KR20230010723A - Cyp11a1 억제제 - Google Patents

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KR20230010723A
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alkyl
pyran
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벨레 다비드 딘
에사 쿰풀라이넨
미코 매켈래
페카 피에티캐이넨
서우밍 왕
게르트 볼파르트
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00167

Figure pct00168

상기 화학식 (I) 또는 (II)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R26, R27, L, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 11A1 (CYP11A1) 억제제로서 유용성을 갖는다. 상기 화합물은 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체 의존 질환 및 상태, 예를 들면, 전립샘 암의 치료에서 의약으로서 유용하다.

Description

CYP11A1 억제제
기술 분야
본 발명은 스테로이드 수용체, 예를 들면, 안드로겐 수용체 (AR) 의존 상태 및 질환의 치료에 유용한 치료학적 활성 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
전립샘 암은 세계적으로 남성에서 가장 흔한 암 중 하나이다. 국소화 전립샘 암을 갖는 환자의 5-년 생존율은 매우 높지만, 5-년 추적 관찰 기간 내에 거세-저항성 전립샘 암 (CRPC)을 발병하는 이들 환자에 대한 예후는 나쁘다.
안드로겐 수용체 (AR) 신호전달 축은 전립샘 암의 모든 단계에서 중요하다. CPRC 단계에서, 질환은 잔류 조직/종양 안드로겐에 의한 및 다른 스테로이드 호르몬 및 스테로이드 생합성의 중간체에 의한 높은 AR 발현, AR 증폭 및 AR 신호전달 축의 지속적인 활성화를 특징으로 한다. 따라서, 진행 전립샘 암의 치료는 안드로겐 박탈 요법 (ADT), 예를 들면, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 작용제/길항제 또는 수술적 거세, AR 길항제 또는 CYP17A1 억제제 (예를 들면, 프레드니손와 병용된 아비라테론 아세테이트)를 사용하는 호르몬 처치을 수반한다.
요법은 초기에 질환 퇴행을 야기할 수 있지만, 결국 대다수의 환자는 현재 이용가능한 요법에 대해 무반응성인 질환을 발병시킨다. 아비라테론 아세테이트로 처리된 환자에서 증가된 프로게스테론 수준이 저항성 기전 중 하나인 것으로 가설을 세웠다. 수개의 비임상적 및 임상적 연구는 CRPC의 후기 단계에서 스테로이드 생합성을 촉매화하는 효소의 상향 조절을 나타내었다. 가장 최근에 11β-OH 안드로스텐디온이, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론만큼 효율적으로 AR에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있는, 11-케토테스토스테론 (11-K-T) 및 11-케토데하이드로테스토스테론 (11-K-DHT)으로 대사될 수 있다고 공개되었다. 이들 스테로이드가 전립샘 암 환자에서 높은 수준으로 혈장 및 조직에서 발견된다는 것을 나타내고, 이는 CRPC에서 AR 작용제로서 이들의 역할을 제시한다. 추가로, CYP17A1 억제에 대해 전립샘 암 저항성이 여전히 스테로이드 의존성을 유지할 수 있고, 예를 들면 CYP11A1 억제 요법에 의해 CYP17A1의 새로운(de novo) 종양내 스테로이드 합성 업스트림을 추가로 억제할 수 있는 요법에 반응성일 수 있음을 다루었다 (참조: Cai, C. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011).
또한 콜레스테롤 측쇄 개열 효소로 칭명되는, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 11A1 (CYP11A1)는, 미토콘드리아 모노옥시게나제이고, 이는 콜레스테롤의 프레그네놀론, 모든 스테로이드 호르몬의 전구체로의 전환을 촉매화한다. CYP17A1의 스테로이드 생합성 업스트림의 주요 효소인 CYP11A1를 억제하여, 전체 블록의 완전한 스테로이드 생합성을 성취할 수 있다. 따라서, CYP11A1 억제제는 질환의 진행 단계에서조차, 및 특히 호르몬 무반응성으로 나타난 이들 환자에서 스테로이드 호르몬 의존 암, 예를 들면, 전립샘 암을 치료하기 위한 큰 잠재력을 가질 수 있다. CYP11A1 억제 효과를 갖는 화합물이 뮤린 CRPC 이종이식 모델에서 생체내 종양 성장을 상당히 억제하는 것으로 나타났다 (참조: Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): Abstract/Poster 28P). CYP11A1 억제제는 WO 2018/115591에서 이전에 기술되었다.
발명의 요지
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 강력한 CYP11A1 억제제이고, 시험관내 연구되는 경우 반응성 대사물 형성 가능성을 낮추는 것에 연관되고, 이에 따라 약물 후보로서 특이 독성에 대한 위험을 낮춘다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CYP11A1 억제가 바람직한 스테로이드 호르몬 의존 상태 및 질환의 치료에서 의약으로서 특히 유용하다. 이러한 상태 및 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 내분비 암 및 질환, 예를 들면, 전립샘 암 및 유방 암을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 전립샘 암을 포함하는 AR 의존 상태 및 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 화학식 (I) 또는 (II)에서,
환 B는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 또는 스피로 바이사이클릭 환이고;
환 A는 하기 그룹 중 어느 것이고:
Figure pct00003
L은 부재하거나, -CH2- , -CH(CH3)-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알콕시이고;
R2는 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이거나;
R1 및 R2는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이에 부착된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬 환을 형성하거나;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로-알킬, 하이드록시 C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, 아미노카보닐 C2-7 알케닐, 할로 C1-7 알킬-티오, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C2-7 알케닐, =NSO2R20, -S(O)-C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 알킬), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
R6은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, -C1-7 알킬-O-C(O)C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R8은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시카보닐, -C1-7 알킬-O-C(O)-C1-7 알킬, -C1-7 알킬-SO2(C1-7 알킬), -N=S(O)(C1-7 알킬)(C1-7 알킬) 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R9는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2(C1-7 알킬) 또는 -SO2(C3-7 사이클로알킬)이고;
R11은 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, -NR12R13, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R12는 수소, C1-7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R7, R10, R13, R18, 및 R19는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로-알킬이고;
R14는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2R21이고;
R15는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2R17이고;
R17은 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
R20 및 R21은, 독립적으로, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
R22는 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R23은 수소, C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R24는 수소, C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬이고;
R25는 수소 또는 C1-7 알킬이고;
R26은 C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고, 단, 환 B가 스피로 바이사이클릭 환인 경우, R26은 또한 수소일 수 있고;
R27은 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
D는 부재하거나, C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐이고;
여기서, 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고;
헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체 (AR) 의존 상태 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 화학식 (I) 또는 (II)에서,
환 B는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 또는 스피로 바이사이클릭 환이고;
환 A는 하기 그룹 중 어느 것이고:
Figure pct00006
L은 부재하거나, -CH2- , -CH(CH3)-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알콕시이고;
R2는 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이거나;
R1 및 R2는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬 환을 형성하거나;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로-알킬, 하이드록시 C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, 아미노카보닐 C2-7 알케닐, 할로 C1-7 알킬-티오, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C2-7 알케닐, =NSO2R20, -S(O)-C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 알킬), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
R6은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, -C1-7 알킬-O-C(O)C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R8은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시카보닐, -C1-7 알킬-O-C(O)-C1-7 알킬, -C1-7 알킬-SO2(C1-7 알킬), -N=S(O)(C1-7 알킬)(C1-7 알킬) 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R9는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2(C1-7 알킬) 또는 -SO2(C3-7 사이클로알킬)이고;
R11은 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, -NR12R13, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R12는 수소, C1-7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R7, R10, R13, R18, 및 R19는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로-알킬이고;
R14는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2R21이고;
R15는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2R17이고;
R17은 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
R20 및 R21은, 독립적으로, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
R22는 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R23은 수소, C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R24는 수소, C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬이고;
R25는 수소 또는 C1-7 알킬이고;
R26은 C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고, 단, 환 B가 스피로 바이사이클릭 환인 경우, R26은 또한 수소일 수 있고;
R27은 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
D는 부재하거나, C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐이고;
여기서, 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고;
헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체 (AR) 의존 상태 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 상태 및 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 내분비 암 및 질환, 예를 들면, 전립샘 암 및 유방 암을 포함한다. 상기 방법은 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 출원은 CYP11A1 억제제로서 유용한 신규한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 실시형태 중 하나는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 화학식 (I) 또는 (II)에서,
환 B는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 또는 스피로 바이사이클릭 환이고;
환 A는 하기 그룹 중 어느 것이고:
Figure pct00009
L은 부재하거나, -CH2- , -CH(CH3)-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고;
R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알콕시이고;
R2는 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이거나;
R1 및 R2는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬 환을 형성하거나;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로-알킬, 하이드록시 C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, 아미노카보닐 C2-7 알케닐, 할로 C1-7 알킬-티오, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C2-7 알케닐, =NSO2R20, -S(O)-C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 알킬), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
R6은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, -C1-7 알킬-O-C(O)C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R8은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시카보닐, -C1-7 알킬-O-C(O)-C1-7 알킬, -C1-7 알킬-SO2(C1-7 알킬), -N=S(O)(C1-7 알킬)(C1-7 알킬) 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R9는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2(C1-7 알킬) 또는 -SO2(C3-7 사이클로알킬)이고;
R11은 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, -NR12R13, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R12는 수소, C1-7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
R7, R10, R13, R18, 및 R19는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로-알킬이고;
R14는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2R21이고;
R15는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2R17이고;
R17은 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
R20 및 R21은, 독립적으로, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
R22는 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
R23은 수소, C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
R24는 수소, C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬이고;
R25는 수소 또는 C1-7 알킬이고;
R26은 C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고, 단, 환 B가 스피로 바이사이클릭 환인 경우, R26은 또한 수소일 수 있고;
R27은 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
D는 부재하거나, C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐이고;
여기서, 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고;
헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
링커 L에서 왼쪽 결합은 화학식 (I) 또는 (II)의 환 B에 부착되는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 실시형태에 따라서, L은 부재하거나, -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고, 예를 들면, L은 부재하거나, 다른 예로서 L은 -CH2-이거나, 다른 예로서 L은 -CH(CH3)-인, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 여기서, 환 B는 하기 그룹 중 어느 하나이고:
Figure pct00010
여기서, R3, R4 및 R5는 상기한 B-환에 부착된다.
상기 실시형태의 하위부류에서 환 B가 하기 그룹 중 어느 하나인 화합물이고:
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서, R3, R4 및 R5는 상기한 B-환에 부착되고, 파선은 L에 대한 부착 위치를 나타낸다.
또한 하나의 실시형태에 따라서, 환 B는 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8') 또는 (9')인, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다.
상기 실시형태의 하위부류에서 환 B는 (1a'), (2a'), (3a'), (4a'), (5a'), (6a'), (7'), (8') 또는 (9a')인, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이다.
하나의 실시형태에 따라서, R3은 수소, 시아노, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, 하이드록시 C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 알킬), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고; 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다.
상기 실시형태의 하위부류에서, R3은 수소, 시아노, 하이드록시 C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는, 화합물이다. 상기 실시형태의 추가 하위부류에서, R14는 수소이고, R22는 C1-7 알킬이고, D는 부재하거나, R6은 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시 C1-7 알킬이고, R7은 C1-7 알킬이고, R8은 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고/이거나, R11은 C1-7 알킬, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴인, 화합물이다. R3, R8 및 R11의 정의에서, 4-10원 헤테로사이클릴의 구체적인 예는 피리디닐, 피라졸릴, 아제티디닐 및 피리미디닐 환이고, 3-10원 카보사이클릴의 구체적인 예는 페닐 환이다.
하나의 실시형태에 따라서, R1은 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 시아노 또는 할로 C1-7 알킬이고; R2는 수소 또는 C1-7 알킬이거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하거나; R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하는, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, R4는 수소 또는 할로겐이고, R5는 수소인, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다.
상기 실시형태의 하위부류에서, R4 및 R5는 수소인, 화합물이다.
하나의 실시형태에 따라서, 환 A는 (1) 또는 (2)인, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, R24는 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬인, 상기 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00013
상기 화학식 (IA)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L 및 B는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IB) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00014
상기 화학식 (IB)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L 및 B는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00015
상기 화학식 (IC)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27 및 L은 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IIA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00016
상기 화학식 (IIA)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L 및 B는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IIB) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다:
Figure pct00017
상기 화학식 (IIB)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L 및 B는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IIC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00018
상기 화학식 (IIC)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L 및 B는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IID) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00019
상기 화학식 (IID)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25 및 R26은 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (IIE) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
Figure pct00020
상기 화학식 (IIE)에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25 및 R26은 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
하나의 실시형태에 따라서, R26은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴인, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다. R26의 정의에서, 4-10원 헤테로사이클릴의 구체적인 예는 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴 환이고, 3-10원 카보사이클릴의 구체적인 예는 페닐 환이다.
하나의 실시형태에 따라서, R3은 -SO2R11이고; R1, R2, R4, 및 R5는 수소이고; R11은 C1-7 알킬인, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, R24는 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬인, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, R3은 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 임의의 치환은 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고; R1, R2, R4, 및 R5는 수소인, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, R23은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴인, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다. R23의 정의에서, 4-10원 헤테로사이클릴의 구체적인 예는 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴 환이고, 3-10원 카보사이클릴의 구체적인 예는 페닐 환이다.
하나의 실시형태에 따라서, 환 B는 (2a'), (3a'), (4a'), (5a) 또는 (6a') 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26 및 L은 제1항에 정의된 바와 같은, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서,
R3은 수소, -C(O)R8, -SO2R11, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고;
R8은 C1-7 알콕시이고;
R11은 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
여기서, 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는, 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화합물이 구체적으로 제공된다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 실시형태 중 어느 것에 정의된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체 (AR) 의존 상태 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에 따라서, 스테로이드 수용체 의존 질환 또는 상태는 안드로겐 수용체 의존 질환 또는 상태이고, 내분비 암 및 질환, 예를 들면, 전립샘 암 또는 유방 암, 특히 거세-저항성 전립샘 암 (CRPC)을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시형태에 따라서, 치료될 CRPC는 CYP17A1 억제제 치료에 난치성이다. 또다른 실시형태에 따라서, 안드로겐 수용체 의존 질환 또는 상태는 CYP11A1 활성화에 의존성인 내분비 암이다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사한 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은, 예를 들면, 유사하게 또는 하기 반응식에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)에 포함된 일부 화합물은 잘 공지된 반응 단계, 예를 들면, 산화, 환원, 가수분해, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아민화, 설폰화 및 기타에 의해 하기 반응식에 따라서 수득된 다른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 관능성 그룹을 전환시켜 수득할 수 있다. 임의의 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, N-보호 그룹, 예를 들면, t-부톡시카보닐 (t-BOC) 그룹 또는 페닐설포닐 그룹이, 반응 단계의 선택도를 개선하기 위해 합성 동안 잘 공지된 방식으로 사용될 수 있음을 주의하여야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L, A 및 B는, 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다. 반응식 1의 방법에서, 화학식 [1]의 화합물을 화학식 [2]의 화합물과 적합한 용매, 예를 들면, CH3CN에서 염기, 예를 들면, DIPEA의 존재하에 승온에서 커플링하여 화학식 [I]의 화합물을 제조한다.
반응식 1
Figure pct00021
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L, A 및 B는, 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다. 반응식 2의 방법에서, 화학식 [3]의 화합물을 NaSO2R27로 적합한 용매, 예를 들면, DMSO에서 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 승온에서 커플링하여 화학식 [I]의 화합물을 제조한다.
반응식 2
Figure pct00022
R24 및 R25는 수소인 화학식 (I)의 화합물은, 반응식 3에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R23, R27, L, A 및 B는, 상기 정의된 바와 같다. 반응식 3의 방법에서, 화학식 [4]의 화합물을 화학식 [2]의 화합물과 적합한 용매, 예를 들면, DCM에서 아세트산의 존재하에 환원적 아민화에 의해 커플링하여 화학식 [Ia]의 화합물을 제조한다.
반응식 3
Figure pct00023
화학식 (II)의 화합물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L, A 및 B는, 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다. 반응식 4의 방법에서, 화학식 [5]의 화합물을 화학식 [6]의 화합물의 TFA 또는 HCl 염과 적합한 용매, 예를 들면, CH3CN에서 염기, 예를 들면, DIPEA의 존재하에 승온에서 커플링하여 화학식 [II]의 화합물을 제조한다.
반응식 4
Figure pct00024
대안적으로, 화학식 (II)의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, Z는 메실 또는 토실 그룹이다. 반응식 5의 방법에서, 5-하이드록시-4H-피란-4-온 유도체 [7]를 환 B 유도체 [8]와, (여기서, 메실레이트 또는 토실레이트는 이탈 그룹으로서 작용한다), 적합한 용매에서 염기의 존재하에 승온에서, 예를 들면, DMSO 중 Cs2CO3 또는 K2CO3를 사용하여 커플링하여 화학식 (II)의 화합물을 제조한다.
반응식 5
Figure pct00025
대안적으로, 화학식 (II)의 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, Z는 메실 또는 토실 그룹이다. 반응식 6의 방법에서, 화합물 [9]을 환 A 유도체 [10]와, (여기서, 메실레이트 또는 토실레이트는 이탈 그룹으로서 작용한다), 적합한 용매에서 염기의 존재하에 승온에서, 예를 들면, THF 및 물 중 Et3N을 사용하여 커플링하여 화학식 (II)의 화합물을 제조한다.
반응식 6
Figure pct00026
화학식 (II)의 화합물은 또한 예를 들면, 반응식 7에 따라서 제조할 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L, A 및 B는, 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다. 반응식 7의 방법에서, 5-하이드록시-4H-피란-4-온 유도체 [7]를 환 B 유도체 [11]와, (여기서, 할로겐은 이탈 그룹으로서 작용한다), 적합한 용매에서 염기의 존재하에 승온에서, 예를 들면, DMF 중 K2CO3를 사용하여 커플링하여 화학식 (II)의 화합물을 제조한다.
반응식 7
Figure pct00027
화학식 (II)의 화합물은 또한 반응식 8에 따라 제조될 수 있고, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L, A 및 B는 상기 정의된 바와 같다. 반응식 8의 방법에서, 5-하이드록시-4H-피란-4-온 유도체 [7]를 환 B 유도체 [12]와, 적합한 용매, 예를 들면, THF에서 트리페닐포스핀 및 DIAD의 존재하에 커플링하여 화학식 (II)의 화합물을 제조한다.
반응식 8
Figure pct00028
대안적으로, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 본원 개시내용의 구체적인 예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원의 주제가 속하는 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 통상 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 하기 정의는 본 발명을 이해하기 쉽게 하기 위해 제공된다.
본원에 사용된 용어 "대상자"는 사람 및 동물을 언급한다.
용어 "스테로이드 수용체"는 스테로이드 호르몬에 결합되거나 이에 의해 활성화되는 수용체를 언급한다. 스테로이드 수용체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안드로겐, 글루코코르티코이드, 및 프로게스테론 수용체를 포함한다.
용어 "내분비 암"은, 이에 제한되는 것을 아니지만, 부신의 하나 이상의 암을 포함하는, 내분비계의 하나 이상의 세포 구성요소의 부분적으로 또는 완전히 비조절 성장을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "C1-7 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹을 언급한다. C1-7 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. "C1-7 알킬"의 하나의 바람직한 실시형태는 C1-3 알킬이다. 용어 "C1-3 알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 "C1-7 알킬"의 바람직한 실시형태를 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "C2-7 알케닐"은, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖고 하나 또는 수개의 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 언급한다. 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 프로페닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "C3-7 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 언급한다. 사이클로알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로-프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 이용된 용어 "C3-7 사이클로알킬 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티(moiety)에 부착된 본원에 정의된 C3-7 사이클로-알킬 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중-결합된 탄소 원자를 언급한다 (C=O).
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 또다른 원자에 연결된 산소 원자를 언급한다 (=O).
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "C1-7 알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 C1-7 알킬을 언급한다. C1-7 알콕시의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 언급한다. 하이드록시 C1-7 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸 및 1-메틸-1-하이드록시-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C3-7 사이클로알킬"은 본원에 정의된 C3-7 사이클로알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 언급한다. 하이드록시 C1-7 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시사이클로-프로필, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로-펜틸, 하이드록시사이클로헥실 및 2,2-디하이드록시사이클로-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 적어도 하나의 할로겐을 언급한다. 할로 C1-7 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸 및 3-브로모-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시아노 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 시아노 그룹을 언급한다. 시아노 C1-7 알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 1-시아노프로필 및 2-시아노프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로 C1-7 알콕시"는 본원에 정의된 C1-7 알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 적어도 하나의 할로겐을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "페닐 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 적어도 하나의 페닐 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "C1-7 알킬 카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "C1-7 알콕시 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 적어도 하나의 C1-7 알콕시 그룹을 언급한다.
자체로서 또는 또다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "하이드록시 C1-7 알콕시"는 본원에 정의된 C1-7 알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1-7 알콕시 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 하이드록시 C1-7 알콕시 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "4-10원 헤테로사이클릴"은 4-10개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 언급하고, 이의 1-4개의 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자이다. "4-10원 헤테로사이클릴"의 하나의 실시형태는 "4-6 원 헤테로사이클릴"이고, 이는 4-6개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 언급하고, 이의 1-4개의 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자이다. 4-10원 헤테로사이클릭 환의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥세타닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 피리미디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피페라지닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 테트라하이드로피라닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴 및 4,5-디하이드로이미다졸릴 환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "3-10원 카보사이클릴"은 탄소 원자 단독으로 이루어진 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 언급한다. "3-10원 카보사이클릴"의 하나의 실시형태는 "3-6 원 카보사이클릴"이고, 이는 탄소 원자만으로 이루어진 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 언급한다. 3-10원 카보사이클릭 환의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로부틸 환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "4-12원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 환"은 4 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 (융합된, 브릿징된 또는 스피로 배치) 환 시스템을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "스피로 바이사이클릭 환"은 바이사이클릭 환을 언급하고, 여기서, 2개의 환은 함께 동일한 탄소에 연결된다.
본원에 사용된 용어 "4-12원 바이사이클릭 환"은 포화, 부분 포화 또는 방향족 환 시스템을 언급하고, 여기서, 2개의 환은 2개의 공통 환 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 "4-10원 헤테로사이클릴" 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬"은 본원에 정의된 C1-7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 "3-10원 카보사이클릴" 그룹을 언급한다.
다양한 잔기와 연결되어 본원에 사용되는 용어 "치환된"은, 달리 정의되지 않는 한, 할로겐 치환체, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 C1-7 알킬, 메틸설포닐, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬 또는 아미노 C1-7 알킬 치환체를 언급한다. 할로겐, C1-7 알킬, 하이드록시, 아미노, 할로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 메틸-설포닐 치환체가 바람직하다. 바람직한 치환체의 하나의 그룹에 C1-7 알킬 또는 할로겐 치환체, 특히 C1-3 알킬 또는 할로겐 치환체, 특히 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로 또는 브로모 치환체로부터 선택된 1-2개의 치환체가 있다.
"치환된" 그룹은 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 3, 바람직한 1 또는 2개의, 상기한 치환체를 포함할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 광학 활성 에난티오머 또는 부분입체이성체를 공지된 방법에 의해 또는 적합한 광학 활성 출발 물질을 사용하여, 예를 들면, 라세미 최종 생성물을 분해하여 제조할 수 있다. 유사하게는, 화학식 (I) 또는 (II)의 라세미 화합물을 라세미 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 라세미 화합물 또는 이의 라세미 출발 물질의 분해를, 예를 들면, 라세미 화합물을 이의 부분입체이성체 염 혼합물로 전환하고, 광학 활성 산으로 반응시키고 후속적으로 부분입체이성체를결정화로 분리하여 수행할 수 있다. 상기 광학 활성 산의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, D-타르타르산 및 디벤조일-D-타르타르산을 포함한다. 대안적으로, 분취용 키랄 크로마토그래피는 라세미 혼합물의 분해를 위해 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제 분야에 잘 공지되어 있다. 적합한 염의 비-제한적인 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염을 포함한다. 금속 염의 비-제한적인 예는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 염, 및 마그네슘 염을 포함한다. 무기산 또는 유기산과의 염의 비-제한적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트, 및 석시네이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 적용가능한 경우, 약제 분야에서 통상적이고 유리 형태의 성질을 유지하는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 에스테르의 비-제한적인 예는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 화학식 (I) 또는 (II)의 정의는 모든 가능한 동위원소 및 이성체, 예를 들면, 기하 이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체 (시스 및 트랜스 이성체), 및 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함하는 화합물의 입체이성체, 및 전구체 에스테르, 예를 들면, 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 포함할 수 있다는 것은 당해 기술 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 따라서, 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)이 임의의 라세미 또는 광학 활성 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 하나의 실시형태에서, 화합물은 순수한 (R)-이성체이다. 또다른 실시형태에서, 화합물은 순수한 (S)-이성체이다. 또다른 실시형태에서, 화합물은 (R) 및 (S) 이성체의 혼합물이다. 또다른 실시형태에서, 화합물은 (R) 및 (S) 이성체의 동량을 포함하는 라세미 혼합물이다. 화합물은 2개의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 하나의 실시형태에 따라서, 화합물은 부분입체이성체의 혼합물이다. 또다른 실시형태에 따라서, 본 발명의 화합물은 에난티오머의 혼합물이다. 또한 또다른 실시형태에 따라서, 화합물은 순수한 에난티오머이다. 개별적인 이성체를 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 수득할 수 있거나, 종래 분리 방법에 따라서 최종 화합물의 제조 후 분리될 수 있다. 광학 이성체, 예를 들면, 이의 혼합물로부터 에난티오머 또는 부분입체이성체의 분리를 위해, 종래의 분해 방법, 예를 들면, 분별 결정화를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 또는 이의 등가 혼합물로서 존재할 수 있고, 여기서, 화합물의 양성자는 하나의 원자에서 또다른 원자로 이동된다. 호변체화의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미도-이미도, 케토-에놀, 페놀-케토, 옥심-니트로소, 니트로-aci, 이민-엔아민, 헤테로사이클릭 환의 환상 호변체화 등을 포함한다. 유일한 하나의 호변체 형태가 도시될 수 있지만, 호변체 형태가 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 하나의 그룹의 바람직한 화합물의 예는 하기를 포함한다:
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(((메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 1);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(옥사졸-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 2);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 3);
2-((5-(이속사졸-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 4);
2-((5-(이속사졸-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 5);
2-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 6);
2-((5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 7);
2-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 8);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(2,2,2트리플루오로하이드록시에틸) 이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 9);
2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 (화합물 10);
3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 11);
5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 12a);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린 (화합물 12b);
5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)옥사졸 (화합물 13a);
2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)옥사졸 (화합물 13b);
5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린-5-일)티아졸 (화합물 14);
1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)에탄-1-온 (화합물 15a);
3-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린-5-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 15b);
5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 15c);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 16a);
N-하이드록시-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)벤질)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 16b);
3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (화합물 16c);
2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 17a);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(1-(5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)-에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 17b);
2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 18a);
N-하이드록시-2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 18b);
2-(1-(5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 18c);
2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸-설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 19);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 20);
2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 21);
2-(2,2-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 22);
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(피페리딘-4-일메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23a);
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일-메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23b);
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2H-이소인돌-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23c);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24a);
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24b);
2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소-인돌린 (화합물 25);
2-(3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린 (화합물 26);
2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(트리플루오로메틸)이소인돌린 (화합물 27);
2-(3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소-인돌린 (화합물 28);
2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 29);
3급-부틸 6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 30);
3급-부틸 6-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 31);
3급-부틸 2-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 32);
3급-부틸 2-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (화합물 33);
3급-부틸 7-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 (화합물 34);
3급-부틸 2-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 35);
3급-부틸 6-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 36);
3급-부틸 2-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)-옥시)에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 37);
5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 38);
5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 39);
5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 40);
5-((6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 41);
5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 42);
5-(1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 43);
5-(1-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 44);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로-[3.3]-헵탄-6-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 45);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일)-7-아자스피로-[3.5]-노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 46);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 47);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일)-7-아자스피로-[3.5]-노난-2-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 48);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((6-(피리미딘-2-일)-6-아자스피로-[3.4]옥탄-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 49);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 50);
6-(6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티노니트릴 (화합물 51);
6-(3-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (화합물 52);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 53);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리딘-3-일설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 54);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 55);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리딘-3-일설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 56);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 57);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-((4-플루오로페닐)설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 58);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(1-(2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 59);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(1-(2-(피리딘-3-일설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 60);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(1-(7-(메틸설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 61);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 62);
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(메틸설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 63);
2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 64);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린 (화합물 65);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린 (화합물 66);
1-((1r,4r)-4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-사이클로헥실)에탄-1-온 (화합물 67);
4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 68);
4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 69);
1-(4-((4-이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (화합물 70);
에틸(이미노)(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-페닐)-λ6-설파논 (화합물 71);
이미노(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-(메틸)-λ6-설파논 (화합물 72);
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 73);
4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복스아미드 (화합물 74);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(옥세탄-3-일설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 75);
2-(4-((4-(에틸설포닐)벤질)옥시)-3-(메틸설포닐)벤질)이소인돌린 (화합물 76);
1-((4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-설포닐)아제티딘-3-올 (화합물 77);
N-(디메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)-4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸-설포닐)페녹시)메틸)벤즈아미드 (화합물 78);
(1r,4r)-4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복스아미드 (화합물 79);
아제티딘-1-일(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-사이클로헥실)메탄온 (화합물 80);
2-(4-((3-플루오로-4-(메틸설포닐)벤질)옥시)-3-(메틸설포닐)벤질)-이소인돌린 (화합물 81);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((4-(메틸설포닐)벤질)옥시)벤질)이소인돌린 (화합물 82);
2-(3-(메틸설포닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (화합물 83);
(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-(메틸)-λ4-설판이민 (화합물 84);
이미노(메틸)(4-((2-(메틸설포닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)메틸)페녹시)메틸)페닐)-λ6-설파논 (화합물 85);
2-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-프로판-2-올 (화합물 86);
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 87);
2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-토실-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 88);
2-((5-아세틸이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 89);
(E)-2-((5-(1-(하이드록시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 90);
(E)-2-((5-(1-(메톡시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 91);
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄온 (화합물 92a);
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄올 (화합물 92b);
2-((5-(1-하이드록시에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 93);
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)사이클로헥실)-에탄-1-올 (화합물 94);
(R)-이미노(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-페닐)-(메틸)-λ6-설파논 (화합물 95);
(S)-이미노(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-페닐)-(메틸)-λ6-설파논 (화합물 96);
(S)-에틸(이미노)(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-페닐)-λ6-설파논 (화합물 97);
(R)-에틸(이미노)(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-페닐)-λ6-설파논 (화합물 98);
(R)-2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 99);
(S)-2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 100);
2-((6-(이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 101);
2-((6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 102);
2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 103);
2-((1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 104);
4-플루오로-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 105);
및 이의 호변체 및 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물은 연령, 성별, 체중, 인종 그룹, 환자의 상태, 치료될 상태, 투여 경로 및 사용되는 활성 성분에 좌우되어, 약 0.5 내지 약 2000 mg, 보다 전형적으로 약 1 내지 약 500 mg의 범위인 치료학적 유효량으로 환자에게 매일 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 원칙을 사용하는 투여형으로 제형화될 수 있다. 화합물은 환자에게 그대로 또는 적합한 약제학적 부형제와 함께 정제, 과립, 캡슐, 좌제, 에멀젼, 현탁액 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 조성물을 위한 적합한 성분을 선택하는 것은 당해 기술분야의 숙련가에게 일반적이다. 적합한 담체, 용매, 겔 형성 성분, 분산액 형성 성분, 항산화제, 착색제, 감미제, 습윤 화합물 및 이러한 기술 분야에 일반적으로 사용되는 다른 성분이 또한 사용될 수 있다. 활성 화합물을 포함하는 조성물은 장관 또는 비경구로 제공될 수 있고, 경구 경로가 바람직한 방식이다. 조성물 중 활성 화합물의 함량은 총 조성물 중량당 약 0.5 내지 100%, 바람직한 약 0.5 내지 약 20%이다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서 또는 특정 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 대상자에게 제공될 수 있다.
스테로이드 수용체 의존 질환 또는 상태, 예를 들면, 내분비 암 및 전립샘 암 및 유방 암을 포함하는 장애의 치료에서, 치료학적 제제 및/또는 다른 치료제 (예를 들면, 방사선 요법)의 병용은 종종 유리하다. 투여되는 두번째 (또는 세번째) 제제가 일차 치료학적 제제와 동일하거나 상이한 작용 기전을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들면, 전립샘 암 또는 유방 암의 치료에 유용한 다른 항-암 치료제와 병용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 화합물이 다른 항암제 및 암 치료제와 병용하여 사용되어야 한다는 내용의 지시서와 함께 패키징될 수 있다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 제제의 병용물을 키트 형태로 포함하고, 상기 키트 형태에서, 예를 들면, 이들이 함께 패키징되거나 키트로서 함께 판매되는 개별 패키지로 존재하거나, 이들이 함께 제형화되어 패키징된다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량은 글루코코르티코이드 및/또는 미네랄로코르티코이드와 함께 및, 임의로, 하나 이상의 항암제와 함께 공동-투여된다.
적합한 글루코코르티코이드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손을 포함한다. 적합한 미네랄로코르티코이드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 11-데속시코르티손 및 데옥시코르티코스테론 아세테이트를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에 추가하여 투여될 수 있는 임의의 다른 항암제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다:
- 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제 (예를 들면, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다롤루타미드);
- 스테로이드생성 억제제 (예를 들면, CYP17A1 억제제, 예를 들면, 아비라테론 아세테이트 및 세비테로넬);
- 화학요법제 (예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀);
- 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜 및 풀베스트란트);
- 후생 조절제 (예를 들면, BET 억제제 및 HDAC 억제제);
- mTOR 억제제 (예를 들면, 에베롤리무스);
- AKT 억제제 (예를 들면, AZ5363);
- 방사성의약품 (예를 들면, 알파라딘);
- GnRH/LHRH 유사체 (예를 들면, 류프로렐린);
- PI3K 억제제 (예를 들면, 이델랄리시브); 및
- CDK4/6 억제제 (예를 들면, 리보사이클리브).
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량을 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제의 치료학적 유효량에 추가하여 이를 필요로 하는 대상자에게 투여한다:
- 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제 (예를 들면, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다롤루타미드);
- 스테로이드생성 억제제 (예를 들면, CYP17A1 억제제, 예를 들면, 아비라테론 아세테이트 및 세비테로넬);
- 화학요법제 (예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀);
- 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜 및 풀베스트란트);
- 후생 조절제 (예를 들면, BET 억제제 및 HDAC 억제제);
- mTOR 억제제 (예를 들면, 에베롤리무스);
- AKT 억제제 (예를 들면, AZ5363);
- 방사성의약품 (예를 들면, 알파라딘);
- GnRH/LHRH 유사체 (예를 들면, 류프로렐린);
- PI3K 억제제 (예를 들면, 이델랄리시브); 및
- CDK4/6 억제제 (예를 들면, 리보사이클리브).
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량을 스테로이드생성 억제제 (예를 들면, CYP17A1 억제제)의 치료학적 유효량에 추가하여 이를 필요로 하는 대상자에게 투여한다. 적합한 CYP17A1 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아비라테론 아세테이트 및 세비테로넬을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태에 따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 치료학적 유효량을 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제의 치료학적 유효량에 추가하여 이를 필요로 하는 대상자에게 투여한다. 적합한 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 (AR) 길항제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다롤루타미드를 포함한다.
또한 또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
- 글루코코르티코이드,
- 미네랄로코르티코이드,
- 스테로이드생성 억제제 (예를 들면, CYP17A1 억제제),
- 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제,
- 화학요법제 (예를 들면, 도세탁셀 및 파클리탁셀),
- 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜 및 풀베스트란트),
- 후생 조절제 (예를 들면, BET 억제제 및 HDAC 억제제),
- mTOR 억제제 (예를 들면, 에베롤리무스);
- AKT 억제제 (예를 들면, AZ5363);
- 방사성의약품 (예를 들면, 알파라딘);
- GnRH/LHRH 유사체 (예를 들면, 류프로렐린);
- PI3K 억제제 (예를 들면, 이델랄리시브); 및
- CDK4/6 억제제 (예를 들면, 리보사이클리브).
상기 다른 치료학적 제제는, 본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 경우, 예를 들면, 의사의 데스크 참조(Physicians' Desk Reference; PDR)에 기재된 또는 그렇지 않으면 당해 기술분야의 숙련가에 의해 측정된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사한 다양한 합성 경로로 제조할 수 있다. 본 발명을 하기 실험 및 실시예에 보다 상세하게 설명할 것이다. 실험 및 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예:
중간체 2a: 2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트
Figure pct00029
a) 3급-부틸 5-(하이드라진카보닐)이소인돌린-2-카복실레이트 (3)
2-(3급-부틸)5-메틸 이소인돌린-2,5-디카복실레이트 (3.50 g, 12.6 mmol, 1.0 eq.)의 25 mL의 EtOH 중 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (0.40 g, 0.40 mL, 12.6 mmol, 1.0 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.2. 수율 4.5 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 278.09.
b) 3급-부틸 5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (5)
3급-부틸 5-(하이드라진카보닐)이소인돌린-2-카복실레이트 (4.5 g, 16.2 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸오르토포메이트 (50 mL)를 100 mL 밀봉관에 수집하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 5/5) = 0.3. 수율 0.6 g, 13%. MS (ESI) m/z [M+1]+: 288.03.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 4.31-4.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
c) 2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트 (2a)
3급-부틸 5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.24 g, 2.09 mmol, 1.0 eq.)의 10 mL DCM 중 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.2. 수율 0.6 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:188,08.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (bs, 2H), 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.62 (s, 4H).
중간체 2b 및 2c: 5-(이소인돌린-5-일)옥사졸 염화수소 (2b) 및 2-(이소인돌린-5-일)옥사졸 염화수소 (2c)
Figure pct00030
a) 3급-부틸 5-(옥사졸-5-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (4a) 및 3급-부틸 5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (4b)
3급-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카복실레이트 (2.0 g, 6.73 mmol, 1.0 eq.)의 20 mL의 DMA 중 용액에, 옥사졸 (1.85 g, 26.9 mmol, 4 eq.), 세슘 카보네이트 (5.47 g, 16.8 mmol, 2.5 eq.) 및 피발산 (0.28 g, 2.69 mmol, 0.4 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 이러한 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 후속적으로 팔라듐(II) 아세테이트 (0.83 g, 0.34 mmol, 0.05 eq.) 및 디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀 (0.12 g, 0.34 mmol 0.05 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-20% EtOAc를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 2개의 위치이성체를 별도로 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.2. 수율s 0.42 g, 22 % and 0.72 g, 37 %. MS(ESI) m/z [M+1]+: 287.01.
중간체 (4a): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.63-7.90 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
중간체 (4b): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
b) 5-(이소인돌린-5-일)옥사졸 염화수소 (2b)
3급-부틸 5-(옥사졸-5-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.25 g, 0.87 mmol, 1.0 eq.)를 EtOAc 중 HCl (12.0 mL, 1.0 M 용액)로 EtOAc (30 mL) 및 MeOH (2 mL)에서 12 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.20 g (조 물질). MS(ESI) m/z [M+1]+:187.08. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (bs, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.53-4.62 (m, 4H).
c) 2-(이소인돌린-5-일)옥사졸 염화수소 (2c)
3급-부틸 5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.25 g, 0.87 mmol, 1.0 eq.)를 EtOAc 중 HCl (12.0 mL, 1.0 M 용액)로 EtOAc (30 mL) 및 MeOH (2 mL)에서 12 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.20 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:187.08. 1H-NMR (400 MHz, /DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.50-4.59 (m, 4H).
중간체 2d: 5-(이소인돌린-5-일)이속사졸 염화수소
Figure pct00031
a) 3급-부틸 (E)-5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)이소인돌린-2-카복실레이트 (3)
3급-부틸 5-아세틸이소인돌린-2-카복실레이트 (0.9 g, 3.40 mmol, 1.0 eq.)의 12 mL DMF 중 용액에 DMF-DMA (40 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조 생성물을 다음 단계로 정제 없이 전달하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.89 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:317.20.
b) 3급-부틸 5-(이속사졸-5-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (4)
3급-부틸 (E)-5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.85 g, 2.68 mmol, 1.0 eq.) 및 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 (0.22 g, 3.22 mmol, 1.2 eq.)의 40 mL EtOH 중 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.55 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M-1]+: 285.01. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.60-4.68 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
c) 5-(이소인돌린-5-일)이속사졸 염화수소 (2d)
3급-부틸 5-(이속사졸-5-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.35 g, 1.22 mmol, 1.0 eq.)를 EtOAc 중 HCl (20.0 mL, 1.0 M 용액)로 MeOH (2 mL)에서 12 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.2. 수율 0.27 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:187.03. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (s, 4H).
중간체 2e: 3-(이소인돌린-5-일)이속사졸 트리플루오로아세테이트
Figure pct00032
a) 3급-부틸 5-포밀이소인돌린-2-카복실레이트 (3)
3급-부틸 5-(하이드록시메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (1.00 g, 4.01 mmol, 1.00 eq.)의 DCM:DMSO의 혼합물 (5:1, 24 mL) 중 용액에 Et3N (2.86 g, 3.9 mL, 28.1 mmol, 7.0 eq.) 및 황 트리옥사이드 피리딘 (3.18 g, 20.0 mmol, 5.0 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 5/5) = 0.4. 수율 0.96 g, 96 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 248.10. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
b) 3급-부틸 (E)-5-((하이드록시이미노)메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (4)
3급-부틸 5-포밀이소인돌린-2-카복실레이트 (0.96 g, 3.87 mmol, 1.00 eq.)의 EtOH (90 mL) 중 용액에 Et3N (0.60 g, 0.82 mL, 5.80 mmol, 1.5 eq.) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.41 g, 5.80 mmol, 1.5 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.4. 수율 0.96 g (조 물질). MS (ESI) [M+1]+: 263.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
c) 3급-부틸 (Z)-5-(클로로(하이드록시이미노)메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (5)
3급-부틸 (E)-5-((하이드록시이미노)메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.96 g, 3.66 mmol, 1.00 eq.)의 60 mL DMF 중 용액에 N-클로로석신-이미드 (0.49 g, 3.66 mmol, 1.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 다음 단계로 정제 없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 5/5) = 0.4. 수율 1.10 g (조 물질). MS (ESI) 이온화되지 않음. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 1.46 (s, 9H).
d) 3급-부틸 5-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (6)
3급-부틸 (Z)-5-(클로로(하이드록시이미노)메틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (1.10 g, 3.7 mmol, 1.00 eq.)의 20 mL DCM 중 용액에, 트리에틸아민 (1.48 g, 2.01 mL, 13.0 mmol, 3.5 eq.) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (1.20 g, 1.6 mL, 11.1 mmol, 3.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.4. 수율 1.2 g, 90%. MS (ESI) m/z [M+1]+: 359.11. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.80 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 1H), 4.60-4.81 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.38 (s, 9H).
e) 3급-부틸 5-(이속사졸-3-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (7)
3급-부틸 5-(5-(트리메틸실릴)이속사졸-3-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (1.20 g, 3.3 mmol, 1.00 eq.)의 25 mL MeOH 중 용액에, 칼륨 카보네이트 (0.60 g, 5.0 mmol, 1.5 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 5/5) = 0.4. 수율: 1.1 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1-56]+: 231.04. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 4.61-4.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
f) 3-(이소인돌린-5-일)이속사졸 트리플루오로아세테이트 (2e)
3급-부틸 5-(이속사졸-3-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.3 g, 1.05 mmol)를 DCM (20 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)로 처리하여 표제 생성물을 흑색 고무 매쓰(mass)로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.3 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:187.05. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (bs, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 4H).
중간체 2f: 2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드
p46
Figure pct00033
a) 3급-부틸 5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (4)
2-브로모-1,3,4-티아디아졸 (0.50 g, 3.05 mmol, 1.00 eq.)의 디옥산 및 물의 혼합물 (2:1, 15 mL) 중 용액에, 3급-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (1.88 g, 5.49 mmol, 1.8 eq.) 및 세슘 카보네이트 (1.97 g, 6.10 mmol, 2.0 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.35 g, 0.30 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.4. 수율 0.43 g, 91 %. MS(ESI) m/z [M+1]+: 304.05.
b) 2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드 (2f)
3급-부틸 5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.40 g, 1.32 mmol)를 EtOAc (10 mL) 중 EtOAc 중 HCl (10.0 mL, 1.0 M 용액)로 12 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.24 g (조 물질). MS(ESI) m/z [M+1]+: 203.97. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.56-4.60 (m, 4H).
중간체 2g: 5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린 트리플루오로아세테이트
Figure pct00034
a) 3급-부틸 5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (4)
3급-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카복실레이트 (2.0 g, 6.73 mmol, 1.00 eq.)의 20 mL의 DMA 중 용액에 1H-피라졸 (0.91 g, 13.4 mmol, 2.0 eq.) 및 칼륨 카보네이트 (2.7 g, 20.2 mmol, 3.0 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 이후에 DMEDA (0.29 g, 3.36 mmol, 0.5 eq.) 및 CuI (0.63 g, 3.3 mmol, 0.5 eq.)를 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 150℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.6. 수율 0.5 g, 26 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 286.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
b) 5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린 트리플루오로아세테이트 (2g)
3급-부틸 5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.4 g, 1.40 mmol, 1.0 eq.)를 DCM (20 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2 mL)로 25℃에서 16 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.35 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:186.02. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50-9.80 (bs, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 4H).
중간체 2h: 3-(이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트
Figure pct00035
a) 3급-부틸 5-(N-하이드록시카밤이미도일)이소인돌린-2-카복실레이트 (3)
100 mL 밀봉관에서 3급-부틸 5-시아노이소인돌린-2-카복실레이트 (1.3 g, 5.32 mmol, 1.0 eq.)를 30 mL의 EtOH 중에 질소 분위기하에 용해시켰다. 이어서, Et3N (4.5 g, 6.1 mL, 42.6 mmol, 8.0 eq.) 및 NH2OH.HCl (1.1 g, 15.9 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 EtOH로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.6. 수율 1.4 g (조 물질).MS (ESI) m/z [M+1]+: 278.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H), 5.72-5.89 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
b) 3급-부틸 5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (4)
100 mL 밀봉관에서 3급-부틸 5-(N-하이드록시카밤이미도일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.85 g, 3.06 mmol, 1.0 eq.)를 15 mL의 트리에틸오르토포메이트에 질소 분위기하에 용해시켰다. 이어서, TFA (0.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 3/7) = 0.5. 수율 0.88 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1-100]+: 188.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
c) 3-(이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트 (2h)
3급-부틸 5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.4 g, 1.39 mmol, 1.0 eq.)를 DCM (12 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2 mL)로 25℃에서 2 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 흑색 고무 액체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.41 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+:188.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 9.58 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.58-4.63 (m, 4H).
중간체 2i: 2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-5-일)에탄-1-올 염화수소
a) 3급-부틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (3)
3급-부틸 5-포밀이소인돌린-2-카복실레이트 (2.5 g, 10.1 mmol, 1.0 eq.)의 10 mL의 DMF 중 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (3.5 g, 25.3 mmol, 2.5 eq.) 및 칼륨 카보네이트 (1.39 g, 10.1 mmol, 1.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후, 출발 물질을 소모하고, 무극성 스팟을 TLC에서 관찰하였다. 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 잔사를 10 mL MeOH에 용해시키고, K2CO3 (0.7 g, 5.06, 0.5 eq.)를 첨가하고, 이어서, 0.25 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 상기한 바와 같이 건조하여 세척하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.6. 수율 1.5 g, 47 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 318.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31-7.47 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 5.12-5.24 (m, 1H), 4.39-4.80 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
b) 2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-5-일)에탄-1-올 염화수소 (2i)
3급-부틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이소인돌린-2-카복실레이트 (0.40 g, 1.26 mmol, 1.0 eq.)를 EtOAc (10 mL) 중 EtOAc 중 HCl (10.0 mL, 1.0 M 용액)로 12 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.25 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 218.04. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (bs, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.16-5.27 (m, 1H), 4.50 (s, 4H).
중간체 3: 3급-부틸 6-(1-하이드록시에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00036
a) 3급-부틸 6-(메톡시(메틸)카바모일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00037
2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 (0.241 g, 1.0 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.122 g, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.80 ml, 5.74 mmol)의 무수 DMF (2.0 ml) 중 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 (EtOAc 중 50%, 0.80 ml, 1.358 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, 이어서, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.23 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26-3.43 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
b) 3급-부틸 6-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00038
3급-부틸 6-(메톡시(메틸)카바모일)-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.23 g, 0.809 mmol)의 무수 THF (3.0 ml) 중 냉각된 (0-5℃) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 0.40 ml, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0-5℃에서, 이어서, 밤새 RT에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 및 물을 첨가하여 켄칭하고, 이어서, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.19 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (quint, 1H), 2.27-2.42 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
c) 3급-부틸 6-(1-하이드록시에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00039
3급-부틸 6-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.19 g, 0.794 mmol)의 무수 메탄올 (3.0 ml) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.045 g, 1.191 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 RT에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.19 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.92 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 2.06-2.25 (m, 3H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 1H), 1.09 (d, 3H).
하기 중간체를 표에 기재된 출발 물질로부터 실시예 10(a)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
하기 합성 예에서 분취용 HPLC 방법 A, B 또는 C를 참조한다.
분취용 HPLC 방법:
방법 A:
장치: Agilent technologies 1260 infinity 칼럼: SUNFIRE C-18, 10 마이크론, 19 x 250 mm; 구배 [시간 (min)/A 중 용매 B (%)]: 0.01/10, 3.00/10, 13.00/35; 용매: 용매 A = 물 중 0.1 % TFA; 용매 B = 아세토니트릴; 검출 파장 214 nm; 유속 20 mL/min.
방법 B:
장치: Agilent technologies 1260 infinity 칼럼: X select 헥실 페닐, 5 마이크론, 19 x 250 mm; 구배 [시간 (min)/A 중 용매 B (%)]: 0.01/15, 3.00/15, 12.00/35, 16.00/35; 용매: 용매 A = 물 중 0.1 % TFA; 용매 B = 아세토니트릴; 검출 파장 214 nm; 유속 15 mL/min.
방법 C:
장치: Agilent technologies 1260 infinity 칼럼: X bridge shield, 10 마이크론, 19 x 250 mm; 구배 [시간 (min)/A 중 용매 B (%)]: 0.01/45, 3.00/45, 13.00/65, 14.00/65; 용매: 용매 A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B = 아세토니트릴; 검출 파장 214 nm; 유속 18 mL/min.
실시예 1.
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(((메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 1)
Figure pct00042
2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.29 g, 0.86, 1.0 eq.)의 CH3CN (30 mL) 중 용액에 DIPEA (0.55 g, 4.3 mmol, 5.0 eq.) 및 2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸, 트리플루오로아세테이트 염 (0.25 g, 0.86 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 지시된 바와 같이 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서, R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.070 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.75-1.91 (m, 3H), 1.21-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 487.4.
실시예 2.
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(옥사졸-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 2)
Figure pct00043
실시예 1의 과정 후, 2-(이소인돌린-5-일)옥사졸 염화수소 (0.2 g, 0.90 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.30 g, 0.90 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.46 g, 3.60 mmol, 4.0 eq.)로 70℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 12.03 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.021 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42-4.53 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+1)+ 486.3.
실시예 3.
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 3)
Figure pct00044
실시예 1의 과정 후, 2-(이소인돌린-5-일)옥사졸 염화수소 (0.2 g, 0.90 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.30 g, 0.90 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (0.46 g, 3.60 mmol, 4.0 eq.)로 70℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 12.46 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.011 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, 2H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.49-6.58 (m, 1H), 4.42-4.85 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.3.
실시예 4.
2-((5-(이속사졸-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 4)
Figure pct00045
실시예 1의 과정 후, 5-(이소인돌린-5-일)이속사졸 염화수소 (0.27 g, 1.22 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN (15 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.41 g, 1.22 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.79 g, 1.1 mL, 6.10 mmol, 5.0 eq.)로 80℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.2. 수율 0.048 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.30-4.48 (m, 4H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.3.
실시예 5.
2-((5-(이속사졸-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 5)
Figure pct00046
실시예 1의 과정 후, 3-(이소인돌린-5-일)이속사졸 트리플루오로아세테이트 (0.3 g, 1.06 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.35 g, 1.06 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.68 g, 0.98 mL, 5.30 mmol, 5.0 eq.)로 80℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 11.78 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.019 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s,1H), 8.21 (s,1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.49-6.60 (m, 1H), 4.10-4.80 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 1.84 (d, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 486.2.
실시예 6.
2-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 6)
Figure pct00047
실시예 1의 과정 후, 2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드 (0.20 g, 0.83 mmol)를 CH3CN (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.28 g, 0.83 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.54 g, 0.76 mL, 4.15 mmol, 5.0 eq.)로 80℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 11.43 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 1/9) = 0.3. 수율 0.044 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.48 (s, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 503.2.
실시예 7.
2-((5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 7)
Figure pct00048
실시예 1의 과정 후, 5-(1H-피라졸-1-일)이소-인돌린 트리플루오로아세테이트 (0.35 g, 1.24 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.41 g, 1.24 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.80 g, 1.14 mL, 6.2 mmol, 5.0 eq.)로 90℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 11.33 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.060 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43-4.54 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 1.83-1.86 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 485.3.
실시예 8.
2-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 8)
Figure pct00049
실시예 1의 과정 후, 3-(이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트 (0.4 g, 1.40 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN (50 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.47 g, 1.40 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.90 g, 1.3 mL, 7.0 mmol, 5.0 eq.)로 90℃에서 12 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 화합물의 TFA 염을 표제 생성물을 CH3CN (5 mL) 중 0.1 % 수성 TFA과 함께 15 분 동안 교반하고, 이어서, 동결건조하여 합성하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.34 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: m/z 487.2.
실시예 9.
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(2,2,2트리플루오로하이드록시에틸) 이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 9)
Figure pct00050
실시예 1의 과정 후, 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.25 g, 0.75 mmol, 1.0)을 CH3CN (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-5-일)에탄-1-올 염화수소 (0.28 g, 1.12 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (0.48 g, 0.69 mL, 3.75 mmol, 5.0 eq.)로 65℃에서 12 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.25 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.77 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 517.3.
실시예 10.
2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 (화합물 10)
Figure pct00051
a) 메틸 3-요오도-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤조에이트 (4)
메틸 4-하이드록시-3-요오도벤조에이트 (20.0 g, 71.9 mmol, 1.0 eq.)의 400 mL의 DMF 중 용액에 (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄-설포네이트 (19.5 g, 71.9 mmol, 1.0 eq.) 및 칼륨 카보네이트 (14.5 g, 107.91 mmol, 1.5 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 빙냉수로 켄칭하여 침전물을 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 이러한 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 6/4) = 0.5. 수율 28.1 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 454.10. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H).
b) 메틸 3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤조에이트 (5)
메틸 3-요오도-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤조에이트 (20.0 g, 44.2 mmol, 1.00 eq.)의 200 mL의 DMSO 중 용액에 나트륨 메탄설피네이트 (9.0 g, 88.3 mmol, 2.0 eq.) 및 나트륨 하이드라이드 (1.76 g, 44.2 mmol, 1.0 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 이어서, 구리 요오다이드 (II) (0.8.38 g, 44.2 mmol, 1.0 eq.) 및 피콜린산 (5.43 g, 44.15 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하고, 이어서, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 잔사를 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 6/4) = 0.2. 수율 12.0 g, 67 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 406.20. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.49 (m, 2H).
c) (3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-메탄올 (6)
메틸 3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤조에이트 (6.0 g, 14.8 mmol, 1.0 eq.)의 20 mL의 THF 중 용액에 리튬 테트라하이드로보레이트 (24.6 mL, 73.98 mmol, 5.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 물질을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.2. 수율 3.2 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 378.18. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.87-2.01 (m, 3H), 1.33-1.47 (m, 2H).
d) 4-((4-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘 (7)
(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)메탄올 (1.70 g, 4.50 mmol, 1.00 eq.)의 50 mL의 CH3CN 및 DMF (2-3 액적) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (8.04 g, 4.9 mL, 67.6 mmol, 15.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. R f (MeOH/EtOAc: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 1.6 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 396.17. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H).
e) 2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 (화합물 10)
2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 트리플루오로아세테이트 (0.4 g, 1.32 mmol, 1.0 eq.)를 4-((4-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)피페리딘 (0.52 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.)으로 DIPEA (0.85 g, 1.2 mL, 6.6 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 CH3CN (20 mL)에서 90℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다. 생성물의 옥살산 염을 MeOH 중 옥살산 (0.5 eq.)을 0℃에서 3시간 동안 이용하고, 이어서, 생성물을 여과하여 합성하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.34 g. 1H NM R(400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.32 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.90-4.30 (m, 8H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
실시예 11.
3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 11)
Figure pct00052
실시예 10의 절차에 따라서, 3-(이소인돌린-5-일)이속사졸 하이드로클로라이드 (0.19 g, 0.63 mmol, 1.0 eq.)를 4-((4-(클로로메틸)-2-(메틸-설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)피페리딘 (0.25 g, 0.63 mmol, 1.0 eq.)로 DIPEA (0.40 g, 0.6 mL, 3.16 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 CH3CN (10 mL)에서 90℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물의 TFA 염을 표제 생성물 0.1 %의 TFA로 CH3CN에서 25℃에서 5 분 동안 처리하여 합성하고, 이어서, 동결건조하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.055 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.94-7.99 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.60-4.78 (s, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H).
실시예 12.
5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 12a) 및
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린 (화합물 12b)
Figure pct00053
a) 5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 12a)
5-브로모이소인돌린 염화수소 (0.5 g, 2.11 mmol, 1.0 eq.)를 4-((4-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘 (1.02 g, 2.59 mmol, 1.2 eq.)로 DIPEA (1.0 g, 1.5 mL, 8.44 mmol, 4.0 eq.)의 존재하에 10 mL의 CH3CN에서 100℃에서 3시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다. R f (MeOH/EtOAc: 0.5/9.5) = 0.2. 수율 0.66 g, 94 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 557.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.88-2.01 (m, 3H), 1.36-1.51 (m, 2H).
b) 2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린 (화합물 12b)
5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (0.36 g, 0.64 mmol, 1.00 eq.)을 1H-피라졸 (0.88 g, 1.29 mmol, 2.0 eq.)로 칼륨 카보네이트 (0.27 g, 1.92 mmol, 3.0 eq.), DMEDA (0.028 g, 0.32 mmol, 0.5 eq.) 및 CuI (0.061 g, 0.32 mmol, 0.5 eq.)의 존재하에 20 mL의 DMA에서 150℃에서 20시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 12.32 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.072 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 545.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62-4.68 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H).
실시예 13.
5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)옥사졸 (화합물 13a) 및
2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)옥사졸 (화합물 13b)
Figure pct00054
5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (0.25 g, 0.45 mmol, 1.0 eq.)을 옥사졸 (0.046 g, 0.67 mmol, 1.5 eq.)로 세슘 카보네이트 (0.36 g, 1.12 mmol, 2.5 eq.), 피발산 (0.018 g, 0.18 mmol, 0.4 eq.), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.006 g, 0.022 mmol, 0.05 eq) 및 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (0.008 g, .022 mmol 0.05 eq)의 존재하에 20 mL의 DMF에서 110℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 C (rt: 10.43 min 및 11.41 min, 칼럼: X Sunfire C18)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 2개의 위치이성체를 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. 수율 0.008 g (화합물 13a) 및 0.005 g (화합물 13b).
화합물 13a: MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 4H), 7.31 (dd, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.80-3.95 (m, 5H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
화합물 13b: MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.85-3.95 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H).
실시예 14.
5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린-5-일)티아졸 (화합물 14)
Figure pct00055
5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (0.5 g, 0.90 mmol, 1.0 eq.)을 티아졸 (0.098 g, 1.16 mmol, 1.3 eq.)로 세슘 카보네이트 (0.73 g, 2.24 mmol, 2.5 eq.), 피발산 (0.04 g, 0.35 mmol, 0.4 eq.), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.01 g, 0.04 mmol, 0.05 eq.) 및 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (0.02 g, 0.04 mmol 0.05 eq)의 존재하에 20 mL의 DMF에서 110℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 B (rt: 10.36 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.050 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 562.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.84 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.58-4.75 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H).
실시예 15.
1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)에탄-1-온 (화합물 15a),
3-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린-5-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 15b) 및
5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 15c)
Figure pct00056
a) 1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)에탄-1-온 (화합물 15a)
5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (2.0 g, 3.59 mmol, 1.0 eq.)의 20 mL DMA 중 용액에, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (2.0 g, 5.53 mmol, 1.4 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.13 g, 0.17 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 2 N HCl (10 mL)에 용해시키고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3 회), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-25 % 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (MeOH/EtOAc: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.8 g, 43 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 521.38.
b) 3-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린-5-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 15b)
1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)벤질)이소인돌린-5-일)에탄-1-온 (1.0 g, 1.92 mmol, 1.0 eq.)을 DMF 중 DMF-DMA (40 mL)로 90℃에서 16 시간 동안 표제 생성물을 황색 고무 매쓰로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.9 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 576.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.90-1.95 (m, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H).
c) 5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 15c)
3-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린-5-일)프로프-2-엔-1-온 (0.9 g, 1.56 mmol, 1.0 eq.)을 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 (0.32 g, 4.6 mmol, 3.0 eq.)로 40 mL의 EtOH에서 80℃에서 3시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 B (rt: 14.01 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.10 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.67 (bs, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 546.4.
실시예 16.
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 16a),
N-하이드록시-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)벤질)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 16b) 및
3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (화합물 16c)
Figure pct00057
a) 2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 16a)
이소인돌린-5-카보니트릴 하이드로클로라이드 (0.9 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.)를 4-((4-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘 (1.97 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.)로 DIPEA (3.88 g, 5.2 mL, 30.0 mmol, 6.0 eq.)의 존재하에 CH3CN (15 mL)에서 80℃에서 4 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.6. 수율 0.7 g, 61 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 504.23.
b) N-하이드록시-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)벤질)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 16b)
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-벤질)이소인돌린-5-카보니트릴 (0.3 g, 0.6 mmol, 1.0 eq.)을 NH2OH.HCl (0.04 g, 0.6 mmol, 1.0 eq.)로 Et3N (0.32 g, 0.4 mL, 3.0 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 EtOH (10 mL)에서 90℃에서 12 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. 수율 0.28 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 537.15.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 3.60 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.88-1.95 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H).
c) 3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (화합물 16c)
N-하이드록시-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (0.28 g, 0.52 mmol, 1.0 eq.)를 트리메틸오르토포메이트 (10 mL)로 TFA (0.1 mL)의 존재하에 70℃에서 2 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. 수율 0.14 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 547.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.60-4.80 (m, 6H), 4.14 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H).
실시예 17.
2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 17a) 및
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(1-(5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)-에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 17b)
Figure pct00058
a) 5-(벤질옥시)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-피란-4-온
5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카브알데히드 (10.0 g, 43.4 mmol, 1.0 eq.)의 300 mL의 THF 중 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3.0 M 용액) (23 mL, 69.5 mmol, 1.6 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.2. 수율 6.0 g, 56 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 247.07.
b) 1-(5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸 메탄설포네이트
5-(벤질옥시)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-피란-4-온 (4.0 g, 16.3 mmol, 1.0 eq.)의 50 mL의 THF 중 용액에 Et3N (4.9 g, 6.6 mL, 48.8 mmol, 3.0 eq.) 및 메탄설포닐 클로라이드 (2.8 g, 1.8 mL, 24.4 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 4/6) = 0.3. 수율 4.0 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 325.14. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H).
c) 5-(벤질옥시)-2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온
1-(5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸 메탄설포네이트 (2.2 g, 6.8 mmol, 1.0 eq.)를 5-브로모이소인돌린 (2.0 g, 6.8 mmol, 1.0 eq.)로 DIPEA (2.6 g, 3.6 mL, 20.3 mmol, 3.0 eq.)의 존재하에 20 mL의 CH3CN에서 70℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.8. 수율 1.5 g, 52 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 426.14.
d) 2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온
5-(벤질옥시)-2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (1.4 g, 3.3 mmol, 1.0 eq.) 및 10 mL의 진한 HCl을 30 mL 반응 바이알에 수집하였다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계로 정제 없이 전달하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.1. 수율 1.05 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 336.11.
e) 2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 17a)
2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (1.05 g, 3.12 mmol, 1.0 eq.)의 10 mL의 DMSO 중 용액에 (1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)-메틸 메탄설포네이트 (0.84 g, 3.13 mmol, 1.0 eq.), 세슘 카보네이트 (2.04 g, 6.25 mmol, 2.0 eq.) 및 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (0.10 g, 0.31 mmol, 0.1 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 백색 고무 매쓰를 조 생성물로서 수득하였다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.25 g, 16 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 511.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.80-3.94 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.80 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H).
f) 5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(1-(5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 17b)
2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.10 g, .19 mmol, 1.0 eq.)의 5 mL의 디옥산 중 용액을 아르곤을 사용하여 10 분 동안 탈기하였다. 이어서, 2-(트리부틸스타닐)옥사졸 (0.084 g, 0.23 mmol, 1.2 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.022 g, 0.02 mmol , 0.1 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 아르곤으로 10 분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 방법 C (rt 13.17 min)를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 이러한 화합물의 TFA 염을 화합물을 완충액으로서 0.1 % TFA를 사용하는 역상 칼럼을 통해 통과시켜 제조하여 표제 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.4. 수율 0.02 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 500.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 2H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52-6.61 (m, 1H), 4.35-4.71 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 7H), 2.86 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H).
실시예 18.
2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 18a),
N-하이드록시-2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 18b) 및
2-(1-(5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 18c)
Figure pct00059
a) 2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 18a)
2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.65 g, 1.27 mmol, 1.0 eq.)의 1,4-디옥산 (15 mL) 중 용액에, 아연 (II) 시아나이드 (0.44 g, 3.8 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.29 g, 0.25 mmol, 0.2 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 다시 탈기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 물질을 용리액으로서 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.3. 수율 0.25 g, 43 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 458.36.
b) N-하이드록시-2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 18b)
2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)이소인돌린-5-카보니트릴 (0.25 g, 0.546 mmol, 1.0 eq.)을 하이드록실-아민 하이드로클로라이드 (0.075 g, 1.09 mmol, 2.0 eq.)로 Et3N (0.22 g, 0.30 mL, 2.18 mmol, 4.0 eq.)의 존재하에 10 mL의 EtOH에서 70℃에서 18시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.26 g, 97 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 491.37. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91-10.19 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.84-3.99 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 3H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.39-49 (m, 2H).
c) 2-(1-(5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 18c)
N-하이드록시-2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (0.4 g, 0.85 mmol, 1.0 eq.)를 트리메틸 오르토포메이트 (1.7 g, 1.8 mL, 16.3 mmol, 20.0 eq.)로 60℃에서 18시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 C (rt: 13.24 min, 칼럼: X bridge C18)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.5. 수율 0.011 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.89 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.92-4.05 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.57 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.23-1.33 (m, 2H).
실시예 19.
2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸-설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 19)
Figure pct00060
a) 2-((5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로이소-퀴놀린-2-윰
5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카브알데히드 (1.0 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.)의 10 mL DCE 중 용액에 테트라하이드로이소퀴놀린 (0.57 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) 및 아세트산 (0.3 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조 생성물 (질소 조건하에 -40℃에서 저장함)을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헵탄: 5/5) = 0.3. 수율 1.5 g (조 물질). MS(ESI) m/z [M+1]+: 347.25.
b) 5-(벤질옥시)-2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-피란-4-온
100 mL 밀봉관에서, 2-((5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-윰 (1.5 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.)을 60 mL의 CH3CN에 용해시켰다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (6.8 g, 47.5 mmol, 11.0 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 5/5) = 0.3. 수율 0.4 g, 22 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 416.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.14-7.43 (m, 9H), 6.43 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H).
c) 2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온
5-(벤질옥시)-2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-tri-플루오로-에틸)-4H-피란-4-온 ( 0.30 g, 0.72 mmol, 1.0 eq.)을 진한 HCl (3 mL) 및 AcOH (0.6 mL)로 65℃에서 16 시간 동안 처리하여 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 4/6) = 0.6. 수율 0.13 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 326.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H).
d) 2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸-설포닐) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 19)
2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.13 g, 0.39 mmol, 1.0 eq.)을 (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 ( 0.11 g, 0.44 mmol, 1.1 eq.)로 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (0.077 g, 0.24 mmol, 0.6 eq.) 및 세슘 카보네이트 ( 0.26 g, 0.80 mmol, 2.0 eq.)의 존재하에 DMSO (10 mL)에서 60℃에서 2 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 13.53 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 1/9) = 0.3. 수율 0.095 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 4H), 2.68-2.74 (m, 4H), 1.81-1.84 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H).
실시예 20.
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 20)
Figure pct00061
a) 3급-부틸 4-(((6-(하이드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트
5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4H-피란-4-온 (10.0 g, 70.4 mmol, 1.0 eq.)을 3급-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (29.0 g, 105.6 mmol, 1.5 eq.)로 칼륨 카보네이트 (29.1 g, 211.1 mmol, 3.0 eq.)의 존재하에 120 mL의 DMF에서 70℃에서 16 시간 동안 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
R f (EtOAc/헵탄: 10/0) = 0.4. 수율 8.1 g, 34 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 340.31. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.04-1.16 (m, 2H).
b) 3급-부틸 4-(((6-포밀-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
250 mL 밀봉관에서 4-(((6-(하이드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 (8.1 g, 23.9 mmol, 1.0 eq.)를 100 mL의 MeOH에 용해시켰다. 이어서, 활성화된 이산화망간 (10.63 g, 10.63 mmol, 5.0 eq.)을 용액에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 수득한 용액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.4. 수율 5.2 g, 65 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 337.9.
c) 3급-부틸 4-(((4-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(((6-포밀-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 (5.2 g, 15.40 mmol, 1.0 eq.)의 100 mL의 DMF 중 용액에 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란 (3.42 mL, 23.1 mmol, 1.5 eq.) 및 칼륨 카보네이트 (0.21 g, 1.54 mmol, 0.1 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.4. 수율 3.0 g, 47 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 408.05.
d) 3급-부틸 4-(((4-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-에틸)-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(((4-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 2.45 mmol, 1.0 eq.)의 20 mL의 DCM 중 용액에 피리딘 (0.58 g, 0.58 mL, 7.35 mmol, 3.0 eq) 및 트리플루오로메탄-설폰산 무수물 (1.72 g, 1.03 mL, 6.14 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헥산: 8/2) = 0.7. 수율 1.2 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 540.05.
e) 3급-부틸 4-(((6-(1-아지도-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(((4-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(((트리플루오로메틸)-설포닐)-옥시)에틸)-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 2.23 mmol, 1.0 eq.)의 20 mL의 DMF 중 용액에 나트륨 아지드 (0.25 g, 5.56 mmol, 2.5 eq.)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 물질을 다음 단계로 추가 정제없이 전달하였다. R f (EtOAc/헥산: 8/2) = 0.4. 수율 1.2 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 433.09.
f) 3급-부틸 4-(((6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(((6-(1-아지도-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.2 g, 2.78 mmol, 1.0 eq.)의 10 mL MeOH 중 용액에 10% Pd/C (50% wet, 0.6 g, 0.28 mmol)를 25℃에서 질소 분위기에서 첨가하였다. 이어서, H2 가스를 반응 혼합물 내로 수소 벌룬을 통해 퍼징하고, 수득한 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 유기 분획을 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 EtOAc 중 0-10% MeOH를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.2. 수율 0.2 g, 22 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 407.09.
g) 3급-부틸 4-(((4-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(((6-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.2 g, 0.49 mmol, 1.0 eq.)의 10 mL의 CH3CN 중 용액에, 1,2-비스(브로모메틸)벤젠 (0.38 g, 1.47 mmol, 3.0 eq.) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.19 g, 0.27 mL, 1.42 mmol, 3.0 eq.)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 65℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 잔사를 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용리액으로서 EtOAc 중 0-10% MeOH를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.2. 수율 0.05 g, 20%. MS (ESI) m/z[M+1]+: 509.09. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.69 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.01-1.15 (m, 2H).
h) 5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 20)
3급-부틸 4-(((4-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.35 g, 0.68 mmol, 1.0 eq.)의 EtOAc 중 용액에, EtOAc 중 HCl (5.0 mL, 1.0 M 용액)을 첨가하고, 이어서, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 매쓰를 농축하여 조 생성물을 갈색 고무 매쓰로서 수득하였다. 조 생성물을 50 mL의 THF에 용해시키고, Et3N (0.21 g, 0.29 mL, 2.06 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 이어서, 메탄 설포닐 클로라이드 (0.12 g, 0.08 mL, 1.03 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 방법 C (rt: 11.98, 칼럼: Sunfire C-18)를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (MeOH/DCM: 0.5/9.5) = 0.3. 수율 0.006 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 5.05 (q, 1H), 4.11-4.16 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 3H), 1.26-1.29 (m, 2H).
실시예 21.
2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 21)
Figure pct00062
a) 3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드
(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-페닐)메탄올 (3.0 g, 7.94 mmol, 1.0 eq.)을 활성화된 이산화망간 (3.4 g, 39.7 mmol, 5.0 eq.)으로 40 mL의 MeOH에서 60℃에서 12 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.4. 수율 2.0 g, 67 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 376.13. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H).
b) 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)에탄-1-올
(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드 (2.0 g, 5.327 mmol, 1.0 eq.)를 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (3.0 g, 21.31 mmol, 4.0 eq.)로 칼륨 카보네이트 (0.36 g, 2.6 mmol, 0.5 eq.)의 존재하에 20 mL의 DMF에서 0℃에서 4 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.4. 수율 1.1 g, 46 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 445.99. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H).
c) 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트
2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에탄-1-올 (1.1 g, 3.7 mmol, 1.0 eq.)을 메탄-설포닐 클로라이드 (0.42 g, 3.69 mmol, 1.5 eq.)로 Et3N (0.37 g, 3.7 mmol, 1.5 eq)의 존재하에 20 mL의 DCM에서 0℃에서 2 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.6. 수율 1.7 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 523.89.
d) 4-((4-(1-아지도-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)피페리딘
2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트 (1.3 g, 2.48 mmol, 1.0 eq.)를 나트륨 아지드 (1.6 g, 24.8 mmol, 10.0 eq.)로 20 mL의 DMF에서 90℃에서 12 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.5. 수율 1.2 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 471.07.
e) 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)에탄-1-아민
4-((4-(1-아지도-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-1-(메틸설포닐)피페리딘 (1.2 g, 2.55 mmol, 1.0 eq.)을 백금 옥사이드 (2.90 g, 12.8 mmol, 5.0 eq.)로 20 mL의 MeOH에서 25℃에서 2 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고무 매쓰로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.2 (닌히드린). 수율 0.35 g, 31 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 445.11. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.60 (bs, 2H), 1.90-1.99 (m, 3H), 1.32-1.49 (m, 2H).
f) 2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일) 메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 21)
2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에탄-1-아민 (0.2 g, 0.45 mmol, 1.0 eq.)을 1,2-비스(브로모메틸)벤젠 (0.35 g, 1.35 mmol, 3.0 eq.)로 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.17 g, 1.35 mmol, 3.0 eq.)의 존재하에 10 mL의 CH3CN 중에서 65℃에서 12 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 C (rt: 13.28 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. R f (EtOAc/헵탄: 8/2) = 0.5. 수율 0.035 g. MS (ESI) m/z (M+H)+: 547.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H).
실시예 22.
2-(2,2-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 22)
Figure pct00063
a) 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에탄-1-올
3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (20.0 g, 93.5 mmol, 1.0 eq.)의 THF (200 mL) 및 HMPA (3.0 mL) 중 용액에, ((디플루오로메틸)설포닐)벤젠 (18.0 g, 93.5 mmol, 1.0 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (93.5 mL, THF 중 1.0 M, 93.5 mmol, 1.0 eq.)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 3 일 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 바람직한 분획을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 미백색 점착성 고체로서 수득하였다. 수율 10 g, 26 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 407.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
b) N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에틸)-아세트아미드
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐-설포닐) 에탄-1-올 (10 g, 25 mmol, 1.0 eq.)의 ACN (10 mL) 중 교반된 용액에 0℃에서, H2SO4 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. 수율 11.0 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 448.04. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
c) 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드
N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)-에틸) 아세트아미드 (11.0 g, 24.5 mmol, 1.0 eq.)의 MeOH (100.0 mL), 및 진한 HCl (100.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 10.0 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 405.99. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (bs, 3H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
d) 2-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에틸)-이소-인돌린
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)-에탄-1-아민 (10.0 g, 24.6 mmol, 1.0 eq.) 및 1,2-비스(브로모메틸)벤젠 (13.0 g, 49.2 mmol, 2.0 eq.)를 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (15.9 g, 21 mL, 123 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 CH3CN (100 mL)에서 70℃에서 36시간 동안 처리하고, 이어서, 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 8.0 g, 64 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 507.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 5H), 5.12-5.21 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, 2H).
e) 2-브로모-4-(2,2-디플루오로-1-(이소인돌린-2-일)-2-(페닐설포닐)에틸)페놀
2-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에틸)-이소-인돌린 (8.0 g, 15.7 mmol, 1.0 eq.)을 수성 HBr (200 mL)에서 25℃에서 흡수시켰다. 혼합물을 110℃에서 5 일 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 7.5 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+ 494.01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 5.10-5.25 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H).
f) 3급-부틸 4-((2-브로모-4-(2,2-디플루오로-1-(이소인돌린-2-일)-2-(페닐설포닐)-에틸)-페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
2-브로모-4-(2,2-디플루오로-1-(이소인돌린-2-일)-2-(페닐설포닐)-에틸)-페놀 (3.0 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.)을 3급-부틸 4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 (3.2 g, 11.0 mmol, 1.8 eq.)로 칼륨 카보네이트 (4.2 g, 30.5 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 DMF (50 mL)에서 60℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다. 수율 3.0 g, 72 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 691.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.70-3.82 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 2H).
g) 2-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐-설포닐)에틸)이소인돌린
DCM (20 mL) 중 3급-부틸 4-((2-브로모-4-(2,2-디플루오로-1-(이소인돌린-2-일)-2-(페닐설포닐)에틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (3.0 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.)를 트리플루오로아세트산 (4.9 g, 43.4 mmol, 10.0 eq.)로 처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 3.0 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 591.05.
h) 2-(1-(3-브로모-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에틸)이소인돌린
2-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐-설포닐)에틸)이소인돌린 (3.0 g, 5.07 mmol, 1.0 eq.)의 THF (30.0 mL) 및 H2O (10.0 mL) 중 용액에, 피리미딘-2-일메틸 메탄설포네이트 (1.9 g, 10.2 mmol, 2.0 eq.) 및 Et3N (5.1 g, 7 mL, 51.0 mmol, 10.0 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다. 수율 1.3 g, 38 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 683.16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70-7.92 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 5H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.68 (bs, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H).
i) 2-(1-(3-브로모-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-2,2-디플루오로에틸)이소인돌린
2-(1-(3-브로모-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-메톡시)-페닐)-2,2-디플루오로-2-(페닐설포닐)에틸)이소인돌린 (0.5 g, 0.73 mmol, 1.0 eq.)의 DMF (10 mL) 중 용액에 0℃에서, 아세트산 (0.88 g, 0.837 mL, 14.6 mmol, 20.0 eq.) 및 나트륨 아세테이트 (1.20 g, 14.6 mmol, 20.0 eq.)를 분획으로 첨가하였다. 이어서, 마그네슘 터닝(turning) (0.366 g, 14.6 mmol, 20.0 eq.)을 첨가하고, 반응 매쓰를 16 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올을 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 바람직한 분획을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. 수율 0.13 g, 33 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.14.
j) 2-(2,2-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 22)
2-(1-(3-브로모-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)-2,2-디플루오로에틸)이소인돌린 (0.14 g, 0.25 mmol 1.0 eq.)을 나트륨 메탄설피네이트 (0.13 g, 1.29 mmol, 5.0 eq.)로 칼륨 카보네이트 (0.03 g, 1 0.25 mmol, 1.0 eq.), 구리(I) 요오다이드 (0.048 g, 0.25 mmol, 1.0 eq.) 및 2-피콜린산 (0.061 g, 0.5 mmol, 2.0 eq.)의 존재하에 DMSO (4.0 mL)에서 110℃에서 16 시간 동안 처리하고, 이어서, 방법 A (rt: 13.38 min)를 사용하여 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.012 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 543.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (bs,1H), 8.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.48 (t, 1H), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (bs, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.63-3.94 (m, 4H), 3.39 (bs, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.69- 1.78 (m, 2H).
실시예 23.
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(피페리딘-4-일메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23a),
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일-메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23b) 및
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2H-이소인돌-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일-메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23c)
Figure pct00064
a) 3급-부틸 4-(((6-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
2-(이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 염 (1.0 g, 3.52 mmol, 1.0 eq.)을 3급-부틸 4-(((6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-4-옥소-4H-피란-3- yl)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.47 g, 3.52 mmol, 1.0 eq.)로 Et3N (1.78 g, 2.4 mL, 17.6 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 THF (10 mL), 및 물 (10 mL)에서 65℃에서 4 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. 수율 1.0 g, 33 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 509.25.
b) 2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(피페리딘-4-일메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23a)
3급-부틸 4-(((6-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 1.96 mmol, 1.0 eq.)를 TFA (5 mL)로 DCM (10 mL)에서 0℃에서 1 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. 수율 1.0 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 409.28.
c) 2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일-메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23b)
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(피페리딘-4-일메톡시)-4H-피란-4-온 (1.0 g, 2.4 mmol, 1.0 eq.)을 피리미딘-2-일메틸 메탄-설포네이트 (0.46 g, 2.4 mmol, 1.0 eq.)로 DIPEA (1.6 g, 2.1 mL, 12 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 CH3CN (10 mL)에서 65℃에서 2 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. 수율 0.40 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 501.41. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.71-8.77 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.60-180 (m, 3H), 1.20-135 (m, 2H).
d) 2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2H-이소인돌-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23c)
2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.4 g, 0.8 mmol, 1.0 eq.)의 트리플루오로에탄올 (6 mL) 중 용액에 N2 분위기하에, 클로로[5-메톡시-2-[1-[(4-메톡시-페닐)이미노-N]에틸]페닐-C][(1,2,3,4,5-eta)-1,2,3,4,5-펜타메틸-2,4-사이클로펜타 디엔-1-일]이리듐 (0.049 g, .08 mmol, 0.1 eq.)을 25℃에서 첨가하고, 이어서, 110℃에서 48시간 동안 암실 조건하에 가열하였다. 혼합물을 암실 조건하에 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 이러한 조 생성물을 방법 C (rt; 13.79 min, 칼럼: X select 헥실 페닐)를 사용하는 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 0.04 g. MS (ESI) m/z [M+1]+: 499.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.75 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.20-123 (m, 2H).
실시예 24.
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24a) 및
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24b)
Figure pct00065
a) 3급-부틸 1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-카복실레이트
1,1a,2,7b-테트라하이드로-3H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-3-온 (0.85 g, 5.34 mmol, 1.0 eq.)의 THF (20 mL) 중 용액에, 보란-DMS (6.08 g, 7.60 mL, 80.1 mmol, 15.0 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 이어서, 60℃에서 1 시간 동안 환류하고, 고 진공으로 농축시켜 무색 액체를 수득하였다. 이러한 조 생성물을 DCM (10 mL)에 흡수시켰다. Et3N (1.62 g, 2.23 mL, 16.02 mmol, 3.0 eq.) 및 boc-무수물 (2.33 g, 2.45 mL, 10.6 mmol, 2.0 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 바람직한 분획을 감압하에 농축하여 3급-부틸 1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-카복실레이트를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. 수율 0.40 g, 39%. MS (ESI) m/z [M+1-56]+: 190.11. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.27-4.56 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 1H), 0.69-0.83 (m, 1H).
b) 1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린
3급-부틸 1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-카복실레이트 (0.40 g, 1.63 mmol, 1.0 eq.)를 EtOAc 중 HCl (5.0 mL, 1.0 M 용액)로 EtOAc (2 mL)에서 12 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.20 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 146.02. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (bs, 1H), 9.40-9.70 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 4.01-4.23 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H).
c) 5-(벤질옥시)-2-(1-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온
1a,2,3,7b-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (0.50 g, 3.44 mmol, 1.0 eq.)를 1-(5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸 메탄-설포네이트 (0.54 g, 1.65 mmol, 0.6 eq.)로 Et3N (1.74 g, 2.3 mL, 17.2 mmol, 5.0 eq.)의 존재하에 THF 및 H2O (1:1, 10.0 mL)에서 25℃에서 24 시간 동안 처리하고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 액체을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.40 g, 31 %. MS (ESI) m/z [M+1]+: 374.27. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15, 8.18 (2 s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.34, 6.38 (2 s, 1H), 4.90 (d, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 3H), 0.91-0.98 (m, 1H), 0.71-0.77 (m, 1H).
d) 5-하이드록시-2-(1-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)-에틸)-4H-피란-4-온
5-(벤질옥시)-2-(1-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소-퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (0.40 g, 1.07 mmol, 1.0 mmol)을 진한 HCl (5 mL)에서 16 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 무색 액체를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 수율 0.30 g (조 물질). MS (ESI) m/z [M+1]+: 284.19. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (bs, 1H), 7.97, 8.01 (2 s, 1H), 7.21-7.44 (m, 2H), 6.92-7.11 (m, 2H), 6.35, 6.39 (2 s, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 1.88-198 (m, 1H), 1.40-1.42 (m, 3H), 0.90-0.95 (m, 1H), 0.71-0.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 284.19.
e) 5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24a, 부분입체이성체-1) 및
5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*) -1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24b, 부분입체이성체-2)
5-하이드록시-2-(1-(1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (0.3 g, 1.06 mmol, 1.0 eq.)을 (1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (0.23 g, 1.06 mmol, 1.0 eq.)로 세슘 카보네이트 (0.86 g, 2.65 mmol, 2.5 eq.) 및 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (0.03 g, 0.11 mmol, 0.1 eq.)의 존재하에 DMSO (5 mL)에서 60℃에서 5시간 동안 처리하여 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 이러한 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC로 방법 C (rt: 11.99 min 부분입체이성체-1에 대해, rt: 12.80 min 부분입체이성체-2에 대해)를 사용하여 정제하여 2개의 상응하는부분입체이성체를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 0.03 g 부분입체이성체-1에 대해 및 0.04 g 부분입체이성체-2에 대해.
부분입체이성체-1: MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s,1H),7.22 (d,1H), 7.08 (t, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.87-2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 1.81-1.91- (m, 4H), 1.41 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 1H), 0.69-0.75 (m, 1H).
부분입체이성체-2: MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.15.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s,1H), 7.24 (d,1H), 7.10 (t, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.82 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.39 (d, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 1H).
실시예 25.
2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소-인돌린 (화합물 25)
Figure pct00066
a) 메틸 3-요오도-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤조에이트
Figure pct00067
메틸 4-하이드록시-3-요오도벤조에이트 (0.278 g, 1.00 mmol) 및 4-(메탄설포닐옥시메틸)-1-메탄설포닐피페리딘 (0.298 g, 1.10 mmol)의 무수 DMSO (3.0 ml) 중 혼합물에 칼륨 카보네이트 (0.304 g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하였다. 물을 냉각된 반응 혼합물로 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.41 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.87-1.99 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H).
b) 메틸 3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤조에이트
Figure pct00068
메틸 3-요오도-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤조에이트 (0.41 g, 0.904 mol), 나트륨 에탄설피네이트 (0.273 g, 2.352 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.172 g, 0.904 mmol) 및 L-프롤린 (0.104 g, 0.904 mmol)의 무수 DMSO (4.5 ml) 중 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 더 많은 나트륨 에탄설피네이트 (0.273 g, 2.352 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
c) 3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-메탄올
Figure pct00069
메틸 3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)벤조에이트 (0.19 g, 0.453 mmol)의 무수 THF (2 ml) 중 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 리튬 보로하이드라이드 (THF 중 2 M, 0.6 ml, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3.5시간 동안 교반하고, 이어서, 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각하고, 무수 아세톤 (2 ml)으로 처리하고, RT에서 교반하고, 증발하여 건조시켰다. 잔사에 물 및 포화 NH4Cl-용액을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.17 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (td, 2H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
d) 4-((4-(클로로메틸)-2-(에틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘
Figure pct00070
(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-페닐)메탄올 (0.17 g, 0.434 mmol)의 촉매적 양의 DMF를 포함하는 무수 DCM (3 ml) 중 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.063 ml, 0.868 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 무수 DCM을 첨가하고, 증발을 반복하였다. 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.148 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.33 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.09 (m, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
e) 2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린 (화합물 25)
Figure pct00071
4-((4-(클로로메틸)-2-(에틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸-설포닐)피페리딘 (0.148 g, 0.361 mmol), 이소인돌린 하이드로클로라이드 (0.062 g, 0.397 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.138 ml, 0.794 mmol)의 무수 DMSO (1.5 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 물을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이어서, RT에서 30 분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.061 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). MS: m/z 493.8 (M+H)+.
실시예 26.
2-(3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린 (화합물 26)
Figure pct00072
a) 메틸 3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤조에이트
Figure pct00073
화합물을 무수 DMSO (5.0 ml) 중 3-요오도-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤조에이트 (0.50 g, 1.103 mmol), 나트륨 사이클로프로판설피네이트 (0.567 g, 4.425 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.127 g, 1.103 mmol) 및 L-프롤린 (0.210 g, 1.103 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(b)의 절차에 따라서 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (td, 2H), 2.01-2.15 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).
b) (3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-페닐)-메탄올
Figure pct00074
화합물을 60℃에서 무수 THF (3.0 ml) 중 메틸 3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-벤조에이트 (0.25 g, 0.579 mmol) 및 리튬 보로하이드라이드 (THF 중 2M, 0.9 ml, 1.80 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(c)의 절차에 따라서 제조하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0814 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.85- 3.93 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.86 (t, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H).
c) 4-((4-(클로로메틸)-2-(사이클로프로필설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸-설포닐)-피페리딘
Figure pct00075
화합물을 무수 DCM (1.5 ml) 중 (3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-페닐)메탄올 (0.81 g, 0.201 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.03 ml, 0.411 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(d)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율 0.081 g. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H9, 2.72-2.80 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 4H).
d) 2-(3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 26)
Figure pct00076
화합물을 무수 DMSO (1.0 ml) 중 4-((4-(클로로메틸)-2-(사이클로프로필설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸-설포닐)피페리딘 (0.081 g, 0.192 mmol), 이소인돌린 (0.024 ml, 0.211 mmol) 및 DIPEA (0.074 ml, 0.422 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(e)의 절차에 따라서 제조하였다. 미가공 생성물을 디에틸에테르-메탄올로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.023 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 4.09 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (d, 4H), 3.57-3.66 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 1.89-2.05 (m, 3H9, 1.34-1.48 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 4H). MS: m/z 505.8 (M+H)+.
실시예 27.
2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(트리플루오로메틸)이소인돌린 (화합물 27)
Figure pct00077
화합물을 무수 DMSO (1.5 ml) 중 4-((4-(클로로메틸)-2-(에틸설포닐)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘 (0.143 g, 0.35 mmol), 5-(트리플루오로메틸)이소인돌린 하이드로클로라이드 (0.086, 0.385 mmol) 및 DIPEA (0.134 ml, 0.77 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(e)의 절차에 따라서 제조하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0313 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.95 (s, 4H9, 3.51-3.93 (m, 4H), 3.35 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). MS: m/z 561.5 (M+H)+.
실시예 28.
2-(3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소-인돌린 (화합물 28)
Figure pct00078
a) 부틸 3-(부틸설포닐)-4-플루오로벤조에이트
Figure pct00079
4-플루오로-3-설피노벤조산 (0.15 g, 0.735 mmol), 1-요오도부탄 (0.25 ml, 2.204 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.305 g, 2.204 mmol)의 무수 DMF (1.0 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.14 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.39-1.52 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
b) 부틸 3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤조에이트
Figure pct00080
나트륨 하이드라이드 (오일 중 50 wt-%, 0.013 g, 0.553 mmol)의 무수 DMF (1.5 ml) 중 냉각된 혼합물에 (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메탄올 (0.094 g, 0.487 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반하고, 이후에 부틸 3-(부틸설포닐)-4-플루오로벤조에이트 (0.14 g, 0.442 mmol)의 무수 DMF (1.0 ml) 중 용액을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 RT에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
c) 3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-메탄올
Figure pct00081
화합물을 무수 THF (2 ml) 중 부틸 3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤조에이트 (0.10 g, 0.204 mmol) 및 리튬 보로하이드라이드 (THF 중 2 M, 0.5 ml, 1.00 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(c)의 절차에 따라서 제조하였다. 조 생성물의 수율 0.108 g. LC-MS: m/z 420.4 (M+H)+.
d) 4-((2-(부틸설포닐)-4-(클로로메틸)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘
Figure pct00082
화합물을 무수 DCM (2.0 ml) 중 (3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-메탄올 (0.108 g, 0.206 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (0.05 ml, 0.685 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(d)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율 0.081 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (td, 2H), 1.97-2.10 (m, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
e) 2-(3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소-인돌린 (화합물 28)
Figure pct00083
화합물을 무수 DMSO (1.0 ml) 중 4-((2-(부틸설포닐)-4-(클로로메틸)페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)-피페리딘 (0.081 g, 0.185 mmol), 이소인돌린 (0.023 ml, 0.203 mmol) 및 DIPEA (0.081 ml, 0.462 mmol)로부터 출발하여 실시예 25(e)의 절차에 따라서 제조하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (td, 2H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H9, 0.83 (t, 3H). MS: m/z 521.9 (M+H)+.
실시예 29.
2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 29)
Figure pct00084
6'-메톡시-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린] 하이드로클로라이드 (0.050 g, 0.220 mmol), 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.074 g, 0.220 mmol) 및 DIPEA (0.096 ml, 0.550 mmol)의 무수 DMSO (1.5) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.087 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (td, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.95-2.08 (m, 3H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H). MS: m/z 489.9 (M+H)+.
실시예 30.
3급-부틸 6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 30)
Figure pct00085
a) 3급-부틸 6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00086
3급-부틸 6-(하이드록시메틸)-2-아자스피로[3.3]-헵탄-2-카복실레이트 (0.20 g, 0.880 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.794 mmol)의 무수 DCM (4.0 ml) 중 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 무수 DCM (2.0 ml)에 용해된 메탄설포닐 클로라이드 (0.072 ml, 0.924 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (0.24 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
b) 3급-부틸 6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 30)
Figure pct00087
3급-부틸 6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.229 g, 0.750 mmol), 2-{[3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.193 g, 0.750 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.228 g, 1.650 mmol)의 무수 DMSO (4.0 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 수율 표제 화합물 (0.28 g)을 수득하였다. 조 생성물의 일부 (60 mg)를 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0255 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS: m/z 468.0 (M+H)+.
실시예 31.
3급-부틸 6-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 31)
Figure pct00088
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.077 g, 0.300 mmol), 3급-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]-헵탄-2-카복실레이트 (0.064 g, 0.300 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.118 g, 0.450 mmol)의 무수 THF (2.5 ml) 중 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.089 ml, 0.450 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.039 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 3.71-3.95 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS: m/z 453.8 (M+H)+.
하기 화합물을 2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 및 또다른 적합한 출발 물질로부터 출발하여 실시예 31의 화합물 31에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터 및 또다른 출발 물질을 표에 나타낸다.
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 32.
3급-부틸 6-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 36, 대안적인 합성)
Figure pct00091
a) 3급-부틸 6-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00092
화합물을 무수 DCM (12.5 ml) 중 3급-부틸 6-(1-하이드록시에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.80 g, 3.31 mmol), 트리에틸아민 (0.87 ml, 1.883 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.38 ml, 1.481 mmol)로부터 출발하여 실시예 30(a)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율 1.06 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.20-2.42 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H(, 1.32 (d, 3H).
b) 3급-부틸 6-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.854 g, 3.32 mmol), 3급-부틸 6-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)-2-아자스피로-[3.3]-헵탄-2-카복실레이트 (1.06 g, 3.32 mmol), 세슘 카보네이트 (2.162 g, 6.64 mmol) 및 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (0.054 g, 0.166 mmol)의 무수 DMSO (10 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.72 g)을 수득하였다. LC-MS: m/z 482.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.65 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.32 (quint, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, 3H).
실시예 33.
3급-부틸 2-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)-옥시)에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 37)
Figure pct00093
a) 3급-부틸 2-(1-하이드록시에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
Figure pct00094
화합물을 무수 메탄올 (5.0 ml) 중 3급-부틸 2-아세틸-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (0.47 g, 1.758 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (0.10 g, 2.64 mmol)로부터 출발하여 중간체 3(c)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율 0.48 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.63-3.73 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.09 (d, 3H).
b) 3급-부틸 2-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
Figure pct00095
화합물을 무수 DCM (7.5 ml) 중 3급-부틸 2-(1-하이드록시에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (0.48 g, 1.693 mmol), 트리에틸아민 (0.45 ml, 3.23 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.20 ml, 2.58 mmol)로부터 출발하여 실시예 32(a)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율: 0.60 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68-4.77 (m, 1H), 3.19-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 2H), 1.71 (dd, 1H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (d, 3H).
c) 3급-부틸 2-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 37)
Figure pct00096
화합물을 무수 DMSO (5.0 ml) 중 3급-부틸 2-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)-7-아자스피로[3.5]-노난-7-카복실레이트 (0.60 g, 1.692 mmol), 2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.435 g, 1.692 mmol), 세슘 카보네이트 (1.103 g, 3.38 mmol) 및 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (0.027 g, 0.085 mmol)로부터 출발하여 실시예 32(b) (단계 2a)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율: 0.30g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.67 (dd, 1H), 1.45-1.58 (m, 3H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).
실시예 34.
5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 38)
Figure pct00097
3급-부틸 6-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (0.30 g, 0.663 mmol)의 무수 DCM (5.0 ml) 중 용액에 트리플루오로아세트산 (0.30 ml, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 더 많은 트리플루오로아세트산 (0.30 ml, 6.89 ml)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 40℃에서 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 더 많은 DCM으로 처리하고, 증발을 반복하여 표제 화합물 (0.44 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 4.45 (quint, 1H), 4.36 (br s, 4H), 3.90-4.05 (m, 4H),3.33-3.62 (br, 2H), 3.00-3.16 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H). MS: m/z 353.3 (M-2TFA+H)+.
하기 화합물을 실시예 34의 화합물 38에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터, 출발 물질 및 반응 조건의 가능한 변형 (C= 출발 물질의 농도)을 표에 나타낸다.
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 35.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로-[3.3]-헵탄-6-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 45)
Figure pct00100
5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.13 g, 0.224 mmol) 및 트리에틸아민 (0.125 ml, 0.896 mmol)의 무수 DMF (1.5 ml) 중 혼합물에 무수 DCM (0.5 ml)에 용해된 2-브로모-피리미딘 (0.043 g, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이후에 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.046 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (quint, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.62-2.71 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H). MS: m/z 431.7 (M+H)+.
실시예 36.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일)-7-아자스피로-[3.5]-노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 46)
Figure pct00101
5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.152 g, 0.225 mmol) 및 트리에틸아민 (0.125 ml, 0.900 mmol)의 무수 DMF (1.5 ml) 중 혼합물에 무수 DMF (0.5 ml) 중 2-브로모-피리미딘 (0.043 g, 0.270 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이후에 추가 2-브로모피리미딘 (0.020 mg, 0.126 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반을 계속하였다. 냉각된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.023 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.50 )s, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.59 (quint, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H). MS: m/z 459.7 (M+H)+.
실시예 37.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 47)
Figure pct00102
5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.152 g, 0.225 mmol) 및 트리에틸아민 (0.125 ml, 0.900 mmol)의 무수 DMF (1.5 ml) 중 혼합물에 무수 DMF (0.5 ml) 중 피리미딘-2-일-메틸 메탄설포네이트 (0.053 g, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이후에 추가의 피리미딘-2-일메틸 메탄-설포네이트 (0.020 g, 0.106 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반을 계속하였다. 냉각된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.018 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36-2.59 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 4H). MS: m/z 473.5 (M+H)+.
실시예 38.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일)-7-아자스피로-[3.5]-노난-2-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 48)
Figure pct00103
화합물을 무수 DMF (2.0 ml) 중 5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.173 g, 0.225 mmol), 트리에틸아민 (0.125 ml, 0.897 mmol) 및 2-브로모피리미딘 (0.075 mg, 0.472 mmol)로부터 출발하여 실시예 36의 절차에 따라서 제조하였다. 수율 0.047 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (t, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2h), 2.73-2.87 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 2H). MS: m/z 473.5 (M+H)+.
실시예 39.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((6-(피리미딘-2-일)-6-아자스피로-[3.4]옥탄-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 49)
Figure pct00104
화합물을 무수 DMF (2.0 ml) 중 5-((6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.149 g, 0.250 mmol), 트리에틸아민 (0.14 ml, 1.004 mmol) 및 2-브로모피리미딘 (0.050 g, 0.313 g)로부터 출발하여 실시예 36의 절차에 따라서 제조하였다. 수율: 0.041 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 부분입체이성체의 혼합물: δ 8.28-8.34 (m, 2H), 7.40-7.71 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.07 (t, 1H), 2.02 (t, 1H). MS: m/z 445.5 (M+H)+.
실시예 40.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 50)
Figure pct00105
a) 메틸 2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트
Figure pct00106
메틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (0.269 g, 1.00 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.115 g, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.383 ml, 2.200 mmol)의 무수 아세토니트릴 (2.5 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (quint, 1H), 2.45-2.58 (m, 4H).
b) (2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄올
Figure pct00107
메틸 2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 (0.20 g, 0.857 mmol)의 무수 THF (4.5 ml) 중 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2.0 M, 1.3 ml, 1.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각하고, 물 (50 μl), 2 M NaOH (100 μl) 및 물 (150 μl)을 이러한 순서로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 RT에서 교반하였다. 무수 나트륨 설페이트를 첨가하고, 교반을 15 분 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 THF로 세척하고, 여과물을 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물 (0.18 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD-d4): δ 8.28 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (d, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H).
c) (2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00108
(2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메탄올 (0.080 g, 0.390 mmol) 및 트리메틸아민 (0.067 ml, 0.477 mmol)의 무수 DCM (1.5 ml) 중 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 무수 DCM (0.5 ml) 중 메탄설포닐 클로라이드 (0.033 ml, 0.429 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 0-5℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (0.063 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H).
d) 2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자-스피로-[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 50)
Figure pct00109
(2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 메탄-설포네이트 (0.062 g, 0.219 mmol), 2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.056 g, 0.219 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.067 g, 0.481 mmol)의 무수 DMSO (1.5 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.012 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H). MS: m/z 445.7 (M+H)+.
실시예 41.
6-(6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티노니트릴 (화합물 51)
Figure pct00110
5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-2-((3,4-디하이드로이소-퀴놀린-2(1H)-일)-메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.223 g, 0.225 mmol), 5-시아노-2-플루오로피리딘 (0.048 g, 0.393 mmol) 및 DIPEA (0.125 ml, 0.720 mmol)의 무수 DMSO (1.5 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.033 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.01-7-06 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (s, 2H9, 3.58 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H). MS: m/z 469.8 (M+H)+.
실시예 42.
6-(3-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (화합물 52)
Figure pct00111
a) 6-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00112
아제티딘-3-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.124 g, 1.00 mmol), 5-시아노-2-플루오로피리딘 (0.122 g, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.35 ml, 2.009 mmol)의 무수 DMSO (2.0 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 110℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.090 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H).
b) (1-(5-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00113
화합물을 6-(3-하이드록시메틸)아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (0.090 g, 0.476 mmol), 트리에틸아민 (0.106 ml, 0.761 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.055 ml, 0.713 mmol)로부터 출발하여 실시예 30 (단계 1)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율 0.120 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.16 8s, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H).
c) 6-(3-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)-옥시)-메틸)아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (화합물 52)
Figure pct00114
(1-(5-시아노피리딘-2-일)아제티딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (0.049 g, 0.183 mmol), 2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.047 g, 0.183 mmol), 세슘 카보네이트 (0.119 g, 0.367 mmol) 및 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (2.96 mg, 9.17 μmol)의 무수 DMSO (1.5 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.079 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.08-7.19 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.83 (t, 2H). MS: m/z 429.8 (M+H)+.
실시예 43.
2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 53)
Figure pct00115
5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (0.114 g, 0.169 mmol), 및 트리에틸아민 (0.125 ml, 0.897 mmol)의 무수 DMF (1.5 ml) 중 혼합물에 무수 DMF (0.5 ml) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-설포닐 클로라이드 (0.030 g, 0.169 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이후에 이를 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (quint, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H). MS: m/z 526.1 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 43의 화합물 53에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터 및 출발 물질을 표에 나타낸다.
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 44.
2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 64)
Figure pct00119
a) 1-(5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00120
화합물을 무수 DCM (5.0 ml) 중 5-(벤질옥시)-2-(1-하이드록시에틸)-4H-피란-4-온 (0.246 g, 1.00 mmol), 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.794 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.12 ml, 1.551 mmol)로부터 실시예 30(a)의 절차에 따라서 제조하였다. 수율: 0.261 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (d, 3H).
b) 2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-(벤질옥시)-4H-피란-4-온
Figure pct00121
1-(이소인돌린-5-일)에탄온 하이드로클로라이드 (0.158 g, 0.802 mmol) 및 DIPEA (0.50 ml, 2.87 mmol)의 무수 아세토니트릴 (4.0 ml) 중 용액에 1-(5-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸 메탄설포네이트 (0.26 g, 0.802 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.085 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (dd, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93-4.08 (m, 4H), 3.63 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).
c) 2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온
Figure pct00122
2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-(벤질옥시)-4H-피란-4-온 (0.085 g, 0.218 mmol) 및 염산 (3 M, 1.0 ml, 3.00 mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, 수성 2 M NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.065 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.97-4.10 (m, 4H), 3.69 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
d) 2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 64)
Figure pct00123
4-(브로모메틸)1-1(메틸설포닐)피페리딘 (0.039, 0.154 mmol), 2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.040 g, 0.134 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.041 g, 0.294 mmol)의 무수 DMSO (1.0 ml) 중 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.69-3.77 (3H, m), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.89-1.89 (m, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H). MS: m/z 476.2 (M+H)+.
실시예 45.
2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린 (화합물 65)
Figure pct00124
이소인돌린 (0.05 ml, 0.45 mmol) 및 빙초산 (0.05 ml, 0.91 mmol)의, DCM (20 ml) 중 교반된 용액에 3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤즈알데히드 (0.17 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서, 나트륨 트리아세톡시 보로-하이드라이드 (0.14 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반하고, 물 (10 ml)로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 479.4 (M+H)+. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.95 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.07 (d, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.03-4.07 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.03 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 3H).
하기 화합물을 실시예 45의 화합물 65에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터, 출발 물질 및 반응 조건의 가능한 변형 (용매, 반응 온도, 반응 시간, 정제 방법)은, 존재하는 경우, 표에 나타낸다.
사용되는 정제 방법:
A = 결정화
B = 칼럼 크로마토그래피
C = 수성 매질 중 침전
D = 세미분취용 HPLC
E = 분쇄
F = 염 형성
Figure pct00125
Figure pct00126
하기 화합물을 4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페놀 또는 이의 유도체 및 또다른 적합한 출발 물질로부터 출발하여 실시예 17(e)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터, 출발 물질 및 반응 조건의 가능한 변형 (용매, 반응 온도, 반응 시간, 정제 방법)을, 존재하는 경우, 표에 나타낸다.
사용되는 정제 방법:
A = 결정화
B = 칼럼 크로마토그래피
C = 수성 매질 중 침전
D = 세미분취용 HPLC
E = 분쇄
F = 염 형성
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 46.
2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-토실-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 88)
Figure pct00132
(4-옥소-5-((1-토실피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-2-일)메틸 메탄설포네이트 (0.10 g, 0.21 mmol)의 2 ml의 DMF 중 용액에 K2CO3 (0.088 g, 0.634 mmol) 및 2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린] 하이드로클로라이드 (0.042 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 535.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 0.78-0.94 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2 H), 1.21 (t, 1H) 1.40 (qd, 2H) 1.72-1.86 (m, 1 H), 1.91 (br d, 2H) 2.26 (td, 2H), 2.44 (s, 3 H), 2.70 (s, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.78-3.92 (m, 4 H), 6.47 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (td, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H).
하기 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터, 출발 물질 및 반응 조건의 가능한 변형 (용매, 반응 온도, 반응 시간, 정제 방법)을, 존재하는 경우, 표에 나타낸다.
Figure pct00133
실시예 47.
(E)-2-((5-(1-(하이드록시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 90)
Figure pct00134
(E)-2-((5-(1-(하이드록시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.2 g, 0.43 mmol)의 EtOH (10 mL) 중 용액에 나트륨 아세테이트 (0.160 g, 1.9 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로-클로라이드 (0.075 g, 1.08 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 53.2 mg의 표제 화합물을 제공하였다. LC-MS: m/z 476.3 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.96 (br d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.58 (br d, 3H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.72 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (br d, 3H), 1.29 (br dd, 2H).
실시예 48.
(E)-2-((5-(1-(메톡시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 91)
Figure pct00135
(E)-2-((5-(1-(하이드록시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (0.2 g, 0.43 mmol)의 EtOH (10 mL) 중 용액에 나트륨 아세테이트 (0.160 g, 1.9 mmol) 및 메톡시아민 HCl (0.091 g, 1.08 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 22.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 490.6 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.26 (d, 3H), 6.39 (s, 2H), 3.96 (br d, 9H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 5H), 3.69-3.75 (m, 6H), 3.58 (br d, 5H), 2.85 (s, 7H), 2.72 (br t, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 1.84 (br d, 7H), 1.24-1.34 (m, 5H).
실시예 49.
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄올 (화합물 92b)
Figure pct00136
a) 4-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)페놀
Figure pct00137
파라포름알데히드 (1.25 g, 41.8 mmol) 및 진한 HCl (14.1 ml, 465 mmol)의 의 용액에 2-(메틸설포닐)벤젠올 (4.0 g, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 0.5 % Na2CO3 (5 ml) 및 물 (20 ml)로 세척하고, 건조시켜 3.5 g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 221.6 (M+H)+.
b) 4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페놀
Figure pct00138
4-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)페놀 (2.5 g, 11.33 mmol)의 THF (15 ml)의 중 용액에 이소인돌린 하이드로클로라이드 (2.11 g, 13.59 mmol) 및 DIPEA (7.9 ml g, 45.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)로 2.0 g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 304.3 (M+H)+.
c) 1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄온 (화합물 92a)
Figure pct00139
4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페놀 (0.30 g, 0.99 mmol)의 DMF (5 ml) 중 용액에 1-[4-(브로모메틸)페닐]에탄온 (0.21 g, 0.99 mmol) 및 K2CO3 (0.30 g, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.05 g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z 436.53 (M+H)+. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz) δ 8.0-8.0 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.2-7.2 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.32 (s, 2H), 3.9-3.9 (m, 6H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H)
d) 1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄올 (화합물 92b)
Figure pct00140
1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-페닐)-에탄온 (0.05 g, 0.11 mmol)의 MeOH (5 mL) 중 용액에 0℃에서 NaBH4 (5.32 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 및 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 빙냉수로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.5 mg의 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 439.7 (M+H)+. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.00 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.18 (s, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
하기 화합물을 실시예 49에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터 및 출발 물질을 표에 나타낸다.
Figure pct00141
하기 화합물을 하기 정의된 분취용 HPLC 방법을 사용하여 제조하였다. 화합물 번호, 특성화 데이터 및 출발 물질을 표에 나타낸다.
분취용 HPLC 방법:
장치: Agilent technologies 1200. 칼럼: Chiralpak IF No: p-41, 5 마이크론, 20 x 250 mm; 용매: 용매 A: n-헥산 + 0.2 % DEA, 용매 B EtOH + 0.2 % DEA; 검출 파장 228 nm; 유속 15 mL/ min.
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 50.
2-((6-(이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 101)
Figure pct00144
a) 3급-부틸 6-(이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
밀봉된 반응 용기를 4-이속사졸보론산 피나콜 에스테르 (141 mg, 0.721 mmol), 3급-부틸 6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.480 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (17 mg, 0.024 mmol), 물 중 2 M K2CO3 용액 (0.72 mL, 1.441 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)로 채우고, 이어서, 질소로 조심스럽게 퍼징하였다. 용기를 밀봉하고, 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 셀라이트 상에서 증발시켰다. 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 10 mg (7 %)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z [M-tBu+1]+: 245.2.
b) 4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)이속사졸, 트리플루오로아세테이트
환저 플라스크를 3급-부틸 6-(이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로-이소-퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (8 mg, 0.027 mmol), 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고, 증발하여 건조시켜 조 표제 생성물을 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z [M+1]+: 201.2.
c) 2-((6-(이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 101)
4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)이속사졸, 트리플루오로아세테이트 (8 mg, 0.026 mmol)를 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (11 mg, 0.032 mmol)으로 DIPEA (0.012 mL, 0.066 mmol)의 존재하에 DMSO (1 mL) RT에서 19시간 동안 처리하고, 이어서, 역상 칼럼 크로마토그래피하여 5.7 mg (43 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.51(m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 500.4.
실시예 51.
2-((6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 102)
Figure pct00145
a) 3급-부틸 6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
밀봉된 반응 용기를 3급-부틸 6-브로모-3,4-디하이드로-이소-퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.48 mmol), 피라졸 (49 mg, 0.72 mmol), Cs2CO3 (313 mg, 0.96 mmol), 피콜린산 (12 mg, 0.096 mmol), 디메틸 설폭사이드 (2 mL) 및 최종적으로 구리(I) 요오다이드 (18 mg, 0.096 mmol)로 채웠다. 반응 용기를 질소로 조심스럽게 퍼징하고, 이어서, 120℃에서 총 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 셀라이트 상에서 증발시켰다. 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 20 mg (14 %)의 표제 생성물을 반고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z [M+1]+: 300.3.
b) 6-(1H-피라졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트
환저 플라스크를 3급-부틸 6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디-하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (20 mg, 0.067 mmol), 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 증발하여 건조시켜 조 표제 생성물을 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z [M+1]+: 200.2.
c) 2-((6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 102)
6-(1H-피라졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트 (21 mg, 0.067 mmol)를 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (27 mg, 0.080 mmol)으로 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 존재하에 DMSO (1 mL)에서 60℃에서 5시간 동안 처리하고, 이어서, 역상 칼럼 크로마토그래피하여 11 mg (33 %)의 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (dt, 2H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 499.3.
실시예 52.
2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 103)
Figure pct00146
2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린] 하이드로-클로라이드 (47 mg, 0.24 mmol)를 2-(클로로메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (80 mg, 0.24 mmol)로 DMSO (1 mL) 중 DIPEA (0.10 mL, 0.60 mmol)의 존재하에 RT에서 19시간 동안 처리하고, 이어서, 역상 칼럼 크로마토그래피하여 71 mg (65 %)의 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.14 (dt, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.74 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+1]+: 459.5.
실시예 53.
2-((1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 104)
Figure pct00147
a) 2-((1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온
2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린] (0.233 g, 1.246 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.2 g, 1.246 mmol)의 DMSO (5 ml) 중 용액에 2-구 플라스크에서 질소하에 0℃에서 DIPEA (0.434 ml, 2.491 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.86 (m, 8H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.96-8.16 (m, 1H), 8.73-9.34 (m, 1H).
b) 2-((1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 104)
[2-((1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)-메틸)-5-하이드록시-4H-피란-4-온 (0.22 g, 0.707 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.293 g, 2.120 mmol)의 THF (5 ml) 중 용액에 THF (5 ml) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로판-2-올 (0.170 g, 0.742 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 15 분 동안 가열하고, 이어서, RT로 냉각하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 6H). LC-MS: m/z 460.2 (M+H)+.
실시예 54.
4-플루오로-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 105)
Figure pct00148
a) 4-((4-플루오로이소인돌린-2-일)메틸)-2-(메틸설포닐)페놀
4-플루오로이소인돌린 하이드로클로라이드 (0.393g, 1.813 mmol), 4-(클로로-메틸)-2-(메틸설포닐)페놀 (0.400g, 1.813 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.526 g, 3.81 mmol)의 DMSO (3 ml) 중 혼합물을 2-구 플라스크에서 질소하에 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 얼음에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다. LC-MS: m/z 322.3. (M+H)+.
b) 4-플루오로-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (화합물 105)
(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (0.150g, 0.552 mmol), 4-((4-플루오로이소인돌린-2-일)메틸)-2-(메틸설포닐)페놀 (0.178g, 0.553 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.115g, 0.286 mmol)의 DMF (2 ml) 중 혼합물을 2-구 플라스크 질소하에 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 2-프로판올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80-7.84 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.2 -7.31 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 6H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 3H), 1.37-1.48 (m, 2H). LC-MS: m/z 497.4. (M+H)+.
약어
ACN - 아세토니트릴
DCM - 디클로로메탄
DEA - 디에탄올아민
DIAD - 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMA - 디메틸아세트아미드
DMEDA - N,N'-디메틸에틸렌디아민
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMS - 디메틸 설파이드
DMSO - 디메틸설폭사이드
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
HMPA - 헥사메틸포스포르아미드
HPLC - 고-성능 액체 크로마토그래피
LC-MS - 액체 크로마토그래피-질량 분광
LiHMDS - 헥사메틸디실라잔 리튬 염 TAI 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH - 메탄올
Ms - 메탄설포닐
RT - 실온
rt - 체류 시간
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로푸란
TLC - 박층 크로마토그래피
Ts - p-톨루엔설포닐
실험
실험 1. CYP11A1 억제
콜레스테롤이 프레그네놀론 및 이소카프르산으로 전환하는 것을 억제하는 시험 화합물의 능력을 루앙와이지즈(Ruangwises) 등(참조: Biology of Reproduction 1991; 45(1):143-50)에 의해 기재된 이소카프르산 방출 검정 (IARA)을 변형하여 측정하고, 단, 사람 H295R 부신피질 암종 세포주를 효소 공급원으로 사용하고, 추출을 덱스트란-코팅된 차콜 현탁액으로 수행하는 것을 예외로 한다 (참조: Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843). H295R 세포주는 모든 주요한 스테로이드생산 효소를 발현하는 것으로 나타났다. CYP11A1 억제에 대한 시험 화합물의 반 최대 억제 농도 (IC50)를 측정하기 위해, 세포를 시험 화합물의 농도를 증가시켜 3 nM [24,25-3H]-표지화 콜레스테롤 (American Radiolabelled Chemicals)의 존재하에 3일 동안 처리하였다. 최종 DMSO 농도는 1 %였다. 세포 배양 배지를 덱스트란-코팅된 차콜 현탁액으로 추출하고, 방사선표지화 이소카프르산을 100 μl의 상청액 분획을 200 μl의 신틸레이션 유체 (OptiPhase SuperMix, Perkin Elmer)에 혼합하여 측정하였다. 방사능을 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Microbeta scintillation counter) (1450 MicroBeta Trilux, Wallac)를 사용하여 측정하였다. 모든 시험 화합물을 10개 농도에서 이중으로 연구하였다.
본 발명의 화합물을 상기 언급된 검정에서 스크리닝하고, 화합물의 IC50 값을 하기 표 1에 나타내고, 여기서, "A"는 100 nM 미만의 IC50 값을 언급하고, "B"는 101 내지 200 nM 범위의 IC50 값을 언급하고, "C"는 201 nM 내지 2000 nM 범위의 IC50 값을 언급한다.
Figure pct00149
실험 2. 반응성 대사물의 형성
반응성 대사물의 형성을 문헌[참조: Grillo, M., Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2015), 11(8):1281-1302]에 기재된 바와 같이 시험 화합물을 재조합 사람 시토크롬 P450 (CYP) CYP3A4 효소로 공동인자 NADPH 및 포획제 글루타티온 (GSH), 칼륨 시아나이드 (KCN) 및 세미카브아지드 (SCA)의 존재하에 인큐베이팅하여 연구하였다. 재조합 사람 CYP3A4를 효소 공급원으로 선택하였는데, 그 이유는 사람 간 마이크로좀 보다 시험 화합물에 대해 더 높은 대사물 활성을 나타내기 때문이다.
화합물을 DMSO에 용해시키고, 포스페이트 완충액 (pH 7.4)에 희석하여 최종 인큐베이션 농도 1 또는 10 μM을 수득하였다. 화합물을 하나의 포획제 (표지화되지 않은 포획제 및 13C15N-표지화 포획제 1:1 혼합물)로 소정 시점에 공동인자 NADPH의 존재하에 (실제 샘플) 및 NADPH의 부재하에 (대조군 샘플) 배양하였다. 인큐베이션 시간은 1 시간이었다. 시점 0 분 (인큐베이션 전) 및 60 분 (인큐베이션 후)에서 샘플을 고-분해능 질량 분광계 (HRMS)가 결합된 초고압 액체 크로마토그래피 (UHPLC)를 사용하여 분석하였다. 포획된 대사물이 잠정적인 확인은 양성자화된 분자의 정확한 질량, 및 발견된 대사물이 생성물 이온 스펙트럼 및 반응성 대사물과 반응한 표지되지 않은 포획제와 표지화 포획제 간의 정확한 질량 차이를 기초로 하였다.
인큐베이션 후 피크 면적이 인큐베이션 전 모 피크 면적의 10% 초과인 경우 대사물을 "주요한" 것으로 분류하였다. 피크 면적이 1 % 내지 10% 사이인 경우, 대사물을 "소량"으로 분류하고, 피크 면적이 1 % 미만인 경우, 대사물을 "미량"으로 분류하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 참조 화합물 A 및 B는 선행 기술의 화합물 (각각 WO 2018/115591의 화합물 번호 139 및 화합물 번호 186)을 나타낸다. 결과는 본 발명의 화합물이 참조 화합물보다 반응성 대사물을 형성할 가능성이 더 낮다는 것을 나타낸다.
Figure pct00150
*시험 화합물 농도 1 μM

Claims (53)

  1. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00151

    Figure pct00152

    상기 화학식 (I) 또는 (II)에서,
    환 B는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 또는 스피로 바이사이클릭 환이고;
    환 A는 하기 그룹 중 어느 것이고:
    Figure pct00153

    L은 부재하거나, -CH2- , -CH(CH3)-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알콕시이고;
    R2는 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이거나;
    R1 및 R2는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-7 사이클로알킬 환을 형성하거나;
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하고;
    R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로-알킬, 하이드록시 C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 하이드록시 C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, 아미노카보닐 C2-7 알케닐, 할로 C1-7 알킬-티오, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 C2-7 알케닐, =NSO2R20, -S(O)-C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 알킬), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-7 알킬, 할로 C1-7 알킬 또는 옥소이고;
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
    R6은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, -C1-7 알킬-O-C(O)C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
    R8은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시, 할로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시카보닐, -C1-7 알킬-O-C(O)-C1-7 알킬, -C1-7 알킬-SO2(C1-7 알킬), -N=S(O)(C1-7 알킬)(C1-7 알킬) 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
    R9는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2(C1-7 알킬) 또는 -SO2(C3-7 사이클로알킬)이고;
    R11은 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 할로 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, -NR12R13, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
    R12는 수소, C1-7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 시아노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬 또는 C1-7 알킬카보닐이고;
    R7, R10, R13, R18, 및 R19는, 독립적으로, 수소, C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로-알킬이고;
    R14는 수소, C1-7 알킬, C1-7 알킬카보닐 또는 -SO2R21이고;
    R15는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬카보닐, -SO2R17이고;
    R17은 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
    R20 및 R21은, 독립적으로, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
    R22는 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    R23은 수소, C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고;
    R24는 수소, C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬이고;
    R25는 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R26은 C1-7 알킬카보닐, 하이드록시이미노 C1-7 알킬, C1-7 알콕시이미노 C1-7 알킬, 1-3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 하이드록시 C1-7 알킬 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴이고, 단, 환 B가 스피로 바이사이클릭 환인 경우, R26은 또한 수소일 수 있고;
    R27은 C1-7 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    D는 부재하거나, C1-7 알킬 또는 C2-7 알케닐이고;
    여기서, 상기 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고;
    상기 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00154

    상기 화학식 (I)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00155

    상기 화학식 (IA)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IB) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00156

    상기 화학식 (IB)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27, L 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00157

    상기 화학식 (II)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IIA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00158

    상기 화학식 (IIA)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IIB) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00159

    상기 화학식 (IIB)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IIC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00160

    상기 화학식 (IIC)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26, L 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 부재하거나, -CH2- 또는 -CH(CH3)-인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, L이 부재하는, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, L이 -CH2-인, 화합물.
  12. 제9항에 있어서, L이 -CH(CH3)-인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B가 하기 그룹 중 어느 하나이고:

    Figure pct00161

    상기 식에서, R3, R4 및 R5는 상기 B-환에 부착되어 있는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 환 B가 하기 그룹 중 어느 하나이고:
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    상기 식에서, R3, R4 및 R5는 상기 B-환에 부착되고, 파선(wavy line)은 L에 대한 부착 위치를 나타내는, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 환 B가 (1'), (2'), (3'), (4'), (5'), (6'), (7'), (8') 또는 (9')인, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 환 B가 (1a'), (2a'), (3a'), (4a'), (5a'), (6a'), (7'), (8') 또는 (9a')인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 시아노, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, 하이드록시 C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, C1-7 알콕시카보닐 C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 알킬), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 상기 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 수소, 시아노, 하이드록시 C1-7 알킬, -S(O)(NR14)(R22), -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 상기 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-7 알킬, 할로겐, 시아노 또는 할로 C1-7 알킬이고; R2가 수소 또는 C1-7 알킬이거나; R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하거나; R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 융합된 C3-7 사이클로알킬 환을 형성하는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 할로겐이고, R5가 수소인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 (1) 또는 (2)인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R24가 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IID) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00164

    상기 화학식 (IID)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25 및 R26은 제1항에 정의된 바와 같다.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IIE) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00165

    상기 화학식 (IIE)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25 및 R26은 제1항에 정의된 바와 같다.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, R26이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -SO2R11이고; R1, R2, R4, 및 R5가 수소이고; R11이 C1-7 알킬인, 화합물.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 상기 임의의 치환은 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고; R1, R2, R4, 및 R5가 수소인, 화합물.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R24가 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬인, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타나는, 화합물:
    Figure pct00166

    상기 화학식 (IC)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R25, R27 및 L은 제1항에 정의된 바와 같다.
  31. 제30항에 있어서, R23이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R3이 -SO2R11이고; R1, R2, R4, 및 R5가 수소이고; R11이 C1-7 알킬인, 화합물.
  33. 제30항 또는 제31항에 있어서, R3이 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고; 여기서, 상기 임의의 치환은 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖고; R1, R2, R4, 및 R5는 수소인, 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R24가 C1-7 알킬 또는 할로 C1-7 알킬인, 화합물.
  35. 제7항에 있어서, 환 B가 (2a'), (3a'), (4a'), (5a) 또는 (6a')이고, R1, R2, R3, R4, R5, R24, R25, R26 및 L이 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서,
    R3이 수소, -C(O)R8, -SO2R11, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 C1-7 알킬이고;
    R8이 C1-7 알콕시이고;
    R11이 C1-7 알킬, 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴이고;
    여기서, 상기 임의의 치환은 각 발생에서 C1-7 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-7 알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 각 발생에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는, 화합물.
  37. 제1항에 있어서,
    2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(((메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 1);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(옥사졸-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 2);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 3);
    2-((5-(이속사졸-5-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 4);
    2-((5-(이속사졸-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 5);
    2-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 6);
    2-((5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 7);
    2-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 8);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((5-(2,2,2트리플루오로하이드록시에틸) 이소인돌린-2-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 9);
    2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)-1,3,4-옥사디아졸 (화합물 10);
    3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 11);
    5-브로모-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 12a);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)이소인돌린 (화합물 12b);
    5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)옥사졸 (화합물 13a);
    2-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)옥사졸 (화합물 13b);
    5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린-5-일)티아졸 (화합물 14);
    1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린-5-일)에탄-1-온 (화합물 15a);
    3-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린-5-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 15b);
    5-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)이속사졸 (화합물 15c);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 16a);
    N-하이드록시-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)벤질)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 16b);
    3-(2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린-5-일)-1,2,4-옥사디아졸 (화합물 16c);
    2-(1-(5-브로모이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 17a);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(1-(5-(옥사졸-2-일)이소인돌린-2-일)-에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 17b);
    2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)-이소인돌린-5-카보니트릴 (화합물 18a);
    N-하이드록시-2-(1-(5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4-옥소-4H-피란-2-일)에틸)이소인돌린-5-카복스이미드아미드 (화합물 18b);
    2-(1-(5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 18c);
    2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸-설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 19);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(이소인돌린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 20);
    2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 21);
    2-(2,2-디플루오로-1-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)-메톡시)페닐)에틸)이소인돌린 (화합물 22);
    2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-(피페리딘-4-일메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23a);
    2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일-메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23b);
    2-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2H-이소인돌-2-일)메틸)-5-((1-(피리미딘-2-일메틸) 피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 23c);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((S*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24a);
    5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-((R*)-1-((1aR*,7bR*)-1,1a,3,7b-테트라하이드로-2H-사이클로프로파[c]이소퀴놀린-2-일)에틸)-4H-피란-4-온 (화합물 24b);
    2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소-인돌린 (화합물 25);
    2-(3-(사이클로프로필설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)-이소인돌린 (화합물 26);
    2-(3-(에틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-5-(트리플루오로메틸)이소인돌린 (화합물 27);
    2-(3-(부틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소-인돌린 (화합물 28);
    2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 29);
    3급-부틸 6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 30);
    3급-부틸 6-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 31);
    3급-부틸 2-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 32);
    3급-부틸 2-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (화합물 33);
    3급-부틸 7-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 (화합물 34);
    3급-부틸 2-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 35);
    3급-부틸 6-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (화합물 36);
    3급-부틸 2-(1-((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)-옥시)에틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (화합물 37);
    5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-메틸)-4H-피란-4-온 비스-트리플루오로아세테이트 (화합물 38);
    5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 39);
    5-((7-아자스피로[3.5]노난-2-일)메톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 40);
    5-((6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)옥시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 41);
    5-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 42);
    5-(1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 43);
    5-(1-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에톡시)-2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4H-피란-4-온 (화합물 44);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로-[3.3]-헵탄-6-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 45);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일)-7-아자스피로-[3.5]-노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 46);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 47);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리미딘-2-일)-7-아자스피로-[3.5]-노난-2-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 48);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((6-(피리미딘-2-일)-6-아자스피로-[3.4]옥탄-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 49);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리미딘-2-일)-2-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 50);
    6-(6-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티노니트릴 (화합물 51);
    6-(3-(((6-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일)옥시)-메틸)아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (화합물 52);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 53);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(피리딘-3-일설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 54);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 55);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(피리딘-3-일설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 56);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 57);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-((4-플루오로페닐)설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 58);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(1-(2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 59);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(1-(2-(피리딘-3-일설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 60);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(1-(7-(메틸설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 61);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((2-(메틸설포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 62);
    2-((3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((7-(메틸설포닐)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 63);
    2-(1-(5-아세틸이소인돌린-2-일)에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 64);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린 (화합물 65);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-이소인돌린 (화합물 66);
    1-((1r,4r)-4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-사이클로헥실)에탄-1-온 (화합물 67);
    4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 68);
    4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 69);
    1-(4-((4-이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (화합물 70);
    에틸(이미노)(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-페닐)-λ6-설파논 (화합물 71);
    이미노(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-(메틸)-λ6-설파논 (화합물 72);
    1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (화합물 73);
    4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복스아미드 (화합물 74);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(옥세탄-3-일설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 75);
    2-(4-((4-(에틸설포닐)벤질)옥시)-3-(메틸설포닐)벤질)이소인돌린 (화합물 76);
    1-((4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-설포닐)아제티딘-3-올 (화합물 77);
    N-(디메틸(옥소)-λ6-설파닐리덴)-4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸-설포닐)페녹시)메틸)벤즈아미드 (화합물 78);
    (1r,4r)-4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-N,N-디메틸사이클로헥산-1-카복스아미드 (화합물 79);
    아제티딘-1-일(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-사이클로헥실)메탄온 (화합물 80);
    2-(4-((3-플루오로-4-(메틸설포닐)벤질)옥시)-3-(메틸설포닐)벤질)-이소인돌린 (화합물 81);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((4-(메틸설포닐)벤질)옥시)벤질)이소인돌린 (화합물 82);
    2-(3-(메틸설포닐)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤질)이소인돌린 (화합물 83);
    (4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-(메틸)-λ4-설판이민 (화합물 84);
    이미노(메틸)(4-((2-(메틸설포닐)-4-((5-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)메틸)페녹시)메틸)페닐)-λ6-설파논 (화합물 85);
    2-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-프로판-2-올 (화합물 86);
    1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 87);
    2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-토실-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 88);
    2-((5-아세틸이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 89);
    (E)-2-((5-(1-(하이드록시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 90);
    (E)-2-((5-(1-(메톡시이미노)에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 91);
    1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄온 (화합물 92a);
    1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)페닐)-에탄올 (화합물 92b);
    2-((5-(1-하이드록시에틸)이소인돌린-2-일)메틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 93);
    1-(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)사이클로헥실)-에탄-1-올 (화합물 94);
    (R)-이미노(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-페닐)-(메틸)-λ6-설파논 (화합물 95);
    (S)-이미노(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-페닐)-(메틸)-λ6-설파논 (화합물 96);
    (S)-에틸(이미노)(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-페닐)-λ6-설파논 (화합물 97);
    (R)-에틸(이미노)(4-((4-(이소인돌린-2-일메틸)-2-(메틸설포닐)페녹시)-메틸)-페닐)-λ6-설파논 (화합물 98);
    (R)-2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 99);
    (S)-2-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 100);
    2-((6-(이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 101);
    2-((6-(1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 102);
    2-((1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((1-(메틸-설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-4H-피란-4-온 (화합물 103);
    2-((1'H-스피로[사이클로펜탄-1,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-일)메틸)-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (화합물 104);
    4-플루오로-2-(3-(메틸설포닐)-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)-벤질)이소인돌린 (화합물 105);
    및 이의 호변체 및 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 .
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체 의존 상태 및 질환을 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 스테로이드 수용체 의존 질환이 암인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 암이 전립샘 암인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 전립샘 암이 거세-저항성 전립샘 암 (castration-resistant prostate cancer; CRPC)인, 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량이 글루코코르티코이드 및/또는 미네랄로코르티코이드 및, 임의로, 하나 이상의 항암제에 추가하여 투여되는, 방법.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제에 추가하여 투여되는, 방법:
    - 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제;
    - 스테로이드생성 억제제;
    - 화학요법제;
    - 항에스트로겐;
    - 후생(epigenetic) 조절제;
    - mTOR 억제제 (예를 들면, 에베롤리무스);
    - AKT 억제제 (예를 들면, AZ5363);
    - 방사성의약품 (예를 들면, 알파라딘);
    - GnRH/LHRH 유사체 (예를 들면, 류프로렐린);
    - PI3K 억제제; 및
    - CDK4/6 억제제.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 및 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제의 치료학적 유효량이 투여되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드 수용체, 특히 안드로겐 수용체 의존 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 스테로이드 수용체 의존 질환이 암인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 암이 전립샘 암인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 전립샘 암이 거세-저항성 전립샘 암 (CRPC)인, 화합물.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 글루코코르티코이드 및/또는 미네랄로코르티코이드 및, 임의로, 하나 이상의 항암제에 추가하여 투여되는, 화합물.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제에 추가하여 투여되는, 화합물:
    - 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제;
    - 스테로이드생성 억제제;
    - 화학요법제;
    - 항에스트로겐;
    - 후생 조절제;
    - mTOR 억제제 (예를 들면, 에베롤리무스);
    - AKT 억제제 (예를 들면, AZ5363);
    - 방사성의약품 (예를 들면, 알파라딘);
    - GnRH/LHRH 유사체 (예를 들면, 류프로렐린);
    - PI3K 억제제; 및
    - CDK4/6 억제제.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제에 추가하여 투여되는, 화합물.
  52. 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 제1항에 따른 화합물 및 하기로 이루어진 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물:
    - 글루코코르티코이드;
    - 미네랄로코르티코이드;
    - 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제;
    - 스테로이드생성 억제제;
    - 화학요법제;
    - 항에스트로겐;
    - 후생 조절제;
    - mTOR 억제제 (예를 들면, 에베롤리무스);
    - AKT 억제제 (예를 들면, AZ5363);
    - 방사성의약품 (예를 들면, 알파라딘);
    - GnRH/LHRH 유사체 (예를 들면, 류프로렐린);
    - PI3K 억제제; 및
    - CDK4/6 억제제.
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