取代的C_1-6烃基；和卤素；

m是选自0和1中的整数；

R1～R4独立地是选自H、卤素、CN、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、C_1-6烷氧基、OCF₃、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_3-7环烃基、NR^cC(＝O)-C_1-6烃基和C_1-6亚烃基-NR^aR^b中的基团，其中R^c选自H和C_1-6烃基，其中R^a和R^b独立地是选自以下项的基团：H、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烃基、C(＝O)-C_1-6烷氧基、C(＝O)-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基-CN、C(＝O)-O-C_1-6烃基-OH、C(＝O)-O-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C(＝O)-NHC_1-6烃基-CN、C(＝O)-NHC_1-6烃基-OH、C(＝O)-N(C_1-6烃基)₂、SO₂-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、SO₂-C_1-6烃基-CN、SO₂-C_1-6烃基-OH和SO₂-C_1-6烃基-N(C_1-6烃基)₂；

R5～R9独立地是选自以下项的基团：H、卤素、CH₂F、CHF₂、CF₃、CN、C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-OH、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基、C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基、C_3-7环烃基、C(＝O)-O-C_1-6烃基、S-C_1-6烃基、SCF₃、OCF₃、OCF₂H、OCFH₂、OC_3-7环烃基、SC_3-7环烃基；

R10是选自以下项的基团：H，C_1-6烃基，经1至3个氟原子取代的C_1-6烃基，和C_3-4环烃基；

R11是选自以下项中的基团：C_1-6烃基，C_1-6亚烃基-OH；C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基，其中C_1-6亚烃基任选地被苯基取代，并且其中C_1-6烃基任选地被卤素，例如F取代；C_1-6亚烃基-S-C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-CN；C_1-6亚烃基-C(＝O)-O-C_1-6烃基；C_1-6亚烃基-O-C(＝O)-NH-C_1-6烃基；C_3-7环烃基；任选地被选自C_1-6烃基、卤素、CN、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的芳基；任选地被选自C_1-6烃基、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的脂肪族杂环；和，任选地被选自C_1-6烃基、卤素、CN、OH和C_1-6亚烃基-OH中的基团取代的杂芳基；

R12是选自H和C_1-6烃基中的基团；或

R11和R12，以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，该4～8元单环脂肪族杂环包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基以及2至6个其它的碳原子，其中该单环脂肪族杂环任选地在该2至6个其它的碳原子处，被选自以下项的基团取代：C_1-6烃基；氧代；OH；C_1-6亚烃基-OH；C(＝O)-C_1-6烃基；C(＝O)-O-C_1-6烃基；SO₂-C_1-6烃基；NR^kR^l，其中R^k和R^l独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；和，C_1-6亚烃基-NR^mRⁿ，其中R^m和Rⁿ独立地是选自H和C_1-6烃基中的基团；或

其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n选自1、2或3。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中n选自2，且C_1-6烃基连接到所述亚乙基链。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自H和C_1-6亚烃基-OH。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自H和CH₂OH。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2选自H和卤素。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自H和F。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3选自H和卤素。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3选自H。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4选自H和C_1-6亚烃基-OH。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4选自H。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5选自H。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R6选自CH₂F、CHF₂、CF₃和OCF₃。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R6选自CF₃和OCF₃。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R7选自H。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R8选自H、CH₂F、CHF₂、CF₃和OCF₃。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R8选自H。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R9选自H。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R10是选自H和C_1-6烃基中的基团。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R10选自H和CH₃。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R11选自C_1-6烃基，C_1-6亚烃基-OH；C_1-6亚烃基-O-C_1-6烃基；C_3-7环烃基；任选地被选自卤素和CN中的基团取代的芳基；脂肪族杂环；和，杂芳基。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R11选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂-OH、CH₂-O-CH₃；C_3-4环烃基；被选自氟和CN中的基团取代的苯基；四氢吡喃基；噁唑基；噁二唑基；嘧啶基；和，吡啶基。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R12选自H和CH₃。

25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R11和R12，以及与R12连接的氮和与R11连接的羰基一起，形成4～8元单环脂肪族杂环，该4～8元单环脂肪族杂环包含与R12连接的氮和与R11连接的羰基和2至6个其它的碳原子，其中4～8元单环脂肪族杂环选自吡咯烷-2-酮。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，选自：

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丁基甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-环丙基甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-嘧啶-4-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡啶-2-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氰基苯甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-噁烷-4-甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟苯甲酰胺，

N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-丙酰胺，

(-)-N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}丙酰胺，

(+)-N-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}丙酰胺，

1-{2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-吡咯烷-2-酮，

N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]-2-甲氧乙酰胺，

N-[(2R)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]-2-羟乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}乙酰胺，

(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}乙酰胺，

(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}乙酰胺，

N-(3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-2,2,2-三氟乙酰胺，

N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-N-甲基乙酰胺，

(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-N-甲基乙酰胺，

(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基}-N-甲基乙酰胺，

N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

(-)-N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

(+)-N-{4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

N-{4-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)-苯基]-丁基}-乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基}乙酰胺，

N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-丙基}乙酰胺，

(-)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-丙基}-乙酰胺，和

(+)-N-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-丙基}-乙酰胺，或

其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，用作药物。

28.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的化合物，和任选的药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。

29.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物，例如人类的心脏的疾病、失调或病症的方法。

30.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，用于治疗心脏的疾病、失调或病症的方法，其中所述疾病、失调或病症，与心律异常，或变异型和运动诱发型心绞痛相关。

31.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，用于治疗心脏疾病、失调或病症的方法，所述心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常，和心脏手术或心脏消融术后出现的异常节律组成的组。

32.一种用于治疗哺乳动物例如人类的心脏疾病、失调或病症的方法，其中，向需要所述治疗的哺乳动物，施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的至少一种化合物。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述哺乳动物的心脏疾病、失调或病症选自由心律失常、房性心律失常、室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、室性快速性心律失常、缓慢性心律失常，和心脏手术或心脏消融术后出现的异常节律组成的组。