JP7465883B2 - ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物 - Google Patents

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Description

相互参照
本願は、２０１９年２月１５日付け出願の米国仮特許出願番号６２／８０６,０４２の利益を主張するものであり、その内容全体を本明細書に組み込むものとする。
発明の分野
本発明は、一般に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレータとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらを療法にて、特にＦＸＲモジュレータが示される疾患、障害および症状の治療または予防にて使用することに関する。
ＦＸＲまたはＮＲ１Ｈ４（核内受容体のサブファミリー１、グループＨ、メンバー４）は、特定の標的遺伝子の発現を、リガンド依存的方法にて活性化しうる核内受容体である。ＦＸＲは、肝臓にて、胃腸管、結腸、卵巣、副腎、腎臓の至る所で、およびヒトの胆嚢および胆道樹において発現される。ＦＸＲは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子の特定の応答因子と結合し、遺伝子転写を調節する（B.M.Formanら、Cell 1995；81：687；W.Seolら、Mol. Endocrinol. 1995；9：72）。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、典型的には、単一ヌクレオチドによって分離されるコンセンサスヘキサヌクレオチド配列（ＡＧＧＴＣＡ）の逆方向反復配列、すなわち、ＩＲ－１配列と結合する。ＦＸＲの生理学的に関連するリガンドが、ケノデオキシコール酸およびそのタウリンのコンジュゲートを含む、胆汁酸である（D.J.Parksら、Science 1999；284：1365；M.Makishimaら、Science 1999；284：1362）。ＦＸＲの活性化は、胆汁酸の合成、流入、および負のフィードバックループにおける総内因性胆汁酸の正味の減少をもたらす肝臓および腸からの流出に関与する酵素およびトランスポータをコードする複数の遺伝子の発現を調節する。ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（霊長類）の発現をアップレギュレートすることによって、傍分泌および内分泌のシグナル伝達に関与し、そのことは胆汁酸濃度の調節にも寄与し得る（Holtら、Genes Dev. 2003；17：1581；Inagakiら、Cell Metab 2005；2：217）。従って、ＦＸＲは胆汁酸ホメオスタシスのマスターレギュレータであると考えられる。
ＦＸＲアゴニストの１つの用途が、線維症、肝硬変、胆管がん、肝細胞がん、肝不全、および死亡に至り得る、胆汁鬱滞性疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）を含む、胆汁酸が制御不全である疾患の治療に用いることである。肝臓で胆汁酸の濃度が高いことは有害な作用があるが、胆汁酸は小腸の微生物叢および一体性にも影響を及ぼす。ヒトまたは齧歯類での胆汁の流れを閉塞することは、腸内細菌の増殖および粘膜損傷を惹起し、それによって細菌が粘膜バリアを横切って転座し、全身感染に至り得る（Berg、Trends Microbiol. 1995；3：149-154）。ＦＸＲを欠くマウスは細菌の回腸レベルが上昇し、上皮バリアが損なわれるが、腸内ＦＸＲの活性化は細菌の異常増殖を防止し、腸の上皮の一体性を維持するのに重要な役割を果たす（Inagakiら、Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925）。時間の経過と共に、ＦＸＲヌルマウスは、自発的に、肝細胞がんを発症し、このことはＦＸＲの腸内での選択的再活性化によって無効とされ得る（Degirolamoた、Hepatology 61：161-170）。小型分子のアゴニストを用いるＦＸＲの薬理学的活性化または腸内でのＦＸＲのトランスジェニック発現は、胆汁酸濃度を正常化し、肝胆管での細胞増殖を減少させ、胆汁鬱滞の齧歯類モデルにおける炎症性細胞浸潤、壊死領域および肝線維症を減らすことができる（Liuら、J. Clin. Invest. 2003；112：1678-1687；Modicaら、Gastroenterology. 2012；142：355-365）。胆汁鬱滞の前臨床モデルにて観察されるこれらの有益な効果のいくつかは、ヒト患者にトランスレートされており、ＦＸＲアゴニストの、オベチコール酸（ＯＣＡまたはＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））が、原発性胆汁性肝硬変の治療用に承認されている（https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm）。
ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸ホメオスタシスの制御に加えて、コレステロールと脂質の代謝と輸送、グルコースホメオスタシス、炎症、化学走性およびアポトーシスなどの経路に関与するタンパク質をコードする数百の遺伝子の肝臓での発現を調節する（Zhanら、PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennaggerら、J Hepatol 2016；64：1158-1166）。遺伝子発現に対するこれらの広範囲に及ぶ効果と一致して、ＦＸＲアゴニストは、線維症、がん、炎症性疾患、および脂質異常症、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および代謝性症候群を含む、代謝障害の前臨床モデルでも調査された（Crawley、Expert Opin. Ther. Patents 2010；20：1047-1057）。
ＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤ、より進行した形態の脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および関連する合併症を治療するためのヒト臨床実験でも調査されている。ＮＡＦＬＤは、現在、世界において慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（Vernonら、Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285）。ＮＡＦＬＤを発症する危険因子として、肥満、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、インスリン耐性、高血圧、および脂質異常症が挙げられる。ＮＡＦＬＤのあるＴ２ＤＭ患者を対象とした６週間の臨床試験では、ＦＸＲアゴニストのＯＣＡは、統計的に有意にインスリン感受性を改善し、体重を減らし、これらの危険因子のいくつかに対して有益な効果を示した（Mudaliarら、Gastroenterology 2013；145：574-582）。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も重度で、進行した形態であり、脂肪肝、炎症、および細胞周囲線維化の量が変化するバルーニング変性の組織学的知見を包含する（Sanyalら、Hepatology 2015；61：1392-1405）。ＮＡＳＨの患者を対象とした７２週間の臨床試験にて、ＯＣＡは、肝生検の組織学的分析によって評価されるように、肝脂肪変性、小葉炎症、肝細胞バルーニング、および線維症を統計学的に有意に改善した（Neuschwander-Tetriら、Lancet 2015；385：956-965）。これらのデータはまた、ＮＡＳＨが米国における肝細胞がん（ＨＣＣ）および肝移植の２番目の主要な原因であることを考えると、ＦＸＲアゴニストが臨床結果に利益を示す可能性のあることを示唆する（Wongら、Hepatology 2014；59：2188-2195）。
本発明は、その必要とする患者において、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性に付随する疾患、障害または症状を治療するための新規な化合物を提供する。
１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにＦＸＲモジュレータとして有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、およびそお溶媒和物を含め、その下位群および種を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用され得る。
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することにより、かかる疾患、障害または症状を治療するのに使用され得る。該疾患、障害または症状は病理学的線維症に関連付けられるかもしれない。本発明の化合物は、単独で、本発明の１または複数の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、例えば、１ないし２の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）より選択される疾患、障害または症状の治療にて、単剤として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで使用されてもよい。本発明の化合物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療にて、単剤として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで使用されてもよい。
本発明の化合物は、疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、そのような治療のための薬剤を製造するのに使用されてもよい。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、以下に記載の添付した図面を参照することによって説明される。
一般的な反応スキーム１２を示す。 一般的な反応スキーム１３を示す。 一般的な反応スキーム１５を示す。 一般的な反応スキーム２３を示す。
本発明は、式（Ｉ）で示される、あらゆる立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、胆汁性線維症、肝線維症、腎線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および膵臓線維症などのＦＸＲ調節疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 0007465883000001
 ［式中：
Ｘ１はＣＲ５ａまたはＮであり；
Ｘ２はＣＲ５ｂまたはＮであり；
Ｘ３はＣＲ５ｃまたはＮであって；
Ｘ４はＣＲ５ｄまたはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１または２個はＮであり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＣＨ２またはＯである；ただし、Ｚ１およびＺ２のうち少なくとも１個はＣＨ２であり；
ａは０または１であり；
ｂは０、１または２であり；
ｄは０、１または２である；ただし、ａ、ｂおよびｄの各々が０である場合、Ｚ１およびＺ２は、各々、ＣＨ２であり；
Ｑは、３～８員のカルボシクリル、６～１０員のアリール、４～１０員ヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールより選択される環状基であり、ここで該環状基は０～４個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、各々、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、－Ｐ（Ｏ）ＲｙＲｙ、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６カルボシクリル）、－Ｏ（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｏ（４～６員のヘテロシクリル）、－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）、または－（ＣＨ２）０－３（５または６員のヘテロアリール）であり、ここで該アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルは、各々、０～４個のＲ１ａで置換され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、０～４個のＲ１ｂで置換され；
各Ｒ１ａは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲｗＲｗ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、または－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、または－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ１ａで置換され；
Ｒ２は、Ｃ６－８カルボシクリル、６ないし７員のヘテロシクリル、フェニル、または６員のヘテロアリールであり、ここで該カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ２ｂで置換され；
各Ｒ２ａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３フルオロアルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、または－Ｐ（Ｏ）ＲｙＲｙであり；
各Ｒ２ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲｘＲｘ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、または－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ２ａで置換され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３ａとＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し；
Ａは：
（ｉ）シアノであるか；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ４ａで置換される、５員のヘテロアリールであるか；または
（ｉｉｉ）
Figure 0007465883000002
 であり；
各Ｒ４ａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）０－３ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２）０－２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルは、各々、０～６個のＲ４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ４ｅで置換され；
Ｒ４ｂは、Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルは、各々、０～６個のＲ４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ４ｅで置換され；
各Ｒ４ｃは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、４～６員のヘテロシクリル、フェニル、または５～６員のヘテロアリールであり；
各Ｒ４ｄは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲｘＲｘ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
各Ｒ４ｅは、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ４ｄで置換され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル（０～６個のＲ５ｅで置換される）、Ｃ１－６アルコキシ（０～６個のＲ５ｅで置換される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、またはフェニル（０～３個のＲ５ｆで置換される）であり；
Ｒ５ｅは、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲｘＲｘ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－３ハロアルコキシであり；
各Ｒ５ｆは、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ５ｅで置換され；
各Ｒｗは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲｗが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成し；
各Ｒｘは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒｙは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；および
各Ｒｚは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲｚが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成する］
で示される化合物、あるいは立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物であって、ここでＸ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000003
 で示される。この実施態様には、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄの１つがＦ、Ｃｌ、シアノ、または－ＯＣＨ３であり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄのうちの３つが水素である、化合物が含まれる。
１の実施態様は、Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000004
 で示される。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000005
 で示される。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＮであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000006
 で示される。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000007
 で示される。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄであり；Ｚ１およびＺ２が、各々、ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は
Figure 0007465883000008
 で示される。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄであり；Ｚ１およびＺ２が、各々、ＣＨ２であって；ａ、ｂおよびｄが、各々、１である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000009
 で示される。
１の実施態様は、ａが１であり；ｂが１であって；ｄが１である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000010
 で示される。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａまたはＮであり；Ｘ２がＣＲ５ｂまたはＮであり；Ｘ３がＣＲ５ｃまたはＮであって；Ｘ４がＣＲ５ｄまたはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０または１個はＮである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが水素およびＦより選択される：ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄのうちの０または１つがＦである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、ａが１であり；ｂが１であり；ｄが１であり；Ｚ１がＣＨ２であって；Ｚ２がＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000011
 で示される。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａまたはＮであり；Ｘ２がＣＲ５ｂまたはＮであり；Ｘ３がＣＲ５ｃまたはＮであって；Ｘ４がＣＲ５ｄまたはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０または１個はＮである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが水素およびＦから選択される：ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄのうちの０または１がＦである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、ａが１であり；ｂが１であり；ｄが１であり；Ｚ１がＣＨ２であって；Ｚ２がＯである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000012
 で示される。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａまたはＮであり；Ｘ２がＣＲ５ｂまたはＮであり；Ｘ３がＣＲ５ｃまたはＮであって；Ｘ４がＣＲ５ｄまたはＮである；ただし、 Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０または１個はＮである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが水素およびＦより選択される：ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄのうちの０または１つがＦである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、ａが１であり；ｂが１であり；ｄが１であり；Ｚ１がＯであって；Ｚ２がＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様の化合物は、構造式：
Figure 0007465883000013
 で示される。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａまたはＮであり；Ｘ２がＣＲ５ｂまたはＮであり；Ｘ３がＣＲ５ｃまたはＮであって；Ｘ４がＣＲ５ｄまたはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０または１個はＮである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｘ１がＣＲ５ａであり；Ｘ２がＣＲ５ｂであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄである、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが水素およびＦより選択される：ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄのうちの０または１つがＦである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｑが、３～８員のカルボシクリル、フェニル、４～１０員ヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールより選択される環状基であって、ここで該環状基が０～３個のＲ１で置換される、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、Ｑが、０～４個のＲ１で置換される、３～８員のカルボシクリルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｑが、０～４個のＲ１で置換される、Ｃ３－６シクロアルキルである、化合物が含まれる。
１の実施態様は、Ｑが、０～４個のＲ１で置換される、６～１０員のアリールである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｑがフェニルまたはナフチルであって、各々が０～４個のＲ１で置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｑが０～３個のＲ１で置換されるフェニルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｑが、０～４個のＲ１で置換される、４～１０員のヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｑが、０～４個のＲ１で置換される、４～６員のヘテロシクリルである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｑが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｑが、０～４個のＲ１で置換される、５～１０員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｑが０～４個のＲ１で置換される５～６員のヘテロアリールである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｑが、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、［１,２,４］トリアゾロ［１,５－ａ］ピリジニル、［１,２,４］トリアゾロ［４,３－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジニル、２,３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、７,８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４,３－ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イミダゾ［１,２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジニル、ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジニル、チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジニル、またはチエノ［３,２－ｂ］ピリジニルである、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｑが、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、またはピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジニルであって、各々が０～２個のＲ１で置換される、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｒ１が、各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲｘ（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、－Ｐ（Ｏ）ＲｙＲｙ、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６カルボシクリル）、－Ｏ（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｏ（４～６員のヘテロシクリル）、－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）、または－（ＣＨ２）０－３（５または６員のヘテロアリール）であって、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ１ａで置換され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ１ｂで置換される、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒ１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲｗＲｗ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＨであって；各Ｒ１ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、または－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）であって、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ１ａで置換される、化合物が含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ１が、各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、シクロプロピル、－ＣＨ２（シクロプロピル）、－Ｏ（シクロプロピル）、またはテトラヒドロピラニルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｒ２が０～３個のＲ２ｂで置換されるＣ６－８カルボシクリルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｒ２がＣ６－８シクロアルキルおよびビシクロ［２.２.２］オクタニルであって、各々が０～３個のＲ２ｂで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２が０～３個のＲ３ｂで置換されるシクロヘキシルであって、各Ｒ３ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはピペリジニルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｒ２が０～３個のＲ２ｂで置換されるフェニルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒ２ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはピペリジニルである、化合物が含まれる。
１の実施態様は、Ｒ２が０～３個のＲ２ｂで置換される６～７員のヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｒ２が０～３個のＲ２ｂで置換される６員のヘテロシクリルである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、各々が０～３個のＲ２ｂで置換される、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、各Ｒ２ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはピペリジニルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ｒ２が０～３個のＲ２ｂで置換される６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＣＦ３である、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの他方が水素または－ＣＨ３である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、Ａがシアノである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、Ａが
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ４ａで置換される５員のヘテロアリールであるか；または
（ｉｉ）
Figure 0007465883000014
 である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ａが：
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ４ａで置換される５員のヘテロアリールであるか；または
（ｉｉ）
Figure 0007465883000015
 である、化合物が含まれる。
１の実施態様は、ＡがＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ４ａで置換される５員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ａがピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルであって、各々が、０～２個のＲ４ａで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒ４ａが、独立して、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－ＣＨ２（シクロプロピル）、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロブチル、トリフルオロメチル－ヒドロキシシクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、ＡがＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ４ａで置換される５員のヘテロアリールであって；各Ｒ４ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）０－３ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２）０－３Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）であって、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ４ｅで置換され；各Ｒ４ｄが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲｘＲｘ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－３フルオロアルコキシであり；および各Ｒ４ｅが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であって、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ４ｄで置換される、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒ４ａが、独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３フルオロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３－６シクロアルキル）、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロブチル、トリフルオロメチル－ヒドロキシシクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである、化合物が含まれる。
１の実施態様は、Ａが：
Figure 0007465883000016
 である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、Ａが：
Figure 0007465883000017
 である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）であって、ここで該アルキルが、各々、０～４個のＲ４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ４ｅで置換され；各Ｒ４ｃが、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルで置換される、化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ａが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）である、化合物も含まれる。
１の実施態様は、各Ｒｗが、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲｗが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成する、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、各Ｒｗが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒｗが、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒｗが、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、各Ｒｘが、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒｘが、独立して、水素またはＣ１－４アルキルである、化合物が含まれる。
１の実施態様は、各Ｒｙが、独立して、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒｙが、独立して、Ｃ１－４アルキルである、化合物が含まれる。
１の実施態様は、各Ｒｚは、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲｚが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成する、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、各Ｒｚが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。この実施態様には、各Ｒｗが、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒｚが、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである、化合物も含まれる。
１の実施態様は、
Ｑが、３～８員のカルボシクリル、フェニル、４～１０員ヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールより選択される環状基であって、ここで該環状基が０～３個のＲ１で置換され；
Ｒ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－ＮＲｘＲｘ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲｘ（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１－４アルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、－Ｐ（Ｏ）ＲｙＲｙ、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６カルボシクリル）、－Ｏ（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｏ（４～６員のヘテロシクリル）、－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）、または－（ＣＨ２）０－３（５または６員のヘテロアリール）であって、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ１ａで置換され、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、０～３個のＲ１ｂで置換され；
各Ｒ１ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲｗＲｗ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
各Ｒ１ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、または－ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）であって、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ１ａで置換され；
Ｒ２が、シクロヘキシル、フェニル、または６員のヘテロシクリルであって、ここで該シクロヘキシル、フェニル、およびヘテロシクリルが、各々、０～３個のＲ２ｂで置換され；
各Ｒ２ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、－ＮＲｘＲｘ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－６シクロアルキル）、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３フルオロアルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、－ＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、または－Ｐ（Ｏ）ＲｙＲｙであり；
各Ｒ２ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲｘＲｘ、－ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、または－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）であって、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～６個のＲ２ａで置換され；
Ａが：
（ｉ）シアノであるか；
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、０～３個のＲ４ａで置換される５員のヘテロアリールであるか；または
（ｉｉｉ）
Figure 0007465883000018
 であり；
各Ｒ４ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－（ＣＨ２）０－３ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－（ＣＨ２）０－３Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルおよびアルコキシが、各々、０～４個のＲ４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ４ｅで置換され；
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）０－３（Ｃ３－６シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）０－３（４～６員のヘテロシクリル）であり、ここで該アルキルは、各々、０～４個のＲ４ｄで置換され、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ４ｅで置換され；
各Ｒ４ｃが、独立して、水素、Ｃ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
各Ｒ４ｄが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、－ＮＲｘＲｘ、オキソ、シアノ、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－３フルオロアルコキシであり；
各Ｒ４ｅが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であって、ここで該アルキルおよびアルコキシは、各々、０～４個のＲ４ｄで置換され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－３アルキル（０～４個のＲ５ｅで置換される）、Ｃ１－３アルコキシ（０～４個のＲ５ｅで置換される）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚＲｚ、またはフェニル（０～３個のＲ５ｆで置換される）であり；
各Ｒｗが、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲｗが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成し；
各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒｙが、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；および
各Ｒｚが、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであるか；あるいはまた、２個のＲｚが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０～２個のさらなるヘテロ原子を含有する４～７員の環部分を形成する、
式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＨであり；Ｘ２がＣＨであり；Ｘ３がＣＲ５ｃであって；Ｘ４がＣＲ５ｄであり；ａが、０または１であり；ｂが０または１であって；ｄが０または１であり；Ｚ１およびＺ２が、各々、ＣＨ２であり；Ｑが、シクロプロピル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、およびピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジニルより選択される環状基であって、ここで該環状基が、０～２個のＲ１で置換され；Ｒ１が、各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、シクロプロピル、－ＣＨ２（シクロプロピル）、－Ｏ（シクロプロピル）、またはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ２がシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、各々、０～３個のＲ２ｂで置換され；各Ｒ２ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはピペリジニルであり；Ｒ３ａが水素または－ＣＨ３であり；Ｒ３ｂが水素であり；Ａが：（ｉ）シアノ；（ｉｉ）ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリル（各々、０～２個のＲ４ａで置換される）；または（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり；各Ｒ４ａが、独立して、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－ＣＨ２（シクロプロピル）、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロブチル、トリフルオロメチル－ヒドロキシシクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの一方が水素またはＦであり、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの他方が水素である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、Ｘ１がＣＨであり；Ｘ２がＣＨであり；Ｘ３がＣＨであって；Ｘ４がＣＨまたはＣＦであり；Ｚ１およびＺ２が、各々、ＣＨ２であり；ａ、ｂおよびｄが、各々、０であるか、またはａ、ｂおよびｄが、各々、１であり；Ｑが、シクロプロピル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、and ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジニルより選択される環状基であって、ここで該環状基が、０～２個のＲ１で置換され；Ｒ１が、各々、独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、シクロプロピル、－ＣＨ２（シクロプロピル）、－Ｏ（シクロプロピル）、またはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ２がシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、各々が、０～３個のＲ２ｂで置換され；各Ｒ２ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはピペリジニルであり；Ｒ３ａが水素または－ＣＨ３であり；Ｒ３ｂが水素であり；Ａが：（ｉ）シアノ；（ｉｉ）ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリル（各々、０～２個のＲ４ａで置換される）；または（ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり；および各Ｒ４ａが、独立して、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－ＣＨ２（シクロプロピル）、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロブチル、トリフルオロメチル－ヒドロキシシクロブチル、またはテトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様は、Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１）；メチル ５－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（２）；Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（５）；Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（９）；Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１０）；Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１５）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（１６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（１７）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１８）；エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１９）；エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレート（２０）；
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（２３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（２４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（２５）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（２６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２７）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（２９）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（３０）；エチル ４－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）チアゾール－２－カルボキシレート（３１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３２）；Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３４）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３５）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（３６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３７）；tert－ブチル ４－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシ－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（３９）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２h－ピラン－４－カルボキシアミド（４０）；
Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（４１）；Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（４２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（４３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（４４）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（４５）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（４６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（４７）；tert－ブチル ４－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（４９）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（５０）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（５１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（５２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（メトキシメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（５３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（５４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（５５）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（５６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシアミド（５７）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシアミド（５８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（５９）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシアミド（６０）；
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシアミド（６１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－３,３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシアミド・ラセミ化合物（６２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－２,６－ジメチルモルホリン－４－カルボキシアミド（６３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－［１,４’－biピペリジン］－１’－カルボキシアミド（６４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシアミド・ラセミ化合物（６５）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（６６）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（６７）；
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（６８）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（６９）；Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７０－７１）；Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７２）；Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７５）；Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７７）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（７８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（７９）；Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（８０）；
Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８１）；４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（８２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（８５）；Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシピリミジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８６）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８７）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８８）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（８９）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（９０）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（９１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（９２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（９３）；Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（９４－９５）；Ｎ－（（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（９６）；Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（３－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（９７）；Ｎ－シクロプロピル－４－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシアミド（９８）；Ｎ－（（４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（９９）；Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１００）；
メチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１０１－１０２）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１０３）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１０４）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１０５）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１０６）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１０７）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１０８）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１０９）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１１０）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１１１）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１１２）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１１３）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１１４）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１１５）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１１６）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１１７）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（１１８）；Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１１９）；Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１２０）；
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１２１）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１２２）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１２３）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１２４）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３,５－ジクロロ－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（１２５）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（１２６）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１２７）；Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１２８）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１２９）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１３０）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１３１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１３２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（１３３）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１３４）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１３５）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－１－メチル－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシアミド（１３６）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１３７）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１３８）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１３９）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（１４０）；
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－クロロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４１）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４、４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４２）；Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１、２、４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－メトキシベンズアミド（１４３）；４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）ベンズアミド（１４４）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１、１’－ビフェニル］－３－イル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４５－１４６）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４７）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４８）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１４９）；Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１５０）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１５１）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１５２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１５３）；Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１５４）；Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１５５）；Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１５６）；Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１５７－１５８）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１５９）；Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（１６０）；
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（１６１）；Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１６２）；Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１６３）；Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１６４－１６５）；またはＮ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（１６６）である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれかの実施態様と併せて、付加的な実施態様を説明すると解釈されてもよいと理解される。実施態様の個々の各要素は、いずれかの実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を説明するものとする。
ＩＩＩ． 定義
本発明の特徴および利点は、当業者であれば、以下の詳細な説明を読むにしたがって、より容易に理解し得る。明確にするために、別個の実施態様の文脈の上下に記載されている本発明の特定の特徴もまた、組み合わせて単一の実施態様を形成し得ると理解されるべきである。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様の文脈で説明される本発明の様々な特徴もまた、そのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。本明細書にて例示的または好ましいと特定された実施態様は、説明のためのものであり、限定的でないことを意図とする。
本明細書にて特記されない限り、単数形で示されるリファレンスは複数形も含み得る。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数をいう場合がある。
本明細書で用いられる場合、「化合物および／またはその塩」なる語は、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化合物の塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩には、式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の２つの化合物；式（Ｉ）の化合物の塩；式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の１または複数の塩；ならびに式（Ｉ）の化合物の２またはそれ以上の塩が含まれる。
特記されない限り、原子価が満たされていない原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子があるものとみなされる。
本明細書に記載の定義は、参照により本明細書の一部とされる、いずれの特許、特許出願、および／または特許出願刊行物に記載される定義よりも優先される。
本発明を説明するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、または大きな基の一部としていずれかにて、それらが明細書全体を通して使用される（それらが特定の場合に限定される場合を除く）用語に適用される。
明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択され得る。
当該分野において使用される慣習によれば、
Figure 0007465883000019
 は、本明細書の構造式にて使用され、部分または置換基のコアまたは骨格構造との付着点である結合を表す。
本明細書にて使用される「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基－ＣＮをいう。
「ヒドロキシ」なる語は基－ＯＨをいう。
「アミノ」なる語は－ＮＨ２基をいう。
「オキソ」なる語は基＝Ｏをいう。
本明細書にて使用される「アルキル」なる語は、例えば、１～１２個の炭素原子、１～６個の炭素原子、および１～４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびｉ－プロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、sec－ブチル、およびｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、および４－メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が表示される場合、その下付き文字は、特定の基が含有し得る、炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロ原子で置換される分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１－４ハロアルキル」は１または複数のハロ原子で置換されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。ハロアルキル基の代表例には、限定されないが、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ２ＣＣｌ３が含まれる。
本明細書にて使用される「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換される分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルキル」は１または複数のフッ素原子で置換されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例には、限定されないが、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。例示的なそのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」は、２～６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
「アルキニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。例示的なそのような基には、エチニルが含まれる。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。
本明細書にて使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（－ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
「ハロアルコキシ」および「－Ｏ（ハロアルキル）」なる語は、酸素結合（－Ｏ－）を介して結合した、上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１－４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ハロアルコキシ基を含むものとする。
「フルオロアルコキシ」および「－Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素結合（－Ｏ－）を介して結合した、上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１－４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むものとする。
本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、非芳香族の単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が表示される場合、その下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有し得る、炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「カルボシクロ」、「カルボサイクリック」または「カルボシクリル」なる語は、互換的に使用されてもよく、すべての環のあらゆる原子が炭素である、少なくとも１個の飽和または部分的に飽和した非芳香環を有する環状基をいい、１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を結びつける時に発生する架橋環であって、１または複数のそのような架橋環を有する基を包含する。該用語は、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニル、ビシクロ［１.１.１］ペンチル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルなどの非芳香環を包含する。
本明細書にて使用される「アリール」なる語は、芳香環に結合している１個の水素を除去することにより、芳香環を含有する分子より誘導される一群の原子をいう。アリール基の代表例には、限定されないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール環は非置換であってもよく、または原子価が許す限り１または複数の置換基を含有してもよい。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクリック」、または「ヘテロシクリル」なる語は、互換的に使用されてもよく、少なくとも飽和または部分的に飽和した非芳香環を有する環状基をいい、ここで１または複数の環が少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するそのような基の環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１～４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環でのヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロシクロ基は利用可能ないずれかの窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環は非置換であってもよく、または原子価が許す限り１または複数の置換基を含有してもよい。
代表的な単環式ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソラン、テトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の芳香族５または６員の単環式基、および少なくとも１個の環にて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含有する９または１０員の二環式基をいい、該ヘテロ原子を含有する環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各々の環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１～４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環でのヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有することを条件とする。二環式基を完成させる縮合環は芳香族であり、炭素原子だけを含有してもよい。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環式ヘテロアリール基では、含まれるのは芳香族環だけでなければならない。該ヘテロアリール基は任意の環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子と結合することができる。該ヘテロアリール環系は非置換であってもよく、あるいは１または複数の置換基を含有してもよい。
例示的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれる。
例示的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが含まれる。
本明細書にて使用される「互変異性体」なる語は、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子または基の移動によって容易に交換される、化合物の２以上の異性体の各々をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３－トリアゾールが上記されるように２種の互変異性形態にて存在することを容易に理解するであろう：
Figure 0007465883000020
かくして、本開示は、構造式がそのうちの１つだけを描写するものであっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものとする。例えば、Ｒ５ｃがヒドロキシであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｄの各々が水素である場合、式（Ｉａ）の化合物は互変異性形態にて存在し得る：
Figure 0007465883000021
「医薬的に許容される」なる語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、あるいは他の問題または合併症もなく、合理的な利益／リスクの割合に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書にて利用される。
式（Ｉ）の化合物は本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、１または複数のその塩への言及をも包含すると理解される。「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基とで形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、「塩」なる語は、例えば、式（Ｉ）の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性の部分と、カルボン酸などの酸性の部分との両方を含有する場合、両性イオン（内塩）を包含し得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しない許容される金属およびアミンなどの医薬的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造の間に利用され得る単離または精製工程にて、有用である可能性があり、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、等量などの一定量の塩基と、塩が沈殿するなどの媒体中、または水性媒体中で反応させ、つづいて凍結乾燥させることで形成され得る。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
例示的な酸付加塩には、アセテート（酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸で形成される塩など）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、マレエート（マレイン酸で形成）、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、メタンスルホネート（メタンスルホン酸で形成）、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシレート、サルフェート（硫酸で形成されるものなど）、スルホネート（本明細書で記載されるものなど）、タートレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデカノエート等が含まれる。
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの剤で四級化され得る。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式（Ｉ）の化合物を固体として提供し得る。
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、有機または無機を問わず、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合が含まれる。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が含まれる。溶媒和の方法は当該分野にて知られている。
様々な形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、以下に記載される：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら、第31章, （Academic Press, 1996）；
ｂ）Design of Prodrugs, H.Bundgaard編, （Elsevier, 1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編、第5章、113-191頁（Harwood Academic Publishers, 1991）；
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M.Mayer、（Wiley-VCH, 2003）；および
ｅ）Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, （2018）
さらに、式（Ｉ）の化合物は、その製造の後に、単離および精製されて、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（実質的に純粋な）組成物を得ることができ、次にそれを本明細書に記載されるように単離および精製することができる。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本明細書にて本発明の一部を形成すると考えられる。
「安定した化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強である、化合物を示すことを意味する。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
「治療的に効果的な量」は、ＦＸＲのアゴニストとして作用するのに効果的な、あるいは病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害などの胆汁酸の調節不全に付随する障害を治療または予防するのに効果的な、本発明の化合物の単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、または本発明の化合物を他の活性な成分と組み合わせた量を包含するものとする。
本発明の化合物は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる、それらの原子が含まれる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体標識標識の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法によって、あるいは他の方法で利用される非標識の試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用い、本明細書に記載の方法に類似する方法によって製造され得る。そのような化合物は、例えば、標的タンパク質または受容体と結合する可能性のある医薬化合物の能力を測定する際の標体および試薬として、またはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための様々な潜在的用途がある。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記される医薬組成物を提供する。
有用性
１の実施態様において、本発明は、胆汁酸の調節不全に付随する疾患、障害または症状を治療する必要のある患者での該疾患、障害または症状の治療方法を提供し、該方法は治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状を治療する必要のある患者での該疾患、障害または症状の治療方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により、本発明のもう一つ別の化合物および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者でのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴナイズ作用を誘発するための方法であって、該患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、ＦＸＲの機能不全に付随しており、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を包含する。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。
他の実施態様において、該疾患、障害または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍増殖または新生物を包含する。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、腎臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、泌尿生殖器、頭、咽頭、肺、筋肉組織、首、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、睾丸、または甲状腺のがんである。他の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである。
本発明に従って予防、調節または治療され得るＦＸＲの活性に付随する疾患、障害または症状の例には、限定されないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、肝線維症、腎臓線維症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が含まれる。
本発明の化合物によって予防または治療されるのに適する線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害には、限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、肝機能低下、肝血流障害、腎症、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常腎分泌、良性前立腺肥大、神経障害性膀胱疾患、糖尿病性腎症、限局性分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植によって誘発される腎症、自己免疫性腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊髄管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、足口疾患、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経障害性疼痛、末梢神経障害、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術後の瘢痕、クローン病または全身性紅斑性ループス；異常な創傷治癒に由来するケロイド形成；臓器移植後に発生する線維症、骨髄線維症、および筋腫が含まれる。１の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害の治療における療法にて使用するための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害の治療方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２治療剤を投与することを含み、ここで該第１の治療剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、付加的な治療剤とを組み合わせた製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、付加的な治療剤とを組み合わせた製剤を提供する。
本発明の化合物は、抗線維性および／または抗炎症性治療剤などの１または複数のさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
１の実施態様において、組み合わせた医薬組成物または組み合わせ方法もしくは組み合わせ使用にて用いられるさらなる治療剤は、以下の治療剤：ＴＧＦβ受容体阻害剤（例えば、ガルニセルチブ）、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗－αｖβ６インテグリンモノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン－２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２および－３に拮抗する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ－末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４－［［９－［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－８－［（２,４,６－トリフルオロフェニル）アミノ］－９Ｈ－プリン－２－イル］アミノ］－トランス－シクロヘキサノール）、３－ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ－４０５０）、テトラ置換のマンガン（ＩＩＩ）含有のポルフィリン誘導体、エオタキシン－２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ－４）およびインターロイキン１３（ＩＬ－１３）を標的とする二特異的抗体、ＮＫ１タチキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１－サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス、ヒト組換えＤＮＡ誘導の、ＣＣ－ケモカインリガンド２に対して選択的である、結合成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、および完全ヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、酸化防止剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン作動性拮抗剤などの閉塞性気道疾患を治療するための薬剤（例えば、チオトロピウム、臭化イパトロピウム）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカソン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、ならびに肝臓、胆道、および腎臓線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および全身性硬化症などの線維性症状の治療に有用な治療剤のうち、１または複数の、好ましくは１ないし３種治療剤より選択される。かかる線維性症状の治療に有用な治療剤には、限定されないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ－９６７４、およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０２０およびＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えば、エラフィドリノール、ピオグリタゾン、およびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤（例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７またはセロンセルチブ）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６またはＧＳ－０９７６）、ＦＧＦ２１模倣剤（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ－９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９６３２７２）、αＶインテグリン阻害剤（例えば、アビツズマブ）および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）が含まれる。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストはまた、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロック）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８）、ＣＢ１インバースアゴニスト（例えば、ＪＤ－５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ－ＲＮＡシンテターゼ阻害剤（例えば、ハロフジノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ－９９４）、およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）が含まれる。もう一つ別の実施態様において、組み合わせた医薬組成物または組み合わせ方法もしくは組み合わせ使用にて用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブなどの免疫学の薬剤より選択される。
本発明の化合物は、任意の適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル（その各々が、徐放性または時間放出性製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンなどで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、あるいは注入技法（例えば、滅菌の注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液など）によるなどで非経口的に；吸入スプレーによるなどで、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的に；例えば、クリームまたは軟膏の形態で局所的に；あるいは、例えば、坐剤の形態にて経直腸的に、本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、一般には、選択された投与経路に、および標準的な製薬における慣行に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の特性に応じて、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳動物に、送達するためにその分野にて一般的に受け入れられる媒体、すなわち、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分配剤などのアジュバント、賦形剤、またはビヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある極めて多数の要因に従って処方される。これらは、限定されないが、処方される活性剤の型および特性；薬剤含有の組成物が投与される対象；組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療適応症を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は、様々な理由から、例えば、当業者に周知である、活性剤、結合剤の安定化のために製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体の説明、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition（1990）などの様々な容易に入手可能な情報源にて記載される。
本明細書にて使用される「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチをいう。本発明の目的を達成するため、有益なまたは望ましい臨床結果には、限定されないが、１または複数の次の事項：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を減らすこと；疾患、障害または症状の程度を減少させるか、またはその退行を生じさせること；疾患、障害または症状を安定させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅延させること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅くさせること；疾患、障害または病態を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の他の薬剤の用量を減らすこと；および／または生活の質を向上させること、が含まれる。
医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内にある極めて多数の要因に従って、処方される。これらには、限定されないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤含有の組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形が含まれる。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、かかる付加的な成分は、様々な理由から、例えば、当業者に周知である、活性剤、結合剤の安定化のために製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体の説明、およびその選択に関与する要因は、例えば、Allen, L. V. Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2 Volumes）, 22nd Edition（2012）, Pharmaceutical Pressなどの様々な容易に入手可能な情報源にて記載される。
本発明の化合物の投与計画は、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；受容者の種類、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；徴候の特性および程度；同時に治療する種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、望ましい効果などの既知の要因に応じて変化するであろう。
一般的な指針として、示される効果を得るために使用される場合、各活性成分の1日の経口投与量の範囲は約０.０１～約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１～約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.０１～約２５０ｍｇ／日であろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物は１日１回の用量で投与されてもよく、または1日の総容量を１日に２回、３回または４回に分割した用量で投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の製薬慣行と適合する、適切な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書にて集合的に医薬担体と称される）と混合して投与される。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム～約２０００ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物中に、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０.１－９５重量％の量で存在するであろう。
経口投与用の典型的なカプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）を無菌状態にてバイアルに入れ、無菌状態にて凍結乾燥させ、密封することにより製造される。使用するには、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を製造する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３の他の治療剤、例えば、ＡＳＫ－１阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストまたは他の医薬的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、上記した特許にあるように、あるいは当業者によって決定されるように、Physicians’Desk Referenceにおいて示される量で使用されてもよい。
特に単一の投与単位として提供される場合、組み合わされる活性成分がその間で化学的に相互作用する可能性が存在する。このため、本発明の化合物と、第２の治療剤とを単一の投与単位中で組み合わせる場合、その活性成分は単一の投与単位にて組み合わされるが、その活性成分の間の物理的接触が最小限となる（すなわち、減少する）ように、それらは処方される。例えば、１の活性成分が腸溶コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶コーティングすることにより、組み合わせた活性成分の間の接触を最小限とすることが可能であるだけでなく、これらの成分の一方が胃で放出されず、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの胃腸管での放出を調節することも可能である。活性成分の一方はまた、胃腸管を通して徐放性に影響を及ぼし、また組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするのに供する材料で被覆されてもよい。さらには、徐放性成分は、この成分の放出が腸だけで起こるように、付加的に腸溶コーティングされ得る。さらにもう一つ別の方法は、活性成分をさらに分離するために、一方の成分を徐放性および／または腸溶性放出ポリマーで被覆し、他方の成分も低密度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー、または当該分野にて公知の他の適切な材料で被覆する、組み合わせ製品を処方することと関連付けられる。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成するのに役立つ。
単一の剤形で投与されるか、あるいは別々の形態であるが、同じ様式で同時に投与されるかのいずれかで、本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小限とする、これらの、ならびに他の方法は、一度でも本開示と接触している当業者にとって自明なことであろう。
本発明の化合物は、単独で、または１または複数の、好ましくは１ないし３の、さらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物と、１または複数の、好ましくは１ないし３のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または時間的に異なる時点でいずれの順序で連続して投与されてもよい。よって、各成分は、別々であってもよいが、所望の治療効果が得られるように時間的に十分に密接して投与されてもよい。
組み合わせ療法は、これらの治療剤を連続的に投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時間に投与すること、ならびにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤を実質的に同時に投与することを包含するものとする。実質的に同時に投与することは、例えば、対象に、各治療剤を固定した割合で有する単一の剤形を、あるいは各治療剤について単一の剤形を複数で、投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、適切ないずれかの経路により行われ得る。治療剤は同じ経路または異なる経路で投与され得る。例えば、選択された組み合わせの第1の治療剤は静脈内注射により投与されてもよく、一方でその組み合わせの他の治療剤は経口的に投与されてもよい。あるいはまた、例えば、すべての治療剤が経口的に投与されてもよく、またはすべての治療剤が静脈内注射されてもよい。組み合わせ療法はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とさらに組み合わせた、上記の治療剤の投与を包含し得る。組み合わせ療法が非薬物治療をさらに含む場合、該非薬物治療は、治療剤と非薬物治療との組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、いずれか適切な時期に実施され得る。例えば、適切な場合には、非薬物治療が、治療剤の投与から一時的に、おそらくは数日または数週間にわたって除外された場合でも、有益な効果はなお達成される。
本発明の化合物はまた、ＦＸＲアゴニストに関連する試験またはアッセイにおいて、標体または参照の化合物として、例えば、品質の標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、ＦＸＲアゴニスト活性に関連する製薬研究において用いるための市販のキットで提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性の化合物と比較するためのアッセイにて、参照となる化合物として使用され得る。このことは、特に試験化合物が参照となる化合物の誘導体である場合に、アッセイが適切に行われていることを実験者に保証し、比較のための基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合に、本発明の化合物を用いてそれら有効性を試験することができる。
本発明は製造品も包含する。本明細書にて使用されるように、製造品は、キットおよびパッケージを含むが、これに限定されないものとする。本発明の製造品は（ａ）第１の容器と、（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療剤を含む）と、（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付文書とを含む。別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が線維症およびその後遺症の治療のための第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含み得る。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器と、所望により添付文書とを保持するのに用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋が挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させるか、または、第１の容器と物理的に付着するいずれの手段も用いることなく第２の容器内に入れることもできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置かれる場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態とすることもできる。
添付文書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は該医薬組成物が認可された旨の表示を具体的に記載する。添付文書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法によって合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは下記のとおりである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために使用し得る、可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者に明らかであろう。一般的なスキームにて記載の方法によって製造される本発明の化合物の例を、下記の実施例のセクションにて示す。ホモキラルな例の製造は、当業者に公知の方法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取性ＨＰＬＣによってラセミ生成物またはジアステレオマーを分離することにより製造され得る。あるいはまた、実施例の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む生成物を得ることが公知の方法によって製造されてもよい。
このセクションに記載の反応および技法は、利用される試薬および材料に適し、変換が行われるのに適切である、溶媒中で実施される。また、下記に示される合成方法の記載では、溶媒の選択、反応の雰囲気、反応温度、実験の期間、および後処理の操作を含む、提案されているすべての反応条件は、その条件がその反応に標準的であるように選択されることを理解すべきであり、そのことは当業者であれば容易に認識するはずである。分子の様々な場所に存在する官能性が提案されている試薬および反応と適合する必要のあることは、有機合成の分野の当業者であれば理解する。反応条件と適合し得る置換基に対するそのような制限は、適合できない置換基が存在する場合に、必要とされる代替案と共に、当業者にとって自明であろう。このことは、本発明の化合物を得るために、時に、合成工程の順序を修飾するか、または一の特定のプロセスのスキームを別のスキームとの比較で選択する、判断を要求するであろう。この分野にていずれかの合成経路を設計するのにもう一つ別の主に考慮すべき事は、本発明にて記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。当業者に対して多くの代替となる方法を記載する権威のあるアカウントが、WutsおよびGreene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons（2007）である。
実施例
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を説明しており、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号ならびに科学的な略語および記号は、特記されない限り、その通常の慣習的な意義を有する。本願の実施例および他の箇所で利用されるさらなる略語を以下に定義する。共通の中間体は、一般に、複数の実施例の製造に有用であり、順次識別され（例えば、中間体１、中間体２）、Ｉｎｔ．１またはＩ１、Ｉｎｔ．２またはＩ２と略される。実施例の化合物は、それらが製造される実施例および工程によって（例えば、「１－Ａ」は実施例１、工程Ａを意味する）、または化合物が実施例の表記化合物である場合には、実施例だけで（例えば、「１」は実施例１の表記化合物を意味する）識別される。場合によっては、中間体または実施例の代替の製造が記載される。多くの場合、合成の分野における当業者は、反応時間をより短くすること、高価な出発材料の使用を減らすこと、操作または単離を容易にすること、収率を改善すること、触媒作用の影響を受けやすくすること、毒性のある試薬を回避すること、特殊な装置とのアクセス可能性を減らすこと、および直列工程（linear STEPs）の数を減らすこと、などの１または複数の考慮事項に基づいて、望ましい可能性のある代替の製造を発案することができる。代替の製造を説明する意図は、本発明の実施例の製造をさらに可能とすることにある。場合によっては、概説された実施例および特許請求の範囲に記載のいくつかの官能基は、当該分野にて知られている周知の生物学的等価置換、例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはホスフェート部分との置換によって置き換えられてもよい。重水素化ジメチルスルホキシドで集められた１Ｈ ＮＭＲデータは、データ処理において水分抑制を用いた。報告されたスペクトルでは水分抑制の作用を修正しない。３.３５ｐｐｍの水分抑制の周波数に隣接するプロトンはシグナル強度の低下を示す。
略語
本明細書にて使用される略語は、以下のように：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」は摂氏度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド、「ｃｏｎｃ．」は濃縮、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「マス・スペック」は質量分析、「ＥＳＩ」は電子噴霧イオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」はブロードな、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、および「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学的呼称である。
以下の略語が、本明細書のスキーム、実施例および他の箇所で利用される：
Figure 0007465883000022
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造され得る。本発明の化合物は、有機合成の分野にて既知の合成方法、または当業者によって理解されるようなその変法と一緒に、下記の方法を用いて合成され得る。好ましい方法には、限定されないが、下記の方法が含まれる。本明細書にて引用される参考文献はすべて、出典明示により本明細書の一部とする。
式Ｉの新規な化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適する溶媒中で行われ、なされる変換に適している。また、下記の合成方法を説明するにおいて、溶媒、反応環境、反応温度、実験の器官および後処理の操作を含む、提案されているすべての反応条件は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者によって容易に認識されるべきであることを理解されたい。有機合成の分野の当業者は、エディクト分子の様々な部分に存在する官能基が、提案されている試薬および反応と適合可能でなければならないことを理解する。所定のクラスに分類される式Ｉのすべての化合物が、記載されたいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と適合し得るとは限らない。反応条件と適合しうる、置換基に対するかかる制限は、当業者にとって自明であり、別法が使用されなければならないであろう。
スキーム１
Figure 0007465883000023
スキーム１は式Ｉの化合物の合成を記載する。中間体３は、当業者によって理解され得る公知の方法である還元アミン化条件下で、中間体１と中間体２とのカップリングにより合成され得る。イミン合成は、酢酸などの酸の存在下にて、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中、室温または還流温度で起こり、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で還元させて中間体３を得ることができる。中間体４は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体４は、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、メチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメート）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃の間にある温度で、用いてアシル化するのに活性化され得る。その活性化酸の中間体を次に中間体３と塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ－メチルモルホリン、またはこれらの少なくとも２種の組み合わせ）の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を生成することができる。
中間体１（ａ－ｍ）（スキーム１）は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される既知の多数の方法を用い、スキーム２－１０に記載されるように種々の方法にてアクセスされ得る。
スキーム２
Figure 0007465883000024
スキーム２は中間体１ａの合成を記載する。中間体５および６は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体５または６は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、およびＥＤＣ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、およびＤＭＦ）中、室温で用いて、種々の置換されたアミドオキシム（ヒドロキシルアミンとの反応によって対応するニトリルより誘導される；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと）とカップリングさせることができる。非環状中間体は、その後で高温（６０℃～１００℃）で環化され、中間体１ａまたは中間体７を得ることができる。あるいはまた、系内環化が、化合物５または６とアミドオキシムとのカップリングを高温（６０℃～１００℃）で行うことで達成され得る。そうして得られたニトロ中間体７は、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いて還元され、中間体１ａを得ることができる。
スキーム３
Figure 0007465883000025
スキーム３中間体１ｂの合成を記載する。中間体８は、限定されないが、本明細書に記載の試薬（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を含む、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と還流温度との間にある温度で用いることにより、中間体６より製造され得る。中間体８は、限定されないが、ＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中、ｎ－ＢｕＬｉなどの塩基で予め処理した酢酸メチルで処理し、中間体９を得ることができる（Douglass,T.ら、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7488-7394にて記載されるとおりである）。あるいはまた、中間体９は、France, S.ら、Org. Lett. 2016, 18, 4218-4221に記載されるように合成され得る。中間体９は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよび水などの極性のプロトン性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下にて、塩酸ヒドロキシルアミンで処理して式１０で示される中間体を得ることができる（Wittman, M. D.ら、ＷＯ ２０１５／１９５８８０ Ａ１に記載されるとおりである）。中間体１０は、塩素化するために、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＰＯＣｌ３およびＳＯＣｌ２などの試薬で処理され（Wittman, M. D.ら、ＷＯ ２０１５／１９５８８０Ａ１にて記載されるとおりである）、つづいて金属アルコキシドで処理して対応する置換中間体を得、それはＰｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度で還元され、中間体１ｂを得ることができる。
スキーム４
Figure 0007465883000026
スキーム４は中間体１ｃの合成を記載する。中間体１１は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体１１を、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）およびＭｇＳＯ４などの脱水剤の存在下にてセリンエステルと縮合させ、中間体１２を得ることができる。中間体１２は、Graham, T.H., Org. Lett., 2010, 12, 3614-3617にて記載されるように、ＢｒＣＣｌ３、およびＤＢＵなどの塩基を用い、塩素化溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＣＥ）中にて外界温度で処理することにより中間体１３に変換され得る。ニトロ中間体１３は、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いて還元され、中間体１ｃを得ることができる。
スキーム５
Figure 0007465883000027
スキーム５は中間体１ｄの合成を記載する。中間体１４は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体１４は、Varma, R.S.ら、J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1533に記載されるように、トリフルオロメタンスルホン酸および置換ニトリルの存在下にてヨードベンゼンジアセテートで処理され、オキサゾールを得ることができる。こうして得られるニトロ中間体１５は、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いて還元され、中間体１ｄを得ることができる。
スキーム６
Figure 0007465883000028
スキーム６は中間体１ｅおよび１ｆの合成を記載する。中間体１６は商業的供給源から得ることができるか、あるいは（Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, 27, 2192-2196にて記載されるように）当業者であれば容易に理解できる既知の方法、またはその変法によって合成され得る。中間体１６は、Wright, S.W.、J. Med. Chem. 2002, 45, 3865-3877に記載されるように、プロトン性の極性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中、加熱条件下にてメチル チオオキサメートで処理され、中間体１７で示される化合物を得ることができる。こうして得られる中間体１７は、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いて還元され、中間体１ｅを得ることができる。あるいはまた、中間体１６は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよびＤＭＦ）中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下の加熱条件下にてアミジンで処理され、中間体１８を得ることができる。中間体１８は、限定されないが、アルキル化剤の存在下の塩基性条件下にて処理することを含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いてアルキル化され、Ｎ－アルキルイミダゾール中間体を得ることができ、それはＰｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度で還元され、中間体１ｆを得ることができる。
スキーム７
Figure 0007465883000029
中間体１ｇ、１ｈ、または１ｉは、スキーム７に示される合成操作に従って、中間体８から合成され得る。中間体８は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ、およびＭｅＣＮ）中、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）の存在下で酸ヒドラジドとカップリングされ、中間体１９を得ることができる。次に中間体１９は、４－トルエンスルホン酸（Stabile, P.ら、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801-4805）またはローソン試薬（Kitamura, S.ら、ＰＣＴ国際出願２００８０１１１３０（２００８））を用いて、各々、１,３,４－オキサジアゾールまたは１,３,４－チアジアゾールのいずれかに環化され得る。そうして得られた環化された中間体は、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度で還元され、中間体１ｇを得ることができる。
メチルケトンは、France, S.ら、Org. Lett. 2016, 18, 4218-4221にて記載されるように、塩基で予め処理され、次に中間体８と反応させて中間体２０を得ることができる。中間体２０は、極性のプロトン性溶媒（ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨなど）中、加熱条件下にて、ヒドラジン塩で処理され、ピラゾールを得ることができる。（Cadilla, R.ら、ＷＯ ０３／０７４４９５ Ａ１において記載されるとおりである）。そうして得られたニトロ中間体は、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度で還元され、中間体１ｉを得ることができる。
中間体２０はまた、（Cadilla, R.ら、ＷＯ ０３／０７４４９５ Ａ１に記載されるように）エタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、還流温度でヒドロキシルアミン塩酸塩との反応に供され、置換イソキサゾールを得ることができる。そうして得られたニトロ中間体は、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度で還元され、中間体１ｈを得ることができる。
スキーム８
Figure 0007465883000030
中間体８は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、ＤＭＦ、およびＭｅＣＮ）中、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）の存在下にてヒドラジン水和物とカップリングされ、中間体２１を得ることができる。中間体２１は、Charette, A.B.ら、Org. Lett., 2015, 17, 1184-1187にて記載されるように、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および２－フルオロピリジンの存在下、加熱条件下にて置換アミドとの反応に供され、中間体２２を得ることができる。こうして得られる中間体２２は、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いて還元し、中間体１ｊを得ることができる。
スキーム９
Figure 0007465883000031
キーム９は中間体１ｋの合成を記載する。中間体１６は商業的供給源から得ることができるか、あるいは（Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, 27, 2192-2196にて記載されるように）当業者であれば容易に理解できる既知の方法、またはその変法によって合成され得る。中間体１６は、（Brown, M.L.ら、ＷＯ ２００４／０３２８８２Ａ２にて記載されるように）ＤＭＦおよびＤＭＡｃなどの極性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、室温でまたは加熱条件下でチアゾリジンジオンで処理され、中間体２４を得ることができる。中間体２４は、塩素化するために、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＰＯＣｌ３およびＳＯＣｌ２などの試薬で処理され（Brown, M.L.ら、ＷＯ ２００４／０３２８８２Ａ２にて記載されるとおりである）、つづいて金属アルコキシドで処理して対応する置換中間体を得、それはスキーム３にて記載されるように還元されて中間体１ｋを得ることができる。
スキーム１０Ａ
Figure 0007465883000032
スキーム１０は中間体１ｌ（Ｙ２は「Ｎ」原子である）の合成を記載する。中間体８５および８６は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体８５および８６は、必要に応じて、金属触媒（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ２Ｏ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および適切なリガンド（限定されないが、１,１０－フェナントロリン、Ｌ－プロリン、トリシクロヘキシルホスフィン、ｄｐｐｆ、およびβ－ケトエステルなどのリガンドを含む）の存在下にて、種々の金属触媒反応（限定されないが、ウルマンおよびバックワルド反応などの反応を含む）に供され得る。中間体８５および８６のウルマンおよびバックワルドカップリング反応は、限定されないが、置換または非置換のピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、および環状アミドを含む、種々のカップリングパートナーで実施され得る。該カップリング反応は、必要に応じて、塩基（限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔＢｕ、およびＤＢＵを含む塩基）および溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、およびＭｅＯＨ）の存在での加熱条件下にて実施され、中間体８６から中間体１ｌを得ることができる。８５から得られるカップリングしたＮ連結のヘテロアリールニトロ中間体は、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガス、またはＺｎおよび塩化アンモニウム、またはＦｅおよび酢酸の存在下での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いる還元に供され、中間体１ｌを得ることができる。
スキーム１０Ｂ
Figure 0007465883000033
中間体１ｍはスキーム１ｌにおいて記載されるような種々の方法にてアクセスされ得る。中間体８６、８８および８９は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体８６、８８および８９は、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用い、金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。中間体８６、８８および８９は、種々の金属触媒反応（限定されないが、ウルマン、バックワルド、鈴木およびスチルカップリングなどの反応を含む）に供され得る。これらのカップリング反応は、必要に応じて、金属触媒（例えば、ＣｕＢｒ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および適切なリガンド（限定されないが、プロリン、１,１０－フェナントロリン、トリシクロヘキシルホスフィン、およびｄｐｐｆを含む）の存在下にて実施され得る。中間体８６のウルマンおよびバックワルドカップリング反応はヘテロシクリルまたはヘテロアリールアミンなどの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。中間体８８および８９の鈴木、チャン－ラムカップリング反応は、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。中間体８６は、シクロアルキルまたはアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル、およびオルガノスズ試薬などのカップリングパートナーとの鈴木およびスチルのクロスカップリングに供され得る。カップリング反応は、必要に応じて、塩基（限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、およびＮａＯｔＢｕを含む）および溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、メタノール、ＤＭＦ、および水、あるいはこれらの溶媒の２種以上の混合液）の存在下、加熱条件下にて実施され、中間体１ｍを得ることができる。あるいはまた、中間体８６は、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエンおよびＴＨＦ）中にて還流温度でヘキサメチルジスズを用いて、オルガノスズ試薬に変換され、それをスチルカップリング（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願 ２０１６／０３９７３４（２０１６））にてシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、中間体１ｍを得ることができる。中間体８６は、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒（例えば、ジオキサンおよびＤＭＳＯ）中、還流温度でビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いてオルガノボロン試薬に変換され得、次にそれを、鈴木カップリングにて、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、中間体１ｍを得ることができる。中間体８８をつづいて上記されるカップリング反応に付してニトロ化合物を得、それを、限定されないが、Ｐｄなどの触媒および水素ガスの存在下、外界圧および温度での還元を含む、当業者によって理解される条件を用いて還元し、中間体１ｍを得ることができる。
スキーム１０Ｃ
Figure 0007465883000034
スキーム１０Ｃは中間体１ｎの合成を記載する。中間体１１は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体１１は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３）の存在下、極性のプロトン性溶媒（例えば、水、メタノールおよびエタノール）中にてアルキル ２－（ジメトキシホスホリル）アセテートとの反応に供せられ、中間体８３を得ることができる。中間体８３は、それを－７８℃でＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下にあるジエチルエーテルとＤＣＭとを含有する溶媒の混合液中にてジアゾメタン溶液で処理することによりシクロプロパン化反応に供せられ、ニトロ中間体を得ることができ、それは、限定されないが、塩化スズ（ＩＩ）などの試薬の存在下、極性のプロトン性溶媒中にて加熱するなどの記載の条件を包含する、当業者によって理解される条件を用いて、中間体１ｎに還元され得る。中間体１ｎはスキーム１に記載の工程によって式Ｉの化合物に変換され得る。
中間体２（スキーム１）は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される既知の多数の方法を用いて、スキーム１１にて記載されるような種々の方法にてアクセスされ得る。
スキーム１１
Figure 0007465883000035
スキーム１１は中間体２の合成を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５はヘテロ環式環合成に供せられ、中間体２６の化合物を得ることができる。
ヘテロ環形成（Ａ）：化合物２５のカルボン酸部分は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され得る：
Ａ＝１,２,４－オキサジアゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、およびＥＤＣ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、およびＤＭＦ）中、室温で用いて、種々のアミドオキシム（ヒドロキシルアミンとの反応によって対応するニトリルより誘導される；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと）とカップリングさせることができる。その非環状中間体は、その後で、高温（６０℃ないし１００℃）にて環化され得る。あるいはまた、系内環化が、酸２５とアミドオキシムとのカップリングを高温（６０℃ないし１００℃）で行うことにより達成され得る。
Ａ＝１,２,５－オキサジアゾール：中間体２５は、Brostrom, J.ら、J. Med. Chem. 2012, 55, 1817-1830およびその中に記載の参考文献にて記載されるように、１,２,５－オキサジアゾールに変換され得る。
Ａ＝１,３,４－オキサジアゾール、またはＡ＝１,３,４－チアジアゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、およびＥＤＣ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン ＤＭＦ、およびＭｅＣＮ）中で用い、酢酸ヒドラジド（ＷＯ ２０１４／０７１２４７、Bradner, J.E.ら）とカップリングさせることができる。その非環状のヒドラジド中間体は、次に、４－トルエンスルホン酸（Stabile, P.ら、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801-4805）またはローソン試薬（Kitamura, S.ら、ＰＣＴ国際出願２００８０１１１３０（２００８））を用いて、各々、１,３,４－オキサジアゾールまたは１,３,４－チアジアゾールのいずれかに環化され得る。
Ａ＝３－置換の５－アルキル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール：メチルケトンは中間体２５の塩基および酸クロリドで処理され、ジケトンを得ることができ、それをエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中にて還流温度で反応させてエステル２６（Ａはアルキル置換または非置換のピラゾールである）を得た。（Cadilla, R.ら、ＷＯ ０３／０７４４９５ Ａ１に記載されるとおりである）
Ａ＝イソキサゾール：上記される中間体２５から製造されるジケトンは、塩酸ヒドロキシルアミンと、エタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、還流温度で反応させてエステル２６（Ａはアルキル置換のイソキサゾールである）を得た（Cadilla, R.ら、ＷＯ ０３／０７４４９５ Ａ１に記載されるとおりである）。
Ａ＝５－（３－アルキル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール）：上記される中間体２５から製造されるジケトンは、アルキルヒドラジンと、エタノールなどの極性のプロトン性溶媒中、還流温度で反応させてエステル２６（Ａはアルキル置換のピラゾールである）を得た。
Ａ＝置換ヘテロアリール：中間体２５は、硝酸銀および過硫酸カリウムまたは過硫酸アンモニウムの溶媒としてＤＣＭ（または炭素中心基を生成するのに使用され得るいずれか他の条件）および水の混合液中での存在下、外界温度で、キノリンおよびピラゾールなどの置換ヘテロアリール化合物とのミニッシ反応に供され、エステル２６を得ることができる（Ling-Bo, Quら、Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 2750-2755およびReview：Duncton, M.A. J. Med. Chem. Commun., 2011, 2, 1135-1161およびその中に記載の参考文献にて記載されるとおりである）。
Ａ＝２－ベンゾチアゾール：
方法Ａ：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、Ｔ３Ｐ、およびＥＤＣ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＥおよびＴＨＦ）中で用い、置換２－アミノベンゼンチオール（一般に、Chedekel, M.R.ら、Synth. Commun. 1980, 10, 167-173を参照のこと；種々の２－アミノベンゼンチオールの合成）とカップリングさせることができる。そのカップリング反応は、高温（６０℃～８０℃）で行うことができ、それによって環状２－ベンゾチアゾールの系内での形成が達成される。
方法Ｂ：あるいはまた、中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、Ｔ３ＰおよびＢＯＰ）を用いて、あるいはアシル化するためにいずれか多数の試薬（例えば、塩化オキサリルおよびＰＯＣｌ３）を用いて中間体２５を活性化することにより、置換２－クロロアニリン（商業的に入手可能）とカップリングさせることができる。得られたカルボキシアミドは、ローソン試薬を用いて高温（１２０℃）で処理され、それによって２－ベンゾチアゾールとする系内環化が達成される。
Ａ＝２－ベンズオキサゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＢＯＰおよびＥＤＣ）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＴＨＦ）中で用い、置換２－アミノフェノール（商業的に入手可能）とカップリングさせることができる。環化は、トシル酸の存在下にある還流トルエン中で達成され得る。
Ａ＝２－ベンズイミダゾール：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、およびＰｙＢＯＰ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＮＭＰ）中で用い、エチル ３,４－ジアミノベンゾエートとカップリングさせることができ、ついで酸性条件（ＡｃＯＨニート）下の高温（１１５℃）で２－ベンズイミダゾールに環化される。
Ａ＝２－キナゾリン：中間体２５は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、およびＰｙＢＯＰ）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮおよびＴＨＦ）中で用い、４－アミノ－３－（アミノメチル）ベンゾエート・二塩酸塩（Pascal, R.ら、Eur. J. Org. Chem. 2000, 22, 3755-3761）とカップリングさせることができる。環化は、酸性条件（ＡｃＯＨニート）下の高温（１１５℃）で達成され得る。得られたジヒドロキナゾリン中間体は、ＤＤＱなどの酸化剤を用いて２－キナゾリンに酸化され得る。
Ａ＝１－トリアゾール：中間体２５は、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して対応するアミンに変換され得る。そのアミンは、（Boren, B.C.ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930に記載されるように）ｐ－トルエンスルホニルアジドなどの試薬で処理されることで対応するアジドに変換され、それを適切なアルキンと反応させてトリアゾールを得ることができる。
Ａ＝置換１,２,４－トリアゾール：中間体２５は、Charette, A.B.ら、Org. Lett., 2015, 17, 1184-1187に記載されるように、対応するヒドラジドに変換され、無水トリフルオロメタンスルホン酸および２－フルオロピリジンの存在下、加熱条件下にて置換カルボキシアミドとの反応に供され得る。
「Ａ」は、置換ならびに非置換のオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、トリアゾール、ピラゾールなどの他のヘテロ環であり得、参考文献：Wlochal, J.ら、Org. Lett. 2014, 16,4094-4097、およびその中に記載の参考文献に記載されるように合成され得る。あるいはまた、中間体２５の酸官能基は、スキーム２～９に記載の方法を用い、その中に記載の参考文献に従って、ヘテロ環に変換され得る。
中間体２６は、塩素化またはエーテル性溶媒（例えば、ＤＣＭ、エーテル、１,４－ジオキサン、およびＴＨＦ）中、還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、およびＮａＢＨ４）による還元に供され、中間体２７を得ることができる。中間体２７は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、およびＰＤＣ）を用いて当業者によって理解される方法により酸化され、中間体２を得ることができる。
スキーム１２（図１）は、工程の順序を修飾した式Ｉの化合物を合成する別法を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、およびＮａＢＨ４）の存在下にて還元に供され、中間体２８を得ることができる。中間体２８は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、およびＰＣＣ）を用いて当業者によって理解される方法により中間体２９に酸化され得る。中間体１および中間体２９は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中、室温または還流温度で反応され、つづいて還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で還元し、中間体３０を得ることができる。中間体４は、アシル化を行うために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、またはエチルクロロホルメート）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃との間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸中間体は、塩基の存在下で中間体３０と反応し、対応するアミドを生成する。その後でメチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に付し、中間体３１を得ることができる。中間体３１は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、式Ｉの化合物を得ることができる。
あるいはまた、中間体２９および中間体８６は、当業者によって理解され得る既知の多くの方法を用いて還元アミノ化に供することができる。酢酸などの酸の適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中での存在下、室温または還流温度でイミン合成に付し、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で還元して中間体３０ａを得た。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、またはエチルクロロホルメート）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸中間体を、塩基の存在下で中間体３０ａと反応させ、対応するアミドを生成することができる。その後でメチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に付し、中間体３１ａを得ることができる。中間体３１ａは、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、中間体３１ｂを得ることができる。中間体３１ｂは、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。中間体３１ｂはまた、種々の金属触媒反応（限定されないが、ウルマン、バックワルド、鈴木およびスチルカップリングなどの反応を含む）に供され得る。これらのカップリング反応は、必要に応じて、金属触媒（例えば、ＣｕＢｒ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および適切なリガンド（限定されないが、プロリン、１,１０－フェナントロリン、トリシクロヘキシルホスフィン、およびｄｐｐｆを含む）の存在下にて実施され得る。中間体３１ｂのウルマンおよびバックワルドカップリング反応はヘテロシクリルアミンまたはヘテロアリールアミンなどの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。中間体３１ｂは、例えば、シクロアルキル、またはアルケニル、またはアリール、またはヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル、およびオルガノスズ試薬などのカップリングパートナーとの鈴木およびスチルクロスカップリングに供され得る。カップリング反応は、必要に応じて、塩基（限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、およびＮａＯｔＢｕを含む）および溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、メタノール、ＤＭＦ、および水、あるいはこれらの溶媒の２種以上の混合液）の存在下、加熱条件下にて実施され、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいはまた、中間体３１ｂは、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエンおよびＴＨＦ）中にて還流温度でヘキサメチルジスズを用いて、オルガノスズ試薬に変換され、それをスチルカップリング（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願 ２０１６／０３９７３４（２０１６））にてシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を得ることができる。中間体３１ｂは、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒、および酢酸カリウムなどの塩基の存在下の溶媒（例えば、ジオキサンおよびＤＭＳＯ）中、還流温度でビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いてオルガノボロン試薬に変換され得、それを、鈴木カップリングにて、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム１３（図２）は、工程の順序を修飾した式Ｉの化合物を合成する別法を記載する。
中間体３０（スキーム１２に記載）は、メチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に供され、中間体３２を得ることができる。中間体３２（または中間体１００）は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の多くの方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、式３３の化合物を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃～０℃の間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸の中間体を塩基の存在下で中間体３３と反応させて式Ｉの化合物を生成することができる。
あるいはまた、中間体３０ａ（スキーム１２にて記載される）は、メチルエステルをアルカリ水酸化物の塩基で加水分解に供され、中間体３２ａを得ることができる。中間体３２ａ（中間体１００ａ）は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の多くの方法を用いて、種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、式３３ａの化合物を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃～０℃の間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸の中間体を塩基の存在下で中間体３３ａと反応させて中間体３３ｂを生成することができる。中間体３３ｂは、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。該アミド中間体は、種々の金属触媒反応（例えば、ウルマン、バックワルド、鈴木およびスチルカップリングなどの反応を含む）に供され得る。これらのカップリング反応は、必要に応じて、金属触媒（例えば、ＣｕＢｒ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および適切なリガンド（限定されないが、プロリン、１,１０－フェナントロリン、トリシクロヘキシルホスフィン、およびｄｐｐｆを含む）の存在下にて実施され得る。中間体３３ｂのウルマンおよびバックワルドカップリング反応はヘテロシクリルまたはヘテロアリールアミンなどの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。中間体３３ｂは、シクロアルキルまたはアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル、およびオルガノスズ試薬などのカップリングパートナーとの鈴木およびスチルクロスカップリングに供され得る。カップリング反応は、必要に応じて、塩基（限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、およびＮａＯｔＢｕを含む）および溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、メタノール、ＤＭＦ、および水、あるいはこれらの溶媒の２種以上の混合液）の存在下、加熱条件下にて実施され、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいはまた、中間体３３ｂは、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエンおよびＴＨＦ）中にて還流温度でヘキサメチルジスズを用いて、オルガノスズ試薬に変換され、それをスチルカップリング（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願 ２０１６／０３９７３４（２０１６））にてシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を得ることができる。中間体３３ｂは、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒、および酢酸カリウムなどの塩基の存在下の溶媒（例えば、ジオキサンまたはＤＭＳＯ）中、還流温度でビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いてオルガノボロン試薬に変換され得、それを、鈴木カップリングにて、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライド、およびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
スキーム１４
Figure 0007465883000036
スキーム１４は、Ａが３－（５－置換の１,２,４－オキサジアゾリル）環である、中間体４０の合成を記載する。商業的に入手可能な４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸２５は、ＤＣＭおよびＤＭＦなどの溶媒ならびにＥｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、外界温度にて塩化アンモニウムの存在下にてＢＯＰおよびＨＡＴＵなどの活性化剤を用いて処理することによりアミド合成に供せられ、中間体３４を得ることができる。中間体３４は、ピリジン中にて０℃で無水トリフルオロ酢酸で処理することにより、またはＰＯＣｌ３およびイミダゾールなどの塩基で処理することにより、中間体３５に変換され得る。中間体３６は、中間体３５をヒドロキシルアミンと反応させることにより合成され得る；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと。多様に置換された中間体３７は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、およびＥＤＣ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、およびＤＭＦ）中にて室温で用いて、中間体３６とカップリングされ得る。非環状中間体は、その後で、高温（６０℃ないし１００℃）で環化に供され得る。あるいはまた、系内環化は、酸３７の、アミドオキシム３６の高温（６０℃ないし１００℃）でのカップリングを行うことにより達成され、式３８の中間体を得ることができる。中間体３８は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、およびＮａＢＨ４）の、ＤＣＭ、エーテル、１,４－ジオキサン、およびＴＨＦなどの塩素化またはエーテル性溶媒中での存在下での還元に供し、中間体３９を得ることができる。中間体３９は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、およびＰＣＣ）を用いて当業者によって理解される方法により、中間体４０に酸化され得る。中間体４０は、スキーム１にて記載される工程によって、式Ｉの化合物に変換され得る。
スキーム１５（図３）は式Ｉ（ａ－ｄ）の化合物の合成を記載する。式３１で示される中間体（スキーム１２に記載の合成）は、エステル化に供され得る。中間体３１は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体は、塩基の存在下にてアルコールと反応し、式Ｉａの化合物を生成することができる。中間体３１は、該酸を、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）の存在下にある溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＭＦ）中にて外界温度で、または塩化アンモニウムまたは置換アミン（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールアミン）の存在下にて加熱条件で、活性化剤（例えば、ＢＯＰ、ＣＤＩ、およびＨＡＴＵ）を用いて活性化することによりアミド合成に供せられ、式Ｉｂのアミドを得ることができる。中間体３１は、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）および塩化アンモニウムの外界温度での存在下、活性化剤（例えば、ＢＯＰ、ＣＤＩ、およびＨＡＴＵ）の溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＭＦ）中での処理により一次アミド合成に供せられ得る。そうして得られた一次アミドは、ｉ）０℃のピリジン中にて無水トリフルオロ酢酸、またはｉｉ）ＰＯＣｌ３およびイミダゾール、で処理され、式Ｉｃのニトリルを得ることができる。中間体３１は、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中にて、－３０℃と０℃との間にある温度で用いて活性化され得る。その活性化された酸の中間体は、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ－メチルモルホリン）の極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中での存在下、０℃と９０℃との間にある温度で、スルホンアミドと反応させ、式Ｉｄのスルホンアミドを生成し得る。
スキーム１６
Figure 0007465883000037
スキーム１６は中間体２ａの合成を記載する。中間体５２は、Singh, S.B.ら（ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614）によって記載される方法に従って、合成され得る。中間体５３は、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦおよび１,４－ジオキサン）中、－７８℃と０℃の間で変化する温度でｎ－ＢｕＬｉで脱保護され、ついで中間体５２と反応させて中間体５４を得ることができる。中間体５４は、アルカリ水酸化物の塩基の存在下にて高温（７０℃）で環化され、中間体５５を形成し得る。チオアセタールの脱保護は、任意の多数の試薬（例えば、ＮＣＳ、Ｈｇ（ＣｌＯ４）２、およびＤＤＱ）を用いて達成され、アルデヒドを提供し、それは酸化剤（ＮａＣｌＯ２、ＰＣＣまたはＰＤＣ、およびＫＭｎＯ４）を用いて酸に酸化され、ついでその後にヨードメタンとの反応でエステル化され、中間体５６を提供し得る。該中間体５６はアルカリ水酸化物の塩基でその後に加水分解に付され、中間体５７を提供し得る。中間体５７は、限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて種々のヘテロ環（Ａ）に変換され、中間体５８の化合物を得ることができる。中間体５８は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＮＭＰ）中にて高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃおよびＫＯＡｃ）で処理され、対応するアセテートを提供することができ、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下の加水分解に付し、中間体５９を得た。中間体５９は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、およびＰＣＣ）を用いて当業者によって理解される方法によって酸化され、式２ａの化合物を得ることができる。中間体２ａはスキーム１に記載の工程を用いることで式Ｉの化合物に変換され得る。
スキーム１７
Figure 0007465883000038
スキーム１７は中間体２ｂを合成する別の方法を記載する。中間体５２は、Singh, S. B.ら（ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614）に記載の方法に従って合成され得る。ハロゲン化されたヘテロ環６０（商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により得られる）は、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦおよび１,４－ジオキサン）中、－７８℃と０℃の間で変化する温度で、（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓ－ＢｕＬｉ、およびＭｅＬｉなどの）塩基で処理され、ついでケトン５２と反応させて中間体６１を得ることができる。中間体６１は、アルカリ水酸化物の塩基の存在下にて高温（７０℃）で環化され、中間体６２を得ることができる。中間体６２は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＮＭＰ）中にて高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃおよびＫＯＡｃ）で処理され、対応するアセテートを提供することができ、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下の加水分解に付し、中間体６３を得た。中間体６３は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、およびＰＣＣ）を用いて当業者によって理解される方法によって酸化され、中間体式２ｂを得ることができる。中間体２ｂはスキーム１に記載の工程を用いることで式Ｉの化合物に変換され得る。
スキーム１８Ａ
Figure 0007465883000039
スキーム１８Ａは式Ｉの化合物を合成する別の方法を記載する。中間体５７（スキーム１６にて記載されるように合成される）は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、およびＮａＢＨ４）の存在下にて還元に供され、中間体６４を得ることができる。中間体６４は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、およびＰＣＣ）を用いて当業者によって理解される方法によりアルデヒド６５に酸化され得る。中間体１および中間体６５は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る既知の多数の方法を用いて還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で還元し、中間体６６を得ることができる。中間体６６は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＮＭＰ）中、高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃおよびＫＯＡｃ）で処理され、対応するアセテートを得、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下にて加水分解に付し、中間体６７を得ることができる。中間体６７は、酸化剤（ＮａＣｌＯ２、ＰＣＣ、ＰＤＣ、またはＫＭｎＯ４）を用いて酸に酸化され、つづいて限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、様々なヘテロ環（Ａ）の合成に供され、中間体６８を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、またはエチルクロロホルメート）を用いて、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃との間にある温度で活性化され得る。活性化された酸の中間体は、塩基の存在下で、中間体６８と反応して式Ｉの化合物を生成し得る。
スキーム１８Ｂ
Figure 0007465883000040
スキーム１８Ｂは式Ｉの化合物を合成する別の方法を記載する。中間体８６および中間体６５（スキーム１８Ａに記載される）は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る既知の多数の方法を用いて還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で還元し、中間体６６ａを得ることができる。中間体６６ａは、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＮＭＰ）中、高温（１２０℃）で酢酸塩（例えば、ＣｓＯＡｃおよびＫＯＡｃ）で処理され、対応するアセテートを得、それをその後で酸性条件（ＨＣｌ）下にて加水分解に付し、中間体６７ａを得ることができる。中間体６７ａは、酸化剤（ＮａＣｌＯ２、ＰＣＣ、ＰＤＣ、およびＫＭｎＯ４）を用いて酸に酸化され、つづいて限定されないが、スキーム１１に記載の方法を含む、当業者によって理解される既知の方法を用いて、様々なヘテロ環（Ａ）の合成に供され、中間体６８ａを得ることができる。中間体６８ａは、スキーム１３に記載の工程に従うことによって式Ｉの化合物に変換され得る。
スキーム１９
Figure 0007465883000041
スキーム１９は式Ｉの化合物を合成する別の方法を記載する。中間体２は、エーテル性溶媒（Ｅｔ２ＯおよびＴＨＦなど）中、－７８℃と０℃との間で変化する温度でオルガノマグネシウム試薬との処理に供され、中間体７０を得ることができる。中間体７０は、デス－マーチン・ペルヨージナン、ＰＤＣ、およびＰＣＣなどの酸化剤を用いる、酸化条件下にて当業者によって理解される方法により中間体７１に酸化され得る。中間体７１および中間体１は、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨなどの極性のプロトン性溶媒中にあって、外界温度で、トリエチルシランおよび塩化インジウムで処理して式７２の中間体を得ることができる。中間体４は、アシル化のために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を用いて、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃との間にある温度で活性化され得る。活性化された酸の中間体は、塩基の存在下で、中間体７２と反応して式Ｉの化合物を生成し得る。
スキーム２０
Figure 0007465883000042
スキーム２０は式Ｉ（ｅ－ｇ）の化合物（ここで、「Ａ」はアミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）の合成を記載する。中間体２５は、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して対応する中間体７３に変換され得る。中間体７３は、水素化物をベースとする還元剤（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、およびＮａＢＨ４）の存在下にて還元に供され、中間体７４を得ることができる。中間体７４は、酸化条件（例えば、デス－マーチン・ペルヨージナン、スワーン酸化条件、ＰＤＣ、またはＰＣＣ）を用いて当業者によって理解される方法によりアルデヒド７５に酸化され得る。中間体１および中間体７５は、酢酸などの酸の存在下、適切な極性のプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ）中、室温または還流温度で、当業者によって理解され得る多数の既知の方法を用い、還元アミノ化に供され、つづいてイミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）で還元し、中間体７６を得ることができる。中間体４は、アシル化を行うために、当業者によって理解され得る多数のいずれかの試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、メチルクロロホルメート、およびエチルクロロホルメート）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、－３０℃と０℃との間にある温度で活性化され得る。その活性化された酸中間体は、塩基の存在下で中間体７６と反応し、対応するアミドを生成することができる。アミド中間体は、室温でトリフルオロ酢酸を用い、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中にてＢｏｃ－脱保護に供され、中間体７７を得ることができる。中間体７７は、限定されないが、次の方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて種々の異なる変形に供され、式Ｉの変種を得ることができる。
アミド：中間体７７は、活性化された酸の中間体と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ－メチルモルホリン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中で反応し、式Ｉｅのアミドを生成し得る。
スルホンアミド：中間体７７は、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ－メチルモルホリン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒中、０℃と９０℃との間にある温度で塩化スルホニルで処理され、式Ｉｆのスルホンアミドを生成し得る。
尿素：中間体７７は、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡおよびピリジン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥ）中、室温でイソシアネートでの処理に供され、式Ｉｇで示される尿素を得ることができる。あるいはまた、中間体７７は、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥ）中、０℃ないし室温でトリホスゲンを用いて処理することにより活性化され得る。その活性化された中間体７７は、次に、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥ）中、室温にて置換アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミンで処理され、式Ｉｇで示される尿素を得ることができる。
カルバメート：中間体７７は、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡおよびピリジン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、およびＴＨＦ）中、０℃ないし室温でクロロホルメートで処理され、式Ｉｈで示されるカルバメートを得ることができる。
スキーム２１
Figure 0007465883000043
スキーム２１は中間体８２（ここで、Ａは３－（５－置換の１,２,４－オキサジアゾリル）環である）の合成を記載する。中間体３０ａ（スキーム１２の記載とおりに合成される）は、アルカリ水酸化物の塩基で加水分解され、中間体７８を得ることができる。中間体７８は、酸を、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）の存在する極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＭＦ）中、外界温度で、塩化アンモニウムの存在下にて活性化剤（例えば、ＢＯＰ、ＣＤＩ、およびＨＡＴＵ）で活性化することにより第１アミド合成に供され、中間体７９を得ることができる。中間体７９は、限定されないが、試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、およびＴＦＡＡ）および塩基（イミダゾール、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＩＰＥＡ）を用いる処理を含む、当業者に理解される様々な方法を用いて、中間体８０に変換され得る。中間体８１は、中間体８０をヒドロキシルアミンと反応させることにより合成され得る；Hirawat, S.ら、ＷＯ ２００６／１１０４８３を参照のこと。中間体３７は、商業的供給源より得ることができるか、または当業者によって容易に理解される既知の方法により合成され得る。中間体３７は、アミド結合カップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＢＯＰ、およびＥＤＣ）を極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、１,４－ジオキサン、およびＤＭＦ）中にて室温で用いて、中間体８１とカップリングさせることができる。非環状中間体は、その後で、高温（６０℃～１００℃）で環化され得る。あるいはまた、系内環化が、中間体３７と中間体８１とを高温（６０℃～１００℃）でカップリングさせることにより達成され、オキサジアゾール８２を得ることができる。中間体８２は、スキーム１３に記載されるように、連続的なアミド合成およびカップリングを介して式Ｉの化合物に変換され得る。
スキーム２２
Figure 0007465883000044
スキーム２２は式Ｉの化合物（ここで、「Ａ」は、アミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）を合成する別の方法を記載する。中間体６７（スキーム１８Ａにて記載されるように合成される）は酸化剤（ＮａＣｌＯ２、ＰＣＣ、ＰＤＣ、およびＫＭｎＯ４）の使用により酸化され、中間体１００を得ることができる。中間体１００は、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して中間体１０１に変換され得る。中間体１０１は、スキーム２０に記載されるように、連続的なアミド合成およびｂｏｃ－脱保護に供され、アミン中間体１０２を得ることができる。中間体１０２は、限定されないが、スキーム２０に記載の方法を含め、当業者に理解される多数の既知の方法を用いて様々な異なる変形に供され、式Ｉの変種（ここで、「Ａ」は、アミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）を得ることができる。
スキーム２３（図４）は、式Ｉ（ｉ、ｊ、ｋ、ｍ）の化合物（ここで、「Ａ」は、アミド、スルホンアミド、尿素またはカルバメートである）の合成を記載する。中間体６７ａ（スキーム１８Ｂにて記載されるように合成される）は、酸化剤（ＮａＣｌＯ２、ＰＣＣ、ＰＤＣ、およびＫＭｎＯ４）の使用によって酸化され、中間体１００ａを得ることができる。中間体１００ａは、（Shioiri, T.ら、J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205に記載されるように）クルチウス転位を介して中間体１０１ａに変換され、スキーム２０に記載されるように、連続的なアミド合成およびｂｏｃ－脱保護に供され、アミン中間体１０２ａを得ることができる。
中間体１０２ａは、限定されないが、以下の方法を含め、当業者に理解される多数の既知の方法を用いて様々な異なる変形に供され、式Ｉの変種を得ることができる：
アミド：中間体１０２ａは、活性化された酸の中間体と、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ－メチルモルホリン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中で反応し、中間体１０４を生成し得る。
スルホンアミド：中間体１０２ａは、塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、２－（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ－メチルモルホリン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＴＨＦ）中、０℃と９０℃との間にある温度で塩化スルホニルで処理され、中間体１０４を生成し得る。
尿素：中間体１０２ａは、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡおよびピリジン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥ）中、室温でイソシアネートでの処理に供され、中間体１０５を得ることができる。あるいはまた、中間体１０２ａは、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥ）中、０℃ないし室温でトリホスゲンを用いて処理することにより活性化され得る。その活性化された中間体１０２ａは、次に、塩基（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭおよびＤＣＥ）中、室温にて置換アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミンで処理され、中間体１０５を得ることができる。
カルバメート：中間体１０２ａは、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡおよびピリジン）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、およびＴＨＦ）中、０℃ないし室温でクロロホルメートで処理され、中間体１０６を得ることができる。
中間体１０３－１０６は、限定されないが、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1、Wiley-VCHおよびその中に記載の参考文献に記載される方法を含む、当業者によって理解される多くの既知の方法を用いて金属触媒のクロスカップリング反応に供され得る。中間体１０３－１０６は、種々の金属触媒反応（限定されないが、ウルマン、バックワルド、鈴木およびスチルカップリングなどの反応を含む）に供され得る。これらのカップリング反応は、必要に応じて、金属触媒（例えば、ＣｕＢｒ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および適切なリガンド（限定されないが、プロリン、１,１０－フェナントロリン、トリシクロヘキシルホスフィンおよびｄｐｐｆなどのリガンドを含む）の存在下にて、実施され得る。中間体１０３－１０６のウルマンおよびバックワルドカップリング反応は、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアミンなどの種々のカップリングパートナーとで実施され得る。中間体１０３－１０６は、シクロアルキルまたはアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル、およびオルガノスズ試薬などの種々のカップリングパートナーとの鈴木またはスチルカップリングに供され得る。該カップリング反応は、必要に応じて、塩基（限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、およびＮａＯｔＢｕを含む）および溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、メタノール、ＤＭＦ、および水、あるいはこれらの溶媒の２種以上の混合液）の存在下、加熱条件下にて実施され、中間体１の化合物を得ることができる。あるいはまた、中間体１０３－１０６は、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、トルエンおよびＴＨＦ）中、還流温度で、ヘキサメチルジスズを用いてオルガノスズに変換され、それを、スチルカップリングにてシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールハライドおよびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせて（Sherer, B.ら、ＰＣＴ国際出願２０１６／０３９７３４、２０１６）、式Ｉで示される化合物が得られる。中間体１０３－１０６は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒（例えば、ジオキサンおよびＤＭＳＯ）中にて還流温度で、ビス（ピナコラト）ジボロンおよびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを用いてオルガノボロン試薬に変換され、それを、鈴木カップリングにてシクロアルケニル、アリールハライド、ヘテロアリールハライドおよびトリフレートなどの適切なカップリングパートナーとカップリングさせて式Ｉ（（ｉ、ｊ、ｋ、ｍ）で示される化合物を得ることができる。
「Ｑ」および「Ａ」なる基のインストールを含む反応式の工程は、必要ならば、スキームにおいて互換的に実施され得る。オキサジアゾールの位置異性体は、スキーム１１および１４に記載の反応式を用い、オキサビシクロ環系に結合させることによって生成され得る。
実施例１
Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000045
工程Ａ． 中間体１Ａ． メチル ４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000046
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（２ｇ、９.４２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド（１.４ｇ、１９ミリモル）、ＢＯＰ（４.１７ｇ、９.４ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（３.９４ｍＬ、２８.３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ)中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.６ｇ、２.２８ミリモル、収率２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，６Ｈ）、１.８６－１.７８（ｍ，６Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１Ｂ． （４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000047
 中間体１Ａ（０.６ｇ、２.３９７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６ｍＬ、６ミリモル）を窒素雰囲気下にて該反応物に滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、水（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.５８ｇ、２.３５ミリモル、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０８（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.５０－１.４０（ｍ，６Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１Ｃ． ４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000048
 中間体１Ｂ（０.５８ｇ、２.６１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（２.２１ｇ、５.２２ミリモル）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、セライト床を介して濾過した。その濾液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝２４ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.４６ｇ、１.９８ミリモル、収率７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，Ｈ）、１.９６－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.７３－１.６６（ｍ，６Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１Ｄ． ３－メチル－５－（３－ニトロフェニル）－１,２,４－オキサジアゾールの製造
Figure 0007465883000049
 ３－ニトロ安息香酸（１ｇ、５.９８ミリモル、商業的に入手可能）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド（０.８８７ｇ、１１.９７ミリモル、商業的に入手可能）、ＢＯＰ（２.６５ｇ、５.９８ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（２.５０ｍＬ、１７.９５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.３ｇ、１.３９ミリモル、収率２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５０－８.５４（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
工程Ｅ． 中間体１Ｅ． ３－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000050
 中間体１Ａ（０.１５ｇ、０.７３ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（０.６９ｇ、３.６６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗材料をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、水性１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝２４ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.１３ｇ、０.７０ミリモル、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３５－７.１５（ｍ，３Ｈ）、６.８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８、２.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １７６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体１Ｆ． ３－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000051
 中間体１Ｃ（５０ｍｇ、０.２２ミリモル）および中間体１Ｅ（３９.８ｍｇ、０.２２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸（０.０３ｍＬ、０.４５ミリモル）を、つづいてモレキュラーシーブ４Å（５ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０.４５ミリモル）を反応生成物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝２４ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（７０ｍｇ、０.０９ミリモル、収率４１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３８０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 実施例１． Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
中間体１Ｆ（５０ｍｇ、０.０８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０.０４ｍＬ、０.２４ミリモル）を、つづいてシクロヘキサンカルボニルクロリド（１２ｍｇ、０.０８ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を以下の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０－４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分）で分取性ＨＰＬＣに付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２８ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０４（ｓ，２Ｈ）、７.８３－７.６２（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８６－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４５－１.２７（ｍ，８Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）７３６；ＭＳ（ＥＳＩ） ４９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２
メチル ５－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート
Figure 0007465883000052
工程Ａ． 中間体２Ａ． メチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（（（３－ニトロベンゾイル）オキシ）イミノ）アセテートの製造
Figure 0007465883000053
 メチル （Ｅ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（５.６０ｇ、４７.４ミリモル、商業的に入手可能）およびＤＩＰＥＡ（１５.０６ｍＬ、８６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ニトロベンゾイルクロリド（８ｇ、４３.１ミリモル、商業的に入手可能）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１２時間撹拌した。固体材料を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（７.４ｇ、２７.４ミリモル、収率６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６６（Ｍ－Ｈ）
工程Ｂ． 中間体２Ｂ． メチル ５－（３－ニトロフェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000054
 中間体２Ａ（７.４ｇ、２７.７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２８ｍＬ、２７.７ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、３時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３.５ｇ、１４.０５ミリモル、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６－８.６０（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）
工程Ｃ． 中間体２Ｃ． メチル ５－（３－アミノフェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000055
 中間体２Ｂ（１ｇ、４.０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２.７２ｇ、１２.０４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで加温させ、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液をセライト床を介して濾過し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（０.４５ｇ、１.５ミリモル、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体２Ｄ． メチル ４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000056
 表記化合物は、必要に応じて、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸および（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミド（商業的に入手可能）を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って製造された。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４９０ｍｇ、１.６７ミリモル、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体２Ｅ． （４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000057
 表記化合物は、必要に応じて、中間体２Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（５００ｍｇ、１.０８７ミリモル、収率６１％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体２Ｆ． ４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000058
 表記化合物は、必要に応じて、中間体２Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（３５０ｍｇ、１.４２ミリモル、収率７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 中間体２Ｇ． メチル ５－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000059
 表記化合物は、必要に応じて、中間体２Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（５０ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｈ． 実施例２． メチル ５－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２Ｇおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１５ｍｇ、０.０２７ミリモル、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７７－７.６３（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０７－１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８２－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４３－１.２９（ｍ，８Ｈ）、１.１７－１.０５（ｍ，１Ｈ）、１.０５－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９４－０.７４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）２１１；ＭＳ（ＥＳＩ） ３７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミド
Figure 0007465883000060
工程Ａ． 中間体３Ａ． ３－エチル－５－（３－ニトロフェニル）－１,２,４－オキサジアゾールの製造
Figure 0007465883000061
 （Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシプロピオンイミダミド（０.５２２ｇ、５.９３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１.８８２ｍＬ、１０.７８ミリモル）のジクロロＨメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ニトロベンゾイルクロリド（１ｇ、５.３９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５ｍＬ、５.０６ミリモル）を反応混合物に窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～１５％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.８ｇ、３.４７ミリモル、収率６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７８－８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.５７－８.５０（ｍ，２Ｈ）、７.９８－７.９１（ｍ，１Ｈ）、２.９０－２.８０（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.２８（ｍ，３Ｈ）
工程Ｂ． 中間体３Ｂ． ３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000062
 中間体３Ａ（１ｇ、４.５６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２.６０ｇ、１３.７ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（０.６ｇ、２.８５ミリモル、収率６３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３３－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２７－７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.８８－６.８０（ｍ，１Ｈ）、５.５３（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １９０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体３Ｃ． ３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000063
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３Ｂおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（０.１３ｇ、０.２９７ミリモル、収率５２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３４－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２２－７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８５（ｍ，６Ｈ）、１.６５－１.５５（ｍ，６Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３９４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例３． Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（４０ｍｇ、０.０７９ミリモル、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１７－７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８６－７.５９（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８２（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８８－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４５－１.２４（ｍ，１２Ｈ）、１.１７－１.０３（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１５８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000064
工程Ａ． 中間体４Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000065
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（４０ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３５－７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２２－７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５２（ｍ，６Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４２０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例４． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（３７ｍｇ、０.０７０ミリモル、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８－７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８５－７.６０（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８２（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０９－１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.３４（ｍ，７Ｈ）、１.３４－１.２２（ｍ，４Ｈ）、１.０４－０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.９５－０.７４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）４９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000066
 中間体４Ａ（２０ｍｇ、０.０５ミリモル）および４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸（９.３９ｍｇ、０.０６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０１９ｍＬ、０.２３８ミリモル）を０℃で添加した。ＰＯＣｌ３（０.０１３ｍＬ、０.１４３ミリモル）を該反応混合物に添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を以下の条件（サンファイア（Sunfire）Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ＣＨ３ＣＯＯＨでｐＨ４.５とする；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって６５－１００％Ｂとし、次に０％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分）を用いて分取性ＨＰＬＣを介して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９－８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０９－１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.８２－１.６８（ｍ，７Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.４５－１.３４（ｍ，５Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，２Ｈ）、１.０９－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９１－０.７６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）７９９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６
Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000067
工程Ａ． 中間体６Ａ． ５－（３－ニトロフェニル）オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000068
 ２－ブロモ－１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（５.０ｇ、２０.４９ミリモル、商業的に入手可能）およびチアゾリジン－２,４－ジオン（２.７８ｇ、２３.７７ミリモル、商業的に入手可能）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（３.９６ｇ、２８.７ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製化合物を水（４５ｍＬ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（３.４４ｇ、８２ミリモル）を室温で該反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸（４.７ｍＬ、８２ミリモル）／氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２.２ｇ、１０.６７ミリモル、収率５２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３－８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０５（Ｍ－Ｈ）
工程Ｂ． 中間体６Ｂ． ２－クロロ－５－（３－ニトロフェニル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000069
 中間体６Ａ（１.０ｇ、４.８５ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラエチル 塩化アンモニウム（１.９２９ｇ、１１.６４ミリモル）およびＮ,Ｎ’－ジエチルアニリン（０.７２４ｇ、４.８５ミリモル）を室温で添加した。オキシ塩化リン（４.６１ｇ、３０.１ミリモル）を該反応混合物に滴下して加え、次に還流温度で一夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を砕氷中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、０.９８ミリモル、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄｔ，Ｊ＝７.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体６Ｃ． ２－メトキシ－５－（３－ニトロフェニル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000070
 ナトリウムメトキシド（１４４ｍｇ、０.６７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体６Ｂ（１００ｍｇ、０.４４５ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を室温で２分間にわたって滴下して加え、１５分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチさせた。該反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（６０ｍｇ、０.２７ミリモル、収率６１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３６（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７－８.１０（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.７１（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体６Ｄ． ３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000071
 中間体６Ｃ（２９０ｍｇ、１.３１７ミリモル）をエタノール（４.０ｍＬ）、ＴＨＦ（２.０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（１２９２ｍｇ、１９.７６ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（１０５７ｍｇ、１９.７６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２１０ｍｇ、１.１０ミリモル、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １９１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体６Ｅ． ３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000072
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６Ｄおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２０ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７－６.７０（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３９５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例６． Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体６Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（３.１ｍｇ、６.１４マイクロモル、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６６－７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.９６－１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.８２－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６５－１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.５５－１.３４（ｍ，９Ｈ）、１.０９－１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.８９－０.７（ｍ，２Ｈ）；注記：２ＨがＤＭＳＯ、水分のピーク下に隠された。ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例７
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000073
工程Ａ． 中間体７Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000074
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６Ｄおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１００ｍｇ、０.０２ミリモル、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.１２－７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，２Ｈ）、１.９１－１.７５（ｍ，６Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.４８－１.４０（ｍ，３Ｈ）、１.０６－０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.５、２.５Ｈｚ，２Ｈ）（２ＨがＤＭＳＯの溶媒ピークの下に隠された）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例７． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１００ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６１－７.３９（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２２（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８８－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４－１.２１（ｍ，８Ｈ）、１.１８－０.９５（ｍ，３Ｈ）、０.９５－０.７１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000075
工程Ａ． 中間体８Ａ． ２－エトキシ－５－（３－ニトロフェニル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000076
 ナトリウムエトキシド（１４４ｍｇ、０.４４５ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中の冷却した（０－５℃）溶液に、中間体６Ｂ（１００ｍｇ、０.４４５ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中溶液を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応物を水（１ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（８０ｍｇ、０.３４ミリモル、収率７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３４（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.０９（ｍ，１Ｈ）、８.０４－７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.７７－７.６８（ｍ，２Ｈ）、４.４９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体８Ｂ． ３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000077
 中間体８Ａ（８０ｍｇ、０.３４２ミリモル）をエタノール（０.８ｍＬ）、ＴＨＦ（０.４ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（３３５ｍｇ、５.１２ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（２７４ｍｇ、５.１２ミリモル）を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（６０ｍｇ、０.２９ミリモル、収率８６％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７－６.６９（ｍ，２Ｈ）、６.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体８Ｃ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000078
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（５０ｍｇ、０.１１５ミリモル、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０－６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.６２－１.５１（ｍ，６Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例８． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（２７.１ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５９－７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，１Ｈ）、２.０９－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３－１.２７（ｍ，１１Ｈ）、１.１６－０.９８（ｍ，３Ｈ）、０.９６－０.７３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４５（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体８Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000079
スルファモイルホスホリルブチルテトラピランチオジオキシドピリジンメトキシスルホンアミドスルホニルピラゾールピリミジンイソプロポキシイル
実施例１０
Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000080
工程Ａ． 中間体１０Ａ． ３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000081
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８Ｂおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（５０ｍｇ、０.１２２ミリモル、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１０． Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１０Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（９ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５５－７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３７－２.１２（ｍ，４Ｈ）、１.８４－１.７３（ｍ，７Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.５４－１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４６－１.２７（ｍ，９Ｈ）、１.１６－１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000082
工程Ａ． 中間体１１Ａ． ３－（３－ニトロフェニル）イソキサゾール－５（４Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000083
 メチル ３－（３－ニトロフェニル）－３－オキソプロパノエート（１.０ｇ、４.４８ミリモル、商業的に入手可能）のエタノール（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.３４２ｇ、４.９３ミリモル）の水（８ｍＬ）中溶液を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（８００ｍｇ、３.８８ミリモル、収率８７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５８－８.５０（ｍ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８－７.７８（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１１Ｂ． ５－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）イソキサゾールの製造
Figure 0007465883000084
 中間体１１Ａ（０.８ｇ、３.８８ミリモル）のＰＯＣｌ３（２.１７０ｍｌ、２３.２８ミリモル）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０.６ｍｌ、４.２７ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を砕氷中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１３０ｍｇ、０.５８ミリモル、収率１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６６（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１１Ｃ． ５－メトキシ－３－（３－ニトロフェニル）イソキサゾールの製造
Figure 0007465883000085
 ナトリウムメトキシド（１４４ｍｇ、０.６７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の冷却した（０－５℃）溶液に、中間体１１Ｂ（１００ｍｇ、０.４４５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温させ、３０分間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（８０ｍｇ、０.３６ミリモル、収率８２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５９（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０－８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.３１－８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１１Ｄ． ３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000086
 中間体１１Ｃ（１.２ｇ、５.４５ミリモル）をエタノール（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（６.０ｍＬ）および水（３.０ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（５.３４ｇ、８２ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（４.３７ｇ、８２ミリモル）を室温で加え、一夜撹拌した。反応混合物をセライト床を介して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）中で復元し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（１.０ｇ、５.２６ミリモル、収率９６％）を褐色のワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３－６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １９１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体１１Ｅ． ３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000087
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｄおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（６０ｍｇ、０.１５２ミリモル、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１８－７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７－６.７１（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、５.７１－５.６３（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３９５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例１１． Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｓ，２Ｈ）、７.６４－７.４５（ｍ，２Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，２Ｈ）、２.３２－２.１７（ｍ，４Ｈ）、１.９０－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６７－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.５６－１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.１６－１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝６６０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000088
工程Ａ． 中間体１２Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000089
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１Ｄおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１６０ｍｇ、０.３８０ミリモル、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５１（ｍ，６Ｈ）、１.０７－０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１２． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１００ｍｇ、０.１８７ミリモル、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７９（ｓ，２Ｈ）、７.６２－７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，１Ｈ）、２.１０－１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.４９（ｓ，１Ｈ）、１.４５－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.１７－０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.９６－０.７６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１２９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000090
工程Ａ． 中間体１３Ａ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000091
 ３－アミノ安息香酸（２０００ｍｇ、１４.５８ミリモル、商業的に入手可能）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミド（２１９０ｍｇ、２１.８８ミリモル）、ＴＥＡ（８.２ｍＬ、５８.３ミリモル）を、つづいてＢＯＰ（７０９５ｍｇ、１６.０４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２.３ｇ、１０.４０ミリモル、収率７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３０－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０－２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６２－１.５２（ｍ，６Ｈ）、１.１３－１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.０６－０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.９９－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ） ４３２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１３Ｂ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000092
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１００ｍｇ、０.２３ミリモル、収率５７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３０－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０－２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６２－１.５２（ｍ，６Ｈ）、１.１３－１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.０６－０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.９９－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１３． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ｂおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１２－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２８－２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.１０－１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４３－１.２８（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｓ，１Ｈ）、１.１９－０.９７（ｍ，６Ｈ）、０.９６－０.７５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）８２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４２（Ｍ＋Ｈ）
次の化合物は、中間体１３Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより、実施例５の合成について記載される方法に従って、合成された。
Figure 0007465883000093
Figure 0007465883000094
実施例１９
エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007465883000095
工程Ａ． 中間体１９Ａ． エチル（Ｚ）－３－ヒドロキシ－２－（（３－ニトロベンジリデン）アミノ）プロピオネートの製造
Figure 0007465883000096
 Ｌ－セリンエチルエステル塩酸塩（２.８１ｇ、１６.５４ミリモル、商業的に入手可能）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４.６ｍＬ、３３.１ミリモル）、硫酸マグネシウム（１.９９ｇ、１６.５４ミリモル）および３－ニトロベンズアルデヒド（２.５ｇ、１６.５４ミリモル、商業的に入手可能）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、該残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物（４.５ｇ、８.２８ミリモル、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６５（Ｍ－Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１９Ｂ． エチル ２－（３－ニトロフェニル）オキサゾール－４－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000097
 中間体１９Ａ（５ｇ、１８.７８ミリモル）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ブロモトリクロロメタン（５.５８ｍＬ、５６.３ミリモル）およびＤＢＵ（８.５ｍＬ、５６.３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３ｇ、１１.３３ミリモル、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１９Ｃ． エチル ２－（３－アミノフェニル）オキサゾール－４－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000098
 中間体１９Ｂ（１ｇ、３.８１ミリモル）の１,４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液を窒素でパージしてフラッシュさせた。Ｐｄ－Ｃ（０.２０ｇ、１.９１ミリモル）を反応混合物に加え、水素（１ａｔｍ、バルーン）下で一夜撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物（８００ｍｇ、３.３１ミリモル、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１９Ｄ． エチル ２－（３－（（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000099
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１９Ｃおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（４０ｍｇ、０.０９２ミリモル、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例１９.エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１９Ｄおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（４.０ｍｇ、７.３２マイクロモル、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２.３１－２.１６（ｍ，４Ｈ）、１.８５－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４６－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、０.８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１５６２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０
エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007465883000100
工程Ａ． 中間体２０Ａ． エチル ２－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000101
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１９Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（５５０ｍｇ、１.１５３ミリモル、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例２０.エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２０Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１４.３ｍｇ、０.２４ミリモル、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.０４－７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１２－２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０７－１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.８６－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.２８（ｍ，１０Ｈ）、１.１６－０.９８（ｍ，３Ｈ）、０.９４－０.７４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）６７２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000102
工程Ａ． 中間体２１Ａ． ２－（２－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）オキサゾール－４－イル）プロパン－２－オールの製造
Figure 0007465883000103
 中間体２０Ａ（５０ｍｇ、０.１０８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０.１１ｍＬ、０.３２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例２１． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２１Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（７.２ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.５０（ｍ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.４６（ｓ，７Ｈ）、１.４３－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.１３－０.９６（ｍ，３Ｈ）、０.９３－０.７３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１９４；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000104
工程Ａ． 中間体２２Ａ． ２－シクロプロピル－５－（３－ニトロフェニル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000105
 （ジアセトキシヨード）ベンゼン（１１７０ｍｇ、３.６３ミリモル）のシクロプロパンカルボニトリル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２０４５ｍｇ、１３.６２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で２０分間撹拌した。１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、３.０３ミリモル、商業的に入手可能）を該反応混合物に添加し、還流温度で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（５ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（８００ｍｇ、０.５５６ミリモル、収率１８％）を橙赤色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４２（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８－８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.１３－８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.８１－７.７０（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９７－０.８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体２２Ｂ． ３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000106
 中間体２２Ａ（３００ｍｇ、１.３０３ミリモル）をエタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（１２７８ｍｇ、１９.５５ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（１０４６ｍｇ、１９.５５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、１.０９９ミリモル、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５－６.７７（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.１１－１.０２（ｍ，２Ｈ）、１.０２－０.９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体２２Ｃ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000107
 表記化合物は、必要に応じて、中間体２２Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（２２０ｍｇ、０.５１１ミリモル、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９－２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.１０－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.６４－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.１１－０.９４（ｍ，６Ｈ）、０.８８－０.８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例２２． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２２Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６４－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２.２９－２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.１０－１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.１６－０.９６（ｍ，８Ｈ）、０.９３－０.７６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４１（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体２２Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000108
Figure 0007465883000109
実施例２７
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000110
工程Ａ． 中間体２７Ａ． ５－エトキシ－３－（３－ニトロフェニル）イソキサゾールの製造
Figure 0007465883000111
 ナトリウムエトキシド（１５１ｍｇ、２.２２６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（０～５℃）した溶液に、中間体１１Ｂ（５００ｍｇ、２.２２６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温させ、３０分間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（４５０ｍｇ、１.９２ミリモル、収率８６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５８（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０－８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体２７Ｂ． ３－（５－エトキシイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000112
 中間体２７Ａ（４５０ｍｇ、１.９２１ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（１８８４ｍｇ、２８.８ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（１５４２ｍｇ、２８.８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で一夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、１.０７７ミリモル、収率５６％）を褐色のワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１５－７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１－６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.６９－６.６２（ｍ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体２７Ｃ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－エトキシイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000113
 表記化合物は、必要に応じて、中間体２７Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（２００ｍｇ、０.４６０ミリモル、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例２７． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２７Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.６１－７.５０（ｍ，２Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２８－２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１０－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，４Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４４－１.２７（ｍ，１１Ｈ）、１.１４－０.９６（ｍ，３Ｈ）、０.９４－０.７３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７５；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000114
工程Ａ． 中間体２８Ａ． ５－（３－ニトロフェニル）－２－プロピルオキサゾールの製造
Figure 0007465883000115
 （ジアセトキシヨード）ベンゼン（２.３４０ｇ、７.２７ミリモル）のブチロニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４.０９ｇ、２７.２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１.０ｇ、６.０６ミリモル）を該反応混合物に添加し、次に還流温度で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３００ｍｇ、１.２９２ミリモル、収率２１％）を褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５９－８.５３（ｍ，１Ｈ）、８.２４－８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２－１.７０（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体２８Ｂ． ３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000116
 中間体２８Ａ（３００ｍｇ、１.２９２ミリモル）をエタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（１２６７ｍｇ、１９.３８ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（１０３６ｍｇ、１９.３８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、１.０８８ミリモル、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.０９－６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９１－６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.５２－６.４６（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体２８Ｃ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000117
 表記化合物は、必要に応じて、中間体２８Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１４０ｍｇ、０.３２ミリモル、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.１０－７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.８０－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.０７－１.００（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９－０.８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例２８． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体２８Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１４.３ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.７７－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８４－２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.３０－２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｔｄ，Ｊ＝８.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３－１.６９（ｍ，８Ｈ）、１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.４８－１.２７（ｍ，９Ｈ）、１.０９－０.９３（ｍ，６Ｈ）、０.９３－０.７８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３４；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４３（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体２８Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000118
実施例３１
エチル ４－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）チアゾール－２－カルボキシレート
Figure 0007465883000119
工程Ａ． 中間体３１Ａ． エチル ４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000120
 ２－ブロモ－１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１.５ｇ、６.１５ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、チオオキサム酸エチル（０.８１８ｇ、６.１５ミリモル）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を冷水中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（１.２ｇ、４.２３ミリモル、収率６９％）を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程に適用された。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体３１Ｂ． エチル ４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000121
 中間体３１Ａ（５００ｍｇ、１.８０ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１３３８ｍｇ、５.９３ミリモル）および濃ＨＣｌ（１.８ｍＬ、５９.２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、該残渣を冷水で希釈した。該水溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２５０ｍｇ、０.８８６ミリモル、収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体３１Ｃ． エチル ４－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000122
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３１Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２４０ｍｇ、０.４６６ミリモル、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４７９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例３１.エチル ４－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）チアゾール－２－カルボキシレートの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３１Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１１.３ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.０３－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０７－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５５（ｍ，４Ｈ）、,１.４５－１.２８（ｍ，１２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９４－０.７８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１１９９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000123
工程Ａ． 中間体３２Ａ． ２－（４－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）チアゾール－２－イル）プロパン－２－オールの製造
Figure 0007465883000124
 中間体３１Ｃ（６０ｍｇ、０.１２５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０.２５１ｍＬ、０.７５２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４０ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例３２． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３２Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（６.３ｍｇ、１０.８５マイクロモル、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９４－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０９－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５４（ｍ，１０Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.１５－０.９８（ｍ，３Ｈ）、０.９５－０.７８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）３２０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000125
工程Ａ． 中間体３３Ａ． ５－（３－ニトロフェニル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000126
 （ジアセトキシヨード）ベンゼン（１１７０ｍｇ、３.６３ミリモル）のオキサン－４－カルボニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２０４５ｍｇ、１３.６２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、３.０３ミリモル）を該反応混合物に添加し、ついで還流温度で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～６０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２００ｍｇ、０.７２９ミリモル、収率２４％）を褐色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体３３Ｂ． ３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000127
 中間体３３Ａ（２００ｍｇ、０.７２９ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、亜鉛（７１５ｍｇ、１０.９４ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（５８５ｍｇ、１０.９４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で一夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～７０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１００ｍｇ、０.４０９ミリモル、収率５６％）を褐色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体３３Ｃ． Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000128
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３３Ｂおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（４０ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例３３． Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３３Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（７.９ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７７－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７－３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.４９（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３－３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.３０－２.１８（ｍ，４Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６－１.６９（ｍ，１０Ｈ）、１.６９－１.４６（ｍ，４Ｈ）、１.４６－１.２８（ｍ，８Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝９４９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000129
工程Ａ． 中間体３４Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000130
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３３Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（６０ｍｇ、０.１２６ミリモル、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４７５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例３４． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３４Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（８.６ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７５－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７－３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.５３－３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２３－３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１１－１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.８５－１.７１（ｍ，９Ｈ）、１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.４４－１.２６（ｍ，９Ｈ）、１.１６－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９４－０.７６（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２１２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000131
工程Ａ． 中間体３５Ａ． メチル ４－（（２－ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000132
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（１ｇ、４.７１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.７２２ｇ、４.７１ミリモル）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１.８０６ｇ、９.４２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で３０分間撹拌した。１－アミノプロパン－２－オール（０.３６９ｍＬ、４.７１ミリモル）を該反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で２時間、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.２ｇ、４.３７ミリモル、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６８（Ｍ－Ｈ）
工程Ｂ． 中間体３５Ｂ． メチル ４－（（２－オキソプロピル）カルバモイル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000133
 中間体３５Ａ（１.２ｇ、４.４６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１.７０１ｇ、４.０１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～７０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（９５０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体３５Ｃ． Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミンの製造
Figure 0007465883000134
 中間体３５Ｂ（０.４ｇ、１.４９６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（５.５８ｍＬ、５９.９ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮し、表記化合物（０.２５ｇ、０.８４２ミリモル、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６.７７（ｓ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.９－１.７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２５０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体３５Ｄ． （４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000135
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（６５ｍｇ、０.２９４ミリモル、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６.５７（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.９－１.７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体３５Ｅ：４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000136
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３５Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（１１０ｍｇ、０.４７７ミリモル、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.８７－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.６５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２２０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体３５Ｆ：３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000137
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体３５Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１０５ｍｇ、０.２５９ミリモル、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２９－７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.８９－６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２３－２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.５７－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.１１－１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 実施例３５：Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３５Ｆおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（８.１ｍｇ、０.０１５９ミリモル、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０７－７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８１－７.６０（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２９－２.１３（ｍ，４Ｈ）、１.８０－１.６７（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.１８－１.０４（ｍ，３Ｈ）、１.０４－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５１５；ＭＳ（ＥＳＩ） １０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000138
工程Ａ． 中間体３６Ａ． （２－（３－ニトロフェニル）オキサゾール－４－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000139
 中間体１９Ｂ（１ｇ、３.８１ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（７.６３ｍＬ、７.６３ミリモル）を－７８℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４００ｍｇ、１.７９ミリモル、収率４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体３６Ｂ． ２－（３－ニトロフェニル）オキサゾール－４－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000140
 中間体３６Ａ（４００ｍｇ、１.８１７ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９２５ｍｇ、２.１８０ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、１時間撹拌した。反応混合物を水性１０％炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３７０ｍｇ、１.５９４ミリモル、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体３６Ｃ． ４－（ジフルオロメチル）－２－（３－ニトロフェニル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000141
 中間体３６Ｂ（３７０ｍｇ、１.６９６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０.５６０ｍＬ、４.２４ミリモル）を－７８℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１２時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチさせ、該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３３０ｍｇ、１.３７４ミリモル、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.３３－８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５４.００Ｈｚ，１Ｈ）
工程Ｄ． 中間体３６Ｄ． ３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000142
 中間体３８Ｃ（５０ｍｇ、０.２０８ミリモル）のＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６４ｍｇ、０.７２９ミリモル）および濃ＨＣｌ（０.１９０ｍＬ、６.２５ミリモル）を０℃添加した。反応混合物を室温まで加温させ、ついで９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（３０ｍｇ、０.１３１ミリモル、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体３６Ｅ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000143
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３６Ｄおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２９０ｍｇ、０.６５８ミリモル、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例３６． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体３６Ｅおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（７.８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６８（ｔ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５－７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７４－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝５４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.６９（ｍ，７Ｈ）、１.６８－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.３０（ｍ，８Ｈ）、１.０６－０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）５２５；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５３（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、中間体３６Ｅおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って合成された。
Figure 0007465883000144
実施例３９
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシ－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000145
工程Ａ． 中間体３９Ａ． エチル ２－（３－ニトロベンジル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000146
 １－（クロロメチル）－３－ニトロベンゼン（２ｇ、１１.６６ミリモル、商業的に入手可能）およびエチル ヒドラジン カルボキシレート（１.２１４ｇ、１１.６６ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.７７ｇ、１２.８２ミリモル）を、つづいてヨウ化ナトリウム（０.３４９ｇ、２.３３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.０５ｇ、４.３９ミリモル、収率３８％）を無色のガム状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.１４－８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５８（ｍ，１Ｈ）、５.２２（ｑ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５－３.９５（ｍ，４Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体３９Ｂ． ２－エトキシ－５－（３－ニトロフェニル）－１,３,４－オキサジアゾールの製造
Figure 0007465883000147
 中間体３９Ａ（０.９ｇ、３.７６ミリモル）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨードベンゼン ジアセテート（２.６７ｇ、８.２８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を４５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（７００ｍｇ、２.６８ミリモル、収率７１％）を褐色のガム状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５８－８.５４（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４－８.２９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体３９Ｃ． ３－（５－エトキシ－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000148
 中間体３９Ｂ（６００ｍｇ、２.５５ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２０４７ｍｇ、３８.３ミリモル）の 水（６ｍＬ）中溶液を、つづいて亜鉛（２５０２ｍｇ、３８.３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床を介して濾過した。その濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（４８０ｍｇ、２.１９９ミリモル、収率８６％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０１－６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｄｔ，Ｊ＝８.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体３９Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－エトキシ－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000149
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３９Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のガム状の固体として製造された（３２０ｍｇ、０.７３５ミリモル、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２５－７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３－６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９０－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.６１－１.５１（ｍ，６Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６－１.００（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例３９． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシ－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
表記化合物は、必要に応じて、中間体３９Ｄおよび４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸（商業的に入手可能）を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（８.３ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.５９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０８－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２－１.６５（ｍ，８Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８－１.３０（ｍ，９Ｈ）、１.０９－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９１－ ０.７６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１３０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000150
工程Ａ． 中間体４０Ａ． １－シクロプロピル－３－（３－ニトロフェニル）プロパン－１,３－ジオンの製造
Figure 0007465883000151
 ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１Ｍ溶液）（２３.７８ｍＬ、２３.７８ミリモル）中撹拌溶液に、１－シクロプロピルエタン－１－オン（１.０ｇ、１１.８９ミリモル、商業的に入手可能）を－７８℃で添加し、反応混合物をその同じ温度で４５分間撹拌した。３－ニトロベンゾイルクロリド（２.１０１ｇ、１１.３２ミリモル、商業的に入手可能）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液を該反応混合物に２０分間にわたって滴下して加え、該反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）で、つづいてブライン飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.６ｇ、６.８６ミリモル、収率６１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ １６.１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.７５－８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.４３－８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.２０（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、１.９０－１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.２８－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｄｑ，Ｊ＝７.８、３.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３２（Ｍ－Ｈ）
工程Ｂ． 中間体４０Ｂ． ５－シクロプロピル－３－（３－ニトロフェニル）イソキサゾールの製造
Figure 0007465883000152
 中間体４０Ａ（０.８ｇ、３.４３ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.９５３ｇ、１３.７２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（６００ｍｇ、２.６１ミリモル、収率７６％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６０－８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.３６－８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.３０－８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.７９（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、２.２６－２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１７－１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.００－０.９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体４０Ｃ． ３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000153
 中間体４０Ｂ（７００ｍｇ、３.０４ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中撹拌溶液に、亜鉛（２９８２ｍｇ、４５.６ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（２４４０ｍｇ、４５.６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。該溶液をセライト床を介して濾過し、該残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２００ｍｇ、０.９９９ミリモル、収率３３％）を褐色のワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７－６.５１（ｍ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、２.２０－２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.１２－１.０４（ｍ，２Ｈ）、０.９６－０.８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体４０Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000154
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４０Ｃおよび２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（３５０ｍｇ、０.８１３ミリモル、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例４０． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４５Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.９ｍｇ、１０.８７マイクロモル、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｓ，２Ｈ）、７.６５－７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３－２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１０－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６７－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.３２（ｍ，８Ｈ）、１.１７－１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０７－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９８－０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.７５（ｍ，２Ｈ）；注記：１ＨがＤＭＳＯのピーク下に隠された。ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000155
工程Ａ． 中間体４１Ａ． （Ｅ）－２－シクロプロピル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミドの製造
Figure 0007465883000156
 ２－シクロプロピルアセトニトリル（１.１ｍＬ、１２.３３ミリモル、商業的に入手可能）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（３.７８ｍＬ、６１.６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を還流温度で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１２００ｍｇ、１０.５１ミリモル、収率８５％）を淡灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.００－０.８７（ｍ，１Ｈ）、０.４８－０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.１４－０.０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １１５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体４１Ｂ． ３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000157
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ａおよび３－アミノ安息香酸を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、黄色のガム状の液体として製造された（３５０ｍｇ、１.５９３ミリモル、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３１（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７－７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.８７－６.８０（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５－１.０７（ｍ，１Ｈ）、０.５７－０.４８（ｍ，２Ｈ）、０.３０－０.２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２１６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体４１Ｃ． メチル ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000158
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ａおよび４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って製造された（１０００ｍｇ、２.４１１ミリモル、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.８７－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.０９－０.９８（ｍ，１Ｈ）、０.５２－０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２３－０.１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２９１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体４１Ｄ． （４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000159
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（６５０ｍｇ、２.４７８ミリモル、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体４１Ｅ． ４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000160
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（５００ｍｇ、１.９２１ミリモル、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４７（ｓ，１Ｈ）、１.９７－１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.８４－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７４－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.０９－１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.５３－０.４６（ｍ，２Ｈ）、０.２３－０.１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２６１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体４１Ｆ． ３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000161
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｂおよび４１Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１８０ｍｇ、０.３９２ミリモル、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３５－７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、２.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、２.８９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.０、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５－１.８５（ｍ，６Ｈ）、１.８４－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６４－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.１７－０.９８（ｍ，１Ｈ）、０.５８－０.４２（ｍ，４Ｈ）、０.３０－０.１７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４６０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 実施例４１． Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｆおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１４－７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７５－７.６３（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.３１（ｍ，８Ｈ）、１.２０－１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０７－０.９６（ｍ，１Ｈ）、０.５８－０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.５１－０.４２（ｍ，２Ｈ）、０.３４－０.２５（ｍ，２Ｈ）、０.２３－０.１２（ｍ，２Ｈ）ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２２９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７２（Ｍ＋Ｈ）
表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｆおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000162
実施例４３
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000163
工程Ａ． 中間体４３Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000164
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４１Ｂおよび２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１８０ｍｇ、０.４０４ミリモル、収率７１％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４４６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例４３． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４３Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（２０.４ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０８－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８３－１.５７（ｍ，１０Ｈ）、１.５２（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.２９（ｍ，６Ｈ）、１.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４、７.６,５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７－０.９３（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.７５（ｍ，２Ｈ）、０.６２－０.４４（ｍ，２Ｈ）、０.２８（ｑ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３７９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９２（Ｍ＋Ｈ）
表記化合物は、必要に応じて、中間体４３Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000165
実施例４５
Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000166
工程Ａ． 中間体４５Ａ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000167
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体４１Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、淡褐色の固体として製造された（１８０ｍｇ、０.４０４ミリモル、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３２－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.２３－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.６５－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.１３－１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.００－０.９３（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８３（ｍ，１Ｈ）、０.５３－０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２３－０.１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４４６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例４５． Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４５Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（８.４ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１３－７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６－２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.３２（ｍ，８Ｈ）、１.１９－１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０７－０.９４（ｍ，３Ｈ）、０.５３－０.４２（ｍ，２Ｈ）、０.２４－０.１３（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２７８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５８（Ｍ＋Ｈ）
次の化合物は、必要に応じて、中間体４５Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより、実施例５の合成について記載される方法に従って、合成された。
Figure 0007465883000168
実施例４７
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000169
工程Ａ． 中間体４７Ａ． （４－（３－ニトロフェニル）チアゾール－２－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000170
 中間体３１Ａ（７５０ｍｇ、２.７０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０.７８ｍＬ、１０.７８ミリモル）を－７８℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで加温させ、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の二相混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４００ｍｇ、１.６９３ミリモル、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体４７Ｂ． ２－（メトキシメチル）－４－（３－ニトロフェニル）チアゾールの製造
Figure 0007465883000171
 中間体４７Ａ（４００ｍｇ、１.６９３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１３５ｍｇ、３.３９ミリモル）を０℃で添加した。ＭｅＩ（０.２１２ｍＬ、３.３９ミリモル）を添加し、反応混合物をその同じ温度で２時間撹拌した。反応物を冷水でクエンチさせ、該水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３８０ｍｇ、１.４８８ミリモル、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２５１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体４７Ｃ． ３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000172
 中間体４７Ｂ（３８０ｍｇ、１.５１８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１９９ｍｇ、５.３１ミリモル）および濃ＨＣｌ（１.４ｍＬ、４５.６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表記化合物（３２５ｍｇ、１.４１６ミリモル、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体４７Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000173
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４７Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２５０ｍｇ、０.３８８ミリモル、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例４７． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体４７Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）,２.５６－２.５（ｍ，１Ｈ）、２.１０－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.７０－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.２７（ｍ，８Ｈ）、１.０６－０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９１－０.７２（ｍ，２Ｈ）.；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５６３（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、中間体４７Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って合成された。
Figure 0007465883000174
実施例５０
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000175
工程Ａ． 中間体５０Ａ． ５－シクロプロピル－３－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
Figure 0007465883000176
 中間体４０Ａ（０.８ｇ、３.４３ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン・水和物（０.３４３ｇ、６.８６ミリモル）を、つづいて酢酸（１０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（７００ｍｇ、３.０５ミリモル、収率８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体５０Ｂ． ５－シクロプロピル－１－メチル－３－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールの製造
Figure 0007465883000177
 中間体５０Ａ（７００ｍｇ、３.０５ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９８５ｍｇ、９.１６ミリモル）およびヨウ化メチル（０.３８２ｍＬ、６.１１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液をブライン飽和溶液（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４５０ｍｇ、１.８５０ミリモル、収率６１％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体５０Ｃ． ３－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000178
 中間体５０Ｂ（４５０ｍｇ、１.８５０ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合液中撹拌溶液に、亜鉛（１８１４ｍｇ、２７.７ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（１４８４ｍｇ、２７.７ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機溶液をセライト床を介して濾過し、そのセライト床を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をブライン飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３５０ｍｇ、１.６４ミリモル、収率８９％）を褐色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体５０Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000179
 表記化合物は、必要に応じて、中間体５０Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（２３０ｍｇ、０.５１８ミリモル、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例５０． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体５０Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（９.６ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７４－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９６－１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６７－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.０７－０.９１（ｍ，４Ｈ）、０.８９－０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.７４－０.６４（ｍ，２Ｈ）（注記：１ＨはＤＭＳＯ－水分のピークの下に隠された）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３３４；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000180
工程Ａ． 中間体５１Ａ． ３－エチル－５－（３－ニトロフェニル）オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000181
 中間体６Ａ（５００ｍｇ、２.４２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨードエタン（０.３８８ｍＬ、４.８５ミリモル）を、つづいて炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４.８５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４４０ｍｇ、１.８７９ミリモル、収率７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｔ，Ｊ＝８.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９６－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７７－７.６６（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体５１Ｂ． ５－（３－アミノフェニル）－３－エチルオキサゾール－２（３Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000182
 中間体５１Ａ（４４０ｍｇ、１.８７９ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（１８４２ｍｇ、２８.２ミリモル）および塩化アンモニウム（１５０７ｍｇ、２８.２ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物をその同じ温度で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して表記化合物（３００ｍｇ、１.４６９ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１－６.６２（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.５８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体５１Ｃ． ５－（３－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）－３－エチルオキサゾール－２（３Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000183
 表記化合物は、必要に応じて、中間体５１Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１６０ｍｇ、０.３６８ミリモル、収率６１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８－６.５４（ｍ，１Ｈ）、５.６３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９４－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.６０－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６－１.００（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例５１． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体５１Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）、３.０７－２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.０９－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８６－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６７－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５１－１.３３（ｍ，７Ｈ）、１.３１－１.２３（ｍ，４Ｈ）、１.０６－０.９４（ｍ，３Ｈ）、０.８８－０.７９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１１８５；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４７（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体５１Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000184
実施例５３
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（メトキシメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000185
工程Ａ． 中間体５３Ａ． （２－（３－ニトロフェニル）オキサゾール－４－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000186
 中間体１９Ｂ（１ｇ、３.８１ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（７.６３ｍＬ、７.６３ミリモル）を－７８℃で添加し、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の二相混合液中に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４００ｍｇ、１.７９８ミリモル、収率４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体５３Ｂ． ４－（メトキシメチル）－２－（３－ニトロフェニル）オキサゾールの製造
Figure 0007465883000187
 中間体５３Ａ（３７０ｍｇ、１.６８０ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１３４ｍｇ、３.３６ミリモル）およびＭｅＩ（０.２１０ｍＬ、３.３６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３５０ｍｇ、１.４６４ミリモル、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体５３Ｃ． ３－（４－（メトキシメチル）オキサゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000188
 中間体５３Ｂ（３６０ｍｇ、１.５３７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２１４ｍｇ、５.３８ミリモル）および濃ＨＣｌ（１.４０１ｍＬ、４６.１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（３１０ｍｇ、１.４２７ミリモル、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体５３Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（４－（メトキシメチル）オキサゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000189
 表記化合物は、必要に応じて、中間体５３Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２６０ｍｇ、０.５９２ミリモル、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例５３． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（メトキシメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体５３Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３ｍｇ、０.００５ミリモル、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０２－７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.５３－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.０８－０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９１－０.７４（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１８９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000190
工程Ａ． 中間体５４Ａ． ３－ニトロベンゾヒドラジドの製造
Figure 0007465883000191
 メチル ３－ニトロベンゾエート（５ｇ、２７.６ミリモル、商業的に入手可能）のエタノール（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン・水和物（６.７７ｍＬ、１３８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を還流温度で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４.２ｇ、２３.１９ミリモル、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.６５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１－８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）
工程Ｂ． 中間体５４Ｂ． Ｎ’－（シクロプロパンカルボニル）－３－ニトロベンゾヒドラジドの製造
Figure 0007465883000192
 中間体５４Ａ（３ｇ、１６.５６ミリモル）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（２.６８ｍＬ、３３.１ミリモル）を、つづいてシクロプロパンカルボニルクロリド（２.０７７ｇ、１９.８７ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３.８ｇ、１４.３３ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１０.２９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２－８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.４９－８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.３４－８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７－１.６６（ｍ，１Ｈ）、０.８６－０.７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２５０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体５４Ｃ． ２－シクロプロピル－５－（３－ニトロフェニル）－１,３,４－オキサジアゾールの製造
Figure 0007465883000193
 中間体５４Ｂ（３.３ｇ、１３.２４ミリモル）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＣｌ４（１.５３３ｍＬ、１５.８９ミリモル）を、つづいてトリフェニルホスフィン（７.２９ｇ、２７.８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を加熱して２日間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.５ｇ、６.４９ミリモル、収率４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体５４Ｄ． ３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000194
 中間体５４Ｃ（１.５ｇ、６.４９ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（６.３６ｇ、９７ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（５.２１ｇ、９７ミリモル）の水（１５ｍＬ）中溶液を添加し、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３５％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（６５０ｍｇ、３.００ミリモル、収率４６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.１５－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.０４－７.０８（ｍ，１Ｈ）、６.７２－６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｓ，２Ｈ）、２.２４－２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.１０－１.２０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体５４Ｅ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000195
 表記化合物は、必要に応じて、中間体５４Ｄおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（３５０ｍｇ、０.７０６ミリモル、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.２６－７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.０７－７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２－２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.４７－１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.２１－１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.１２－１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０６－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例５４． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体５４Ｅおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０５－７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７７－７.５４（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５－２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３７－２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１０－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６２（ｑｄ，Ｊ＝１２.２、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.２５－１.０７（ｍ，４Ｈ）、１.０７－０.９３（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.７５（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３７３；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４４（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体５４Ｅおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000196
実施例５６
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000197
 中間体１３Ｂ（３０ｍｇ、０.０７０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリホスゲン（２２.６９ｍｇ、０.０７６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。この反応混合物に、モルホリン（６.０６μｌ、０.０７０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、つづいてＴＥＡ（０.０５８ｍＬ、０.４１７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、該粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１５０ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３０－６７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いる分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによってトリガーされた。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１５.６ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）,７.３４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，４Ｈ）、３.２８－３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.２６－２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１２－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９６－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.４６（ｍ，６Ｈ）、１.１９－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０８－０.９５（ｍ，４Ｈ）、０.９０－０.８０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７３９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４５（Ｍ＋Ｈ）
次の化合物は、必要に応じて、中間体１３Ｂおよび対応するアミン（商業的に入手可能）を代わりに用いることにより、実施例５６の合成について記載される方法に従って、合成された。
Figure 0007465883000198
Figure 0007465883000199
Figure 0007465883000200
Figure 0007465883000201
実施例６６
Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）
Figure 0007465883000202
工程Ａ． 中間体６６Ａ． メチル ４－カルバモイルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000203
 表記化合物は、必要に応じて、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸を代わりに用いることにより中間体９９Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（９.０ｇ、４２.６ミリモル、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１２（Ｍ＋１）
工程Ｂ． 中間体６６Ｂ． メチル ４－カルバモチオイルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000204
 中間体６６Ａ（８５０ｍｇ、４.０２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（９７６ｍｇ、２.４１４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.６５ｇ、２.８６ミリモル、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体６６Ｃ． メチル ４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000205
 中間体６６Ｂ（１５０ｍｇ、０.６６０ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オン（１６１ｍｇ、０.９９０ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝２０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１２０ｍｇ、０.４１２ミリモル、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.０５（ｓ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、２.７６－２.７１（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７９（ｍ，１２Ｈ）、０.８７－０.６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２９２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体６６Ｄ． （４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000206
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６６Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（９５ｍｇ、０.３２１ミリモル、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.０２（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，１Ｈ）、３.０７（ｓ，２Ｈ）、１.９９－１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８２－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.４６－１.４１（ｍ，６Ｈ）、０.８７－０.６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２６４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体６６Ｅ． ４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000207
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６６Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（５０ｍｇ、０.１９１ミリモル、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体６６Ｆ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000208
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体６６Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（５５ｍｇ、０.１０１ミリモル、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４－７.１（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.９８－６.９２（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，２Ｈ）、２.２１－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.５６（ｍ，１２Ｈ）、１.１１－０.７１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４４７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 実施例６６． Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）の製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体６６Ｆおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（２ｍｇ、０.００３ミリモル、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７２－３.５５（ｍ，３Ｈ）、３.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２６－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.２８－２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７８－１.５２（ｍ，８Ｈ）、１.５０－１.３０（ｍ，６Ｈ）、１.２３（ｓ，１Ｈ）、１.２１－１.０５（ｍ，３Ｈ）、１.０５－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.７７－０.６６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１２５２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）
Figure 0007465883000209
工程Ａ． 中間体６７Ａ． メチル ４－（クロロカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000210
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸のＳＯＣｌ２中溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察し（少量をＭｅＯＨでクエンチさせ、ＴＬＣでチェックした）、酸の完了が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をＤＣＭと一緒に２回、いわゆる蒸留させ、表記化合物（１.８ｇ、７.８０ミリモル）をオフホワイトの固体として得た。
工程Ｂ． 中間体６７Ｂ． メチル ４－（３－シクロプロピル－３－オキソプロパノイル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000211
 ＬｉＨＭＤＳ（９.１０ｍＬ、９.１０ミリモル）のＴＨＦ中撹拌溶液に、１－シクロプロピルエタン－１－オン（０.３８３ｇ、４.５５ミリモル）を－７８℃で添加し、４５分間撹拌した。中間体６７Ａ（１ｇ、４.３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を該反応混合物に添加し、その同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（８００ｍｇ、２.７３ミリモル、収率６３％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体６７Ｃ１および６７Ｃ２． メチル ４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートおよびメチル ４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000212
 中間体６７Ｂ（８００ｍｇ、２.８７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルヒドラジン・硫酸塩（１０３６ｍｇ、７.１９ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶出液として石油エーテル中０－２０％ＥｔＯＡｃを用いる、フラッシュクロマトグラフィー（コンビフラッシュ（Combiflash）、２４ｇ シリカゲルカラム）に付して精製した。該化合物を含有するフラクションを濃縮し、化合物の混合物を得た。混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、個々の位置異性体を得た。最初に溶出する異性体（ＲＴ＝４.３１分またはピーク－１）は中間体６７Ｃ１（２７０ｍｇ、０.８８９ミリモル、収率３１％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５.６５（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.６９－１.８１（ｍ，１３Ｈ）、０.８８－０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.５２－０.５７（ｍ，２Ｈ）であり、次に溶出する異性体（ＲＴ＝４.９０分またはピーク－２）は中間体６７Ｃ２（３２０ｍｇ、１.０５４ミリモル、収率３７％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２８９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５.６７（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、１.７５－１.８３（ｍ，１２Ｈ）、１.６９－１.７４（ｍ，１Ｈ）、０.７３－０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.５６－０.５７（ｍ，２Ｈ）である。
工程Ｄ． 中間体６７Ｄ． （４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000213
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６７Ｃ１を代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された
（１６０ｍｇ、０.５８４ミリモル、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５.６３（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４－１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６２－１.６５（ｍ，６Ｈ）、１.３４－１.３９（ｍ，６Ｈ）、０.８６－０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.５７－０.６０（ｍ，２Ｈ）
工程Ｅ． 中間体６７Ｅ． ４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000214
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６７Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（１６０ｍｇ、０.５５７ミリモル、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４４（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.５９－１.７６（ｍ，１３Ｈ）、０.８８－０.９２（ｍ，２Ｈ）、０.５７－０.６０（ｍ，２Ｈ）
工程Ｆ． 中間体６７Ｆ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000215
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体６７Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（９５ｍｇ、０.２０３ミリモル、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 実施例６７． Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）の製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体６７Ｆおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１０－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７３－７.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.６９（ｓ，４Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.３１－３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.２７－２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.５１（ｍ，７Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８－１.２５（ｍ，６Ｈ）、１.１９－１.０８（ｍ，３Ｈ）、１.０５－０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９２－０.８１（ｍ，２Ｈ）、０.５８－０.４９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）２５６；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）
Figure 0007465883000216
工程Ａ． 中間体６８Ａ． ２－シクロプロピル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾールの製造
Figure 0007465883000217
 ２－ブロモ－１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（４ｇ、１６.３９ミリモル、商業的に入手可能）およびシクロプロパンカルボキシイミダミド塩酸塩（２.３７ｇ、１９.６７ミリモル）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６.８０ｇ、４９.２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波反応器にて９０℃で加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（３.０ｇ、１３.０９ミリモル、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体６８Ｂ． ２－シクロプロピル－１－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾールの製造
Figure 0007465883000218
 中間体６８Ａ（０.３５ｇ、１.５２７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（０.０７３ｇ、１.８３ミリモル）を０℃で添加した。ヨードメタン（０.０１ｍＬ、１.５３ミリモル）を該反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝２４ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２００ｍｇ、０.８２２ミリモル、収率５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体６８Ｃ． ３－（２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000219
 中間体６８Ｂ（２５０ｍｇ、１.０２８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８１２ｍｇ、３.６０ミリモル）および濃ＨＣｌ（０.４６８ｍＬ、１５.４２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、ついで９０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水性１０％ ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表記化合物（２１０ｍｇ、０.９８５ミリモル、収率９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体６８Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000220
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６８Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２２０ｍｇ、０.４９６ミリモル、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例６８． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）の製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体６８Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３.６ｍｇ、０.００６ミリモル、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７６－７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３－３.６８（ｍ，６Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.６２－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２９－３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.２３－３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.１０－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.７０－１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.５１－１.２７（ｍ，６Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５－０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.９７－０.８５（ｍ，４Ｈ）、０.８５－０.７７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）４０９９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000221
工程Ａ． 中間体６９Ａ． メチル ４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000222
 表記化合物は、必要に応じて、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸および中間体６８Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（２.２ｇ、７.５２ミリモル、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.６１（ｓ，３Ｈ）、１.９６－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.８７－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ． 中間体６９Ｂ． （４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000223
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６９Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１.５ｇ、５.６２ミリモル、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.４３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.５２－１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）
工程Ｃ． 中間体６９Ｃ． ４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000224
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６９Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１.１ｇ、３.４４ミリモル、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４７（ｓ，１Ｈ）、１.９７－１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，６Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）
工程Ｄ． 中間体６９Ｄ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000225
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（３ｇ、６.７０ミリモル、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例６９． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体６９Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１３.５ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１６－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１１－２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.２７－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.８８－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.３０（ｍ，８Ｈ）、１.３０－１.１７（ｍ，９Ｈ）、１.１６－１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０５－０.９２（ｍ，２Ｈ）；（１のプロトンが水分のピークの下に隠された）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１６２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７０および７１
Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000226
工程Ａ． 中間体７０Ａ． １－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エタン－１－オールの製造
Figure 0007465883000227
 中間体１Ｃ（０.５ｇ、２.２７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル（１.１３５ｍＬ、３.４０ミリモル）を－７８℃の窒素雰囲気下で添加し、１時間撹拌した。反応物を０℃まで加温させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチさせた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.５１ｇ、２.０５０ミリモル、収率９０％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.２８（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４－３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８３－１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.４０－１.５５（ｍ，６Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）
工程Ｂ． 中間体７０Ｂ． １－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エタン－１－オンの製造
Figure 0007465883000228
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７０Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（０.３ｇ、１.２１６ミリモル、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.８９－１.９３（ｍ，６Ｈ）、１.７４－１.７８（ｍ，６Ｈ）
工程Ｃ． 中間体７０Ｃ． ３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000229
 中間体７０Ｂ（７５ｍｇ、０.３２０ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体３Ｂ（６０.６ｍｇ、０.３２０ミリモル）を室温で添加し、１時間撹拌した。この反応混合物に、トリエチルシラン（０.１０２ｍＬ、０.６４０ミリモル）を、つづいて塩化インジウム（ＩＩＩ）（７ｍｇ、０.０３２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝２０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１１０ｍｇ、０.１６２ミリモル、収率５１％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０８.３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例７０＆７１． Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
中間体７０Ｃ（７０ｍｇ、０.１７２ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２０.９９ｍｇ、０.１７２ミリモル）を、つづいてシクロヘキサンカルボニルクロリド（１２６ｍｇ、０.８５９ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該化合物を逆相分取性ＨＰＬＣに、つづいてキラルＨＰＬＣに、次の条件：カラム：ＤＡＤ－１ セルロース（Cellulose）－２（２５０ｘ４.６）５.０μｍ；アイソクラチック・モード（Isocratic Mode）、移動相：ＭｅＯＨ、カラム温度：３０℃；トータル流速：２ｍＬ／分で精製した。
実施例７０－エナンチオマー１（１２ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率１３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７９－７.６８（ｍ，１Ｈ）,７.６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、１.５３（ｂｒ．ｓ．，１１Ｈ）、１.４１－１.２７（ｍ，５Ｈ）、１.１２－１.００（ｍ，３Ｈ）、０.９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.８９－０.６６（ｍ，２Ｈ）、ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１４９５.１１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１８.４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１－エナンチオマー２（１２ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率１３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７９－７.６８（ｍ，１Ｈ）,７.６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、１.５３（ｂｒ．ｓ．，１１Ｈ）、１.４１－１.２７（ｍ，５Ｈ）、１.１２－１.００（ｍ，３Ｈ）、０.９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.８９－０.６６（ｍ，２Ｈ）、ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）５４７.４４；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１８.４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000230
工程Ａ． 中間体７２Ａ． ３－メトキシ－３’－ニトロ－１,１’－ビフェニルの製造
Figure 0007465883000231
 １－ブロモ－３－メトキシベンゼン（０.５ｇ、２.６７ミリモル、商業的に入手可能）のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（０.５３５ｇ、３.２１ミリモル、商業的に入手可能）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｎａ２ＣＯ３（０.８５０ｇ、８.０２ミリモル）の水（０.３ｍＬ）中溶液を反応生成物に加え、脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１５４ｇ、０.１３４ミリモル）を添加し、反応混合物を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～１５％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.４８ｇ、１.８８５ミリモル、収率７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４４（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０－８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）
工程Ｂ． 中間体７２Ｂ． ３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000232
 中間体１Ｄ（０.４８ｇ、２.０９４ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を窒素でパージしてフラッシュさせた。Ｐｄ－Ｃ（０.１１１ｇ、０.１０５ミリモル）を該反応混合物に添加し、水素下（１ａｔｍ、バルーン）で一夜撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.３８ｇ、１.８１２ミリモル、収率８７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３７－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１４－７.０５（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０－６.７５（ｍ，１Ｈ）、６.６１－６.５３（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２００（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体７２Ｃ． ３’－メトキシ－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000233
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７２Ｂおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（０.１３ｇ、０.２９ミリモル、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４０４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例７２． Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７２Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６６－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，４Ｈ）、１.８６－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８－１.３０（ｍ，８Ｈ）、１.１７－１.０３（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）３０７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７３
Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミド
Figure 0007465883000234
工程Ａ． 中間体７３Ａ． ３－（２－メトキシピリジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000235
 ４－ブロモ－２－メトキシピリジン（５ｇ、２６.６ミリモル、商業的に入手可能）のトルエン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、（３－アミノフェニル）ボロン酸（商業的に入手可能）（４.４ｇ、３１.９ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｎａ２ＣＯ３（０.８５ｇ、８.０２ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.５３６ｇ、１.３３０ミリモル）を添加し、該反応混合物を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（６ｇ、２７ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２－７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.９８－６.８３（ｍ，３Ｈ）、６.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２０１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体７３Ｂ． ３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000236
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７３Ａおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（４０ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４－７.１１（ｍ，２Ｈ）、７.００－６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９６－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例７３． Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７３Ｂおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１に記載される方法に従って製造された（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２６－２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.８８－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６２（ｔ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６－１.３８（ｍ，６Ｈ）、１.３８－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）５１７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例７４
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000237
工程Ａ． 中間体７４Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000238
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７２Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（４０ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.３８－７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１６－７.０５（ｍ，３Ｈ）、６.９３－６.８２（ｍ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３－６.５７（ｍ，１Ｈ）、５.５２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.０７－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例７４． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７４Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（５０ｍｇ、０.０９２ミリモル、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７７－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，２Ｈ）、２.３２－２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１２－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８６－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６９－１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９６－０.７５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１５１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミド
Figure 0007465883000239
工程Ａ． 中間体７５Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000240
 表記化合物は、必要に応じて、中間体３Ａおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（４０ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４－７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.８９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９３－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.６２－１.５２（ｍ，６Ｈ）、１.０７－０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例７５． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７５Ａおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（５０ｍｇ、０.０９２ミリモル、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２３（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６９－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９４－０.７５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１２９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミド
Figure 0007465883000241
工程Ａ． 中間体７６Ａ． ４’－メトキシ－３－ニトロ－１,１’－ビフェニルの製造
Figure 0007465883000242
 １－ブロモ－４－メトキシベンゼン（０.５ｇ、２.６７ミリモル、商業的に入手可能）のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（０.５３５ｇ、３.２１ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｎａ２ＣＯ３（０.８５０ｇ、８.０２ミリモル）の水（０.２ｍＬ）中溶液を添加し、脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１５０ｇ、０.１３４ミリモル）を添加し、反応混合物を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.５２ｇ、２.０４２ミリモル、収率７６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０－８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９－７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.１１－７.０６（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）
工程Ｂ． 中間体７６Ｂ． ４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000243
 中間体７６Ａ（５２０ｍｇ、２.２６ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を窒素でパージしてフラッシュさせた。Ｐｄ－Ｃ（１２０ｍｇ、０.１１３ミリモル）を該反応混合物に添加し、水素下（１ａｔｍ、バルーン）にて一夜撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物（０.４ｇ、１.９１ミリモル、収率８４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５１－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２－６.９６（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５－６.７０（ｍ，１Ｈ）、６.５４－６.４９（ｍ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２００（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体７６Ｃ． ４’－メトキシ－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000244
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７６Ｂおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（５０ｍｇ、０.１１２ミリモル、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５６－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－６.９６（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４０４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例７６． Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７６Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（４３ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７３－７.６３（ｍ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３－７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２－６.９８（ｍ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，４Ｈ）、１.８７－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.５４－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.１７－１.０３（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）３８７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミド
Figure 0007465883000245
工程Ａ． 中間体７７Ａ． ２－クロロ－４－エトキシピリジンの製造
Figure 0007465883000246
 ４－ブロモ－２－クロロピリジン（５００ｍｇ、２.６０ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド in エタノール（１.４ｇ、５.２０ミリモル）を窒素下にて添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（２７０ｍｇ、１.４５ミリモル、収率５６％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １５８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体７７Ｂ． ４－エトキシ－２－（３－ニトロフェニル）ピリジンの製造
Figure 0007465883000247
 中間体７７Ａ（２７０ｍｇ、１.７１ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（２８６ｍｇ、１.７１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（５４５ｍｇ、５.１４ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ、０.０８５ミリモル）を加え、得られた反応生成物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（２００ｍｇ、０.７７８ミリモル、収率４５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９６－８.９２（ｍ，１Ｈ）、８.５９－８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.３２－８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６－７.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体７７Ｃ． ３－（４－エトキシピリジン－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000248
 中間体７７Ｂ（２００ｍｇ、０.８１９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を窒素でパージしてフラッシュさせた。Ｐｄ－Ｃ（４３.６ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加し、反応混合物を水素下（１ａｔｍ、バルーン）にて一夜撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、その濾液を濃縮し、表記化合物（１５０ｍｇ、０.６６５ミリモル、収率８１％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９－７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１２－７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４－６.５９（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２１５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体７７Ｄ． ３－（４－エトキシピリジン－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000249
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７７Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１１０ｍｇ、０.２３５ミリモル、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６－７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１８－７.０９（ｍ，２Ｈ）、６.９１－６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９０－１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５３（ｍ，６Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６－０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例７７． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７７Ｄおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（２０ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３－７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４－７.１５（ｍ，１Ｈ）、４.３７－４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０７－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８１－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６－１.２９（ｍ，１２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９４－０.８０（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）２６８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミド
Figure 0007465883000250
工程Ａ． 中間体７８Ａ． ２－クロロ－４－（３－ニトロフェニル）ピリジンの製造
Figure 0007465883000251
 ４－ブロモ－２－クロロピリジン（０.２５ｇ、１.３０ミリモル、商業的に入手可能）のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（０.２６０ｇ、１.５６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.４１３ｇ、３.９０ミリモル）／水（０.２ｍＬ）を添加した。反応生成物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.１５ｇ、０.６０７ミリモル、収率４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７－８.５４（ｍ，１Ｈ）、８.３８－８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.０５－８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体７８Ｂ． ２－エトキシ－４－（３－ニトロフェニル）ピリジンの製造
Figure 0007465883000252
 中間体７８Ａ（０.１５ｇ、０.６３９ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド／エタノール（０.２９ｇ、０.６３９ミリモル）を不活性な雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（１１０ｍｇ、０.４２８ミリモル、収率６７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５－８.２１（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体７８Ｃ． ３－（２－エトキシピリジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000253
 中間体７８Ｂ（１００ｍｇ、０.４０９ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を窒素でパージしてフラッシュさせた。Ｐｄ－Ｃ（２１.７９ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加し、該反応混合物を水素（１ａｔｍ、バルーン）下にて室温で一夜撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、その濾液を濃縮し、表記化合物（８０ｍｇ、０.３５５ミリモル、収率８７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９－８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１７－７.１４（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３－６.９０（ｍ，２Ｈ）、６.８９－６.８５（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２１５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体７８Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－エトキシピリジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000254
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７８Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、淡黄色の油として製造された（６０ｍｇ、０.１２１ミリモル、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３－７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.９８－６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９３－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.６４－１.５１（ｍ，６Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７－０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例７８． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体７８Ｄおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（２２.８ｍｇ、０.０４１ミリモル、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８.２４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０６－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６７－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４５－１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９３－０.７６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１８１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５５（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体７８Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000255
実施例８０
Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000256
工程Ａ． 中間体８０Ａ． メチル ４－（２－アセチルヒドラジン－１－カルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000257
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、２.３５６ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、アセトヒドラジド（商業的に入手可能）（１９２ｍｇ、２.５９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１.２３４ｍＬ、７.０７ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（１１６４ｍｇ、３.０６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；２０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（８５０ｍｇ、２.３１３ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.７５－１.６７（ｍ，６Ｈ）、１.３１－１.２０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２６９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体８０Ｂ． メチル ４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000258
 中間体８０Ａ（１.２ｇ、４.４７ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ローソン試薬（２ｇ、４.９２ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（７００ｍｇ、２.６３ミリモル、収率５９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、１.９５－１.８０（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２６７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体８０Ｃ． （４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000259
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８０Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（３６０ｍｇ、１.５１０ミリモル、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.４０（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.８２（ｍ，６Ｈ）、１.５３－１.４１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体８０Ｄ． ４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000260
 塩化オキサリル（０.２１７ｍＬ、２.４７９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液を－７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（０.２６１ｍＬ、３.６７ミリモル）のＤＣＭ（０.１ｍＬ）中溶液を該反応混合物に加え、１５分間撹拌した。中間体８０Ｃ（３５０ｍｇ、１.４６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。ＴＥＡ（１.４３３ｍＬ、１０.２８ミリモル）を該反応混合物に同じ温度で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝２４ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２４０ｍｇ、１.０１６ミリモル、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、１.９７－１.８９（ｍ，６Ｈ）、１.７６－１.６７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体８０Ｅ． ３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000261
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７３Ａおよび中間体８０Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２４０ｍｇ、０.５７１ミリモル、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.９０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.９４－１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４２１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例８０． Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８０Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（１.１ｍｇ、２.０７３マイクロモル、収率４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８９－１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１.４４（ｂｒ．ｓ．,６Ｈ）、１.４０－１.２７（ｍ，４Ｈ）、１.１５－１.０４（ｍ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５３２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５３１（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体８０Ｅおよび対応する酸（商業的に入手可能）を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000262
実施例８３
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000263
工程Ａ． 中間体８３Ａ． メチル ４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000264
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（１０ｇ、４７.１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１４.３ｍＬ、１４１ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで注意してクエンチさせた。反応混合物を濃縮し、該残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～２０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（７ｇ、３５.３ミリモル、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.１２（ｄｄ，Ｊ＝２８.４０、Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，２Ｈ）、１.８２－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.４７－１.４２（ｍ，６Ｈ）
工程Ｂ． 中間体８３Ｂ． メチル ４－ホルミルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000265
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８３Ａを代わりに用いることにより中間体の合成１Ｂについて記載される方法に従って、ガム状の液体として製造された（９００ｍｇ、４.５９ミリモル、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４３（ｓ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、１.７８－１.５７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １９７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体８３Ｃ． メチル ４－（（（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000266
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７３Ａおよび中間体８３Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１.４ｇ、３.２４ミリモル、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３－７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７－１.６５（ｍ，６Ｈ）、１.５３－１.４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３８１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体８３Ｄ． ４－（（（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000267
 中間体８３Ｃ（２５０ｍｇ、０.６５７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５.２６ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性１.５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して真空下で乾燥させ、表記化合物（２３０ｍｇ、０.６０９ミリモル、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２－６.６７（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）２.８３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２－１.６２（ｍ，６Ｈ）、１.５２－１.４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３６７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体８３Ｅ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000268
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８３Ｄおよび（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ シクロプロパンカルボキシイミダミドを代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って製造された（６０ｍｇ、０.１３９ミリモル、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例８３． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８３Ｅおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３.３ｍｇ、５.９６マイクロモル、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）,７.５８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）,３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－１.９６（ｍ，２Ｈ）,１.８４－１.６７（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.３２（ｍ，８Ｈ）、１.２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.０７－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７４（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３０３；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８４
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000269
工程Ａ． 中間体８４Ａ． ２－クロロ－４－（３－ニトロフェニル）ピリミジンの製造
Figure 0007465883000270
 ２,４－ジクロロピリミジン（１ｇ、６.７１ミリモル、商業的に入手可能）の１,２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、（３－ニトロフェニル）ボロン酸（１.１２ｇ、６.７１ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１.１３ｇ、１３.４３ミリモル）の水（１.５ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.７７６ｇ、０.６７ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（１.１ｇ、４.４３ミリモル、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.９４－８.９５（ｍ，２Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４－８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２３６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体８４Ｂ． ２－メトキシ－４－（３－ニトロフェニル）ピリミジンの製造
Figure 0007465883000271
 中間体８４Ａ（５００ｍｇ、２.１２２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド／メタノール（１.３８ｇ、６.３７ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（３００ｍｇ、１.２３ミリモル、収率５８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体８４Ｃ． ３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000272
 中間体８４Ｂ（０.３ｇ、１.３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（１.２７ｇ、１９.４６ミリモル）および塩化アンモニウム（１.０ｇ、１９.４６ミリモル）の水（２ｍＬ）中水溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（２３０ｍｇ、１.１ミリモル、収率８４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２０２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体８４Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000273
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８４Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、黄色の固体として製造された（１６０ｍｇ、０.３５２ミリモル、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例８４． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８４Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（８ｍｇ、０.０１４２ミリモル、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７２（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.４７－１.２７（ｍ，７Ｈ）、１.０８－０.９２（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）１７６７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４４（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体８４Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000274
実施例８６
Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシピリミジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000275
工程Ａ． 中間体８６Ａ． ２－シクロプロポキシ－４－（３－ニトロフェニル）ピリミジンの製造
Figure 0007465883000276
 水素化ナトリウム／鉱油（１３８ｍｇ、３.４４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、シクロプロパノール（１００ｍｇ、１.７２２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ついで中間体４０Ａ（４０６ｍｇ、１.７２２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。反応物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、淡黄色の固体（０.３ｇ、１.１０８ミリモル、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２５８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体８６Ｂ． ３－（２－シクロプロポキシピリミジン－４－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000277
 中間体８６Ａ（３００ｍｇ、１.１６６ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合液中撹拌溶液に、亜鉛（１.２ｇ、１８ミリモル）を室温で添加した。塩化アンモニウム（９３６ｍｇ、１８ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、淡黄色の固体（２００ｍｇ、０.８３６ミリモル、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体８６Ｃ． ３－（２－シクロプロポキシピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000278
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８６Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（１３０ｍｇ、０.２７０ミリモル、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例８６． Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシピリミジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８６Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１０.８ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４.４１－４.４０（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８８－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.７０－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.３２（ｍ，８Ｈ）、１.０７－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９１－０.６９（ｍ，６Ｈ）；１のプロトンが溶媒のピークの下に隠された；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）２４６９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例８７
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000279
工程Ａ． 中間体８７Ａ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000280
 表記化合物は、必要に応じて、３－ブロモアニリンおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１.１ｇ、２.４４５ミリモル、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４１８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体８７Ｂ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000281
 中間体８７Ａ（１００ｍｇ、０.２３９ミリモル）および（２－エトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（６０.２ｍｇ、０.３６ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０.４８ミリモル）の水（０.７５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応生成物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８.７４ｍｇ、０.０１２ミリモル）を反応生成物に加え、そのバイアルを密封した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（７０ｍｇ、０.１４４ミリモル、収率６０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例８７． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８７Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（９.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.００（ｓ，２Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６９－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.３１（ｍ，１１Ｈ）、１.３１－１.１５（ｍ，９Ｈ）；１プロトンは溶媒のピークの下に隠された。ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２７４；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例８８
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000282
工程Ａ． 中間体８８Ａ． メチル ４－カルバモイルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000283
 表記化合物は、必要に応じて、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸を代わりに用いることにより中間体９９Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（９.０ｇ、４２.６ミリモル、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１２（Ｍ＋１）
工程Ｂ． 中間体８８Ｂ． メチル ４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000284
 中間体８８Ａ（２.５ｇ、１１.８ミリモル）のピリジン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（８.３ｍＬ、５８.９ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.５ｇ、７.７６ミリモル、収率６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１１（Ｍ＋１８）ＮＨ３アダクツ
工程Ｃ． 中間体８８Ｃ． メチル ４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000285
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｂを代わりに用いることにより中間体４１Ａの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（５３０ｍｇ、２.３４２ミリモル、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体８８Ｄ． メチル ４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000286
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、ガム状の生成物として製造された（６５０ｍｇ、２.２２ミリモル、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体８８Ｅ． （４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000287
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（５００ｍｇ、１.８９ミリモル、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体８８Ｆ． ４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000288
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｅを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（３９０ｍｇ、１.４８７ミリモル、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、１.８８－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.７０－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）
工程Ｇ． 中間体８８Ｇ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000289
 表記化合物は、必要に応じて、３－ブロモアニリンおよび中間体８８Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（６５０ｍｇ、１.５５ミリモル、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４１８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｈ． 中間体８８Ｈ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000290
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｇおよび（２－エトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１１０ｍｇ、０.２３６ミリモル、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｉ． 実施例８８． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｈおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（４.５ｍｇ、７.５１マイクロモル、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.００（ｓ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.８０－１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.２５（ｍ，１８Ｈ）；１Ｈが溶媒ピークの下に隠された；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２２７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例８９
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000291
工程Ａ． 中間体８９Ａ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000292
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｇおよび（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１３０ｍｇ、０.２６７ミリモル、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６６－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.１６－７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.８７－６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.８０（ｍ，６Ｈ）、１.６３－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４８２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例８９． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体８９Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（７.３ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）,７.５９－７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６－７.２０（ｍ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０－２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.６８－１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５３－１.３７（ｍ，８Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝９６；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９０
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000293
工程Ａ． 中間体９０Ａ． ３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000294
 表記化合物は、必要に応じて、および（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（６０ｍｇ、０.２５０ミリモル、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.１５－７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７－６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２４１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体９０Ｂ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000295
 表記化合物は、必要に応じて、中間体９０Ａおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（９０ｍｇ、０.１８２ミリモル、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.６４－１.５６（ｍ，６Ｈ）、１.０７－１.００（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４７１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例９０． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体９０Ｂおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（２.３ｍｇ、３.９６マイクロモル、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１０－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.５４－１.２８（ｍ，８Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４－０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９５－０.７５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）３６；ＭＳ（ＥＳＩ） ５８１（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体９０Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000296
実施例９２
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）
Figure 0007465883000297
工程Ａ． 中間体９２Ａ． Ｎ－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－３－ニトロベンズアミドの製造
Figure 0007465883000298
 ３－ニトロベンゾイルクロリド（２ｇ、１０.７８ミリモル、商業的に入手可能）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（４.５１ｍＬ、３２.３ミリモル）を、つづいて２－アミノ－４－フルオロフェノール（１.３７ｇ、１０.７８ミリモル、商業的に入手可能）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性１０％炭酸水素ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して真空下で乾燥させ、表記化合物（１.７ｇ、５.４８ミリモル、収率５１％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体９２Ｂ． ５－フルオロ－２－（３－ニトロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの製造
Figure 0007465883000299
 中間体９２Ａ（１.６ｇ、５.７９ミリモル）のキシレン（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（０.２２０ｇ、１.１５８ミリモル）を添加した。反応混合物を還流温度でディーン・スターク冷却器を用いて一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（１.２５ｇ、４.７０ミリモル、収率８１％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２５９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体９２Ｃ． ３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000300
 中間体９２Ｂ（１.２ｇ、４.６５ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（４.５６ｇ、６９.７ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（３.７３ｇ、６９.７ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して乾燥させ、表記化合物（０.５ｇ、２.０５９ミリモル、収率４４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体９２Ｄ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000301
 表記化合物は、必要に応じて、中間体９２Ｃおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１８０ｍｇ、０.３７７ミリモル、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３５－７.２５（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９３－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.６５－１.５５（ｍ，６Ｈ）、１.０８－１.００（ｍ，２Ｈ）、０.８９－０.８４（ｍ，２Ｈ）
工程Ｅ． 実施例９２． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（ラセミ体）の製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体９２Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１０.５ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｔｄ，Ｊ＝９.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０－３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.３１－３.１７（ｍ，２Ｈ）,２.１０－１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.７１－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５１－１.３２（ｍ，７Ｈ）、１.２９－１.１１（ｍ，１Ｈ）、１.０８－０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８８－０.７４（ｍ，２Ｈ）；１Ｈは溶媒ピークの下に隠された。ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５８９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７１（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体９２Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000302
実施例９４および９５
Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000303
工程Ａ． 中間体９４Ａ． ３’－メトキシ－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000304
 中間体７２Ｂ（０.２５ｇ、１.０６７ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、中間体７０Ｂ（０.２１３ｇ、１.０６７ミリモル）を室温で添加し、１時間撹拌した。この反応生成物に、トリエチルシラン（０.３４１ｍＬ、２.１３４ミリモル）を、つづいて塩化インジウム（ＩＩＩ）（０.０２４ｇ、０.１０７ミリモル）を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、化合物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、表記化合物（０.１５ｇ、０.３５９ミリモル、収率３４％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４１８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例９４＆９５． Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
中間体９４Ａ（１０ｍｇ、０.０２４ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２.９３ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加し、該反応生成物を０℃に冷却した。シクロヘキサンカルボニルクロリド（１７.５６ｍｇ、０.１２０ミリモル）を０℃で反応生成物に加えた。反応混合物を室温まで加温させ、９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料は、分取性ＳＦＣを介して、以下の条件：カラム：ラックス・セルロース－４（Lux Cellulose-4）（２５０ｘ４.６）５.０μｍ；アイソクラチック・モード、共溶媒：ＭｅＯＨ中０.２％ＮＨ４ＯＨ＋ＡＣＮ（１：１）；共溶媒パーセンテージ：３０％、カラム温度：３０℃；背圧：１００バール；トータル流速：３ｇ／分で精製された。
実施例９４：エナンチオマー１（３ｍｇ、５.４６マイクロモル、収率２３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６： δ ７.７１－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.５０－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３８－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.１５－７.２５（ｍ，３Ｈ）、６.９６－６.９９（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.８３－１.８６（ｍ，７Ｈ）、１.４６－１.５７（ｍ，１２Ｈ）、１.３４－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.０２－１.０７（ｍ，３Ｈ）、０.８３－０.８５（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）３９３５；ＭＳ（ＥＳＩ） ５２８（Ｍ＋Ｈ）.
実施例９５：エナンチオマー２（３ｍｇ、５.４６マイクロモル、収率２３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６： δ ７.７１－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.５０－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３８－７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.１５－７.２５（ｍ，３Ｈ）、６.９６－６.９９（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.８３－１.８６（ｍ，７Ｈ）、１.４６－１.５７（ｍ，１２Ｈ）、１.３４－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.０２－１.０７（ｍ，３Ｈ）、０.８３－０.８５（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）（６６６６）；ＭＳ（ＥＳＩ） ５２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例９６
Ｎ－（（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000305
工程Ａ． 中間体９６Ａ． ジメチル ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１,３－ジカルボキシレートの製造
Figure 0007465883000306
 ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１,３－ジカルボン酸（１.５ｇ、９.６１ミリモル、商業的に入手可能）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３.９８ｇ、２８.８ミリモル）を添加し、１５分間撹拌した。ＭｅＩ（２.４０３ｍＬ、３８.４ミリモル）を該反応混合物に添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（１.１ｇ、５.９７ミリモル、収率６２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.３１（ｓ，６Ｈ）、２.２５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １８５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体９６Ｂ． ３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000307
 中間体９６Ａ（１.１ｇ、５.９７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０.２４ｇ、５.９７ミリモル）のＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（７５０ｍｇ、４.３６ミリモル、収率７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.６２（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １６９（Ｍ－Ｈ）
工程Ｃ． 中間体９６Ｃ． メチル ３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000308
 中間体９６Ｂ（３５０ｍｇ、２.０５７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（０.５８６ｍＬ、６.１７ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチさせ、反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（２５０ｍｇ、１.６０１ミリモル、収率７８％）を無色のガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.５５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，６Ｈ）
工程Ｄ． 中間体９６Ｄ． メチル ３－ホルミルビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000309
 表記化合物は、必要に応じて、中間体９６Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、無色のガム状物として製造された（１００ｍｇ、０.６４９ミリモル、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.５４（ｓ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.００－１.８８（ｍ，６Ｈ）
工程Ｅ． 中間体９６Ｅ． メチル ３－（（（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000310
 表記化合物は、必要に応じて、中間体７３Ａおよび中間体９６Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のガム状物として製造された（１１０ｍｇ、０.３２２ミリモル、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３－７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３－６.８７（ｍ，２Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３３９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体９６Ｆ． メチル ３－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000311
 表記化合物は、必要に応じて、中間体９６Ｅおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って、褐色のガム状物として製造された（７５ｍｇ、０.１６７ミリモル、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｇ． 中間体９６Ｇ． ３－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000312
 中間体９６Ｆ（７０ｍｇ、０.１５６ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３１ｍｇ、０.７８０ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を希釈（１０ｍＬ）した。水層を１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（６５ｍｇ、０.１５０ミリモル、収率９６％）を褐色のガム状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.２０－２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｓ，６Ｈ）、１.７２－１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.４３－１.３０（ｍ，４Ｈ）、０.９－０.８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４３５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｈ． 実施例９６． Ｎ－（（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体９６Ｇおよび対応するアミドオキシムを代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って製造された（１３.２ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１２－２.０４（ｍ，７Ｈ）、１.７４－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４４－１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５－０.９７（ｍ，２Ｈ）、０.９７－０.８０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３４２８；ＭＳ（ＥＳＩ） ４９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例９７
Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（３－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000313
 表記化合物は、必要に応じて、中間体９６Ｇおよび対応するアミドオキシムを代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って製造された（１１.３ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８９－３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｔｄ，Ｊ＝１１.６、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５－２.０４（ｍ，６Ｈ）、１.８８－１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.５５（ｍ，６Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５－１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.９８－０.７９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１７１２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例９８
Ｎ－シクロプロピル－４－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000314
 中間体３４Ｂ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、シクロプロピルアミン（３ｍｇ、０.０４２ミリモル）、トリエチルアミン（５ｍｇ、０.０４２ミリモル）を、つづいて（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－１－イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１８ｍｇ、０.０４２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応生成物を分取性ＨＰＬＣを介して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１８ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２４－７.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０－２.５５（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．,４Ｈ）、１.５５－１.４２（ｍ，６Ｈ）、１.４０－１.２０（ｍ，８Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.５９－０.４８（ｍ，２Ｈ）、０.４１－０.２６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３９９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例９９
Ｎ－（（４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000315
工程Ａ． 中間体９９Ａ． メチル ４－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000316
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８３Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って製造された（６.７ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）,７.５６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.６７－１.５５（ｍ，９Ｈ）、１.４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.４０－１.２７（ｍ，８Ｈ）、１.２５（ｓ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４９１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体９９Ｂ． ４－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000317
 表記化合物は、必要に応じて、中間体９９Ａを代わりに用いることにより中間体８３Ｄの合成について記載される方法に従って製造された（１０.８ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）,７.５６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）,３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７－１.４５（ｍ，１０Ｈ）、１.４０－１.２６（ｍ，８Ｈ）、１.２５（ｓ，１Ｈ）,１.０９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４７７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体９９Ｃ． ４－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシアミドの製造
Figure 0007465883000318
 中間体９９Ｂ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アンモニウム（３ｍｇ、０.０５０ミリモル）、ＴＥＡ（０.０１８ｍＬ、０.１２６ミリモル）を、つづいてＢＯＰ（２０ｍｇ、０.０４６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を分取性ＨＰＬＣを介して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１２.４ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６.６０（ｂｒ．ｓ．,１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.５９－１.４６（ｍ，８Ｈ）、１.４０－１.２３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ４７６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例９９． Ｎ－（（４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
中間体９９Ｃ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０.０３ｍＬ、０.２１０ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって２５－６７％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分、で分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（８.３ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）,７.５６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８３－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）,１.５０（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２－１.２１（ｍ，１０Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１５３１、ＭＳ（ＥＳＩ） ４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１００
Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure 0007465883000319
工程Ａ． 中間体１００Ａ． Ｎ－（（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
Figure 0007465883000320
 実施例９９（１００ｍｇ、０.２１９ミリモル）のＤＭＥ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＭＳ－Ｎ３（０.１２ｍＬ、０.８７４ミリモル）およびジブチルスズオキシド（１３ｍｇ、０.０５５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣを介して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（５０ｍｇ、０.１００ミリモル、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）,７.５８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）,３.６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３０－２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６２（ｔ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.５４－１.３９（ｍ，７Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１００． Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
中間体１００Ａ（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１.７９８ｍｇ、０.０７５ミリモル）を０℃で添加し、５分間撹拌した。ＭｅＩ（６.２４μＬ、０.１００ミリモル）を該反応混合物に添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣを介して以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心型蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２.２ｍｇ、４.２２マイクロモル、収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）,７.５８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７３（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）,１.９２－１.７９（ｍ，６Ｈ）、１.６１（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.５４－１.２５（ｍ，１０Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５０６；ＭＳ（ＥＳＩ） ５１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０１および１０２
メチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 0007465883000321
工程Ａ． 中間体１０１Ａ． メチル ２－（３－ニトロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000322
 ＫＯＨ（０.０７０ｇ、０.６２７ミリモル）の水（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を－１０℃に冷却した。Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（１.２９ｇ、１２.５５ミリモル）を該反応混合物に（ガラスロッドと一緒に）ゆっくりと撹拌しながら少しずつ添加した。有機層を無水硫酸ナトリウムを含有する円錐フラスコに－１０℃でデカントした（ジアゾメタン溶液）。メチル （Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリレート（０.１３ｇ、０.６２７ミリモル）のジエチルエーテル（５ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｄＯＡｃ２（０.０１４ｇ、０.０６３ミリモル）を添加し、混合物を－７８℃に冷却した。ジアゾメタン溶液（上記製造）をこの反応混合物に添加し、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物（０.１２ｇ、０.４８８ミリモル、収率７８％）を淡黄色の油（ラセミ混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０８－８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.５４（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、２.７０－２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.１３－２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.５６－１.５１（ｍ，２Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１０１Ｂ． メチル ２－（３－ニトロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000323
 中間体１０１Ａ（０.１２ｇ、０.５４２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（０.５１４ｇ、２.７１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.０８ｇ、０.３９７ミリモル、収率７３％）を淡黄色の油（異性体の混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６.９０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１－６.３７（ｍ，１Ｈ）、６.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.５、６.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４５－１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.４、６.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １９２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１０１Ｃ． メチル ２－（３－（（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000324
 表記化合物（異性体の混合物）は、中間体１０１Ｂおよび中間体１Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、淡黄色の固体として製造された（５０ｍｇ、０.０８８ミリモル、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３９６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１０１および１０２． メチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの製造
表記化合物（異性体の混合物）は、中間体１０１Ｃおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いることにより実施例１の合成について記載される方法に従って、製造された。異性体はキラル分離のキラルＨＰＬＣ（カラム：ラックスセルロースＣ２（２５０ｍｍｘ２１.２ｍｍ ＩＤ、５μｍ）、移動相Ａ＝ＭｅＯＨ中０.１％ＤＥＡ、流速：２０ｍＬ／分）に付して分離され、実施例１０１の異性体１（ＲＴ＝８.５分）（４ｍｇ、７.９１マイクロモル、収率９％）をオフホワイトの固体として、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４１－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２６－７.０５（ｍ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.５８－１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.５３－１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４５－１.１８（ｍ，８Ｈ）、１.０７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）２４５；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０６（Ｍ＋Ｈ）を得；実施例１０２の異性体２（ＲＴ＝９.５分）（４ｍｇ、７.７５マイクロモル、収率８％）をオフホワイトの固体として、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.４１－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２６－７.０５（ｍ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.５８－１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.５３－１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４５－１.１８（ｍ，８Ｈ）、１.０７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）５１８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５０６（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１０３
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000325
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６９Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１１.９ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１２－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２５－２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.９５（ｍ，２Ｈ）,１.８５－１.７４（ｍ，Ｈ）、１.７４－１.５７（ｍ，５Ｈ）、１.５２（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６－１.３２（ｍ，６Ｈ）、１.２９－１.１７（ｍ，９Ｈ）、１.１７－１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０５－０.９３（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２５０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０４
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000326
工程Ａ． 中間体１０４Ａ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000327
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体８８Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１.３ｇ、２.９０ミリモル、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１０４． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１０４Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１１ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０９－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.６３（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２５－２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８３－１.５７（ｍ，１０Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１９.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）、１.１９－１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.９７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１１９；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０５
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000328
工程Ａ． 中間体１０５Ａ． メチル ４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000329
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、無色のガム状の固体として製造された（４.２ｇ、１１.７５ミリモル、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３０１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１０５Ｂ． （４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000330
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、無色の液体として製造された（３０００ｍｇ、１０.５８ミリモル、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１０５Ｃ． ４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000331
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、透明な白色のガム状物の固体として製造された（２０００ｍｇ、７.４０ミリモル、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１６（ｔ，Ｊ＝１９.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.９４－１.７６（ｍ，１２Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１０５Ｄ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－フルオロアニリンの製造
Figure 0007465883000332
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ｃおよび３－ブロモ－４－フルオロアニリンを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（５００ｍｇ、０.４１６ミリモル、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体１０５Ｅ． Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
Figure 0007465883000333
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（１７０ｍｇ、０.２８８ミリモル、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５９０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例１０５． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ｅおよび対応するボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（６.７ｍｇ、１０.５３マイクロモル、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６７－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２３－２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８５－１.７２（ｍ，８Ｈ）、１.７２－１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.５０－１.３９（ｍ，６Ｈ）,１.３６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝６３７；ＭＳ（ＥＳＩ） ６３２（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ｅおよび対応するボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000334
Figure 0007465883000335
実施例１０９
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000336
工程Ａ． 中間体１０９Ａ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000337
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０５Ｃおよび３－ブロモアニリンを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（１４００ｍｇ、３.２８ミリモル、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４２６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１０９Ｂ． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000338
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０９Ａおよび対応するボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１.１５ｇ、２.３４９ミリモル、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４９０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１０９． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１０９Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.３ｍｇ、８.８１マイクロモル、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.１０（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２.７、１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９－３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.０７－２.９２（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２１－２.０４（ｍ，３Ｈ）、１.８６－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３.４、１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３－１.３４（ｍ，８Ｈ） ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５０；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０２（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体１０９Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000339
実施例１１２
Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000340
 （１１２）
工程Ａ． 中間体１１２Ａ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000341
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（６０ｍｇ、０.１３０ミリモル、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１１２． Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１１２Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.１ｍｇ、８.４８マイクロモル、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１６－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２７－２.０５（ｍ，４Ｈ）、１.９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８６－１.５７（ｍ，１２Ｈ）、１.４７－１.２８（ｍ，６Ｈ）、１.１８－１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.９７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１４２；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１３
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000342
工程Ａ． 中間体１１３Ａ． ４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000343
 表記化合物は、必要に応じて、３－ブロモアニリンおよび対応するボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、緑色の固体として製造された（１.３ｇ、６.１０ミリモル、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１１３Ｂ． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000344
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１３Ａおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、緑色の固体として製造された（６００ｍｇ、１.２８３ミリモル、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ：実施例１１３：Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１１３Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.５ｍｇ、８.６７マイクロモル、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７２－７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.３９－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.０８－７.００（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０－３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｔ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.０２－１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.８２－１.７０（ｍ，８Ｈ）、１.６９－１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.４９－１.４０（ｍ，６Ｈ）、１.３８－１.３１（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝６６５；ＭＳ（ＥＳＩ） ６１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１４
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000345
工程Ａ． 中間体１１４Ａ． ３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロアニリンの製造
Figure 0007465883000346
 表記化合物は、必要に応じて、３－アミノ－５－フルオロ安息香酸およびＮ’－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（８００ｍｇ、３.２８ミリモル、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２２０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１１４Ｂ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロアニリンの製造
Figure 0007465883000347
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１４Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（３５０ｍｇ、０.７４４ミリモル、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１１４． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１１４Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（６.７ｍｇ、１０.９５マイクロモル、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８８－７.７２（ｍ，２Ｈ）、３.７３－３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.２７－２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.６９（ｍ，８Ｈ）、１.６８－１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.４８－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３０－１.２１（ｍ，９Ｈ）、１.１８－１.１０（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.９６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３２５；ＭＳ（ＥＳＩ） ６１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１５
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000348
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１４Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（８.３ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８７－７.７７（ｍ，２Ｈ）、３.８１－３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６８－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.１７－２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.２７－２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６.６、８.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.６７－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３４（ｍ，６Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.１７－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０３－０.９６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝８３；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１６
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000349
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１０４Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（６.７ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１１－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.６３（ｍ，１Ｈ）、３.８０－３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.６９－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.０９－２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２６－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.６７（ｍ，６Ｈ）、１.６６－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）、１.１７－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０３－０.９６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝６１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５６０（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体１０４Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000350
実施例１１９
Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000351
工程Ａ． 中間体１１９Ａ． ３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000352
 表記化合物は、必要に応じて、３－ブロモアニリンおよび対応するボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（１６０ｍｇ、０.７５７ミリモル、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１１９Ｂ． メチル ４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000353
 中間体８８Ｃ（５.０ｇ、２２.１０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（８.９０ｍＬ、１１０ミリモル）および２,２,２－無水トリフルオロ酢酸（４.６ｍＬ、３３.１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（４.８ｇ、１５.７８ミリモル、収率７１％）をガム状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３０５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１１９Ｃ． （４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000354
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１９Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、ガム状の液体として製造された（２.１ｇ、７.６０ミリモル、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１１９Ｄ． ４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000355
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１.３ｇ、４.７４ミリモル、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２７５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体１１９Ｅ． ３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000356
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１９Ａおよび中間体１１９Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（３８０ｍｇ、０.８０９ミリモル、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４７０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例１１９． Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１１９Ｅおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（２３.６ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０２（ｓ，２Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.４６（ｍ，１Ｈ）、３.７２－３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.４７－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３１－２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０３－１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.８３－１.６９（ｍ，７Ｈ）、１.６７－１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.５５－１.３８（ｍ，６Ｈ）、１.１３－１.０２（ｍ，４Ｈ） ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２９０；ＭＳ（ＥＳＩ） ６１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000357
工程Ａ． 中間体１２０Ａ． メチル ４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000358
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（１０ｇ、４７.１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１４.２８ｍＬ、１４１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応物にメタノールを０℃でゆっくりと添加してクエンチさせた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、該残渣を水で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（７ｇ、３５.３ミリモル、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.１２（ｄｄ，Ｊ＝２.８、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，２Ｈ）、１.８２－１.７７（ｍ，６Ｈ）、１.４７－１.４２（ｍ，６Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１２０Ｂ． メチル ４－ホルミルビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000359
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２０Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（９００ｍｇ、４.５９ミリモル、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４３（ｓ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、１.７８－１.５７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） １９７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１２０Ｃ． メチル ４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000360
 表記化合物は、必要に応じて、３－ブロモアニリンおよび中間体８８Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（２.０ｇ、５.６８ミリモル、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３５２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１２０Ｄ． ４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000361
 中間体１２０Ｃ（３ｇ、８.５２ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１.７０ｇ、４２.６ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、水性１.５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表記化合物（２.８ｇ、８.２８ミリモル、収率９７％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３３８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体１２０Ｅ． ４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシアミドの製造
Figure 0007465883000362
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２０Ｄを代わりに用いることにより中間体９９Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（２.０ｇ、５.９３ミリモル、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３３８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 中間体１２０Ｆ． ４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボニトリルの製造
Figure 0007465883000363
 中間体１２０Ｅ（２.０ｇ、５.９３ミリモル）のピリジン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（１.００９ｇ、１４.８３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を０－５℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（０.６０ｍＬ、６.５２ミリモル）を該反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温させ、５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～６０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.０ｇ、３.１３ミリモル、収率５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３３６（Ｍ＋１８）（ＮＨ３アダクツ）
工程Ｇ． 中間体１２０Ｇ． （Ｚ）－４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシイミダミドの製造
Figure 0007465883000364
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２０Ｆを代わりに用いることにより中間体４１Ａの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（１.０ｇ、２.８４ミリモル、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３５２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｈ． 中間体１２０Ｈ． ３－（３－（４－（（（３－ブロモフェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－オールの製造
Figure 0007465883000365
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２０Ｇおよび対応する酸を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（３６０ｍｇ、０.７１９ミリモル、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５００（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｉ． 中間体１２０Ｉ． ３－（３－（４－（（（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）アミノ）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－オールの製造
Figure 0007465883000366
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２０Ｈを代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、ガム状の固体として製造された（１００ｍｇ、０.１８５ミリモル、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５４０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｊ． 実施例１２０：Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２０Ｉおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.４ｍｇ、７.８７マイクロモル、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.０２（ｓ，２Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.４３（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）,３.４９（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１－２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.４７－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３０－２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.６８（ｍ，９Ｈ）、１.６７－１.４８（ｍ，４Ｈ）、１.４６－１.３８（ｍ，６Ｈ）、１.１３－１.０３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２０００；ＭＳ（ＥＳＩ） ６８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２１
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000367
工程Ａ． 中間体１２１Ａ． （４－ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
Figure 0007465883000368
 １－ブロモ－４－ヨードベンゼン（５ｇ、１７.６７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（１.５１７ｇ、１９.４４ミリモル）、リン酸三カリウム（４.１３ｇ、１９.４４ミリモル）およびキサントホス（XantPhos）（０.６１４ｇ、１.０６０ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。ＰｄＯＡｃ２（０.５９４ｇ、０.８８４ミリモル）を該反応混合物に加え、該反応バイアルを密封した。反応混合物を１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝クロロホルム、Ｂ＝メタノール；３０分間の勾配；０％Ｂ～５％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３.７ｇ、１２.０７ミリモル、収率６８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１２１Ｂ：（４－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
Figure 0007465883000369
 中間体１２１Ａ（７５０ｍｇ、３.２２ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１４５４ｍｇ、６.４４ミリモル）を、つづいて酢酸カリウム（１４２０ｍｇ、１４.４８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１８ｍｇ、０.１６１ミリモル）を該反応混合物に加え、該反応バイアルを密封した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（６５０ｍｇ、２.０５２ミリモル、収率６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １９９（Ｍ＋Ｈ）（ボロン酸フラグメントパターン）
工程Ｃ． 中間体１２１Ｃ． （５’－アミノ－２’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
Figure 0007465883000370
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２１Ｂおよび３－ブロモアニリンを代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、黒色のガム状の固体として製造された（２２０ｍｇ、０.８３６ミリモル、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１２１Ｄ． （５’－（（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）－２’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
Figure 0007465883000371
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２１Ｃおよび中間体８８Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、黒色のガム状の固体として製造された（１５０ｍｇ、０.２８８ミリモル、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５１０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例１２１． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２１Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１２.５ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７－７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.５７－７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４７－７.３９（ｍ，１Ｈ）、３.８２－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.６８－３.５４（ｍ，３Ｈ）、３.１３－３.００（ｍ，２Ｈ）、１.７９－１.６９（ｍ，９Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.６４－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.３７（ｍ，８Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１４８０；ＭＳ（ＥＳＩ） ６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000372
工程Ａ． 中間体１２２Ａ：（５’－（（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）－２’－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－４－イル）ジメチルホスフィンオキシドの製造
Figure 0007465883000373
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２１Ｃおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のガム状の固体として製造された（１２０ｍｇ、０.２３２ミリモル、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５１８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１２２：Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２２Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１１.４ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８－７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５９－７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４７－７.３７（ｍ，１Ｈ）、３.８２－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.７０－３.５５（ｍ，３Ｈ）、３.１２－２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.８３－１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.６５－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５３－１.３７（ｍ，８Ｈ） ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１３２３；ＭＳ（ＥＳＩ） ６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000374
工程Ａ． 中間体１２３Ａ． メチル ４－（２－ピバロイルヒドラジン－１－カルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000375
 ４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸（１ｇ、４.７１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピバロヒドラジド（０.６０ｇ、５.１８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２.３３ｇ、６.１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.５ｍＬ、１４.１３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（９００ｍｇ、２.９０ミリモル、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.２１（ｄ，Ｊ＝０.９０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、１.８５－１.６０（ｍ，１２Ｈ）、１.１２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ３１１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１２３Ｂ． メチル ４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000376
 中間体１２３Ａ（７００ｍｇ、２.２５ミリモル）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１２４０ｍｇ、４.７４ミリモル）およびＣＣｌ４（０.２４ｍＬ、２.４８１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～６０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（６５０ｍｇ、２.２２ミリモル、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３.６０（ｓ，３Ｈ）、１.８９－１.８０（ｍ，１２Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２９３.１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１２３Ｃ． （４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000377
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２３Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（７２０ｍｇ、２.７２ミリモル、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４.４０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９－１.７５（ｍ，６Ｈ）、１.５１－１.３７（ｍ，６Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１２３Ｄ． ４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000378
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２３Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って製造された（６００ｍｇ、２.２８７ミリモル、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、１.９６－１.８３（ｍ，６Ｈ）、１.７５－１.６３（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ２６３.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 中間体１２３Ｅ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000379
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３Ａおよび１３３Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（６０ｍｇ、０.１３４ミリモル、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｆ． 実施例１２３． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２３Ｅおよび商業的に入手可能な４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３ｍｇ、５.０５マイクロモル、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１１－７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、８.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）,１.８２－１.５５（ｍ，１１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、１.１６－１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.９７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２８０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000380
工程Ａ． 中間体１２４Ａ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000381
 表記化合物は、必要に応じて、中間体４０Ｃおよび中間体１２３Ｄを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色の固体として製造された（６０ｍｇ、０.０８５ミリモル、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１２４． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２４Ａおよび商業的に入手可能な４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３.１ｍｇ、０.０５ミリモル、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９１－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６６－７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．,２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２３－２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８０－１.６７（ｍ，７Ｈ）、１.６７－１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.５３－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３４－１.２７（ｍ，９Ｈ）、１.１６－１.０８（ｍ，２Ｈ）、０.９９－０.８８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝４６７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２５
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３,５－ジクロロ－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0007465883000382
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８７Ｂおよび商業的に入手可能な３,５－ジクロロ安息香酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（７.１ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８３（ｓ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４２－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３４－７.２２（ｍ，３Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、１.８８－１.７１（ｍ，６Ｈ）、１.６０－１.４３（ｍ，６Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７２６；ＭＳ（ＥＳＩ） ６３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２６
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0007465883000383
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８７Ｂおよび商業的に入手可能な２－クロロ安息香酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.８ｍｇ、０.００９ミリモル、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.７７（ｓ，２Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５０－７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３７－７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.２４－７.１４（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８－３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８８－１.７８（ｍ，６Ｈ）、１.５９－１.４８（ｍ，６Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１５４；ＭＳ（ＥＳＩ） ６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２７
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000384
工程Ａ． 中間体１２７Ａ． ５－（３－アミノフェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000385
 表記化合物は、必要に応じて、５－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オンおよび（３－アミノフェニル）ボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（４５０ｍｇ、２.４０４ミリモル、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） １８８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１２７Ｂ． ５－（３－（（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000386
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２７Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（７５ｍｇ、０.１７３ミリモル、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１２７． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２７Ｃおよび商業的に入手可能な４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（４ｍｇ、６.９０マイクロモル、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３.１６（ｓ，１Ｈ）、８.４３－８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６４－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４４－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.０２－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.６９（ｍ，８Ｈ）、１.６７－１.４７（ｍ，４Ｈ）、１.４７－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝４０００；ＭＳ（ＥＳＩ） ５８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２８
Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000387
工程Ａ． 中間体１２８Ａ． メチル ４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000388
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、無色のガム状の固体として製造された（８.２ｇ、２７.７ミリモル、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２９７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１２８Ｂ． （４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000389
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２８Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、無色の液体として製造された（６.５ｇ、２４.２２ミリモル、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２６９（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１２８Ｃ． ４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000390
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２８Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、透明な白色のガム状の固体として製造された（１.９ｇ、７.１３ミリモル、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.５０－９.４０（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.５０（ｍ，１８Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１２８Ｄ． ５－（３－（（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000391
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２７Ａおよび中間体１２８Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（１１０ｍｇ、０.２５１ミリモル、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例１２８． Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２８Ｄおよび商業的に入手可能なテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（６.４ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３.２２－１３.０９（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８６－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６４－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３１－７.２３（ｍ，１Ｈ）,３.７９－３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.６９－３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.０７－２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，１２Ｈ）、１.６７－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.３３（ｍ，８Ｈ）；１のプロトンは溶媒のピークの下に隠された。ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝４０００；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000392
工程Ａ． 中間体１２９Ａ． ５－（３－（（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アミノ）フェニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007465883000393
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２７Ａおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（１１０ｍｇ、０.２４９ミリモル、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１２９． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１２９Ａおよび商業的に入手可能なテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（４.２ｍｇ、７.２８マイクロモル、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝１３.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８７－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、３.７９－３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.７０－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.０７－２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.５５－２.４５（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯ－ｄ６で隠された）、２.２０－２.０８（ｍ，３Ｈ）、１.７７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.６、９.８Ｈｚ，６Ｈ）、１.６７－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５３－１.３４（ｍ，８Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１４８２；ＭＳ（ＥＳＩ） ５５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000394
工程Ａ． 中間体１３０Ａ． ４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000395
 表記化合物は、必要に応じて、（３－アミノフェニル）ボロン酸および１－ブロモ－４－（メチルスルホニル）ベンゼンを代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（１５０ｍｇ、０.６０７ミリモル、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４８（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１３０Ｂ． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000396
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３０Ａおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（３０ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５０２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１３０． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１３０Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（４ｍｇ、６.１８マイクロモル、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０３（ｓ，４Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.４７（ｍ，１Ｈ）、３.７８－３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、２.４８－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｔ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.０２－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，８Ｈ）、１.６９－１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.５５－１.３４（ｍ，７Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２０５；ＭＳ（ＥＳＩ） ６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３１
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド
Figure 0007465883000397
工程Ａ． 中間体１３１Ａ． （４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000398
 表記化合物は、必要に応じて、中間体６７Ｃ２を代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、淡黄色の油として製造された（１２０ｍｇ、０.４３８ミリモル、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５.６５（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，２Ｈ）、１.６８－１.７９（ｍ，７Ｈ）、１.３５－１.４４（ｍ，６Ｈ）、０.７２－０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.５０－０.５６（ｍ，２Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１３１Ｂ． ４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000399
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１２６Ａを代わりに用いることにより中間体３Ｃの合成について記載される方法に従って、オフホワイトの固体として製造された（９０ｍｇ、０.３４８ミリモル、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、１.６８－１.７９（ｍ，７Ｈ）、１.５５－１.６１（ｍ，６Ｈ）、０.７３－０.７９（ｍ，２Ｈ）、０.５３－０.５８（ｍ，２Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１３１Ｃ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000400
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３１Ｂおよび中間体４０Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１１０ｍｇ、０.２３６ミリモル、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３１：Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１３１Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（６ｍｇ、９.９５マイクロモル、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６５－７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２３－２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７５－１.６４（ｍ，７Ｈ）、１.４５－１.３２（ｍ，６Ｈ）、１.１６－１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.９６－０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.７７－０.７１（ｍ，２Ｈ）、０.５５－０.５０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１９３０；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０３（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体１３１Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000401
実施例１３４
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド
Figure 0007465883000402
工程Ａ． 中間体１３４Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000403
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３０Ａおよび中間体１３１Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１１０ｍｇ、０.２３６ミリモル、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１３４． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１３４Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.５ｍｇ、８.７７マイクロモル、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０２（ｓ，４Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.５０（ｍ，７Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.０７－２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.６２－２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.７９－１.６６（ｍ，７Ｈ）、１.６５－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５４－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３０（ｍ，６Ｈ）、０.８０－０.６７（ｍ，２Ｈ）、０.５７－０.４６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５１１；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０２（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体１３４Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000404
実施例１３７
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000405
工程Ａ． 中間体１３７Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000406
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３１Ｂおよび中間体９０Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（７２ｍｇ、０.１４９ミリモル、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４８３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１３７． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１３７Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（６.９ｍｇ、１０.６１マイクロモル、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.３９（ｍ，１Ｈ）、５.６３（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，５Ｈ）、２.８６－２.８０（ｍ，３Ｈ）、２.０３－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.５０（ｍ，１４Ｈ）、１.４７－１.３４（ｍ，６Ｈ）、０.７８－０.７０（ｍ，２Ｈ）、０.５７－０.５１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝４４９；ＭＳ（ＥＳＩ） ６２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド
Figure 0007465883000407
工程Ａ． 中間体１３８Ａ． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000408
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３１Ｂおよび中間体１４７Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１１０ｍｇ、０.２３６ミリモル、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１３８． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１３８Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１０.３ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６６－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１０－２.８６（ｍ，４Ｈ）、２.７３－２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.１３－１.８８（ｍ，５Ｈ）、１.７９－１.６０（ｍ，６Ｈ）、１.４８－１.３０（ｍ，７Ｈ）、１.１２－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.７７－０.６９（ｍ，２Ｈ）、０.５５－０.４９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１５８２；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０３（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物は、必要に応じて、中間体１３８Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
Figure 0007465883000409
実施例１４１
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－クロロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000410
工程Ａ．中間体１４１Ａ． ３－（６－クロロピラゾロ［１、５－ａ］ピリミジン－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000411
 ３－ブロモ－６－クロロピラゾロ［１、５－ａ］ピリミジン（６００ｍｇ、２.５８ミリモル）および（３－アミノフェニル）ボロン酸（４２４ｍｇ、３.１０ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、三塩基性リン酸カリウム（１６４４ｍｇ、７.７４ミリモル）の水（１.０ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１０５ｍｇ、０.１２９ミリモル）を該反応混合物に添加し、該バイアルを密封した。反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～５０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（３５０ｍｇ、１.４３０ミリモル、収率５５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ．中間体１４１Ｂ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（６－クロロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000412
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４１Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（１９０ｍｇ、０.３８７ミリモル、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４９１（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１４１． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－クロロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４１Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（０.７ｍｇ、１.０９９マイクロモル、収率４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.６２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、２.０３－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.７３（ｍ，８Ｈ）、１.７０－１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.４８－１.３７（ｍ，７Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５４９；ＭＳ（ＥＳＩ） ６３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４、４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000413
工程Ａ． 中間体１４２Ａ． ３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000414
 ３－ヨードアニリン（１.５ｇ、６.８５ミリモル）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０.８４ｇ、１０.２７ミリモル）、酸化銅（Ｉ）（０.１９６ｇ、１.３７ミリモル）、ＫＯＨ（０.３８５ｇ、６.８７ミリモル）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物を１２０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（０.６８ｇ、３.９３ミリモル、収率５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） １７４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１４２Ｂ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000415
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４２Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２２０ｍｇ、０.５２４ミリモル、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４２０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１４２． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４２Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１１.９ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６６－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.３４（ｍ，１Ｈ）、３.７２－３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.２３－２.１３（ｍ，３Ｈ）、２.０３－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８５－１.６８（ｍ，８Ｈ）、１.６７－１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.４６－１.３８（ｍ，６Ｈ）、１.２９－１.２３（ｍ，９Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７２１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４３
Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１、２、４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－メトキシベンズアミド
Figure 0007465883000416
工程Ａ． 中間体１４３Ａ． ３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000417
 表記化合物は、必要に応じて、５－ブロモ－２－エトキシピリミジンおよび（３－アミノフェニル）ボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って製造された（０.９ｇ、４.１８ミリモル、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ２１６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１４３Ｂ． ３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000418
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４３Ａおよび中間体１２８Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（２６０ｍｇ、０.５５８ミリモル、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１４３． Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－メトキシベンズアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４３Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（２.１ｍｇ、３.４２マイクロモル、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８０（ｓ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４５－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－７.２２（ｍ，３Ｈ）、６.７０－６.７８（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.０１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、１.７０－１.８１（ｍ，１２Ｈ）、１.４３－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２０２；ＭＳ（ＥＳＩ） ６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４４
４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 0007465883000419
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４３Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（４.３ｍｇ、６.７６マイクロモル、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８０（ｓ，２Ｈ）、７.６３－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４６－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.０７－７.４１（ｍ，５Ｈ）、６.８９－７.０４（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、１.７１－１.８５（ｍ，１２Ｈ）、１.４２－１.５７（ｍ，６Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３３４；ＭＳ（ＥＳＩ） ６３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４５および１４６
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１、１’－ビフェニル］－３－イル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
（異性体Ｉ＆異性体ＩＩ）
Figure 0007465883000420
工程Ａ．中間体１４５Ａ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000421
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１１３Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って製造された（３２０ｍｇ、０.６９６ミリモル、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ４６０（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１４５＆１４６． ２－（５－（４－（（Ｎ－（４’－エトキシ－［１、１’－ビフェニル］－３－イル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）－１、２、４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルプロパン－１－イリウムの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４５Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。
実施例１４５：異性体－Ｉ：（４.２ｍｇ、７.０１マイクロモル、収率２１％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５６－７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.４３－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８－７.０９（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７－３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.１１－３.１９（ｍ，３Ｈ）、２.９６－３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.１５－２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.８８－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.７４－１.８６（ｍ，６Ｈ）、１.６４－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.５０（ｍ，８Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，３Ｈ）、１.２２－１.２９（ｍ，９Ｈ）、０.６４－０.７８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３０３；ＭＳ（ＥＳＩ） ６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４６：異性体－ＩＩ：（８.３ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率４２％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５４－７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.４３－７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２６－７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２－４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.５７－３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.２２－３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，３Ｈ）、２.２７－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.７２－１.９５（ｍ，８Ｈ）、１.５６－１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３１－１.５０（ｍ，１１Ｈ）、１.１７－１.３０（ｍ，９Ｈ）、０.９８－１.１１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝４０２；ＭＳ（ＥＳＩ） ６００（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000422
工程Ａ． 中間体１４７Ａ１および１４７Ａ２． ３－シクロプロピル－５－（３－ニトロフェニル）イソキサゾールおよび５－シクロプロピル－３－（３－ニトロフェニル）イソキサゾールの製造
Figure 0007465883000423
 中間体４０Ａ（１.７ｇ、７.２９ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２.０２６ｇ、２９.２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～４０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１.５ｇ）をオフホワイトの固体として得た（異性体の混合物）。異性体をＳＦＣを用いることで分離し、中間体１４７Ａ１（４００ｍｇ、１.７３ミリモル、収率２４％）をオフホワイトの固体として（ＭＳ（ＥＳＩ） ２３１.２（Ｍ＋Ｈ））；および中間体１４７Ａ２（９００ｍｇ、３.９１ミリモル、収率５３％）をオフホワイトの固体として（ＭＳ（ＥＳＩ） ２３１.２（Ｍ＋Ｈ））得た。
工程Ｂ． 中間体１４７Ｂ． ３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000424
 中間体１４７Ａ１（４００ｍｇ、１.７４ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（１７０４ｍｇ、２６.１ミリモル）および塩化アンモニウム（１３９４ｍｇ、２６.１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト床を介して濾過した。その濾液をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～６０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（３００ｍｇ、１.４９８ミリモル、収率８６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２０１（Ｍ＋１）
工程Ｃ． 中間体１４７Ｃ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000425
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４７Ｂおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４７.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例１４７． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４７Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３.０ｍｇ、５.０６マイクロモル、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.４６（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１１－２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８６－１.７４（ｍ，６Ｈ）、１.７４－１.５４（ｍ，６Ｈ）、１.４６－１.３６（ｍ，６Ｈ）、１.３１－１.２０（ｍ，９Ｈ）、１.１１－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２０５；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４８
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000426
工程Ａ． 中間体１４８Ａ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000427
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４７Ｂおよび中間体８８Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１４８． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４８Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３.１ｍｇ、５.１７マイクロモル、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.４５（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１２－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８２－１.４９（ｍ，１２Ｈ）、１.４６－１.２９（ｍ，１５Ｈ）、１.１１－１.００（ｍ，２Ｈ）、０.９０－０.７７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１０７；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４９
Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000428
工程Ａ． 中間体１４９Ａ． メチル ４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000429
 表記化合物は、必要に応じて、中間体８８Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ａの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（９００ｍｇ、２.６１ミリモル、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３４５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１４９Ｂ． （４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メタノールの製造
Figure 0007465883000430
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４９Ａを代わりに用いることにより中間体１Ｂの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（７５０ｍｇ、２.３７１ミリモル、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３１７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１４９Ｃ． ４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボアルデヒドの製造
Figure 0007465883000431
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４９Ｂを代わりに用いることにより中間体１Ｃの合成について記載される方法に従って、白色の固体として製造された（６００ｍｇ、１.８７１ミリモル、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ３１５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 中間体１４９Ｄ． ３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000432
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４７Ｂおよび中間体１４９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（４０ｍｇ、０.０８０ミリモル、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４９９.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｅ． 実施例１４９． Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１４９Ｄおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（１.５ｍｇ、２.３２７マイクロモル、収率６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.５５（ｍ，１４Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.２９（ｍ，６Ｈ）、１.１０－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７５（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７８；ＭＳ（ＥＳＩ） ６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５０
Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000433
工程Ａ． 中間体１５０Ａ． ３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000434
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４７Ｂおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５５.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１５０． Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５０Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.３ｍｇ、８.８２マイクロモル、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、３.７７－３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.４４－２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２１－２.０１（ｍ，４Ｈ）、１.９９－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.６６（ｍ，８Ｈ）、１.６４－１.４７（ｍ，４Ｈ）、１.４６－１.３１（ｍ，６Ｈ）、１.１１－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.８７－０.７６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３８；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000435
工程Ａ． 中間体１５１Ａ． Ｎ－（（４－（５－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000436
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１４７Ｂおよび中間体２Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１９０ｍｇ、０.４４１ミリモル、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３１.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１５１． Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５１Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（０.５ｍｇ、０.８６７マイクロモル、収率２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７３－３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，１Ｈ）、２.４３－２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.１１－１.８６（ｍ，５Ｈ）、１.８３－１.６７（ｍ，９Ｈ）、１.６６－１.５４（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４－１.２９（ｍ，６Ｈ）、１.２３（ｓ，１Ｈ）、１.１０－０.９７（ｍ，４Ｈ）、０.８４－０.７９（ｍ，４Ｈ）ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝３８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５７７（Ｍ＋Ｈ）
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５１Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された
Figure 0007465883000437
実施例１５４
Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000438
工程Ａ． 中間体１５４Ａ． ３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000439
 中間体１４７Ａ（９００ｍｇ、３.９１ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛（３８３４ｍｇ、５８.６ミリモル）および塩化アンモニウム（３１３７ｍｇ、５８.６ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト床を介して濾過した。その濾液をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～６０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（７００ｍｇ、３.５０ミリモル、収率８９％）を褐色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２０１（Ｍ＋１）
工程Ｂ． 中間体１５４Ｂ． ３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）アニリンの製造
Figure 0007465883000440
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１５４Ａおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１５０ｍｇ、０.３３０ミリモル、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４５５（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 実施例１５４． Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５４Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（３.０ｍｇ、４.９９マイクロモル、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９３－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６－２.０６（ｍ，４Ｈ）、１.９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８６－１.５３（ｍ，１２Ｈ）、１.５３－１.２９（ｍ，６Ｈ）、１.１８－１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.００－０.８９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝５７；ＭＳ（ＥＳＩ） ６０１（Ｍ＋Ｈ）
次の化合物は、必要に応じて、中間体１５４Ｂおよび対応する酸を代わりに用いることにより、実施例５の合成について記載される方法に従って、合成された。
Figure 0007465883000441
実施例１５７および１５８
Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000442
工程Ａ． 中間体１５７Ａ． ベンジル ４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000443
 ４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸（１０ｇ、７０.３ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９.４４ｇ、１４１ミリモル）および臭化ベンジルを室温で添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～６０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１４ｇ、６０ミリモル、収率８６％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ２３３.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１５７Ｂ． ベンジル ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007465883000444
 中間体１５７Ａ（５.５ｇ、２３.６８ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５.０５ｇ、３５.５ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物をその同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＢＡＦ（７.１０ｍＬ、７.１０ミリモル）を該反応物に０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、ジアステレオマー混合物としての表記化合物（５００ｍｇ、１.６５４ミリモル、収率７％）を褐色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ３２０（Ｍ＋１８）
工程Ｃ． 中間体１５７Ｃ． ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物）の製造
Figure 0007465883000445
 中間体１５７Ｂ（５００ｍｇ、１.６５４ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ－Ｃ（１７６ｍｇ、０.１６５ミリモル）を反応生成物に加え、水素（１ａｔｍ、バルーン）下にて一夜撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、その濾液を濃縮し、ジアステレオマー混合物としての表記化合物（３００ｍｇ、１.４１４ミリモル、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １.５５－１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.９０（ｍ，５Ｈ）、５.７２（ｓ，１Ｈ）、１２.２０（ｓ，１Ｈ）。この粗化合物はさらに精製することなくそのまま次の工程にて適用された。
工程Ｄ． 実施例１５７＆１５８． Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５４Ｂおよび中間体１５７Ｃを代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された。異性体を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、
実施例１５７（１ｍｇ、１.５４２マイクロモル、収率３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６３－７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、３.７３－３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.９５－２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８２－２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.３８－２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２４－２.０５（ｍ，４Ｈ）、１.８６－１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.５２－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.１６－１.０７（ｍ，２Ｈ）、０.９７－０.８６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２４２；ＭＳ（ＥＳＩ） ６４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８（１ｍｇ、１.５４２マイクロモル、収率３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８４－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６１－７.５０（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｓ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２３－２.０５（ｍ，５Ｈ）、１.８３－１.６９（ｍ，８Ｈ）、１.６７－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.５７－１.４６（ｍ，６Ｈ）、１.１６－１.０４（ｍ，４Ｈ）、０.９７－０.９１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１９５；ＭＳ（ＥＳＩ） ６４９（Ｍ＋Ｈ）
を得た。
実施例１５９
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000446
工程Ａ． 中間体１５９Ａ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000447
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１５４Ａおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４７.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１５９． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１５９Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（４.１ｍｇ、６.９２マイクロモル、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８７－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６２－７.５０（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４６－２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２４－２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝３.１、３.８、８.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５－１.７５（ｍ，６Ｈ）、１.７４－１.４７（ｍ，６Ｈ）、１.４５－１.３４（ｍ，６Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.１５－１.０７（ｍ，２Ｈ）、０.９７－０.９０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝７８；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９３（Ｍ＋Ｈ）
次の化合物は、必要に応じて、中間体１５９Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより、実施例５の合成について記載される方法に従って、合成された。
Figure 0007465883000448
実施例１６２
Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000449
工程Ａ． 中間体１６２Ａ． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）アニリンの製造
Figure 0007465883000450
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１５４Ａおよび中間体８８Ｆを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（７０ｍｇ、０.１５７ミリモル、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４７（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１６２． Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１６２Ａおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（６.０ｍｇ、１０.０８マイクロモル、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、３.７７－３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.４４－２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｔｔ，Ｊ＝４.９、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.６６（ｍ，９Ｈ）、１.６５－１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.５３－１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４３－１.３５（ｍ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）、１.１６－１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.９７－０.８８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝４１；ＭＳ（ＥＳＩ） ５９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６３
Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000451
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１３９Ｃおよび対応する酸を代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（５.０ｍｇ、８.４９マイクロモル、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８９－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.４４（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.２５－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８５－１.５５（ｍ，１１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２－１.３０（ｍ，６Ｈ）、１.１７－１.０８（ｍ，２Ｈ）、０.９８－０.８８（ｍ，２Ｈ）、０.７８－０.６７（ｍ，２Ｈ）、０.５９－０.４７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１３０；ＭＳ（ＥＳＩ） ５８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６４
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（異性体 １）
Figure 0007465883000452
工程Ａ． 中間体１６４Ａ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－フルオロアニリンの製造
Figure 0007465883000453
 表記化合物は、必要に応じて、商業的に入手可能な３－ブロモ－４－フルオロアニリンおよび中間体１０５Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１４０ｍｇ、０.３１５ミリモル、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４４４（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ． 中間体１６４Ｂ． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－アミンの製造
Figure 0007465883000454
 表記化合物は、必要に応じて、商業的に入手可能な（４－エトキシフェニル）ボロン酸および中間体１６４Ａを代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（１１０ｍｇ、０.２２７ミリモル、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４８６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ． 中間体１６４Ｃ１および１６４Ｃ２． ベンジル ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの製造および異性体分離
Figure 0007465883000455
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１５７Ｂの合成について記載される方法に従って製造され、異性体（シスおよびトランス）を、石油エーテル中０～５％酢酸エチルの勾配溶出を用いる、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ８０ｇカラム）を介して分離し、中間体１６４Ｃ１（異性体１）（１.６ｇ、５.２９ミリモル、収率２２％）を黄色の油として、ＭＳ（ＥＳＩ） ３２０（Ｍ＋１８）；および中間体１６４Ｃ２（異性体２）（１.５ｇ、４.９６ミリモル、収率２１％）を黄色の油として、ＭＳ（ＥＳＩ） ３２０（Ｍ＋１８）を得た。
工程Ｄ． 中間体１６４Ｄ． ４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000456
 中間体１６４Ｃ１（１.６ｇ、５.２９ミリモル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の撹拌した溶液を脱気処理に付し、アルゴンで埋め戻した。Ｐｄ－Ｃ（０.５６３ｇ、０.５２９ミリモル）を反応混合物に添加し、水素（１ａｔｍ、バルーン）下にて一夜撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、その濾液を濃縮し、表記化合物（９００ｍｇ、４.２４ミリモル、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、２.１５－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.４０－１.８０（ｍ，８Ｈ）
工程Ｅ． 実施例１６４． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１６４Ｂおよび中間体１６４Ｄを代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（８.０ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６０－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４５－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１０－７.０１（ｍ，２Ｈ）、５.７０（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４－３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.３１－２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝１９.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.８６－１.７０（ｍ，８Ｈ）、１.６９－１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.５８－１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４９－１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９－１.０８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２７１；ＭＳ（ＥＳＩ） ６８０.３（Ｍ＋１）
実施例１６５
Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（異性体 ２）
Figure 0007465883000457
工程Ａ． 中間体１６５Ａ． （１ｒ,４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸の製造
Figure 0007465883000458
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１６４Ｃ２（異性体２）を代わりに用いることにより中間体１６４Ｄの合成について記載される方法に従って製造された（４００ｍｇ、１.８８５ミリモル、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｓ，１Ｈ）、２.５６－２.５９（ｍ，１Ｈ）、１.７２－１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.５４－１.６５（ｍ，４Ｈ）
工程Ｂ． 実施例１６５． Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
表記化合物は、必要に応じて、中間体１６４Ｂおよび中間体１６５Ａを代わりに用いることにより実施例５の合成について記載される方法に従って製造された（７.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６１－７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｔｄ，Ｊ＝４.３、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１０－６.９８（ｍ，２Ｈ）、５.５５（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２－３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.６４－２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.２０－１.９８（ｍ，５Ｈ）、１.８５－１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.６５－１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.５０－１.３０（ｍ，１１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝２６３；ＭＳ（ＥＳＩ） ６８０.３（Ｍ＋１）
実施例１６６
Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシアミド
Figure 0007465883000459
工程Ａ． 中間体１６６Ａ． ３－ブロモ－Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－フルオロアニリンの製造
Figure 0007465883000460
 表記化合物は、必要に応じて、商業的に入手可能な３－ブロモ－４－フルオロアニリンおよび中間体６９Ｃを代わりに用いることにより中間体１Ｆの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（２５０ｍｇ、０.５７３ミリモル、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ４３８（Ｍ＋２）
工程Ｂ． 中間体１６６Ｂ． Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
Figure 0007465883000461
 ４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、３.５２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.６５ｍＬ、７.０３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、４－オキソシクロヘキサン－１－カルボニルクロリドを得た。中間体１６６Ａ（１５０ｍｇ、０.３４４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０.１５ｍＬ、１.０３１ミリモル）を添加し、反応混合物を０－５℃に冷却した。上記製造の４－オキソシクロヘキサン－１－カルボニルクロリド（８３ｍｇ、０.５１６ミリモル）をこの反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温させ、室温で５時間撹拌した。反応物を冷水（５ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、表記化合物（１００ｍｇ、０.１７８ミリモル、収率５２％）を褐色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ５６０（Ｍ＋１）
工程Ｃ． 中間体１６６Ｃ． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
Figure 0007465883000462
 表記化合物は、必要に応じて、中間体１６６Ｂおよび（４－エトキシフェニル）ボロン酸を代わりに用いることにより中間体８７Ｂの合成について記載される方法に従って、褐色のワックスとして製造された（６０ｍｇ、０.１００ミリモル、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ６０２.２（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｄ． 実施例１６６． Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシアミドの製造
中間体１６６Ｃ（８０ｍｇ、０.１３３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（０.０７ｍＬ、０.１９９ミリモル）を－７８℃に滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジ；Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；３０分間の勾配；０％Ｂ～３０％Ｂ；流速＝３４０ｍＬ／分）に付して精製した。純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、ジアステレオマー混合物としての表記化合物（３.１ｍｇ、５.０２マイクロモル、収率４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.５９－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４４－７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４－３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.２３－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.６２－１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.４０（ｍ，１０Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９－１.２１（ｍ，１０Ｈ）、１.１１－１.００（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０（ｎＭ）＝１０７６；ＭＳ（ＥＳＩ） ６１８.２（Ｍ＋１）
生物学的評価
本発明の例示された化合物を、一過性ヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４－ルシフェラーゼレポーターアッセイにて試験し、アッセイ結果を表１に記載した。
Ｇａｌ４－ｈＦＸＲ融合構築レポーターシステムを、一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に５コピーのＧａｌ４プロモーター応答因子を含む構築物が、ＨＥＫ２９３細胞にて安定して発現された。このレポーター細胞株は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬゼオシンおよび１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ－ＦＢＳ）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、その中でｐｃＤＮＡ３.１ベクターのヒトサイトメガロウイルスプロモータが、ヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインに融合したＧａｌ４転写因子から由来のＤＮＡ結合ドメインからなる融合タンパク質をコードする、ｃＤＮＡの発現を指示する、プラスミドが構築された。
トランスフェクションの前日に、培養中のレポーター細胞をトリプシンでプレートから剥がし、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコ中にてプレート培養に付した。トランスフェクション試薬は、２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１－Ｇａｌ４－ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Thermo-Fisher）に入れ、４０μＬのリポフェクトアミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭに入れて別々に希釈し、次にその希釈したＤＮＡ溶液を希釈したリポフェクトアミン２０００溶液に添加し、室温で１５－２０分間インキュベートすることにより製造される。その混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ－ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終的なトランスフェクション混合物を添加して、その後で該細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。このプロトコルをスケールアップし、その一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイ対応フォーマットにて凍結保存され得る。
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯで連続希釈）を、エコー（Echo）音響ディスペンサー（Labcyte）を用いて、Corning/Costarの透明底の３８４ウェル白色プレートに分注する。トランスフェクトされた細胞を収穫し、計数し、２５μＬ中に１０－２５,０００細胞が３８４ウェル化合物アッセイプレートの各ウェルにプレーティングされるように希釈する。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（Promega）をプレートの各ウェルに添加し、その混合物を振盪しながら１５分間インキュベートさせ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞からのバックグラウンドカウントを全ての処理前（raw）のカウントから差し引き、その修正された値を８μＭ ＧＷ－４０６４で達成された対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックのアゴニスト応答方程式に適合させ、ＥＣ５０値を計算する。
急性マウスインビボアッセイ：
体重が２５－２８ｇの雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウスをTaconic Labs（ハドソン、ＮＹ）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）で飼育する。１週間順応させた後、マウスを体重に基づいてグループに分類する。マウスには、単回経口用量のビヒクルまたは実験化合物が投与される。化合物の全身暴露は、投与の１時間後に、および研究終了時（６時間後）に顎下静脈から採取した血液に由来する血漿を用いて評価される。研究の終了の際に、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の内葉を、半分が均質化されて化合物の暴露について分析され、別の半分がＲＮＡｌａｔｅｒ（Thermo-Fisher Scientific）に保存されるように分割する。回腸も解剖され、ＲＮＡｌａｔｅｒに保存される。ＲＮＡｌａｔｅｒにある組織サンプルをMP Biomedicalsのビーズを用いて均質化する。ＲＮＡは、ＭａｇＭａｘ－９６Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造元のプロトコルに従って抽出される。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ－Ｄｒｏｐ８０００Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）を用いて測定する。逆転写は、InvitrogenのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを用い、製造元のプロトコルに従ってなされる。リアルタイムＰＣＲは、Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミクスチャーを用い、製造元のプロトコルに従ってなされる。すべてのプライマーはThermo-Fisher Scientificから購入される。分析されるマウス遺伝子には、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰをコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、肝臓にあるＣｙｐ７ａ１＆Ｃｙｐ８ｂ１、およびＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸胆汁酸結合タンパク質、Ｉ－ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質トランスポータアルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質トランスポータベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）（回腸にある）が含まれる。ＦＧＦ１５遺伝子発現での統計的に有意な変化は、ビヒクル対照と比べて、倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現ではパーセント減少で表される。
本発明の他の特徴は、本発明を説明するのに付与され、発明を限定することを意図しない例示的な実施態様の上記の説明の過程で明らかになるはずである。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれかの実施態様と併せて、付加的な実施態様を説明すると解釈されてもよいと理解される。実施態様の個々の各要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの要素も、いずれかの実施態様からのありとあらゆる要素と組み合わさって、さらなる実施態様を説明するものとする。
生物学的評価
本発明の例示された化合物を、一過性ヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４－ルシフェラーゼレポーターアッセイにて試験し、アッセイ結果を上記の実施例のセクションにて記載した。
Ｇａｌ４－ｈＦＸＲ融合構築レポーターシステムを、一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に５コピーのＧａｌ４プロモーター応答因子を含む構築物が、ＨＥＫ２９３細胞にて安定して発現された。このレポーター細胞株は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬゼオシンおよび１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ－ＦＢＳ）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中、加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、その中でｐｃＤＮＡ３.１ベクターのヒトサイトメガロウイルスプロモータが、ヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインに融合したＧａｌ４転写因子から由来のＤＮＡ結合ドメインからなる融合タンパク質をコードする、ｃＤＮＡの発現を指示する、プラスミドが構築された。
トランスフェクションの前日に、培養中のレポーター細胞をトリプシンでプレートから剥がし、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコ中にてプレート培養に付した。トランスフェクション試薬は、２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１－Ｇａｌ４－ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Thermo-Fisher）に入れ、４０μＬのリポフェクトアミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭに入れて別々に希釈し、次にその希釈したＤＮＡ溶液を希釈したリポフェクトアミン２０００溶液に添加し、室温で１５－２０分間インキュベートすることにより製造される。その混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ－ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終的なトランスフェクション混合物を添加して、その後で該細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。このプロトコルをスケールアップし、その一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイ対応フォーマットにて凍結保存され得る。
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯで連続希釈）を、エコー（Echo）音響ディスペンサー（Labcyte）を用いて、Corning/Costarの透明底の３８４ウェル白色プレートに分注する。トランスフェクトされた細胞を収穫し、計数し、２５μＬ中に１０－２５,０００細胞が３８４ウェル化合物アッセイプレートの各ウェルにプレーティングされるように希釈する。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（Promega）をプレートの各ウェルに添加し、その混合物を振盪しながら１５分間インキュベートさせ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞からのバックグラウンドカウントを全ての処理前のカウントから差し引き、その修正された値を８μＭ ＧＷ－４０６４で達成された対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックのアゴニスト応答方程式に適合させ、ＥＣ５０値を計算する。
インビボ試験の実施例：急性マウスＰＫ／ＰＤ
体重が２５－２８ｇの雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウスをTaconic Labs（ハドソン、ＮＹ）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）で飼育する。１週間順応させた後、マウスを体重に基づいてグループに分類する。マウスには、単回経口用量のビヒクルまたは実験化合物が投与される。化合物の全身暴露は、投与の１時間後に、および研究終了時（６時間後）に顎下静脈から採取した血液に由来する血漿を用いて評価される。研究の終了の際に、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の内葉を、半分が均質化されて化合物の暴露について分析され、別の半分がＲＮＡｌａｔｅｒ（Thermo-Fisher Scientific）に保存されるように分割する。回腸も解剖され、ＲＮＡｌａｔｅｒに保存される。ＲＮＡｌａｔｅｒにある組織サンプルをMP Biomedicalsのビーズを用いて均質化する。ＲＮＡは、ＭａｇＭａｘ－９６Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造元のプロトコルに従って抽出される。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ－Ｄｒｏｐ８０００Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）を用いて測定する。逆転写は、InvitrogenのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを用い、製造元のプロトコルに従ってなされる。リアルタイムＰＣＲは、Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミクスチャーを用い、製造元のプロトコルに従ってなされる。すべてのプライマーはThermo-Fisher Scientificから購入される。分析されるマウス遺伝子には、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰをコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、肝臓にあるＣｙｐ７ａ１＆Ｃｙｐ８ｂ１、およびＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸胆汁酸結合タンパク質、Ｉ－ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質トランスポータアルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質トランスポータベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）（回腸にある）が含まれる。ＦＧＦ１５遺伝子発現での統計的に有意な変化は、ビヒクル対照と比べて、倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現ではパーセント減少で表される。
本発明の他の特徴は、本発明を説明するのに付与され、発明を限定することを意図しない例示的な実施態様の上記の説明の過程で明らかになるはずである。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれかの実施態様と併せて、付加的な実施態様を説明すると解釈されてもよいと理解される。実施態様の個々の各要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの要素も、いずれかの実施態様からのありとあらゆる要素と組み合わさって、さらなる実施態様を説明するものとする。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007465883000463
     ［式中、
    Ｘ１ はＣＨであり；
    Ｘ２ はＣＨであり；
    Ｘ３ はＣＲ５ｃであって；
    Ｘ４ はＣＲ５ｄである、；
    ａは０または１であり；
    ｂは０または１であり；
    ｄは０または１であり；
    Ｚ１およびＺ２ は、各々、ＣＨ２であり；
    Ｑは、シクロプロピル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、およびピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジニルより選択される環状基であって、ここで該環状基が０～２個のＲ１で置換され；
    Ｒ１ は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２、シクロプロピル、－ＣＨ２（シクロプロピル）、－Ｏ（シクロプロピル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
    Ｒ２ は、シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、各々が０～３個のＲ２ｂで置換され；
    各Ｒ２ｂ は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、オキソ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはピペリジニルであり；
    Ｒ３ａ は水素または－ＣＨ３であり；
    Ｒ３ｂ は水素であり；
    Ａは：
    （ｉ）シアノであるか；
    （ｉｉ）ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル（その各々が０～２個のＲ４ａで置換される）であるか；または
    （ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）
    であり；
    各Ｒ４ａ は、独立して、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、－ＣＨ２（シクロプロピル）、シクロプロピル、トリフルオロメチルシクロブチル、トリフルオロメチル－ヒドロキシシクロブチル、またはテトラヒドロピラニルであり；および
    Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの一方は水素またはＦであり、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄの他方は水素である］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘ ４ がＣＨまたはＣＦである、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。
  3. Ａが、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルであって、その各々が０～２個のＲ４ａで置換される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。
  4. 化合物が
    Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１）；
    メチル ５－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（実施例２）；
    Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例５）；
    Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例９）；
    Ｎ－（３－（２－エトキシオキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１０）；
    Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－メトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１５）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例１６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（実施例１７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１８）；
    エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレート（実施例１９）；
    エチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）オキサゾール－４－カルボキシレート（実施例２０）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例２１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例２２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例２３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（実施例２４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例２５）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例２６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシイソキサゾール－３－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例２７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例２８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例２９）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－プロピルオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例３０）；
    エチル ４－（３－（Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）チアゾール－２－カルボキシレート（実施例３１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例３２）；
    Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例３３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－５－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例３４）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例３５）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例３６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例３７）；
    tert－ブチル ４－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）（３－（４－（ジフルオロメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例３８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－エトキシ－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例３９）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２h－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例４０）；
    Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例４１）；
    Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例４２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例４３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例４４）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例４５）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－（シクロプロピルメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例４６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例４７）；
    tert－ブチル ４－（（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例４８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－（メトキシメチル）チアゾール－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例４９）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例５０）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例５１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－エチル－２－オキソ－２,３－ジヒドロオキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例５２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－（メトキシメチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例５３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例５４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例５５）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）モルホリン－４－カルボキシアミド（実施例５６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシアミド（実施例５７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシアミド（実施例５８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシアミド（実施例５９）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシアミド（実施例６０）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシアミド（実施例６１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－３,３－ジメチルピペリジン－１－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例６２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－２,６－ジメチルモルホリン－４－カルボキシアミド（実施例６３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－［１,４’－biピペリジン］－１’－カルボキシアミド（実施例６４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例６５）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例６６）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド（実施例６７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例６８）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例６９）；
    Ｎ－（３－（３－エチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７０－実施例７１）；
    Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７２）；
    Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７５）；
    Ｎ－（４’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（４－エトキシピリジン－２－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例７９）；
    Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例８０）；
    Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８１）；
    ４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－メチル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例８２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例８５）；
    Ｎ－（３－（２－シクロプロポキシピリミジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８６）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８７）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８８）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例８９）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例９０）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例９１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシアミド・ラセミ化合物（実施例９２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例９３）；
    Ｎ－（３’－メトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（１－（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例９４－実施例９５）；
    Ｎ－（（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例９６）；
    Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（３－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［１.１.１］ペンタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例９７）；
    Ｎ－シクロプロピル－４－（（Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシアミド（実施例９８）；
    Ｎ－（（４－シアノビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例９９）；
    Ｎ－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１００）；
    メチル ２－（３－（Ｎ－（（４－（３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（実施例１０１－実施例１０２）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１０３）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１０４）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１０５）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１０６）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（６－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１０７）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１０８）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１０９）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１１０）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジフルオロメトキシ）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１１１）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１１２）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１１３）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１１４）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－５－フルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１１５）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１１６）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１１７）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（実施例１１８）；
    Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（トリフルオロメチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１１９）；
    Ｎ－（３－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１２０）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１２１）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（ジメチルホスホリル）－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１２２）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１２３）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１２４）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３,５－ジクロロ－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２５）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－３－クロロ－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）ベンズアミド（実施例１２６）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１２７）；
    Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１２８）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－４－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１２９）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１３０）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１３１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１３２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（実施例１３３）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１３４）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１３５）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－１－メチル－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシアミド（実施例１３６）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１３７）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１３８）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１３９）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（実施例１４０）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（６－クロロピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４１）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４、４－ジフルオロ－Ｎ－（３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４２）；
    Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１、２、４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－メトキシベンズアミド（実施例１４３）；
    ４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）ベンズアミド（実施例１４４）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－［１、１’－ビフェニル］－３－イル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４５－実施例１４６）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４７）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４８）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロ－Ｎ－（（４－（５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１４９）；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１５０）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１５１）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１５２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１５３）；
    Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１５４）；
    Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１５５）；
    Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１５６）；
    Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１５７－実施例１５８）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１５９）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキシアミド１,１－ジオキシド（実施例１６０）；
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシアミド（実施例１６１）；
    Ｎ－（（４－（５－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１６２）；
    Ｎ－（（４－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）フェニル）－４,４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１６３）；
    Ｎ－（（４－（５－（１,１－ジフルオロエチル）－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１６４－実施例１６５）；または
    Ｎ－（（４－（３－（tert－ブチル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４’－エトキシ－６－フルオロ－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシアミド（実施例１６６）
    である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または塩もしくは溶媒和物。
  5. 医薬的に許容される担体、および請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  6. 治療にて用いるための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  7. 病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性障害、または胆汁鬱滞性障害を治療するのに用いるための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  8. 病理学的線維症が、肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療するのに用いるための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  10. 特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するのに用いるための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
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