KR20210130757A - 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물 - Google Patents

파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물 Download PDF

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KR20210130757A
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스리니바스 체루쿠
칸다사미 사르쿠남
피로즈 알리 자이푸리
리시케쉬 나라얀
수바 레디 반드레디
스리니바스 조기
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물이 개시된다:
Figure pct00465

여기서 Q는 각각 0 내지 2개의 R1로 치환된 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고; 다른 가변기는 본원에 정의된다. 이들 화합물은, 예를 들어 효능제로서 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조정한다. 또한, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 FXR 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

파르네소이드 X 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물
본 출원은 2019년 2월 15일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/806,042의 이익을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 조정제로서 유용한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서, 특히 FXR 조정제가 지시되는 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.
FXR 또는 NR1H4 (핵 수용체 서브패밀리 1, 군 H, 구성원 4)는 리간드-의존성 방식으로 특이적 표적 유전자의 발현을 활성화시킬 수 있는 핵 수용체이다. FXR은 인간에서 간에서, 위장관, 결장, 난소, 부신, 신장 전반에 걸쳐, 및 담낭 및 담도계에서 발현된다. FXR은 레티노이드 X 수용체 (RXR)와 이종이량체를 형성하고, 표적 유전자 내의 특이적 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다 (B. M. Forman et al., Cell 1995; 81: 687; W. Seol et al., Mol. Endocrinol. 1995; 9: 72). FXR/RXR 이종이량체는 전형적으로 단일 뉴클레오티드에 의해 분리된 컨센서스 헥사뉴클레오티드 서열 (AGGTCA)의 역전된 반복부, 즉 IR-1 서열에 결합한다. FXR의 관련 생리학적 리간드는 케노데옥시콜산 및 그의 타우린-접합체를 포함한 담즙산이다 (D. J. Parks et al., Science 1999; 284: 1365; M. Makishima et al., Science 1999; 284: 1362). FXR 활성화는 간 및 장으로부터의 담즙산 합성, 유입 및 유출에 관여하는 효소 및 수송체를 코딩하는 다수의 유전자의 발현을 조절하여 음성 피드백 루프에서 총 내인성 담즙산의 순 감소를 유발한다. FXR은 담즙산 농도의 조절에 또한 기여할 수 있는 시토카인 섬유모세포 성장 인자 15 (설치류) 또는 19 (영장류)의 발현을 상향조절함으로써 주변분비 및 내분비 신호전달에 수반된다 (Holt et al., Genes Dev. 2003; 17: 1581; Inagaki et al., Cell Metab 2005; 2: 217). 따라서, FXR은 담즙산 항상성의 마스터 조절제인 것으로 간주된다.
FXR 효능제의 한 용도는 섬유증, 간경변증, 담관암종, 간세포성 암종, 간부전 및 사망을 초래할 수 있는 담즙정체성 질환 (예를 들어 원발성 담즙성 간경변증 및 원발성 경화성 담관염)을 포함한, 담즙산이 이상조절되는 질환의 치료를 위한 것이다. 간 내의 상승된 담즙산 농도가 유해 효과를 갖지만, 담즙산은 또한 소장의 미생물총 및 완전성에 영향을 미친다. 인간 또는 설치류에서 담즙 유동의 폐쇄는 장 박테리아의 증식 및 점막 손상을 야기하며, 이는 점막 장벽을 가로지르는 박테리아 전위 및 전신 감염을 초래할 수 있다 (Berg, Trends Microbiol. 1995; 3: 149-154). FXR이 결여된 마우스는 박테리아의 증가된 회장 수준 및 손상된 상피 장벽을 가지며, 한편 장 FXR의 활성화는 박테리아 과도성장을 방지하고 장 상피의 완전성을 유지하는데 중요한 역할을 한다 (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3920-3925). 시간이 경과함에 따라, FXR 결손 마우스는 자발적으로 간세포성 암종이 발생하고, 이는 장에서 FXR의 선택적 재-활성화에 의해 제거될 수 있다 (Degirolamo et al., Hepatology 61: 161-170). 소분자 효능제에 의한 FXR의 약리학적 활성화 또는 장 내의 FXR의 트랜스제닉 발현은 담즙산 농도를 정상화시키고, 간 담관에서 세포 증식을 감소시키며, 담즙정체의 설치류 모델에서 염증 세포 침윤, 괴사 면적 및 간 섬유증을 감소시킬 수 있다 (Liu et al., J. Clin. Invest. 2003; 112:1678-1687; Modica et al., Gastroenterology. 2012; 142: 355-365). 담즙정체의 전임상 모델에서 관찰된 이들 유익한 효과 중 일부는 인간 환자에 대해서도 적용되었고, FXR 효능제인 오베티콜산 (OCA 또는 오칼리바(OCALIVA)™)은 원발성 담즙성 간경변증의 치료를 위해 승인되었다 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm).
담즙산 항상성을 제어하는 것 이외에, FXR 효능제는 다른 경로 중에서도 특히 콜레스테롤 및 지질 대사 및 수송, 글루코스 항상성, 염증, 화학주성, 및 아폽토시스에 관여하는 단백질을 코딩하는 수백개의 유전자의 간 발현을 조절한다 (Zhan et al., PLoS One 2014; 9: e105930; Ijssennagger et al., J Hepatol 2016; 64: 1158-1166). 유전자 발현에 대한 이들 광범위한 효과와 일치하게, FXR 효능제는 또한 섬유증, 암, 염증성 질환, 및 이상지혈증, 비만, 제2형 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 및 대사 증후군을 포함한 대사 장애의 전임상 모델에서 연구되었다 (Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010; 20:1047-1057).
FXR 효능제는 또한 NAFLD, 지방간 질환의 보다 진행된 형태인 비알콜성 지방간염 (NASH) 및 연관 합병증의 치료를 위해 인간 임상 시험에서 연구되고 있다. NAFLD는 오늘날 세계에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인 중 하나이다 (Vernon et al., Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274-285). NAFLD를 발생시키는 위험 인자는 비만, 제2형 당뇨병 (T2DM), 인슐린 저항성, 고혈압 및 이상지혈증을 포함한다. NAFLD를 갖는 T2DM 환자에서의 6-주 임상 시험에서, FXR 효능제인 OCA는 통계적으로 유의하게 인슐린 감수성을 개선시키고 체중을 감소시켰으며, 이는 이들 위험 인자 중 일부에 대한 유익한 효과를 나타낸다 (Mudaliar et al., Gastroenterology 2013; 145: 574-582). NASH는 NAFLD의 가장 중증 및 진행성 형태이고, 간 지방증, 염증 및 다양한 양의 세포주위 섬유증을 갖는 풍선화 변성의 조직학적 소견을 포함한다 (Sanyal et al., Hepatology 2015; 61:1392-1405). NASH를 갖는 환자에서의 72-주 임상 시험에서, 간 생검의 조직학적 분석에 의해 평가된 바와 같이, OCA는 간 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선화 및 섬유증을 통계적으로 유의하게 개선시켰다 (Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956-965). 이들 데이터는 또한 NASH가 미국에서 간세포성 암종 (HCC) 및 간 이식의 제2 주요 원인이라는 것을 고려하여 임상 결과에 대한 이익을 나타내는 FXR 효능제의 잠재력을 시사한다 (Wong et al., Hepatology 2014; 59: 2188-2195).
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 신규 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 FXR 조정제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한 그의 아속 및 종을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 요법에서 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 상기 환자에서 FXR의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증과 관련될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 1종 이상의 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 2종의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC) 및 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
하기 첨부 도면을 참조하여 본 발명을 예시한다.
도 1은 반응식 12를 나타낸다.
도 2는 반응식 13을 나타낸다.
도 3은 반응식 15를 나타낸다.
도 4는 반응식 23을 나타낸다.
본 출원은 화학식 (I)에 따른, 그의 모든 입체이성질체, 용매화물, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물 형태를 포함한 화합물을 제공한다. 본 출원은 또한 화학식 (I)에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적으로, 본 출원은 FXR-조정 질환 또는 장애, 예컨대 예를 들어 담도 섬유증, 간 섬유증, 신섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 및 췌장 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
X1은 CR5a 또는 N이고;
X2는 CR5b 또는 N이고;
X3은 CR5c 또는 N이고;
X4는 CR5d 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CH2 또는 O이고; 단 Z1 및 Z2 중 적어도 1개는 CH2이고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1, 또는 2이고;
d는 0, 1, 또는 2이고; 단 a, b, 및 d가 각각 0인 경우에, Z1 및 Z2는 각각 CH2이고;
Q는 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 4개의 R1로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxS(O)2(C1-6 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 카르보시클릴), -O(C3-6 시클로알킬), -O(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)0-3(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 및 알키닐은 0 내지 4개의 R1a로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1b로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 할로, 히드록실, -NRwRw, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, 또는 -NRxC(O)Ry이고;
각각의 R1b는 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 또는 -NRxC(O)(C1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R1a로 치환되고;
R2는 C6-8 카르보시클릴, 6- 내지 7-원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 페닐, 및 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
각각의 R2a는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -NRxRx, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 플루오로알킬), -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, 또는 -P(O)RyRy이고;
각각의 R2b는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRwRw, -NRxC(O)Ry, -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R2a로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-6 시클로알킬을 형성하고;
A는
(i) 시아노;
(ii) 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 또는
Figure pct00002
이고;
각각의 R4a는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -(CH2)0-3NH(C1-6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-6 알킬)2, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 및 알키닐은 0 내지 6개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
R4b는 C1-6 알킬, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 0 내지 6개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
각각의 R4c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
각각의 R4d는 독립적으로 할로, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시이고;
각각의 R4e는 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R4d로 치환되고;
각각의 R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 0 내지 6개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R5e로 치환된 C1-6 알콕시, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2NRzRz, 또는 0 내지 3개의 R5f로 치환된 페닐이고;
각각의 R5e는 독립적으로 할로, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시이고;
각각의 R5f는 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R5e로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
Ry는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rz는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성한다.
한 실시양태는, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물를 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
이러한 실시양태에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 중 1개는 F, Cl, 시아노, 또는 -OCH3이고; R5a, R5b, R5c, 및 R5d 중 3개는 수소인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, X1은 N이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
한 실시양태는, X1은 CR5a이고; X2는 N이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
한 실시양태는, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 N이고; X4는 CR5d인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00006
한 실시양태는, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 N인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00007
한 실시양태는, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d이고; Z1 및 Z2는 각각 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00008
한 실시양태는, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d이고; Z1 및 Z2는 각각 CH2이고; a, b, 및 d는 각각 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00009
한 실시양태는, a는 1이고; b는 1이고; d는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00010
이러한 실시양태에서, X1은 CR5a 또는 N이고; X2는 CR5b 또는 N이고; X3은 CR5c 또는 N이고; X4는 CR5d 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 0 또는 1개는 N인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 수소 및 F로부터 선택되고, 단 R5a, R5b, R5c, 및 R5d 중 0 또는 1개는 F인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, a는 1이고; b는 1이고; d는 1이고; Z1은 CH2이고; Z2는 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00011
이러한 실시양태에서, X1은 CR5a 또는 N이고; X2는 CR5b 또는 N이고; X3은 CR5c 또는 N이고; X4는 CR5d 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 0 또는 1개는 N인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 수소 및 F로부터 선택되고, 단 R5a, R5b, R5c, 및 R5d 중 0 또는 1개는 F인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, a는 1이고; b는 1이고; d는 1이고; Z1은 CH2이고; Z2는 O인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
이러한 실시양태에서, X1은 CR5a 또는 N이고; X2는 CR5b 또는 N이고; X3은 CR5c 또는 N이고; X4는 CR5d 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 0 또는 1개는 N인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 수소 및 F로부터 선택되고, 단 R5a, R5b, R5c, 및 R5d 중 0 또는 1개는 F인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, a는 1이고; b는 1이고; d는 1이고; Z1은 O이고; Z2는 CH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00013
이러한 실시양태에서, X1은 CR5a 또는 N이고; X2는 CR5b 또는 N이고; X3은 CR5c 또는 N이고; X4는 CR5d 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 0 또는 1개는 N인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, X1은 CR5a이고; X2는 CR5b이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 수소 및 F로부터 선택되고, 단 R5a, R5b, R5c, 및 R5d 중 0 또는 1개는 F인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, Q는 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 3- 내지 8-원 카르보시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 6- 내지 10-원 아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Q는 각각 0 내지 4개의 R1로 치환된 페닐 또는 나프탈레닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Q는 0 내지 3개의 R1로 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Q는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, Q는 0 내지 4개의 R1로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, Q는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리디닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 또는 티에노[3,2-b]피리디닐인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 Q는 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 0 내지 2개의 R1로 치환되는 것인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, 각각의 R1은 독립적으로 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, 시아노, 히드록실, 옥소, -NRxRx, C1-5 알킬, C1-4 알콕시, -NRx(C1-4 알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-4 알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxS(O)2(C1-4 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 카르보시클릴), -O(C3-6 시클로알킬), -O(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)0-3(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R1a로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R1b로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서는 각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, -NRwRw, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 또는 -C(O)OH이고; 각각의 R1b는 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 또는 -NRxC(O) (C1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R1a로 치환되는 것인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 옥소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, 시클로프로필, -CH2(시클로프로필), -O(시클로프로필), 또는 테트라히드로피라닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R2는 0 내지 3개의 R2b로 치환된 C6-8 카르보시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서는 R2는 각각 0 내지 3개의 R2b로 치환된 C6-8 시클로알킬 및 비시클로[2.2.2]옥타닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R2는 0 내지 3개의 R3b로 치환된 시클로헥실이고, 여기서 각각의 R3b는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R2는 0 내지 3개의 R2b로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2b는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R2는 0 내지 3개의 R2b로 치환된 6- 내지 7-원 헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R2는 0 내지 3개의 R2b로 치환된 6-원 헤테로시클릴인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R2는 각각 0 내지 3개의 R2b로 치환된 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 각각의 R2b는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, R2는 0 내지 3개의 R2b로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R3a 및 R3b가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-6 시클로알킬을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에서는 R3a 및 R3b 중 1개는 수소이고, R3a 및 R3b 중 다른 것은 수소 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, A는 시아노인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는,
A는
(i) 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 또는
Figure pct00014
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서는
A는
(i) 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 또는
Figure pct00015
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, A는 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, A는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 각각은 0 내지 2개의 R4a로 치환되는 것인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 트리플루오로메틸시클로부틸, 트리플루오로메틸-히드록시시클로부틸, 또는 테트라히드로피라닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 A가 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이고; 각각의 R4a는 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CH2)0-3NH(C1-6 알킬), -(CH2)0-3N(C1-6 알킬)2, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고; 각각의 R4d는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고; 각각의 R4e는 독립적으로 F, Cl, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R4d로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), 시클로프로필, 트리플루오로메틸시클로부틸, 트리플루오로메틸-히드록시시클로부틸, 또는 테트라히드로피라닐인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는,
A는
Figure pct00016
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서,
A는
Figure pct00017
인 화합물이 포함된다.
또한 이러한 실시양태에서, R4b는 C1-4 알킬, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 0 내지 4개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고; 각각의 R4c는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 추가적으로 이러한 실시양태에서는 A는 -C(O)NH(시클로프로필)인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, 각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는, 각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, 각각의 Ry는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 C1-4 알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rz는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는, 각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는,
Q는 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, 시아노, 히드록실, 옥소, -NRxRx, C1-5 알킬, C1-4 알콕시, -NRx(C1-4 알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-4 알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxS(O)2(C1-4 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 카르보시클릴), -O(C3-6 시클로알킬), -O(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)0-3(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R1a로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R1b로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, -NRwRw, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 또는 -C(O)OH이고;
각각의 R1b는 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 또는 -NRxC(O) (C1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R1a로 치환되고;
R2는 시클로헥실, 페닐, 또는 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 페닐, 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
각각의 R2a는 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -NRxRx, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 플루오로알킬), -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, 또는 -P(O)RyRy이고;
각각의 R2b는 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R2a로 치환되고;
A는
(i) 시아노;
(ii) 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 또는
Figure pct00018
이고;
각각의 R4a는 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CH2)0-3NH(C1-6 알킬), -(CH2)0-3N(C1-6 알킬)2, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
R4b는 C1-4 알킬, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 0 내지 4개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
각각의 R4c는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
각각의 R4d는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
각각의 R4e는 독립적으로 F, Cl, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R4d로 치환되고;
각각의 R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, F, Cl, 히드록시, 시아노, 0 내지 4개의 R5e로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 4개의 R5e로 치환된 C1-3 알콕시, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2NRzRz, 또는 0 내지 3개의 R5f로 치환된 페닐이고;
각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
Ry는 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rz는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는, X1은 CH이고; X2는 CH이고; X3은 CR5c이고; X4는 CR5d이고; a는 0 또는 1이고; b는 0 또는 1이고; d는 0 또는 1이고; Z1 및 Z2는 각각 CH2이고; Q는 시클로프로필, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 2개의 R1로 치환되고; 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 옥소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, 시클로프로필, -CH2(시클로프로필), -O(시클로프로필), 또는 테트라히드로피라닐이고; R2는 시클로헥실, 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이고, 각각은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고; 각각의 R2b는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐이고; R3a는 수소 또는 -CH3이고; R3b는 수소이고; A는 (i) 시아노; (ii) 각각 0 내지 2개의 R4a로 치환되는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴; 또는 (iii) -C(O)NH(시클로프로필)이고; 각각의 R4a는 독립적으로 -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 트리플루오로메틸시클로부틸, 트리플루오로메틸-히드록시시클로부틸, 또는 테트라히드로피라닐이고; R5c 및 R5d 중 1개는 수소 또는 F이고, R5c 및 R5d 중 다른 것은 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는, X1은 CH이고; X2는 CH이고; X3은 CH이고; X4는 CH 또는 CF이고; Z1 및 Z2는 각각 CH2이고; a, b, 및 d는 각각 0이거나; 또는 a, b, 및 d는 각각 1이고; Q는 시클로프로필, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 2개의 R1로 치환되고; 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, 옥소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, 시클로프로필, -CH2(시클로프로필), -O(시클로프로필), 또는 테트라히드로피라닐이고; R2는 시클로헥실, 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이고, 각각은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고; 각각의 R2b는 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐이고; R3a는 수소 또는 -CH3이고; R3b는 수소이고; A는 (i) 시아노; (ii) 각각 0 내지 2개의 R4a로 치환되는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴; 또는 (iii) -C(O)NH(시클로프로필)이고; 각각의 R4a는 독립적으로 -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 트리플루오로메틸시클로부틸, 트리플루오로메틸-히드록시시클로부틸, 또는 테트라히드로피라닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기이다: N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (1); 메틸 5-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2); N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산 카르복스아미드 (3); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (4); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (5); N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (6); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (7); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (8); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (9); N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (10); N-(3-(5-메톡시이소옥사졸3-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (11); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-메톡시이소옥사졸3-일) 페닐)시클로헥산카르복스아미드 (12); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (13); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (14); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (15); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (16); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (17); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (18); 에틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도) 페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (19); 에틸 2-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (20); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(4-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (21); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (22); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (23); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (24); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (25); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (26); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시이소옥사졸-3-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (27); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (28); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (29); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (30); 에틸 4-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)티아졸-2-카르복실레이트 (31); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (32); N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (33); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (34); N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-메틸옥사졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산카르복스아미드 (35); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (36); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (37); tert-부틸 4-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐)카르바모일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (38); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (39); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2h-피란-4-카르복스아미드 (40); N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (41); N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (42); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (43); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (44); N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (45); N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (46); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (47); tert-부틸 4-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일) 페닐)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (48); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (49); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (50); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (51); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (52); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (53); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (54); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (55); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)모르폴린-4-카르복스아미드 (56); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 피페리딘-1-카르복스아미드 (57); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미드 (58); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (59); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (60); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드 (61); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드, 라세미체 (62); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드 (63); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드 (64); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드, 라세미체 (65); N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(4-시클로프로필티아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (66); N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (67); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (68); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (69); N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드 (70-71); N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (72); N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드 (73); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산카르복스아미드 (74); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드 (75); N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드 (76); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-에톡시피리딘-2-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드 (77); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드 (78); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (79); N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (80); N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (81); 4,4-디플루오로-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (82); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (83); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리미딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (84); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(2-메톡시피리미딘-4-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (85); N-(3-(2-시클로프로폭시피리미딘-4-일)페닐)-N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (86); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (87); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (88); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (89); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (90); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (91); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (92); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일) 페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (93); N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드 (94-95); N-((3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (96); N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (97); N-시클로프로필-4-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미도)메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드 (98); N-((4-시아노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (99); N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (100); 메틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (101-102); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (103); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (104); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (105); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (106); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (107); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (108); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (109); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (110); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (111); N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (112); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (113); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (114); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (115); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (116); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (117); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (118); N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (119); N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아미드 (120); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (121); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (122); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (123); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일) 페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (124); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (125); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-클로로-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐) 벤즈아미드 (126); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (127); N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (128); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (129); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (130); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐) 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (131); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (132); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일) 페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (133); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (134); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (135); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-1-메틸-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (136); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (137); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (138); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (139); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (140); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (141); N-((4-(3-(tert-부틸)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4, 4-디플루오로-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (142); N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드 (143); 4-(디플루오로메톡시)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)벤즈아미드 (144); N-((4-(3-(tert-부틸)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-[1, 1'-비페닐]-3-일)-4-메톡시시클로헥산-1-카르복스아미드 (145-146); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (147); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (148); N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (149); N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (150); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (151); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (152); N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (153); N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (154); N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (155); N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (156); N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 시클로헥산-1-카르복스아미드 (157-158); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (159); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (160); N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (161); N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (162); N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (163); N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (164-165); 또는 N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드 (166).
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해, 상기에 기재되고 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시적이도록 의도된 것이며 제한적이도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물 및/또는 그의 염"은 적어도 1종의 화합물, 적어도 1종의 화합물의 염 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 이들이 사용된 바와 같은 용어에 적용된다 (달리 구체적 경우에 제한되지 않는 한).
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure pct00019
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3, -CCl3, -CHF2, 및 -CF2CCl3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 및 "-O(할로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 할로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유래된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "카르보시클로", "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 적어도 1개의 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 갖는 시클릭 기를 지칭하며, 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 가교된 고리가 발생하는 1개 이상의 가교된 고리를 갖는 기를 포함한다. 용어는 예를 들어 비방향족 고리 예컨대 시클로알킬 및 시클로알케닐, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 및 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 유래된 원자단을 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리는 비치환될 수 있거나 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 황 (S) 및 질소 (N)를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 적어도 1개의 포화 또는 부분 포화 비-방향족 고리를 가지며 여기서 1개 이상의 고리가 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 시클릭 기를 지칭하고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 바람직하게 O, S 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 사용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로시클로 고리는 비치환될 수 있거나 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기 및 9- 또는 10-원 비시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 방향족이고, 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 사용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴 및 피롤로피리딜을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 함께 존재하고 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 용이하게 상호교환되는 화합물의 2종 이상의 이성질체 각각을 지칭한다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 1,2,3-트리아졸이 하기 정의된 바와 같은 2종의 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 용이하게 이해할 것이다:
Figure pct00020
따라서, 본 개시내용은, 심지어 구조가 이들 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도, 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, R5c가 히드록시이고 각각의 R5a, R5b, 및 R5d가 수소인 경우 화학식 (Ia)의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00021
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 일정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와, 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시키는 것에 의해 형성될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 고체로서 제공하기 위해 동결건조가 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에 1종 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
e) Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018).
추가로, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여, 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 FXR의 효능제로서 역할하는데 효과적이거나 또는 담즙산의 조절이상과 연관된 장애, 예컨대 병리학적 섬유증, 암, 염증성 장애, 대사 또는 담즙정체성 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합의 양 또는 다른 활성 성분과 조합한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위해서 표준 및 시약으로서 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
유용성
한 실시양태에서, 본 발명은 담즙산의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 담즙산의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 FXR의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능작용 효과를 도출하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증, 암, 염증성 장애, 대사 또는 담즙정체성 장애를 포함한 FXR 기능장애와 연관된다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 간, 담도, 신장, 심장, 피부, 안구 및 췌장 섬유증을 포함한 섬유증과 연관된다.
다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 세포-증식성 장애, 예컨대 암과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 성장 또는 신생물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 암은 종양 전이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 간, 담낭, 소장, 대장, 신장, 전립선, 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 후두, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 피부, 비장, 위, 고환 또는 갑상선의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종 또는 정상피종이다.
본 발명에 따라 예방, 조정 또는 치료될 수 있는, FXR의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예는 이식 거부, 섬유화 장애 (예를 들어, 간 섬유증, 신장 섬유증), 염증성 장애 (예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD)), 뿐만 아니라 세포-증식성 장애 (예를 들어, 암, 골수종, 섬유종, 간세포성 암종, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 예방 또는 치료되기에 적합한 섬유화 장애, 염증성 장애, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발 간염, 담즙성 간경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 간 기능저하, 간 혈류 장애, 신병증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비, 양성 전립선 비대증, 신경병증성 방광 질환, 당뇨병성 신병증, 초점성 분절성 사구체경화증, IgA 신병증, 약물 또는 이식에 의해 유발된 신병증, 자가면역 신병증, 루푸스 신염, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 피부 섬유증, 켈로이드, 전신 경화증, 경피증, 바이러스-유발 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 방사선-유발 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 기도 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 심부전, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 구제역, 암, 골수종, 섬유종, 간세포성 암종, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양, 뇌경색, 뇌출혈, 신경병증성 통증, 말초 신경병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 녹내장, 안구 섬유증, 각막 반흔형성, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창 녹내장 여과 수술 반흔형성, 크론병 또는 전신 홍반성 루푸스; 비정상적 상처 치유로부터 유발된 켈로이드 형성; 기관 이식 후 발생하는 섬유증, 골수섬유증 및 유섬유종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애, 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 임의로 또 다른 본 발명의 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 장애, 염증성 장애, 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들), 예컨대 1종 이상의 항섬유화 및/또는 항염증 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다: TGFβ 수용체 억제제 (예를 들어, 갈루니세르팁), TGFβ 합성의 억제제 (예를 들어, 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제의 억제제 (예를 들어, 닌테다닙), 인간화 항-αVβ6 모노클로날 항체 (예를 들어, 3G9), 인간 재조합 펜트락신-2, 재조합 인간 혈청 아밀로이드 P, TGFβ-1, -2 및 -3에 대한 재조합 인간 항체, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 마시텐탄), 인터페론 감마, c-Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제 (예를 들어, 4-[[9-[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-2-일]아미노]-트랜스-시클로헥산올, 3-펜틸벤젠아세트산 (PBI-4050), 망가니즈 (III) 함유 테트라-치환된 포르피린 유도체, 에오탁신-2 표적화 모노클로날 항체, 인터류킨-13 (IL-13) 항체 (예를 들어, 레브리키주맙, 트랄로키누맙), 인터류킨 4 (IL-4) 및 인터류킨 13 (IL-13) 표적화 이중특이적 항체, NK1 타키키닌 수용체 효능제 (예를 들어, Sar9, Met(O2)11-물질 P), 신트레데킨 베수도톡스, 결합조직 성장 인자에 대한 인간 재조합 DNA-유래된, IgG1 카파 모노클로날 항체, 및 CC-케모카인 리간드 2에 대해 선택적인 완전 인간 IgG1 카파 항체 (예를 들어, 카를루맙, CCX140), 항산화제 (예를 들어, N-아세틸시스테인), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예를 들어, 실데나필), 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 작용제, 예컨대 무스카린성 길항제 (예를 들어, 티오트로피움, 이프라트로피움 브로마이드), 아드레날린성 β2 효능제 (예를 들어, 살부타몰, 살메테롤), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손), 면역억제제 (예를 들어, 타크롤리무스, 라파마이신, 피메크롤리무스), 및 섬유화 상태, 예컨대 간, 담도, 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NALFD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 전신 경화증의 치료에 유용한 치료제. 이러한 섬유화 상태의 치료에 유용한 치료제는 FXR 효능제 (예를 들어 OCA, GS-9674, 및 LJN452), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), LPA1 길항제 (예를 들어, BMS-986020 및 SAR 100842), PPAR 조정제 (예를 들어, 엘라피브라노르, 피오글리타존, 및 사로글리타자르, IVA337), SSAO/VAP-1 억제제 (예를 들어, PXS-4728A 및 SZE5302), ASK-1 억제제 (예를 들어 GS-4997 또는 세론세르팁), ACC 억제제 (예를 들어, CP-640186 및 NDI-010976 또는 GS-0976), FGF21 모방체 (예를 들어, LY2405319 및 BMS-986036), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), NOX4 억제제 (예를 들어, GKT137831), MGAT2 억제제 (예를 들어, BMS-963272), αV 인테그린 억제제 (예를 들어, 아비투주맙)및 담즙산/지방산 접합체 (예를 들어 아람콜)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 다양한 실시양태의 FXR 효능제는 또한 1종 이상의 치료제 예컨대 CCR2/5 억제제 (예를 들어, 세니크리비록), 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어, TD-139, GR-MD-02), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트, 몬테루카스트), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진), GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 리라글루티드 및 세마글루티드), FAK 억제제 (예를 들어, GSK-2256098), CB1 역 효능제 (예를 들어, JD-5037), CB2 효능제 (예를 들어, APD-371 및 JBT-101), 오토탁신 억제제 (예를 들어, GLPG1690), 프롤릴 t-RNA 신테타제 억제제 (예를 들어, 할로푸게논), FPR2 효능제 (예를 들어, ZK-994), 및 THR 효능제 (예를 들어, MGL:3196)와 조합되어 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 면역종양학 작용제, 예컨대 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙 및 리툭시맙 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환, 장애 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것; 질환, 장애 또는 상태의 정도를 감소시키거나 그의 퇴행을 유발하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태의 악화를 예방하거나 지연시키는 것); 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 느리게 하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 호전시키는 것; 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것; 및/또는 삶의 질을 증가시키는 것.
제약상 허용되는 담체는 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 이들의 선택과 관련된 요인에 대한 기재내용은, 예를 들어 문헌 [Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 나타낸 효과를 위해 사용될 경우, 1일에 약 0.01 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 250 mg 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 제1 젤라틴 캡슐 내에 패킹하였다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 2 mL의 생리 염수와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 다른 치료제(들), 예를 들어 ASK-1 억제제, CCR2/5 길항제, 오토탁신 억제제, LPA1 수용체 길항제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종이 위에서 방출되는 것이 아니라 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 추가로, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분이 또한 중합체, 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅되는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여되든지 또는 개별 형태이지만 동일한 방식에 의해 동일한 시간에 투여되든지, 본 발명의 조합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하도록 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 투여 형태를 다중으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않은 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 조합의 다른 치료제가 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나, 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 시간적으로 떨어져 있는 경우에도 여전히 달성된다.
본 발명의 화합물은 또한 FXR 효능제를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 FXR 효능제 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명은 제조 물품을 하기를 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치된 제약 조성물, 여기서 조성물은 다음을 포함한다: 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제, (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료에 사용될 수 있다고 언급된 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 섬유증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있고, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 위치되고, 성분 (c)는 제2 용기 내부에 또는 외부에 위치된다. 제1 및 제2 용기 내에 위치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 사용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 실시예 섹션에 제공되어 있다. 호모키랄 실시예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 이는 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 제공된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는, 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 비상용성 치환기가 존재하는 경우에는 대안이 요구된다. 이는 때때로 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 비해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 본 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택이라는 것이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명은 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)]이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 이는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는, 달리 명시되지 않는 한, 그의 보통의 통상적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 하기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하며, 순차적으로 확인되고 (예를 들어, 중간체 1, 중간체 2 등), Int. 1 또는 I1, Int. 2 또는 I2로서 약칭된다. 실시예의 화합물은 이들이 제조되는 실시예 및 단계에 의해 확인되거나 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에는 단지 실시예에 의해 확인된다 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄). 일부 경우에, 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재되어 있다. 빈번하게는, 합성 기술분야에서 숙련된 화학자는 하나 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적용가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등에 기초하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하기 위함이다. 일부 경우에, 약술된 실시예 및 청구범위에서 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체물에 의해 대체될 수 있으며, 예를 들어 카르복실산 기는 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로 대체될 수 있다.
중수소화 디메틸 술폭시드 중에서 수집된 1H NMR 데이터는 데이터 처리에서 물 억제를 사용하였다. 기록된 스펙트럼은 물 억제의 효과에 대해 보정되지 않았다. 3.35 ppm의 물 억제 주파수에 인접한 양성자는 감소된 신호 강도를 나타낸다.
약어
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "RCM"은 폐환복분해, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
하기 약어는 반응식, 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된다:
EtOAc = 에틸 아세테이트
DMF = 디메틸포름아미드
THF = 테트라히드로푸란
K2CO3 = 탄산칼륨
Na2CO3 = 탄산나트륨
MgSO4 = 황산마그네슘
DCM = CH2Cl2 = 메틸렌 클로라이드
MeOH = 메탄올
HCl = 염산
AcOH = 아세트산
Cs2CO3 = 탄산세슘
DMSO = 디메틸술폭시드
TEA = 트리에틸아민
BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
2-DMAP = 2-디메틸아미노피리딘
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
PDC = 피리디늄 디크로메이트
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
rotovap = 회전 증발
min = 분
h 또는 hr = 시간
d = 일
rt = 실온
mL = 밀리리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mmol = 밀리몰
LRMS = 저해상도 질량 분광측정법
NMR = 핵 자기 공명
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 그의 변경에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 해당 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 포고 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응물과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 주어진 부류에 속하는 화학식 I의 모든 화합물이 기재된 일부 방법에서 요구되는 일부 반응 조건과 상용성일 수는 없다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 대안적 방법이 사용되어야 한다.
반응식 1
Figure pct00022
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 기재한다. 중간체 3을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 공지된 방법인 환원성 아미노화 조건 하에 중간체 1 및 중간체 2를 커플링함으로써 합성할 수 있다. 이민 합성은 실온 또는 환류 온도에서 적합한 극성 양성자성 용매 (예를 들어 MeOH 및 EtOH) 중에서 산 예컨대 아세트산의 존재 하에 수행한 다음, 이어서 이민을 환원제 (예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 환원시켜 중간체 3을 수득할 수 있다. 중간체 4는 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 이어서, 활성화된 산 중간체를 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, 2-(디메틸아미노)피리딘 및 N-메틸모르폴린 또는 이들 중 적어도 2종의 조합)의 존재 하에 중간체 3과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
중간체 1(a-m) (반응식 1)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 하기 방법을 사용하여 반응식 2-10에 도시된 바와 같은 다양한 방식으로 접근할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00023
반응식 2는 중간체 1a의 합성을 기재한다. 중간체 5 및 6은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 5 또는 6을 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, 또는 DMF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 CDI, BOP, 및 EDC)을 사용하여 다양한 치환된 아미드 옥심 (히드록실아민과의 반응에 의해 상응하는 니트릴로부터 유도됨; 문헌 [Hirawat, S., et al. WO 2006/110483] 참조)과 커플링시킬 수 있다. 비-시클릭 중간체를 후속적으로 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 고리화시켜 중간체 1a 또는 중간체 7을 수득할 수 있다. 대안적으로, 계내 고리화는 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 화합물 5 또는 6과 아미드 옥심의 커플링을 수행함으로써 달성할 수 있다. 이렇게 수득된 니트로 중간체 7을 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1a를 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00024
반응식 3은 중간체 1b의 합성을 기재한다. 중간체 8을 -30℃ 내지 환류 범위의 온도에서, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능하지만 여기에 기재된 시약으로 제한되지는 않는 임의의 수의 시약 (예를 들어 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 중간체 6으로부터 제조할 수 있다. 중간체 8을 용매 예컨대 비제한적으로 THF 또는 에테르에서 염기 예컨대 n-BuLi로 사전처리된 메틸 아세테이트로 처리하여 중간체 9를 수득할 수 있다 (문헌 [Douglass, T. et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7488-7494]에 기재된 바와 같음). 대안적으로, 중간체 9를 문헌 [France, S. et al. Org. Lett. 2016, 18, 4218-4221]에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 중간체 9를 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 극성 양성자성 용매 예컨대 MeOH, EtOH 및 물에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 화학식 10에 의해 나타내어진 중간체를 수득할 수 있다 (문헌 [Wittman, M. D., et al. WO 2015/195880 A1]에 기재된 바와 같음). 중간체 10을 염소화를 위해 염기 예컨대 Et3N 및 DIPEA의 존재 하에 시약 예컨대 POCl3 및 SOCl2로 처리한 다음 (문헌 [Wittman, M. D., et al. WO 2015/195880 A1]에 기재된 바와 같음), 이어서 금속 알콕시드로 처리하여 상응하는 치환된 중간체를 수득하고, 이를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에 환원시켜 중간체 1b를 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00025
반응식 4는 중간체 1c의 합성을 기재한다. 중간체 11은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 11을 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA) 및 탈수제 예컨대 MgSO4의 존재 하에 세린 에스테르와 축합시켜 중간체 12를 수득할 수 있다. 중간체 12는 문헌 [Graham, T. H., Org. Lett., 2010, 12, 3614-3617]에 기재된 바와 같이 주위 온도에서 염소화 용매 (예를 들어 CH2Cl2 및 DCE) 중에서 BrCCl3 및 염기 예컨대 DBU에 의해 처리하여 중간체 13으로 전환시킬 수 있다. 니트로 중간체 13을 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1c를 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00026
반응식 5는 중간체 1d의 합성을 기재한다. 중간체 14는 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 14는 문헌 [Varma, R. S. et al. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1533]에 기재된 바와 같이 트리플루오로메탄 술폰산 및 치환된 니트릴의 존재 하에 아이오도벤젠 디아세테이트로 처리하여 옥사졸을 수득할 수 있다. 이렇게 수득된 니트로 중간체 15를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1d를 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00027
반응식 6은 중간체 1e 및 1f의 합성을 기재한다. 중간체 16은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해 합성할 수 있다 (문헌 [Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, 27, 2192-2196]에 기재된 바와 같음). 중간체 16을 문헌 [Wright, S. W., J. Med. Chem. 2002, 45, 3865-3877]에 기재된 바와 같이 양성자성 극성 용매 (예를 들어 MeOH 및 EtOH) 중에서 가열 조건 하에 메틸 티오옥사메이트로 처리하여 중간체 17에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다. 이렇게 수득된 니트로 중간체 17을 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1e를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 16을 가열 조건 하에 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 MeCN 및 DMF) 중에서 아미딘으로 처리하여 중간체 18을 수득할 수 있다. 중간체 18을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 알킬화제의 존재 하에서의 염기성 조건 하의 처리를 사용하여 알킬화하여 N-알킬 이미다졸 중간체를 수득할 수 있고, 이를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에 환원시켜 중간체 1f를 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00028
중간체 1g, 1h 또는 1i를 반응식 7에 약술된 합성 절차에 따라 중간체 8로부터 합성할 수 있다. 중간체 8을 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, DMF, 및 MeCN) 중에서 및 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 산 히드라지드와 커플링시켜 중간체 19를 수득할 수 있다. 이어서, 중간체 19를 각각 4-톨루엔술폰산 (Stabile, P. et al. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801-4805) 또는 라웨슨 시약 (Kitamura, S., et al. PCT Int. Appl., 2008011130, 2008)을 사용하여 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,3,4-티아디아졸로 고리화시킬 수 있다. 이렇게 수득된 고리화된 중간체를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd와 수소 기체의 존재 하에 환원시켜 중간체 1g를 수득할 수 있다.
메틸 케톤을 문헌 [France, S. et al. Org. Lett. 2016, 18, 4218-4221]에 기재된 바와 같이 염기로 사전처리하고, 이어서 중간체 8과 반응시켜 중간체 20을 수득할 수 있다. 중간체 20을 가열 조건 하에 극성 양성자성 용매 (예컨대 MeOH 및 EtOH) 중에서 히드라진 염으로 처리하여 피라졸을 수득할 수 있다. (문헌 [Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1]에 기재된 바와 같음). 이렇게 수득된 니트로 중간체를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에 환원시켜 중간체 1i를 수득할 수 있다.
또한, 중간체 20을 환류 온도에서 극성 양성자성 용매 예컨대 에탄올 중에서 히드록실 아민 히드로클로라이드 염과 반응시켜 치환된 이속사졸을 수득할 수 있다 (문헌 [Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1]에 기재된 바와 같음). 이렇게 수득된 니트로 중간체를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에 환원시켜 중간체 1h를 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00029
중간체 8을 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, DMF, 및 MeCN) 중에서 및 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 히드라진 수화물과 커플링시켜 중간체 21을 수득할 수 있다. 중간체 21을 문헌 [Charette, A. B. et al. Org. Lett., 2015, 17, 1184-1187]에 기재된 바와 같이 가열 조건 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 2-플루오로피리딘의 존재 하에 치환된 아미드와 반응시켜 중간체 22를 수득할 수 있다. 이렇게 수득된 중간체 22를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1j를 수득할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00030
반응식 9는 중간체 1k의 합성을 기재한다. 중간체 16은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해 합성할 수 있다 (문헌 [Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, 27, 2192-2196]에 기재된 바와 같음). 중간체 16을 실온에서 또는 가열 조건에서 염기 예컨대 K2CO3 및 Na2CO3의 존재 하에 극성 용매 예컨대 DMF 및 DMAc에서 티아졸리딘디온으로 처리하여 중간체 24를 수득할 수 있다 (Brown, M. L. et al. WO 2004/032882 A2). 중간체 24를 염소화를 위해 염기 예컨대 Et3N 및 DIPEA의 존재 하에 시약 예컨대 POCl3 및 SOCl2로 처리한 다음 (문헌 [Brown, M. L. et al. WO 2004/032882 A2]에 기재된 바와 같음), 이어서 금속 알콕시드로 처리하여 상응하는 치환된 중간체를 수득하고, 이를 반응식 3에 기재된 바와 같이 환원시에 중간체 1k를 수득할 수 있다.
반응식 10A
Figure pct00031
반응식 10은 중간체 1l (여기서 Y2는 'N'-원자임)의 합성을 기재한다. 중간체 85 및 86은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 85 및 86을, 필요한 경우에, 금속 촉매 (예를 들어 CuI, CuBr, Cu(OAc)2, Cu2O, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 및 Pd(dppf)Cl2) 및 적절한 리간드 (리간드 예컨대 1,10-페난트롤린, L-프롤린, 트리시클로헥실포스핀, dppf, 및 β-케토에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 다양한 금속 촉매된 반응 (반응 예컨대 울만 및 부흐발트를 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 적용할 수 있다. 중간체 85 및 86의 울만 및 부흐발트 커플링 반응을 다양한 커플링 파트너 예컨대 비제한적으로 치환 또는 비치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸 및 시클릭 아미드와 함께 수행할 수 있다. 커플링 반응을 가열 조건 하에 필요할 때는 언제든지 염기 (염기 예컨대 비제한적으로 Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOtBu, 및 DBU) 및 용매 (예를 들어 디옥산, THF, DME, MeCN, DMSO, DMF, 및 MeOH)의 존재 하에 수행하여 중간체 86으로부터 중간체 1l을 수득할 수 있다. 85로부터 수득한 커플링된 N-연결된 헤테로아릴 니트로 중간체를 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체 또는 Zn 및 염화암모늄 또는 Fe 및 아세트산의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1l을 수득할 수 있다.
반응식 10B
Figure pct00032
중간체 1m은 반응식 11에 도시된 바와 같이 다양한 방식으로 접근할 수 있다. 중간체 86, 88 및 89는 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 86, 88 및 89를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 방법을 사용하여 금속 촉매된 교차 커플링 반응에 적용할 수 있다. 중간체 86, 88 및 89를 다양한 금속 촉매된 반응 (반응 예컨대 울만, 부흐발트, 스즈키 및 스틸 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 적용할 수 있다. 이들 커플링 반응을 필요한 경우에 금속 촉매 (예를 들어 CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, 및 Pd(dppf)Cl2) 및 적절한 리간드 (리간드 예컨대 프롤린, 1,10-페난트롤린, 트리시클로헥실포스핀, 및 dppf를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 수행할 수 있다. 중간체 86의 울만 및 부흐발트 커플링 반응을 다양한 커플링 파트너 예컨대 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 아민과 함께 수행할 수 있다. 중간체 88 및 89의 스즈키, 찬-람 커플링 반응을 다양한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 및 트리플레이트와 함께 수행할 수 있다. 중간체 86을 커플링 파트너 예컨대 시클로알킬 또는 알케닐 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스테르, 및 유기주석 시약과의 스즈키 및 스틸 교차 커플링에 적용할 수 있다. 커플링 반응을 가열 조건 하에 필요한 경우에 염기 (Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4, 및 NaOtBu를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 및 용매 (예를 들어 디옥산, THF, DME, 톨루엔, 메탄올, DMF, 및 물 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물)의 존재 하에 수행하여 중간체 1m을 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 86을 환류 온도에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 및 용매 (예를 들어 톨루엔 및 THF) 중에서 헥사메틸이주석을 사용하여 유기주석 시약으로 전환시키고, 이를 스틸 커플링에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 및 트리플레이트와 커플링시 (Sherer, B., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016) 중간체 1m을 수득할 수 있다. 중간체 86을 예를 들어 비스(피나콜레이토)디보론 또는 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론을 사용하여 환류 온도에서 용매 (예를 들어 디옥산 및 DMSO) 중에서 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 염기 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 유기붕소 시약으로 전환시키고, 이어서 이를 스즈키 커플링에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 할라이드, 및 트리플레이트와 커플링시켜 중간체 1m을 수득할 수 있다. 중간체 88을 상기 기재된 바와 같이 커플링 반응시켜 니트로 중간체를 수득하고, 이를 주위 압력 및 온도에서 촉매 예컨대 Pd 및 수소 기체의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 환원을 사용하여 환원시켜 중간체 1m을 수득할 수 있다.
반응식 10C
Figure pct00033
반응식 10C는 중간체 1n의 합성을 기재한다. 중간체 11은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 11을 극성 양성자성 용매 (예를 들어 물, 메탄올 및 에탄올) 중에서 염기 (예를 들어 K2CO3 및 Na2CO3)의 존재 하에 알킬 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트와 반응시켜 중간체 83을 수득할 수 있다. 중간체 83을 Pd(OAc)2의 존재 하에 디에틸 에테르 및 DCM을 함유하는 용매 혼합물에서 -78℃에서 디아조메탄 용액으로 처리함으로써 시클로프로판화 반응에 적용하여 니트로 중간체를 수득할 수 있고, 이를 극성 양성자성 용매 중에서 시약 예컨대 염화주석(II)의 존재 하에 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 조건 예컨대 비제한적으로 기재된 조건 예컨대 가열을 사용하여 중간체 1n로 환원시킬 수 있다. 중간체 1n을 반응식 1에 기재된 단계를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
중간체 2 (반응식 1)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 하기 방법을 사용하여 반응식 11에 도시된 바와 같이 다양한 방식으로 접근할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00034
반응식 11은 중간체 2의 합성을 기재한다. 상업적으로 입수가능한 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카르복실산 25를 헤테로사이클 고리 합성에 적용하여 중간체 26의 화합물을 수득할 수 있다.
헤테로사이클 형성 (A). 화합물 25의 카르복실산 모이어티를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 하기 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)로 전환시킬 수 있다:
A = 1,2,4-옥사디아졸. 중간체 25를 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, 및 DMF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 CDI, BOP, 및 EDC)을 사용하여 다양한 아미드 옥심 (히드록실아민과의 반응에 의해 상응하는 니트릴로부터 유도됨; 문헌 [Hirawat, S., et al. WO 2006/110483] 참조)과 커플링시킬 수 있다. 비-시클릭 중간체를 후속적으로 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 고리화시킬 수 있다. 대안적으로, 계내 고리화를 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 산 25와 아미드 옥심의 커플링을 수행함으로써 달성할 수 있다.
A = 1,2,5-옥사디아졸. 중간체 25를 문헌 [Brostroem, J. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 1817-1830] 및 그에 기재된 참고문헌에 기재된 바와 같이 1,2,5-옥사디아졸로 전환시킬 수 있다.
A = 1,3,4-옥사디아졸 또는 A = 1,3,4-티아디아졸. 중간체 25를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, DMF, 및 MeCN) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 CDI, BOP, 및 EDC)을 사용하여 아세트산 히드라지드와 커플링시킬 수 있다 (문헌 [WO 2014/071247, Bradner, J.E., et al.]에 기재됨). 이어서, 비-시클릭 히드라지드 중간체를 각각 4-톨루엔술폰산 (Stabile, P. et al. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4801-4805) 또는 라웨슨 시약 (Kitamura, S., et al. PCT Int. Appl., 2008011130, 2008)을 사용하여 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,3,4-티아디아졸로 고리화시킬 수 있다.
A = 3-치환된 5-알킬-1-메틸-1H-피라졸. 메틸 케톤을 염기 및 중간체 25의 산 클로라이드로 처리하여 디케톤을 수득할 수 있고, 이는 환류 온도에서 극성 양성자성 용매 예컨대 에탄올 중에서 치환 또는 비치환된 히드라진 염과 반응시 A가 알킬 치환된 또는 비치환된 피라졸인 에스테르 26을 수득할 수 있다. (문헌 [Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1]에 기재된 바와 같음).
A = 이속사졸. 상기 기재된 바와 같이 중간체 25로부터 제조된 디케톤을 환류 온도에서 극성 양성자성 용매 예컨대 에탄올 중에서 히드록실 아민 히드로클로라이드 염과 반응시켜 A가 알킬 치환된 이속사졸인 에스테르 26을 수득할 수 있다 (문헌 [Cadilla, R., et al. WO 03/074495 A1]에 기재된 바와 같음).
A = 5-(3-알킬-1-메틸-1H-피라졸). 상기 기재된 바와 같이 중간체 25로부터 제조된 디케톤을 환류 온도에서 극성 양성자성 용매 예컨대 에탄올 중에서 알킬 히드라진과 반응시켜 A가 알킬 치환된 피라졸인 에스테르 26을 수득할 수 있다.
A = 치환된 헤테로아릴. 중간체 25를 주위 온도에서 용매로서 DCM (또는 탄소-중심 라디칼을 생성하는데 사용될 수 있는 임의의 다른 조건) 및 물 혼합물 중에서 질산은 및 과황산칼륨 또는 과황산암모늄의 존재 하에 치환된 헤테로아릴 화합물 (예컨대 퀴놀린 및 피라졸)과의 미니시 반응에 적용하여 에스테르 26을 수득할 수 있다 (문헌 [Ling-Bo, Qu et al. Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 2750-2755 및 Review: Duncton, M. A. J. Med. Chem. Commun., 2011, 2, 1135-1161] 및 그에 기재된 참고문헌에 기재된 바와 같음).
A = 2-벤조티아졸. 방법 A: 중간체 25를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCE 및 THF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 BOP, T3P, 및 EDC)를 사용하여 치환된 2-아미노벤젠티올과 커플링시킬 수 있다 (일반적으로 문헌 [Chedekel, M.R., et al. Synth. Commun. 1980, 10, 167-173; synthesis of various 2-aminobenzenethiols] 참조). 커플링 반응을 승온 (60℃ 내지 80℃)에서 수행하고, 이에 의해 고리화된 2-벤조티아졸의 계내 형성을 달성할 수 있다.
방법 B: 대안적으로, 중간체 25를 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 T3P, 및 BOP)를 사용함으로써 또는 아실화를 위해 임의의 수의 시약 (예를 들어 옥살릴 클로라이드 및 POCl3)을 사용하여 중간체 25를 활성화함으로써 치환된 2-클로로아닐린 (상업적으로 입수가능함)과 커플링시킬 수 있다. 생성된 카르복스아미드를 승온 (120℃)에서 라웨슨 시약으로 처리하고, 이에의해 2-벤조티아졸로의 계내 고리화를 달성할 수 있다.
A = 2-벤족사졸. 중간체 25를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF 및 THF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 BOP 및 EDC)을 사용하여 치환된 2-아미노페놀 (상업적으로 입수가능함)과 커플링시킬 수 있다. 고리화를 토스산의 존재 하에 환류 톨루엔 중에서 달성할 수 있다.
A = 2-벤즈이미다졸. 중간체 25를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF 및 NMP) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 TBTU, T3P, 및 PyBOP)을 사용하여 에틸 3,4-디아미노벤조에이트와 커플링시키고, 이어서 승온 (115℃)에서 산성 조건 (순수 AcOH) 하에 2-벤즈이미다졸로 고리화시킬 수 있다.
A = 2-퀴나졸린. 중간체 25를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 MeCN 및 THF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 HBTU, EDC, 및 PyBOP)을 사용하여 4-아미노-3-(아미노메틸)벤조에이트 디히드로클로라이드 (Pascal, R. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 22, 3755-3761)와 커플링시킬 수 있다. 고리화를 승온 (115℃)에서 산성 조건 (순수 AcOH) 하에 달성할 수 있다. 생성된 디히드로퀴나졸린 중간체를 산화제 예컨대 DDQ를 사용하여 2-퀴나졸린으로 산화시킬 수 있다.
A = 1-트리아졸. 중간체 25를 쿠르티우스 재배열을 통해 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Shioiri, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205]에 기재된 바와 같음). 아민을 시약 예컨대 p-톨루엔 술포닐 아지드로 처리하여 상응하는 아지드로 전환시키고, 이는 적합한 알킨과 반응시 (문헌 [Boren, B. C. et al. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930]에 기재된 바와 같음) 트리아졸을 수득할 수 있다.
A = 치환된 1,2,4-트리아졸. 중간체 25를 상응하는 히드라지드로 전환시킬 수 있고, 문헌 [Charette, A. B. et al. Org. Lett., 2015, 17, 1184-1187]에 기재된 바와 같이 가열 조건 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 2-플루오로피리딘의 존재 하에 치환된 카르복스아미드와 반응시킬 수 있다.
'A'는 다른 헤테로사이클 예컨대 치환된, 뿐만 아니라 비치환된 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 트리아졸, 피라졸일 수 있고, 참고문헌: Wlochal, J. et al. Org. Lett. 2014, 16, 4094-4097 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 대안적으로, 중간체 25의 산 관능기를 반응식 2-9에 기재된 바와 같이 그에 기재된 방법 및 참고문헌을 사용하여 헤테로사이클로 전환시킬 수 있다.
중간체 26을 염소화 또는 에테르성 용매 (예를 들어 DCM, 에테르, 1,4-디옥산, 및 THF) 중에서 환원제 (예를 들어 LAH, DIBAL-H, 및 NaBH4)로 환원시켜 중간체 27을 수득할 수 있다. 중간체 27을 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, 및 PDC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 산화시켜 중간체 2를 수득할 수 있다.
반응식 12 (도 1)는 단계의 변형된 순서를 사용하는 화학식 I의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 상업적으로 입수가능한 4-(메톡시카르보닐) 비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카르복실산 25를 히드라이드계 환원제 (예를 들어 LAH, DIBAL-H, 및 NaBH4)의 존재 하에 환원시켜 중간체 28을 수득할 수 있다. 중간체 28을 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, PDC, 및 PCC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 중간체 29로 산화시킬 수 있다. 중간체 1 및 중간체 29를 산 예컨대 아세트산의 존재 하에 적합한 극성 양성자성 용매 (예를 들어 MeOH 및 EtOH) 중에서 실온 또는 환류 온도에서 반응시킨 다음, 이어서 환원제 (예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 환원시켜 중간체 30을 수득할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 또는 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기의 존재 하에 중간체 30과 반응시켜 상응하는 아미드를 수득할 수 있다. 알칼리 수산화물 염기를 사용하는 메틸 에스테르의 후속 가수분해에 의해 중간체 31을 수득할 수 있다. 중간체 31을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 중간체 29 및 중간체 86을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 수많은 공지된 방법을 사용하여 환원성 아미노화에 적용할 수 있다. 실온 또는 환류 온도에서 적합한 극성 양성자성 용매 (예를 들어 MeOH 및 EtOH) 중에서 산 예컨대 아세트산의 존재 하에 이민 합성한 다음, 이어서 이민을 환원제 (예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 환원시켜 중간체 30a를 수득하였다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체는 염기의 존재 하에 중간체 30a와 반응시켜 상응하는 아미드를 수득할 수 있다. 알칼리 수산화물 염기를 사용하는 메틸 에스테르의 후속 가수분해에 의해 중간체 31a를 수득할 수 있다. 중간체 31a를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)로 전환시켜 중간체 31b를 수득할 수 있다. 중간체 31b를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 방법을 사용하여 금속 촉매된 교차 커플링 반응에 적용할 수 있다. 중간체 31b를 다양한 금속 촉매된 반응 (반응 예컨대 울만, 부흐발트, 스즈키 및 스틸 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 적용할 수 있다. 이들 커플링 반응을 필요한 경우에 금속 촉매 (예를 들어 CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, 및 Pd(dppf)Cl2) 및 적절한 리간드 (리간드 예컨대 프롤린, 1,10-페난트롤린, 트리시클로헥실포스핀, 및 dppf를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 수행할 수 있다. 중간체 31b의 울만 및 부흐발트 커플링 반응을 다양한 커플링 파트너 예컨대 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 아민과 함께 수행할 수 있다. 중간체 31b를 커플링 파트너 예컨대 시클로알킬 또는 알케닐 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스테르 및 유기주석 시약과의 스즈키 및 스틸 교차 커플링에 적용할 수 있다. 커플링 반응을 가열 조건 하에 필요에 따라 염기 (Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4, 및 NaOtBu를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 및 용매 (예를 들어 디옥산, THF, DME, 톨루엔, 메탄올, DMF, 및 물 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물)의 존재 하에 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 31b를 팔라듐 촉매의 존재 하에 및 용매 (예를 들어 톨루엔 및 THF) 중에서 환류 온도에서 헥사메틸이주석을 사용하여 유기주석 시약으로 전환시키고, 스틸 커플링 (Sherer, B., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016)에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 및 트리플레이트와 커플링시 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 31b를 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론을 사용하여, 환류 온도에서 용매 (예를 들어 디옥산 또는 DMSO) 중에서 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 염기 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 유기붕소 시약으로 전환시키고, 스즈키 커플링에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 및 트리플레이트와 커플링시 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 13 (도 2)은 단계의 변형된 순서를 사용하는 화학식 I의 화합물의 대안적 합성을 기재한다.
중간체 30 (반응식 12에 기재됨)을 알칼리 수산화물 염기를 사용하는 메틸 에스테르의 가수분해에 적용하여 중간체 32를 수득할 수 있다. 중간체 32 (또는 중간체 100)를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)로 전환시켜 화학식 33의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기의 존재 하에 중간체 33과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 중간체 30a (반응식 12에 기재됨)를 알칼리 수산화물 염기를 사용하는 메틸 에스테르의 가수분해에 적용하여 중간체 32a를 수득할 수 있다. 중간체 32a (중간체 100a)를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)로 전환시켜 화학식 33a의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기의 존재 하에 중간체 33a와 반응시켜 중간체 33b를 수득할 수 있다. 중간체 33b를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 방법을 사용하여 금속 촉매된 교차 커플링 반응에 적용할 수 있다. 아미드 중간체를 다양한 금속 촉매된 반응 (예를 들어, 반응 예컨대 울만, 부흐발트, 스즈키 및 스틸 커플링을 포함함)에 적용할 수 있다. 이들 커플링 반응을 필요한 경우에 금속 촉매 (예를 들어 CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, 및 Pd(dppf)Cl2) 및 적절한 리간드 (리간드 예컨대 프롤린, 1,10-페난트롤린, 트리시클로헥실포스핀, 및 dppf를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 수행할 수 있다. 중간체 33b의 울만 및 부흐발트 커플링 반응을 다양한 커플링 파트너 예컨대 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 아민과 함께 수행할 수 있다. 중간체 33b를 커플링 파트너 예컨대 시클로알킬 또는 알케닐 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스테르 및 유기주석 시약과의 스즈키 및 스틸 교차 커플링에 적용할 수 있다. 커플링 반응을 가열 조건 하에 필요에 따라 염기 (Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4, 및 NaOtBu를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 및 용매 (예를 들어 디옥산, THF, DME, 톨루엔, 메탄올, DMF, 및 물 또는 이들 용매 중 2종의 혼합물)의 존재 하에 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 33b를 팔라듐 촉매의 존재 하에 및 용매 (예를 들어 톨루엔 및 THF) 중에서 환류 온도에서 헥사메틸이주석을 사용하여 유기주석 시약으로 전환시키고, 스틸 커플링 (Sherer, B., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016)에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 및 트리플레이트와 커플링시 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 33b를 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론을 사용하여, 환류 온도에서 용매 (예를 들어 디옥산 및 DMSO) 중에서 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 염기 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 유기붕소 시약으로 전환시키고, 스즈키 커플링에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 및 트리플레이트와 커플링시 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00035
반응식 14는 A가 3-(5-치환된-1,2,4-옥사디아졸릴) 고리인 중간체 40의 합성을 기재한다. 상업적으로 입수가능한 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카르복실산 25를 용매 예컨대 DCM 및 DMF 및 유기 염기 예컨대 Et3N 및 DIPEA의 존재 하에 주위 온도에서 염화암모늄의 존재 하에 활성화제 예컨대 BOP 및 HATU로 처리함으로써 아미드 합성에 적용하여 중간체 34를 수득할 수 있다. 중간체 34를 0℃에서 피리딘 중에서 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하거나 또는 POCl3 및 염기 예컨대 이미다졸로 처리하여 중간체 35로 전환시킬 수 있다. 중간체 36을 중간체 35와 히드록실아민의 반응에 의해 합성할 수 있다 (문헌 [Hirawat, S., et al. WO 2006/110483] 참조). 다양하게 치환된 중간체 37을 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, 및 DMF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 CDI, BOP, 및 EDC)을 사용하여 중간체 36과 커플링시킬 수 있다. 비-시클릭 중간체를 후속적으로 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 고리화시킬 수 있다. 대안적으로, 계내 고리화를 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 산 37과 아미드 옥심 36의 커플링을 수행함으로써 달성하여 화학식 38의 중간체를 수득할 수 있다. 중간체 38을 염소화 또는 에테르성 용매 예컨대 DCM, 에테르, 1,4-디옥산, 및 THF 중에서 히드라이드계 환원제 (예를 들어 LAH, DIBAL-H, 및 NaBH4)의 존재 하에 환원시켜 중간체 39를 수득할 수 있다. 중간체 39를 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, PDC, 및 PCC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 중간체 40으로 산화시킬 수 있다. 중간체 40을 반응식 1에 기재된 단계에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 15 (도 3)는 화학식 I(a-d)의 화합물의 합성을 기재한다. 화학식 31에 의해 나타내어진 중간체 (반응식 12에 기재된 합성)를 에스테르화에 적용할 수 있다. 중간체 31을 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기의 존재 하에 알콜과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 31을 염기 (예를 들어, Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 주위 온도 또는 가열 조건에서 염화암모늄 또는 치환된 아민 (예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 아민)의 존재 하에 용매 (예를 들어 DCM 및 DMF) 중에서 활성화제 (예를 들어 BOP, CDI 및 HATU)에 의해 산을 활성화시킴으로써 아미드 합성에 적용하여 화학식 Ib의 아미드를 수득할 수 있다. 중간체 31을 주위 온도에서 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA) 및 염화암모늄의 존재 하에 용매 (예를 들어 DCM 및 DMF) 중에서 활성화제 (예를 들어 BOP, CDI 및 HATU)로 처리함으로써 1급 아미드 합성에 적용할 수 있다. 이렇게 수득된 1급 아미드를 i) 0℃에서 피리딘 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 또는 ii) POCl3 및 이미다졸로 처리하여 화학식 Ic의 니트릴을 수득할 수 있다. 중간체 31을 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서, -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, 2-(디메틸아미노)피리딘, 및 N-메틸모르폴린)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서, 0℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 술폰아미드와 반응시켜 화학식 Id의 아실 술폰아미드를 수득할 수 있다.
반응식 16
Figure pct00036
반응식 16은 중간체 2a의 합성을 기재한다. 중간체 52는 문헌 [Singh, S. B. et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614)]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 중간체 53을 에테르성 용매 (예를 들어 THF 및 1,4-디옥산) 중에서 -78℃ 내지 0℃로 달라지는 온도로 n-BuLi로 탈양성자화시키고, 이어서 중간체 52와 반응시켜 중간체 54를 수득할 수 있다. 중간체 54를 승온 (70℃)에서 알칼리 수산화물 염기의 존재 하에 고리화시켜 중간체 55를 형성할 수 있다. 티오아세탈 탈보호를 임의의 수의 시약 (예를 들어 NCS, Hg(ClO4)2, 및 DDQ)을 사용하여 달성하여 알데히드를 수득할 수 있고, 산화제 (NaClO2, PCC 또는 PDC, 및 KMnO4)를 사용하여 산으로 산화시키고, 이어서 후속적으로 아이오도메탄과의 반응에 의해 에스테르화하여 중간체 56을 수득할 수 있다. 알칼리 수산화물 염기를 사용하는 중간체 56의 후속 가수분해에 의해 중간체 57을 수득할 수 있다. 중간체 57을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)로 전환시켜 중간체 58의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 58을 승온 (120℃)에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF 및 NMP) 중에서 아세테이트 염 (예를 들어 CsOAc 및 KOAc)으로 처리하여 상응하는 아세테이트를 수득하고, 산성 조건 (HCl) 하에 후속 가수분해시 중간체 59를 수득할 수 있다. 중간체 59를 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, PDC, 및 PCC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 산화시켜 화학식 2a의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 2a는 반응식 1에 기재된 단계를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 17
Figure pct00037
반응식 17은 중간체 2b의 대안적 합성을 기재한다. 중간체 52를 문헌 [Singh, S. B. et al. (ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 609-614)]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 할로겐화 헤테로사이클, 60 (상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 수득함)을 -78℃ 내지 0℃로 달라지는 온도로 에테르성 용매 (예를 들어 THF 및 1,4-디옥산) 중에서 염기 예컨대 (n-BuLi, s-BuLi, 및 MeLi)로 처리하고, 이어서 케톤 52와 반응시켜 중간체 61을 수득할 수 있다. 중간체 61을 승온 (70℃)에서 알칼리 수산화물 염기의 존재 하에 고리화시켜 중간체 62를 수득할 수 있다. 중간체 62를 승온 (120℃)에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF 또는 NMP) 중에서 아세테이트 염 (예를 들어 CsOAc 및 KOAc)으로 처리하여 상응하는 아세테이트를 수득하고, 산성 조건 (HCl) 하에 후속 가수분해시 중간체 63을 수득할 수 있다. 중간체 63을 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, PDC, 및 PCC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 산화시켜 중간체 2b를 수득할 수 있다. 중간체 2b는 반응식 1에 기재된 단계를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 18A
Figure pct00038
반응식 18A는 화학식 I의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 중간체 57 (반응식 16에 기재된 합성)을 히드라이드계 환원제 (예를 들어 LAH, DIBAL-H, 및 NaBH4)의 존재 하에 환원시켜 중간체 64를 수득할 수 있다. 중간체 64를 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, PDC, 및 PCC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 알데히드 65로 산화시킬 수 있다. 중간체 1 및 중간체 65를 실온 또는 환류 온도에서 적합한 극성 양성자성 용매 (예를 들어 MeOH 및 EtOH) 중에서 산 예컨대 아세트산의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 수많은 공지된 방법을 사용하여 환원성 아미노화에 적용한 다음, 이어서 이민을 환원제 (예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 환원시켜 중간체 66을 수득할 수 있다. 중간체 66을 승온 (120℃)에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF 및 NMP) 중에서 아세테이트 염 (예를 들어 CsOAc 및 KOAc)으로 처리하여 상응하는 아세테이트를 수득하고, 산성 조건 (HCl) 하에 후속 가수분해시 중간체 67을 수득할 수 있다. 중간체 67을 산화제 (NaClO2, PCC, PDC, 및 KMnO4)를 사용하여 산으로 산화시킨 다음, 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)을 합성하여 중간체 68을 수득할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기의 존재 하에 중간체 68과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 18B
Figure pct00039
반응식 18B는 화학식 I의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 중간체 86 및 중간체 65 (반응식 18A에 기재된 바와 같음)를 실온 또는 환류 온도에서 적합한 극성 양성자성 용매 (예를 들어 MeOH 또는 EtOH) 중에서 산 예컨대 아세트산의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 수많은 공지된 방법을 사용하여 환원성 아미노화에 적용한 다음, 이어서 이민을 환원제 (예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 환원시켜 중간체 66a를 수득할 수 있다. 중간체 66a를 승온 (120℃)에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF 및 NMP) 중에서 아세테이트 염 (예를 들어 CsOAc 및 KOAc)으로 처리하여 상응하는 아세테이트를 수득하고, 산성 조건 (HCl) 하에 후속 가수분해시 중간체 67a를 수득할 수 있다. 중간체 67a를 산화제 (NaClO2, PCC, PDC, 및 KMnO4)를 사용하여 산으로 산화시킨 다음, 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 11에 기재된 방법을 사용하여 다양한 헤테로사이클 (A)를 합성하여 중간체 68a를 수득할 수 있다. 중간체 68a를 반응식 13에 기재된 하기 단계에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 19
Figure pct00040
반응식 19는 화학식 I의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 중간체 2는 에테르성 용매 (예컨대 Et2O 및 THF) 중에서 -78℃ 내지 0℃로 달라지는 온도로 유기 마그네슘 시약으로 처리하여 중간체 70을 수득할 수 있다. 중간체 70을 산화 조건 하에 산화제 예컨대 데스-마르틴 퍼아이오단, PDC, 및 PCC를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 중간체 71로 산화시킬 수 있다. 중간체 71 및 중간체 1을 극성 양성자성 용매 예컨대 MeOH 및 EtOH 중에서 주위 온도에서 트리에틸 실란 및 염화인듐으로 처리하여 화학식 72의 중간체를 수득할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체는 염기의 존재 하에 중간체 72와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 20
Figure pct00041
반응식 20은 화학식 I(e-g)의 화합물 (여기서 'A'는 아미드, 술폰아미드, 우레아 또는 카르바메이트임)의 합성을 기재한다. 중간체 25를 쿠르티우스 재배열을 통해 중간체 73으로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Shioiri, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205]에 기재된 바와 같음). 중간체 73을 히드라이드계 환원제 (예를 들어 LAH, DIBAL-H, 및 NaBH4)의 존재 하에 환원시켜 중간체 74를 수득할 수 있다. 중간체 74를 산화 조건 (예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오단, 스원 산화 조건, PDC, 및 PCC)을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 방법론에 의해 알데히드 75로 산화시킬 수 있다. 중간체 1 및 중간체 75를 실온 또는 환류 온도에서 적합한 극성 양성자성 용매 (예를 들어 MeOH 및 EtOH) 중에서 산 예컨대 아세트산의 존재 하에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 수많은 공지된 방법을 사용하여 환원성 아미노화에 적용한 다음, 이어서 이민을 환원제 (예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드)로 환원시켜 중간체 76을 수득할 수 있다. 중간체 4를 아실화를 위해 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 -30℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지가능한 임의의 수의 시약 (예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 및 에틸클로로포르메이트)을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 활성화된 산 중간체를 염기의 존재 하에 중간체 76과 반응시켜 상응하는 아미드를 수득할 수 있다. 아미드 중간체를 실온에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 Boc-탈보호시켜 중간체 77을 수득할 수 있다. 중간체 77을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 하기 방법을 사용하여 다양한 상이한 변환에 적용하여 화학식 I의 변형을 수득할 수 있다.
아미드: 중간체 77을 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, 2-(디메틸아미노)피리딘, 및 N-메틸모르폴린)의 존재 하에 활성화된 산 중간체와 반응시켜 화학식 Ie의 아미드를 수득할 수 있다.
술폰아미드: 중간체 77을 0℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 극성 비양성자성 용매 중에서 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, 2-(디메틸아미노)피리딘, 및 N-메틸모르폴린)의 존재 하에 술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 If의 술폰아미드를 수득할 수 있다.
우레아: 중간체 77을 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 DCE) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N, DIPEA, 및 피리딘)의 존재 하에 이소시아네이트로 처리하여 화학식 Ig에 의해 나타내어진 우레아를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 77을 0℃ 내지 실온에서 용매 (예를 들어 DCM 및 DCE) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 트리포스겐으로 처리하여 활성화시킬 수 있다. 이어서, 활성화된 중간체 77을 실온에서 용매 (예를 들어 DCM 및 DCE) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 처리하여 화학식 Ig에 의해 나타내어진 우레아를 수득할 수 있다.
카르바메이트: 중간체 77을 염기 (예를 들어 Et3N, DIPEA, 및 피리딘)의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM, DCE 및 THF) 중에서 0℃ 내지 실온에서 클로로포르메이트 (또는 알콜, 카르보네이트로 활성화됨)로 처리하여 화학식 Ih에 의해 나타내어진 카르바메이트를 수득할 수 있다.
반응식 21
Figure pct00042
반응식 21은 A가 3-(5-치환된-1,2,4-옥사디아졸릴) 고리인 중간체 82의 합성을 기재한다. 중간체 30a (반응식 12에 기재된 바와 같이 합성함)를 알칼리 수산화물 염기를 사용하여 가수분해하여 중간체 78을 수득할 수 있다. 중간체 78을 염화암모늄의 존재 하에 주위 온도에서 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 DMF) 중에서 활성화제 (예를 들어 BOP, CDI 및 HATU)로 산을 활성화시킴으로써 1급 아미드 합성에 적용하여 중간체 79를 수득할 수 있다. 중간체 79를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 다양한 방법 예컨대 비제한적으로 시약 (예를 들어 POCl3, SOCl2, 및 TFAA) 및 염기 (예를 들어 이미다졸, Et3N 및 DIPEA)에 의한 처리를 사용하여 중간체 80으로 전환시킬 수 있다. 중간체 81을 중간체 80과 히드록실아민의 반응에 의해 합성할 수 있다; 문헌 [Hirawat, S., et al. WO 2006/110483] 참조. 중간체 37은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지가능한 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 중간체 37을 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF, 1,4-디옥산, 및 DMF) 중에서 아미드 결합 커플링 시약 (예를 들어 CDI, BOP, 및 EDC)을 사용하여 중간체 81과 커플링시킬 수 있다. 비-시클릭 중간체를 후속적으로 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 고리화시킬 수 있다. 대안적으로, 계내 고리화를 승온 (60℃ 내지 100℃)에서 중간체 37과 중간체 81의 커플링을 수행함으로써 달성하여 옥사디아졸 82를 수득할 수 있다. 중간체 82를 반응식 13에 기재된 바와 같이 순차적 아미드 합성 및 커플링을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 22
Figure pct00043
반응식 22는 화학식 I의 화합물 (여기서 'A'는 아미드, 술폰아미드, 우레아 또는 카르바메이트임)의 대안적 합성을 기재한다. 중간체 67 (반응식 18A에 기재된 바와 같이 합성됨)을 산화제 (NaClO2, PCC, PDC, 및 KMnO4)를 사용하여 산화시켜 중간체 100을 수득할 수 있다. 중간체 100을 쿠르티우스 재배열을 통해 중간체 101로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Shioiri, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205]에 기재된 바와 같음). 중간체 101을 반응식 20에 기재된 바와 같이 순차적 아미드 합성 및 boc-탈보호시켜 아민 중간체 102를 수득할 수 있다. 중간체 102를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 반응식 20에 기재된 방법을 사용하여 다양한 상이한 변환에 적용하여 화학식 I의 변형 (여기서 'A'는 아미드, 술폰아미드, 우레아 또는 카르바메이트임)을 수득할 수 있다.
반응식 23 (도 4)은 화학식 I(i,j,k,m)의 화합물 (여기서 'A'는 아미드, 술폰아미드, 우레아 또는 카르바메이트임)의 합성을 기재한다. 중간체 67a (반응식 18B에 기재된 바와 같이 합성됨)를 산화제 (NaClO2, PCC, PDC, 및 KMnO4)를 사용하여 산화시켜 중간체 100a를 수득할 수 있다. 중간체 100a를 쿠르티우스 재배열을 통해 중간체 101a로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Shioiri, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205]에 기재된 바와 같음). 중간체 101a를 반응식 20에 기재된 바와 같이 순차적 아미드 합성 및 boc-탈보호에 적용하여 아민 중간체 102a를 수득할 수 있다.
중간체 102a를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 하기 방법을 사용하여 다양한 상이한 변환에 적용하여 화학식 I의 변형을 수득할 수 있다:
아미드: 중간체 102a를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, 2-(디메틸아미노)피리딘 및 N-메틸모르폴린)의 존재 하에 활성화된 산 중간체와 반응시켜 중간체 103을 수득할 수 있다.
술폰아미드: 중간체 102a를 0℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 THF) 중에서 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, 2-(디메틸아미노)피리딘, 및 N-메틸모르폴린)의 존재 하에 술포닐 클로라이드로 처리하여 중간체 104를 수득할 수 있다.
우레아: 중간체 102a를 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM 및 DCE) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N, DIPEA, 및 피리딘)의 존재 하에 이소시아네이트로 처리하여 중간체 105를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 102a를 0℃ 내지 실온에서 용매 (예를 들어 DCM 및 DCE) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 트리포스겐으로 처리하여 활성화시킬 수 있다. 이어서, 활성화된 중간체 102a를 실온에서 용매 (예를 들어 DCM 및 DCE) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N 및 DIPEA)의 존재 하에 치환된 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아민으로 처리하여 중간체 105를 수득할 수 있다.
카르바메이트: 중간체 102a를 0℃ 내지 실온에서 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 DCM, DCE, 및 THF) 중에서 염기 (예를 들어 Et3N, DIPEA, 및 피리딘)의 존재 하에 클로로포르메이트 (또는 알콜, 카르보네이트로서 활성화됨)로 처리하여 중간체 106을 수득할 수 있다.
중간체 103-106을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 수많은 공지된 방법 예컨대 비제한적으로 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere, Francois Diederich, 2 Volumes, Second, Revised and Enlarged Edition, 2004, ISBN: 3-527-30518-1, Wiley-VCH] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 방법을 사용하여 금속 촉매된 교차 커플링 반응에 적용할 수 있다. 중간체 103-106을 다양한 금속 촉매된 반응 (반응 예컨대 울만, 부흐발트, 스즈키 및 스틸 커플링을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 적용할 수 있다. 이들 커플링 반응을 필요에 따라 및 필요한 경우에 금속 촉매 (예를 들어 CuBr, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, 및 Pd(dppf)Cl2) 및 적절한 리간드 (리간드 예컨대 프롤린, 1,10-페난트롤린, 트리시클로헥실포스핀 및 dppf를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 수행할 수 있다. 중간체 103-106의 울만 및 부흐발트 커플링 반응을 다양한 커플링 파트너 예컨대 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 아민을 사용하여 수행할 수 있다. 중간체 103-106을 커플링 파트너 예컨대 시클로알킬 또는 알케닐 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스테르 및 유기주석 시약과의 스즈키 및 스틸 교차 커플링에 적용할 수 있다. 커플링 반응을 가열 조건 하에 필요에 따라 염기 (Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4, 및 NaOtBu를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 및 용매 (예를 들어 디옥산, THF, DME, 톨루엔, 메탄올, DMF 및 물, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물)의 존재 하에 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 103-106을 환류 온도에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 및 용매 (예를 들어 톨루엔 및 THF) 중에서 헥사메틸이주석을 사용하여 유기주석 시약으로 전환시키고, 스틸 커플링 (Sherer, B., et al. PCT Int. Appl., 2016/039734, 2016)에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 및 트리플레이트와 커플링 시 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 103-106을 환류 온도에서 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 및 염기 예컨대 아세트산칼륨의 존재 하에 용매 (예를 들어 디옥산 및 DMSO) 중에서 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론을 사용하여 유기보론 시약으로 전환시키고, 스즈키 커플링에서 적합한 커플링 파트너 예컨대 시클로알케닐, 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 및 트리플레이트와 커플링 시 화학식 I(i,j,k,m)에 의해 나타내어진 화합물을 수득할 수 있다.
기 'Q' 및 'A'의 도입을 수반하는 단계의 순서는 적절한 경우에 반응식에서 상호교환가능하게 수행할 수 있다. 옥사디아졸 위치이성질체를 옥사비시클로 고리계에 부착된 반응식 11 및 14에 기재된 순서를 사용하여 수득할 수 있다.
실시예 1
N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00044
단계 A. 중간체 1A. 메틸 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00045
DMF (20 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (2 g, 9.42 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (E)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (1.4 g, 19 mmol), BOP (4.17 g, 9.4 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 TEA (3.94 mL, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.6 g, 2.28 mmol, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 6H), 1.86-1.78 (m, 6H).
단계 B. 중간체 1B. (4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00046
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 중간체 1A (0.6 g, 2.397 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (6 mL, 6 mmol)를 질소 분위기 하에 반응물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 1.5 N HCl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.58 g, 2.35 mmol, 98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (br. s., 1H), 3.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 6H).
단계 C. 중간체 1C. 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00047
디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 1B (0.58 g, 2.61 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.21 g, 5.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 수성 10% 중탄산나트륨 용액 (2x50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 24 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.46 g, 1.98 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 2.30 (s, H), 1.96-1.84 (m, 6H), 1.73-1.66 (m, 6H).
단계 D. 중간체 1D. 3-메틸-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
Figure pct00048
DMF (10 mL) 중 3-니트로벤조산 (1 g, 5.98 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 (E)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (0.887 g, 11.97 mmol, 상업적으로 입수가능함), BOP (2.65 g, 5.98 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 TEA (2.50 mL, 17.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.3 g, 1.39 mmol, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 7.94 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 E. 중간체 1E. 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00049
에탄올 (5 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 중간체 1A (0.15 g, 0.73 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화주석 (II) (0.69 g, 3.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 수성 10% NaHCO3 (10 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 24 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.13 g, 0.70 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.15 (m, 3H), 6.83 (ddd, J = 7.8, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS (ESI) 176 (M+H).
단계 F. 중간체 1F. 3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00050
메탄올 (2 mL) 중 중간체 1C (50 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 1E (39.8 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아세트산 (0.03 mL, 0.45 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 분자체 4Å (5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 시아노보로히드라이드 (28 mg, 0.45 mmol)를 반응물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 24 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 0.09 mmol, 41% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 380 (M+H).
단계 G. 실시예 1. N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2] 옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 1F (50 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (12 mg, 0.08 mmol) 0℃을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 10-45% B, 이어서 100% B에서 5- 분 유지; 유량: 15 mL/분)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (28 mg, 0.057 mmol, 72% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.83-7.62 (m, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.60 (br. s., 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.45-1.27 (m, 8H), 1.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 0.89 (br. s., 2H).
FXR EC50 (nM) 736;
MS (ESI) 490 (M+H).
실시예 2
메틸 5-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00051
단계 A. 중간체 2A. 메틸 (Z)-2-아미노-2-(((3-니트로벤조일)옥시) 이미노)아세테이트의 제조
Figure pct00052
DCM (10 mL) 중 메틸 (E)-2-아미노-2-(히드록시이미노)아세테이트 (5.60 g, 47.4 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 DIPEA (15.06 mL, 86 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 3-니트로벤조일 클로라이드 (8 g, 43.1 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7.4 g, 27.4 mmol, 64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 266 (M-H).
단계 B. 중간체 2B. 메틸 5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00053
THF (100 mL) 중 중간체 2A (7.4 g, 27.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 THF 중 TBAF 1M 용액 (28 mL, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)에 붓고, 수용액을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.5 g, 14.05 mmol, 51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.56-8.60 (m, 2H), 7.97 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 C. 중간체 2C. 메틸 5-(3-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00054
MeOH (5 mL) 중 중간체 2B (1 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화주석 (II) 2수화물 (2.72 g, 12.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수성 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 여과물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.45 g, 1.5 mmol, 37% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 220 (M+H).
단계 D. 중간체 2D. 메틸 4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00055
표제 화합물을 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 및 (Z)-N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드 (상업적으로 입수가능함)를 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (490 mg, 1.67 mmol, 71% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 277 (M+H).
단계 E. 중간체 2E. (4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00056
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 2D를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (500 mg, 1.087 mmol, 61% 수율).
MS (ESI) 249 (M+H).
단계 F. 중간체 2F. 4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00057
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 2E를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (350 mg, 1.42 mmol, 71% 수율).
MS (ESI) 247 (M+H).
단계 G. 중간체 2G. 메틸 5-(3-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00058
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 2C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (50 mg, 0.086 mmol, 42% 수율).
MS (ESI) 450 (M+H).
단계 H. 실시예 2. 메틸 5-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 2G 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (15 mg, 0.027 mmol, 40% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (br. s., 2H), 7.80 (br. s., 1H), 7.77-7.63 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.61 (br. s., 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.17-1.05 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.94-0.74 (m, 4H);
FXR EC50 (nM) 211;
MS (ESI) 379 (M+H).
실시예 3
N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드
Figure pct00059
단계 A. 중간체 3A. 3-에틸-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
Figure pct00060
디클로로메탄 (10 mL) 중 (E)-N'-히드록시프로피온이미드아미드 (0.522 g, 5.93 mmol) 및 DIPEA (1.882 mL, 10.78 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 3-니트로벤조일 클로라이드 (1 g, 5.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 1 M TBAF의 용액 (5 mL, 5.06 mmol)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 15%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.8 g, 3.47 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.74 (m, 1H), 8.57-8.50 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 3H).
단계 B. 중간체 3B. 3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00061
에탄올 (10 mL) 중 중간체 3A (1 g, 4.56 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화주석 (II) (2.60 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 수성 10% NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.6 g, 2.85 mmol, 63% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI) 190 (M+H).
단계 C. 중간체 3C. 3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00062
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 3B 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 (0.13 g, 0.297 mmol, 52% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.24 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI) 394 (M+H).
단계 D. 실시예 3. N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 3C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 제조하였다. (40 mg, 0.079 mmol, 89% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-7.91 (m, 2H), 7.86-7.59 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.88-1.72 (m, 6H), 1.61 (br. s., 4H), 1.45-1.24 (m, 12H), 1.17-1.03 (m, 1H), 0.90 (br. s., 2H).
FXR EC50 (nM) 158;
MS (ESI) 504 (M+H).
실시예 4
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00063
단계 A. 중간체 4A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00064
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 3B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 (40 mg, 0.086 mmol, 42% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 6H), 1.28 (t, J = 8.00 Hz, 3H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H).
MS (ESI) 420 (M+H).
단계 B. 실시예 4. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 4A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (37 mg, 0.070 mmol, 73% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-7.95 (m, 2H), 7.85-7.60 (m, 2H), 3.64 (br. s., 2H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (br. s., 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 6H), 1.61 (br. s., 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.44-1.34 (m, 7H), 1.34-1.22 (m, 4H), 1.04-0.97 (m, 3H), 0.95-0.74 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) 49;
MS (ESI) 530 (M+H).
실시예 5
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00065
디클로로메탄 (2 mL) 중 중간체 4A (20 mg, 0.05 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실산 (9.39 mg, 0.06 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.019 mL, 0.238 mmol)을 첨가하였다. POCl3 (0.013 mL, 0.143 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: (선파이어 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10m M 아세트산암모늄 PH-4.5, CH3COOH 포함; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 65-100% B, 이어서 0% B에서 5-분 유지; 유량: 17 mL/분)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (8 mg, 0.014 mmol, 30% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.01 (m, 2H), 7.78 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 7H), 1.62 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.45-1.34 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.09-0.98 (m, 2H), 0.91-0.76 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) 799;
MS (ESI) 566 (M+H).
실시예 6
N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00066
단계 A. 중간체 6A. 5-(3-니트로페닐)옥사졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00067
DMF (22 mL) 중 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄-1-온 (5.0 g, 20.49 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 티아졸리딘-2,4-디온 (2.78 g, 23.77 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (3.96 g, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 화합물을 물 (45 mL) 및 THF (45 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (3.44 g, 82 mmol)을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL) 중 아세트산 (4.7 mL, 82 mmol)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 물 (50 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.2 g, 10.67 mmol, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br. s, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H).
MS (ESI) 205 (M-H).
단계 B. 중간체 6B. 2-클로로-5-(3-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00068
아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 6A (1.0 g, 4.85 mmol)의 교반 용액에 실온에서 테트라에틸 염화암모늄 (1.929 g, 11.64 mmol) 및 N,N'-디에틸아닐린 (0.724 g, 4.85 mmol)을 첨가하였다. 옥시염화인 (4.61 g, 30.1 mmol)을 반응 혼합물에 적가한 다음, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 분쇄 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 0.98 mmol, 20% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) 226 (M+H).
단계 C. 중간체 6C. 2-메톡시-5-(3-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00069
THF (1 mL) 중 소듐 메톡시드 (144 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 THF (1 mL) 중 중간체 6B (100 mg, 0.445 mmol)를 실온에서 2분의 기간에 걸쳐 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.27 mmol, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.02 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 4.10 (s, 3H).
MS (ESI) 221 (M+H).
단계 D. 중간체 6D. 3-(2-메톡시옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00070
중간체 6C (290 mg, 1.317 mmol)를 에탄올 (4.0 mL), THF (2.0 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 아연 (1292 mg, 19.76 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 염화암모늄 (1057 mg, 19.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (210 mg, 1.10 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 191 (M+H).
단계 E. 중간체 6E. 3-(2-메톡시옥사졸-5-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00071
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 6D 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (20 mg, 0.051 mmol, 54% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.50 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
MS (ESI) 395 (M+H).
단계 F. 실시예 6. N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 6E 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (3.1 mg, 6.14 μmol, 12% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.42 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.55-1.34 (m, 9H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.89-0.7 (m, 2H)
주: 2H는 DMSO 수분 피크 하에 병합됨.
FXR EC50 (nM) = 118;
MS (ESI) 505 (M+H).
실시예 7
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00072
단계 A. 중간체 7A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-메톡시옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00073
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 6D 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (100 mg, 0.02 mmol, 45% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48-1.40 (m, 3H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 2H) (2H는 DMSO 용매 피크 하에 가려짐).
MS (ESI) 421 (M+H).
단계 B. 실시예 7. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 7A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (100 mg, 0.024 mmol, 45% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.39 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (br. s., 2H), 2.22 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 6H), 1.60 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.44-1.21 (m, 8H), 1.18-0.95 (m, 3H), 0.95-0.71 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 51;
MS (ESI) 531 (M+H).
실시예 8
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00074
단계 A. 중간체 8A. 2-에톡시-5-(3-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00075
THF (1.0 mL) 중 소듐 에톡시드 (144 mg, 0.445 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 용액에 THF (1.0 mL) 중 중간체 6B (100 mg, 0.445 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.34 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 235 (M+H).
단계 B. 중간체 8B. 3-(2-에톡시옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00076
중간체 8A (80 mg, 0.342 mmol)를 에탄올 (0.8 mL), THF (0.4 mL) 및 물 (0.2 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 아연 (335 mg, 5.12 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 염화암모늄 (274 mg, 5.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (60 mg, 0.29 mmol, 86% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.50 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI) 205 (M+H).
단계 C. 중간체 8C. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-에톡시옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00077
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 8B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (50 mg, 0.115 mmol, 59% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.62-1.51 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H).
MS (ESI) 435 (M+H).
단계 D. 실시예 8. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 8C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (27.1 mg, 0.049 mmol, 36% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.46 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.43-1.27 (m, 11H), 1.16-0.98 (m, 3H), 0.96-0.73 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 19;
MS (ESI) 545 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 8C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00078
실시예 10
N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00079
단계 A. 중간체 10A. 3-(2-에톡시옥사졸-5-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00080
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 8B 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (50 mg, 0.122 mmol, 63% 수율).
MS (ESI) 409 (M+H).
단계 B. 실시예 10. N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 10A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (9 mg, 0.017 mmol, 14% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.37-2.12 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 7H), 1.61 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.46-1.27 (m, 9H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H);
FXR EC50 (nM) = 71;
MS (ESI) 519 (M+H).
실시예 11
N-(3-(5-메톡시이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00081
단계 A. 중간체 11A. 3-(3-니트로페닐)이속사졸-5(4H)-온의 제조
Figure pct00082
에탄올 (8 mL) 중 메틸 3-(3-니트로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (1.0 g, 4.48 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 물 (8 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.342 g, 4.93 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (800 mg, 3.88 mmol, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.50 (m, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 1H).
MS (ESI) 207 (M+H).
단계 B. 중간체 11B. 5-클로로-3-(3-니트로페닐)이속사졸의 제조
Figure pct00083
POCl3 (2.170 ml, 23.28 mmol) 중 중간체 11A (0.8 g, 3.88 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (0.6 ml, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분쇄 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (130 mg, 0.58 mmol, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
MS (ESI) 242 (M+H).
단계 C. 중간체 11C. 5-메톡시-3-(3-니트로페닐)이속사졸의 제조
Figure pct00084
THF (2 mL) 중 소듐 메톡시드 (144 mg, 0.67 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 용액에 THF (1 mL) 중 중간체 11B (100 mg, 0.445 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.36 mmol, 82% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
MS (ESI) 221 (M+H).
단계 D. 중간체 11D. 3-(5-메톡시이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00085
중간체 11C (1.2 g, 5.45 mmol)를 에탄올 (12 mL), THF (6.0 mL) 및 물 (3.0 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 아연 (5.34 g, 82 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 염화암모늄 (4.37 g, 82 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물 (50 mL) 중에 재구성하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g, 5.26 mmol, 96% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.66 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
MS (ESI) 191 (M+H)
단계 E. 중간체 11E. 3-(5-메톡시이속사졸-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00086
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 11D 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (60 mg, 0.152 mmol, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 6H).
MS (ESI) 395 (M+H).
단계 F. 실시예 11. N-(3-(5-메톡시이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 11E 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (11 mg, 0.022 mmol, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s., 2H), 7.64-7.45 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.63 (s., 2H), 2.32-2.17 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 6H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.56-1.28 (m, 9H), 1.16-1.01 (m, 1H), 0.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) = 660;
MS (ESI) 505 (M+H).
실시예 12
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-메톡시이속사졸-3-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00087
단계 A. 중간체 12A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-메톡시이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00088
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 11D 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (160 mg, 0.380 mmol, 72% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.63-1.51 (m, 6H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 2H).
MS (ESI) 421 (M+H).
단계 B. 실시예 12. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-메톡시이속사졸-3-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 12A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (100 mg, 0.187 mmol, 60% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.62-7.40 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 6H), 1.60 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.49 (s, 1H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.17-0.97 (m, 3H), 0.96-0.76 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 129;
MS (ESI) 531 (M+H).
실시예 13
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00089
단계 A. 중간체 13A. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00090
DMF (20mL) 중 3-아미노벤조산 (2000 mg, 14.58 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 (Z)-N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드 (2190 mg, 21.88 mmol), TEA (8.2 mL, 58.3 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 BOP (7095 mg, 16.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.3 g, 10.40 mmol, 71% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 6H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H),
MS (ESI) 432 (M+H).
단계 B. 중간체 13B. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00091
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (100 mg, 0.23 mmol, 57% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 6H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).
MS (ESI) 432 (M+H).
단계 C. 실시예 13. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13B 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (20 mg, 0.037 mmol, 80% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 6H), 1.61 (br. s., 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.43-1.28 (m, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.19-0.97 (m, 6H), 0.96-0.75 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) 82;
MS (ESI) 542 (M+H).
하기 화합물을 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 13B 및 상응하는 산을 치환하여 합성하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 19
에틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00094
단계 A. 중간체 19A. 에틸 (Z)-3-히드록시-2-((3-니트로벤질리덴)아미노) 프로피오네이트의 제조
Figure pct00095
THF (160 mL) 중 L-세린 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (2.81 g, 16.54 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 Et3N (4.6 mL, 33.1 mmol), 황산마그네슘 (1.99 g, 16.54 mmol) 및 3-니트로벤즈알데히드 (2.5 g, 16.54 mmol, 상업적으로 입수가능함)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔류물을 MTBE (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.5 g, 8.28 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 265 (M-H).
단계 B. 중간체 19B. 에틸 2-(3-니트로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00096
DCM (160 mL) 중 중간체 19A (5 g, 18.78 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 브로모트리클로로메탄 (5.58 mL, 56.3 mmol) 및 DBU (8.5 mL, 56.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 수용액을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3 g, 11.33 mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 263 (M+H).
단계 C. 중간체 19C. 에틸 2-(3-아미노페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00097
1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 19B (1 g, 3.81 mmol)의 교반 용액을 퍼징하고, 질소로 플러싱하였다. Pd-C (0.20 g, 1.91 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 3.31 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 233 (M+H).
단계 D. 중간체 19D. 에틸 2-(3-(((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00098
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 19C 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (40 mg, 0.092 mmol, 27% 수율).
MS (ESI) 437 (M+H).
단계 E. 실시예 19. 에틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 19D 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (4.0 mg, 7.32 μmol, 16% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (br. s., 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (br. s., 3H), 2.31-2.16 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 6H), 1.61 (br. s., 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.46-1.35 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.86 (br. s., 2H);
FXR EC50 (nM) 1562;
MS (ESI) 547 (M+H).
실시예 20
에틸 2-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00099
단계 A. 중간체 20A. 에틸 2-(3-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00100
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 19C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (550 mg, 1.153 mmol, 54% 수율).
MS (ESI) 463 (M+H).
단계 B. 실시예 20. 에틸 2-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 20A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (14.3 mg, 0.24 mmol, 57% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.65 (br. s., 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.22 (br. s., 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.60 (br. s., 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.44-1.28 (m, 10H), 1.16-0.98 (m, 3H), 0.94-0.74 (m, 4H);
FXR EC50 (nM) 672;
MS (ESI) 573 (M+H).
실시예 21
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00101
단계 A. 중간체 21A. 2-(2-(3-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)옥사졸-4-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00102
THF (2 mL) 중 중간체 20A (50 mg, 0.108 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (0.11 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액에 붓고, 수용액을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 mg, 0.067 mmol, 62% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 449 (M+H).
단계 B. 실시예 21. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 21A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (7.2 mg, 0.013 mmol, 28% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.50(m, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m,1H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.60 (br. s., 4H), 1.46 (s, 7H), 1.43-1.26 (m, 8H), 1.13 -0.96 (m, 3H), 0.93-0.73 (m, 4H);
FXR EC50 (nM) 194;
MS (ESI) 559 (M+H).
실시예 22
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00103
단계 A. 중간체 22A. 2-시클로프로필-5-(3-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00104
시클로프로판카르보니트릴 (50 mL) 중 (디아세톡시아이오도)벤젠 (1170 mg, 3.63 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 (2045 mg, 13.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 1-(3-니트로페닐)에탄-1-온 (500 mg, 3.03 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 반응 혼합물에 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 용액 (5x30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (800 mg, 0.556 mmol, 18% 수율)을 오렌지색 적색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 1.16-1.01 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H).
MS (ESI) 231 (M+H).단계 B. 중간체 22B. 3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00105
중간체 22A (300 mg, 1.303 mmol)를 에탄올 (8 mL), THF (2 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 아연 (1278 mg, 19.55 mmol)에 이어서 염화암모늄 (1046 mg, 19.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 중에 현탁시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 1.099 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.52 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.11-1.02 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H).
MS (ESI) 201 (M+H).
단계 C. 중간체 22C. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00106
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 22B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (220 mg, 0.511 mmol, 68% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 6H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.11-0.94 (m, 6H), 0.88-0.83 (m, 2H).
MS (ESI) 431 (M+H).
단계 D. 실시예 22. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 22C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (10 mg, 0.018 mmol, 25% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.61 (br. s, 2H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.59 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.33 (m, 1H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.93-0.76 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 37;
MS (ESI) 541 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 22C 및 상응하는 산 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 27
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시이속사졸-3-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00109
단계 A. 중간체 27A. 5-에톡시-3-(3-니트로페닐)이속사졸의 제조
Figure pct00110
THF (5 mL) 중 소듐 에톡시드 (151 mg, 2.226 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 용액에 THF (5 mL) 중 중간체 11B (500 mg, 2.226 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, 1.92 mmol, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 235 (M+H).
단계 B. 중간체 27B. 3-(5-에톡시이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00111
중간체 27A (450 mg, 1.921 mmol)를 에탄올 (4 mL), THF (1 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 아연 (1884 mg, 28.8 mmol)에 이어서 염화암모늄 (1542 mg, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 (5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (2x5 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 1.077 mmol, 56% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.07 (m, 1H), 7.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 205 (M+H).
단계 C. 중간체 27C. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-에톡시이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00112
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 27B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (200 mg, 0.460 mmol, 63% 수율).
MS (ESI) 435 (M+H).
단계 D. 실시예 27. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로 [2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시이속사졸-3-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 27C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (10 mg, 0.018 mmol, 39% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (br. s., 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.60 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 11H), 1.14-0.96 (m, 3H), 0.94-0.73 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 75;
MS (ESI) 545 (M+H).
실시예 28
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00113
단계 A. 중간체 28A. 5-(3-니트로페닐)-2-프로필옥사졸의 제조
Figure pct00114
부티로니트릴 (10 mL) 중 (디아세톡시아이오도)벤젠 (2.340 g, 7.27 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 (4.09 g, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 1-(3-니트로페닐)에탄-1-온 (1.0 g, 6.06 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (300 mg, 1.292 mmol, 21% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI) 233 (M+H).
단계 B. 중간체 28B. 3-(2-프로필옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00115
중간체 28A (300 mg, 1.292 mmol)를 에탄올 (8 mL), THF (2 mL), 및 물 (4 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 아연 (1267 mg, 19.38 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 염화암모늄 (1036 mg, 19.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (220 mg, 1.088 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI) 203 (M+H).
단계 C. 중간체 28C. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-프로필옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00116
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 28B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (140 mg, 0.32 mmol, 66% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 6H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).
MS (ESI) 433 (M+H).
단계 D. 실시예 28. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 28C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (14.3 mg, 0.026 mmol, 56% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.04 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.83-1.69 (m, 8H), 1.58 (m, 4H), 1.48-1.27 (m, 9H), 1.09-0.93 (m, 6H), 0.93-0.78 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 34;
MS (ESI) 543 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 28C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00117
실시예 31
에틸 4-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도)페닐)티아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00118
단계 A. 중간체 31A. 에틸 4-(3-니트로페닐)티아졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00119
EtOH (15 mL) 중 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄-1-온 (1.5 g, 6.15 mmol)의 교반 용액에 실온에서 에틸 티오옥사메이트 (0.818 g, 6.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 냉수 중에 현탁시키고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 4.23 mmol, 69% 수율)을 수득하였다. 이 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) 279 (M+H).
단계 B. 중간체 31B. 에틸 4-(3-아미노페닐)티아졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00120
EtOH (10 mL) 중 중간체 31A (500 mg, 1.80 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화주석 (II) 2수화물 (1338 mg, 5.93 mmol) 및 진한 HCl (1.8 mL, 59.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 수성 10% 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, EtOAc (2x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 0.886 mmol, 49% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 249 (M+H).
단계 C. 중간체 31C. 에틸 4-(3-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)티아졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00121
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 31B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (240 mg, 0.466 mmol, 58% 수율).
MS (ESI) 479 (M+H).
단계 D. 실시예 31. 에틸 4-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)티아졸-2-카르복실레이트의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 31C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (11.3 mg, 0.019 mmol, 46% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.27 (br. s., 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 6H), 1.68-1.55 (m, 4H), ,1.45-1.28 (m, 12H), 1.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.94-0.78 (m,4H);
FXR EC50 (nM) 1199;
MS (ESI) 589 (M+H).
실시예 32
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00122
단계 A. 중간체 32A. 2-(4-(3-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-올의 제조
Figure pct00123
THF (2 mL) 중 중간체 31C (60 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (0.251 mL, 0.752 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 붓고, 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 0.067 mmol, 54% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 465 (M+H).
단계 B. 실시예 32. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 32A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (6.3 mg, 10.85 μmol, 25% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 6H), 1.68-1.54 (m, 10H), 1.48 (br. s., 1H), 1.44-1.28 (m, 8H), 1.15-0.98 (m, 3H), 0.95-0.78 (m, 4H);
FXR EC50 (nM) 320;
MS (ESI) 575 (M+H).
실시예 33
N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00124
단계 A. 중간체 33A. 5-(3-니트로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸의 제조
Figure pct00125
옥산-4-카르보니트릴 (10 mL) 중 (디아세톡시아이오도)벤젠 (1170 mg, 3.63 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 (2045 mg, 13.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 1-(3-니트로페닐)에탄-1-온 (500 mg, 3.03 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 수성 10% 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 60%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 0.729 mmol, 24% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
MS (ESI) 275 (M+H).
단계 B. 중간체 33B. 3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일) 아닐린의 제조
Figure pct00126
중간체 33A (200 mg, 0.729 mmol)를 에탄올 (4 mL), THF (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 아연 (715 mg, 10.94 mmol)에 이어서 염화암모늄 (585 mg, 10.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 수성 10% 중탄산나트륨 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 70%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (100 mg, 0.409 mmol, 56% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
MS (ESI) 245 (M+H).
단계 C. 중간체 33C. N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00127
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 33B 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (40 mg, 0.089 mmol, 44% 수율).
MS (ESI) 449 (M+H).
단계 D. 실시예 33. N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 33C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (7.9 mg, 0.014 mmol, 32% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 3.49 (td, J = 11.4, 2.2 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 4H), 1.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.86-1.69 (m, 10H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.46-1.28 (m, 8H), 0.88 (d, J = 13.7 Hz, 2H);
FXR EC50 (nM) = 949;
MS (ESI) 559 (M+H).
실시예 34
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00128
단계 A. 중간체 34A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00129
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 33B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (60 mg, 0.126 mmol, 62% 수율).
MS (ESI) 475 (M+H).
단계 B. 실시예 34. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 34A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (8.6 mg, 0.015 mmol, 35% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 4H), 1.85-1.71 (m, 9H), 1.61 (m, 4H), 1.44-1.26 (m, 9H), 1.16-0.96 (m, 2H), 0.94-0.76 (m, 3H);
FXR EC50 (nM) = 212;
MS (ESI) 585 (M+H).
실시예 35
N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-메틸옥사졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00130
단계 A. 중간체 35A. 메틸 4-((2-히드록시프로필) 카르바모일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00131
DCM (20 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (1 g, 4.71 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.722 g, 4.71 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.806 g, 9.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-아미노프로판-2-올 (0.369 mL, 4.71 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.2 g, 4.37 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 268 (M-H).
단계 B. 중간체 35B. 메틸 4-((2-옥소프로필) 카르바모일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00132
DCM (15 mL) 중 중간체 35A (1.2 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.701 g, 4.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (3x10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 70%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (950mg, 80% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 268 (M+H).
단계 C. 중간체 35C. N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00133
DCM (10 mL) 중 중간체 35B (0.4g, 1.496 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (5.58 mL, 59.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 수성 10% NaHCO3 용액 (2x20 mL), 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g, 0.842 mmol, 56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 12H).
MS (ESI) 250 (M+H).
단계 D. 중간체 35D. (4-(5-메틸옥사졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00134
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 35C를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (65 mg, 0.294 mmol, 73% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 12H).
MS (ESI) 222(M+H).
단계 E. 중간체 35E: 4-(5-메틸옥사졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00135
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 35D를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (110 mg, 0.477 mmol, 56% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 6H), 1.68-1.65 (m, 6H).
MS (ESI) 220 (M+H).
단계 F. 중간체 35F: 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(5-메틸옥사졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00136
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 35E를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (105 mg, 0.259 mmol, 81% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 6H), 1.11 - 1.08 (m, 4H).
MS (ESI) 405 (M+H).
단계 G. 실시예 35: N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-메틸옥사졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 35F 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. (8.1 mg, 0.0159 mmol, 42% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-7.91 (m, 2H), 7.81-7.60 (m, 2H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.29-2.13 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 6H), 1.60 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 8H), 1.18-1.04 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.86 (br. s., 2H).
FXR EC50 (nM) = 515;
MS (ESI) 109 (M+H).
실시예 36
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00137
단계 A. 중간체 36A. (2-(3-니트로페닐)옥사졸-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00138
THF (30 mL) 중 중간체 19B (1 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (7.63 mL, 7.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 1.79 mmol, 47% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 221 (M+H).
단계 B. 중간체 36B. 2-(3-니트로페닐)옥사졸-4-카르브알데히드의 제조
Figure pct00139
DCM (15 mL) 중 중간체 36A (400 mg, 1.817 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (925 mg, 2.180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% 중탄산나트륨 용액에 붓고, 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (370 mg, 1.594 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 219 (M+H).
단계 C. 중간체 36C. 4-(디플루오로메틸)-2-(3-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00140
DCM (10 mL) 중 중간체 36B (370 mg, 1.696 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DAST (0.560 mL, 4.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 수용액을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (330 mg, 1.374 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.01 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 16.00 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 54.00 Hz, 1H).
단계 D. 중간체 36D. 3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00141
EtOH (2.5 mL) 중 중간체 38C (50 mg, 0.208 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화주석 (II) 2수화물 (164 mg, 0.729 mmol) 및 진한 HCl (0.190 mL, 6.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 mg, 0.131 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 211 (M+H).
단계 E. 중간체 36E. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00142
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 36D 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (290 mg, 0.658 mmol, 69% 수율).
MS (ESI) 441 (M+H).
단계 F. 실시예 36. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 36E 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (7.8 mg, 0.014 mmol, 30% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.74-7.57 (m, 2H), 7.15 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 7H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.52-1.30 (m, 8H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H);
FXR EC50 (nM) 525;
MS (ESI) 553 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 36E 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다:
Figure pct00143
실시예 39
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00144
단계 A. 중간체 39A. 에틸 2-(3-니트로벤질)히드라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00145
DMF (40 mL) 중 1-(클로로메틸)-3-니트로벤젠 (2 g, 11.66 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 에틸 히드라진 카르복실레이트 (1.214 g, 11.66 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (1.77 g, 12.82 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아이오딘화나트륨 (0.349 g, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 빙냉수 (2x50 mL), 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.05 g, 4.39 mmol, 38% 수율)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 5.22 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI) 240 (M+H).
단계 B. 중간체 39B. 2-에톡시-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸의 제조
Figure pct00146
MeCN (90 mL) 중 중간체 39A (0.9 g, 3.76 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아이오도벤젠 디아세테이트 (2.67 g, 8.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 염수 용액 (2x10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (700 mg, 2.68 mmol, 71% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.54 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
MS (ESI) 236 (M+H).
단계 C. 중간체 39C. 3-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00147
에탄올 (6 mL) 중 중간체 39B (600 mg, 2.55 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (6 mL) 중 염화암모늄 (2047 mg, 38.3 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 이어서 아연 (2502 mg, 38.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (480 mg, 2.199 mmol, 86% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.44 (br. s., 2H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 206 (M+H).
단계 D. 중간체 39D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00148
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 39C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 점착성 고체로서 (320 mg, 0.735 mmol, 60% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 6H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).
MS (ESI) 206 (M+H).
단계 E. 실시예 39. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 39D 및 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실산 (상업적으로 입수가능함)을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (8.3 mg, 0.013 mmol, 32% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br. s., 2H), 7.66 (br. s., 2H), 4.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.94 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 8H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.48-1.30 (m, 9H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.91- 0.76 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 130;
MS (ESI) 582 (M+H).
실시예 40
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2h-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00149
단계 A. 중간체 40A. 1-시클로프로필-3-(3-니트로페닐)프로판-1,3-디온의 제조
Figure pct00150
THF (1M 용액) (23.78 mL, 23.78 mmol) 중 LiHMDS의 교반 용액에 -78℃에서 1-시클로프로필에탄-1-온 (1.0 g, 11.89 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. THF (11 mL) 중 3-니트로벤조일 클로라이드 (2.101 g, 11.32 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 용액을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL)에 이어서 포화 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.6 g, 6.86 mmol, 61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 16.16 (br. s., 1H), 8.75-8.60 (m, 1H), 8.43-8.27 (m, 1H), 8.20 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 2H), 1.06 (dq, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H).
MS (ESI) 232 (M-H).
단계 B. 중간체 40B. 5-시클로프로필-3-(3-니트로페닐)이속사졸의 제조
Figure pct00151
MeOH (30 mL) 중 중간체 40A (0.8 g, 3.43 mmol)의 교반 용액에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.953 g, 13.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (600 mg, 2.61 mmol, 76% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.56 (m, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H).
MS (ESI) 231 (M+H).
단계 C. 중간체 40C. 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00152
에탄올 (8 mL), THF (4 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 중간체 40B (700 mg, 3.04 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 (2982 mg, 45.6 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 염화암모늄 (2440 mg, 45.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 0.999 mmol, 33% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 -6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H).
MS (ESI) 201 (M+H).
단계 D. 중간체 40D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00153
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 40C 및 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (350 mg, 0.813 mmol, 81% 수율).
MS (ESI) 431 (M+H).
단계 E. 실시예 40. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 45D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (5.9 mg, 10.87 μmol, 9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.65-7.48 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.62 (br. s., 2H), 2.99 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 6H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 8H), 1.17-1.07 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.89-0.75 (m, 2H), 주: 1H-을 buried under DMSO 피크.
FXR EC50 (nM) = 78;
MS (ESI) 543 (M+H).
실시예 41
N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00154
단계 A. 중간체 41A. (E)-2-시클로프로필-N'-히드록시아세트이미드아미드의 제조.
Figure pct00155
에탄올 (10 mL) 중 2-시클로프로필아세토니트릴 (1.1 mL, 12.33 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 히드록실아민 (3.78 mL, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1200 mg, 10.51 mmol, 85% 수율)을 연회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 5.32 (br. s., 2H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.48-0.33 (m, 2H), 0.14-0.07 (m, 2H).
MS (ESI) 115 (M+H).
단계 B. 중간체 41B. 3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 아닐린의 제조.
Figure pct00156
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41A 및 3-아미노벤조산을 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 황색 점착성 액체로서 (350 mg, 1.593 mmol, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.68 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H).
MS (ESI) 216 (M+H).
단계 C. 중간체 41C. 메틸 4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00157
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41A 및 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (1000 mg, 2.411 mmol, 68% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 2.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 6H), 1.87-1.77 (m, 6H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.23-0.16 (m, 2H).
MS (ESI) 291 (M+H).
단계 D. 중간체 41D. (4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00158
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41C를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (650 mg, 2.478 mmol, 80% 수율).
MS (ESI) 263 (M+H).
단계 E. 중간체 41E. 4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00159
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41D를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (500 mg, 1.921 mmol, 78% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 6H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 6H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H).
MS (ESI) 261 (M+H).
단계 F. 중간체 41F. 3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 아닐린의 제조
Figure pct00160
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41B 및 41E를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (180 mg, 0.392 mmol, 73% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 7.6, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.0, 3.3 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.17-0.98 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 4H), 0.30-0.17 (m, 4H).
MS (ESI) 460 (M+H).
단계 G. 실시예 41. N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41F 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-7.99 (m, 2H), 7.79 (br. s., 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 3.75(d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 2H), 3.01 (br. s., 2H), 2.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.1 Hz,2H), 1.91-1.71 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.55-1.31 (m, 8H), 1.20-1.09 (m, 2H), 1.07 -0.96 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 2H), 0.51-0.42 (m, 2H), 0.34-0.25 (m, 2H), 0.23-0.12 (m, 2H) FXR EC50 (nM) = 229;
MS (ESI) 572 (M+H).
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41F 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00161
실시예 43
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00162
단계 A. 중간체 43A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00163
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 41B 및 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (180 mg, 0.404 mmol, 71% 수율).
MS (ESI) 446 (M+H).
단계 B. 실시예 43. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 43A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (20.4 mg, 0.036 mmol, 40% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-7.94 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz,1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.95 (br. s.,2H), 1.83-1.57 (m, 10H), 1.52 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.45-1.29 (m, 6H), 1.14 (ddd, J = 12.4, 7.6,5.4 Hz, 1H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 2H), 0.62-0.44 (m, 2H), 0.28 (q, J = 4.8 Hz,2H).
FXR EC50 (nM) = 379;
MS (ESI) 592 (M+H).
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 43A 및 상응하는 산을 치환시켜 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00164
실시예 45
N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00165
단계 A. 중간체 45A. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조.
Figure pct00166
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 41E를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 연갈색 고체로서 (180 mg, 0.404 mmol, 70% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 6H), 1.65-1.53 (m, 6H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H).
MS (ESI) 446 (M+H).
단계 B. 실시예 45. N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 45A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (8.4 mg, 0.015 mmol, 22% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-7.93 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz,1H), 3.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.01 (br. s., 2H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.54-1.32 (m,8H), 1.19-1.09 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 3H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.24-0.13 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 278.
MS (ESI) 558 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 45A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다:
Figure pct00167
실시예 47
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00168
단계 A. 중간체 47A. (4-(3-니트로페닐)티아졸-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00169
THF (20 mL) 중 중간체 31A (750 mg, 2.70 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (10.78 mL, 10.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 2상 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 1.693 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 237 (M+H).
단계 B. 중간체 47B. 2-(메톡시메틸)-4-(3-니트로페닐)티아졸의 제조
Figure pct00170
DMF (10 mL) 중 중간체 47A (400 mg, 1.693 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (135 mg, 3.39 mmol)를 첨가하였다. MeI (0.212 mL, 3.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 켄칭하고, 수용액을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (380 mg, 1.488 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 251 (M+H).
단계 C. 중간체 47C. 3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00171
EtOH (10 mL) 중 중간체 47B (380 mg, 1.518 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화주석 (II) 2수화물 (1199 mg, 5.31 mmol) 및 진한 HCl (1.4 mL, 45.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (325 mg, 1.416 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 221 (M+H).
단계 D. 중간체 47D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00172
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 47C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (250 mg, 0.388 mmol, 43% 수율).
MS (ESI) 451 (M+H).
단계 E. 실시예 47. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 47D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H),2.56-2.5 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.27 (m, 8H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.91-0.72 (m, 2H).;
FXR EC50 (nM) 121;
MS (ESI) 563 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 47D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다:
Figure pct00173
실시예 50
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00174
단계 A. 중간체 50A. 5-시클로프로필-3-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00175
에탄올 (5 mL) 중 중간체 40A (0.8 g, 3.43 mmol)의 교반 용액에 실온에서 히드라진 수화물 (0.343 g, 6.86 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (700 mg, 3.05 mmol, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 230 (M+H).
단계 B. 중간체 50B. 5-시클로프로필-1-메틸-3-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00176
DMF (7 mL) 중 중간체 50A (700 mg, 3.05 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cs2CO3 (2985 mg, 9.16 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.382 mL, 6.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 포화 염수 용액 (5x20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (450 mg, 1.850 mmol, 61% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 244 (M+H).
단계 C. 중간체 50C. 3-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일) 아닐린의 제조
Figure pct00177
에탄올 (4 mL), THF (2 mL), 물 (1 mL)의 혼합물 중 중간체 50B (450 mg, 1.850 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 (1814 mg, 27.7 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 염화암모늄 (1484 mg, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 포화 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (350 mg, 1.64 mmol, 89% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
MS (ESI) 214 (M+H).
단계 D. 중간체 50D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00178
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 50C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (230 mg, 0.518 mmol, 55% 수율).
MS (ESI) 444 (M+H).
단계 E. 실시예 50. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 50D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (9.6 mg, 0.017 mmol, 19% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.61 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.54-1.28 (m, 8H), 1.07-0.91 (m, 4H), 0.89-0.78 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H) (주: 1H는 DMSO-수분 피크 하에 가려짐);
FXR EC50 (nM) = 334;
MS (ESI) 556 (M+H).
실시예 51
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00179
단계 A. 중간체 51A. 3-에틸-5-(3-니트로페닐)옥사졸-2(3H)-온의 제조.
Figure pct00180
DMF (5mL) 중 중간체 6A (500mg, 2.425 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아이오도에탄 (0.388 mL, 4.85 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (670 mg, 4.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (440 mg, 1.879 mmol, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 4.00 Hz, 3H).
MS (ESI) 235 (M+H).
단계 B. 중간체 51B. 5-(3-아미노페닐)-3-에틸옥사졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00181
에탄올 (5 mL) 중 중간체 51A (440mg, 1.879 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 (1842 mg, 28.2 mmol) 및 물 (5 mL) 중 염화암모늄 (1507 mg, 28.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 1.469 mmol, 78% 수율))을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 6.48 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 2H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI) 205 (M+H).
단계 C. 중간체 51C. 5-(3-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)-3-에틸옥사졸-2(3H)-온의 제조.
Figure pct00182
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 51B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 황색 고체로서 (160 mg, 0.368 mmol, 61% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 5.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 6H), 1.60-1.53 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).
MS (ESI) 435(M+H).
단계 D. 실시예 51. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 51C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.1Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.09-2.01 (m,1H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 7H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.06 -0.94 (m, 3H), 0.88-0.79 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 1185;
MS (ESI) 547 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 51C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00183
실시예 53
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00184
단계 A. 중간체 53A. (2-(3-니트로페닐)옥사졸-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00185
THF (30 mL) 중 중간체 19B (1 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (7.63 mL, 7.63 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 2상 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 1.798 mmol, 47% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 221 (M+H).
단계 B. 중간체 53B. 4-(메톡시메틸)-2-(3-니트로페닐)옥사졸의 제조
Figure pct00186
DMF (6 mL) 중 중간체 53A (370 mg, 1.680 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (134 mg, 3.36 mmol) 및 MeI (0.210 mL, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (350 mg, 1.464 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 235 (M+H).
단계 C. 중간체 53C. 3-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00187
EtOH (10 mL 중 중간체 53B (360 mg, 1.537 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화주석 (II) 2수화물 (1214 mg, 5.38 mmol) 및 진한 HCl (1.401 mL, 46.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (310 mg, 1.427 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 205 (M+H).
단계 D. 중간체 53D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00188
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 53C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (260 mg, 0.592 mmol, 61% 수율).
MS (ESI) 435 (M+H).
단계 D. 실시예 53. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 53D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (3 mg, 0.005 mmol, 9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.62 (br. s., 2H), 4.38 (s, 2H), 3.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 6H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.53-1.28 (m, 8H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.91-0.74 (m, 2H);
FXR EC50 (nM) 189;
MS (ESI) 547 (M+H).
실시예 54
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00189
단계 A. 중간체 54A. 3-니트로벤조히드라지드의 제조
Figure pct00190
에탄올 (75 mL) 중 메틸 3-니트로벤조에이트 (5 g, 27.6 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 히드라진 수화물 (6.77 mL, 138 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 에탄올 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.2 g, 23.19 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 8.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
단계 B. 중간체 54B. N'-(시클로프로판카르보닐)-3-니트로벤조히드라지드의 제조
Figure pct00191
DCM (45 mL) 중 중간체 54A (3 g, 16.56 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘 (2.68 mL, 33.1 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (2.077 g, 19.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 물 (2x25 mL), 수성 1.5 N HCl 용액 (2x25 mL), 염수 용액 (2x25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.8 g, 14.33 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.49-8.40 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 0.86-0.70 (m, 4H).
MS (ESI) 250 (M+H).
단계 C. 중간체 54C. 2-시클로프로필-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸의 제조
Figure pct00192
아세토니트릴 (70 mL) 중 중간체 54B (3.3 g, 13.24 mmol)의 교반 용액에 실온에서 CCl4 (1.533 mL, 15.89 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 트리페닐포스핀 (7.29 g, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL), 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g, 6.49 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 232 (M+H).
단계 D. 중간체 54D. 3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00193
에탄올 (15 mL) 중 중간체 54C (1.5 g, 6.49 mmol)의 교반 용액에 아연 (6.36 g, 97 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 물 (15 mL) 중 염화암모늄 (5.21 g, 97 mmol)의 용액을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 35%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (650 mg, 3.00 mmol, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.21 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.24-2.25 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 4H).
MS (ESI) 202 (M+H).
단계 E 중간체 54E. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00194
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 54D 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (350 mg, 0.706 mmol, 58% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).
MS (ESI) 432 (M+H).
단계 F. 실시예 54. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 54E 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (20 mg, 0.037 mmol, 53% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-7.82 (m, 2H), 7.77-7.54 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.64 (br. s., 2H), 3.01 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 6H), 1.62 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.25-1.07 (m, 4H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 2H);
FXR EC50 (nM) = 373;
MS (ESI) 544 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 54E 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00195
실시예 56
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)모르폴린-4-카르복스아미드
Figure pct00196
DCM (1 mL) 중 중간체 13B (30 mg, 0.070 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리포스겐 (22.69 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 DCM (1 mL) 중 모르폴린 (6.06 μl, 0.070 mmol)의 용액에 이어서 TEA (0.058 mL, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10- mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 30-67% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (15.6 mg, 0.028 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.41 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.26-2.17 (m,1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 2H), 1.08 -0.95 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 2H);
FXR EC50 (nM) = 739;
MS (ESI) 545 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 13B 및 상응하는 아민 (상업적으로 입수가능함)을 치환하여 실시예 56의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다:
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
실시예 66
N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(4-시클로프로필티아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00201
단계 A. 중간체 66A. 메틸 4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00202
표제 화합물을 적절한 경우에 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 치환하여 중간체 99C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (9.0 g, 42.6 mmol, 90% 수율).
MS (ESI) 212 (M+1).
단계 B. 중간체 66B. 메틸 4-카르바모티오일비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00203
THF (10 mL) 중 중간체 66A (850 mg, 4.02 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (976 mg, 2.414 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 10% NaHCO3 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.65g, 2.86 mmol, 71% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 228 (M+H).
단계 C. 중간체 66C. 메틸 4-(4-시클로프로필티아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00204
톨루엔 (3 mL) 중 중간체 66B (150 mg, 0.660 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2-브로모-1-시클로프로필에탄-1-온 (161 mg, 0.990 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (120 mg, 0.412 mmol, 62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 12H), 0.87-0.67 (m, 4H).
MS (ESI) 292 (M+H).
단계 D. 중간체 66D. (4-(4-시클로프로필티아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00205
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 66C를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (95 mg, 0.321 mmol, 62% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 6H), 1.46-1.41 (m, 6H), 0.87-0.67 (m, 4H).
MS (ESI) 264 (M+H).
단계 E. 중간체 66E. 4-(4-시클로프로필티아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00206
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 66D를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (50 mg, 0.191 mmol, 72% 수율).
MS (ESI) 262 (M+H).
단계 F. 중간체 66F. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(4-시클로프로필티아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00207
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 66E를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (55 mg, 0.101 mmol, 66% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.4-7.1 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 12H), 1.11-0.71 (m, 8H).
MS (ESI) 447 (M+H).
단계 G. 실시예 66. N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(4-시클로프로필티아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 66F 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (2 mg, 0.003 mmol, 10% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.72-3.55 (m, 3H), 3.49 (br. s., 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.78-1.52 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.21-1.05 (m, 3H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H), 0.77-0.66 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) 1252;
MS (ESI) 559 (M+H).
실시예 67
N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00208
단계 A. 중간체 67A. 메틸 4-(클로로카르보닐) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00209
SOCl2 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고 (소량은 MeOH로 켄칭하고, TLC로 점검함), 산의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM과 2회 공증류시켜 표제 화합물 (1.8 g, 7.80 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. 중간체 67B. 메틸 4-(3-시클로프로필-3-옥소프로파노일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00210
THF 중 LiHMDS (9.10 mL, 9.10 mmol)의 교반 용액에 1-시클로프로필에탄-1-온 (0.383 g, 4.55 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 중간체 67A (1 g, 4.33 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (800 mg, 2.73 mmol, 63% 수율)을 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) 279 (M+H).
단계 C. 중간체 67C1 및 67C2. 메틸 4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 및 메틸 4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00211
메탄올 (10 mL) 중 중간체 67B (800 mg, 2.87 mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸히드라진 술페이트 (1036 mg, 7.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 물에 붓고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬, 24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-20% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 화합물을 농축시켜 화합물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 개별적 위치이성질체를 수득하였다.
제1 용리 이성질체 (RT=4.31분 또는 피크-1) 중간체 67C1 (270 mg, 0.889 mmol, 31% 수율);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.65 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 13H), 0.88-0.91 (m, 2H), 0.52-0.57 (m, 2H) 및
제2 용리 이성질체 (RT=4.90분 또는 피크-2) 중간체 67C2 (320 mg, 1.054 mmol, 37% 수율);
MS (ESI) 289 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.67 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 12H), 1.69-1.74 (m, 1H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.56-0.57 (m, 2H).
단계 D. 중간체 67D. (4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00212
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 67C1를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 (160 mg, 0.584 mmol, 67% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.63 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 6H), 1.34-1.39 (m, 6H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H).
단계 E. 중간체 67E. 4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00213
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 67D를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 (160 mg, 0.557 mmol, 91% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.59-1.76 (m, 13H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H).
단계 F. 중간체 67F. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00214
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 67E를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 (95 mg, 0.203 mmol, 33% 수율).
MS (ESI) 444 (M+H).
단계 G. 실시예 67. N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 67F 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-7.94 (m, 2H), 7.79 (br. s., 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.78 (br. s., 1H), 3.69 (s, 4H), 3.58 (br. s., 3H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 7H), 1.44 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.38-1.25 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.58-0.49 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) 256;
MS (ESI) 556 (M+H).
실시예 68
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00215
단계 A. 중간체 68A. 2-시클로프로필-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸의 제조
Figure pct00216
아세토니트릴 (60 mL) 중 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄-1-온 (4 g, 16.39 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 시클로프로판카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (2.37 g, 19.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (6.80 g, 49.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 10% NaHCO3 용액에 붓고, 수성 층을 EtOAc (2X50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g, 13.09 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 230 (M+H).
단계 B. 중간체 68B. 2-시클로프로필-1-메틸-4-(3-니트로페닐)-1H-이미다졸의 제조
Figure pct00217
DMF (5 mL) 중 중간체 68A (0.35 g, 1.527 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (0.073 g, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 아이오도메탄 (0.01 mL, 1.53 mmol)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 24 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 0.822 mmol, 54% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 244 (M+H).
단계 C. 중간체 68C. 3-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일) 아닐린의 제조
Figure pct00218
EtOH (2 mL) 중 중간체 68B (250 mg, 1.028 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화주석 (II) 2수화물 (812 mg, 3.60 mmol) 및 진한 HCl (0.468 mL, 15.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 10% NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (210 mg, 0.985 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) 214 (M+H).
단계 D. 중간체 68D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00219
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 68C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (220 mg, 0.496 mmol, 71% 수율).
MS (ESI) 444 (M+H).
단계 E. 실시예 68. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 68D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (3.6 mg, 0.006 mmol, 9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83-3.68 (m, 6H), 3.65 (br. s., 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 6H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.51-1.27 (m, 6H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 4H), 0.85-0.77 (m, 2H);
FXR EC50 (nM) 4099;
MS (ESI) 556 (M+H).
실시예 69
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00220
단계 A. 중간체 69A. 메틸 4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00221
표제 화합물을 적절한 경우에 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 및 중간체 68F를 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (2.2 g, 7.52 mmol, 97% 수율).
MS (ESI) 293 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 6H), 1.87-1.79 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
단계 B. 중간체 69B. (4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00222
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 69A를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (1.5 g, 5.62 mmol, 75% 수율).
MS (ESI) 265 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94-1.79 (m, 6H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
단계 C. 중간체 69C. 4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00223
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 69B를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (1.1 g, 3.44 mmol, 61% 수율).
MS (ESI) 263 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 6H), 1.76-1.65 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
단계 D. 중간체 69D. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00224
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 고체로서 (3 g, 6.70 mmol, 70% 수율).
MS (ESI) 448 (M+H).
단계 E. 실시예 69. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 69D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (13.5 mg, 0.022 mmol, 33% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-7.90 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz,1H), 3.74 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.11-2.89 (m, 2H), 2.27-2.14 (m,1H), 1.88-1.73 (m, 6H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.54-1.30 (m, 8H), 1.30-1.17 (m, 9H), 1.16 -1.09 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 2H), (1개의 양성자는 수분 피크 하에 가려짐);
FXR EC50 (nM) = 162;
MS (ESI) 560 (M+H).
실시예 70 및 71
N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00225
단계 A. 중간체 70A. 1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00226
건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 중간체 1C (0.5 g, 2.27 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 디에틸 에테르 중 메틸 브로민화마그네슘 (1.135 mL, 3.40 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.51 g, 2.050 mmol, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 3.24-3.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.87 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 6H), 0.96 (d, J = 6.40 Hz, 3H).
단계 B. 중간체 70B. 1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00227
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 70A를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (0.3 g, 1.216 mmol, 72% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.89-1.93 (m, 6H), 1.74-1.78 (m, 6H).
단계 C. 중간체 70C. 3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)아닐린의 제조
Figure pct00228
메탄올 (2 mL) 중 중간체 70B (75 mg, 0.320 mmol)의 교반 용액에 중간체 3B (60.6 mg, 0.320 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸실란 (0.102 mL, 0.640 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 인듐(III) 클로라이드 (7 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (110 mg, 0.162 mmol, 51% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) 408.3 (M+H).
단계 D. 실시예 70 & 71. N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
피리딘 (2 mL) 중 중간체 70C (70 mg, 0.172 mmol)의 용액에 실온에서 DMAP (20.99 mg, 0.172 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (126 mg, 0.859 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 역상 정제용 HPLC에 이어서 키랄 HPLC에 의해 하기 조건 칼럼: DAD-1 셀룰로스-2 (250x4.6) 5.0 μm; 등용매 모드, 이동상: MeOH, 칼럼 온도: 30℃; 총 유량: 2 mL/분을 사용하여 정제하였다.
실시예 70- 거울상이성질체 1 (12 mg, 0.023 mmol, 13% 수율):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.79-7.68 (m, 1H),7.63 (br. s., 1H), 4.86 (br. s., 1H), 2.83 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (br. s., 7H), 1.53 (br. s., 11H), 1.41-1.27 (m, 5H), 1.12-1.00 (m, 3H), 0.97 (br. s., 1H), 0.89-0.66 (m, 2H), FXR EC50 (nM) 1495.11;
MS (ESI) 518.4 (M+H).
실시예 71- 거울상이성질체 2 (12 mg, 0.023 mmol, 13% 수율):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.79-7.68 (m, 1H),7.63 (br. s., 1H), 4.86 (br. s., 1H), 2.83 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (br. s., 7H), 1.53 (br. s., 11H), 1.41-1.27 (m, 5H), 1.12-1.00 (m, 3H), 0.97 (br. s., 1H), 0.89-0.66 (m, 2H), FXR EC50 (nM) 547.44;
MS (ESI) 518.4 (M+H).
실시예 72
N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00229
단계 A. 중간체 72A. 3-메톡시-3'-니트로-1,1'-비페닐의 제조
Figure pct00230
톨루엔 (5 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 1-브로모-3-메톡시벤젠 (0.5 g, 2.67 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 (3-니트로페닐)보론산 (0.535 g, 3.21 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 물 (0.3 mL) 중 Na2CO3 (0.850 g, 8.02 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.154 g, 0.134 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 15%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.48 g, 1.885 mmol, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 B. 중간체 72B. 3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00231
메탄올 (10 mL) 중 중간체 1D (0.48 g, 2.094 mmol)의 용액을 퍼징하고, 질소로 플러싱하였다. Pd-C (0.111 g, 0.105 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.38 g, 1.812 mmol, 87% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.31 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
MS (ESI) 200 (M+H).
단계 C. 중간체 72C. 3'-메톡시-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00232
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 72B 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 화합물 (0.13 g, 0.29 mmol, 51% 수율).
MS (ESI) 404 (M+H).
단계 D. 실시예 72. N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 72C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (30 mg, 0.058 mmol, 67% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.27 (s, 4H), 1.86-1.73 (m, 6H), 1.63 (t, J = 14.1 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.48-1.30 (m, 8H), 1.17-1.03 (m, 1H), 0.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) 307.
MS (ESI) 514 (M+H).
실시예 73
N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드
Figure pct00233
단계 A. 중간체 73A. 3-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린의 제조.
Figure pct00234
톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모-2-메톡시피리딘 (5 g, 26.6 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 (3-아미노페닐)보론산 (상업적으로 입수가능함) (4.4 g, 31.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (0.85 g, 8.02 mmol)의 용액을 첨가하고, 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.536 g, 1.330 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (6 g, 27 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.66 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
MS (ESI) 201 (M+H).
단계 B. 중간체 73B. 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00235
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 73A 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (40 mg, 0.089 mmol, 39% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 6H).
MS (ESI) 405 (M+H).
단계 C. 실시예 73. N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 73B 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (30 mg, 0.058 mmol, 59% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (br. s., 2H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 6H), 1.62 (t, J = 13.7 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.46-1.38 (m, 6H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) 517;
MS (ESI) 515 (M+H).
실시예 74
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00236
단계 A. 중간체 74A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00237
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 72B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (40 mg, 0.084 mmol, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.30 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 6H), 1.63-1.53 (m, 6H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H).
MS (ESI) 430 (M+H).
단계 B. 실시예 74. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 74A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (50 mg, 0.092 mmol, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.61 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.47-1.26 (m, 8H), 1.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.96-0.75 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) 151;
MS (ESI) 540 (M+H).
실시예 75
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드
Figure pct00238
단계 A. 중간체 75A. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00239
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 73A 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (40 mg, 0.084 mmol, 41% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 6H), 1.62-1.52 (m, 6H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).
MS (ESI) 431 (M+H).
단계 B. 실시예 75. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 중간체 75A 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 제조하였다 (50 mg, 0.092 mmol, 99% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 6H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.94-0.75 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) 129;
MS (ESI) 541 (M+H).
실시예 76
N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드
Figure pct00240
단계 A. 중간체 76A. 4'-메톡시-3-니트로-1,1'-비페닐의 제조
Figure pct00241
톨루엔 (5 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 1-브로모-4-메톡시벤젠 (0.5 g, 2.67 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 (3-니트로페닐) 보론산 (0.535 g, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 물 (0.2 mL) 중 Na2CO3 (0.850 g, 8.02 mmol)의 용액을 첨가하고, 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.150 g, 0.134 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.52 g, 2.042 mmol, 76% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 9.5, 1.0 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 B. 중간체 76B. 4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00242
메탄올 (10 mL) 중 중간체 76A (520 mg, 2.26 mmol)의 용액을 퍼징하고, 질소로 플러싱하였다. Pd-C (120 mg, 0.113 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.4 g, 1.91 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
MS (ESI) 200 (M+H).
단계 C. 중간체 76C. 4'-메톡시-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00243
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 76B 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (50 mg, 0.112 mmol, 49% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 6H), 1.66-1.55 (m, 6H).
MS (ESI) 404 (M+H).
단계 D. 실시예 76. N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 76C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (43 mg, 0.084 mmol, 68% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.63 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12-6.98 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 4H), 1.87-1.71 (m, 6H), 1.63 (br. s., 4H), 1.54-1.26 (m, 8H), 1.17-1.03 (m, 1H), 0.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) 387;
MS (ESI) 514 (M+H).
실시예 77
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-에톡시피리딘-2-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드
Figure pct00244
단계 A. 중간체 77A. 2-클로로-4-에톡시피리딘의 제조
Figure pct00245
에탄올 (5 mL) 중 4-브로모-2-클로로피리딘 (500 mg, 2.60 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 에탄올 중 소듐 에톡시드 (1.4 g, 5.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (270 mg, 1.45 mmol, 56% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) 158 (M+H).
단계 B. 중간체 77B. 4-에톡시-2-(3-니트로페닐)피리딘의 제조
Figure pct00246
톨루엔 (3 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 중간체 77A (270 mg, 1.71 mmol)의 교반 용액에 (3-니트로페닐)보론산 (286 mg, 1.71 mmol) 및 물 (2 mL) 중 Na2CO3 (545 mg, 5.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (98 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 0.778 mmol, 45% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96-8.92 (m, 1H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 245 (M+H).
단계 C. 중간체 77C. 3-(4-에톡시피리딘-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00247
메탄올 (10 mL) 중 중간체 77B (200 mg, 0.819 mmol)의 용액을 퍼징하고, 질소로 플러싱하였다. Pd-C (43.6 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 0.665 mmol, 81% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 215 (M+H).
단계 D. 중간체 77D. 3-(4-에톡시피리딘-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00248
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 77C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (110 mg, 0.235 mmol, 58% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.67 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 6H), 1.63-1.53 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).
MS (ESI) 445 (M+H).
단계 E. 실시예 77. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-에톡시피리딘-2-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 77D 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (20 mg, 0.036 mmol, 80% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.13-7.95 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.03 (br. s., 2H), 2.26 (br. s., 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 6H), 1.62 (br. s., 4H), 1.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.46-1.29 (m, 12H), 1.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.94-0.80 (m, 3H).
FXR EC50 (nM) 268;
MS (ESI) 555 (M+H).
실시예 78
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드
Figure pct00249
단계 A. 중간체 78A. 2-클로로-4-(3-니트로페닐) 피리딘의 제조
Figure pct00250
톨루엔 (5 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 4-브로모-2-클로로피리딘 (0.25 g, 1.30 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 물 (0.2 mL) 중 (3-니트로페닐)보론산 (0.260 g, 1.56 mmol) 및 Na2CO3 (0.413 g, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.075 g, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.15 g, 0.607 mmol, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (ESI) 235 (M+H).
단계 B. 중간체 78B. 2-에톡시-4-(3-니트로페닐)피리딘의 제조
Figure pct00251
에탄올 (3 mL) 중 중간체 78A (0.15 g, 0.639 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 에탄올 중 소듐 에톡시드 (0.29 g, 0.639 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (110 mg, 0.428 mmol, 67% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35-8.21 (m, 3H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 245(M+H).
단계 C. 중간체 78C. 3-(2-에톡시피리딘-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00252
메탄올 (5 mL) 중 중간체 78B (100 mg, 0.409 mmol)의 용액을 퍼징하고, 질소로 플러싱하였다. Pd-C (21.79 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.355 mmol, 87% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) 215 (M+H).
단계 D. 중간체 78D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-에톡시피리딘-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00253
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 78C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 연황색 오일로서 제조하였다 (60 mg, 0.121 mmol, 60% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 6H), 1.64-1.51 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.99 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H).
MS (ESI) 445 (M+H).
단계 E. 실시예 78. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 78D 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (22.8 mg, 0.041 mmol, 91% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (br. s., 2H), 2.23 (br. s., 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.45-1.28 (m, 9H), 1.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.93-0.76 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) 181;
MS (ESI) 555 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 78D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00254
실시예 80
N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00255
단계 A. 중간체 80A. 메틸 4-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00256
DMF (6 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (500 mg, 2.356 mmol)의 교반 용액에 아세토히드라지드 (상업적으로 입수가능함) (192 mg, 2.59 mmol), DIPEA (1.234 mL, 7.07 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (1164 mg, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 20분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (850 mg, 2.313 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 6H), 1.31-1.20 (m, 6H).
MS (ESI) 269 (M+H).
단계 B. 중간체 80B. 메틸 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00257
톨루엔 (12 mL) 중 중간체 80A (1.2 g, 4.47 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약 (2 g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (700 mg, 2.63 mmol, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 12H).
MS (ESI) 267 (M+H).단계 C. 중간체 80C. (4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조.
Figure pct00258
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 80B를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (360 mg, 1.510 mmol, 50% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H).
MS (ESI) 239 (M+H).
단계 D. 중간체 80D. 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조.
Figure pct00259
DCM (4mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.217 mL, 2.479 mmol)의 교반 용액에 -78℃로 냉각시켰다. DCM (0.1mL) 중 DMSO (0.261 mL, 3.67 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. DCM (2mL) 중 중간체 80C (350 mg, 1.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. TEA (1.433 mL, 10.28 mmol)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 24 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (240 mg, 1.016 mmol, 69% 수율) (240 mg, 1.016 mmol, 69% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 6H), 1.76-1.67 (m, 6H).
MS (ESI) 237 (M+H).
단계 E. 중간체 80E. 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조.
Figure pct00260
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 73A 및 중간체 80D를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (240 mg, 0.571 mmol, 54% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 6H).
MS (ESI) 421 (M+H).
단계 F. 실시예 80. N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 80E 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (1.1 mg, 2.073 μmol, 4% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.90 (s,3H), 3.64 (br. s., 2H), 2.63 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 6H), 1.61 (br. s., 6H), 1.44(br. s., 6H), 1.40-1.27 (m, 4H), 1.15-1.04 (m, 1H).
FXR EC50 (nM) = 532;
MS (ESI) 531 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 80E 및 상응하는 산 (상업적으로 입수가능함)을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00261
실시예 83
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00262
단계 A. 중간체 83A. 메틸 4-(히드록시메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00263
THF (100 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (10 g, 47.1 mmol)의 교반 용액에 BH3·DMS (14.3 mL, 141 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 20%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7 g, 35.3 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (dd, J = 28.40, Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 1.82-1.77 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H).
단계 B. 중간체 83B. 메틸 4-포르밀비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00264
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 83A를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 액체로서 제조하였다 (900 mg, 4.59 mmol, 91% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.78-1.57 (m, 12H).
MS (ESI) 197 (M+H).
단계 C. 중간체 83C. 메틸 4-(((3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 아미노)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조.
Figure pct00265
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 73A 및 중간체 83B를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 고체로서 제조하였다 (1.4 g, 3.24 mmol, 71% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 6H), 1.53-1.44 (m, 6H).
MS (ESI) 381 (M+H).
단계 D. 중간체 83D. get 4-(((3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 아미노)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산의 제조.
Figure pct00266
메탄올 (10 mL) 중 중간체 83C (250 mg, 0.657 mmol)의 교반 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (210 mg, 5.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 수성 1.5 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (230 mg, 0.609 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)2.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72-1.62 (m, 6H), 1.52-1.43 (m, 6H).
MS (ESI) 367 (M+H).
단계 E. 중간체 83E. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)아닐린의 제조.
Figure pct00267
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 83D 및 (Z)-N'-히드록시 시클로프로판카르복스이미드아미드를 치환시켜 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (60 mg, 0.139 mmol, 64% 수율).
MS (ESI) 431 (M+H).
단계 F. 실시예 83. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 83E 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (3.3 mg, 5.96 μmol, 9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.90 (s, 3H),3.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H),1.84-1.67 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 8H), 1.23 (br. s., 1H), 1.07-0.94 (m,2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 303;
MS (ESI) 543 (M+H).
실시예 84
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리미딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00268
단계 A. 중간체 84A. 2-클로로-4-(3-니트로페닐)피리미딘의 제조
Figure pct00269
1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (1 g, 6.71 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 (3-니트로페닐)보론산 (1.12 g, 6.71 mmol) 및 물 (1.5 mL) 중 중탄산나트륨 (1.13 g, 13.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.776 g, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.1 g, 4.43 mmol, 66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-8.95 (m, 2H), 8.64 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.36 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.00 Hz, 1H).
MS (ESI) 236 (M+H).
단계 B. 중간체 84B. 2-메톡시-4-(3-니트로페닐)피리미딘의 제조
Figure pct00270
메탄올 (1.38 g, 6.37 mmol) 중 메탄올 (5 mL) 중 중간체 84A (500 mg, 2.122 mmol)에 소듐 메톡시드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (15 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (300 mg, 1.23 mmol, 58% 수율)을 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 232 (M+H).
단계 C. 중간체 84C. 3-(2-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00271
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 중간체 84B (0.3 g, 1.3 mmol)의 교반 용액에 아연 (1.27 g, 19.46 mmol) 및 물 (2 mL) 중 염화암모늄 (1.0 g, 19.46 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (230 mg, 1.1 mmol, 84% 수율)을 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 202 (M+H).
단계 D. 중간체 84D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
Figure pct00272
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 84C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 제조하였다 (160 mg, 0.352 mmol, 71% 수율).
MS (ESI) 432 (M+H).
단계 E. 실시예 84. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리미딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 84D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (8 mg, 0.0142 mmol, 25% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.99 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 6H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.47-1.27 (m, 7H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.87-0.70 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) 1767;
MS (ESI) 544 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 84D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00273
실시예 86
N-(3-(2-시클로프로폭시피리미딘--4-일)페닐)-N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00274
단계 A. 중간체 86A. 2-시클로프로폭시-4-(3-니트로페닐)피리미딘의 제조
Figure pct00275
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (138 mg, 3.44 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 시클로프로판올 (100 mg, 1.722 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 중간체 40A (406 mg, 1.722 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x10mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (0.3 g, 1.108 mmol, 64% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 258 (M+H).
단계 B. 중간체 86B. 3-(2-시클로프로폭시피리미딘--4-일)아닐린의 제조
Figure pct00276
에탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)의 혼합물 중 중간체 86A (300 mg, 1.166 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 (1.2 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 물 (2 mL) 중 염화암모늄 (936 mg, 18 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (200 mg, 0.836 mmol, 72% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 228 (M+H).
단계 C. 중간체 86C. 3-(2-시클로프로폭시피리미딘--4-일)-N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00277
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 86B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 연황색 고체로서 제조하였다 (130 mg, 0.270 mmol, 53% 수율).
MS (ESI) 458 (M+H).
단계 D. 실시예 86. N-(3-(2-시클로프로폭시피리미딘--4-일)페닐)-N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 86C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (10.8 mg, 0.018 mmol, 34% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 4.41 - 4.40 (m, 1H), 3.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 2.99 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.32 (m, 8H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.91-0.69 (m, 6H).
1개의 양성자는 용매 피크 하에 가려짐.
FXR EC50 (nM) 2469;
MS (ESI) 570 (M+H).
실시예 87
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00278
단계 A. 중간체 87A. 3-브로모-N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00279
표제 화합물을 적절한 경우에 3-브로모아닐린 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 고체로서제조하였다 (1.1 g, 2.445 mmol, 64% 수율).
MS (ESI) 418 (M+H).
단계 B. 중간체 87B. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00280
디옥산 (3 mL) 중 중간체 87A (100 mg, 0.239 mmol) 및 (2-에톡시피리미딘-5-일)보론산 (60.2 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (0.75 mL) 중 K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. PdCl2(dppf) (8.74 mg, 0.012 mmol)을 반응물에 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 0.144 mmol, 60% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 462 (M+H).
단계 C. 실시예 87. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 87B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (9.8 mg, 0.017 mmol, 31% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.01 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.54 -1.31 (m, 11H), 1.31-1.15 (m, 9H).
1개의 양성자는 용매 피크 하에 가려짐.
FXR EC50 (nM) = 274.
MS (ESI) 574 (M+H).
실시예 88
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00281
단계 A. 중간체 88A. 메틸 4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00282
표제 화합물을 적절한 경우에 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 치환하여 중간체 99C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (9.0 g, 42.6 mmol, 90% 수율).
MS (ESI) 212 (M+1).
단계 B. 중간체 88B. 메틸 4-시아노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00283
피리딘 (50 mL) 중 중간체 88A (2.5 g, 11.8 mmol)의 교반 용액에 TFAA (8.3 mL, 58.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 수성 1.5 N HCl 용액 (2x20 mL), 물 (2x20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g, 7.76 mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 211 (M+18) NH3 부가물.
단계 C. 중간체 88C. 메틸 4-(N'-히드록시카르밤이미도일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00284
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88B를 치환하여 중간체 41A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (530 mg, 2.342 mmol, 91% 수율).
MS (ESI) 227 (M+H).
단계 D. 중간체 88D. 메틸 4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00285
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88C 및 상응하는 산을 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 물질로서 제조하였다 (650 mg, 2.22 mmol, 95% 수율).
MS (ESI) 293 (M+H).
단계 E. 중간체 88E. (4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00286
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88D를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (500 mg, 1.89 mmol, 89% 수율).
MS (ESI) 265 (M+H).
단계 F. 중간체 88F. 4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00287
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88E를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 연황색 고체로서 제조하였다 (390 mg, 1.487 mmol, 82% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 1.88-1.84 (m, 6H), 1.70-1.66 (m, 6H), 1.35 (s, 9H).
단계 G. 중간체 88G. 3-브로모-N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00288
표제 화합물을 적절한 경우에 3-브로모아닐린 및 중간체 88F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (650 mg, 1.55 mmol, 84% 수율).
MS (ESI) 418 (M+H).
단계 H. 중간체 88H. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00289
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88G 및 (2-에톡시피리미딘-5-일)보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 고체로서 제조하였다 (110 mg, 0.236 mmol, 66% 수율).
MS (ESI) 462 (M+H).
단계 I. 실시예 88. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88H 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (4.5 mg, 7.51 μmol, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.01 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 1.80-1.68 (m, 6H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.45-1.25 (m, 18H).
1H는 용매 피크 하에 가려짐.
FXR EC50 (nM) = 227.
MS (ESI) 574 (M+H).
실시예 89
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00290
단계 A. 중간체 89A. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00291
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88G 및 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 고체로서 제조하였다 (130 mg, 0.267 mmol, 74% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.60 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.36 (s, 9H).
MS (ESI) 482 (M+H).
단계 B. 실시예 89. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 89A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (7.3 mg, 0.012 mmol, 29% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.59-7.46 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 3.75 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.00 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 8H), 1.33 (s, 9H).
FXR EC50 (nM) = 96.
MS (ESI) 594 (M+H).
실시예 90
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00292
단계 A. 중간체 90A. 3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아닐린의 제조
Figure pct00293
표제 화합물을 적절한 경우에 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 및 (3-아미노페닐)보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (60 mg, 0.250 mmol, 57% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.90 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).
MS (ESI) 241 (M+H).
단계 B. 중간체 90B. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아닐린의 제조
Figure pct00294
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 90A 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (90 mg, 0.182 mmol, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 6H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H).
MS (ESI) 471 (M+H).
단계 C. 실시예 90. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐) 시클로헥산 카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 90B 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (2.3 mg, 3.96 μmol, 9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.84 (s, 3H), 2.29 (br. s., 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.63 (t, J = 15.2 Hz, 4H), 1.54-1.28 (m, 8H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.95-0.75 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) 36.
MS (ESI) 581 (M+H).
하기 화합물을 중간체 90B 및 상응하는 산을 사용하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00295
실시예 92
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00296
단계 A. 중간체 92A. N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-니트로벤즈아미드의 제조
Figure pct00297
THF (40 mL) 중 3-니트로벤조일 클로라이드 (2 g, 10.78 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 실온에서 TEA (4.51 mL, 32.3 mmol)에 이어서 2-아미노-4-플루오로페놀 (1.37 g, 10.78 mmol, 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 10% 중탄산나트륨 (2x25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.7 g, 5.48 mmol, 51% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 277 (M+H).
단계 B. 중간체 92B. 5-플루오로-2-(3-니트로페닐)벤조[d]옥사졸의 제조
Figure pct00298
크실렌 (35 mL) 중 중간체 92A (1.6 g, 5.79 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.220 g, 1.158 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 응축기에 의해 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.25 g, 4.70 mmol, 81% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 259 (M+H).
단계 C. 중간체 92C. 3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00299
에탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 중간체 92B (1.2g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 아연 (4.56 g, 69.7 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 물 (10 mL) 중 염화암모늄 (3.73 g, 69.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.5 g, 2.059 mmol, 44% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 229 (M+H).
단계 D. 중간체 92D. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00300
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 92C 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 고체로서 제조하였다 (180 mg, 0.377 mmol, 77% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).
단계 E. 실시예 92. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (라세미체)의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 92D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (10.5 mg, 0.018 mmol, 28% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (br. s., 2H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.83-7.66 (m, 3H), 7.34 (td, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 3.80 -3.67 (m, 4H), 3.31-3.17 (m, 2H),2.10-1.99 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 6H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 7H), 1.29-1.11 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.88-0.74 (m, 2H).
1H는 용매 피크 하에 가려짐.
FXR EC50 (nM) = 589.
MS (ESI) 571 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 92D 및 상응하는 산을 사용하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00301
실시예 94 및 95
N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00302
단계 A. 중간체 94A. 3'-메톡시-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00303
메탄올 (3 mL) 중 중간체 72B (0.25 g, 1.067 mmol)의 교반 용액에 중간체 70B (0.213 g, 1.067 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 트리에틸실란 (0.341 mL, 2.134 mmol)에 이어서 인듐(III) 클로라이드 (0.024 g, 0.107 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g, 0.359 mmol, 34% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) 418 (M+H).
단계 B. 실시예 94 & 95. N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
피리딘 (1 mL) 중 중간체 94A (10 mg, 0.024 mmol)의 용액에 DMAP (2.93 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (17.56 mg, 0.120 mmol)를 0℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 SFC에 의해 MeOH + ACN 중 하기 조건 칼럼: 룩스 셀룰로스-4 (250 x 4.6) 5.0 μm; 등용매 모드, 공용매: 0.2% NH4OH (1:1); 공용매 백분율: 30%, 칼럼 온도: 30℃; 배압: 100 bar; 총 유량: 3 g/분를 사용하여 정제하였다. 실시예 94:
실시예 94
거울상이성질체 1 (3 mg, 5.46 μmol, 23% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.71-7.72 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.96-6.99 (m, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.86 (m, 7H), 1.46-1.57 (m, 12H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 3H), 0.83-0.85 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) 3935;
MS (ESI) 528 (M+H).
실시예 95
거울상이성질체 2 (3 mg, 5.46 μmol, 23% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.71-7.72 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.96-6.99 (m, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.83-1.86 (m, 7H), 1.46-1.57 (m, 12H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 3H), 0.83-0.85 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) (6666);
MS (ESI) 528 (M+H).
실시예 96
N-((3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00304
단계 A. 중간체 96A. 디메틸 비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00305
DMF (30 mL) 중 비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카르복실산 (1.5 g, 9.61 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 K2CO3 (3.98 g, 28.8 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. MeI (2.403 mL, 38.4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g, 5.97 mmol, 62% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 6H), 2.25 (s, 6H).
MS (ESI) 185 (M+H).
단계 B. 중간체 96B. 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 제조
Figure pct00306
MeOH (10 mL) 중 중간체 96A (1.1 g, 5.97 mmol)의 교반 용액에 실온에서 MeOH (2.5 mL) 중 NaOH (0.24 g, 5.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 1.5 N 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (750 mg, 4.36 mmol, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
MS (ESI) 169 (M-H).
단계 C. 중간체 96C. 메틸 3-(히드록시메틸) 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00307
THF (5 mL) 중 중간체 96B (350 mg, 2.057 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BH3·DMS (0.586 mL, 6.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (250 mg, 1.601 mmol, 78% 수율)을 무색 점착성으로서수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 6H).
단계 D. 중간체 96D. 메틸 3-포르밀비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00308
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 96C를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 점착성으로서제조하였다 (100 mg, 0.649 mmol, 40% 수율).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 6H).
단계 E. 중간체 96E. 메틸 3-(((3-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00309
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 73A 및 중간체 96D를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 점착성으로서 제조하였다 (110 mg, 0.322 mmol, 49% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H).
MS (ESI) 339 (M+H).
단계 F. 중간체 96F. 메틸 3-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐)시클로헥산카르복스아미도)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00310
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 96E 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 점착성으로서 제조하였다 (75 mg, 0.167 mmol, 94% 수율).
MS (ESI) 449 (M+H).
단계 G. 중간체 96G. 3-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미도)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 제조
Figure pct00311
메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 중간체 96F (70 mg, 0.156 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (0.5 mL) 중 NaOH (31 mg, 0.780 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 (10mL)로 희석하였다. 수성 층을 수성 1.5 N HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (65 mg, 0.150 mmol, 96% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (br. s., 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.43-1.30 (m, 4H), 0.9-0.87 (m, 2H).
MS (ESI) 435 (M+H).
단계 H. 실시예 96. N-((3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 96G 및 상응하는 아미드옥심를 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (13.2 mg, 0.026 mmol, 57% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 2.12-2.04 (m, 7H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.97-0.80 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 3428.
MS (ESI) 499 (M+H).
실시예 97
N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00312
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 96G 및 상응하는 아미드옥심를 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (11.3 mg, 0.021 mmol, 45% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.15-2.04 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.10 (br. s., 1H), 0.98-0.79 (m, 2H);
FXR EC50 (nM) = 1712.
MS (ESI) 543 (M+H).
실시예 98
N-시클로프로필-4-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미도)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드
Figure pct00313
DMF (1 mL) 중 중간체 34B (20 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 실온에서 시클로프로필아민 (3 mg, 0.042 mmol), 트리에틸아민 (5 mg, 0.042 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 ((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (18 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 10-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (18 mg, 0.034 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (br. s., 2H), 3.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.61(br. s., 4H), 1.55-1.42 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 9.8 Hz,2H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.41-0.26 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 399.
MS (ESI) 516 (M+H).
실시예 99
N-((4-시아노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00314
단계 A. 중간체 99A. 메틸 4-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐)시클로헥산카르복스아미도)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00315
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 83C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (6.7 mg, 0.014 mmol, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H),7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 3.53 (s, 3H), 2.23 (br. s., 1H), 1.67-1.55 (m, 9H), 1.48 (br. s., 1H), 1.40-1.27 (m, 8H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
MS (ESI) 491 (M+H).
단계 B. 중간체 99B. 4-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미도)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산의 제조
Figure pct00316
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 99A를 치환하여 중간체 83D의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (10.8 mg, 0.023mmol, 37% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H),3.60 (br. s., 2H), 2.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.67-1.45 (m, 10H), 1.40-1.26 (m, 8H), 1.25 (s, 1H),1.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (ESI) 477 (M+H).
단계 C. 중간체 99C. 4-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미도)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pct00317
DMF (1 mL) 중 중간체 99B (20 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화암모늄 (3 mg, 0.050 mmol), TEA (0.018 mL, 0.126 mmol)에 이어서 BOP (20 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 10-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (12.4 mg, 62% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.60(br. s., 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 2.24 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 4H), 1.59-1.46 (m, 8H), 1.40-1.23 (m, 10H).
MS (ESI) 476 (M+H).
단계 D. 실시예 99. N-((4-시아노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드의 제조
피리딘 (1 mL) 중 중간체 99C (20 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.03 mL, 0.210 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 25-67% B, 이어서 100% B에서 5- 분 유지; 유량: 15 mL/분을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (8.3 mg, 0.018 mmol, 42% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.58 (br. s., 2H), 1.83-1.71 (m, 6H), 1.61 (br. s., 4H),1.50 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.42-1.21 (m, 10H), 0.86 (d, J = 12.7 Hz, 2H);
FXR EC50 (nM) = 1531, MS (ESI) 458 (M+H).
실시예 100
N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00318
단계 A. 중간체 100A. N-((4-(1H-테트라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드의 제조.
Figure pct00319
DME (2 mL) 중 실시예 99 (100 mg, 0.219 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TMS-N3 (0.12 mL, 0.874 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (13 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 10-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (50mg, 0.100 mmol, 46% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.91 (s, 3H),3.66 (br. s., 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 6H), 1.62 (t, J = 15.4 Hz, 4H), 1.54-1.39(m, 7H), 1.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
MS (ESI) 501 (M+H).
단계 B. 실시예 100. N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드의 제조
DMF (1 mL) 중 중간체 100A (25 mg, 0.050 mmol)의 교반 용액에 NaH (1.798 mg, 0.075 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. MeI (6.24 μL, 0.100 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 10-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (2.2 mg, 4.22 μmol, 8% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (br. s., 2H), 2.73 (d, J = 0.5 Hz, 1H),1.92-1.79 (m, 6H), 1.61 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 1.54-1.25 (m, 10H), 1.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) = 506.
MS (ESI) 515 (M+H).
실시예 101 및 102
메틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00320
단계 A. 중간체 101A. 메틸 2-(3-니트로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00321
물 (2 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL) 중 KOH (0.070 g, 0.627 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. N-니트로소-N-메틸우레아 (1.29 g, 12.55 mmol)를 느린 교반 하에 (유리 막대 사용) 조금씩 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨을 함유한 원추형 플라스크에 -10℃ (디아조메탄 용액)에서 가만히 따랐다. 디에틸 에테르 (5 mL) 및 건조 DCM (2 mL) 중 메틸 (E)-3-(3-니트로페닐)아크릴레이트 (0.13 g, 0.627 mmol)의 교반 용액에 PdOAc2 (0.014 g, 0.063 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 디아조메탄 용액 (상기 제조됨)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.12 g, 0.488 mmol, 78% 수율)을 연황색 오일 (라세미 혼합물)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.03 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H).
단계 B. 중간체 101B. 메틸 2-(3-니트로페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00322
에탄올 (10 mL) 중 중간체 101A (0.12 g, 0.542 mmol)의 교반 용액에 실온에서 염화주석 (II) (0.514 g, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 수성 10% NaHCO3 용액 (10 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.08 g, 0.397 mmol, 73% 수율)을 연황색 오일 (이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 6.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.25 (ddd, J = 9.5, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.28 (ddd, J = 8.4, 6.7, 4.5 Hz, 1H).
MS (ESI) 192 (M+H).
단계 C. 중간체 101C. 메틸 2-(3-(((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00323
표제 화합물 (이성질체의 혼합물)을 중간체 101B 및 중간체 1C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 연황색 고체로서 제조하였다. (50 mg, 0.088 mmol, 39% 수율).
MS (ESI) 396 (M+H).
단계 B. 실시예 101 및 102. 메틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐) 시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조
표제 화합물 (이성질체의 혼합물)을 중간체 101C 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 치환하여 실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이성질체를 MeOH, 유량 20 mL/분) 중 키랄 분리 키랄 HPLC (칼럼: 룩스-셀룰로스 C2 (250 mm x 21.2 mm ID, 5 μm), 이동상 A = 0.1% DEA로 분리하여 회백색 고체로서의 실시예 101 이성질체 1 (RT= 8.5분); (4 mg, 7.91 μmol, 9% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.29 (m, 1H), 7.26-7.05 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 2.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.76 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.58 - 1.56 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 8H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) 245;
MS (ESI) 506 (M+H)
그리고 회백색 고체로서의 실시예 102 이성질체 2 (RT= 9.5분); (4 mg, 7.75 μmol, 8% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.29 (m, 1H), 7.26-7.05 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 2.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.76 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.58 - 1.56 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 8H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H).
FXR EC50 (nM) 518;
MS (ESI) 506 (M+H).
실시예 103
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00324
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 69D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (11.9 mg, 0.020 mmol, 30% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-7.94 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.38 (br. s., 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H),1.85-1.74 (m, H), 1.74-1.57 (m, 5H), 1.52 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.46-1.32 (m, 6H), 1.29 -1.17 (m, 9H), 1.17-1.09 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 250;
MS (ESI) 594 (M+H).
실시예 104
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00325
단계 A. 중간체 104A. 제조예 N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린
Figure pct00326
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 88F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 고체로서 (1.3 g, 2.90 mmol, 69% 수율).
MS (ESI) 448 (M+H).
단계 B. 실시예 104. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 104A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (11 mg, 0.019 mmol, 27% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.90 (m, 2H), 7.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.38 (br. s., 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.95 (br. s., 2H), 1.83-1.57 (m, 10H), 1.51 (d, J=19.1 Hz, 2H), 1.44-1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.19-1.07 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 119;
MS (ESI) 594 (M+H).
실시예 105
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00327
단계 A. 중간체 105A. 메틸 4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00328
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88C 및 상응하는 산을 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 점착성 고체로서 제조하였다 (4.2 g, 11.75 mmol, 53% 수율).
MS (ESI) 301 (M+H).
단계 B. 중간체 105B. (4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00329
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 105A를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 액체로서 제조하였다 (3000 mg, 10.58 mmol, 76% 수율).
MS (ESI) 273 (M+H).
단계 C. 중간체 105C. 4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00330
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 105B를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 백색 점착성 고체로서 제조하였다 (2000 mg, 7.40 mmol, 67% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br. s., 1H), 2.16 (t, J=19.6 Hz, 3H), 1.94-1.76 (m, 12H).
단계 D. 중간체 105D. 3-브로모-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-플루오로아닐린의 제조
Figure pct00331
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 105C 및 3-브로모-4-플루오로아닐린을 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 고체로서 제조하였다 (500 mg, 0.416 mmol, 28% 수율).
MS (ESI) 444 (M+H).
단계 E. 중간체 105E. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00332
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 105D 및 상응하는 산을 사용하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 고체로서 제조하였다 (170 mg, 0.288 mmol, 64% 수율).
MS (ESI) 590 (M+H).
단계 F: 실시예 105. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 105E 및 상응하는 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (6.7 mg, 10.53 μmol, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.47 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m,1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 2.42 (br. s., 1H), 2.23 -2.06 (m, 3H), 1.98 (br. s., 2H), 1.85-1.72 (m, 8H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 6H),1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H) FXR EC50 (nM) = 637.
MS (ESI) 632 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 105E 및 상응하는 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 109
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00335
단계 A: 중간체 109A: 3-브로모-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00336
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 105C 및 3-브로모아닐린을 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 고체로서 제조하였다 (1400 mg, 3.28 mmol, 68% 수율).
MS (ESI) 426 (M+H).
단계 B: 중간체 109B: N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00337
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 109A 및 상응하는 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (1.15 g, 2.349 mmol, 71% 수율).
MS (ESI) 490 (M+H).
단계 C: 실시예 109. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 109B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (5.3 mg, 8.81 μmol, 22% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 4H), 3.75 (br dd, J=2.7, 10.8 Hz, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.21-2.04 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.63 (br dd, J=3.4, 12.0 Hz, 2H), 1.53 -1.34 (m, 8H)
FXR EC50 (nM) = 50.
MS (ESI) 602 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 109B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00338
실시예 112
N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00339
단계 A. 중간체 112A. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00340
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 고체로서 (60 mg, 0.130 mmol, 70% 수율).
MS (ESI) 456 (M+H).
단계 B. 실시예 112. N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 112A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (5.1 mg, 8.48 μmol, 19% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.95 (br. s., 2H), 1.86-1.57 (m, 12H), 1.47-1.28 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.04 -0.97 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 142;
MS (ESI) 602 (M+H).
실시예 113
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00341
단계 A: 중간체 113A: 4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00342
표제 화합물을 적절한 경우에 3-브로모아닐린 및 상응하는 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 녹색 고체로서 제조하였다 (1.3 g, 6.10 mmol, 42% 수율).
MS (ESI) 214 (M+H).
단계 B: 중간체 113B: N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00343
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 113A 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 녹색 고체로서 제조하였다 (600 mg, 1.283 mmol, 58% 수율).
MS (ESI) 468 (M+H).
단계 C: 실시예 113: N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조.
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 113B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (5.5 mg, 8.67 μmol, 16% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.08 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.13 (t, J=19.7 Hz, 3H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 8H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.49 -1.40 (m, 6H), 1.38-1.31 (m, 3H).
FXR EC50 (nM) = 665.
MS (ESI) 614 (M+H).
실시예 114
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00344
단계 A. 중간체 114A. 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로아닐린의 제조
Figure pct00345
표제 화합물을 적절한 경우에 3-아미노-5-플루오로벤조산 및 N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드를 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 고체로서 (800 mg, 3.28 mmol, 56% 수율).
MS (ESI) 220 (M+H).
단계 B. 중간체 114B. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로아닐린의 제조
Figure pct00346
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 114A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 고체로서 (350 mg, 0.744 mmol, 65% 수율).
MS (ESI) 466 (M+H).
단계 C. 실시예 114. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 114B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (6.7 mg, 10.95 μmol, 20% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 3.73-3.55 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.87 -1.69 (m, 8H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 6H), 1.30-1.21 (m, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 325;
MS (ESI) 612 (M+H).
실시예 115
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00347
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 114B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (8.3 mg, 0.014 mmol, 27% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 1.79 (br dd, J=6.6, 8.8 Hz, 6H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.03-0.96 (m,2H).
FXR EC50 (nM) = 83;
MS (ESI) 578 (M+H).
실시예 116
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00348
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 104A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (6.7 mg, 0.012 mmol, 26% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-7.94 (m, 2H), 7.79 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.09-2.91(m, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 6H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.47 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 1.42-1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.17-1.08(m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 61.
MS (ESI) 560 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 104A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00349
실시예 119
N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00350
단계 A: 중간체 119A: 3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00351
표제 화합물을 적절한 경우에 3-브로모아닐린 및 상응하는 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 고체로서 제조하였다 (160 mg, 0.757 mmol, 65% 수율).
MS (ESI) 212 (M+H).
단계 B: 중간체 119B: 메틸 4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00352
DMF (50mL) 중 중간체 88C (5.0 g, 22.10 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘 (8.90 mL, 110 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (4.6 mL, 33.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.8 g, 15.78 mmol, 71% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 305 (M+H).
단계 C: 중간체 119C: (4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조.
Figure pct00353
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 119B를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 액체로서 제조하였다 (2.1 g, 7.60 mmol, 48% 수율).
MS (ESI) 277 (M+H).
단계 D: 중간체 119D: 4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00354
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 119C를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (1.3 g, 4.74 mmol, 65% 수율).
MS (ESI) 275 (M+H).
단계 E: 중간체 119E: 3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-N-((4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00355
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 119A 및 중간체 119D를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 고체로서 제조하였다 (380 mg, 0.809 mmol, 63% 수율).
MS (ESI) 470 (M+H).
단계 D: 실시예 119: N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 119E 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (23.6 mg, 0.038 mmol, 72% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 3.72-3.60 (m,2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 7H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.13-1.02 (m, 4H)
FXR EC50 (nM) = 290.
MS (ESI) 616 (M+H).
실시예 120
N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00356
단계 A. 중간체 120A. 메틸 4-(히드록시메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00357
THF (100 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (10 g, 47.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BH3·DMS (14.28 mL, 141 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올을 0℃에서 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (7 g, 35.3 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 1.82-1.77 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 6H).
단계 B. 중간체 120B. 메틸 4-포르밀비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00358
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 120A를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 점착성 고체로서 (900 mg, 4.59 mmol, 91% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.78-1.57 (m, 12H).
MS (ESI) 197 (M+H).
단계 C. 중간체 120C. 메틸 4-(((3-브로모페닐)아미노) 메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00359
표제 화합물을 적절한 경우에 3-브로모아닐린 및 중간체 88B를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (2.0 g, 5.68 mmol, 81% 수율).
MS (ESI) 352 (M+H).
단계 D. 중간체 120D. 4-(((3-브로모페닐)아미노)메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산의 제조
Figure pct00360
MeOH (30 mL) 중 중간체 120C (3 g, 8.52 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (10 mL) 중 NaOH (1.70 g, 42.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석 하고, 수성 1.5N HCl (20 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g, 8.28 mmol, 97% 수율)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 338 (M+H).
단계 E. 중간체 120E. 4-(((3-브로모페닐)아미노)메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00361
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 120D를 치환하여 중간체 99C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (2.0 g, 5.93 mmol, 100% 수율).
MS (ESI) 338 (M+H).
단계 F. 중간체 120F. 4-(((3-브로모페닐)아미노)메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure pct00362
피리딘 (50 mL) 중 중간체 120E (2.0 g, 5.93 mmol)의 교반 용액에 실온에서 이미다졸 (1.009 g, 14.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. POCl3 (0.60 mL, 6.52 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 1.5 N HCl 용액 (2x50 mL), 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 60%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 3.13 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 336(M+18) (NH3 부가물).
단계 G. 중간체 120G. (Z)-4-(((3-브로모페닐)아미노)메틸)-N'-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pct00363
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 120F를 치환하여 중간체 41A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (1.0 g, 2.84 mmol, 91% 수율).
MS (ESI) 352 (M+H).
단계 H. 중간체 120H. 3-(3-(4-(((3-브로모페닐)아미노)메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct00364
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 120G 및 상응하는 산을 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 고체로서 제조하였다 (360 mg, 0.719 mmol, 84% 수율).
MS (ESI) 500 (M+H).
단계 I. 중간체 120I. 3-(3-(4-(((3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일) 페닐)아미노)메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-(트리플루오로메틸) 시클로부탄-1-올의 제조
Figure pct00365
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 120H를 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 점착성 고체로서 제조하였다 (100 mg, 0.185 mmol, 77% 수율).
MS (ESI) 540 (M+H).
단계 J. 실시예 120: N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조.
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 120I 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (5.4 mg, 7.87 μmol, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.65 (s, 2H),3.49 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 9H), 1.67-1.48 (m, 4H), 1.46-1.38(m, 6H), 1.13-1.03 (m, 4H).
FXR EC50 (nM) = 2000.
MS (ESI) 686 (M+H).
실시예 121
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00366
단계 A. 중간체 121A. (4-브로모페닐)디메틸포스핀 옥시드의 제조
Figure pct00367
DMF (10 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (5 g, 17.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디메틸포스핀 옥시드 (1.517 g, 19.44 mmol), 인산삼칼륨 (4.13 g, 19.44 mmol) 및 XantPhos (0.614 g, 1.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. PdOAc2 (0.594 g, 0.884 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = 클로로포름, B = 메탄올; 30분 grad.; 0% B에서 5%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.7 g, 12.07 mmol, 68% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 233 (M+H).
단계 B. 중간체 121B. (4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) 페닐)디메틸포스핀 옥시드의 제조
Figure pct00368
디옥산 (20 mL) 중 중간체 121A (750 mg, 3.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (1454 mg, 6.44 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아세트산칼륨 (1420 mg, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. PdCl2(dppf) (118 mg, 0.161 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL), 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (650 mg, 2.052 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 199 (M+H).
(보론산 단편 패턴).
단계 C. 중간체 121C. (5'-아미노-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일) 디메틸포스핀 옥시드 (220 mg, 0.836 mmol, 53% 수율)의 제조
Figure pct00369
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 121B 및 3-브로모아닐린을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 흑색 점착성 고체로서 제조하였다 (220 mg, 0.836 mmol, 53% 수율).
MS (ESI) 264 (M+H).
단계 D. 중간체 121D. (5'-(((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)디메틸포스핀 옥시드의 제조
Figure pct00370
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 121C 및 중간체 88F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 흑색 점착성 고체로서 제조하였다 ((150 mg, 0.288 mmol, 76% 수율).
MS (ESI) 510 (M+H).
단계 E. 실시예 121. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 121D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (12.5 mg, 0.018 mmol, 47% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=8.3, 11.2 Hz, 2H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 3.82 -3.72 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.13-3.00 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 9H), 1.68 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 8H), 1.33 (s, 9H) FXR EC50 (nM) = 1480.
MS (ESI) 622 (M+H).
실시예 122
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00371
단계 A. 중간체 122A: (5'-(((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일) 디메틸포스핀 옥시드의 제조
Figure pct00372
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 121C 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 점착성 고체로서 제조하였다 (120 mg, 0.232 mmol, 63% 수율).
MS (ESI) 518 (M+H).
단계 B. 실시예 122: N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 122A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (11.4 mg, 0.017 mmol, 43% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=8.4, 11.1 Hz, 2H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.14 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.83-1.74 (m, 6H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.53-1.37 (m,8H) FXR EC50 (nM) = 1323.
MS (ESI) 630 (M+H).
실시예 123
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00373
단계 A. 중간체 123A. 메틸 4-(2-피발로일히드라진-1-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00374
DMF (10 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (1 g, 4.71 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피발로히드라지드 (0.60 g, 5.18 mmol), HATU (2.33 g, 6.12 mmol) 및 DIPEA (2.5 mL, 14.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (900 mg, 2.90 mmol, 61% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 0.90 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.85-1.60 (m, 12H), 1.12 (s, 9H).
MS (ESI) 311 (M+H).
단계 B. 중간체 123B. 메틸 4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00375
MeCN (1 mL) 중 중간체 123A (700 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (1240 mg, 4.74 mmol) 및 CCl4 (0.24 mL, 2.481 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 60%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (650 mg, 2.22 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 12H), 1.32 (s, 9H).
MS (ESI) 293.1 (M+H).
단계 C. 중간체 123C. (4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00376
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 123B를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (720 mg, 2.72 mmol, 100% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.89-1.75 (m, 6H), 1.51-1.37 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
단계 D. 중간체 123D. 4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00377
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 123C를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (600 mg, 2.287 mmol, 86% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 1.96-1.83 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.33 (s, 9H).
MS (ESI) 263.2 (M+H).
단계 E. 중간체 123E. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00378
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 13A 및 133D를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다: (60 mg, 0.134 mmol, 50% 수율).
MS (ESI) 448 (M+H).
단계 F. 실시예 123. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 123E 및 상업적으로 입수가능한 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (3 mg, 5.05 μmol, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-7.97 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.38 (br. s., 1H), 2.22 (ddd, J=13.0, 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.96 (br. s., 1H),1.82-1.55 (m, 11H), 1.48 (d, J=16.1 Hz, 2H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 280;
MS (ESI) 594 (M+H).
실시예 124
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00379
단계 A. 중간체 124A. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00380
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 40C 및 중간체 123D를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 고체로서 (60 mg, 0.085mmol, 42% 수율).
MS (ESI) 447 (M+H).
단계 B. 실시예 124. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 124A 및 상업적으로 입수가능한 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (3.1 mg, 0.05 mmol, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.73 (m, 2H), 7.66-7.48 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.62(br. s., 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.94 (br. s., 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.80-1.67(m, 7H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.53-1.35 (m, 6H), 1.34-1.27 (m, 9H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 467;
MS (ESI) 593 (M+H).
실시예 125
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00381
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 87B 및 상업적으로 입수가능한 3,5-디클로로벤조산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (7.1 mg, 0.011 mmol, 25% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.88-1.71 (m, 6H), 1.60-1.43 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).
FXR EC50 (nM) = 726.
MS (ESI) 634 (M+H).
실시예 126
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-클로로-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00382
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 87B 및 상업적으로 입수가능한 2-클로로벤조산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (5.8 mg, 0.009mmol, 22% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98-3.86(m, 2H), 1.88-1.78 (m, 6H), 1.59-1.48 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H).
FXR EC50 (nM) = 154.
MS (ESI) 600 (M+H).
실시예 127
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00383
단계 A. 중간체 127A. 5-(3-아미노페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00384
표제 화합물을 적절한 경우에 5-클로로피리다진-3(2H)-온 및 (3-아미노페닐)보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 제조하였다 (450 mg, 2.404 mmol, 66% 수율).
MS (ESI) 188 (M+H).
단계 B. 중간체 127B. 5-(3-(((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00385
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 127A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (75 mg, 0.173 mmol, 65% 수율).
MS (ESI) 434 (M+H).
단계 C. 실시예 127. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일) 페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 127C 및 상업적으로 입수가능한 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (4 mg, 6.90 μmol, 15% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 8H), 1.67-1.47 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 6H), 1.26 (s, 9H).
FXR EC50 (nM)= 4000.
MS (ESI) 580 (M+H).
실시예 128
N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00386
단계 A. 중간체 128A. 메틸 4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00387
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88C 및 상응하는 산을 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 점착성 고체로서 제조하였다(8.2 g, 27.7 mmol, 62% 수율).
MS (ESI) 297 (M+H).
단계 B. 중간체 128B. (4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00388
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 128A를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 액체로서 제조하였다 (6.5 g, 24.22 mmol, 96% 수율).
MS (ESI) 269 (M+H).
단계 C. 중간체 128C. 4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00389
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 128B를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 무색 백색 점착성 고체로서 제조하였다 (1.9 g, 7.13 mmol, 63% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50-9.40 (m, 1H), 1.97-1.50 (m, 18H).
단계 D. 중간체 128D. 5-(3-(((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00390
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 127A 및 중간체 128C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (110 mg, 0.251 mmol, 47% 수율).
MS (ESI) 438 (M+H).
단계 E: 실시예 128. N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 128D 및 상업적으로 입수가능한 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (6.4 mg, 0.012 mmol, 26% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22-13.09 (m, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H),3.79-3.71 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 12H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 8H).
1개의 양성자는 용매 피크 하에 가려짐.
FXR EC50 (nM) = 4000.
MS (ESI) 550 (M+H).
실시예 129
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00391
단계 A. 중간체 129A. 5-(3-(((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아미노)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00392
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 127A 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (110 mg, 0.249 mmol, 46% 수율).
MS (ESI) 442 (M+H).
단계 B. 실시예 129. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 129A 및 상업적으로 입수가능한 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (4.2 mg, 7.28 μmol, 16% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.15 (br d, J=1.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.75 (m, 1H), 7.59 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 7.27 (s,1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H, merged, DMSO-d6), 2.20-2.08 (m, 3H), 1.77 (br dd, J=5.6, 9.8 Hz, 6H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.53-1.34 (m,8H 포함).
FXR EC50 (nM) = 1482.
MS (ESI) 554 (M+H).
실시예 130
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00393
단계 A. 중간체 130A. 4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00394
표제 화합물을 적절한 경우에 (3-아미노페닐)보론산 및 1-브로모-4-(메틸술포닐)벤젠를 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (150 mg, 0.607 mmol, 55% 수율).
MS (ESI) 248 (M+H).
단계 B. 중간체 130B. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00395
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 130 A 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (30 mg, 0.057 mmol, 31% 수율).
MS (ESI) 502 (M+H).
단계 C. 실시예 130. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 130 B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (4 mg, 6.18 μmol, 15% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.13 (t, J=19.7 Hz, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 8H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.55-1.34 (m, 7H).
FXR EC50 (nM) = 205;
MS (ESI) 648 (M+H).
실시예 131
N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure pct00396
단계 A. 중간체 131A. (4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00397
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 67C2를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 연황색 오일로서 (120 mg, 0.438 mmol, 42% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.65 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.68-1.79 (m, 7H), 1.35-1.44 (m, 6H), 0.72-0.78 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H).
단계 B. 중간체 131B. 4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00398
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 126A를 치환하여 중간체 3C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 회백색 고체로서 (90 mg, 0.348 mmol, 76% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 7H), 1.55-1.61 (m, 6H), 0.73-0.79 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H).
단계 C. 중간체 131C. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조.
Figure pct00399
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 131 B 및 중간체 40C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (110 mg, 0.236 mmol, 76% 수율).
MS (ESI) 443 (M+H).
실시예 131
N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 131C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (6 mg, 9.95 μmol, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.77 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.98 (br s, 4H), 2.68 (br s, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.00 (br s, 3H), 1.75-1.64 (m, 7H), 1.45-1.32 (m, 6H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 1930;
MS (ESI) 603 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 131C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00400
실시예 134
N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure pct00401
단계 A. 중간체 134A. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00402
표제 화합물을 중간체 130A 및 중간체 131B를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. (110 mg, 0.236 mmol, 76% 수율).
MS (ESI) 443 (M+H).
단계 B. 실시예 134. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 134 A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (5.5 mg, 8.77 μmol, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.83-3.50 (m, 7H), 3.27 (s, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 7H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 6H), 0.80-0.67 (m, 2H), 0.57-0.46 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 511;
MS (ESI) 602 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 134A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00403
실시예 137
N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00404
단계 A. 중간체 137A. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)아닐린의 제조
Figure pct00405
표제 화합물을 중간체 131B 및 중간체 90A를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. (72 mg, 0.149 mmol, 64% 수율)
MS (ESI) 483 (M+H).
단계 B. 실시예 137. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일) 페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 137 A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (6.9 mg, 10.61 μmol, 17% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.75 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.72 (s, 5H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.86-1.50 (m, 14H), 1.47-1.34 (m, 6H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.57-0.51 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 449;
MS (ESI) 629 (M+H).
실시예 138
N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure pct00406
단계 A. 중간체 138A. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)아닐린의 제조.
Figure pct00407
표제 화합물을 중간체 131B 및 중간체 147B를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. (110 mg, 0.236 mmol, 76% 수율).
MS (ESI) 443 (M+H).
단계 B. 실시예 138. N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 138A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (10.3 mg, 0.017 mmol, 29% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.10-2.86 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.13-1.88 (m, 5H), 1.79-1.60 (m, 6H), 1.48-1.30 (m, 7H), 1.12-1.01 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.77-0.69 (m, 2H), 0.55-0.49 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 1582;
MS (ESI) 603 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 138A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00408
실시예 141
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00409
단계 A: 중간체 141A. 3-(6-클로로피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-일) 아닐린의 제조
Figure pct00410
디옥산 (10 mL) 중 3-브로모-6-클로로피라졸로[1, 5-a]피리미딘 (600 mg, 2.58 mmol) 및 (3-아미노페닐) 보론산 (424 mg, 3.10 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (1.0 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (1644 mg, 7.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (105 mg, 0.129 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 50%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 1.430 mmol, 55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 245 (M+H).
단계 B: 중간체 141B. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00411
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 141A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (190 mg, 0.387 mmol, 72% 수율) MS (ESI) 491 (M+H).
단계 C: 실시예 141. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일) 페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 141B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (0.7 mg, 1.099 μmol, 4% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 8H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 7H), 1.25 (s, 9H).
FXR EC50 (nM) = 549.
MS (ESI) 637 (M+H).
실시예 142
N-((4-(3-(tert-부틸)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 페닐) 시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00412
단계 A. 중간체 142A. 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일) 아닐린의 제조
Figure pct00413
3-아이오도아닐린 (1.5 g, 6.85 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (0.84 g, 10.27 mmol), 산화구리 (I) (0.196 g, 1.37 mmol), KOH (0.385 g, 6.87 mmol) 및 DMSO (15 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.68 g, 3.93 mmol, 57% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) 174 (M+H).
단계 B. 중간체 142B. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)아닐린의 제조
Figure pct00414
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 142A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (220 mg, 0.524 mmol, 69% 수율).
MS (ESI) 420 (M+H).
단계 C. 실시예 142. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐) 시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 142B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (11.9 mg, 0.020 mmol, 42% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 3.72-3.55 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 3H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 8H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 6H), 1.29-1.23 (m, 9H).
FXR EC50 (nM) = 721.
MS (ESI) 566 (M+H).
실시예 143
N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일) 페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00415
단계 A: 중간체 143A. 3-(2-에톡시피리미딘-5-일) 아닐린의 제조
Figure pct00416
표제 화합물을 적절한 경우에 5-브로모-2-에톡시피리미딘 및 (3-아미노페닐) 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (0.9 g, 4.18 mmol, 71% 수율).
MS (ESI) 216 (M+H).
단계 B: 중간체 143B. 3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00417
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 143A 및 중간체 128C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (260 mg, 0.558 mmol, 74% 수율).
MS (ESI) 466 (M+H).
단계 C: 실시예 143. N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드의 제조.
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 143B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (2.1 mg, 3.42 μmol, 10% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45-7.52 (m, 1 H), 7.32 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.10-7.22 (m, 3 H), 6.70-6.78 (m, 2 H), 4.40 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 1.70-1.81 (m, 12 H), 1.43-1.54 (m, 6 H), 1.36 (t, J=6.97 Hz, 3 H).
FXR EC50 (nM) = 202.
MS (ESI) 600 (M+H).
실시예 144
4-(디플루오로메톡시)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)벤즈아미드
Figure pct00418
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 143B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다 (4.3 mg, 6.76 μmol, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 2 H), 7.63-7.71 (m, 1 H), 7.46-7.54 (m, 1 H), 7.07-7.41 (m, 5 H), 6.89-7.04 (m, 2 H), 4.40 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 1.71-1.85 (m, 12 H), 1.42-1.57 (m, 6 H), 1.36 (t, J=7.09 Hz, 3 H).
FXR EC50 (nM) = 334.
MS (ESI) 636 (M+H).
실시예 145 및 146
N-((4-(3-(tert-부틸)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(4'-에톡시-[1, 1'-비페닐]-3-일)-4-메톡시시클로헥산-1-카르복스아미드 (이성질체 I & 이성질체 II)
Figure pct00419
단계 A: 중간체 145A. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조.
Figure pct00420
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 113A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (320 mg, 0.696 mmol, 91% 수율).
MS (ESI) 460 (M+H).
실시예 145 & 146. 단계 B: 2-(5-(4-((N-(4'-에톡시-[1, 1'-비페닐]-3-일)-4-메톡시시클로헥산-1-카르복스아미도) 메틸) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸프로판-1-일륨의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 145A 및 상응하는 산을 사용하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 145: 이성질체-I: (4.2 mg, 7.01 μmol, 21% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.71 (m, 4 H), 7.43-7.54 (m, 1 H), 7.32 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 4.08 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 3.57-3.70 (m, 2 H), 3.11-3.19 (m, 3 H), 2.96-3.07 (m, 1 H), 2.15-2.27 (m, 1 H), 1.88-2.00 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 6 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.38-1.50 (m, 8 H), 1.36 (t, J=6.97 Hz, 3 H), 1.22-1.29 (m, 9 H), 0.64-0.78 (m, 2 H).
FXR EC50 (nM) = 303.
MS (ESI) 600 (M+H).
실시예 146: 이성질체-II: (8.3 mg, 0.014 mmol, 42% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.70 (m, 4 H), 7.43-7.53 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 4.02-4.14 (m, 2 H), 3.57 -3.68 (m, 2 H), 3.22-3.27 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.27-2.36 (m, 1 H), 1.72-1.95 (m, 8 H), 1.56-1.71 (m, 2 H), 1.31-1.50 (m, 11 H), 1.17-1.30 (m, 9 H), 0.98-1.11 (m, 2 H).
FXR EC50 (nM) = 402.
MS (ESI) 600 (M+H).
실시예 147
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00421
단계 A. 중간체 147A1 및 147A2. 3-시클로프로필-5-(3-니트로페닐)이속사졸 및 5-시클로프로필-3-(3-니트로페닐)이속사졸의 제조
Figure pct00422
MeOH (30 mL) 중 중간체 40A (1.7 g, 7.29 mmol)의 교반 용액에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.026 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 40%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 회백색 고체 (이성질체의 혼합물)로서 수득하였다. 이성질체를 SFC를 사용하여 분리하여 중간체 147A1 (400 mg, 1.73 mmol, 24% 수율)을 회백색 고체, MS (ESI) 231.2 (M+H)로서, 그리고 중간체 147A2 (900 mg, 3.91 mmol, 53% 수율)을 회백색 고체, MS (ESI) 231.2 (M+H)로서 수득하였다.
단계 B. 중간체 147 B. 3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00423
에탄올 (8 mL), THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 147A1 (400 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 (1704 mg, 26.1 mmol) 및 염화암모늄 (1394 mg, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 염수 용액 (10 m L)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 60%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (300 mg, 1.498 mmol, 86% 수율)을 갈색 고체, MS (ESI) 201 (M+1)로서 수득하였다.
단계 C. 중간체 147C. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)아닐린의 제조.
Figure pct00424
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 147B 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (40 mg, 0.090 mmol, 60% 수율).
MS (ESI) 447.2 (M+H).
단계 D. 실시예 147. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조.
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 147C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (3.0 mg, 5.06 μmol, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.46 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.63 (br. s., 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.96 (br. s., 2H), 1.86-1.74 (m, 6H), 1.74-1.54 (m, 6H), 1.46-1.36 (m, 6H), 1.31 -1.20 (m, 9H), 1.11-1.01 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 205;
MS (ESI) 593 (M+H).
실시예 148
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00425
단계 A. 중간체 148A. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00426
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 147B 및 중간체 88F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (40 mg, 0.090 mmol, 59% 수율).
MS (ESI) 447 (M+H).
단계 B. 실시예 148. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 148A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (3.1 mg, 5.17 μmol, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.66-7.45 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.62 (br. s., 2H), 2.39 (br. s., 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96 (br. s., 2H), 1.82-1.49 (m, 12H), 1.46-1.29 (m, 15H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 107;
MS (ESI) 593 (M+H).
실시예 149
N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00427
단계 A. 중간체 149A. 메틸 4-(5-(1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00428
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 88C를 치환하여 중간체 1A의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (900 mg, 2.61 mmol, 84% 수율).
MS (ESI) 345 (M+H).
단계 B. 중간체 149B. (4-(5-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올의 제조
Figure pct00429
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 149A를 치환하여 중간체 1B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (750 mg, 2.371 mmol, 91% 수율).
MS (ESI) 317 (M+H).
단계 C. 중간체 149C. 4-(5-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드의 제조
Figure pct00430
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 149B를 치환하여 중간체 1C의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 백색 고체로서 (600 mg, 1.871 mmol, 79% 수율).
MS (ESI) 315 (M+H).
단계 D. 중간체 149D. 3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)-N-((4-(5-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 아닐린의 제조
Figure pct00431
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 147B 및 중간체 149C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (40 mg, 0.080 mmol, 57% 수율).
MS (ESI) 499.2 (M+H).
단계 E. 실시예 149. N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 149D 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (1.5 mg, 2.327 μmol, 6% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66-7.48 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 2.37 (br. s., 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 14H), 1.49 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.45-1.29 (m, 6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.87-0.75 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 78;
MS (ESI) 645 (M+H).
실시예 150
N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00432
단계 A. 중간체 150A. 3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조.
Figure pct00433
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 147B 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (100 mg, 0.220 mmol, 55% 수율).
MS (ESI) 455.2 (M+H).
단계 B. 실시예 150. N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 150A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (5.3 mg, 8.82 μmol, 20% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.77-3.49 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 4H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 8H), 1.64-1.47 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 6H), 1.11-1.01 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 38;
MS (ESI) 601 (M+H).
실시예 151
N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00434
단계 A. 중간체 151A. N-((4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)아닐린의 제조
Figure pct00435
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 147B 및 중간체 2F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (190 mg, 0.441 mmol, 88% 수율).
MS (ESI) 431.2 (M+H).
단계 B. 실시예 151. N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 151A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (0.5 mg, 0.867 μmol, 2% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.73-3.48 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.11-1.86 (m, 5H), 1.83-1.67 (m, 9H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.48 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 1.44-1.29 (m, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.10-0.97 (m, 4H), 0.84-0.79 (m, 4H) FXR EC50 (nM) = 38;
MS (ESI) 577 (M+H).
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 151A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00436
실시예 154
N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00437
단계 A. 중간체 154A. 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00438
에탄올 (8 mL), THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 147A (900 mg, 3.91 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아연 (3834 mg, 58.6 mmol) 및 염화암모늄 (3137 mg, 58.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 염수 용액 (10 m L)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 60%B; 유량 = 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (700 mg, 3.50 mmol, 89% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
MS (ESI) 201 (M+1).
단계 B. 중간체 154B. 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00439
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 154A 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (150 mg, 0.330 mmol, 83% 수율).
MS (ESI) 455 (M+H).
단계 C. 실시예 154. N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 154B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (3.0 mg, 4.99 μmol, 11% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.73 (m, 2H), 7.57 (br. s., 2H), 6.85 (s, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 2.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.26-2.06 (m, 4H), 1.97 (br. s., 2H), 1.86-1.53 (m, 12H), 1.53-1.29 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 57;
MS (ESI) 601 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 154B 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다:
Figure pct00440
실시예 157 및 158
N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00441
단계 A. 중간체 157A. 벤질 4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00442
아세톤 (20 mL) 중 4-옥소시클로헥산-1-카르복실산 (10 g, 70.3 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (19.44 g, 141 mmol) 및 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 60%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (14 g, 60 mmol, 86% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) 233.2 (M+H).
단계 B. 중간체 157B. 벤질 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00443
THF (200 mL) 중 중간체 157A (5.5 g, 23.68 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (5.05 g, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. TBAF (7.10 mL, 7.10 mmol)를 0℃에서 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 왁스로서 부분입체이성질체 혼합물 (500 mg, 1.654 mmol, 7% 수율)로서 수득하였다.
MS (ESI) 320 (M+18).
단계 C. 중간체 157C. 4-히드록시-4-(시스 및 트랜스 이성질체의 제조의 트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복실산 (혼합물)
Figure pct00444
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 중간체 157B (500 mg, 1.654 mmol)의 교반 용액을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. Pd-C (176 mg, 0.165 mmol)를 반응물에 첨가하고, 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 (300 mg, 1.414 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.65 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
이 조 화합물을 이와 같이 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 D. 실시예 157 & 158. N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조.
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 154B 및 중간체 157C를 사용하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이성질체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
실시예 157 (1 mg, 1.542 μmol, 3% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.75 (m, 2H), 7.63-7.47 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.38 -2.27 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 4H), 1.86-1.68 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.97-0.86 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 242;
MS (ESI) 649 (M+H).
실시예 158 (1 mg, 1.542 μmol, 3% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.76 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.62 (br s, 2H), 2.23-2.05 (m, 5H), 1.83-1.69 (m, 8H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.16-1.04 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 195;
MS (ESI) 649 (M+H).
실시예 159
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00445
단계 A. 중간체 159A. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00446
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 154A 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (40 mg, 0.090 mmol, 59% 수율).
MS (ESI) 447.2 (M+H).
단계 B. 실시예 159. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 159A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (4.1 mg, 6.92 μmol, 15% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.76 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.63 (br s, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.95 (ddd, J=3.1, 3.8, 8.1 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 6H), 1.74-1.47 (m, 6H), 1.45-1.34 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 78;
MS (ESI) 593 (M+H).
하기 화합물을 적절한 경우에 중간체 159A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다:
Figure pct00447
실시예 162
N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00448
단계 A. 중간체 162A. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00449
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 154A 및 중간체 88F를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (70 mg, 0.157 mmol, 100% 수율).
MS (ESI) 447 (M+H).
단계 B. 실시예 162. N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조.
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 162A 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (6.0 mg, 10.08 μmol, 22% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.73 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.77-3.44 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.19 (tt, J=4.9, 8.4 Hz, 1H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 9H), 1.65-1.53 (m, 3H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.16-1.06 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 41;
MS (ESI) 593 (M+H).
실시예 163
N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00450
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 139C 및 상응하는 산을 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (5.0 mg, 8.49 μmol, 19% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.73 (m, 2H), 7.64-7.44 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 2.40 (br. s., 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.97 (br. s., 2H), 1.85-1.55 (m, 11H), 1.50 (d, J=15.9 Hz, 2H), 1.42-1.30 (m, 6H), 1.17-1.08 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.78-0.67 (m, 2H), 0.59-0.47 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 130;
MS (ESI) 589 (M+H).
실시예 164
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (이성질체 1)
Figure pct00451
단계 A. 중간체 164A. 3-브로모-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-플루오로아닐린의 제조
Figure pct00452
표제 화합물을 적절한 경우에 상업적으로 입수가능한 3-브로모-4-플루오로아닐린 및 중간체 105C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (140 mg, 0.315 mmol, 24% 수율).
MS (ESI) 444 (M+H).
단계 B. 중간체 164B. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure pct00453
표제 화합물을 적절한 경우에 상업적으로 입수가능한 (4-에톡시페닐)보론산 및 중간체 164A를 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (110 mg, 0.227 mmol, 63% 수율).
MS (ESI) 486 (M+H).
단계 C. 중간체 164C1 및 164C2. 벤질 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트의 제조 및 이성질체 분리
Figure pct00454
표제 화합물을 중간체 157B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하고, 이성질체 (시스 및 트랜스)를 석유 에테르 중 0에서 5% 에틸 아세테이트로부터의 구배 용리를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 80 g 칼럼)에 의해 분리하여 중간체 164C1 (이성질체 1) (1.6 g, 5.29 mmol, 22% 수율)을 황색 오일, MS (ESI) 320 (M+18)로서, 그리고 중간체 164C2 (이성질체 2) (1.5 g, 4.96 mmol, 21% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) 320 (M+18).
단계 D. 중간체 164D. 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복실산의 제조
Figure pct00455
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 중간체 164C1 (1.6 g, 5.29 mmol)의 교반 용액을 탈기하고, 아르곤으로 재충전하였다. Pd-C (0.563 g, 0.529 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수소 (1 atm, 풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (900 mg, 4.24 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 8H).
단계 E. 실시예 164. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 164B 및 중간체 164D를 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (8.0 mg, 0.012 mmol, 28% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.47 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74-3.46 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.14 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29-1.08 (m, 2H).
FXR EC50 (nM) = 271;
MS (ESI) 680.3 (M+1).
실시예 165
N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (이성질체 2)
Figure pct00456
단계 A. 중간체 165A. (1r,4r)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 시클로헥산-1-카르복실산의 제조
Figure pct00457
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 164C2 (이성질체 2)를 치환하여 중간체 164D의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (400 mg, 1.885 mmol, 63% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br. s, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.56-2.59 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 4H), 1.54-1.65 (m, 4H).
단계 B. 실시예 165. N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 164B 및 중간체 165A를 치환하여 실시예 5의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: (7.9 mg, 0.012 mmol, 28% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.48 (m, 3H), 7.43 (td, J=4.3, 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72-3.53 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 5H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 11H).
FXR EC50 (nM) = 263;
MS (ESI) 680.3 (M+1).
실시예 166
N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00458
단계 A. 중간체 166A. 3-브로모-N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-플루오로아닐린의 제조
Figure pct00459
표제 화합물을 적절한 경우에 상업적으로 입수가능한 3-브로모-4-플루오로아닐린 및 중간체 69C를 치환하여 중간체 1F의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다: 갈색 왁스로서 (250 mg, 0.573 mmol, 57% 수율).
MS (ESI) 438 (M+2).
단계 B. 중간체 166B. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-옥소시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pct00460
DCM (10 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 4-옥소시클로헥산-1-카르복실산 (500 mg, 3.52 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.65 mL, 7.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-옥소시클로헥산-1-카르보닐 클로라이드. DCM (2 mL) 중 중간체 166A (150 mg, 0.344 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.15 mL, 1.031 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 상기에서 제조된 4-옥소시클로헥산-1-카르보닐 클로라이드 (83 mg, 0.516 mmol)를 이 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수 (5 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (100 mg, 0.178 mmol, 52% 수율)을 갈색 왁스로서 수득하였다.
MS (ESI) 560 (M+1).
단계 C. 중간체 166C. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-옥소시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00461
표제 화합물을 적절한 경우에 중간체 166B 및 (4-에톡시페닐) 보론산을 치환하여 중간체 87B의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 갈색 왁스로서 제조하였다 (60 mg, 0.100 mmol, 70% 수율).
MS (ESI) 602.2 (M+H).
단계 D. 실시예 166. N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드의 제조
THF (2 mL) 중 중간체 166C (80 mg, 0.133 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.07 mL, 0.199 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 grad.; 0% B에서 30%B; 유량 =340 mL/분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물 (3.1 mg, 5.02 μmol, 4% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.47 (m, 3H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 6H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 10H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.21 (m, 10H), 1.11-1.00 (m, 5H).
FXR EC50 (nM) = 1076;
MS (ESI) 618.2 (M+1).
생물학적 평가
본 발명의 예시된 화합물을 일시적인 인간 FXR/Gal4-루시페라제 리포터 검정에서 시험하였고, 검정 결과를 표 1에 기재하였다.
Gal4-hFXR 융합 구축물 리포터 시스템을 1차 검정으로서 사용하여 화합물 활성을 특징화하였다. 반딧불이 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 5 카피의 Gal4 프로모터 반응 요소를 포함하는 구축물을 HEK293 세포에서 안정하게 발현시켰다. 이러한 리포터 세포주를 가습 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 1% 페니실린-스트렙토마이신 (P/S) 용액, 500 μg/ml 제오신 및 10% 목탄/덱스트란-처리된 태아 소 혈청 (cs-FBS)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM; 깁코(Gibco))에서 유지시켰다. pcDNA3.1 벡터 내의 인간 시토메갈로바이러스 프로모터가 인간 FXR로부터의 리간드 결합 도메인에 융합된 Gal4 전사 인자로부터의 DNA 결합 도메인으로 구성된 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 발현을 지시하는 또 다른 플라스미드를 구축하였다.
형질감염 전날, 배양물 중의 리포터 세포를 트립신에 의해 플레이트로부터 탈착시키고, 다음날 아침 대략 90% 전면생장률을 달성하기에 충분한 밀도로 T75 플라스크 내에 플레이팅한다. 25 μg의 pcDNA3.1-Gal4-FXR 플라스미드를 1.87 mL의 Opti-MEM (써모-피셔(Thermo-Fisher)) 내로 및 40 μL의 리포펙타민 2000 (써모-피셔)을 1.87 mL의 Opti-MEM 내로 개별적으로 희석한 다음, 희석된 DNA 용액을 희석된 리포펙타민 2000 용액 내로 첨가하고, 실온에서 15-20분 동안 인큐베이션함으로써 형질감염 시약을 제조한다. 혼합물을 세포로 전달하기 직전에 DMEM, 10% cs-FBS 및 1% P/S로 구성된 용액 10 mL로 추가로 희석한다. 유지 배양 배지를 세포로부터 흡인하고, 최종 형질감염 혼합물을 첨가한 후에, 세포를 가습 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 이러한 프로토콜은 규모 확대될 수 있고, 일시적으로 형질감염된 세포는 검정-제조 포맷으로 동결보존될 수 있다.
화합물 시험을 위해, 100 nL의 화합물 (DMSO 중 연속 희석물)을 코닝(Corning)/코스타(Costar) 투명 바닥 384-웰 백색 플레이트의 웰 내로 에코 음향 분배기 (랩사이트(Labcyte))에 의해 분배한다. 형질감염된 세포를 수거하고, 계수하고, 25 μL 중 10-25,000개의 세포가 384-웰 화합물 검정 플레이트의 각각의 웰에 플레이팅되도록 희석한다. 화합물-처리된 세포를 가습 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 다음날 아침 25 μL의 스테디-글로 (프로메가(Promega))를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 혼합물을 진탕시키면서 15분 동안 인큐베이션하고, 엔비전 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정한다. DMSO 단독으로 처리된 세포로부터의 배경 카운트를 모든 미가공 카운트로부터 차감하고, 보정된 값을 8 μM GW-4064로 달성된 대조군 반응의 백분율로 전환시킨다. 이들 데이터를 4-파라미터 로그 효능제-반응 방정식에 피팅하여 EC50 값을 계산하였다.
급성 마우스 생체내 검정:
체중 25-28g의 수컷 C57BL6/NTac 마우스를 타코닉 랩스(Taconic Labs) (뉴욕주 허드슨)로부터 구입하고, 테크라드 글로벌 18% 단백질 설치류 식이 (하를란 래보러토리즈(Harlan Laboratories))를 유지한다. 1주 순응 후, 마우스를 체중 기준으로 군으로 분류한다. 마우스에게 단일 경구 용량의 비히클 또는 실험 화합물을 투여하였다. 투여 1시간 후 및 연구 종료시 (6시간)에 악하 정맥을 통해 수집된 혈액으로부터 유래된 혈장에서 전신 화합물 노출을 평가한다. 연구 종료시, 동물을 안락사시키고 신속하게 해부한다. 간의 내측엽을 분할하고, 이 중 한 절반은 균질화시켜 화합물 노출에 대해 분석하고, 다른 절반은 RNA레이터 (써모-피셔 사이언티픽(Thermo-Fisher Scientific))에 저장한다. 회장을 또한 해부하고 RNA레이터에 보존한다. RNA레이터 중의 조직 샘플을 엠피 바이오메디칼스(MP Biomedicals)의 비드로 균질화시킨다. 매그맥스-96 총 RNA 단리 키트 (써모-피셔 사이언티픽)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 RNA를 추출한다. 나노-드롭 8000 분광광도계 (써모 피셔)로 RNA 농도를 결정한다. 인비트로젠(Invitrogen)의 슈퍼스크립트(SuperScript)® VILO cDNA 합성 키트를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 역전사를 수행한다. 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)의 택맨 PCR 마스터 혼합물을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 실시간 PCR을 수행한다. 모든 프라이머는 써모-피셔 사이언티픽으로부터 구입하였다. 분석된 마우스 유전자는 간에서의 Nr0b2 (이는 소형 이종이량체 파트너, SHP를 코딩함), Abcb11 (이는 담즙 염 배출 펌프, BSEP를 코딩함), Cyp7a1 및 Cyp8b1을 포함하고, 회장에서의 Fgf15, Fabp6 (이는 회장 담즙산 결합 단백질, I-BABP를 코딩함), Slc51a (이는 유기 용질 수송체 알파 서브유닛, OSTA를 코딩함), 및 Slc51b (이는 유기 용질 수송체 베타 서브유닛, OSTB를 코딩함)를 포함한다. FGF15 유전자 발현에서의 통계적으로 유의한 변화는 배수 증가로서 표현하고, CYP7A1 발현은 비히클 대조군 대비 퍼센트 감소로서 표현한다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 제공되고 그에 제한되지 않는 것으로 의도되는 상기 예시적인 실시양태의 기재에 따라 명백해질 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
생물학적 평가
본 발명의 예시된 화합물을 일시적인 인간 FXR/Gal4-루시페라제 리포터 검정에서 시험하였고, 검정 결과를 본원 상기의 실시예 섹션에 기재하였다.
Gal4-hFXR 융합 구축물 리포터 시스템을 1차 검정으로서 사용하여 화합물 활성을 특징화하였다. 반딧불이 루시페라제 리포터 cDNA의 상류에 5 카피의 Gal4 프로모터 반응 요소를 포함하는 구축물을 HEK293 세포에서 안정하게 발현시켰다. 이러한 리포터 세포주를 가습 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 1% 페니실린-스트렙토마이신 (P/S) 용액, 500 μg/ml 제오신 및 10% 목탄/덱스트란-처리된 태아 소 혈청 (cs-FBS)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM; 깁코)에서 유지시켰다. pcDNA3.1 벡터 내의 인간 시토메갈로바이러스 프로모터가 인간 FXR로부터의 리간드 결합 도메인에 융합된 Gal4 전사 인자로부터의 DNA 결합 도메인으로 구성된 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 발현을 지시하는 또 다른 플라스미드를 구축하였다.
형질감염 전날, 배양물 중의 리포터 세포를 트립신에 의해 플레이트로부터 탈착시키고, 다음날 아침 대략 90% 전면생장률을 달성하기에 충분한 밀도로 T75 플라스크 내에 플레이팅한다. 25 μg의 pcDNA3.1-Gal4-FXR 플라스미드를 1.87 mL의 Opti-MEM (써모-피셔) 내로 및 40 μL의 리포펙타민 2000 (써모-피셔)을 1.87 mL의 Opti-MEM 내로 개별적으로 희석한 다음, 희석된 DNA 용액을 희석된 리포펙타민 2000 용액 내로 첨가하고, 실온에서 15-20분 동안 인큐베이션함으로써 형질감염 시약을 제조한다. 혼합물을 세포로 전달하기 직전에 DMEM, 10% cs-FBS 및 1% P/S로 구성된 용액 10 mL로 추가로 희석한다. 유지 배양 배지를 세포로부터 흡인하고, 최종 형질감염 혼합물을 첨가한 후에, 세포를 가습 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 이러한 프로토콜은 규모 확대될 수 있고, 일시적으로 형질감염된 세포는 검정-제조 포맷으로 동결보존될 수 있다.
화합물 시험을 위해, 100 nL의 화합물 (DMSO 중 연속 희석물)을 코닝/코스타 투명 바닥 384-웰 백색 플레이트의 웰 내로 에코 음향 분배기 (랩사이트)에 의해 분배한다. 형질감염된 세포를 수거하고, 계수하고, 25 μL 중 10-25,000개의 세포가 384-웰 화합물 검정 플레이트의 각각의 웰에 플레이팅되도록 희석한다. 화합물-처리된 세포를 가습 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 다음날 아침 25 μL의 스테디-글로 (프로메가)를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 혼합물을 진탕시키면서 15분 동안 인큐베이션하고, 엔비전 (퍼킨 엘머) 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정한다. DMSO 단독으로 처리된 세포로부터의 배경 카운트를 모든 미가공 카운트로부터 차감하고, 보정된 값을 8 μM GW-4064로 달성된 대조군 반응의 백분율로 전환시킨다. 이들 데이터를 4-파라미터 로그 효능제-반응 방정식에 피팅하여 EC50 값을 계산한다.
생체내 시험 예: 급성 마우스 PK/PD
체중 25-28g의 수컷 C57BL6/NTac 마우스를 타코닉 랩스 (뉴욕주 허드슨)로부터 구입하고, 테크라드 글로벌 18% 단백질 설치류 식이 (하를란 래보러토리즈)를 유지한다. 1주 순응 후, 마우스를 체중 기준으로 군으로 분류한다. 마우스에게 단일 경구 용량의 비히클 또는 실험 화합물을 투여한다. 투여 1시간 후 및 연구 종료시 (6시간)에 악하 정맥을 통해 수집된 혈액으로부터 유래된 혈장에서 전신 화합물 노출을 평가한다. 연구 종료시, 동물을 안락사시키고 신속하게 해부한다. 간의 내측엽을 분할하고, 이 중 한 절반은 균질화시켜 화합물 노출에 대해 분석하고, 다른 절반은 RNA레이터 (써모-피셔 사이언티픽)에 저장한다. 회장을 또한 해부하고 RNA레이터에 보존한다. RNA레이터 중의 조직 샘플을 엠피 바이오메디칼스의 비드로 균질화시킨다. 매그맥스-96 총 RNA 단리 키트 (써모-피셔 사이언티픽)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 RNA를 추출한다. 나노-드롭 8000 분광광도계 (써모 피셔)로 RNA 농도를 결정한다. 인비트로젠의 슈퍼스크립트® VILO cDNA 합성 키트를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 역전사를 수행한다. 어플라이드 바이오시스템즈 택맨 PCR 마스터 혼합물을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 실시간 PCR을 수행한다. 모든 프라이머는 써모-피셔 사이언티픽으로부터 구입한다. 분석된 마우스 유전자는 간에서의 Nr0b2 (이는 소형 이종이량체 파트너, SHP를 코딩함), Abcb11 (이는 담즙 염 배출 펌프, BSEP를 코딩함), Cyp7a1 및 Cyp8b1을 포함하고, 회장에서의 Fgf15, Fabp6 (이는 회장 담즙산 결합 단백질, I-BABP를 코딩함), Slc51a (이는 유기 용질 수송체 알파 서브유닛, OSTA를 코딩함), 및 Slc51b (이는 유기 용질 수송체 베타 서브유닛, OSTB를 코딩함)를 포함한다. FGF15 유전자 발현에서의 통계적으로 유의한 변화는 배수 증가로서 표현하고, CYP7A1 발현은 비히클 대조군 대비 퍼센트 감소로서 표현한다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 제공되고 그에 제한되지 않는 것으로 의도되는 상기 예시적인 실시양태의 기재에 따라 명백해질 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
    Figure pct00462

    여기서
    X1은 CR5a 또는 N이고;
    X2는 CR5b 또는 N이고;
    X3은 CR5c 또는 N이고;
    X4는 CR5d 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 CH2 또는 O이고; 단 Z1 및 Z2 중 적어도 1개는 CH2이고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0, 1, 또는 2이고;
    d는 0, 1, 또는 2이고; 단 a, b, 및 d가 각각 0인 경우에, Z1 및 Z2는 각각 CH2이고;
    Q는 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 4개의 R1로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-6 알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxS(O)2(C1-6 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 카르보시클릴), -O(C3-6 시클로알킬), -O(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)0-3(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 및 알키닐은 0 내지 4개의 R1a로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 4개의 R1b로 치환되고;
    각각의 R1a는 독립적으로 할로, 히드록실, -NRwRw, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, 또는 -NRxC(O)Ry이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 또는 -NRxC(O)(C1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R1a로 치환되고;
    R2는 C6-8 카르보시클릴, 6- 내지 7-원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 페닐, 및 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -NRxRx, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 플루오로알킬), -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, 또는 -P(O)RyRy이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R2a로 치환되고;
    각각의 R2b는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)NRwRw, -NRxC(O)Ry, -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R2a로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나, 또는 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    A는
    (i) 시아노;
    (ii) 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 또는
    Figure pct00463

    이고;
    각각의 R4a는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, -(CH2)0-3NH(C1-6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-6 알킬)2, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 및 알키닐은 0 내지 6개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
    R4b는 C1-6 알킬, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 0 내지 6개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
    각각의 R4c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -S(O)2(C1-3 알킬), 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
    각각의 R4d는 독립적으로 할로, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시이고;
    각각의 R4e는 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R4d로 치환되고;
    각각의 R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 0 내지 6개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R5e로 치환된 C1-6 알콕시, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2NRzRz, 또는 0 내지 3개의 R5f로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5e는 독립적으로 할로, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시이고;
    각각의 R5f는 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R5e로 치환되고;
    각각의 Rw는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하고;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    Ry는 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    각각의 Rz는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rz는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1로 치환되고;
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, 시아노, 히드록실, 옥소, -NRxRx, C1-5 알킬, C1-4 알콕시, -NRx(C1-4 알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2(C1-4 알킬), -S(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxS(O)2(C1-4 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, -P(O)RyRy, -(CH2)0-3(C3-6 카르보시클릴), -O(C3-6 시클로알킬), -O(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴), 또는 -(CH2)0-3(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R1a로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 0 내지 3개의 R1b로 치환되고;
    각각의 R1a가 독립적으로 F, Cl, 히드록실, -NRwRw, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 또는 -C(O)OH이고;
    각각의 R1b가 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, 또는 -NRxC(O) (C1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R1a로 치환되고;
    R2가 시클로헥실, 페닐, 또는 6-원 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 페닐, 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
    각각의 R2a가 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, -NRxRx, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)Ry, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2(C1-3 플루오로알킬), -NRxS(O)2(C1-3 알킬), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2NRzRz, 또는 -P(O)RyRy이고;
    각각의 R2b가 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NRxRx, -NRxC(O)O(C1-3 알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 또는 -S(O)2(C1-3 알킬)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 6개의 R2a로 치환되고;
    A가
    (i) 시아노;
    (ii) 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴; 또는
    Figure pct00464

    이고;
    각각의 R4a가 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CH2)0-3NH(C1-6 알킬), -(CH2)0-3N(C1-6 알킬)2, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
    R4b가 C1-4 알킬, -(CH2)0-3(C3-6 시클로알킬), 또는 -(CH2)0-3(4- 내지 6-원 헤테로시클릴)이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 0 내지 4개의 R4d로 치환되고, 각각의 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 0 내지 3개의 R4e로 치환되고;
    각각의 R4c가 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    각각의 R4d가 독립적으로 F, Cl, 히드록실, -NRxRx, 옥소, 시아노, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 플루오로알콕시이고;
    각각의 R4e가 독립적으로 F, Cl, 옥소, 시아노, 히드록실, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 0 내지 4개의 R4d로 치환되고;
    각각의 R5a, R5b, R5c, 및 R5d가 독립적으로 수소, F, Cl, 히드록시, 시아노, 0 내지 4개의 R5e로 치환된 C1-3 알킬, 0 내지 4개의 R5e로 치환된 C1-3 알콕시, -C(O)ORx, -C(O)NRwRw, -S(O)2Ry, -S(O)2NRzRz, 또는 0 내지 3개의 R5f로 치환된 페닐이고;
    각각의 Rw가 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하고;
    각각의 Rx가 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    Ry가 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    각각의 Rz가 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이거나; 또는 대안적으로 2개의 Rz는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리 모이어티를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    X1이 CH이고;
    X2가 CH이고;
    X3이 CR5c이고;
    X4가 CR5d이고;
    a가 0 또는 1이고;
    b가 0 또는 1이고;
    d가 0 또는 1이고;
    Z1 및 Z2가 각각 CH2이고;
    Q가 시클로프로필, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 2개의 R1로 치환되고;
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, 옥소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, 시클로프로필, -CH2(시클로프로필), -O(시클로프로필), 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R2가 시클로헥실, 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이고, 각각은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
    각각의 R2b가 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐이고;
    R3a가 수소 또는 -CH3이고;
    R3b가 수소이고;
    A가
    (i) 시아노;
    (ii) 각각 0 내지 2개의 R4a로 치환되는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴; 또는
    (iii) -C(O)NH(시클로프로필)
    이고;
    각각의 R4a가 독립적으로 -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 트리플루오로메틸시클로부틸, 트리플루오로메틸-히드록시시클로부틸, 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R5c 및 R5d 중 1개가 수소 또는 F이고, R5c 및 R5d 중 다른 것은 수소인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    X1이 CH이고;
    X2가 CH이고;
    X3이 CH이고;
    X4가 CH 또는 CF이고;
    Z1 및 Z2가 각각 CH2이고;
    a, b, 및 d가 각각 0이거나; 또는 a, b, 및 d는 각각 1이고;
    Q가 시클로프로필, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 2개의 R1로 치환되고;
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, 옥소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CHF2, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -P(O)(CH3)2, 시클로프로필, -CH2(시클로프로필), -O(시클로프로필), 또는 테트라히드로피라닐이고;
    R2가 시클로헥실, 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이고, 각각은 0 내지 3개의 R2b로 치환되고;
    각각의 R2b가 독립적으로 F, Cl, 히드록실, 옥소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCHF2, -C(O)OC(CH3)3, 또는 피페리디닐이고;
    R3a가 수소 또는 -CH3이고;
    R3b가 수소이고;
    A가
    (i) 시아노;
    (ii) 각각 0 내지 2개의 R4a로 치환되는 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴; 또는
    (iii) -C(O)NH(시클로프로필)
    이고;
    각각의 R4a가 독립적으로 -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH3, -C(CH3)2F, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 트리플루오로메틸시클로부틸, 트리플루오로메틸-히드록시시클로부틸, 또는 테트라히드로피라닐인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, A가 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, A가 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 각각은 0 내지 2개의 R4a로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, A가 0 내지 3개의 R4a로 치환되며 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이고; 각각의 Z1 및 Z2가 CH2인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (1);
    메틸 5-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2);
    N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드 (3);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (4);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (5);
    N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (6);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (7);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (8);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (9);
    N-(3-(2-에톡시옥사졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (10);
    N-(3-(5-메톡시이소옥사졸-3-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (11);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-메톡시이소옥사졸-3-일) 페닐)시클로헥산카르복스아미드 (12);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (13);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (14);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (15);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (16);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (17);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (18);
    에틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도) 페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (19);
    에틸 2-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (20);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(4-(2-히드록시프로판-2-일)옥사졸-2-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (21);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (22);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (23);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (24);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (25);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필옥사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (26);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시이소옥사졸-3-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (27);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (28);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (29);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-프로필옥사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (30);
    에틸 4-(3-(N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산카르복스아미도)페닐)티아졸-2-카르복실레이트 (31);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (32);
    N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (33);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (34);
    N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-메틸옥사졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)시클로헥산카르복스아미드 (35);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (36);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (37);
    tert-부틸 4-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)(3-(4-(디플루오로메틸)옥사졸-2-일)페닐)카르바모일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (38);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (39);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2h-피란-4-카르복스아미드 (40);
    N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (41);
    N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (42);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (43);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (44);
    N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (45);
    N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (46);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (47);
    tert-부틸 4-(((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) (3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일) 페닐)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (48);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-(메톡시메틸)티아졸-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (49);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (50);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (51);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (52);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일) 페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (53);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (54);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (55);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)모르폴린-4-카르복스아미드 (56);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 피페리딘-1-카르복스아미드 (57);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미드 (58);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (59);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (60);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드 (61);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드, 라세미체 (62);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르복스아미드 (63);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드 (64);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드, 라세미체 (65);
    N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(4-시클로프로필티아졸-2-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (66);
    N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드 (67);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (68);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (69);
    N-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드 (70-71);
    N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (72);
    N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드 (73);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산카르복스아미드 (74);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드 (75);
    N-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산 카르복스아미드 (76);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(4-에톡시피리딘-2-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드 (77);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산 카르복스아미드 (78);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (79);
    N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (80);
    N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (81);
    4,4-디플루오로-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (82);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (83);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리미딘-4-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (84);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(2-메톡시피리미딘-4-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (85);
    N-(3-(2-시클로프로폭시피리미딘-4-일)페닐)-N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (86);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (87);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (88);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (89);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (90);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (91);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드, 라세미체 (92);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일) 페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (93);
    N-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-(1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)시클로헥산카르복스아미드 (94-95);
    N-((3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미드 (96);
    N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (97);
    N-시클로프로필-4-((N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로헥산카르복스아미도) 메틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드 (98);
    N-((4-시아노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐) 시클로헥산카르복스아미드 (99);
    N-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-((4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산카르복스아미드 (100);
    메틸 2-(3-(N-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산카르복스아미도)페닐) 시클로프로판-1-카르복실레이트 (101-102);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (103);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (104);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (105);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-플루오로페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (106);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(6-플루오로-4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (107);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (108);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (109);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (110);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (111);
    N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (112);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (113);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (114);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (115);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (116);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (117);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (118);
    N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (119);
    N-(3-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아미드 (120);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-[1,1'-비페닐]-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (121);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(디메틸포스포릴)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (122);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (123);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일) 페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (124);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3,5-디클로로-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)벤즈아미드 (125);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-클로로-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐) 벤즈아미드 (126);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (127);
    N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일) 메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (128);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (129);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (130);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐) 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (131);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (132);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일) 페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (133);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (134);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (135);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-1-메틸-N-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (136);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로-N-(3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (137);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (138);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (139);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (140);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (141);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4, 4-디플루오로-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)시클로헥산-1-카르복스아미드 (142);
    N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드 (143);
    4-(디플루오로메톡시)-N-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)페닐)-N-((4-(5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)벤즈아미드 (144);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-[1, 1'-비페닐]-3-일)-4-메톡시시클로헥산-1-카르복스아미드 (145-146);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (147);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (148);
    N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로-N-((4-(5-(1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (149);
    N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (150);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (151);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (152);
    N-((4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (153);
    N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (154);
    N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (155);
    N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (156);
    N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 시클로헥산-1-카르복스아미드 (157-158);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (159);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (160);
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (161);
    N-((4-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (162);
    N-((4-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(5-시클로프로필이속사졸-3-일)페닐)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아미드 (163);
    N-((4-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (164-165); 또는
    N-((4-(3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(4'-에톡시-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-히드록시-4-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드 (166)
    인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 염 또는 용매화물.
  9. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 병리학적 섬유증, 암, 염증성 장애, 대사 또는 담즙정체성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, 병리학적 섬유증이 간 섬유증, 신섬유증, 담도 섬유증 또는 췌장 섬유증인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC) 또는 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
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