CN115551831A - Cyp11a1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R26、R27、L、A和B如权利要求1中所定义。式(I)或(II)的化合物可用作细胞色素P450单加氧酶11A1(CYP11A1)抑制剂。该化合物可用作治疗类固醇受体、特别是雄激素受体依赖性疾病和病症如前列腺癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗类固醇受体(例如雄激素受体(AR))依赖性病症和疾病的治疗活性化合物，并涉及含有此类化合物的药物组合物。
发明背景
前列腺癌是全世界男性最常见的癌症之一。尽管局限性前列腺癌患者的5年生存率很高，但在5年随访期内发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的患者预后较差。
雄激素受体(AR)信号轴在前列腺癌的所有阶段都至关重要。在CPRC阶段，疾病的特征是高AR表达、AR放大和AR信号轴被残余组织/肿瘤雄激素和其他类固醇激素和类固醇生物合成中间体持续激活。因此，晚期前列腺癌的治疗涉及雄激素剥夺疗法(ADT)，例如使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂/拮抗剂或手术去势、AR拮抗剂或CYP17A1抑制剂(如醋酸阿比特龙联合泼尼松)的激素操控。
尽管治疗最初可以导致疾病消退，但最终大多数患者会发展出目前可用的疗法难治的疾病。用醋酸阿比特龙治疗的患者中增加的孕酮水平被假设为耐药机制之一。几项非临床和临床研究表明，在CRPC晚期，催化类固醇生物合成的酶上调。最近有报道称11β-OH雄烯二酮可以代谢成11-酮睾酮(11-K-T)和11-酮二氢睾酮(11-K-DHT)，它们可以像睾酮和二氢睾酮一样有效地结合和激活AR。已经表明，这些类固醇在前列腺癌患者的血浆和组织中含量很高，表明它们在CRPC中起AR激动剂的作用。此外，已经证实前列腺癌对CYP17A1抑制的抗性可能仍然依赖于类固醇，并且对可以进一步抑制CYP17A1上游从头瘤内类固醇合成的疗法(例如通过CYP11A1抑制疗法)有反应(Cai,C.等人,Cancer Res.,71(20),6503-6513,2011))。
细胞色素P450单加氧酶11A1(CYP11A1)，也称为胆固醇侧链裂解酶，是一种线粒体单加氧酶，可催化胆固醇转化为孕烯醇酮，孕烯醇酮是所有类固醇激素的前体。通过抑制CYP17A1上游类固醇生物合成的关键酶CYP11A1，可以实现对整个类固醇生物合成的完全阻断。因此，CYP11A1抑制剂可能具有治疗类固醇激素依赖性癌症(例如前列腺癌)的巨大潜力，即使是在该疾病的晚期阶段，尤其是在那些表现为用激素难治的患者中。已经表明，具有CYP11A1抑制作用的化合物在体内在小鼠CRPC异种移植模型中显著抑制肿瘤生长(Oksala,R.等人，Annals of Oncology，(2017)28(增刊5)：摘要/海报28P)。在WO 2018/115591中描述了CYP11A1抑制剂。
发明概述
已经发现式(I)或(II)的化合物是有效的CYP11A1抑制剂，并且在体外研究时与形成反应性代谢物的可能性较低有关，因此作为候选药物具有较低的特应性毒性风险。因此，本发明的化合物特别可用作治疗需要抑制CYP11A1的类固醇激素依赖性病症和疾病的药物。此类病症和疾病包括但不限于内分泌癌和疾病，例如前列腺癌和乳腺癌。特别地，本发明的化合物可用于治疗AR依赖性病症和疾病，包括前列腺癌。
本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
环B是含有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的4-12元的单环或二环状的环或螺环二环；
环A是如下基团中的任意一种
L不存在、是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-7烷基或卤代C1-7烷氧基；
R2是氢、C1-7烷基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基或氧代；
或者R1和R2连接在同一碳原子上并且与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-7环烷基环；
R3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷硫基、氨基羰基C2-7烯基、卤代C1-7烷硫基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C2-7烯基、＝NSO2R20、-S(O)-C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7烷基)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元碳环基C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或氧代；
R5是氢、卤素或C1-7烷基；
R6是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、-C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R8是氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、-C1-7烷基-O-C(O)-C1-7烷基、-C1-7烷基-SO2(C1-7烷基)、-N＝S(O)(C1-7烷基)(C1-7烷基)或任选取代的4-10元杂环基；
R9是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2(C1-7烷基)或-SO2(C3-7环烷基)；
R11是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、-NR12R13、任选取代的3-10元碳环基或任选取代的4-10元杂环基；
R12是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基或C1-7烷基羰基；
R7、R10、R13、R18和R19独立地是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基；
R14是氢、C1-7烷基、C1-7烷基羰基或-SO2R21；
R15是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2R17；
R17是C1-7烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R20和R21独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R22是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R23是氢、C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R24是氢、C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R25是氢或C1-7烷基；
R26是C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基，条件是当环B是螺环二环时，R26还可以是氢；
R27是C1-7烷基或C3-7环烷基；
D不存在、是C1-7烷基或C2-7烯基；
其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基或氧代；并且
其中杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
根据一个实施方案，本发明提供一种用于治疗或预防类固醇受体、特别是雄激素受体(AR)依赖性病症和疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
环B是含有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的4-12元的单环或二环状的环或螺环二环；
环A是如下基团中的任意一种
L不存在、是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-7烷基或卤代C1-7烷氧基；
R2是氢、C1-7烷基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基或氧代；
或者R1和R2连接在同一碳原子上并且与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-7环烷基环；
R3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷硫基、氨基羰基C2-7烯基、卤代C1-7烷硫基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C2-7烯基、＝NSO2R20、-S(O)-C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7烷基)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元碳环基C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或氧代；
R5是氢、卤素或C1-7烷基；
R6是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、-C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R8是氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、-C1-7烷基-O-C(O)-C1-7烷基、-C1-7烷基-SO2(C1-7烷基)、-N＝S(O)(C1-7烷基)(C1-7烷基)或任选取代的4-10元杂环基；
R9是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2(C1-7烷基)或-SO2(C3-7环烷基)；
R11是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、-NR12R13、任选取代的3-10元碳环基或任选取代的4-10元杂环基；
R12是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基或C1-7烷基羰基；
R7、R10、R13、R18和R19独立地是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基；
R14是氢、C1-7烷基、C1-7烷基羰基或-SO2R21；
R15是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2R17；
R17是C1-7烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R20和R21独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R22是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R23是氢、C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R24是氢、C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R25是氢或C1-7烷基；
R26是C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基，条件是当环B是螺环二环时，R26还可以是氢；
R27是C1-7烷基或C3-7环烷基；
D不存在、是C1-7烷基或C2-7烯基；
其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基或氧代；并且
其中杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
根据一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上述任何实施方案中定义的式(I)或(II)化合物以及药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，本发明提供了一种用于治疗或预防类固醇受体、特别是雄激素受体(AR)依赖性病症和疾病的方法。此类病症和疾病包括但不限于内分泌癌和疾病，例如前列腺癌和乳腺癌。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如上述任何实施方案中定义的式(I)或(II)化合物。
发明详述
本申请提供了可用作CYP11A1抑制剂的新型式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
环B是含有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的4-12元的单环或二环状的环或螺环二环；
环A是如下基团中的任意一种
L不存在、是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-7烷基或卤代C1-7烷氧基；
R2是氢、C1-7烷基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基或氧代；
或者R1和R2连接在同一碳原子上并且与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-7环烷基环；
R3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷硫基、氨基羰基C2-7烯基、卤代C1-7烷硫基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C2-7烯基、＝NSO2R20、-S(O)-C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7烷基)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元碳环基C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或氧代；
R5是氢、卤素或C1-7烷基；
R6是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、-C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R8是氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、-C1-7烷基-O-C(O)-C1-7烷基、-C1-7烷基-SO2(C1-7烷基)、-N＝S(O)(C1-7烷基)(C1-7烷基)或任选取代的4-10元杂环基；
R9是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2(C1-7烷基)或-SO2(C3-7环烷基)；
R11是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、-NR12R13、任选取代的3-10元碳环基或任选取代的4-10元杂环基；
R12是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基或C1-7烷基羰基；
R7、R10、R13、R18和R19独立地是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基；
R14是氢、C1-7烷基、C1-7烷基羰基或-SO2R21；
R15是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2R17；
R17是C1-7烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R20和R21独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R22是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R23是氢、C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R24是氢、C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R25是氢或C1-7烷基；
R26是C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基，条件是当环B是螺环二环时，R26还可以是氢；
R27是C1-7烷基或C3-7环烷基；
D不存在、是C1-7烷基或C2-7烯基；
其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基或氧代；并且
其中杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
应当理解，连接基L中的左键连接到式(I)或(II)的环B上。
根据一个实施方案，具体提供了根据式(I)或(II)的上述任何实施方案的化合物，其中L不存在，是-CH2-或-CH(CH3)-，例如L不存在，或者作为另一个例子，L是-CH2-，或者作为另一个例子，L是-CH(CH3)-。
根据一个实施方案，具体提供了根据式(I)或(II)的上述任何实施方案的化合物，其中环B是如下基团中的任意一种
R3、R4和R5与上述B环连接。
在上述实施方案的一个亚类中，是其中环B是如下基团中的任意一种的化合物
R3、R4和R5与上述B环连接并且波浪线表示连接到L的位置。
根据又一个实施方案，具体提供了根据上述实施方案中任一项的化合物，其中环B是(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)或(9’)。
在上述实施方案的一个亚类中，是根据上述实施方案中任一项的化合物，其中环B是(1a’)、(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(6a’)、(7’)、(8’)或(9a’)。
根据一个实施方案，具体提供了根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是氢、氰基、C1-7烷基、C2-7烯基、羟基C1-7烷基、C1-7烷硫基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7烷基)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元碳环基C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基或氧代；并且其中的杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
在上述实施方案的一个亚类中是如下化合物，其中R3是氢、氰基、羟基C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。在上述实施方案的又一个亚类中是如下化合物，其中R14是氢，R22是C1-7烷基，D不存在，R6是C1-7烷基或C1-7烷氧基C1-7烷基，R7是C1-7烷基，R8是C1-7烷基、C1-7烷氧基或任选取代的4-10元杂环基和/或R11是C1-7烷基、任选取代的3-10元碳环基或任选取代的4-10元杂环基。在R3、R8和R11的定义中，4-10元杂环基的具体实例是吡啶基、吡唑基、氮杂环丁烷基和嘧啶基环，并且3-10元碳环基的具体实例是苯基环。
根据一个实施方案，具体提供了根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R1是氢、C1-7烷基、卤素、氰基或卤代C1-7烷基；R2是氢或C1-7烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成螺C3-7环烷基环；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-7环烷基环。
根据一个实施方案，具体提供了根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是氢或卤素，并且R5是氢。
在上述实施方案的一个亚类中是其中R4和R5是氢的化合物。
根据一个实施方案，具体提供了根据上述实施方案中任一项的化合物，其中环A是(1)或(2)。
根据一个实施方案，具体提供了根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R24是C1-7烷基或卤代C1-7烷基。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IA)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L和B如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IB)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L和B如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IC)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27和L如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IIA)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L和B如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IIB)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L和B如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IIC)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L和B如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IID)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25和R26如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，本发明的化合物由式(IIE)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25和R26如上述式(I)或(II)的实施方案中的任一项所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中R26是具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-10元杂环基。在R26的定义中，4-10元杂环基的具体实例是噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基和吡唑基环，并且3-10元碳环基的具体实例是苯基环。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中R3是-SO2R11；R1、R2、R4和R5是氢；并且R11是C1-7烷基。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中R24是C1-7烷基或卤代C1-7烷基。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中R3是任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且R1、R2、R4和R5是氢。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中R23是具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-10元杂环基。在R23的定义中，4-10元杂环基的具体实例是噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基和吡唑基环，并且3-10元碳环基的具体实例是苯基环。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中环B是(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a)或(6a’)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26和L如权利要求1中所定义，或其药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，具体提供了如上述实施方案中任一项所定义的化合物，其中
R3是氢、-C(O)R8、-SO2R11、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；
R8是C1-7烷氧基；
R11是C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的3-10元碳环基；
其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
根据一个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上述任何实施方案中定义的式(I)或(II)化合物以及药学上可接受的载体。
根据又一个实施方案，本发明提供了一种用于治疗类固醇受体、特别是雄激素受体(AR)依赖性病症和疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的如上述任何实施方案中定义的式(I)或(II)化合物。
根据一个实施方案，类固醇受体依赖性疾病或病症是雄激素受体依赖性疾病或病症，包括内分泌癌和疾病，例如前列腺癌或乳腺癌，特别是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。根据本发明的一个实施方案，CYP17A1抑制剂治疗对待治疗的CRPC无效。根据另一个实施方案，雄激素受体依赖性疾病或病症是依赖于CYP11A1活化的内分泌癌。
本发明的化合物可以通过与文献中已知的方法类似的多种合成路线使用合适的原料来制备。根据式(I)或(II)的化合物可以例如根据以下反应方案制备或类似地进行制备。包括在式(I)或(II)中的一些化合物可以通过将根据以下方案获得的其他式(I)或(II)化合物的官能团采用公知的反应步骤如氧化、还原、水解、酰化、烷基化、酰胺化、胺化、磺化等转化而获得。应该注意的是，任何合适的离去基团，例如N-保护基团，例如叔丁氧羰基(t-BOC)基团或苯磺酰基，可以在合成过程中以众所周知的方式使用，以提高反应步骤的选择性。
式(I)化合物可以根据方案1制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L、A和B如上所定义，并且X是卤素。在方案1的方法中，式[1]的化合物与式[2]的化合物在合适的溶剂例如CH3CN中在碱例如DIPEA的存在下在升高的温度下偶联以产生式[I]的化合物。
方案1
或者，式(I)的化合物可以根据方案2制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L、A和B如上所定义，X是卤素。在方案2的方法中，式[3]的化合物与NaSO2R27在合适的溶剂例如DMSO中在碱例如K2CO的存在下在升高的温度下偶联以产生式[I]的化合物。
方案2
其中R24和R25是氢的式(I)化合物可以根据方案3制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R27、L、A和B如上所定义。在方案3的方法中，式[4]的化合物通过还原胺化与式[2]的化合物在合适的溶剂例如DCM中在乙酸的存在下偶联以产生式[Ia]的化合物。
方案3
式(II)化合物可以根据方案4制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L、A和B如上所定义，X为卤素。在流程4的方法中，式[5]化合物与式[6]化合物的TFA或HCl盐在合适的溶剂如CH3CN中在碱如DIPEA的存在下在升高的温度下偶联以产生式[II]的化合物。
方案4
或者，式(II)化合物可根据方案5制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L、A和B如上所定义，且Z为甲磺酰基或甲苯磺酰基。在方案5的方法中，5-羟基-4H-吡喃-4-酮衍生物[7]与环B衍生物[8](其中甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为离去基团)在合适的溶剂中在碱的存在下在升高的温度下偶联，例如使用Cs2CO3或K2CO3在DMSO中偶联，以产生式(II)的化合物。
方案5
或者，式(II)化合物可根据方案6制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L、A和B如上所定义，且Z为甲磺酰基或甲苯磺酰基。在方案6的方法中，化合物[9]与环A衍生物[10](其中甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为离去基团)在合适的溶剂中在碱的存在下在升高的温度下偶联，例如使用Et3N在THF和水中偶联，以产生式(II)的化合物。
方案6
式(II)化合物也可以例如根据方案7制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L、A和B如上所定义，并且X是卤素。在方案7的方法中，5-羟基-4H-吡喃-4-酮衍生物[7]与环B衍生物[11](其中卤素作为离去基团)在合适的溶剂中在碱的存在下在升高的温度下偶联，例如使用K2CO3在DMF中偶联，以产生式(II)的化合物。
方案7
式(II)化合物还可以根据方案8制备，其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L、A和B如上所定义。在方案8的方法中，5-羟基-4H-吡喃-4-酮衍生物[7]与环B衍生物[12]在合适的溶剂如THF中在三苯基膦和DIAD的存在下偶联，以产生式(II)的化合物。
方案8
或者，式(I)或(II)的化合物可以如本公开的具体实施例中公开的那样制备。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，提供以下定义以便于理解本发明。
如本文所用，术语“个体”是指人和动物。
术语“类固醇受体”是指与类固醇激素结合并被类固醇激素激活的受体。类固醇受体的实例包括但不限于雄激素、糖皮质激素和孕酮受体。
术语“内分泌癌”是指内分泌系统的一种或多种细胞成分的部分或完全不受调节的生长，包括但不限于一种或多种肾上腺的癌症。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“C1-7烷基”是指具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-7烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。“C1-7烷基”的一个优选实施方案是C1-3烷基。术语“C1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的“C1-7烷基”的优选实施方案。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“C2-7烯基”是指具有2、3、4、5、6或7个碳原子并包含一个或多个双键的脂族烃基。代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基和环己烯基。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“C3-7环烷基”是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环状烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“C3-7环烷基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的如本文定义的C3-7环烷基。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“羧基”是指-COOH基团。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“羰基”是指与氧原子双键结合的碳原子(C＝O)。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“氧代”是指通过双键与另一原子连接的氧原子(＝O)。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“C1-7烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的C1-7烷基。C1-7烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，术语“羟基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的羟基。羟基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2,2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基和1-甲基-1-羟基丙基。
如本文所用，术语“羟基C3-7环烷基”是指通过如本文定义的C3-7环烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的羟基。羟基C3-7环烷基的代表性实例包括但不限于羟基环丙基、羟基环丁基、羟基环戊基、羟基环己基和2,2-二羟基环丙基。
如本文所用，术语“卤代C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的卤素。卤代C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基和3-溴丙基。
如本文所用，术语“氰基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的如本文定义的氰基。氰基C1-7烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基和2-氰基丙基。
如本文所用，术语“卤代C1-7烷氧基”是指通过如本文定义的C1-7烷氧基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的卤素。
如本文所用，术语“苯基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接到母体分子部分的至少一个苯基。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“C1-7烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基连接至母体分子部分的如本文定义的C1-7烷基。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文所定义的C1-7烷氧基。
如本文所用或作为另一基团的一部分，术语“羟基C1-7烷氧基”是指通过如本文定义的C1-7烷氧基连接至母体分子部分的至少一个如本文定义的羟基。
如本文所用，术语“羟基C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的羟基C1-7烷氧基。
如本文所用，术语“4-10元杂环基”是指具有4-10个环原子的饱和、部分饱和或芳香族环，其中1-4个原子是选自N、O和S的杂原子。“4-10元杂环基”的一个实施方案是“4-6元杂环基”，其是指具有4-6个环原子的饱和、部分饱和或芳香族环，其中1-4个原子是选自N、O和S的杂原子。4-10元杂环的代表性实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、四唑基、哌嗪基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、1,2,4-噁二唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基和4,5-二氢咪唑基环。
如本文所用，术语“3-10元碳环基”是指具有3-10个仅由碳原子组成的环原子的饱和、部分饱和或芳香族环。“3-10元碳环基”的一个实施方案是“3-6元碳环基”，它是指具有3至6个仅由碳原子组成的环原子的饱和、部分饱和或芳香族环。3-10元碳环的代表性实例包括但不限于苯基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和环丁基环。
如本文所用，术语“4-12元单环、双环或螺双环”是指具有4-12个环原子的饱和、部分饱和或芳香族单环或双环(稠合、桥接或螺构型)环系统。
如本文所用，术语“螺双环”是指其中两个环都连接在同一个碳上的双环。
如本文所用，术语“4-12元双环”是指饱和的、部分饱和的或芳香族环系统，其中两个环具有两个共同的环原子。
如本文所用，术语“4-10元杂环基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的“4-10元杂环基”。
如本文所用，术语“3-10元碳环基C1-7烷基”是指通过如本文定义的C1-7烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的“3-10元碳环基”。
如本文所用，如果没有另外定义，与各种残基相关的术语“取代”是指卤素取代基，例如氟、氯、溴、碘，或C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、硫醇C1-7烷基、甲基磺酰基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基或氨基C1-7烷基取代基。优选的是卤素、C1-7烷基、羟基、氨基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基和甲基磺酰基取代基。在一组优选的取代基中，取代基是1-2个选自C1-7烷基或卤素取代基，特别是C1-3烷基或卤素取代基，特别是甲基、乙基、氯、氟或溴取代基的取代基。
如果没有另外定义，“取代的”基团可以包含1至3个，优选1或2个上述取代基。
式(I)或(II)化合物的光学活性对映异构体或非对映异构体可以例如通过已知方法拆分外消旋最终产物或通过使用合适的光学活性原料来制备。类似地，式(I)或(II)的外消旋化合物可以通过使用外消旋原料来制备。式(I)或(II)的外消旋化合物或其外消旋原料的拆分可以例如通过将外消旋化合物与光学活性的酸反应转化成其非对映异构体的盐并随后通过结晶分离非对映异构体来完成。所述光学活性的酸的代表性实例包括但不限于D-酒石酸和二苯甲酰基-D-酒石酸。或者，制备型手性色谱也可用于拆分外消旋混合物。
药学上可接受的盐在药物领域是众所周知的。合适的盐的非限制性实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐以及与碱性或酸性氨基酸的盐。金属盐的非限制性实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐。与无机或有机酸形成的盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、半富马酸盐和琥珀酸盐。当适用时，可通过已知方法使用药学上可接受的酸制备药学上可接受的酯，这些酯在药物领域是常规的并且保留了游离形式的药理学性质。这些酯的非限制性实例包括脂族或芳族醇的酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。
上述式(I)或(II)的定义包括化合物的所有可能的同位素和异构体，例如立体异构体，包括几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)，和光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体，以及前药酯，例如磷酸酯和碳酸酯。
本领域技术人员将理解本发明的化合物可以包含至少一个手性中心。因此，这些化合物可以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，式(I)包括任何外消旋或光学活性形式，或它们的混合物。在一个实施方案中，化合物是纯的(R)-异构体。在另一个实施方案中，化合物是纯的(S)-异构体。在另一个实施方案中，化合物是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，化合物是包含等量的(R)和(S)异构体的外消旋混合物。该化合物可以包含两个手性中心。在这种情况下，根据一个实施方案，化合物是非对映异构体的混合物。根据另一个实施方案，本发明的化合物是对映异构体的混合物。根据又一个实施方案，所述化合物是纯对映异构体。单独的异构体可以使用原料的相应异构体形式获得，或者它们可以在制备最终化合物之后根据常规分离方法分离。对于光学异构体的分离，例如从它们的混合物中分离对映异构体或非对映异构体，可以采用常规拆分方法，例如分级结晶。
本发明的化合物也可以作为互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的质子从一个原子转移到另一个原子。互变异构体的实例包括但不限于酰胺-酰亚胺、酮-烯醇、苯酚-酮基、肟-亚硝基、硝基-酸硝基、亚胺-烯胺、杂环的环状互变异构体等。互变异构形式旨在包括在式(I)或(II)的化合物中，即使可能仅描述了一种互变异构形式。
一组式(I)或(II)的优选化合物的实例包括
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(((甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物1)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(噁唑-5-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物2)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物3)；
2-((5-(异噁唑-5-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物4)；
2-((5-(异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物5)；
2-((5-(1,3,4-噻二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物6)；
2-((5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物7)；
2-((5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物8)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(2,2,2三氟羟基乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物9)；
2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物10)；
3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物11)；
5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-苄基)异吲哚啉(化合物12a)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉(化合物12b)；
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噁唑(化合物13a)；
2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噁唑(化合物13b)；
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噻唑(化合物14)；
1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)乙-1-酮(化合物15a)；
3-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物15b)；
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物15c)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物16a)；
N-羟基-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物16b)；
3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑(化合物16c)；
2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17a)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(1-(5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17b)；
2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物18a)；
N-羟基-2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物18b)；
2-(1-(5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物18c)；
2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物19)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物20)；
2-(2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物21)；
2-(2,2-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物22)；
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23a)；
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23b)；
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2H-异吲哚-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23c)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24a)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24b)；
2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物25)；
2-(3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物26)；
2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉(化合物27)；
2-(3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物28)；
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物29)；
6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物30)；
6-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物31)；
2-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物32)；
2-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(化合物33)；
7-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(化合物34)；
2-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物35)；
6-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物36)；
2-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物37)；
5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(化合物38)；
5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物39)；
5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物40)；
5-((6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物41)；
5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物42)；
5-(1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物43)；
5-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物44)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物45)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物46)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物47)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物48)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((6-(嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物49)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物50)；
6-(6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟腈(化合物51)；
6-(3-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈(化合物52)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物53)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(吡啶-3-基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物54)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物55)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(吡啶-3-基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物56)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物57)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-((4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物58)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-(1-(2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物59)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-(1-(2-(吡啶-3-基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物60)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-(1-(7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物61)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物62)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物63)；
2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物64)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物65)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物66)；
1-((1r,4r)-4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环己基)乙-1-酮(化合物67)；
4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物68)；
4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物69)；
1-(4-((4-异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物70)；
乙基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物71)；
(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物72)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物73)；
4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(化合物74)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物75)；
2-(4-((4-(乙基磺酰基)苄基)氧基)-3-(甲基磺酰基)苄基)异吲哚啉(化合物76)；
1-((4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(化合物77)；
N-(二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)-4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物78)；
(1r,4r)-4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(化合物79)；
氮杂环丁烷-1-基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-环己基)甲酮(化合物80)；
2-(4-((3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-3-(甲基磺酰基)苄基)异吲哚啉(化合物81)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)苄基)异吲哚啉(化合物82)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物83)；
(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ4-硫亚胺(化合物84)；
(甲基)(4-((2-(甲基磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物85)；
2-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)丙-2-醇(化合物86)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物87)；
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物88)；
2-((5-乙酰基异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物89)；
(E)-2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物90)；
(E)-2-((5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物91)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酮(化合物92a)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙醇(化合物92b)；
2-((5-(1-羟基乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物93)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环己基)乙-1-醇(化合物94)；
(R)-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物95)；
(S)-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物96)；
(S)-乙基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物97)；
(R)-乙基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物98)；
(R)-2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物99)；
(S)-2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物100)；
2-((6-(异噁唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物101)；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物102)；
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物103)；
2-((1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((4-(2-羟基丙-2-基)苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物104)；
4-氟-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物105)；
及其互变异构体和药学上可接受的盐。
取决于年龄、性别、体重、种族、患者的状况、待治疗的病症、施用途径和使用的活性成分，本发明的化合物可以以通常在约0.5至约2000mg/天、更典型的是约1至约500mg/天的范围内的治疗有效量施用于患者。可以用本领域已知的原理将本发明的化合物配制成剂型。该化合物可以以片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂的形式原样或与合适的药物赋形剂组合给予患者。为组合物选择合适的成分是本领域普通技术人员的常规。也可以使用合适的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散体形成成分、抗氧化剂、色素、甜味剂、润湿化合物和通常用于该技术领域的其他成分。含有活性化合物的组合物可以经肠或非肠道给药，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量为组合物总重量的约0.5至100％，优选约0.5至约20％。
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分或与一种或多种用于治疗具体疾病的其他活性成分组合向个体给药。
在类固醇受体依赖性疾病或病症、例如包括前列腺癌和乳腺癌在内的内分泌癌和病症的治疗中，治疗剂和/或其他治疗(例如放射疗法)的组合通常是有利的。待施用的第二种(或第三种)药剂可以具有与主要治疗剂相同或不同的作用机制。
因此，本发明的化合物可以与可用于治疗癌症如前列腺癌或乳腺癌的其他抗癌治疗组合施用。例如，本发明的化合物可以与指示该化合物将与其他抗癌剂和治疗癌症的治疗组合使用的说明一起包装。本发明进一步包括本发明的化合物和一种或多种其他试剂的药盒形式的组合，例如，它们被包装在一起或放置在单独的包装中以作为药盒一起出售，或者它们被包装成用于一起配制的形式。
根据本发明的一个实施方案，治疗有效量的式(I)或(II)化合物与糖皮质激素和/或盐皮质激素以及任选地与一种或多种抗癌剂共同施用。
合适的糖皮质激素的实例包括但不限于氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松。合适的盐皮质激素的例子包括但不限于氟氢可的松、脱氧皮质酮、11-脱氧可的松和醋酸脱氧皮质酮。
除了式(I)或(II)的化合物之外，可以施用的任选的其他抗癌剂包括但不限于，
-非甾体雄激素受体拮抗剂(例如，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺)；
-类固醇生成抑制剂(例如CYP17A1抑制剂，如醋酸阿比特龙和Seviteronel)；
-化疗剂(例如多西他赛和紫杉醇)；
-抗雌激素(例如他莫昔芬和氟维司群)；
-表观遗传调节剂(例如BET抑制剂和HDAC抑制剂)；
-mTOR抑制剂(例如依维莫司)；
-AKT抑制剂(例如AZ5363)；
-放射性药物(例如Alpharadin)；
-GnRH/LHRH类似物(如亮丙瑞林)；
-PI3K抑制剂(例如艾代拉里斯)；和
-CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)。
根据本发明的一个实施方案，向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物并且施用治疗有效量的一种或多种选自如下列表的抗癌剂:
-非甾体雄激素受体拮抗剂(例如，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺)；
-类固醇生成抑制剂(例如CYP17A1抑制剂，如醋酸阿比特龙和Seviteronel)；
-化疗剂(例如多西他赛和紫杉醇)；
-抗雌激素(例如他莫昔芬和氟维司群)；
-表观遗传调节剂(例如BET抑制剂和HDAC抑制剂)；
-mTOR抑制剂(例如依维莫司)；
-AKT抑制剂(例如AZ5363)；
-放射性药物(例如Alpharadin)；
-GnRH/LHRH类似物(如亮丙瑞林)；
-PI3K抑制剂(例如艾代拉里斯)；和
-CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)。
根据本发明的一个实施方案，向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物并且施用治疗有效量的类固醇生成抑制剂(例如CYP17A1抑制剂)。合适的CYP17A1抑制剂的例子包括但不限于醋酸阿比特龙和司维特罗。
根据本发明的一个实施方案，向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物并且施用治疗有效量的非甾体雄激素受体拮抗剂。合适的非甾体雄激素受体(AR)拮抗剂的实例包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺。
根据又一个实施方案，本发明提供了一种药物组合，其包含式(I)或(II)的化合物和至少一种选自如下列表的附加活性成分：
-糖皮质激素，
-盐皮质激素，
-类固醇生成抑制剂(例如CYP17A1抑制剂)，
-非甾体雄激素受体拮抗剂，
-化疗剂(例如多西他赛和紫杉醇)；
-抗雌激素(例如他莫昔芬和氟维司群)；
-表观遗传调节剂(例如BET抑制剂和HDAC抑制剂)；
-mTOR抑制剂(例如依维莫司)；
-AKT抑制剂(例如AZ5363)；
-放射性药物(例如Alpharadin)；
-GnRH/LHRH类似物(如亮丙瑞林)；
-PI3K抑制剂(例如艾代拉里斯)；和
-CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)，
用于同时、单独或顺序给药。
当与本发明的化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以Physicians'DeskReference(PDR)中指示的量或由本领域普通技术人员确定的量使用。
本发明的化合物可以通过与文献中已知的方法类似的多种合成路线使用合适的原料来制备。通过以下实验和实施例更详细地解释本发明。实验和实施例仅用于说明目的，并不限制权利要求中定义的本发明的范围。
实施例：
中间体2a:2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑三氟乙酸盐
a)5-(肼羰基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3)
在25℃下向5-甲基异吲哚啉-2,5-二甲酸2-(叔丁基)酯(3.50g,12.6mmol,1.0eq.)的25mL EtOH溶液中加入水合肼(0.40g,0.40mL,12.6mmol,1.0eq.)。将形成的混合物于80℃加热24小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，然后将得到的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.2。收率4.5g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:278.09。
b)5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(5)
将5-(肼羰基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4.5g,16.2mmol,1.0eq.)和原甲酸三乙酯(50mL)加入到100mL密封试管中。然后将混合物于120℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:5/5)＝0.3。收率0.6g,13％。MS(ESI)m/z[M+1]+:288.03。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),7.84-8.01(m,2H),7.53-7.60(m,1H),4.31-4.70(m,4H),1.46(s,9H)。
c)2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑三氟乙酸盐(2a)
在0℃下向5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.24g,2.09mmol,1.0eq.)的10mL DCM溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1.5mL)。然后将形成的混合物于0℃搅拌1小时。反应完成后，减压蒸发溶剂并将得到的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.2。收率0.6g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:188,08。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55(bs,2H),9.43(s,1H),8.13(s,1H),8.03(d,1H),7.64(d,1H),4.62(s,4H)。
中间体2b和2c:5-(异吲哚啉-5-基)噁唑盐酸盐(2b)和2-(异吲哚啉-5-基)噁唑盐酸盐(2c)
a)5-(噁唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4a)和5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4b)
在25℃下向5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.0g,6.73mmol,1.0eq.)的20mL DMA溶液中加入噁唑(1.85g,26.9mmol,4eq.)、碳酸铯(5.47g,16.8mmol,2.5eq.)和新戊酸(0.28g,2.69mmol,0.4eq.)。将该混合物通过氩气脱气15分钟。随后将乙酸钯(II)(0.83g,0.34mmol,0.05eq.)和二(1-金刚烷基)-正丁基膦(0.12g,0.34mmol 0.05eq)加入到反应混合物中并将形成的反应混合物于110℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-20％EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂。分别得到相应的两种位置异构体。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.2。收率：0.42g,22％和0.72g,37％。MS(ESI)m/z[M+1]+:287.01。
中间体(4a):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),7.63-7.90(m,3H),7.35-7.47(m,1H),4.57-4.65(m,4H),1.53(s,9H)。
中间体(4b):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(s,1H),7.89-7.94(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.38(s,1H),4.60-4.68(m,4H),1.46(s,9H)。
b)5-(异吲哚啉-5-基)噁唑盐酸盐(2b)
将5-(噁唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.25g,0.87mmol,1.0eq.)用HCl的EtOAc溶液(12.0mL,1.0M的溶液)在EtOAc(30mL)和MeOH(2mL)中处理12小时得到白色固体状标题产物。收率0.20g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:187.08。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(bs,2H),8.48(s,1H),7.75-7.77(m,1H),7.73(s,1H),7.51(d,1H),4.53-4.62(m,4H)。
c)2-(异吲哚啉-5-基)噁唑盐酸盐(2c)
将5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.25g,0.87mmol,1.0eq.)用HCl的EtOAc溶液(12.0mL,1.0M溶液)在EtOAc(30mL)和MeOH(2mL)中处理12小时得到白色固体状标题产物。收率0.20g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:187.08。
1H-NMR(400MHz,/DMSO-d6):δ10.01(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.97(d,1H),7.56(d,1H),7.40(s,1H),4.50-4.59(m,4H)。
中间体2d:5-(异吲哚啉-5-基)异噁唑盐酸盐
a)(E)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3)
于25℃下向5-乙酰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.9g,3.40mmol,1.0eq.)的12mLDMF溶液中加入DMF-DMA(40mL)。将形成的混合物于90℃搅拌16小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，形成的粗产物不经纯化即可进行下一步骤。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.89g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:317.20。
b)5-(异噁唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4)
将(E)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.85g,2.68mmol,1.0eq.)和羟基胺盐酸盐(0.22g,3.22mmol,1.2eq.)的40mL EtOH混合物回流16小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，形成的粗产物不经进一步纯化即可进行下一步骤。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.55g(粗品)。MS(ESI)m/z[M-1]+:285.01。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.85(d,1H),7.81(d,1H),7.48-7.53(m,1H),7.01(d,1H),4.60-4.68(m,4H),1.36(s,9H)。
c)5-(异吲哚啉-5-基)异噁唑盐酸盐(2d)
将5-(异噁唑-5-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.35g,1.22mmol,1.0eq.)用HCl的EtOAc溶液(20.0mL,1.0M溶液)在MeOH(2mL)中处理12小时得到白色固体状标题产物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.2。收率0.27g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:187.03。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(bs,1H),8.68(s,1H),7.93-7.98(m,1H),7.82-7.90(m,1H),7.57(d,1H),7.06(s,1H),4.57(s,4H)。
中间体2e:3-(异吲哚啉-5-基)异噁唑三氟乙酸盐
a)5-甲酰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3)
在0℃下向5-(羟基甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.00g,4.01mmol,1.00eq.)在DCM:DMSO混合物(5:1,24mL)中的溶液中加入Et3N(2.86g,3.9mL,28.1mmol,7.0eq.)和三氧化硫吡啶(3.18g,20.0mmol,5.0eq.)。将形成的混合物于25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:5/5)＝0.4。收率0.96g,96％。MS(ESI)m/z[M+1]+:248.10。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),7.84-7.87(m,2H),7.54-7.58(m,1H),4.63-4.68(m,4H),1.46(s,9H)。
b)(E)-5-((羟基亚氨基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4)
在25℃下向5-甲酰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.96g,3.87mmol,1.00eq.)的EtOH(90mL)溶液中加入Et3N(0.60g,0.82mL,5.80mmol,1.5eq.)和盐酸羟胺(0.41g,5.80mmol,1.5eq.)。将形成的混合物于90℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。得到的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.4。收率0.96g(粗品)。MS(ESI)[M+1]+:263.04。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),8.13(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.33-7.36(m,1H),4.54-4.61(m,4H),1.45(s,9H)。
c)(Z)-5-(氯(羟基亚氨基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(5)
于0℃下向(E)-5-((羟基亚氨基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.96g,3.66mmol,1.00eq.)的60mL DMF溶液中加入N-氯丁二酰亚胺(0.49g,3.66mmol,1.0eq.)。将形成的混合物于25℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。形成的粗产物不经纯化即可用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:5/5)＝0.4。收率1.10g(粗品)。MS(ESI)未离子化的。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.37(s,1H),7.70-7.75(m,2H),7.40-7.43(m,1H),4.62(s,4H),1.46(s,9H)。
d)5-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(6)
于0℃下向(Z)-5-(氯(羟基亚氨基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.10g,3.7mmol,1.00eq.)的20mL DCM溶液中加入三乙胺(1.48g,2.01mL,13.0mmol,3.5eq.)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.20g,1.6mL,11.1mmol,3.0eq.)。将形成的混合物于25℃搅拌16小时。反应完成后，减压蒸发溶剂得到粗产物。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.4。收率1.2g,90％。MS(ESI)m/z[M+1]+:359.11。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.80(m,2H),7.31-7.41(m,1H),6.71-6.79(m,1H),4.60-4.81(m,4H),1.53(s,9H),0.38(s,9H)。
e)5-(异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(7)
于25℃下向5-(5-(三甲基甲硅烷基)异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.20g,3.3mmol,1.00eq.)的25mL MeOH溶液中加入碳酸钾(0.60g,5.0mmol,1.5eq.)。将形成的混合物于60℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。得到的粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:5/5)＝0.4。收率:1.1g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1-56]+:231.04。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),7.70-7.75(m,2H),7.34(dd,1H),6.61-6.69(m,1H),4.61-4.82(m,4H),1.45(s,9H)。
f)3-(异吲哚啉-5-基)异噁唑三氟乙酸盐(2e)
将5-(异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.3g,1.05mmol)用三氟乙酸(2.0mL)的DCM(20mL)溶液处理得到黑色胶状的标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.3g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:187.05。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.10(bs,2H),8.52(d,1H),7.83(d,1H),7.81(s,1H),7.48(d,1H),6.71(d,1H),4.78(s,4H)。
中间体2f:2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐
a)5-(1,3,4-噻二唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4)
于25℃下向2-溴-1,3,4-噻二唑(0.50g,3.05mmol,1.00eq.)在二恶烷和水的混合物(2:1,15mL)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.88g,5.49mmol,1.8eq.)和碳酸铯(1.97g,6.10mmol,2.0eq.)。然后将混合物通过氩气脱气15分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.35g,0.30mmol,0.1eq.)并将形成的混合物于80℃加热16小时。反应完成后，将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.4。收率0.43g,91％。MS(ESI)m/z[M+1]+:304.05。
b)2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐(2f)
将5-(1,3,4-噻二唑-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.40g,1.32mmol)用HCl的EtOAc溶液(10.0mL,1.0M溶液)在EtOAc(10mL)中处理12小时得到白色固体状标题产物。收率0.24g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:203.97。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),9.63(bs,1H),8.10(s,1H),8.02(d,1H),7.59(d,1H),4.56-4.60(m,4H)。
中间体2g:5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉三氟乙酸盐
a)5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4)
于25℃下向5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.0g,6.73mmol,1.00eq.)的20mL DMA溶液中加入1H-吡唑(0.91g,13.4mmol,2.0eq.)和碳酸钾(2.7g,20.2mmol,3.0eq.)。然后将混合物用氩气脱气15分钟。然后加入DMEDA(0.29g,3.36mmol,0.5eq.)和CuI(0.63g,3.3mmol,0.5eq.)并将形成的反应混合物于150℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗品残余物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.6。收率0.5g,26％。MS(ESI)m/z[M+1]+:286.14。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,1H),7.72-7.82(m,3H),7.41-7.46(m,1H),6.54(s,1H),4.56-4.66(m,4H),1.46(s,9H)。
b)5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉三氟乙酸盐(2g)
于25℃下将5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.4g,1.40mmol,1.0eq.)用三氟乙酸(2mL)的DCM(20mL)溶液处理16小时得到标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.35g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:186.02。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50-9.80(bs,2H),8.50(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.51(d,1H),6.56(s,1H),4.50-4.60(m,4H)。
中间体2h:3-(异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑三氟乙酸盐
a)5-(N-羟基脒基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3)
在氮气氛下向100mL密封试管中加入溶于30mL EtOH的5-氰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.3g,5.32mmol,1.0eq.)。然后加入Et3N(4.5g,6.1mL,42.6mmol,8.0eq.)和NH2OH.HCl(1.1g,15.9mmol,3.0eq.)并将混合物于90℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物过滤并将形成的固体用EtOH研制并真空干燥得到标题产物。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.6。收率1.4g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:278.13。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(s,1H),7.55-7.65(m,2H),7.25-7.38(m,1H),5.72-5.89(m,2H),4.51-4.61(m,4H),1.45(s,9H)。
b)5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4)
在氮气氛下向100mL密封试管中加入溶于15mL原甲酸三乙酯的5-(N-羟基脒基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.85g,3.06mmol,1.0eq.)。然后加入TFA(0.2mL)并将混合物于70℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:3/7)＝0.5。收率0.88g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1-100]+:188.04。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),8.00(d,1H),7.96(d,1H),7.49-7.55(m,1H),4.62-4.70(m,4H),1.47(s,9H)。
c)3-(异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑三氟乙酸盐(2h)
于25℃下将5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.4g,1.39mmol,1.0eq.)用三氟乙酸(2mL)的DCM(12mL)溶液处理2小时得到黑色胶状液体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.41g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:188.04。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),9.58(bs,2H),8.10(s,1H),8.05(d,1H),7.62(d,1H),4.58-4.63(m,4H)。
中间体2i:2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-5-基)乙-1-醇盐酸盐
a)5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3)
于0℃下向5-甲酰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(2.5g,10.1mmol,1.0eq.)的10mLDMF溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(3.5g,25.3mmol,2.5eq.)和碳酸钾(1.39g,10.1mmol,1.0eq.)。将混合物于0℃搅拌0.5小时。0.5h后原料被消耗并在TLC中观察到非极性点。将混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。于50℃将粗残余物溶于10mL MeOH并加入K2CO3(0.7g,5.06,0.5eq.)，然后搅拌0.25小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层洗涤，按照以上所述的方法干燥并减压浓缩得到粗产物。将该粗品残余物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.6。收率1.5g,47％。MS(ESI)m/z[M+1]+:318.13。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.31-7.47(m,3H),6.90(d,1H),5.12-5.24(m,1H),4.39-4.80(m,4H),1.52(s,9H)。
b)2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-5-基)乙-1-醇盐酸盐(2i)
将5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(0.40g,1.26mmol,1.0eq.)用HCl的EtOAc溶液(10.0mL,1.0M溶液)在EtOAc(10mL)中处理12小时得到白色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.25g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:218.04。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(bs,2H),7.53(s,1H),7.41-7.47(m,2H),6.96(d,1H),5.16-5.27(m,1H),4.50(s,4H)。
中间体3:6-(1-羟基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
a)6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向冷却的(0-5℃)2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.241g,1.0mmol)、N,O-二甲基盐酸羟胺(0.122g,1.25mmol)和三乙胺(0.80ml,5.74mmol)的干燥DMF(2.0ml)混合物中加入1-丙烷膦酸环酐(50％的EtOAc溶液,0.80ml,1.358mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并蒸发得到标题化合物。收率0.23g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.96(s,2H),3.85(s,2H),3.65(s,2H),3.26-3.43(m,1H),3.17(s,3H),2.41-2.52(m,2H),2.28-2.38(m,2H),1.43(s,9H)。
b)6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向冷却的(0-5℃)6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.23g,0.809mmol)的干燥THF(3.0ml)溶液中加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液,0.40ml,1.20mmol)。将混合物于0-5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl溶液和水淬灭反应，然后用DCM萃取。将有机相干燥并蒸发以得到标题化合物。收率0.19g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.94(s,2H),3.81(s,2H),3.12(quint,1H),2.27-2.42(m,4H),2.09(s,3H),1.43(s,9H)。
c)6-(1-羟基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向6-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.19g,0.794mmol)的干燥甲醇(3.0ml)溶液中分小批加入硼氢化钠(0.045g,1.191mmol)。将混合物于室温搅拌直至反应结束。蒸发甲醇，加入水和EtOAc，然后分相。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物。收率0.19g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.92(s,2H),3.76-3.84(m,2H),3.60-3.69(m,1H),2.06-2.25(m,3H),1.98-2.05(m,1H),1.86-1.94(m,1H),1.43(s,9H),1.32(d,1H),1.09(d,3H)。
下列中间体按照实施例10(a)所述的方法从下表中所示的原料来制备。
在下面的合成实施例中，参考制备型HPLC方法A、B或C。
制备型HPLC方法：
方法A：
仪器:Agilent technologies 1260Infinity柱:SUNFIRE C-18,10微米,19x250mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]:0.01/10,3.00/10,13.00/35；溶剂:溶剂A＝0.1％TFA的水溶液；溶剂B＝乙腈；检测波长214nm；流速20mL/min。
方法B：
仪器:Agilent technologies 1260Infinity柱:X选择己基苯基,5微米,19x250mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]:0.01/15,3.00/15,12.00/35,16.00/35；溶剂:溶剂A＝0.1％TFA的水溶液；溶剂B＝乙腈；检测波长214nm；流速15mL/min。
方法C：
仪器:Agilent technologies 1260Infinity柱:XBridge Shield,10微米,19x250mm；梯度[时间(min)/溶剂B的A溶液(％)]:0.01/45,3.00/45,13.00/65,14.00/65；溶剂:溶剂A＝5mM乙酸铵的水溶液；溶剂B＝乙腈；检测波长214nm；流速18mL/min。
实施例1
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(((甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物1)
向2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.29g,0.86,1.0eq.)的CH3CN(30mL)溶液中加入DIPEA(0.55g,4.3mmol,5.0eq.)和2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑三氟乙酸盐(0.25g,0.86mmol,1.0eq.)。将形成的混合物于90℃搅拌16小时。通过TLC显示反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状纯产物，Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.070g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(s,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.89(d,1H),7.48(d,1H),6.41(s,1H),4.04(s,4H),3.82(s,2H),3.72(d,2H),3.58(d,2H),2.85(s,3H),2.72(t,2H),1.75-1.91(m,3H),1.21-1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:487.4。
实施例2
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(噁唑-5-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物2)
按照实施例1的方法，将2-(异吲哚啉-5-基)噁唑盐酸盐(0.2g,0.90mmol,1.0eq.)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.30g,0.90mmol,1.0eq.)和DIPEA(0.46g,3.60mmol,4.0eq.)的CH3CN(10mL)溶液于70℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:12.03min)得到TFA盐形式的标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.021g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(s,1H),8.21(s,1H),7.70-7.71(m,3H),7.45(d,1H),6.57(s,1H),4.42-4.53(m,6H),3.73(d,2H),3.59(d,2H),2.85(s,3H),2.72(t,2H),1.83-1.86(m,3H),1.25-1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+1)+486.3。
实施例3
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物3)
按照实施例1的方法，将2-(异吲哚啉-5-基)噁唑盐酸盐(0.2g,0.90mmol,1.0eq.)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.30g,0.90mmol,1.0eq)和DIPEA(0.46g,3.60mmol,4.0eq.)的CH3CN(10mL)溶液于70℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:12.46min)得到TFA盐形式的标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.011g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,2H),7.93-7.97(m,2H),7.50(d,1H),7.40(s,1H),6.49-6.58(m,1H),4.42-4.85(m,6H),3.73(d,2H),3.59(d,2H),2.86(s,3H),2.72(t,2H),1.83-1.86(m,3H),1.25-1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:486.3。
实施例4
2-((5-(异噁唑-5-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物4)
按照实施例1的方法，将5-(异吲哚啉-5-基)异噁唑盐酸盐(0.27g,1.22mmol,1.0eq.)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.41g,1.22mmol,1.0eq.)和DIPEA(0.79g,1.1mL,6.10mmol,5.0eq.)的CH3CN(15mL)溶液于80℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.2。收率0.048g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,1H),8.21(s,1H),7.84-7.87(m,2H),7.51(d,1H),7.03(s,1H),6.56(s,1H),4.30-4.48(m,4H),4.03-4.20(m,2H),3.72(d,2H),3.58(d,2H),2.86(s,3H),2.72(t,2H),1.83-1.85(m,3H),1.25-1.33(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:486.3。
实施例5
2-((5-(异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物5)
按照实施例1的方法，将3-(异吲哚啉-5-基)异噁唑三氟乙酸盐(0.3g,1.06mmol,1.0eq.)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.35g,1.06mmol,1.0eq.)和DIPEA(0.68g,0.98mL,5.30mmol,5.0eq.)的CH3CN(20mL)溶液于80℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:11.78min)得到TFA盐形式的标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.019g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(s,1H),8.21(s,1H),7.80-7.90(m,2H),7.45-7.55(m,1H),7.14(d,1H),6.49-6.60(m,1H),4.10-4.80(m,6H),3.73(d,2H),3.51-3.59(m,2H),2.85(s,3H),2.71(q,2H),1.84(d,3H),1.21-1.33(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:486.2。
实施例6
2-((5-(1,3,4-噻二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物6)
按照实施例1的方法，将2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐(0.20g,0.83mmol)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.28g,0.83mmol,1.0eq.)和DIPEA(0.54g,0.76mL,4.15mmol,5.0eq.)的CH3CN(10mL)溶液于80℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:11.43min)得到TFA盐形式的标题产物。Rf(MeOH/DCM:1/9)＝0.3。收率0.044g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.64(d,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.96(d,1H),7.53(d,1H),6.57(s,1H),4.48(s,6H),3.73(d,2H),3.59(d,2H),2.86(s,3H),2.72(t,2H),1.83-1.85(m,3H),1.25-1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:503.2。
实施例7
2-((5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物7)
按照实施例1的方法，将5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉三氟乙酸盐(0.35g,1.24mmol,1.0eq.)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.41g,1.24mmol,1.0eq.)和DIPEA(0.80g,1.14mL,6.2mmol,5.0eq.)的CH3CN(10mL)溶液于90℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:11.33min)得到TFA盐形式的标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.060g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.47(d,1H),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.46(d,1H),6.59(s,1H),6.56(s,1H),4.43-4.54(m,6H),3.73(d,2H),3.59(d,2H),2.86(s,3H),2.73(t,2H),1.83-1.86(m,3H),1.28-1.34(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:485.3。
实施例8
2-((5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物8)
按照实施例1的方法，将3-(异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑三氟乙酸盐(0.4g,1.40mmol,1.0eq.)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.47g,1.40mmol,1.0eq.)和DIPEA(0.90g,1.3mL,7.0mmol,5.0eq.)的CH3CN(50mL)溶液于90℃处理12小时，然后通过柱色谱纯化得到白色固体状标题产物。通过将该标题产物与0.1％含水TFA的CH3CN溶液(5mL)一起搅拌15分钟、然后冷冻干燥来合成该化合物的TFA盐。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.34g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),8.16(s,1H),7.90-7.92(m,2H),7.45(d,1H),6.41(s,1H),4.04(s,2H),4.03(s,2H),4.82(d,2H),3.72(d,2H),3.58(d,2H),2.85(s,3H),2.72(t,2H),1.83-1.85(m,3H),1.24-1.33(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:m/z 487.2。
实施例9
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(2,2,2三氟羟基乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物9)
按照实施例1的方法，将2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.25g,0.75mmol,1.0)用2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-5-基)乙-1-醇盐酸盐(0.28g,1.12mmol,1.5eq.)和DIPEA(0.48g,0.69mL,3.75mmol,5.0eq.)的CH3CN(10mL)溶液于65℃处理12小时，然后通过柱色谱纯化得到棕色固体状所需产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.25g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(s,1H),7.22-7.38(m,3H),6.79(d,1H),6.39(s,1H),5.08-5.15(m,1H),3.96(s,4H),3.79(s,2H),3.72(d,2H),3.57(d,2H),2.85(s,3H),2.65-2.77(m,2H),1.81-1.88(m,3H),1.21-1.35(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:517.3。
实施例10
2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物10)
a)3-碘-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(4)
于25℃下向4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(20.0g,71.9mmol,1.0eq.)的400mL DMF溶液中加入(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(19.5g,71.9mmol,1.0eq.)和碳酸钾(14.5g,107.91mmol,1.5eq.)。将形成的混合物于110℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至0℃并用冰冷的水淬灭反应得到沉淀。将混合物过滤并将形成的固体用水洗涤并真空干燥。该产物不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:6/4)＝0.5。收率28.1g。MS(ESI)m/z[M+1]+:454.10。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(s,1H),7.95(d,1H),7.09(d,1H),4.04(d,2H),3.82(s,3H),3.61(d,2H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),1.87-1.94(m,3H),1.40-1.53(m,2H)。
b)3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(5)
于25℃下向3-碘-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(20.0g,44.2mmol,1.00eq.)的200mL DMSO溶液中加入甲亚磺酸钠(9.0g,88.3mmol,2.0eq.)和氢化钠(1.76g,44.2mmol,1.0eq.)。然后将混合物通过氩气脱气15分钟。然后加入碘化铜(II)(0.8.38g,44.2mmol,1.0eq.)和吡啶甲酸(5.43g,44.15mmol,1.0eq.)，然后于100℃加热16小时。反应完成后，将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，用100-200目硅胶并用0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:6/4)＝0.2。收率12.0g,67％。MS(ESI)m/z[M+1]+:406.20。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(d,1H),8.24(dd,1H),7.43(d,1H),4.19(d,2H),3.87(s,3H),3.60(d,2H),3.29(s,3H),2.82(s,3H),2.76(t,2H),1.94-2.02(m,1H),1.91(d,2H),1.35-1.49(m,2H)。
c)(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(6)
于0℃下向3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(6.0g,14.8mmol,1.0eq.)的20mL THF溶液中加入四氢硼酸锂(24.6mL,73.98mmol,5.0eq)。将形成的混合物于50℃加热24小时。反应完成后，将混合物冷却至0℃，用NH4Cl溶液淬灭反应并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。该粗产物不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.2。收率3.2g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:378.18。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),7.57(d,1H),7.24(d,1H),5.30(t,1H),4.48(d,2H),4.07(d,2H),3.60(d,2H),3.23(s,3H),2.86(s,3H),2.75(t,2H),1.87-2.01(m,3H),1.33-1.47(m,2H)。
d)4-((4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(7)
于0℃下向(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(1.70g,4.50mmol,1.00eq.)的50mL CH3CN和DMF(2-3滴)溶液中加入亚硫酰氯(8.04g,4.9mL,67.6mmol,15.0eq.)。将混合物于25℃搅拌1小时。反应完成后，减压蒸发溶剂得到粗产物。Rf(MeOH/EtOAc:0.5/9.5)＝0.6。收率1.6g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:396.17。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,1H),7.74(d,1H),7.34(d,1H),4.84(s,2H),4.10(d,2H),3.60(d,2H),3.27(s,3H),2.86(s,3H),2.75(t,2H),1.85-2.02(m,3H),1.41-1.49(m,2H)。
e)2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物10)
将2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑三氟乙酸盐(0.4g,1.32mmol,1.0eq.)用4-((4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.52g,1.3mmol,1.0eq.)在DIPEA(0.85g,1.2mL,6.6mmol,5.0eq.)的存在下在CH3CN(20mL)中于90℃处理16小时，然后通过柱色谱纯化得到浅粉色固体状标题产物。该产物的草酸盐通过使用草酸(0.5eq.)的MeOH溶液于0℃处理3小时，然后将产物过滤来合成。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.34g.1H NM R(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),7.88-7.94(m,3H),7.72(d,1H),7.50(d,1H),7.31(d,1H),3.90-4.30(m,8H),3.61(d,2H),3.26(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.92(d,2H),1.38-1.46(m,2H)。
实施例11
3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物11)
按照实施例10所述的方法，将3-(异吲哚啉-5-基)异噁唑盐酸盐(0.19g,0.63mmol,1.0eq.)用4-((4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.25g,0.63mmol,1.0eq.)在DIPEA(0.40g,0.6mL,3.16mmol,5.0eq.)的存在下在CH3CN(10mL)中于90℃处理16小时，然后通过柱色谱纯化得到白色固体状标题产物。该产物的TFA盐通过将标题产物用0.1％TFA的CH3CN溶液于25℃处理5分钟，然后冷冻干燥来合成。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.055g。MS(ESI)m/z[M+1]+:546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90(bs,1H),9.04(s,1H),8.10-8.15(m,1H),7.94-7.99(s,1H),7.80-7.90(m,2H),7.55(d,1H),7.43(d,1H),7.14(s,1H),4.60-4.78(s,6H),4.14(d,2H),3.62(d,2H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.92(d,2H),1.38-1.47(m,2H)。
实施例12
5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-苄基)异吲哚啉(化合物12a)和
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉(化合物12b)
a)5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-苄基)异吲哚啉(化合物12a)
将5-溴异吲哚啉盐酸盐(0.5g,2.11mmol,1.0eq.)用4-((4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(1.02g,2.59mmol,1.2eq.)在DIPEA(1.0g,1.5mL,8.44mmol,4.0eq.)的存在下在10mL CH3CN中于100℃处理3小时，然后通过柱色谱纯化得到标题产物。Rf(MeOH/EtOAc:0.5/9.5)＝0.2。收率0.66g,94％。MS(ESI)m/z[M+1]+:557.11。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,1H),7.65(dd,1H),7.43-7.47(m,1H),7.37(d,1H),7.27(d,1H),7.19(d,1H),4.08(d,2H),3.86(s,2H),3.82(s,2H),3.79(s,2H),3.60(d,2H),3.25(s,3H),2.87(s,3H),2.75(t,2H),1.88-2.01(m,3H),1.36-1.51(m,2H)。
b)2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉(化合物12b)
将5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(0.36g,0.64mmol,1.00eq.)用1H-吡唑(0.88g,1.29mmol,2.0eq.)在碳酸钾(0.27g,1.92mmol,3.0eq.)、DMEDA(0.028g,0.32mmol,0.5eq.)和CuI(0.061g,0.32mmol,0.5eq.)的存在下在20mL DMA中于150℃处理20小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:12.32min)得到白色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.072g。MS(ESI)m/z[M+1]+:545.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,1H),8.11(s,1H),7.83-7.91(m,3H),7.76(s,1H),7.51(d,1H),7.43(d,1H),6.57(s,1H),4.62-4.68(m,6H),4.14(d,2H),3.62(d,2H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.93(d,2H),1.39-1.47(m,2H)。
实施例13
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噁唑(化合物13a)和
2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噁唑(化合物13b)
将5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(0.25g,0.45mmol,1.0eq.)用噁唑(0.046g,0.67mmol,1.5eq.)在碳酸铯(0.36g,1.12mmol,2.5eq.)、新戊酸(0.018g,0.18mmol,0.4eq.)、乙酸钯(II)(0.006g,0.022mmol,0.05eq)和二(1-金刚烷基)-正-丁基膦(0.008g,.022mmol 0.05eq)的存在下在20mL DMF中于110℃处理16小时，然后用方法C通过制备型HPLC纯化(保留时间:10.43min和11.41min,柱:X Sunfire C18)得到两种白色固体状的位置异构体。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.4。收率0.008g(化合物13a)和0.005g(化合物13b)。
化合物13a:MS(ESI)m/z[M+1]+:546.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.80-7.87(m,1H),7.40-7.70(m,4H),7.31(dd,2H),4.09(d,2H),3.80-3.95(m,5H),3.61(d,2H),3.27(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),2.40-2.60(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.92(d,2H),1.38-1.46(m,2H)。
化合物13b:MS(ESI)m/z[M+1]+:546.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H),7.81-7.85(m,3H),7.66-7.68(m,1H),7.38(d,1H),7.35(s,1H),7.28(d,1H),4.09(d,2H),3.85-3.95(m,6H),3.61(d,2H),3.26(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.92(d,2H),1.38-1.46(m,2H)。
实施例14
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噻唑(化合物14)
将5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(0.5g,0.90mmol,1.0eq.)用噻唑(0.098g,1.16mmol,1.3eq.)在碳酸铯(0.73g,2.24mmol,2.5eq.)、新戊酸(0.04g,0.35mmol,0.4eq.)、乙酸钯(II)(0.01g,0.04mmol,0.05eq.)和二(1-金刚烷基)-正丁基膦(0.02g,0.04mmol 0.05eq)的存在下在20mL DMF中于110℃处理16小时，然后用方法B通过制备型HPLC纯化(保留时间:10.36min)得到白色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.050g。MS(ESI)m/z[M+1]+:562.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.84(bs,1H),9.11(s,1H),8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.87(d,1H),7.70-7.80(m,2H),7.48(d,1H),7.43(d,1H),4.58-4.75(m,6H),4.14(d,2H),3.62(d,2H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.92(d,2H),1.38-1.48(m,2H)。
实施例15
1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)乙-1-酮(化合物15a),
3-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物15b)和
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物15c)
a)1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)乙-1-酮(化合物15a)
于25℃下向5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(2.0g,3.59mmol,1.0eq.)的20mL DMA溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.0g,5.53mmol,1.4eq.)。将混合物通过氩气脱气15分钟。然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.13g,0.17mmol,0.05eq.)并将形成的混合物于100℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。将该粗产物溶于2N HCl(10mL)并于25℃搅拌2小时。然后将混合物用EtOAc萃取(3次)并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。将该粗品残余物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-25％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(MeOH/EtOAc:0.5/9.5)＝0.6。收率0.8g,43％。MS(ESI)m/z[M+1]+:521.38。
b)3-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物15b)
将1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)乙-1-酮(1.0g,1.92mmol,1.0eq.)用DMF-DMA(40mL)在DMF中于90℃处理16小时得到黄色胶状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.9g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:576.14。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.64-7.71(m,2H),7.52-7.59(m,1H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),6.66(s,1H),4.08(d,2H),3.81-3.90(m,6H),3.61(d,2H),3.31(s,6H),3.26(s,3H),2.87(s,3H),2.75(t,2H),1.90-1.95(m,3H),1.40-1.45(m,2H)。
c)5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物15c)
将3-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)丙-2-烯-1-酮(0.9g,1.56mmol,1.0eq.)用羟基胺盐酸盐(0.32g,4.6mmol,3.0eq.)在40mL EtOH中于80℃处理3小时，然后用方法B通过制备型HPLC纯化(保留时间:14.01min)得到棕色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.10g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,1H),8.11(s,1H),7.86-7.93(m,3H),7.57(d,1H),7.43(d,1H),7.04(d,1H),4.67(bs,6H),4.14(d,2H),3.62(d,2H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.93(d,2H),1.39-1.47(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:546.4。
实施例16
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物16a),
N-羟基-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物16b)和
3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑(化合物16c)
a)2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物16a)
将异吲哚啉-5-甲腈盐酸盐(0.9g,5.0mmol,1.0eq.)用4-((4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(1.97g,5.0mmol,1.0eq.)在DIPEA(3.88g,5.2mL,30.0mmol,6.0eq.)的存在下在CH3CN(15mL)中于80℃处理4小时，然后通过柱色谱纯化得到白色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.6。收率0.7g,61％。MS(ESI)m/z[M+1]+:504.23。
b)N-羟基-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物16b)
将2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲腈(0.3g,0.6mmol,1.0eq.)用NH2OH.HCl(0.04g,0.6mmol,1.0eq.)在Et3N(0.32g,0.4mL,3.0mmol,5.0eq.)的存在下在EtOH(10mL)中于90℃处理12小时得到白色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.4。收率0.28g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:537.15。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,1H),7.47-7.67(m,2H),7.28(d,1H),7.20(d,1H),5.73(s,2H),4.08(d,2H),3.81-3.90(m,6H),3.60(d,2H),3.26(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),1.88-1.95(m,3H),1.35-1.48(m,2H)。
c)3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑(化合物16c)
将N-羟基-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲脒(0.28g,0.52mmol,1.0eq.)用原甲酸三甲酯(10mL)在TFA(0.1mL)的存在下于70℃处理2小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.4。收率0.14g。MS(ESI)m/z[M+1]+:547.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(bs,1H),9.74(s,1H),8.10(bs,2H),8.05(d,1H),7.88(d,1H),7.61(d,1H),7.43(d,1H),4.60-4.80(m,6H),4.14(d,2H),3.62(d,2H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.05(m,1H),1.92(d,2H),1.40-1.50(m,2H)。
实施例17
2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17a)和
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(1-(5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17b)
a)5-(苄氧基)-2-(1-羟基乙基)-4H-吡喃-4-酮
于0℃下向5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(10.0g,43.4mmol,1.0eq.)的300mL THF溶液中滴加甲基溴化镁(3.0M溶液)(23mL,69.5mmol,1.6eq.)。将混合物于0℃搅拌0.5小时。反应完成后，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。将该粗品残余物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.2。收率6.0g,56％。MS(ESI)m/z[M+1]+:247.07。
b)1-(5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基甲磺酸酯
于0℃下向5-(苄氧基)-2-(1-羟基乙基)-4H-吡喃-4-酮(4.0g,16.3mmol,1.0eq.)的50mL THF溶液中滴加Et3N(4.9g,6.6mL,48.8mmol,3.0eq.)和甲磺酰氯(2.8g,1.8mL,24.4mmol,1.5eq.)。将混合物于25℃搅拌1.5小时。反应完成后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:4/6)＝0.3。收率4.0g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:325.14。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,1H),7.34-7.44(m,5H),6.56(s,1H),5.61(q,1H),4.95(s,2H),3.29(s,3H),1.58(d,3H)。
c)5-(苄氧基)-2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮
将1-(5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基甲磺酸酯(2.2g,6.8mmol,1.0eq.)用5-溴异吲哚啉(2.0g,6.8mmol,1.0eq.)在DIPEA(2.6g,3.6mL,20.3mmol,3.0eq.)的存在下在20mL CH3CN中于70℃处理16小时，然后通过柱色谱纯化得到标题化合物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.8。收率1.5g,52％。MS(ESI)m/z[M+1]+:426.14。
d)2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮
将5-(苄氧基)-2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(1.4g,3.3mmol,1.0eq.)和10mL浓HCl加入到30mL反应瓶中。将混合物于60℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.1。收率1.05g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:336.11。
e)2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17a)
于25℃下向2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(1.05g,3.12mmol,1.0eq.)的10mL DMSO溶液中加入(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(0.84g,3.13mmol,1.0eq.)、碳酸铯(2.04g,6.25mmol,2.0eq.)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(0.10g,0.31mmol,0.1eq.)。将形成的混合物于60℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到白色胶状粗产物。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.25g,16％。MS(ESI)m/z[M+1]+:511.11。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),7.45(s,1H),7.37(d,1H),7.20(d,1H),6.37(s,1H),3.80-3.94(m,5H),3.65-3.80(m,2H),3.57(d,2H),2.85(s,3H),2.66-2.80(m,2H),1.79-1.90(m,3H),1.38(d,3H),1.21-1.35(m,2H)。
f)5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(1-(5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17b)
将2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.10g,.19mmol,1.0eq.)的5mL二恶烷溶液用氩气脱气10分钟。然后将2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(0.084g,0.23mmol,1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0)(0.022g,0.02mmol,0.1eq.)加入到反应混合物中，然后再次用氩气净化10分钟。将反应瓶密封并于110℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用冷水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。将粗产物用方法C通过制备型HPLC纯化(室温：13.17min)。该化合物的TFA盐通过将该化合物经过反相柱来制备，用0.1％TFA作为缓冲剂得到TFA盐形式的标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.4。收率0.02g。MS(ESI)m/z[M+1]+:500.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,2H),7.90-7.99(m,2H),7.49(d,1H),7.39(s,1H),6.52-6.61(m,1H),4.35-4.71(m,2H),3.50-3.76(m,7H),2.86(s,3H),2.66-2.75(m,2H),1.83-1.85(m,3H),1.51-1.65(m,3H),1.24-1.33(m,2H)。
实施例18
2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物18a),
N-羟基-2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物18b)和
2-(1-(5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物18c)
a)2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物18a)
向2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.65g,1.27mmol,1.0eq.)的1,4-二恶烷(15mL)溶液中加入氰化锌(II)(0.44g,3.8mmol,3.0eq.)。将混合物通过氩气脱气15分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.29g,0.25mmol,0.2eq.)并将混合物再次用氩气脱气10分钟。将反应瓶密封并于110℃加热16小时。反应完成后，将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-80％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.3。收率0.25g,43％。MS(ESI)m/z[M+1]+:458.36。
b)N-羟基-2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物18b)
将2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-5-甲腈(0.25g,0.546mmol,1.0eq.)用盐酸羟胺(0.075g,1.09mmol,2.0eq.)在Et3N(0.22g,0.30mL,2.18mmol,4.0eq.)的存在下在10mL EtOH中于70℃处理18小时，然后通过柱色谱纯化得到标题产物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.26g,97％。MS(ESI)m/z[M+1]+:491.37。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.91-10.19(m,4H),8.17(s,1H),7.51-7.54(m,2H),7.26(s,1H),3.84-3.99(m,4H),3.70-3.74(m,3H),3.56(d,2H),2.85(s,3H),2.65-2.75(m,2H),1.82-1.84(m,3H),1.74(d,3H),1.39-49(m,2H)。
c)2-(1-(5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物18c)
将N-羟基-2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-5-甲脒(0.4g,0.85mmol,1.0eq.)用原甲酸三甲酯(1.7g,1.8mL,16.3mmol,20.0eq.)于60℃处理18小时，然后用方法C通过制备型HPLC纯化(保留时间:13.24min,柱:X bridge C18)得到标题化合物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.5。收率0.011g。MS(ESI)m/z[M+1]+:501.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,2H),7.44(d,1H),6.40(s,1H),3.92-4.05(m,4H),3.71-3.77(m,3H),3.57(d,2H),2.85(s,3H),2.69-2.75(m,2H),1.82-1.89(m,3H),1.42(d,3H),1.23-1.33(m,2H)。
实施例19
2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物19)
a)2-((5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-阳离子
于25℃下向5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(1.0g,4.3mmol,1.0eq.)的10mLDCE溶液中加入四氢异喹啉(0.57g,4.3mmol,1.0eq.)和乙酸(0.3mL)。将混合物于50℃加热16小时。反应完成后，减压蒸发溶剂并将形成的粗产物(在氮气条件下于-40℃储存)不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/庚烷:5/5)＝0.3。收率1.5g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:347.25。
b)5-(苄氧基)-2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-4H-吡喃-4-酮
在100mL密封试管中，将2-((5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)亚甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-阳离子(1.5g,4.3mmol,1.0eq.)溶于60mL CH3CN。然后于25℃加入三甲基(三氟甲基)硅烷(6.8g,47.5mmol,11.0eq.)。将形成的混合物于120℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，用100-200目硅胶并用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:5/5)＝0.3。收率0.4g,22％。MS(ESI)m/z[M+1]+:416.26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H),7.14-7.43(m,9H),6.43(s,1H),4.93(s,2H),4.69-4.78(m,1H),3.81-3.93(m,2H),3.17-3.22(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.65-2.75(m,2H)。
c)2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮
将5-(苄氧基)-2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-4H-吡喃-4-酮(0.30g,0.72mmol,1.0eq.)用浓HCl(3mL)和AcOH(0.6mL)于65℃处理16小时得到棕色固体状标题产物。Rf(EtOAc/庚烷:4/6)＝0.6。收率0.13g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:326.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.03(s,1H),7.21-7.35(m,4H),6.43(s,1H),4.73(q,1H),3.79-3.93(m,2H),3.13-3.28(m,1H),2.79-2.89(m,1H),2.65-2.78(m,2H)。
d)2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物19)
将2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.13g,0.39mmol,1.0eq.)用(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(0.11g,0.44mmol,1.1eq.)在三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(0.077g,0.24mmol,0.6eq.)和碳酸铯(0.26g,0.80mmol,2.0eq.)的存在下在DMSO(10mL)中于60℃处理2小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:13.53min)得到白色固体状标题化合物。Rf(MeOH/DCM:1/9)＝0.3。收率0.095g。MS(ESI)m/z[M+1]+:501.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),7.20-7.32(m,4H),6.40(s,1H),4.73(q,1H),3.82-3.91(m,2H),3.70(d,2H),3.57(d,2H),3.12-3.20(m,1H),2.70-2.80(m,4H),2.68-2.74(m,4H),1.81-1.84(m,3H),1.23-1.32(m,2H)。
实施例20
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物20)
a)4-(((6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(10.0g,70.4mmol,1.0eq.)用4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.0g,105.6mmol,1.5eq.)在碳酸钾(29.1g,211.1mmol,3.0eq.)的存在下在120mL DMF中于70℃处理16小时得到白色固体状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:10/0)＝0.4。收率8.1g,34％。MS(ESI)m/z[M+1]+:340.31。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,1H),6.29(s,1H),5.67(t,1H),4.28(d,2H),3.95(d,2H),3.67(d,2H),2.65-2.75(m,2H),1.79-1.91(m,1H),1.70(d,2H),1.39(s,9H),1.04-1.16(m,2H)。
b)4-(((6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250mL密封试管中将4-(((6-(羟基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.1g,23.9mmol,1.0eq.)溶于100mL MeOH。然后于25℃将活化的二氧化锰(10.63g,10.63mmol,5.0eq.)加入到该溶液中。将混合物于90℃加热16小时。反应完成后，将混合物过滤并用MeOH洗涤，并将形成的溶液减压浓缩得到粗产物，将其通过Combi-Flash色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.4。收率5.2g,65％。MS(ESI)m/z[M+1]+:337.9。
c)4-(((4-氧代-6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃下向4-(((6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.2g,15.40mmol,1.0eq.)的100mL DMF溶液中加入三甲基-(三氟甲基)硅烷(3.42mL,23.1mmol,1.5eq.)和碳酸钾(0.21g,1.54mmol,0.1eq.)，然后于25℃搅拌4小时。反应完成后，将混合物用冰冷的水淬灭反应并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物，将其通过Combi-Flash色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.4。收率3.0g,47％。MS(ESI)m/z[M+1]+:408.05。d)4-(((4-氧代-6-(2,2,2-三氟-1-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙基)-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于0℃下向4-(((4-氧代-6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.45mmol,1.0eq.)的20mL DCM溶液中加入吡啶(0.58g,0.58mL,7.35mmol,3.0eq)和三氟甲磺酸酐(1.72g,1.03mL,6.14mmol,2.5eq)。将混合物于0℃搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/己烷:8/2)＝0.7。收率1.2g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:540.05。
e)4-(((6-(1-叠氮基-2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于25℃下向4-(((4-氧代-6-(2,2,2-三氟-1-(((三氟甲基)磺酰基)-氧基)乙基)-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.23mmol,1.0eq.)的20mL DMF溶液中加入叠氮化钠(0.25g,5.56mmol,2.5eq.)，然后于25℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。该粗产物不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。Rf(EtOAc/己烷:8/2)＝0.4。收率1.2g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:433.09。
f)4-(((6-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于25℃下、在氮气氛下向4-(((6-(1-叠氮基-2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.78mmol,1.0eq.)的10mL MeOH溶液中加入10％Pd/C(50％湿重,0.6g,0.28mmol)。然后通过氢气球将H2气体鼓入到反应混合物中并将形成的混合物于25℃搅拌2小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤并用MeOH洗涤。将有机级分减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，用100-200目硅胶并0-10％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.2。收率0.2g,22％。MS(ESI)m/z[M+1]+:407.09。
g)4-(((4-氧代-6-(2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
25℃下向4-(((6-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g,0.49mmol,1.0eq.)的10mL CH3CN溶液中加入1,2-二(溴甲基)苯(0.38g,1.47mmol,3.0eq.)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.19g,0.27mL,1.42mmol,3.0eq.)，然后于65℃搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品残余物通过柱色谱纯化，用100-200目硅胶并用0-10％ MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.2。收率0.05g,20％。MS(ESI)m/z[M+1]+:509.09。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.19-7.30(m,4H),6.52(s,1H),5.01-5.10(m,1H),4.12-4.20(m,4H),3.92(d,2H),3.67(d,2H),2.65-2.80(m,2H),1.81-1.92(m,1H),1.69(d,2H),1.38(s,9H),1.01-1.15(m,2H)。
h)5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物20)
向4-(((4-氧代-6-(2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g,0.68mmol,1.0eq.)的EtOAc溶液中加入HCl的EtOAc溶液(5.0mL,1.0M溶液)，然后搅拌12小时。将反应物浓缩得到棕色胶状物质状粗产物。于0℃将粗产物溶于50mL THF并加入Et3N(0.21g,0.29mL,2.06mmol,3.0eq.)，然后滴加甲磺酰氯(0.12g,0.08mL,1.03mmol,1.5eq.)。将混合物于25℃搅拌1.5小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩得到粗产物，将其用方法C通过制备型HPLC纯化(保留时间:11.98,柱:Sunfire C-18)得到白色固体状标题化合物。Rf(MeOH/DCM:0.5/9.5)＝0.3。收率0.006g。MS(ESI)m/z[M+1]+:487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.20-7.27(m,4H),6.60(s,1H),5.05(q,1H),4.11-4.16(m,4H),3.70-3.76(m,2H),3.56(d,2H),2.85(s,3H),2.67-2.74(m,2H),1.84-1.90(m,3H),1.26-1.29(m,2H)。
实施例21
2-(2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物21)
a)3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛
将(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(3.0g,7.94mmol,1.0eq.)用活化的二氧化锰(3.4g,39.7mmol,5.0eq.)在40mL MeOH中于60℃处理12小时得到白色固体状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.4。收率2.0g,67％。MS(ESI)m/z[M+1]+:376.13。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,1H),7.52(d,1H),4.23(d,2H),3.61(d,2H),3.34(s,3H),2.87(s,3H),2.76(t,2H),1.97-2.04(m,1H),1.92(d,2H),1.37-1.49(m,2H)。
b)2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙-1-醇
将(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛(2.0g,5.327mmol,1.0eq.)用三甲基(三氟甲基)硅烷(3.0g,21.31mmol,4.0eq.)在碳酸钾(0.36g,2.6mmol,0.5eq.)的存在下在20mL DMF中于0℃处理4小时，然后通过柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.4。收率1.1g,46％。MS(ESI)m/z[M+1]+:445.99。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),7.80(d,1H),7.34(d,1H),6.96(d,1H),5.26-5.31(m,1H),4.11(d,2H),3.61(d,2H),3.27(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),1.95-2.01(m,1H),1.91(d,2H),1.35-1.47(m,2H)。
c)2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基甲磺酸酯
将2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙-1-醇(1.1g,3.7mmol,1.0eq.)用甲磺酰氯(0.42g,3.69mmol,1.5eq.)在Et3N(0.37g,3.7mmol,1.5eq)的存在下在20mL DCM中于0℃处理2小时得到黄色液体状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.6。收率1.7g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:523.89。
d)4-((4-(1-叠氮基-2,2,2-三氟乙基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
将2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基甲磺酸酯(1.3g,2.48mmol,1.0eq.)用叠氮化钠(1.6g,24.8mmol,10.0eq.)在20mLDMF中于90℃处理12小时得到黄色液体状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.5。收率1.2g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:471.07。
e)2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙-1-胺
将4-((4-(1-叠氮基-2,2,2-三氟乙基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(1.2g,2.55mmol,1.0eq.)用氧化铂(2.90g,12.8mmol,5.0eq.)在20mL MeOH中于25℃处理2小时，然后通过柱色谱纯化得到胶状物质状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.2(茚三酮)。收率0.35g,31％。MS(ESI)m/z[M+1]+:445.11。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93(s,1H),7.80(d,1H),7.32(d,1H),4.60-4.63(m,1H),4.10(d,2H),3.59(d,2H),3.26(s,3H),2.86(s,3H),2.76(t,2H),2.60(bs,2H),1.90-1.99(m,3H),1.32-1.49(m,2H)。
f)2-(2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物21)
将2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙-1-胺(0.2g,0.45mmol,1.0eq.)用1,2-二(溴甲基)苯(0.35g,1.35mmol,3.0eq.)在N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.17g,1.35mmol,3.0eq.)的存在下在10mL CH3CN中于65℃处理12小时，然后用方法C通过制备型HPLC纯化(保留时间:13.28min)得到白色固体状标题化合物。Rf(EtOAc/庚烷:8/2)＝0.5。收率0.035g。MS(ESI)m/z(M+H)+:547.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,1H),7.83(dd,1H),7.39(d,1H),7.18-7.24(m,4H),4.77-4.83(m,1H),4.13(d,2H),3.94(s,2H),3.90(s,2H),3.59-3.62(m,2H),3.30(s,3H),2.86(s,3H),2.74-2.79(m,2H),1.92-2.07(m,1H),1.93(d,2H),1.37-1.47(m,2H)。
实施例22
2-(2,2-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物22)
a)1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙-1-醇
于0℃下向3-溴-4-甲氧基苯甲醛(20.0g,93.5mmol,1.0eq.)的THF(200mL)和HMPA(3.0mL)溶液中加入((二氟甲基)磺酰基)苯(18.0g,93.5mmol,1.0eq.)，然后于0℃缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(93.5mL,1.0M的THF溶液,93.5mmol,1.0eq.)并于25℃搅拌3天。将反应混合物用冰冷的水猝灭并用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。将所需的级分减压浓缩得到米白色粘稠固体状化合物。收率10g,26％。MS(ESI)m/z[M+1]+:407.01。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,2H),7.72-7.80(m,1H),7.58-7.68(m,3H),7.39(d,1H),6.89(d,1H),5.49(d,1H),3.89(s,3H)。
b)N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)乙酰胺
于0℃下向搅拌中的1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙-1-醇(10g,25mmol,1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中加入H2SO4(5mL)并将混合物于70℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色粘稠固体状标题化合物。收率11.0g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:448.04。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(d,1H),7.88-7.92(m,3H),7.71-7.75(m,2H),7.67(s,1H),7.41-7.43(m,1H),7.10(d,1H),5.85-5.95(m,1H),3.84(s,3H),1.84(s,3H)。
c)1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙-1-胺盐酸盐
向N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)乙酰胺(11.0g,24.5mmol,1.0eq.)的MeOH(100.0mL)溶液中加入浓HCl(100.0mL)并将混合物于100℃加热2天。反应完成后，将混合物减压浓缩得到白色固体状标题化合物。收率10.0g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:405.99。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(bs,3H),7.88-7.92(m,1H),7.80-7.82(m,2H),7.76(s,1H),7.68-7.71(m,2H),7.57(d,1H),7.18(d,1H),5.58-5.71(m,1H),3.89(s,3H)。
d)2-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)异吲哚啉
将1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙-1-胺(10.0g,24.6mmol,1.0eq.)和1,2-二(溴甲基)苯(13.0g,49.2mmol,2.0eq.)在N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(15.9g,21mL,123mmol,5.0eq.)的存在下在CH3CN(100mL)中于70℃处理36小时，然后通过Combi-Flash柱色谱纯化得到白色固体状标题化合物。收率8.0g,64％。MS(ESI)m/z[M+1]+:507.97。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(d,2H),7.70-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,3H),7.10-7.20(m,5H),5.12-5.21(m,1H),3.97(d,2H),3.84(s,3H),3.77(d,2H)。
e)2-溴-4-(2,2-二氟-1-(异吲哚啉-2-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)苯酚
于25℃下将2-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)异吲哚啉(8.0g,15.7mmol,1.0eq.)加入到含水的HBr(200mL)中。将混合物于110℃加热5天。反应完成后，将混合物减压浓缩得到棕色固体状标题化合物。收率7.5g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+494.01。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,2H),7.70-7.75(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.31(d,1H),7.10-7.20(m,4H),6.96(d,1H),5.10-5.25(m,1H),3.95-4.05(m,2H),3.79-3.84(m,2H)。
f)4-((2-溴-4-(2,2-二氟-1-(异吲哚啉-2-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-溴-4-(2,2-二氟-1-(异吲哚啉-2-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)苯酚(3.0g,6.1mmol,1.0eq.)用4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.2g,11.0mmol,1.8eq.)在碳酸钾(4.2g,30.5mmol,5.0eq.)的存在下在DMF(50mL)中于60℃处理16小时，然后通过柱色谱纯化得到米白色固体状标题化合物。收率3.0g,72％。MS(ESI)m/z[M+1]+:691.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(d,2H),7.68-7.75(m,2H),7.44-7.52(m,3H),7.05-7.15(m,5H),5.11-5.20(m,1H),3.90-4.00(m,4H),3.70-3.82(m,2H),2.60-2.72(m,2H),1.92-2.00(m,2H),1.70-1.80(m,3H),1.38(s,9H),1.15-1.30(m,2H)。
g)2-(1-(3-溴-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)异吲哚啉
将4-((2-溴-4-(2,2-二氟-1-(异吲哚啉-2-基)-2-(苯基磺酰基)乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,4.3mmol,1.0eq.)在DCM(20mL)中用三氟乙酸(4.9g,43.4mmol,10.0eq.)处理得到棕色固体状标题化合物。收率3.0g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:591.05。
h)2-(1-(3-溴-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)异吲哚啉
于25℃下向2-(1-(3-溴-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)异吲哚啉(3.0g,5.07mmol,1.0eq.)的THF(30.0mL)和H2O(10.0mL)溶液中加入嘧啶-2-基甲基甲磺酸酯(1.9g,10.2mmol,2.0eq.)和Et3N(5.1g,7mL,51.0mmol,10.0eq.)。将反应混合物于25℃搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂得到米白色固体状标题化合物。收率1.3g,38％。MS(ESI)m/z[M+1]+:683.16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(d,2H),7.85(d,2H),7.70-7.92(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.38(t,1H),7.09-7.18(m,5H),5.10-5.19(m,1H),3.90-4.00(m,2H),3.85-3.89(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.68(bs,2H),2.88-2.92(m,2H),2.08-2.15(m,2H),1.68-1.75(m,3H),1.30-1.40(m,2H)。
i)2-(1-(3-溴-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙基)异吲哚啉
于0℃下向2-(1-(3-溴-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,2-二氟-2-(苯基磺酰基)乙基)异吲哚啉(0.5g,0.73mmol,1.0eq.)的DMF(10mL)溶液中分批加入乙酸(0.88g,0.837mL,14.6mmol,20.0eq.)和乙酸钠(1.20g,14.6mmol,20.0eq.)。然后加入镁屑(0.366g,14.6mmol,20.0eq.)并将反应物于25℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物用冰冷的水淬灭反应并用10％甲醇的乙酸乙酯溶液萃取(3次)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flash色谱纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。将所需的级分减压浓缩得到棕色粘稠固体状标题化合物。收率0.13g,33％。MS(ESI)m/z[M+1]+:543.14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(d,2H),7.63-7.69(m,1H),7.44-7.52(m,2H),7.15-7.25(m,4H),7.11-7.13(m,1H),6.47(t,1H),4.03-4.05(m,1H),3.88-3.91(m,4H),3.79-3.82(m,2H),3.65-3.69(m,2H),2.91-2.94(m,2H),2.11-2.16(m,2H),1.70-1.80(m,3H),1.35-1.38(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:543.14。
j)2-(2,2-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物22)
将2-(1-(3-溴-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙基)异吲哚啉(0.14g,0.25mmol 1.0eq.)用亚磺酸钠(0.13g,1.29mmol,5.0eq.)在碳酸钾(0.03g,1 0.25mmol,1.0eq.)、碘化亚铜(I)(0.048g,0.25mmol,1.0eq.)和2-吡啶甲酸(0.061g,0.5mmol,2.0eq.)的存在下在DMSO(4.0mL)中于110℃处理16小时，然后用方法A通过制备型HPLC纯化(保留时间:13.38min)白色固体状标题化合物。收率0.012g。MS(ESI)m/z[M+1]+:543.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(bs,1H),8.95(d,2H),7.90(s,1H),7.75(d,1H),7.61(t,1H),7.37(d,1H),7.18-7.24(m,4H),6.48(t,1H),4.64(bs,2H),4.24(bs,1H),4.12(d,2H),3.63-3.94(m,4H),3.39(bs,1H),3.30(s,3H),3.16-3.21(m,2H),1.98-2.15(m,4H),1.69-1.78(m,2H)。
实施例23
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23a),
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23b)和
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2H-异吲哚-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23c)
a)4-(((6-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-(异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑2,2,2-三氟乙-1-酮盐(1.0g,3.52mmol,1.0eq.)用4-(((6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.47g,3.52mmol,1.0eq.)在Et3N(1.78g,2.4mL,17.6mmol,5.0eq.)的存在下在THF(10mL)和水(10mL)中于65℃处理4小时得到棕色液体状标题化合物。收率1.0g,33％。MS(ESI)m/z[M+1]+:509.25。
b)2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23a)
将4-(((6-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.96mmol,1.0eq.)用TFA(5mL)在DCM(10mL)中于0℃处理1小时得到棕色粘稠固体状标题化合物。收率1.0g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:409.28。
c)2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23b)
将2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1.0g,2.4mmol,1.0eq.)用嘧啶-2-基甲基甲磺酸酯(0.46g,2.4mmol,1.0eq.)在DIPEA(1.6g,2.1mL,12mmol,5.0eq.)的存在下在CH3CN(10mL)中于65℃处理2小时得到无色液体状标题化合物。收率0.40g。MS(ESI)m/z[M+1]+:501.41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),8.71-8.77(m,2H),8.13(s,1H),7.88-7.91(m,2H),7.48(d,1H),7.35-7.45(m,1H),6.39(s,1H),4.07(s,4H),3.81(s,2H),3.60-3.75(m,4H),2.85-3.00(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.60-180(m,3H),1.20-135(m,2H)。
d)2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2H-异吲哚-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23c)
在N2气氛下向2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.4g,0.8mmol,1.0eq.)的三氟乙醇(6mL)溶液中于25℃加入氯[5-甲氧基-2-[1-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-N]乙基]苯基-C][(1,2,3,4,5-eta)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基]铱(0.049g,.08mmol,0.1eq.)，然后在黑暗条件下于110℃加热48小时。将混合物在黑暗条件下过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物用方法C通过制备型HPLC纯化(室温；13.79min,柱:X选择己基苯基)得到棕色固体状标题化合物。收率0.04g。MS(ESI)m/z[M+1]+:499.26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),8.75(d,2H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.67(d,2H),7.49(s,1H),7.45(d,1H),7.37(t,1H),6.29(s,1H),5.48(s,2H),3.61-3.66(m,4H),2.87(d,2H),2.08(t,2H),1.64(d,3H),1.20-123(m,2H)。
实施例24
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24a)和5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24b)
a)1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-甲酸叔丁酯
于0℃下向1,1a,2,7b-四氢-3H-环丙烷并[c]异喹啉-3-酮(0.85g,5.34mmol,1.0eq.)的THF(20mL)溶液中加入硼烷-DMS(6.08g,7.60mL,80.1mmol,15.0eq.)，然后于60℃搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，用甲醇淬灭反应，然后于60℃回流1小时并高真空浓缩得到无色液体。将该粗产物溶于DCM(10mL)。于0℃加入Et3N(1.62g,2.23mL,16.02mmol,3.0eq.)和boc-酸酐(2.33g,2.45mL,10.6mmol,2.0eq.)，然后于25℃搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水猝灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过Combi-Flas色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。将所需的级分减压浓缩得到无色粘稠固体状的1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-甲酸叔丁酯。收率0.40g,39％。MS(ESI)m/z[M+1-56]+:190.11。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36(d,1H),7.19(t,1H),7.12(t,1H),7.05-7.10(m,1H),4.27-4.56(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.09-2.15(m,1H),1.47(s,9H),1.20-1.30(m,1H),0.69-0.83(m,1H)。
b)1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷并[c]异喹啉
将1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.40g,1.63mmol,1.0eq.)用HCl的EtOAc溶液(5.0mL,1.0M溶液)在EtOAc(2mL)中处理12小时得到白色固体状标题化合物。收率0.20g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:146.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(bs,1H),9.40-9.70(bs,1H),7.45(d,1H),7.26-7.31(m,1H),7.19-7.23(m,2H),4.01-4.23(m,2H),3.40-3.50(m,1H),2.26-2.32(m,1H),1.52-1.57(m,1H),1.10-1.25(m,1H)。
c)5-(苄氧基)-2-(1-(1,1a,3,7b-四氢-2H环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮
将1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷并[c]异喹啉盐酸盐(0.50g,3.44mmol,1.0eq.)用1-(5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基甲磺酸酯(0.54g,1.65mmol,0.6eq.)在Et3N(1.74g,2.3mL,17.2mmol,5.0eq.)的存在下在THF和H2O(1:1,10.0mL)中于25℃处理24小时，然后通过柱色谱纯化得到无色液体状标题化合物，为非对映异构体的混合物。收率0.40g,31％。MS(ESI)m/z[M+1]+:374.27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15,8.18(2s,1H),7.30-7.40(m,5H),7.23(t,1H),7.08-7.12(m,1H),6.96-7.04(m,2H),6.34,6.38(2s,1H),4.90(d,2H),3.80-3.85(m,1H),3.50-3.66(m,2H),2.81-2.89(m,1H),1.86-1.91(m,1H),1.39-1.42(m,3H),0.91-0.98(m,1H),0.71-0.77(m,1H)。
d)5-羟基-2-(1-(1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮
将5-(苄氧基)-2-(1-(1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(0.40g,1.07mmol,1.0mmol)在浓HCl(5mL)中处理16小时得到无色液体状标题化合物，为非对映异构体的混合物。收率0.30g(粗品)。MS(ESI)m/z[M+1]+:284.19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(bs,1H),7.97,8.01(2s,1H),7.21-7.44(m,2H),6.92-7.11(m,2H),6.35,6.39(2s,1H),3.80-3.88(m,1H),3.49-3.62(m,1H),3.32-3.39(m,1H),2.80-2.88(m,1H),1.88-198(m,1H),1.40-1.42(m,3H),0.90-0.95(m,1H),0.71-0.85(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:284.19。
e)5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24a,非对映异构体-1)和
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24b,非对映异构体-2)
将5-羟基-2-(1-(1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(0.3g,1.06mmol,1.0eq.)用(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(0.23g,1.06mmol,1.0eq.)在碳酸铯(0.86g,2.65mmol,2.5eq.)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(0.03g,0.11mmol,0.1eq.)的存在下在DMSO(5mL)中于60℃处理5小时得到非对映异构体的混合物。将混合物用方法C通过制备型HPLC纯化(保留时间:11.99min(非对映异构体-1)，保留时间:12.80min(非对映异构体-2))得到两种相应的白色固体状的非对映异构体。收率0.03g非对映异构体-1和0.04g非对映异构体-2。
非对映异构体-1:MS(ESI)m/z[M+1]+:459.15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.22(d,1H),7.0 8(t,1H),6.96-7.05(m,2H),6.31(s,1H),3.83(d,1H),3.66(d,2H),3.50-3.62(m,4H),2.87-2.89(m,1H),2.85(s,3H),2.66-2.74(m,2H),1.81-1.91-(m,4H),1.41(d,3H),1.25-1.31(m,2H),0.92-0.96(m,1H),0.69-0.75(m,1H)。
非对映异构体-2:MS(ESI)m/z[M+1]+:459.15.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.24(d,1H),7.10(t,1H),6.99-7.06(m,2H),6.36(s,1H),3.78(d,1H),3.69(d,2H),3.50-3.62(m,4H),2.85(s,3H),2.66-2.82(m,3H),1.81-1.91(m,4H),1.39(d,3H),1.25-1.31(m,2H),0.94-0.98(m,1H),0.74-0.80(m,1H)。
实施例25
2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物25)
a)3-碘-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(0.278g,1.00mmol)和4-(甲磺酰氧基甲基)-1-甲磺酰基哌啶(0.298g,1.10mmol)的干燥DMSO(3.0ml)混合物中加入碳酸钾(0.304g,2.20mmol)。将混合物于100℃搅拌直至反应结束。将水加入到冷却的反应混合物中并室温搅拌过夜。将沉淀的产物过滤，用水洗涤并真空干燥得到标题化合物(0.41g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,1H),7.96(dd,1H),7.11(d,1H),4.05(d,2H),3.83(s,3H),3.57-3.66(m,2H),2.87(s,3H),2.77(td,2H),1.87-1.99(m,3H),1.40-1.54(m,2H)。
b)3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
将3-碘-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.41g,0.904mol)、乙磺酸钠(0.273g,2.352mmol)、碘化亚铜(I)(0.172g,0.904mmol)和L-脯氨酸(0.104g,0.904mmol)的干燥DMSO(4.5ml)混合物于100℃搅拌6小时。然后补加乙磺酸钠(0.273g,2.352mmol)并于100℃继续搅拌4小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗产物。通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(0.19g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,1H),8.28(dd,1H),7.07(d,1H),4.08(d,2H),3.87-3.95(m,2H),3.93(s,3H),3.32(q,2H),2.81(s,3H),2.74(td,2H),1.98-2.12(m,3H),1.48-1.62(m,2H),1.25(t,3H)。
c)3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇
向冷却的(0-5℃)3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.19g,0.453mmol)的干燥THF(2ml)混合物中加入硼氢化锂(2M的THF溶液,0.6ml,1.20mmol)。将混合物于室温搅拌3.5小时，然后于60℃搅拌直至反应结束。将混合物冷却至0-5℃，用干燥丙酮(2ml)处理，室温搅拌并蒸发至干。向残余物中加入水和饱和NH4Cl溶液，然后将混合物用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(0.17g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,1H),7.62(dd,1H),7.02(d,1H),4.70(d,2H),4.01(d,2H),3.85-3.93(m,2H),3.33(q,2H),2.80(s,3H),2.73(td,2H),1.97-2.06(m,3H),1.89-1.95(m,1H),1.46-1.59(m,2H),1.26(t,3H)。
d)4-((4-(氯甲基)-2-(乙基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
向(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(0.17g,0.434mmol)的含催化量DMF的无水DCM(3ml)混合物中加入亚硫酰氯(0.063ml,0.868mmol)。将混合物于室温搅拌直至反应结束。蒸发溶剂，加入无水DCM并反复蒸发。真空干燥得到标题化合物(0.148g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,1H),7.62(dd,1H),7.01(d,1H),4.58(s,2H),4.01(d,2H),3.86-3.94(m,2H),3.33(q,2H),2.81(s,3H),2.74(td,2H),1.97-2.09(m,3H),1.47-1.60(m,2H),1.26(t,3H)。
e)2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物25)
将4-((4-(氯甲基)-2-(乙基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.148g,0.361mmol)、异吲哚啉盐酸盐(0.062g,0.397mmol)和N,N-二异丙基胺(0.138ml,0.794mmol)的干燥DMSO(1.5ml)混合物于60℃搅拌直至反应结束。将水加入到冷却的混合物中，然后室温搅拌30分钟。将沉淀的产物过滤，用水洗涤并真空干燥得到粗产物。通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.061g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,1H),7.67(dd,1H),7.27(d,1H),7.15-7.25(m,4H),4.07(d,2H),3.88(s,2H),3.83(s,4H),3.55-3.65(m,2H),3.37(q,2H),2.87(s,3H),2.71-2.81(m,2H),1.84-2.01(m,3H),1.34-1.48(m,2H),1.09(t,3H)。MS:m/z 493.8(M+H)+。
实施例26
2-(3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物26)
a)3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
该化合物按照实施例25(b)的方法用3-碘-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸酯(0.50g,1.103mmol)、环丙烷亚磺酸钠(0.567g,4.425mmol)、碘化亚铜(I)(0.127g,1.103mmol)和L-脯氨酸(0.210g,1.103mmol)作为原料在干燥DMSO(5.0ml)中反应来制备。通过柱色谱纯化得到标题化合物(0.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,1H),8.26(dd,1H),7.08(d,1H),4.10(d,2H),3.86-3.95(m,2H),3.92(s,3H),2.81-2.88(m,1H),2.81(s,3H),2.75(td,2H),2.01-2.15(m,3H),1.48-1.62(m,2H),1.28-1.35(m,2H),0.98-1.05(m,2H)。
b)(3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇
该化合物按照实施例25(c)的方法用3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.25g,0.579mmol)和硼氢化锂(2M的THF溶液,0.9ml,1.80mmol)作为原料在干燥的THF(3.0ml)中于60℃中反应来制备。通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.0814g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,1H),7.59(dd,1H),7.03(d,1H),4.68(d,2H),4.03(d,2H),3.85-3.93(m,2H),2.84-2.92(m,1H),2.80(s,3H),2.74(td,2H),2.00-2.12(m,3H),1.86(t,1H),1.46-1.60(m,2H),1.26-1.32(m,2H),0.96-1.03(m,2H)。
c)4-((4-(氯甲基)-2-(环丙基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
该化合物按照实施例25(d)的方法用(3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(0.81g,0.201mmol)和亚硫酰氯(0.03ml,0.411mmol)作为原料在无水DCM(1.5ml)中反应来制备。收率0.081g。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,1H),7.74(d,1H),7.32(d,1H),4.83(s,2H),4.11(d,2H),3.57-3.64(m,2H),2.96-3.02(m,1H),2.87(s,3H9,2.72-2.80(m,2H),1.89-2.04(m,3H),1.36-1.45(m,2H),1.00-1.10(m,4H)。
d)2-(3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物26)
该化合物按照实施例25(e)的方法用4-((4-(氯甲基)-2-(环丙基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.081g,0.192mmol)、异吲哚啉(0.024ml,0.211mm ol)和DIPEA(0.074ml,0.422mmol)作为原料在干燥DMSO(1.0ml)中反应来制备。将粗产物用二乙醚-甲醇研制并真空干燥得到标题化合物(0.023g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(d,1H),7.65(dd,1H),7.28(d,1H),7.15-7.25(m,4H),4.09(d,2H),3.87(s,2H),3.83(d,4H),3.57-3.66(m,2H),2.94-3.03(m,1H),2.87(s,3H),2.77(td,2H),1.89-2.05(m,3H9,1.34-1.48(m,2H),1.00-1.07(m,4H)。MS:m/z 505.8(M+H)+。
实施例27
2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉(化合物27)
该化合物按照实施例25(e)的方法用4-((4-(氯甲基)-2-(乙基磺酰基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.143g,0.35mmol)、5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(0.086,0.385mmol)和DIPEA(0.134ml,0.77mmol)作为原料在干燥DMSO(1.5ml)中反应来制备。通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.0313g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H),7.65(dd,1H),7.47(d,1H),7.43(s,1H),7.29(s,1H),7.01(d,1H),4.01(d,2H),3.95(s,4H9,3.51-3.93(m,4H),3.35(q,2H),2.81(s,3H),2.68-2.79(m,2H),1.96-2.11(m,3H),1.47-1.61(m,2H),1.26(t,3H)。MS:m/z 561.5(M+H)+。
实施例28
2-(3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物28)
a)3-(丁基磺酰基)-4-氟苯甲酸丁酯
将4-氟-3-亚磺基苯甲酸(0.15g,0.735mmol)、1-碘丁烷(0.25ml,2.204mmol)和碳酸钾(0.305g,2.204mmol)的干燥DMF(1.0ml)混合物于80℃搅拌直至反应结束。将冷却的反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗产物。通过相快速色谱纯化得到标题化合物(0.14g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(dd,1H),8.34(ddd,1H),7.32(dd,1H),4.36(t,2H),3.28-3.35(m,2H),1.68-1.82(m,4H),1.39-1.52(m,4H),0.99(t,3H),0.92(t,3H)。
b)3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸丁基酯
向冷却的氢化钠(50wt-％的油溶液,0.013g,0.553mmol)的干燥DMF(1.5ml)混合物中加入(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇(0.094g,0.487mmol)的溶液。将混合物于室温搅拌15分钟，然后加入3-(丁基磺酰基)-4-氟苯甲酸丁酯(0.14g,0.442mmol)的干燥DMF(1.0ml)溶液并在室温下继续搅拌直至反应结束。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗产物。通过相快速色谱纯化得到标题化合物(0.10g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,1H),8.24(dd,1H),7.43(d,1H),4.29(t,2H),4.19(d,2H),3.56-3.65(m,2H),3.37-3.44(m,2H),2.87(s,3H),2.71-2.81(m,2H),1.85-2.04(m,3H),1.65-1.75(m,2H),0.94(t,3H),0.83(t,3H)。c)3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇
该化合物按照实施例25(c)的方法用3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸丁酯(0.10g,0.204mmol)和硼氢化锂(2M的THF溶液,0.5ml,1.00mmol)在干燥THF(2ml)中反应来制备。粗产物的收率为0.108g。LC-MS:m/z 420.4(M+H)+。
d)4-((2-(丁基磺酰基)-4-(氯甲基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
该化合物按照实施例25(d)的方法用(3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(0.108g,0.206mmol)和亚硫酰氯(0.05ml,0.685mmol)作为原料在无水DCM(2.0ml)中反应来制备。收率0.081g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,1H),7.62(dd,1H),7.01(d,1H),4.58(s,2H),4.02(d,2H),3.86-3.94(m,2H),3.27-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.74(td,2H),1.97-2.10(m,3H),1.64-1.71(m,2H),1.48-1.60(m,2H),1.36-1.46(m,2H),0.91(t,3H)。
e)2-(3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物28)
该化合物按照实施例25(e)的方法用4-((2-(丁基磺酰基)-4-(氯甲基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.081g,0.185mmol)、异吲哚啉(0.023ml,0.203mmol)和DIPEA(0.081ml,0.462mmol)作为原料在干燥DMSO(1.0ml)中反应来制备。通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.015g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,1H),7.67(dd,1H),7.27(d,1H),7.17-7.24(m,4H),4.08(d,2H),3.88(s,2H),3.92(s,4H),3.57-3.63(m,2H),3.35-3.43(m,2H),2.87(s,3H),2.76(td,2H),1.87-1.98(m,3H),1.47-1.54(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.30-1.38(m,2H9,0.83(t,3H)。MS:m/z 521.9(M+H)+。
实施例29
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物29)
将6'-甲氧基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]盐酸盐(0.050g,0.220mmol)、2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.074g,0.220mmol)和DIPEA(0.096ml,0.550mmol)的干燥DMSO(1.5)混合物于60℃搅拌直至反应结束。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗产物。通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.087g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),6.92(d,1H),6.66(dd,1H),6.47(s,1H),6.21(d,1H),3.81-3.90(m,2H),3.82(s,2H),3.75(s,3H),3.74(d,2H),3.56(s,2H),2.79(s,3H),2.69(td,2H),2.66(s,2H),1.95-2.08(m,3H),1.36-1.50(m,2H),1.00-1.06(m,2H),0.82-0.89(m,2H)。MS:m/z 489.9(M+H)+。
实施例30
6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物30)
a)6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向冷却的(0-5℃)6-(羟基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.20g,0.880mmol)和三乙胺(0.25ml,1.794mmol)的无水DCM(4.0ml)混合物中加入溶于无水DCM(2.0ml)的甲磺酰氯(0.072ml,0.924mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥并蒸发得到标题化合物(0.24g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.15(d,2H),3.93(s,2H),3.84(s,2H),3.01(s,3H),2.51-2.64(m,1H),2.28-2.37(m,2H),1.99-2.07(m,2H),1.43(s,9H)。
b)6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物30)
将6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.229g,0.750mmol)、2-{[3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.193g,0.750mmol)和碳酸钾(0.228g,1.650mmol)的干燥DMSO(4.0ml)混合物于100℃搅拌直至反应结束。将冷却的反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物(0.28g)。将一部分粗产物(60mg)通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.0255g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.08-7.17(m,3H),6.97-7.02(m,1H),6.49(s,1H),3.93(s,2H),3.85(s,3H),3.83(d,2H),3.71(s,2H),3.55(s,2H),2.90-2.97(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.58-2.70(m,1H),2.30-2.39(m,2H),2.00-2.09(m,2H),1.43(s,9H)。MS:m/z 468.0(M+H)+。
实施例31
6-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物31)
向冷却的(0-5℃)2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.077g,0.300mmol)、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.064g,0.300mmol)和三苯基膦(0.118g,0.450mmol)的干燥THF(2.5ml)混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.089ml,0.450mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤。将有机相干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.039g)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.07-7.16(m,3H),7.03(d,1H),6.37(s,1H),4.37-4.47(m,1H),3.71-3.95(m,4H),3.62(s,2H),3.58(s,2H),2.79-2.87(m,2H),2.70-2.79(m,2H),2.59-2.68(m,2H),2.13-2.22(m,2H),1.36(s,9H)。MS:m/z 453.8(M+H)+。
下列化合物按照实施例31的化合物31所述的方法用2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮和另一种适当的原料来制备。化合物序号、表征数据和另一种原料如下表所示。
实施例32
6-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物36,另一种合成方法)
a)6-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
该化合物按照实施例30(a)的方法用6-(1-羟基乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.80g,3.31mmol)、三乙胺(0.87ml,1.883mmol)和甲磺酰氯(0.38ml,1.481mmol)作为原料在无水DCM(12.5ml)中反应来制备。收率1.06g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68(quint,1H),3.93(s,2H),3.78-3.85(m,2H),3.01(s,3H),2.20-2.42(m,3H),2.07-2.16(m,1H),1.94-2.02(m,1H),1.43(s,9H),1.32(d,3H)。
b)6-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.854g,3.32mmol)、6-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.06g,3.32mmol)、碳酸铯(2.162g,6.64mmol)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(0.054g,0.166mmol)的干燥DMSO(10ml)混合物于60℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化得到标题化合物(0.72g)。LC-MS:m/z 482.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.65(s,1H),7.08-7.17(m,3H),6.97-7.03(m,1H),6.47(s,1H),4.32(quint,1H),3.93(s,2H),3.77-3.86(m,2H),3.71(s,2H),3.55(s,2H),2.94(t,2H),2.83(t,2H),2.28-2.41(m,1H),2.15-2.28(m,3H),1.99-2.07(m,1H),1.42(s,9H),1.10(d,3H)。
实施例33
2-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物37)
a)2-(1-羟基乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
该化合物按照中间体3(c)的方法用2-乙酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.47g,1.758mmol)和硼氢化钠(0.10g,2.64mmol)作为原料在干燥甲醇(5.0ml)中反应来制备。收率0.48g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.63-3.73(m,1H),3.31-3.40(m,2H),3.22-3.30(m,2H),2.15-2.28(m,1H),1.79-1.94(m,2H),1.53-1.65(m,4H),1.32-1.52(m,3H),1.45(s,9H),1.09(d,3H)。
b)2-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
该化合物按照实施例32(a)的方法用2-(1-羟基乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.48g,1.693mmol)、三乙胺(0.45ml,3.23mmol)和甲磺酰氯(0.20ml,2.58mmol)作为原料在无水DCM(7.5ml)中反应来制备。收率:0.60g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.77(m,1H),3.19-3.43(m,4H),3.01(s,3H),2.39-2.52(m,1H),1.85-1.99(m,2H),1.71(dd,1H),1.51-1.61(m,3H),1.38-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.33(d,3H)。
c)2-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物37)
该化合物按照实施例32(b)(步骤2a)的方法用2-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.60g,1.692mmol)、2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.435g,1.692mmol)、碳酸铯(1.103g,3.38mmol)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(0.027g,0.085mmol)作为原料在干燥DMSO(5.0ml)中反应来制备。收率:0.30g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.07-7.13(m,3H),7.01-7.06(m,1H),6.38(s,1H),4.19-4.27(m,1H),3.63(s,2H),3.58(s,2H),3.21-3.29(m,2H),3.11-3.20(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.73-2.79(m,2H),2.35-2.44(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.67(dd,1H),1.45-1.58(m,3H),1.32-1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.05(d,3H)。
实施例34
5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(化合物38)
向6-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.30g,0.663mmol)的无水DCM(5.0ml)溶液中加入三氟乙酸(0.30ml,3.89mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。补加三氟乙酸(0.30ml,6.89ml)并于40℃继续搅拌至反应完成。蒸发溶剂并将残余物用更多的DCM处理并反复蒸发得到标题化合物(0.44g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(br s,2H),8.04(s,1H),7.16-7.33(m,4H),4.45(quint,1H),4.36(br s,4H),3.90-4.05(m,4H),3.33-3.62(br,2H),3.00-3.16(m,2H),2.69-2.79(m,2H),2.22-2.31(m,2H)。MS:m/z 353.3(M-2TFA+H)+。
下列化合物按照实施例34的化合物38所述的方法制备。化合物序号、表征数据、原料和可能的反应条件偏离(C＝原料的浓度)如下表所示。
实施例35
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物45)
向5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.13g,0.224mmol)和三乙胺(0.125ml,0.896mmol)的干燥DMF(1.5ml)混合物中加入溶于无水DCM(0.5ml)的2-溴嘧啶(0.043g,0.269mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后将其用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.046g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,2H),7.95(s,1H),7.01-7.07(m,3H),6.95-6.98(m,1H),6.58(t,1H),6.32(s,1H),4.43(quint,1H),3.98(s,2H),3.93(s,2H),3.55(s,2H),3.51(s,2H),2.76(t,2H),2.62-2.71(m,4H),2.16-2.23(m,2H)。MS:m/z 431.7(M+H)+。
实施例36
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物46)
向5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.152g,0.225mmol)和三乙胺(0.125ml,0.900mmol)的干燥DMF(1.5ml)混合物中加入溶于干燥DMF(0.5ml)的2-溴嘧啶(0.043g,0.270mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后补加2-溴嘧啶(0.020mg,0.126mmol)并于60℃继续搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.023g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,2H),7.44(s,1H),7.08-7.18(m,3H),6.97-7.02(m,1H),6.50)s,1H),6.44(t,1H),4.59(quint,1H),3.75-3.80(m,2H),3.68-3.75(m,4H),3.55(s,2H),2.93(t,2H),2.83(t,2H),2.36-2.44(m,2H),2.05-2.13(m,2H),1.60-1.71(m,4H)。MS:m/z 459.7(M+H)+。
实施例37
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物47)
向5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.152g,0.225mmol)和三乙胺(0.125ml,0.900mmol)的干燥DMF(1.5ml)混合物中加入溶于干燥DMF(0.5ml)的嘧啶-2-基甲基甲磺酸酯(0.053g,0.281mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后补加嘧啶-2-基甲基甲磺酸酯(0.020g,0.106mmol)并于60℃继续搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.018g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,2H),7.41(s,1H),7.18(t,1H),7.08-7.16(m,3H),6.97-7.02(m,1H),6.49(s,1H),4.50(quint,1H),3.78(s,2H),3.71(s,2H),3.54(s,2H),2.93(t,2H),2.83(t,2H),2.36-2.59(m,4H),2.26-2.36(m,2H),1.96-2.05(m,2H),1.61-1.79(m,4H)。MS:m/z 473.5(M+H)+。
实施例38
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物48)
该化合物按照实施例36的方法用5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.173g,0.225mmol)、三乙胺(0.125ml,0.897mmol)和2-溴嘧啶(0.075mg,0.472mmol)作为原料在干燥DMF(2.0ml)中反应来制备。收率0.047g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,2H),7.61(s,1H),7.08-7.18(m,3H),6.97-7.02(m,1H),6.49(s,1H),6.42(t,1H),3.90(d,2H),3.73-3.80(m,2H),3.64-3.73(m,4H),3.55(s,2H),2.93(t,2h),2.73-2.87(m,3H),2.02-2.12(m,2H),1.63-1.72(m,4H),1.54-1.62(m,2H)。MS:m/z 473.5(M+H)+。
实施例39
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((6-(嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物49)
该化合物按照实施例36的方法用5-((6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.149g,0.250mmol)、三乙胺(0.14ml,1.004mmol)和2-溴嘧啶(0.050g,0.313g)作为原料在干燥DMF(2.0ml)中反应来制备。收率:0.041g。1H NMR(400MHz,CDCl3),非对映异构体的混合物:δ8.28-8.34(m,2H),7.40-7.71(m,2H),7.08-7.18(m,3H),6.97-7.03(m,1H),6.44-6.52(m,2H),4.54-4.68(m,1H),3.71(s,2H),3.56-3.65(m,4H),3.55(s,2H),2.93(t,2H),2.83(t,2H),2.43-2.56(m,2H),2.29-2.39(m,2H),2.07(t,1H),2.02(t,1H)。MS:m/z 445.5(M+H)+。
实施例40
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物50)
a)2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯
将2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.269g,1.00mmol)、2-氯嘧啶(0.115g,1.00mmol)和DIPEA(0.383ml,2.200mmol)的干燥乙腈(2.5ml)混合物于90℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,2H),6.52(t,1H),4.16(s,2H),4.09(s,2H),3.70(s,3H),3.07(quint,1H),2.45-2.58(m,4H)。
b)(2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲醇
向2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(0.20g,0.857mmol)的干燥THF(4.5ml)溶液中加入氢化铝锂(2.0M的THF溶液,1.3ml,1.30mmol)并将混合物于室温搅拌过夜。将混合物冷却至0-5℃，依次加入水(50μl)、2M NaOH(100μl)和水(150μl)并将混合物室温搅拌1小时。加入无水硫酸钠并继续搅拌15分钟。将混合物通过硅藻土短柱过滤。将滤饼用THF洗涤，将滤液蒸发并干燥得到标题化合物(0.18g)。1H NMR(400MHz,CDCl3/MeOD-d4):δ8.28(d,2H),6.52(t,1H),4.15(s,2H),4.05(s,2H),3.57(d,2H),2.29-2.38(m,2H),2.00-2.08(m,2H)。
c)(2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基甲磺酸酯
向冷却的(0-5℃)(2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲醇(0.080g,0.390mmol)和三甲基胺(0.067ml,0.477mmol)的无水DCM(1.5ml)混合物中加入甲磺酰氯(0.033ml,0.429mmol)的无水DCM(0.5ml)溶液。将混合物于0-5℃搅拌直至反应结束。将混合物用水和饱和NH4Cl溶液稀释并用DCM萃取。将有机相干燥并蒸发得到标题化合物(0.063g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,2H),6.53(t,1H),4.20(d,2H),4.16(s,2H),4.07(s,2H),3.04(s,3H),2.62-2.71(m,1H),2.39-2.45(m,2H),2.10-2.16(m,2H)。
d)2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物50)
将(2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基甲磺酸酯(0.062g,0.219mmol)、2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.056g,0.219mmol)和碳酸钾(0.067g,0.481mmol)的干燥DMSO(1.5ml)混合物于60℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.012g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,2H),8.15(s,1H),7.08-7.14(m,3H),7.02-7.05(m,1H),6.64(t,1H),6.39(s,1H),4.05(s,2H),3.97(s,2H),3.80(d,2H),3.62(s,2H),3.58(s,2H),2.83(t,2H),2.76(t,2H),2.53-2.60(m,1H),2.31-2.38(m,2H),2.02-2.08(m,2H)。MS:m/z 445.7(M+H)+。
实施例41
6-(6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟腈(化合物51)
将5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.223g,0.225mmol)、5-氰基-2-氟吡啶(0.048g,0.393mmol)和DIPEA(0.125ml,0.720mmol)的干燥DMSO(1.5ml)混合物于100℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.033g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.15(s,1H),7.80(dd,1H),7.08-7.17(m,3H),7.01-7-06(m,1H),6.39(s,1H),6.38(d,1H),4.09(s,2H),4.02(s,2H),3.80(d,2H),3.62(s,2H9,3.58(s,2H),2.83(t,2H),2.76(t,2H),2.52-2.62(m,1H),2.33-2.42(m,2H),2.03-2.12(m,2H)。MS:m/z 469.8(M+H)+。
实施例42
6-(3-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈(化合物52)
a)6-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈
将氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(0.124g,1.00mmol)、5-氰基-2-氟吡啶(0.122g,1.00mmol)和DIPEA(0.35ml,2.009mmol)的干燥DMSO(2.0ml)混合物于110℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱纯化得到标题化合物(0.090g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(dd,1H),7.78(dd,1H),6.40(dd,1H),4.83(t,1H),4.05(t,2H),3.79(dd,2H),3.57(t,2H),2.77-2.89(m,1H)。
b)(1-(5-氰基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯
该化合物按照实施例30(步骤1)的方法用6-(3-羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈(0.090g,0.476mmol)、三乙胺(0.106ml,0.761mmol)和甲磺酰氯(0.055ml,0.713mmol)作为原料来制备。收率0.120g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(dd,1H),7.76(dd,1H),6.39(dd,1H),4.38(d,2H),4.09(t,2H),3.80(dd,2H),3.16 8s,3H),3.03-3.14(m,1H)。
c)6-(3-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈(化合物52)
将(1-(5-氰基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(0.049g,0.183mmol)、2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.047g,0.183mmol)、碳酸铯(0.119g,0.367mmol)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(2.96mg,9.17μmol)的干燥DMSO(1.5ml)混合物于60℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.079g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(dd,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,1H),7.08-7.19(m,3H),6.97-7.02(m,1H),6.51(s,1H),6.23(dd,1H),4.26(t,2H),4.19(d,2H),4.00(dd,2H),3.71(s,2H),3.56(s,2H),3.20-3.31(m,1H),2.93(t,2H),2.83(t,2H)。MS:m/z 429.8(M+H)+。
实施例43
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物53)
向5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(0.114g,0.169mmol)和三乙胺(0.125ml,0.897mmol)的干燥DMF(1.5ml)混合物中加入1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯(0.030g,0.169mmol)的干燥DMF(0.5ml)溶液。将混合物于室温搅拌过夜，然后将其用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到标题化合物(0.055g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.93(s,1H),7.63(d,1H),7.06-7.14(m,3H),7.00-7.05(m,1H),6.82(d,1H),6.36(s,1H),4.50(quint,1H),4.01(s,3H),3.61(s,2H),3.56(s,2H),3.03-3.10(m,2H),2.96-3.03(m,2H),2.81(t,2H),2.74(t,2H),2.26-2.33(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.56-1.67(m,4H)。MS:m/z 526.1(M+H)+。
下列化合物按照实施例43的化合物53所述的方法制备。化合物序号、表征数据和原料如下表所示。
实施例44
2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物64)
a)1-(5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基甲磺酸酯
该化合物按照实施例30(a)的方法用5-(苄氧基)-2-(1-羟基乙基)-4H-吡喃-4-酮(0.246g,1.00mmol)、三乙胺(0.25ml,1.794mmol)和甲磺酰氯(0.12ml,1.551mmol)作为原料在无水DCM(5.0ml)中反应来制备。收率:0.261g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.33-7.45(m,5H),6.56(s,1H),5.62(q,1H),4.95(s,2H),2.28(s,3H),1.59(d,3H)。
b)2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮
向1-(异吲哚啉-5-基)乙酮盐酸盐(0.158g,0.802mmol)和DIPEA(0.50ml,2.87mmol)的干燥乙腈(4.0ml)溶液中加入1-(5-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基甲磺酸酯(0.26g,0.802mmol)。将混合物于90℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用水稀释并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化得到标题化合物(0.085g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(dd,1H),7.79(br s,1H),7.58(s,1H),7.30-7.44(m,5H),7.27(d,1H),6.46(s,1H),5.08(s,2H),3.93-4.08(m,4H),3.63(q,1H),2.59(s,3H),1.50(d,3H)。
c)2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮
将2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.085g,0.218mmol)和盐酸(3M,1.0ml,3.00mmol)的混合物于100℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用水稀释并用2M NaOH水溶液中和。将混合物用EtOAc萃取(2×)，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物(0.065g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.84(dd,1H),7.80(br s,1H),7.28(d,1H),6.53(s,1H),3.97-4.10(m,4H),3.69(q,1H),2.59(s,3H),1.54(d,3H)。
d)2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物64)
将4-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.039,0.154mmol)、2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.040g,0.134mmol)和碳酸钾(0.041g,0.294mmol)的干燥DMSO(1.0ml)混合物于80℃搅拌直至反应结束。将冷却的混合物用水稀释并用DCM萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将粗产物通过反相快速色谱纯化得到得到标题化合物(0.015g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),7.80-7.85(m,2H),7.38(d,1H),6.40(s,1H),4.00(d,2H),3.89-3.96(m,2H),3.69-3.77(3H,m),3.54-3.61(m,2H),2.85(s,3H),2.69-2.76(m,2H),2.55(s,3H),1.89-1.89(m,3H),1.41(d,3H),1.24-1.34(m,2H)。MS:m/z 476.2(M+H)+。
实施例45
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物65)
向搅拌中的异吲哚啉(0.05ml,0.45mmol)和冰乙酸(0.05ml,0.91mmol)的DCM(20ml)溶液中加入3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛(0.17g,0.45mmol)。30分钟后将反应混合物冷却至0℃，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.14g,0.68mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并用水(10ml)淬灭反应。将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化得到标题化合物。LC-MS:m/z 479.4(M+H)+。1H NMR(氯仿-d)δ:7.95(d,1H),7.90(br d,1H),7.19-7.26(m,4H),7.07(d,1H),4.13(s,4H),4.03-4.07(m,4H),3.88-3.94(m,2H),3.21(s,3H),2.81(s,3H),2.70-2.80(m,2H),2.03(br m,2H),1.50-1.62(m,3H)。
下列化合物按照实施例45的化合物65所述的方法制备。化合物序号、表征数据、原料和可能的反应条件(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)的偏离(如果有的话)，如下表所示。
所用的纯化方法：
A＝结晶
B＝柱色谱
C＝含水介质中的沉淀
D＝半制备型HPLC
E＝研制
F＝成盐
下列化合物按照实施例17(e)所述的方法用4-(异吲哚啉-2-基-甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚或其衍生物以及另一种适当的原料来制备。化合物序号、表征数据、原料和可能的反应条件(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)的偏离(如果有的话)，如下表所示。
所用的纯化方法：
A＝结晶
B＝柱色谱
C＝含水介质中的沉淀
D＝半制备型HPLC
E＝研制
F＝成盐
实施例46
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物88)
向(4-氧代-5-((1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯(0.10g,0.21mmol)的2ml DMF溶液中加入K2CO3(0.088g,0.634mmol)和2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]盐酸盐(0.042g,0.21mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过反相色谱纯化得到标题化合物。LC-MS:m/z535.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:0.78-0.94(m,2H),0.97-1.09(m,2H),1.21(t,1H)1.40(qd,2H)1.72-1.86(m,1H),1.91(br d,2H)2.26(td,2H),2.44(s,3H),2.70(s,2H),3.42-3.55(m,1H),3.59(s,2H),3.67(d,2H),3.78-3.92(m,4H),6.47(s,1H),6.67(d,1H),6.98(d,1H),7.08(td,1H),7.12-7.17(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.34(s,1H),7.55-7.68(m,3H)。
下列化合物按照实施例1所述的方法制备。化合物序号、表征数据、原料和可能的反应条件(溶剂、反应温度、反应时间、纯化方法)的偏离(如果有的话)，如下表所示。
实施例47
(E)-2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物90)
于25℃下向(E)-2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.2g,0.43mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入乙酸钠(0.160g,1.9mmol)和盐酸羟胺(0.075g,1.08mmol)。将混合物于70℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱纯化得到53.2mg标题化合物。LC-MS:m/z476.3(M+H)+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:11.12(s,1H),8.14(s,1H),7.52(s,1H),7.49(d,1H),7.24(d,1H),6.40(s,1H),3.96(br d,4H),3.79(s,2H),3.72(d,2H),3.58(br d,3H),2.80-2.87(m,3H),2.72(br t,2H),2.14(s,3H),2.09(d,1H),1.84(br d,3H),1.29(br dd,2H)。
实施例48
(E)-2-((5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物91)
于25℃下向(E)-2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(0.2g,0.43mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入乙酸钠(0.160g,1.9mmol)和甲氧基胺HCl(0.091g,1.08mmol)。将混合物于70℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱纯化得到22.5mg标题化合物。LC-MS:m/z490.6(M+H)+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.14(s,2H),7.48-7.55(m,4H),7.26(d,3H),6.39(s,2H),3.96(br d,9H),3.90(s,6H),3.79(s,5H),3.69-3.75(m,6H),3.58(br d,5H),2.85(s,7H),2.72(br t,5H),2.16(s,6H),2.11(s,1H),1.84(br d,7H),1.24-1.34(m,5H)。
实施例49
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙醇(化合物92b)
a)4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚
向低聚甲醛(1.25g,41.8mmol)和浓HCl(14.1ml,465mmol)的溶液中加入2-(甲基磺酰基)苯酚(4.0g,23.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌48小时。将产物过滤，用0.5％Na2CO3(5ml)和水(20ml)洗涤并干燥得到3.5g标题化合物。LC-MS:m/z 221.6(M+H)+。
b)4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚
向4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚(2.5g,11.33mmol)的THF(15ml)溶液中加入异吲哚啉盐酸盐(2.11g,13.59mmol)和DIPEA(7.9ml g,45.30mmol)。将混合物于室温搅拌4小时。将混合物蒸发，用水(20ml)淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。进行柱色谱(庚烷/乙酸乙酯)得到2.0g标题化合物。LC-MS:m/z 304.3(M+H)+。
c)1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酮(化合物92a)
向4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚(0.30g,0.99mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-[4-(溴甲基)苯基]乙酮(0.21g,0.99mmol)和K2CO3(0.30g,2.16mmol)。将反应混合物于100℃加热1小时。将混合物冷却至室温，加入水(10ml)并将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化得到0.05g标题化合物。LC-MS:m/z 436.53(M+H)+。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.0-8.0(m,3H),7.6-7.7(m,3H),7.2-7.2(m,4H),7.06(d,1H,J＝8.6Hz),5.32(s,2H),3.9-3.9(m,6H),3.2-3.2(m,3H),2.6-2.6(m,3H)
d)1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙醇(化合物92b)
向1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酮(0.05g,0.11mmol)的MeOH(5mL)溶液中于0℃加入NaBH4(5.32mg,0.14mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌2小时，然后用冰冷的水淬灭反应并用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱纯化得到5.5mg标题产物。LC-MS:m/z 439.7(M+H)+。1H NMR(氯仿-d)δ:8.00(d,1H),7.66(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.18(s,4H),7.09(d,1H),5.25(s,2H),4.94(m,1H),3.93(s,4H),3.90(s,2H),3.22(s,3H),1.52(d,3H)。
下列化合物按照实施例49所述的方法制备。化合物序号、表征数据和原料如下表所示。
下列化合物利用以下所定义的制备型HPLC方法制得。化合物序号、表征数据和原料如下表所示。
制备型HPLC方法：
仪器:Agilent technologies 1200。柱:Chiralpak IF No:p-41,5微米,20x250mm；溶剂:溶剂A:正己烷+0.2％DEA，溶剂B:EtOH+0.2％DEA；检测波长228nm；流速15mL/分钟。
实施例50
2-((6-(异噁唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物101)
a)6-(异噁唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向密封的反应容器中加入4-异噁唑硼酸频哪醇酯(141mg,0.721mmol)、6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.480mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(17mg,0.024mmol)、2M K2CO3水溶液(0.72mL,1.441mmol)和乙腈(2mL)，然后小心地用氮气净化。将反应器密封并于80℃加热5小时。将反应液冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(5mL)和水(5mL)稀释。分相并将水相用EtOAc(5mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(5mL)洗涤并蒸发至硅藻土上。将产物用反相色谱纯化得到10mg(7％)米色固体状标题化合物。MS(ESI)m/z[M-tBu+1]+:245.2。
b)4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)异噁唑,三氟乙酸盐
向圆底烧瓶中加入6-(异噁唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(8mg,0.027mmol)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将混合物于室温搅拌3小时，然后蒸发至干得到粗标题产物，其可直接用于随后的合成步骤。MS(ESI)m/z[M+1]+:201.2。
c)2-((6-(异噁唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物101)
将4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)异噁唑,三氟乙酸盐(8mg,0.026mmol)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(11mg,0.032mmol)在DIPEA(0.012mL,0.066mmol)的存在下在DMSO(1mL)中于室温下处理19小时，然后通过反相柱色谱纯化得到5.7mg(43％)白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(s,1H),8.53(s,1H),7.61(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.05(d,1H),6.51(m,1H),3.90-3.81(m,2H),3.78-3.69(m,4H),3.57(s,2H),2.97(t,2H),2.86(t,2H),2.79(s,3H),2.69(dt,2H),2.10-1.96(m,3H),1.49-1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:500.4。
实施例51
2-((6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物102)
a)6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向密封的反应容器中加入6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.48mmol)、吡唑(49mg,0.72mmol)、Cs2CO3(313mg,0.96mmol)、吡啶甲酸(12mg,0.096mmol)、二甲基亚砜(2mL)并最后加入碘化亚铜(I)(18mg,0.096mmol)。将反应容器小心地用氮气净化，然后于120℃加热共12小时。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。分相并将水相用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取液蒸发到硅藻土上。将产物用反相色谱纯化得到20mg(14％)半固体状标题产物。MS(ESI)m/z[M+1]+:300.3。
b)6-(1H-吡唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,三氟乙酸盐
向圆底烧瓶中加入6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(20mg,0.067mmol)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将混合物于室温搅拌1小时，然后蒸发至干得到粗标题产物，其可直接用于随后的合成步骤。MS(ESI)m/z[M+1]+:200.2。
c)2-((6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物102)
将6-(1H-吡唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,三氟乙酸盐(21mg,0.067mmol)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(27mg,0.080mmol)在DIPEA(0.035mL,0.20mmol)的存在下在DMSO(1mL)中于60℃处理5小时，然后通过反相柱色谱纯化得到11mg(33％)米白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(dd,1H),7.71(d,1H),7.61(s,1H),7.49(d,1H),7.43(dd,1H),7.08(d,1H),6.51(s,1H),6.46(dd,1H),3.90-3.81(m,2H),3.77-3.69(m,4H),3.58(s,2H),3.00(t,2H),2.86(t,2H),2.79(s,3H),2.69(dt,2H),2.08-1.95(m,3H),1.50-1.35(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:499.3。
实施例52
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物103)
将2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]盐酸盐(47mg,0.24mmol)用2-(氯甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(80mg,0.24mmol)在DIPEA(0.10mL,0.60mmol)的存在下在DMSO(1mL)中于室温下处理19小时，然后通过反相柱色谱得到71mg(65％)米白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(s,1H),7.14(dt,1H),7.08(dt,1H),7.02-6.96(m,1H),6.68(dd,1H),6.48(s,1H),3.90-3.81(m,4H),3.74(d,2H),3.57(s,2H),2.79(s,3H),2.74-2.64(m,4H),2.07-1.95(m,3H),1.76(s,2H),1.50-1.35(m,2H),1.07-1.00(m,2H),0.90-0.82(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+1]+:459.5。
实施例53
2-((1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((4-(2-羟基丙-2-基)苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物104)
a)2-((1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮
在氮气下向2-颈烧瓶中的2',3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉](0.233g,1.246mmol)和2-(氯甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.2g,1.246mmol)的DMSO(5ml)溶液中于0℃下滴加DIPEA(0.434ml,2.491mmol)。将混合物于60℃搅拌1小时，然后倒在冰上。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58-1.86(m,8H),2.43-2.48(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.61-3.65(m,2H),6.43(s,1H),6.96-7.01(m,1H),7.04-7.10(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.96-8.16(m,1H),8.73-9.34(m,1H)。
b)2-((1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((4-(2-羟基丙-2-基)苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物104)
向[2-((1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮(0.22g,0.707mmol)和碳酸钾(0.293g,2.120mmol)的THF(5ml)溶液中加入2-(4-(溴甲基)苯基)丙-2-醇(0.170g,0.742mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物加热回流15分钟，然后冷却至室温，过滤并真空蒸发。将粗产物通过反相柱色谱纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.06(s,1H),7.58(s,1H),7.49(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,1H),7.19(m,1H),7.09(m,1H),6.95(m,1H),6.57(m,1H),5.05(s,2H),3.68(s,2H),3.53(s,2H),2.49(s,2H),1.84(m,6H),1.68(m,2H),1.58(m,6H)。LC-MS:m/z 460.2(M+H)+。
实施例54
4-氟-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物105)
a)4-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚
在2-颈烧瓶中在氮气氛下将4-氟异吲哚啉盐酸盐(0.393g,1.813mmol)、4-(氯甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚(0.400g,1.813mmol)和碳酸钾(0.526g,3.81mmol)的DMSO(3ml)混合物于60℃搅拌2小时，然后倒在冰上。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到标题产物。LC-MS:m/z 322.3.(M+H)+。
b)4-氟-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物105)
在2-颈烧瓶中在氮气氛下将(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(0.150g,0.552mmol)、4-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)苯酚(0.178g,0.553mmol)和碳酸钾(0.115g,0.286mmol)的DMF(2ml)混合物于80℃搅拌2.5小时，然后倒在冰上。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥并用2-丙醇结晶得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.80-7.84(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.2 -7.31(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.00-7.05(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.85-3.96(m,6H),3.57-3.66(m,2H),3.26-3.29(m,3H),2.87(s,3H),2.73-2.81(m,2H),1.89-2.08(m,3H),1.37-1.48(m,2H)。LC-MS:m/z 497.4.(M+H)+。
缩写词
ACN–乙腈
DCM–二氯甲烷
DEA–二乙醇胺
DIAD–偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA-N,N-二异丙基乙基胺
DMA-二甲基乙酰胺
DMEDA-N,N′-二甲基乙二胺
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMS-二甲基硫醚
DMSO-二甲基亚砜
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH–乙醇
HMPA–六甲基磷酰胺
HPLC–高效液相色谱
LC-MS–液相色谱–质谱
LiHMDS–六甲基二硅氮烷锂盐TAI二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH–甲醇
Ms–甲磺酰基
RT-室温
rt–保留时间
TEA-三乙基胺
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
TLC–薄层色谱
Ts–对甲苯磺酰基
实验
实验1.CYP11A1抑制
通过改良的Ruangwises等人描述的异己酸释放测定法(IARA)(Biology ofReproduction 1991；45(1):143-50)来测量测试化合物抑制胆固醇转化为孕烯醇酮和异己酸的能力，改动之处在于用人H295R肾上腺皮质癌细胞系作为酶的来源并用涂有葡聚糖的木炭悬浮液进行提取(Isomaa,V.等人,Endocrinology 1982；111(3):833-843)。H295R细胞系已被证明可以表达所有关键的类固醇生成酶。为了确定测试化合物对CYP11A1抑制的半数最大抑制浓度(IC50)，在3nM[24,25-3H]标记的胆固醇(美国放射性标记化学品)存在下，用递增浓度的测试化合物处理细胞三天。最终的DMSO浓度为1％。用涂有葡聚糖的木炭悬浮液提取细胞培养基，并通过将100μl上清液部分与200μl闪烁液(OptiPhase SuperMix,Perkin Elmer)混合来测定放射性标记的异己酸。使用Microbeta闪烁计数器(1450MicroBeta Trilux,Wallac)测量放射性。所有测试化合物均以10个浓度进行研究，一式两份。
在上述测定中筛选了本发明的化合物，并且化合物的IC50值列于下表1中，其中“A”是指IC50值小于100nM，“B”是指IC50值在101至200nM范围内，“C”是指IC50值在201nM至2000nM范围内。
表1.
实验2。反应性代谢物的形成
如Grillo,M.,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.(2015),11(8):1281-1302中所述，通过在辅因子NADPH和捕集剂谷胱甘肽(GSH)、氰化钾(KCN)和氨基脲(SCA)存在下将测试化合物与重组人细胞色素P450(CYP)CYP3A4酶一起孵育研究反应性代谢物的形成。选择重组人CYP3A4作为酶源是因为它对测试化合物的代谢物活性高于人肝微粒体。
将化合物溶解在DMSO中并在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中稀释，以获得1或10μM的最终孵育浓度。将化合物与一种捕集剂(未标记的和13C15N标记的捕集剂的1:1的混合物)在存在辅因子NADPH(实际样品)和不存在NADPH(对照样品)的条件下一起孵育。孵育时间为1小时。使用超高压液相色谱(UHPLC)结合高分辨率质谱(HRMS)分析时间点0分钟(孵育前)和60分钟(孵育后)的样品。捕获的代谢物的实验性鉴定基于质子化分子的精确质量和已发现代谢物的产物离子光谱以及与反应性代谢物反应的未标记和标记的捕获剂的精确质量差异。
如果孵育后的峰面积超过孵育前母峰面积的10％，则将代谢物归类为“大量”。如果峰面积在1％和10％之间，代谢物归类为“少量”，如果峰面积小于1％，代谢物归类为“痕量”。结果示于表2。参考化合物A和B代表现有技术的化合物(分别为WO 2018/115591的化合物139和化合物186)。结果表明，本发明的化合物形成反应性代谢物的可能性低于参考化合物。
表2.谷胱甘肽(GSH)、氰化钾(KCN)和氨基脲(SCA)捕获的反应性代谢物的形成。如果没有另外说明，测试化合物浓度为10μM。
*测试化合物浓度1μM。
Claims (53)
1.式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
环B是含有0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的4-12元的单环或二环状的环或螺环二环；
环A是如下基团中的任意一种
L不存在、是-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
R1是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-7烷基或卤代C1-7烷氧基；
R2是氢、C1-7烷基、卤素、羟基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基或氧代；
或者R1和R2连接在同一碳原子上并且与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-7环烷基环；
R3是氢、卤素、硝基、氰基、氧代、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷硫基、氨基羰基C2-7烯基、卤代C1-7烷硫基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C2-7烯基、＝NSO2R20、-S(O)-C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7烷基)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元碳环基C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；
R4是氢、卤素、羟基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或氧代；
R5是氢、卤素或C1-7烷基；
R6是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、-C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R8是氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、-C1-7烷基-O-C(O)-C1-7烷基、-C1-7烷基-SO2(C1-7烷基)、-N＝S(O)(C1-7烷基)(C1-7烷基)或任选取代的4-10元杂环基；
R9是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2(C1-7烷基)或-SO2(C3-7环烷基)；
R11是C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7环烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、-NR12R13、任选取代的3-10元碳环基或任选取代的4-10元杂环基；
R12是氢、C1-7烷基、羟基C1-7烷基、氰基C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基或C1-7烷基羰基；
R7、R10、R13、R18和R19独立地是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基；
R14是氢、C1-7烷基、C1-7烷基羰基或-SO2R21；
R15是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷基羰基、-SO2R17；
R17是C1-7烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R20和R21独立地是C1-7烷基、C3-7环烷基或任选取代的3-10元碳环基；
R22是C1-7烷基或C3-7环烷基；
R23是氢、C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基；
R24是氢、C1-7烷基或卤代C1-7烷基；
R25是氢或C1-7烷基；
R26是C1-7烷基羰基、羟基亚氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基亚氨基C1-7烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的羟基C1-7烷基或任选取代的4-10元杂环基，条件是当环B是螺环二环时，R26还可以是氢；
R27是C1-7烷基或C3-7环烷基；
D不存在、是C1-7烷基或C2-7烯基；
其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基或氧代；并且
其中杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(I)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L、A和B如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IA)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L和B如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IB)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27、L和B如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(II)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L、A和B如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IIA)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L和B如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IIB)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L和B如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IIC)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26、L和B如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中L不存在、是-CH2-或-CH(CH3)-。
10.根据权利要求9的化合物，其中L不存在。
11.根据权利要求9的化合物，其中L是-CH2-。
12.根据权利要求9的化合物，其中L是-CH(CH3)-。
13.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中环B是如下基团中的任意一种
R3、R4和R5与上述B环连接。
14.根据权利要求13的化合物，其中环B是如下基团中的任意一种
R3、R4和R5与上述B环连接并且波浪线表示连接到L的位置。
15.根据权利要求13的化合物，其中环B是(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(6’)、(7’)、(8’)或(9’)。
16.根据权利要求14的化合物，其中环B是(1a’)、(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(6a’)、(7’)、(8’)或(9a’)。
17.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R3是氢、氰基、C1-7烷基、C2-7烯基、羟基C1-7烷基、C1-7烷硫基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7烷基)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元碳环基C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基或氧代；并且其中的杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
18.根据权利要求17的化合物，其中R3是氢、氰基、羟基C1-7烷基、-S(O)(NR14)(R22)、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
19.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R4和R5是氢。
20.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R1是氢、C1-7烷基、卤素、氰基或卤代C1-7烷基；R2是氢或C1-7烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成螺C3-7环烷基环；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-7环烷基环。
21.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R4是氢或卤素，并且R5是氢。
22.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中环A是(1)或(2)。
23.根据前述权利要求任意一项的化合物，其中R24是C1-7烷基或卤代C1-7烷基。
24.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IID)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25和R26如权利要求1中所定义。
25.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IIE)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25和R26如权利要求1中所定义。
26.根据权利要求24或25的化合物，其中R26是任选取代的具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环基。
27.根据权利要求24至26任意一项的化合物，其中R3是-SO2R11；R1、R2、R4和R5是氢；并且R11是C1-7烷基。
28.根据权利要求24至26任意一项的化合物，其中R3是任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且R1、R2、R4和R5是氢。
29.根据权利要求24至28任意一项的化合物，其中R24是C1-7烷基或卤代C1-7烷基。
30.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中的化合物由式(IC)所表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R25、R27和L如权利要求1中所定义。
31.根据权利要求30的化合物，其中R23是任选取代的具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环基。
32.根据权利要求30或31的化合物，其中R3是-SO2R11；R1、R2、R4和R5是氢；并且R11是C1-7烷基。
33.根据权利要求30或31的化合物，其中R3是任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；其中的任选取代选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且R1、R2、R4和R5是氢。
34.根据权利要求30至33任意一项的化合物，其中R24是C1-7烷基或卤代C1-7烷基。
35.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a)或(6a’)，并且R1、R2、R3、R4、R5、R24、R25、R26和L如权利要求1中所定义。
36.根据权利要求35的化合物，其中
R3是氢、-C(O)R8,-SO2R11、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的4-10元杂环基C1-7烷基；
R8是C1-7烷氧基；
R11是C1-7烷基、任选取代的4-10元杂环基或任选取代的3-10元碳环基；
其中的任选取代在每次出现时选自1-3个独立地选自下列的取代基：C1-7烷基、卤素、羟基、氰基、C1-7烷基羰基，并且其中的杂环基团在每次出现时具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。
37.根据权利要求1的化合物，所述化合物是
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(((甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物1)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(噁唑-5-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物2)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物3)；
2-((5-(异噁唑-5-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物4)；
2-((5-(异噁唑-3-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物5)；
2-((5-(1,3,4-噻二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物6)；
2-((5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物7)；
2-((5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物8)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(2,2,2三氟羟基乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物9)；
2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物10)；
3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物11)；
5-溴-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-苄基)异吲哚啉(化合物12a)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(1H-吡唑-1-基)异吲哚啉(化合物12b)；
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噁唑(化合物13a)；
2-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噁唑(化合物13b)；
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)噻唑(化合物14)；
1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)乙-1-酮(化合物15a)；
3-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物15b)；
5-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)异噁唑(化合物15c)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物16a)；
N-羟基-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物16b)；
3-(2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉-5-基)-1,2,4-噁二唑(化合物16c)；
2-(1-(5-溴异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17a)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(1-(5-(噁唑-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物17b)；
2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)-异吲哚啉-5-甲腈(化合物18a)；
N-羟基-2-(1-(5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)乙基)异吲哚啉-5-甲脒(化合物18b)；
2-(1-(5-(1,2,4-噁二唑-3-基)异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物18c)；
2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物19)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟-1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物20)；
2-(2,2,2-三氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物21)；
2-(2,2-二氟-1-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)异吲哚啉(化合物22)；
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23a)；
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23b)；
2-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)-2H-异吲哚-2-基)甲基)-5-((1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物23c)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24a)；
5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-四氢-2H-环丙烷并[c]异喹啉-2-基)乙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物24b)；
2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物25)；
2-(3-(环丙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物26)；
2-(3-(乙基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉(化合物27)；
2-(3-(丁基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物28)；
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物29)；
6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物30)；
6-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物31)；
2-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物32)；
2-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(化合物33)；
7-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(化合物34)；
2-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物35)；
6-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物36)；
2-(1-((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物37)；
5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮二-三氟乙酸盐(化合物38)；
5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物39)；
5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物40)；
5-((6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物41)；
5-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物42)；
5-(1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物43)；
5-(1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物44)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物45)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物46)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物47)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物48)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((6-(嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物49)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物50)；
6-(6-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)烟腈(化合物51)；
6-(3-(((6-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈(化合物52)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物53)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(吡啶-3-基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物54)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物55)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(吡啶-3-基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物56)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物57)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-((4-氟苯基)磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物58)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-(1-(2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物59)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-(1-(2-(吡啶-3-基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物60)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-(1-(7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物61)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物62)；
2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((7-(甲基磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物63)；
2-(1-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物64)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物65)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物66)；
1-((1r,4r)-4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环己基)乙-1-酮(化合物67)；
4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物68)；
4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物69)；
1-(4-((4-异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮(化合物70)；
乙基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物71)；
(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物72)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物73)；
4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(化合物74)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物75)；
2-(4-((4-(乙基磺酰基)苄基)氧基)-3-(甲基磺酰基)苄基)异吲哚啉(化合物76)；
1-((4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(化合物77)；
N-(二甲基(氧代)-λ6-硫烷亚基)-4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯甲酰胺(化合物78)；
(1r,4r)-4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基环己烷-1-甲酰胺(化合物79)；
氮杂环丁烷-1-基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环己基)甲酮(化合物80)；
2-(4-((3-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-3-(甲基磺酰基)苄基)异吲哚啉(化合物81)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)苄基)异吲哚啉(化合物82)；
2-(3-(甲基磺酰基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物83)；
(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ4-硫亚胺(化合物84)；
(甲基)(4-((2-(甲基磺酰基)-4-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物85)；
2-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)丙-2-醇(化合物86)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物87)；
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物88)；
2-((5-乙酰基异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物89)；
(E)-2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物90)；
(E)-2-((5-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物91)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙酮(化合物92a)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)乙醇(化合物92b)；
2-((5-(1-羟基乙基)异吲哚啉-2-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物93)；
1-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)环己基)乙-1-醇(化合物94)；
(R)-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物95)；
(S)-(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)(甲基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物96)；
(S)-乙基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物97)；
(R)-乙基(4-((4-(异吲哚啉-2-基甲基)-2-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)苯基)-λ6-亚磺酰亚胺(化合物98)；
(R)-2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物99)；
(S)-2-(1-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物100)；
2-((6-(异噁唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物101)；
2-((6-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物102)；
2-((1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物103)；
2-((1'H-螺[环戊烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)甲基)-5-((4-(2-羟基丙-2-基)苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物104)；
4-氟-2-(3-(甲基磺酰基)-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄基)异吲哚啉(化合物105)；
及其互变异构体和药学上可接受的盐。
38.治疗类固醇受体、特别是雄激素受体依赖性病症和疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至36中任意一项的化合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述的类固醇受体依赖性疾病是癌症。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述的癌症是前列腺癌。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述的前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
42.根据权利要求38-41中任意一项所述的方法，其中施用治疗有效量的式(I)化合物以及糖皮质激素和/或盐皮质激素和任选的一种或多种抗癌剂。
43.根据权利要求38-42中任意一项所述的方法，其中施用治疗有效量的式(I)化合物以及一种或多种选自下组的抗癌剂：
-非甾体雄激素受体拮抗剂；
-类固醇生成抑制剂；
-化疗剂；
-抗雌激素；
-表观遗传调节剂；
-mTOR抑制剂(例如依维莫司)；
-AKT抑制剂(例如AZ5363)；
-放射性药物(例如Alpharadin)；
-GnRH/LHRH类似物(如亮丙瑞林)；
-PI3K抑制剂；和
-CDK4/6抑制剂。
44.根据权利要求38-43中任意一项所述的方法，其中施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的非甾体雄激素受体拮抗剂。
45.根据权利要求1-37任意一项的化合物，其用于治疗类固醇受体、特别是雄激素受体依赖性疾病。
46.根据权利要求45的化合物，其中所述的类固醇受体依赖性疾病是癌症。
47.根据权利要求46的化合物，其中所述的癌症是前列腺癌。
48.根据权利要求47的化合物，其中所述的前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
49.根据权利要求45-48任意一项的化合物，其中施用治疗有效量的式(I)化合物并且施用糖皮质激素和/或盐皮质激素和任选的一种或多种抗癌剂。
50.根据权利要求45-49任意一项的化合物，其中施用治疗有效量的式(I)化合物并且施用一种或多种选自下组的抗癌剂：
-非甾体雄激素受体拮抗剂；
-类固醇生成抑制剂；
-化疗剂；
-抗雌激素；
-表观遗传调节剂；
-mTOR抑制剂(例如依维莫司)；
-AKT抑制剂(例如AZ5363)；
-放射性药物(例如Alpharadin)；
-GnRH/LHRH类似物(如亮丙瑞林)；
-PI3K抑制剂；和
-CDK4/6抑制剂。
51.根据权利要求45-50任意一项的化合物，其中施用式(I)化合物并且施用非甾体雄激素受体拮抗剂。
52.一种药物组合物，包含根据权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
53.药物组合，包含根据权利要求1的化合物和至少一种选自如下列表的附加活性成分：
-糖皮质激素；
-盐皮质激素；
-非甾体雄激素受体拮抗剂；
-类固醇生成抑制剂；
-化疗剂；
-抗雌激素；
-表观遗传调节剂；
-mTOR抑制剂(例如依维莫司)；
-AKT抑制剂(例如AZ5363)；
-放射性药物(例如Alpharadin)；
-GnRH/LHRH类似物(如亮丙瑞林)；
-PI3K抑制剂；和
-CDK4/6抑制剂；
用于同时、单独或顺序给药。
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