CN113677666A - 作为类法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中Q是C2‑6烯基或C2‑6炔基，各自被零至2个R1取代；并且其他变量是如本文所定义的。这些化合物调节类法尼醇X受体(FXR)的活性，例如作为激动剂。还公开了包含这些化合物的药物组合物和通过使用所述化合物和药物组合物治疗与FXR调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症例诸如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性障碍。

Description

作为类法尼醇X受体调节剂的经取代的双环化合物
本申请要求2019年2月15日提交的美国临时申请序列号62/806,042的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。
说明
本发明总体上涉及可用作类法尼醇X受体(FXR)调节剂的酰胺化合物、包含此类化合物的药物组合物以及其在疗法中、尤其是在治疗或预防指示用FXR调节剂的疾病、障碍和病症中的用途。
FXR或NR1H4(核受体亚家族1，H组，成员4)是一种核受体，其可以以配体依赖性方式激活特定靶基因的表达。FXR在肝脏、整个胃肠道、结肠、卵巢、肾上腺、肾脏以及人类的胆囊和胆管树中表达。FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成异源二聚体，并且与靶基因中的特定反应元件结合以调节基因转录(B.M.Forman等人,Cell 1995；81:687；W.Seol等人,Mol.Endocrinol.1995；9:72)。FXR/RXR异源二聚体典型地与被单个核苷酸(即，IR-1序列)隔开的共有六核苷酸序列(AGGTCA)的反向重复序列结合。FXR的相关生理配体是胆汁酸，包括鹅去氧胆酸及其牛磺酸缀合物(D.J.Parks等人,Science 1999；284:1365；M.Makishima等人,Science 1999；284:1362)。FXR的激活调节多个基因的表达，所述基因编码参与胆汁酸合成、内流、和从肝脏和肠道外流的酶和转运蛋白，导致负反馈回路中总内源性胆汁酸的净减少。FXR通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(灵长类动物)的表达参与旁分泌和内分泌信号传导，所述细胞因子还可以有助于调节胆汁酸浓度(Holt等人,Genes Dev.2003；17:1581；Inagaki等人,Cell Metab 2005；2:217)。因此，FXR被认为是胆汁酸稳态的主要调节因子。
FXR激动剂的一种用途是治疗胆汁酸失调的疾病，包括可能导致纤维化、肝硬化、胆管癌、肝细胞癌、肝功能衰竭和死亡的胆汁郁积性疾病(例如，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎)。虽然肝脏中胆汁酸浓度升高具有有害作用，但胆汁酸还影响小肠的微生物群落和完整性。人或啮齿动物的胆汁流动阻塞会引起肠道细菌增殖和粘膜损伤，这可能导致细菌易位跨过粘膜屏障和全身感染(Berg,Trends Microbiol.1995；3:149-154)。缺乏FXR的小鼠具有增加的回肠细菌水平和受损的上皮屏障，而肠道FXR的激活在防止细菌过度生长和维持肠道上皮完整性方面起重要作用(Inagaki等人,Proc Natl Acad Sci 2006；103:3920-3925)。随着时间的推移，FXR缺失小鼠会自发地发展出肝细胞癌，并且这可以通过肠道中FXR的选择性重新激活来根除(Degirolamo等人,Hepatology 61:161-170)。用小分子激动剂药理学激活FXR或FXR在肠道中的转基因表达可以使胆汁酸浓度正常化，降低肝胆管中的细胞增殖，并且减少胆汁郁积啮齿动物模型中的炎症细胞浸润、坏死区域和肝纤维化(Liu等人,J.Clin.Invest.2003；112:1678-1687；Modica等人,Gastroenterology.2012；142:355-365)。在胆汁郁积的临床前模型中观察到的这些有益作用中的一些已转移至人类患者，并且FXR激动剂奥贝胆酸(OCA或OCALIVATM)已被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm)。
除了控制胆汁酸稳态外，FXR激动剂还调节数百种基因的肝脏表达，所述基因编码参与胆固醇和脂质代谢和运输、葡萄糖稳态、炎症、趋化性和凋亡等通路的蛋白质(Zhan等人,PLoS One 2014；9:e105930；Ijssennagger等人,J Hepatol 2016；64:1158-1166)。与对基因表达的这些广泛影响一致，还在纤维化、癌症、炎性疾病和代谢障碍(包括血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和代谢综合征)的临床前模型中研究了FXR激动剂(Crawley,Expert Opin.Ther.Patents 2010；20:1047-1057)。
也正在人临床试验中研究FXR激动剂用于治疗NAFLD，NAFLD是脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相关并发症的更晚期形式。NAFLD是当今世界上慢性肝病最常见的原因之一(Vernon等人,Aliment Pharmacol Ther 2011；34:274-285)。发展NAFLD的风险因素包括肥胖症、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。在患有NAFLD的T2DM患者的6周临床试验中，FXR激动剂OCA在统计学上显著改善了胰岛素敏感性并且减轻了体重，显示出对这些风险因素中的一些的有益作用(Mudaliar等人,Gastroenterology 2013；145:574-582)。NASH是NAFLD的最严重和进行性的形式，并且包括肝脂肪变性、炎症和气球样变性伴有不同量的细胞周围纤维化的组织学发现(Sanyal等人,Hepatology 2015；61:1392-1405)。在患有NASH的患者的72周临床试验中，如通过肝活检组织学分析所评估的，OCA在统计学上显著改善了肝脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化(Neuschwander-Tetri等人,Lancet 2015；385:956-965)。鉴于NASH是美国肝细胞癌(HCC)和肝移植的第二大主要原因，这些数据还表明FXR激动剂潜在地显示出对临床结局的益处(Wong等人,Hepatology2014；59:2188-2195)。
本发明提供了用于治疗有需要的患者的与类法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、障碍或病症的新型化合物。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其亚属和种类，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，它们可用作FXR调节剂。
在另一个方面，本发明还提供了用于制造本发明化合物的方法和中间体。
在另一个方面，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
在另一方面，本发明的化合物可以单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合用于疗法中。
通过向患者施用治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，本发明的化合物可以用于治疗需要这种治疗的患者的与类法尼醇X受体(FXR)的活性相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症可能与病理性纤维化相关。本发明的化合物可以单独地使用，与一种或多种本发明化合物组合使用，或与一种或多种(例如，一种至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可以作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)的疾病、障碍或病症。本发明的化合物可以作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的化合物可以用于制造治疗需要这种治疗的患者的疾病、障碍或病症的药剂。
从以下具体实施方式和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
附图说明
通过参照以下所描述的附图来说明本发明。
图1示出了通用反应方案12。
图2示出了通用反应方案13。
图3示出了通用反应方案15。
图4示出了通用反应方案23。
具体实施方式
本申请提供了根据式(I)的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐及溶剂化物形式。本申请还提供了药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物、以及任选地至少一种另外的治疗剂。另外，本申请提供了用于通过向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物并且任选地与至少一种另外的治疗剂的组合来治疗患有FXR调节的疾病或障碍的患者的方法，所述疾病或障碍例如像胆汁性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、和胰腺纤维化。
本发明的第一方面提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003299950140000041
或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
X1是CR5a或N；
X2是CR5b或N；
X3是CR5c或N；
X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的零、1或2个是N；
Z1和Z2独立地是CH2或O；条件是Z1和Z2中的至少一个是CH2；
a是零或1；
b是零、1、或2；
d是零、1、或2；条件是当a、b和d各自是零时，Z1和Z2各自是CH2；
Q是选自3至8元碳环基、6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至4个R1取代；
每个R1独立地是氢、卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-6烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6元杂环基)、-(CH2)0-3(4至6元杂环基)、或-(CH2)0-3(5或6元杂芳基)，其中所述烷基、烷氧基、烯基和炔基中的每一个被零至4个R1a取代并且所述环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个被零至4个R1b取代；
每个R1a独立地是卤基、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、或-NRxC(O)Ry；
每个R1b独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R1a取代；
R2是C6-8碳环基、6至7元杂环基、苯基、或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R2b取代；
每个R2a独立地是卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-P(O)RyRy；
每个R2b独立地是卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRwRw、-NRxC(O)Ry、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或C3-6环烷基，或R3a和R3b与它们附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A是：
(i)氰基；
(ii)被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(ii)
Figure BDA0003299950140000061
Figure BDA0003299950140000062
每个R4a独立地是卤基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基、烷氧基、烯基和炔基中的每一个被零至6个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
R4b是C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至6个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、4至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基；
每个R4d独立地是卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
每个R4e独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、卤基、羟基、氰基、被零至6个R5e取代的C1-6烷基、被零至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz、或被零至3个R5f取代的苯基；
每个R5e独立地是卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
每个R5f独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R5e取代；
每个Rw独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
Ry是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；X4是CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000071
此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d中的一个是F、Cl、氰基、或-OCH3；并且R5a、R5b、R5c和R5d中的三个是氢。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是N；X2是CR5b；X3是CR5c；并且X4是CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000081
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CR5a；X2是N；X3是CR5c；并且X4是CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000082
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CR5a；X2是CR5b；X3是N；并且X4是CR5d。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000083
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；并且X4是N。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000091
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；X4是CR5d；并且Z1和Z2各自是CH2。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000092
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；X4是CR5d；Z1和Z2各自是CH2；并且a、b和d各自是1。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000093
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a是1；b是1；并且d是1。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000101
此实施方案中包括这样的化合物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；并且X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的零或1个是N。
此实施方案中还包括这样的化合物，其中X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；并且X4是CR5d。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d选自氢和F，条件是R5a、R5b、R5c和R5d中的零或1个是F。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a是1；b是1；d是1；Z1是CH2；并且Z2是CH2。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000102
此实施方案中包括这样的化合物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；并且X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的零或1个是N。此实施方案中还包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d选自氢和F，条件是R5a、R5b、R5c和R5d中的零或1个是F。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a是1；b是1；d是1；Z1是CH2；并且Z2是O。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000103
此实施方案中包括这样的化合物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；并且X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的零或1个是N。此实施方案中还包括这样的化合物，其中X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；并且X4是CR5d。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d选自氢和F，条件是R5a、R5b、R5c和R5d中的零或1个是F。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a是1；b是1；d是1；Z1是O；并且Z2是CH2。此实施方案的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003299950140000111
此实施方案中包括这样的化合物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；并且X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的零或1个是N。此实施方案中还包括这样的化合物，其中X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；并且X4是CR5d。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中R5a、R5b、R5c和R5d选自氢和F，条件是R5a、R5b、R5c和R5d中的零或1个是F。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是选自3至8元碳环基、苯基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至3个R1取代；
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，Q是被零至4个R1取代的3至8元碳环基。此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是被零至4个R1取代的C3-6环烷基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是被零至4个R1取代的6至10元芳基。此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是苯基或萘基，各自被零至4个R1取代。此实施方案中还包括这样的化合物，其中Q是被零至3个R1取代的苯基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是被零至4个R1取代的4至10元杂环基。此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是被零至4个R1取代的4至6元杂环基。此实施方案中还包括这样的化合物，其中Q是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、或吗啉基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是被零至4个R1取代的5至10元杂芳基。此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是被零至4个R1取代的5至6元杂芳基。此实施方案中还包括这样的化合物，其中Q是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、或噻吩并[3,2-b]吡啶基。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中Q是咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、或吡唑并[1,5-a]嘧啶基，各自被零至2个R1取代。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1独立地是每个R1独立地是F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、-NRxRx、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-NRx(C1-4烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-4烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6元杂环基)、-(CH2)0-3(4至6元杂环基)、或-(CH2)0-3(5-或6元杂芳基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R1a取代并且所述环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个被零至3个R1b取代。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个R1a独立地是F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或-C(O)OH；并且每个R1b独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R1a取代。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中每个R1独立地是F、Cl、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、环丙基、-CH2(环丙基)、-O(环丙基)、或四氢吡喃基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是被零至3个R2b取代的C6-8碳环基。此实施方案中包括这样的化合物，其中R2是C6-8环烷基和双环[2.2.2]辛基，各自被零至3个R2b取代。此实施方案中还包括这样的化合物，其中R2是被零至3个R3b取代的环己基，其中每个R3b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是被零至3个R2b取代的苯基。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个R2b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是被零至3个R2b取代的6至7元杂环基。此实施方案中包括这样的化合物，其中R2是被零至3个R2b取代的6元杂环基。此实施方案中还包括这样的化合物，其中R2是吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基，各自被零至3个R2b取代。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中每个R2b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是被零至3个R2b取代的6元杂芳基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3氟烷基、或C3-6环烷基，或R3a和R3b与它们附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。此实施方案中包括这样的化合物，其中R3a和R3b独立地是氢、C1-2烷基、C1-2氟烷基、或C3-6环烷基。此实施方案中还包括这样的化合物，其中R3a和R3b独立地是氢、-CH3、或-CF3。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中R3a和R3b中的一个是氢并且R3a和R3b中的另一个是氢或-CH3。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是氰基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是：
(i)被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(ii)
Figure BDA0003299950140000141
Figure BDA0003299950140000142
此实施方案中包括这样的化合物，其中A是：
(i)被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(ii)
Figure BDA0003299950140000143
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。此实施方案中包括这样的化合物，其中A是吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、或四唑基，各自被零至2个R4a取代。此实施方案中还包括这样的化合物，其中每个R4a独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-CH2(环丙基)、环丙基、三氟甲基环丁基、三氟甲基-羟基环丁基、或四氢吡喃基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；并且每个R4e独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个R4a独立地是C1-4烷基、C1-3氟烷基、-CH2(C3-6环烷基)、环丙基、三氟甲基环丁基、三氟甲基-羟基环丁基、或四氢吡喃基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是：
Figure BDA0003299950140000151
Figure BDA0003299950140000152
此实施方案中包括这样的化合物，其中A是：
Figure BDA0003299950140000153
此实施方案中还包括这样的化合物，其中R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；并且每个R4c独立地是氢、C1-3烷基、或C3-6环烷基。此外，此实施方案中包括这样的化合物，其中A是-C(O)NH(环丙基)。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Rw独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Rw独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个Rw独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基。此实施方案中还包括这样的化合物，其中每个Rw独立地是氢或C1-3烷基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Rx独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个Rx独立地是氢或C1-4烷基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Ry独立地是C1-4烷基或C3-6环烷基。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个Ry独立地是C1-4烷基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Rz独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Rz独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基。此实施方案中包括这样的化合物，其中每个Rw独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基。此实施方案中还包括这样的化合物，其中每个Rz独立地是氢或C1-3烷基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Q是选自3至8元碳环基、苯基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至3个R1取代；
每个R1独立地是F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、-NRxRx、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-NRx(C1-4烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-4烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6元杂环基)、-(CH2)0-3(4至6元杂环基)、或-(CH2)0-3(5或6元杂芳基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R1a取代并且所述环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个被零至3个R1b取代；
每个R1a独立地是F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或-C(O)OH；
每个R1b独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R1a取代；
R2是环己基、苯基、或6元杂环基，其中所述环己基、苯基和杂环基中的每一个被零至3个R2b取代；
每个R2a独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-P(O)RyRy；
每个R2b独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
A是：
(i)氰基；
(ii)被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(iii)
Figure BDA0003299950140000171
每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-3烷基、或C3-6环烷基；
每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；
每个R4e独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、羟基、氰基、被零至4个R5e取代的C1-3烷基、被零至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz、或被零至3个R5f取代的苯基；
每个Rw独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是H、C1-4烷基、或C3-6环烷基；
Ry是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CH；X2是CH；X3是CR5c；X4是CR5d；a是零或1；b是零或1；d是零或1；Z1和Z2各自是CH2；Q是的选自以下的环状基团：环丙基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中所述环状基团被零至2个R1取代；每个R1独立地是F、Cl、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、环丙基、-CH2(环丙基)、-O(环丙基)、或四氢吡喃基；R2是环己基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基，各自被零至3个R2b取代；每个R2b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基；R3a是氢或-CH3；R3b是氢；A是：(i)氰基；(ii)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、或四唑基，各自被零至2个R4a取代；或(iii)-C(O)NH(环丙基)；每个R4a独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-CH2(环丙基)、环丙基、三氟甲基环丁基、三氟甲基-羟基环丁基、或四氢吡喃基；并且R5c和R5d中的一个是氢或F，并且R5c和R5d中的另一个是氢。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是CH；X2是CH；X3是CH；X4是CH或CF；Z1和Z2各自是CH2；a、b和d各自是零；或a、b和d各自是1；Q是选自以下的环状基团：环丙基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中所述环状基团被零至2个R1取代；每个R1独立地是F、Cl、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、环丙基、-CH2(环丙基)、-O(环丙基)、或四氢吡喃基；R2是环己基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基，各自被零至3个R2b取代；每个R2b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基；R3a是氢或-CH3；R3b是氢；A是：(i)氰基；(ii)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、或四唑基，各自被零至2个R4a取代；或(iii)-C(O)NH(环丙基)；并且每个R4a独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-CH2(环丙基)、环丙基、三氟甲基环丁基、三氟甲基-羟基环丁基、或四氢吡喃基。
一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是：N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(1)；5-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(2)；N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(3)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(4)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(5)；N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(6)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(7)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(8)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(9)；N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(10)；N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(11)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺(12)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(13)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(14)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(15)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(16)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(17)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(18)；2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(19)；2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(20)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(21)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(22)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(23)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(24)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(25)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(26)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺(27)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(28)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(29)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(30)；4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(31)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(32)；N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(33)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(34)；N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(35)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(36)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(37)；4-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(39)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(40)；N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(41)；N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(42)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(43)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(44)；N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(45)；N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(46)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(47)；4-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(49)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(50)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(51)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(52)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(53)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(54)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(55)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(56)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺(57)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺(58)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(59)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺(60)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(61)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酰胺，外消旋体(62)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺(63)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酰胺(64)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酰胺，外消旋体(65)；N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(66)；N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(67)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(68)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(69)；N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺(70-71)；N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(72)；N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(73)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷甲酰胺(74)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(75)；N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(76)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(77)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(78)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(79)；N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(80)；N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(81)；4,4-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(82)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(83)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(84)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(85)；N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(86)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(87)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(88)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(89)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷甲酰胺(90)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(91)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(92)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(93)；N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺(94-95)；N-((3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(96)；N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(97)；N-环丙基-4-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(98)；N-((4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(99)；N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(100)；2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(101-102)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(103)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(104)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(105)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(106)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(6-氟-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷-1-甲酰胺(107)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(4-氟-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(108)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(109)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(110)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(111)；N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(112)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(113)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(114)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(115)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(116)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(117)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(118)；N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(119)；N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(120)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(121)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(122)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(123)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(124)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)苯甲酰胺(125)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氯-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)苯甲酰胺(126)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(127)；N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(128)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(129)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷-1-甲酰胺(130)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(131)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(132)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(133)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(134)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(135)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-1-甲基-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶-4-甲酰胺(136)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(137)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(138)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(139)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(140)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(141)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(142)；N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(143)；4-(二氟甲氧基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯甲酰胺(144)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1’-联苯]-3-基)-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺(145-146)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(147)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(148)；N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(149)；N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(150)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(151)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(152)；N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(153)；N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(154)；N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(155)；N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(156)；N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(157-158)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(159)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(160)；N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(161)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(162)；N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(163)；N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(164-165)；或N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-甲基环己烷-1-甲酰胺(166)。
本发明可以在不脱离其精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，所述实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在单独的实施方案的上下文中所述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所述的本发明的各种特征也可以被组合以形成其子组合。本文中确定为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、所述化合物的至少一种盐、或其组合。例如，式(I)的化合物和/或其盐包括式(I)的化合物；两种式(I)的化合物；式(I)的化合物的盐；式(I)的化合物和式(I)的化合物的一种或多种盐；和式(I)的化合物的两种或更多种盐。
除非另有指示，否则具有不饱和化合价的任何原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中使用
Figure BDA0003299950140000291
来描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代基”是指基团＝O。
如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，所述下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。卤代烷基的代表性例子包括但不限于-CF3、-CCl3、-CHF2和-CF2CCl3。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3、和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
术语“烯基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳至碳三键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链炔基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
术语“卤代烷氧基”和“-O(卤代烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-4卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4卤代烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上定义的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、和C4氟烷氧基。
如本文所用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能包含的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
术语“碳环基(carbocyclo)”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环基(carbocyclyl)”可以互换使用，并且是指具有至少一个饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，其中所有环的所有原子都是碳，并且包括具有一个或多个桥环的基团，其中当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥接环。术语包括非芳族环，例如像环烷基和环烯基、双环[1.1.1]戊基,双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和四氢萘基。
如本文所用的术语“芳基”是指通过除去与一个或多个芳族环键合的一个氢而由含所述一个或多个芳族环的分子衍生的一组原子。芳基的代表性例子包括但不限于苯基和萘基。芳基环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环基(heterocyclo)”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”可以互换使用，并且是指至少具有饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，并且其中一个或多个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的此类基团的环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四或更少，并且进一步条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环、四氢-1,1-二氧代噻吩基、二氢异吲哚基、和四氢喹啉基。
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5或6元单环基团和9或10元双环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。构成双环基团的稠合环是芳族的并且可以仅含有碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。双环杂芳基必须仅包含芳族环。杂芳基可以附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。杂芳基环系统可以是未经取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代苯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三嗪基。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、和吡咯并吡啶基。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述异构体以平衡方式一起存在并且通过分子内的原子或基团的迁移而容易地互换。例如，本领域技术人员应容易理解1,2,3-三唑以如上定义的两种互变异构形式存在：
Figure BDA0003299950140000321
因此，即使当结构仅描绘所有可能的互变异构体中之一时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。例如，其中当R5c是羟基并且R5a、R5b和R5d中的每一个是氢时的式(Ia)的化合物可以以互变异构形式存在：
Figure BDA0003299950140000322
本文采用短语“药学上可接受的”指代在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当为式(I)的化合物时，含有碱性部分诸如胺或吡啶或咪唑环，以及酸性部分诸如羧酸。药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子对该盐的毒性或生物活性无显著贡献。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式I化合物与一定量(诸如等效量)的酸或碱在介质(诸如其中盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。合适的盐的列表发现于Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州,(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(诸如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)的盐，所述有机碱诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N'-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)以及其他试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
式(I)的化合物可以提供呈无定形固体或结晶固体。可以使用冻干来提供呈固体的式(I)的化合物。
还应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子被掺在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,Ch 31,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑第5章,第113–191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
e)Rautio,J.等人,Nature Review Drug Discovery,17,559-587,(2018)。
此外，可以在式(I)的化合物制备之后将其分离并且纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后如本文所述使用或配制所述组合物。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本文中也被考虑作为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量或所要求保护的多种化合物的量或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，所述活性成分有效充当FXR激动剂或有效治疗或预防胆汁酸调节异常相关的障碍(诸如病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢障碍或胆汁淤积性障碍)。
本发明化合物旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力中作为标准品和试剂或用于在体内或体外成像与生物受体结合的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备本发明化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备本发明化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
实用性
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要这种治疗的患者的与胆汁酸调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，并且所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要这种治疗的患者的与类法尼醇X受体(FXR)的活性相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独地或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于在患者体内诱发类法尼醇X受体(FXR)拮抗作用的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与FXR功能异常(包括病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢性障碍或胆汁郁积性障碍)相关。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与纤维化(包括肝、胆、肾、心脏、皮肤、眼和胰腺纤维化)相关。
在其他实施方案中，所述疾病、障碍或病症与细胞增殖性障碍(诸如癌症)相关。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤生长或瘤形成。在其他实施方案中，所述癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，所述癌症是肝癌、胆囊癌、小肠癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、喉癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、脾癌、胃癌、睾丸癌或甲状腺癌。在其他实施方案中，所述癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可以根据本发明预防、调节或治疗的与FXR活性相关的疾病、障碍或病症的例子包括但不限于移植注射、纤维化障碍(例如，肝纤维化、肾纤维化)、炎性障碍(例如，急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))以及细胞增殖性障碍(例如，癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤)。
适合由本发明化合物预防或治疗的纤维化障碍、炎性障碍以及细胞增殖性障碍包括但不限于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导性肝炎、胆汁性肝硬化、门脉高压、再生失效、肝功能减退、肝血流障碍、肾病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、良性前列腺增生、神经性膀胱疾病、糖尿病性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、由药物或移植诱导的肾病、自身免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕疙瘩、系统性硬化症、硬皮病、病毒诱导性纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、辐射诱导性纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、脊髓瘤、椎间盘突出症、椎管狭窄、心力衰竭、心肌纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤、脑梗塞、脑出血、神经性疼痛、周围神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜瘢痕、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤过手术瘢痕、克罗恩病或系统性红斑狼疮；由伤口愈合异常导致的瘢痕疙瘩形成；器官移植后发生的纤维化、骨髓纤维化、和肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独地或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其用于在治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物在制造治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的药剂中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在疗法中同时、分开或依序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于在治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍中同时、分开或依序使用。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂(诸如一种或多种抗纤维化和/或抗炎性治疗剂)组合使用。
在一个实施方案中，在组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种、优选一种至三种：TGFβ受体抑制剂(例如，galunisertib)；TGFβ合成抑制剂(例如，吡非尼酮)；血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶抑制剂(例如，尼达尼布)；人源化抗αVβ6整联蛋白单克隆抗体(例如，3G9)；人重组穿透素-2；人重组血清淀粉样蛋白P；针对TGFβ-1、-2和-3的重组人抗体；内皮素受体拮抗剂(例如，马西替坦)；干扰素γ；c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如，4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式-环己醇；3-戊基苯乙酸(PBI-4050)；含有锰(III)的四取代卟啉衍生物；靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克隆抗体；白介素-13(IL-13)抗体(例如，来瑞组单抗(lebrikizumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab)；靶向白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)的双特异性抗体；NK1速激肽受体激动剂(例如，Sar9、Met(O2)11-物质P)；CintredekinBesudotox；针对结缔生长因子的人重组DNA源IgG1κ单克隆抗体和对CC-趋化因子配体2有选择性的全人IgG1κ抗体(例如，卡芦单抗(carlumab)、CCX140)；抗氧化剂(例如，N-乙酰基半胱氨酸)；磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如，西地那非)；用于治疗阻塞性气道疾病的药剂，诸如毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵、异丙托溴铵(ipatropium bromide))；肾上腺素能β2激动剂(例如，沙丁胺醇、沙美特罗)；皮质类固醇(例如，曲安西龙、地塞米松、氟替卡松)；免疫抑制剂(例如，他克莫司、雷帕霉素、吡美莫司)；以及可用于治疗纤维化病症(诸如肝、胆和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心肌纤维化、特发性肺纤维化(IPF)和系统性硬化症)的治疗剂。可用于治疗此类纤维化病症的治疗剂包括但不限于，FXR激动剂(例如，OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如，辛妥珠单抗)、LPA1拮抗剂(例如，BMS-986020和SAR 100842)、PPAR调节剂(例如，elafibrinor、吡格列酮和沙格列扎(saroglitazar)、IVA337)、SSAO/VAP-1抑制剂(例如，PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如，GS-4997或瑟隆舍替(selonsertib))、ACC抑制剂(例如，CP-640186和NDI-010976或GS-0976)、FGF21模拟物(例如，LY2405319和BMS-986036)、半胱天冬酶抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如，GKT137831)、MGAT2抑制剂(例如，BMS-963272)、αV整联蛋白抑制剂(例如，阿比妥珠单抗)和胆汁酸/脂肪酸缀合物(例如，二十烷酰氨基胆烷酸(aramchol))。本发明的各种实施方案的FXR激动剂也可以与一种或多种诸如以下的治疗剂组合使用：CCR2/5抑制剂(例如，西尼韦罗(cenicriviroc))、半乳糖凝集素-3抑制剂(例如，TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如，泰鲁司特(tipelukast)、孟鲁司特)，SGLT2抑制剂(例如，达格列净、瑞格列净(remogliflozin))、GLP-1受体激动剂(例如，利拉鲁肽(liraglutide)和索玛鲁肽(semaglutide))、FAK抑制剂(例如，GSK-2256098)、CB1反向激动剂(例如，JD-5037)、CB2激动剂(例如，APD-371和JBT-101)、自分泌运动因子抑制剂(例如，GLPG1690)、脯氨酰基t-RNA合成酶抑制剂(例如，氯嗪苯乙氰(halofugenone))、FPR2激动剂(例如，ZK-994)和THR激动剂(例如，MGL:3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的一种或多种另外的治疗剂选自以下中的一种或多种、优选一种至三种：免疫肿瘤学药剂，诸如阿仑单抗、阿特珠单抗、易普利姆玛、纳武单抗、奥法木单抗、派姆单抗和利妥昔单抗。
可以通过任何以下合适的方式施用本发明的化合物用于任何本文所述的用途：例如口服(诸如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂)；舌下地；经颊地；肠胃外地，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻内地，包括施用于鼻膜，诸如通过吸入喷雾；局部地，诸如以乳膏或软膏的形式；或直肠地，诸如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。
术语“药物组合物”意指这样的组合物，所述组合物包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合。“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受的用于向动物(特别是哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于施用方式和剂型的性质。根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；有待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990))中找到。
如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指用于通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或希望的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：降低由疾病、障碍或病症引起的一种或多种症状的严重性和/或频率；减少疾病、障碍或病症的程度或引起其消退；稳定疾病、障碍或病症(例如，预防或延迟疾病、障碍或病症的恶化)；延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展；改善疾病、障碍或病症状态；减少治疗疾病、障碍或病症所需的一种或多种其他药物的剂量；和/或提高生活质量。
根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；有待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述以及其选择涉及的因素在多种容易获得的来源中找到，例如像Allen,L.V.Jr.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(2卷),第22版(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素(诸如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能和所希望的效果)而变化。
作为一般指导，当用于所指示的作用时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.01至约5000mg/天之间、优选在约0.01至约1000mg/天之间、并且最优选在约0.01至约250mg/天之间。经静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将是从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明的化合物以单一日剂量施用，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
所述化合物典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于施用的预期形式(例如，口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)适当选择，并且与常规制药实践一致。
适用于施用的剂型(药物组合物)可以含有从约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并且装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌地放置到小瓶中、无菌地冷冻干燥和密封来产生典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以生产可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独的或与药物载体组合)作为活性成分。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至三种其他治疗剂(例如，ASK-1抑制剂、CCR2/5拮抗剂、自分泌运动因子抑制剂、LPA1受体拮抗剂或其他药物活性材料)组合使用。
当与本发明化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以在Physicians'DeskReference中指出的、如在上述专利中的或如由本领域普通技术人员另外确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于这种原因，当将本发明化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但是活性成分之间的物理接触是最小化的(也就是说，减少的)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对一种活性成分进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将一种活性成分用在整个胃肠道中实现持续释放的材料包衣，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及组合产品的配制，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且将另一种组分也用聚合物(诸如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成针对与另一种组分相互作用的另外的屏障。
一旦结合本公开文本，使得无论以单一剂型施用还是以分开的形式施用(但在同时以相同的方式施用)的本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员来说都是易于清楚的。
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种、优选一种至三种另外的治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”意指将本发明化合物和一种或多种、优选一种至三种另外的治疗剂同时地施用于正在治疗的哺乳动物。当以组合施用时，每种组分可以在相同时间施用或在不同时间点以任何顺序依序施用。因此，每种组分可以分开施用，但在时间上足够接近以便提供所希望的治疗效果。
组合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂(即，其中在不同时间施用每种治疗剂)以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型或以各治疗剂的多个单一剂型来完成。顺序或基本上同时施用各治疗剂可以通过任何适当途径来实现，所述适当途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，组合中的第一治疗剂可以通过静脉注射施用，而组合中的其他治疗药剂可以口服施用。可替代地，例如，可以口服施用治疗剂或可以通过静脉注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括将如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，手术或放射治疗)组合施用。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中移除时(也许是数天或甚至数周)，仍然实现所述有益效果。
本发明的化合物在涉及FXR激动剂的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及FXR激动剂活性的药物研究中使用。例如，本发明化合物可在测定中用作参照物，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并且提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插页，其说明所述药物组合物可以用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，所述包装插页说明所述药物组合物可以与用于治疗纤维化及其后遗症的第二治疗剂组合(如先前所定义)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选地包装插页的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。所述包装插页可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器外侧时，优选的是，包装插页通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
包装插页是标签、签条、标记等，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administ ration))来确定。优选地，包装插页具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。包装插页可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、硬纸板、箔、背胶纸或塑料)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。
制备方法
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可以用于制备本文所公开化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。通过通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文列出的实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备纯手性化合物。可替代地，可以通过已知的方法制备实施例化合物，以得到对映异构体或非对映异构体富集的产物。
本部分所述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在下面给出的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且当存在不相容的取代基时需要替代方案。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在此领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley and Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明了本发明的具体和优选实施方案，但不限制本发明的范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和惯常的含义。以下定义了实施例和本申请中其他地方使用的其他缩写。常用的中间体通常可用于制备多于一个实施例，并且被顺序地鉴定(例如，中间体1、中间体2)，并且缩写为Int.1或I1、Int.2或I2。实施例化合物通过制备它们的实施例和步骤来鉴定(例如，“1-A”表示实施例1步骤A)，或者在化合物是实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例来鉴定(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备。经常，合成领域的化学技术人员可以基于一种或多种考虑因素设计可能希望的替代制备，所述一种或多种考虑因素诸如较短的反应时间、较低廉的起始材料、易于操作或分离、提高产率、适合于催化、避免毒性试剂、专用仪器的可得性、和减少数量的线性步骤。描述替代制备的目的是进一步使得能够制备本发明的实施例。在一些情况下，在实施例和权利要求书中概述的一些官能团可以被本领域已知的众所周知的生物电子等排替代物(bioisosteric replacement)替代，例如用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。在氘代二甲基亚砜中收集的1H NMR数据在数据处理中使用水抑制。报告的光谱未针对水抑制作用进行校正。与3.35ppm的水抑制频率相邻的质子展现出降低的信号强度。
缩写
如本文所用的缩写定义如下：“1x”代表一次，“2x”代表两次，“3x”代表三次，“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表正，“M”代表摩尔，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“RBF”代表圆底烧瓶，“atm”代表大气压，“psi”代表磅/平方英寸，“conc”代表浓缩，“RCM”代表闭环易位反应，“sat”或“sat'd”代表饱和的，“SFC”代表超临界流体色谱法，“MW”代表分子量，“mp”代表熔点，“ee”代表对映异构体过量，“MS”或“质谱”代表质谱色谱法，“ESI”代表电喷雾电离质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱质谱法，“HPLC”代表高压液相色谱法，“RP HPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法，“NMR”代表核磁共振谱法，“nOe”代表核奥佛好塞效应光谱法，“1H”代表质子，“δ”代表德尔塔，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“Hz”代表赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
在方案、实施例和本文别处使用以下缩写：
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Na2CO3＝碳酸钠
MgSO4＝硫酸镁
DCM＝CH2Cl2＝二氯甲烷
MeOH＝甲醇
HCl＝盐酸
AcOH＝乙酸
Cs2CO3＝碳酸铯
DMSO＝二甲基亚砜
TEA＝三乙胺
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
2-DMAP＝2-二甲基氨基吡啶
PCC＝氯铬酸吡啶鎓盐
PDC＝重铬酸吡啶鎓盐
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
rotovap＝旋转蒸发
min＝分钟
h或hr＝小时
d＝天
rt＝室温
mL＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
LRMS＝低分辨质谱法
NMR＝核磁共振
HPLC＝高效液相色谱法
合成
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使以下所述的方法，连同有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所述的那些。将本文列举的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
可以使用本章节中描述的反应和技术来制备新颖的式I的化合物。所述反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下所述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员理解，布告分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定类别的所有式I的化合物都可以与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。对于与反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且必须使用替代方法。
方案1
Figure BDA0003299950140000471
方案1描述了式I的化合物的合成。可以通过在还原胺化条件下偶联中间体1和中间体2来合成中间体3，这是本领域技术人员可承认的已知方法。可以在室温或回流温度下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在酸(诸如乙酸)的存在下进行亚胺合成，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)还原以得到中间体3。中间体4可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员可承认的试剂(例如，三氯氧磷、亚硫酰氯、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。然后可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶和N-甲基吗啉或这些中的至少两种的组合)的存在下使活化的酸中间体与中间体3反应以生成式I的化合物。
可以使用多种已知的本领域技术人员可承认的方法(包括但不限于以下方法)以如方案2-10中所描绘的多种方式获得中间体1(a-m)(方案1)。
方案2
Figure BDA0003299950140000481
方案2描述了中间体1a的合成。中间体5和6可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以在室温下在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷和DMF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP和EDC)使中间体5或6与多种经取代的酰胺肟(通过与羟胺反应衍生自相应的腈；参见Hirawat,S.,等人WO 2006/110483)偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化以获得中间体1a或中间体7。可替代地，原位环化可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行化合物5或6与酰胺肟的偶联来实现。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原)将如此获得的硝基中间体7还原以产生中间体1a。
方案3
Figure BDA0003299950140000491
方案3描述了中间体1b的合成。可以通过在-30℃至回流之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的试剂从中间体6制备中间体8，所述试剂是本领域技术人员可承认的但不限于此处描述的那些(例如，三氯氧磷、亚硫酰氯、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)。可以在溶剂(诸如但不限于THF或醚)中将中间体8用碱(诸如n-BuLi)预处理的乙酸甲酯处理以得到中间体9(如Douglass,T.等人J.Am.Chem.Soc.,1987,109,7488-7494所述)。可替代地，中间体9可以如France,S.等人Org.Lett.2016,18,4218-4221中所述合成。可以在碱(诸如K2CO3)的存在下在极性质子溶剂(诸如MeOH、EtOH和水)中将中间体9用盐酸羟胺处理以得到由式10表示的中间体(如Wittman,M.D.,等人WO 2015/195880 A1中所述)。可以在碱(诸如Et3N和DIPEA)的存在下将中间体10用试剂(诸如POCl3和SOCl2)处理进行氯化(如Wittman,M.D.,等人WO 2015/195880A1中所述)，然后用金属醇盐处理以得到相应的经取代的中间体，可以将所述中间体在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原以得到中间体1b。
方案4
Figure BDA0003299950140000492
方案4描述了中间体1c的合成。中间体11可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以在碱(例如，Et3N和DIPEA)和脱水剂(诸如MgSO4)的存在下将中间体11与丝氨酸酯缩合以得到中间体12。可以通过在环境温度下在氯化溶剂(例如，CH2Cl2和DCE)中用BrCCl3和碱(诸如DBU)处理将中间体12转化为中间体13，如Graham,T.H.,Org.Lett.,2010,12,3614-3617中所述。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原)将硝基中间体13还原以产生中间体1c。
方案5
Figure BDA0003299950140000501
方案5描述了中间体1d的合成。中间体14可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以在三氟甲烷磺酸和经取代的腈的存在下将中间体14用碘苯二乙酸酯处理以得到噁唑，如Varma,R.S.等人J.Heterocyclic Chem.1998,35,1533中所述。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原)将如此获得的硝基中间体15还原以产生中间体1d。
方案6
Figure BDA0003299950140000502
方案6描述了中间体1e和1f的合成。中间体16可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法或其改变合成(如Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2017,27,2192-2196中所述)。可以在质子极性溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在加热条件下将中间体16用硫代草氨酸甲酯处理以得到由中间体17表示的化合物，如Wright,S.W.,J.Med.Chem.2002,45,3865-3877中所述。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原)将如此获得的硝基中间体17还原以产生中间体1e。可替代地，可以在加热条件下在碱(诸如K2CO3)的存在下在极性非质子溶剂(例如，MeCN和DMF)中将中间体16用脒处理以得到中间体18。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于在烷基化剂的存在下在碱性条件下处理)将中间体18烷基化以生成N-烷基咪唑中间体，可以将所述N-烷基咪唑中间体在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原以得到中间体1f。
方案7
Figure BDA0003299950140000511
中间体1g、1h、或1i可以根据方案7中概述的合成方法从中间体8合成。可以在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷DMF和MeCN)中并且在碱(例如，Et3N和DIPEA)的存在下将中间体8与酸酰肼偶联以获得中间体19。然后可以分别使用4-甲苯磺酸(Stabile,P.等人Tetrahedron Lett.2010,51,4801-4805)或劳森(Laweson)试剂(Kitamura,S.,等人PCT国际申请2008011130,2008)将中间体19环化为1,3,4-噁二唑或1,3,4-噻二唑。可以在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下将如此获得的环化中间体还原以得到中间体1g。
可以将甲基酮用碱预处理并且然后与中间体8反应以得到中间体20，如France,S.等人Org.Lett.2016,18,4218-4221中所述。可以在加热条件下在极性质子溶剂(诸如MeOH和EtOH)中将中间体20用肼盐处理以得到吡唑。(如Cadilla,R.,等人WO 03/074495A1中所述)。可以在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下将如此获得的硝基中间体还原以得到中间体1i。
也可以在极性质子溶剂(诸如乙醇)中在回流温度下使中间体20经受与盐酸羟胺反应以得到经取代的异噁唑(如Cadilla,R.,等人WO 03/074495A1中所述)。可以在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下将如此获得的硝基中间体还原以得到中间体1h。
方案8
Figure BDA0003299950140000521
可以在极性非质子溶剂(例如THF、1,4-二噁烷DMF和MeCN)中并且在碱(例如Et3N和DIPEA)的存在下将中间体8与水合肼偶联以获得中间体21。可以在加热条件下在三氟甲烷磺酸酐和2-氟吡啶的存在下使中间体21经受与经取代的酰胺反应以得到中间体22，如Charette,A.B.等人Org.Lett.,2015,17,1184-1187中所述。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原)将如此获得的中间体22还原以产生中间体1j。
方案9
Figure BDA0003299950140000531
方案9描述了中间体1k的合成。中间体16可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法或其改变合成(如Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2017,27,2192-2196中所述)。可以在室温或加热条件下在碱(诸如K2CO3和Na2CO3)的存在下在极性溶剂(诸如DMF和DMAc)中将中间体16用噻唑烷二酮处理以得到中间体24(如Brown,M.L.等人WO2004/032882A2中所述)。可以在碱(诸如Et3N和DIPEA)的存在下将中间体24用试剂(诸如POCl3和SOCl2)处理进行氯化(如Brown,M.L.等人WO 2004/032882 A2中所述)，然后用金属醇盐处理以得到相应的经取代的中间体，将其如方案3中所述被还原后得到中间体1k。
方案10A
Figure BDA0003299950140000532
方案10描述了中间体1l(其中Y2是‘N’-原子)的合成。中间体85和86可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以在金属催化剂(例如，CuI、CuBr、Cu(OAc)2、Cu2O、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3和Pd(dppf)Cl2)和当必要时适当的配体(包括但不限于诸如1,10-菲咯啉、L-脯氨酸、三环己基膦、dppf和β-酮酯的配体)的存在下使中间体85和86经受多种金属催化反应(包括但不限于反应诸如乌尔曼(Ullmann)和布赫瓦尔德(Buchwald))。可以用多种偶联配偶体(包括但不限于经取代的或未经取代的吡咯、吡唑、咪唑、三唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑和环状酰胺)进行中间体85和86的乌尔曼和布赫瓦尔德偶联反应。可以在加热条件下在碱(必要时)(碱包括但不限于Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOtBu和DBU)和溶剂(例如，二噁烷、THF、DME、MeCN、DMSO、DMF和MeOH)的存在下进行偶联反应以从中间体86得到中间体1l。可以使从85获得的偶联的N连接的杂芳基硝基中间体经受使用本领域技术人员承认的条件的还原(包括但不限于在催化剂(诸如Pd和氢气或Zn和氯化铵或Fe和乙酸)的存在下还原)以得到中间体1l。
方案10B
Figure BDA0003299950140000541
中间体1m可以如方案11所描绘的以多种方式得到。中间体86、88和89可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,
Figure BDA0003299950140000542
Diederich,第2卷,第二修订版和放大版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH及其中引用的参考文献中描述的方法)使中间体86、88和89经受金属催化的交叉偶联反应。可以使中间体86、88和89经受多种金属催化的反应(包括但不限于诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木(Suzuki)和斯蒂尔(Stille)偶联的反应)。可以在金属催化剂(例如，CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(dppf)Cl2)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦和dppf的配体)(当需要时)的存在下进行这些偶联反应。可以用多种偶联配偶体(诸如杂环基胺或杂芳基胺)进行中间体86的乌尔曼和布赫瓦尔德偶联反应。可以用多种偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)进行中间体88和89的铃木、Chan-Lam偶联反应。可以使中间体86经受用偶联配偶体(诸如环烷基或烯基或芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯和有机锡试剂)的铃木和斯蒂尔交叉偶联。可以在加热条件下在碱(必要时)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4和NaOtBu)和溶剂(例如，二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF和水、或这些溶剂中的两种或更多种的混合物)的存在下进行偶联反应以得到中间体1m。可替代地，可以在钯催化剂的存在下和在溶剂(例如，甲苯和THF)中在回流温度下使用六甲基二锡将中间体86转化为有机锡试剂，使所述有机锡试剂在斯蒂尔偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联(Sherer,B.,等人PCT国际申请2016/039734,2016)后得到中间体1m。可以在回流温度下在溶剂(例如，二噁烷和DMSO)中在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如乙酸钾)的存在下使用例如双(频哪醇合)二硼或双(新戊基乙醇合)二硼将中间体86转化为有机硼试剂，然后可以使所述有机硼试剂在偶联铃木中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联以得到中间体1m。使中间体88进行如上所述的偶联反应后得到硝基中间体，可以使用本领域技术人员承认的条件将所述硝基中间体还原(包括但不限于在环境压力和温度下在催化剂(诸如Pd和氢气)的存在下还原)以得到中间体1m。
方案10C
Figure BDA0003299950140000551
方案10C描述了中间体1n的合成。中间体11可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。可以在极性质子溶剂(例如，水、甲醇和乙醇)中在碱(例如，K2CO3和Na2CO3)的存在下使中间体11经受与2-(二甲氧基磷酰基)乙酸烷基酯的反应以得到中间体83。可以通过在Pd(OAc)2的存在下在含有乙醚和DCM的溶剂混合物中在-78℃下将中间体83用重氮甲烷溶液处理使所述中间体经受环丙烷化反应以得到硝基中间体，可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于人们描述的诸如在极性质子溶剂中在试剂(诸如氯化锡(II))的存在下加热)将所述硝基中间体还原为中间体1n。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体1n转化为式I的化合物。
可以使用多种已知的本领域技术人员可承认的方法(包括但不限于以下方法)以如方案11中所描绘的多种方式获得中间体2(方案1)。
方案11
Figure BDA0003299950140000561
方案11描述了中间体2的合成。可以使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受杂环合成以得到中间体26的化合物。
杂环形成(A).可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于以下方法)将化合物25的羧酸部分转化为多种杂环(A)：
A＝1,2,4-噁二唑。可以在室温下在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷和DMF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP和EDC)使中间体25与多种酰胺肟(通过与羟胺反应衍生自相应的腈；参见Hirawat,S.,等人WO 2006/110483)偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，原位环化可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行酸25与酰胺肟的偶联完成。
A＝1,2,5-噁二唑。可以将中间体25转化为1,2,5-噁二唑，如
Figure BDA0003299950140000562
J.等人J.Med.Chem.2012,55,1817-1830及其中所述的参考文献所述。
A＝1,3,4-噁二唑或A＝1,3,4-噻二唑。可以在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷DMF和MeCN)中使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP和EDC)使中间体25与乙酰肼偶联(描述于WO 2014/071247,Bradner,J.E.,等人中)。然后可以分别使用4-甲苯磺酸(Stabile,P.等人Tetrahedron Lett.2010,51,4801-4805)或劳森试剂(Kitamura,S.,等人PCT国际申请2008011130,2008)将无环酰肼中间体环化为1,3,4-噁二唑或1,3,4-噻二唑。
A＝3-取代的5-烷基-1-甲基-1H-吡唑。可以将甲基酮用碱和中间体25的酰基氯处理以得到二酮，在回流温度下在极性质子溶剂(诸如乙醇)中使所述二酮与经取代的或未经取代的肼盐反应后得到酯26，其中A是经烷基取代的或未经取代的吡唑。(如Cadilla,R.,等人WO 03/074495A1中所述)。
A＝异噁唑。可以在回流温度下在极性质子溶剂(诸如乙醇)中使如上所述从中间体25制备的二酮与盐酸羟胺反应后得到酯26，其中A是经烷基取代的异噁唑(如Cadilla,R.,等人WO 03/074495A1中所述)。
A＝5-(3-烷基-1-甲基-1H-吡唑)。可以在回流温度下在极性质子溶剂(诸如乙醇)中使如上所述从中间体25制备的二酮与烷基肼反应后得到酯26，其中A是经烷基取代的吡唑。
A＝经取代的杂芳基。可以在环境温度下在作为溶剂的DCM(或可用于生成碳中心自由基的任何其他条件)和水的混合物中在硝酸银和过硫酸钾或过硫酸铵的存在下使中间体25经受与经取代的杂芳基化合物(诸如喹啉和吡唑)的米尼希(Minisci)反应以得到酯26(如Ling-Bo,Qu等人Org.Biomol.Chem.,2015,13,2750-2755和综述：Duncton,M.A.J.Med.Chem.Commun.,2011,2,1135-1161及其中所述的参考文献中所述)。
A＝2-苯并噻唑。方法A：可以在极性非质子溶剂(例如，DCE和THF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，BOP、T3P和EDC)使中间体25与经取代的2-氨基苯硫酚(通常参见Chedekel,M.R.,等人Synth.Commun.1980,10,167-173；synthesis of various 2-aminobenzenethiols)偶联。可以在升高的温度(60℃至80℃)下进行偶联反应从而完成环化的2-苯并噻唑的原位形成。
方法B：可替代地，可以使用酰胺键偶联试剂(例如，T3P和BOP)，或通过使用任何数量的试剂(例如，乙二酰氯和POCl3)活化中间体25进行酰基化，使中间体25与经取代的2-氯苯胺(可商购)偶联。可以在升高的温度(120℃)下将所得的甲酰胺用Lawesson试剂处理，从而完成原位环化为2-苯并噻唑。
A＝2-苯并噁唑。可以在极性非质子溶剂(例如，DMF和THF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，BOP和EDC)使中间体25与经取代的2-氨基苯酚(可商购)偶联。环化可以在甲基苯磺酸(tosic acid)的存在下在回流甲苯中完成。
A＝2-苯并咪唑。可以在极性非质子溶剂(例如，DMF和NMP)中使用酰胺键偶联试剂(例如，TBTU、T3P和PyBOP)使中间体25与3,4-二氨基苯甲酸乙酯偶联，然后在升高的温度(115℃)下在酸性条件(纯AcOH)下环化为2-苯并咪唑。
A＝2-喹唑啉。可以在极性非质子溶剂(例如，MeCN和THF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，HBTU、EDC和PyBOP)使中间体25与4-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸酯二盐酸盐(Pascal,R.等人Eur.J.Org.Chem.2000,22,3755-3761)偶联。环化可以在升高的温度(115℃)下在酸性条件(纯净AcOH)下完成。可以使用氧化剂(诸如DDQ)将所得的二氢喹唑啉中间体氧化为2-喹唑啉。
A＝1-三唑。可以经由柯提斯(Curtius)重排将中间体25转化为相应的胺(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以将用试剂(诸如对甲苯磺酰基叠氮化物)处理后的胺转化为相应的叠氮化物，使所述叠氮化物与合适的炔烃反应(如Boren,B.C.等人J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930中所述)后得到三唑。
A＝经取代的1,2,4-三唑。可以将中间体25转化为相应的酰肼并且可以在加热条件下在三氟甲烷磺酸酐和2-氟吡啶的存在下经受与经取代的甲酰胺反应，如通过Charette,A.B.等人Org.Lett.,2015,17,1184-1187所述。
‘A’可以是其他杂环，诸如经取代的以及未经取代的噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、三唑、吡唑，并且可以如以下参考文献中所述合成：Wlochal,J.等人Org.Lett.2014,16,4094-4097及其中所引用的参考文献。可替代地，可以如方案2-9中所述使用其中所述的方法及文献参考将中间体25的酸官能团转化为杂环。
可以在氯化溶剂或醚类溶剂(例如，DCM、醚、1,4-二噁烷和THF)中通过还原剂(例如，LAH、DIBAL-H和NaBH4)使中间体26经受还原以得到中间体27。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodane)、斯文(Swern)氧化条件和PDC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体27氧化以得到中间体2。
方案12(图1)描述了用修改的步骤序列的式I的化合物的替代合成。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H和NaBH4)的存在下使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受还原以得到中间体28。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC和PCC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体28氧化为中间体29。可以在室温或回流温度下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在酸(诸如乙酸)的存在下使中间体1和中间体29反应，然后与还原剂(例如，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)反应以得到中间体30。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体30反应以生成相应的酰胺。随后将甲酯用碱性氢氧化物碱水解可以提供中间体31。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体31转化为多种杂环(A)，以得到式I的化合物。
可替代地，可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法使中间体29和中间体86经受还原胺化。在室温或回流温度下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在酸(诸如乙酸)的存在下进行亚胺合成，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)还原得到中间体30a。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体30a反应以生成相应的酰胺。随后将甲酯用碱性氢氧化物碱水解可以提供中间体31a。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体31a转化为多种杂环(A)，以得到中间体31b。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions,Armin de Meijere,
Figure BDA0003299950140000591
Diederich,第2卷,第二修订版和放大版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH及其中引用的参考文献中描述的方法)使中间体31b经受金属催化的交叉偶联反应。可以使中间体31b经受多种金属催化的反应(包括但不限于诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木和斯蒂尔偶联的反应)。可以在金属催化剂(例如，CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(dppf)Cl2)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦和dppf的配体)(当需要时)的存在下进行这些偶联反应。可以用多种偶联配偶体(诸如杂环基胺或杂芳基胺)进行中间体31b的乌尔曼和布赫瓦尔德偶联反应。可以使中间体31b经受偶联配偶体(诸如环烷基或烯基或芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯和有机锡试剂)的铃木和斯蒂尔交叉偶联。可以在加热条件下在碱(必要时)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4和NaOtBu)和溶剂(例如，二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF和水或这些溶剂中的两种或更多种的混合物)的存在下进行偶联反应以得到式I的化合物。可替代地，可以在回流温度下在钯催化剂的存在下并且在溶剂(例如，甲苯和THF)中使用六甲基二锡将中间体31b转化为有机锡试剂，使所述有机锡试剂在斯蒂尔偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联(Sherer,B.,等人PCT国际申请2016/039734,2016)后得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下在溶剂(例如，二噁烷和DMSO)中在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如乙酸钾)的存在下使用双(频哪醇合)二硼和双(新戊基乙醇合)二硼将中间体31b转化为有机硼试剂，使所述有机硼试剂在铃木偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联后得到由式I表示的化合物。
方案13(图2)描述了用修改的步骤序列的式I的化合物的替代合成。
可以使中间体30(描述于方案12中)经受甲酯用碱性氢氧化物碱水解以提供中间体32。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体32(或中间体100)转化为多种杂环(A)，以得到式33的化合物。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体33反应以生成式I的化合物。
可替代地，可以使中间体30a(描述于方案12中)经受甲酯用碱性氢氧化物碱水解以提供中间体32a。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体32a(或中间体100a)转化为多种杂环(A)，以得到式33a的化合物。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体33a反应以生成中间体33b。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,
Figure BDA0003299950140000601
Diederich,第2卷,第二修订版和放大版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH及其中引用的参考文献中描述的方法)使中间体33b经受金属催化的交叉偶联反应。可以使酰胺中间体经受多种金属催化的反应(包括例如，诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木和斯蒂尔偶联的反应)。可以在金属催化剂(例如，CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(dppf)Cl2)和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦和dppf的配体)(当需要时)的存在下进行这些偶联反应。可以用多种偶联配偶体(诸如杂环基胺或杂芳基胺)进行中间体33b的乌尔曼和布赫瓦尔德偶联反应。可以使中间体33b经受偶联配偶体(诸如环烷基或烯基或芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯和有机锡试剂)的铃木和斯蒂尔交叉偶联。可以在加热条件下在碱(必要时)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4和NaOtBu)和溶剂(例如，二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF和水或这些溶剂中的两种或更多种的混合物)的存在下进行偶联反应以得到式I的化合物。可替代地，可以在回流温度下在钯催化剂的存在下并且在溶剂(例如，甲苯和THF)中使用六甲基二锡将中间体33b转化为有机锡试剂，使所述有机锡试剂在斯蒂尔偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联(Sherer,B.,等人PCT国际申请2016/039734,2016)后得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下在溶剂(例如，二噁烷和DMSO)中在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如乙酸钾)的存在下使用双(频哪醇合)二硼和双(新戊基乙醇合)二硼将中间体33b转化为有机硼试剂，使所述有机硼试剂在铃木偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联后得到由式I表示的化合物。
方案14
Figure BDA0003299950140000611
方案14描述了中间体40(其中A是3-(5-经取代的-1,2,4-噁二唑基)环)的合成。可以在氯化铵的存在下在环境温度下在溶剂(诸如DCM和DMF)和有机碱(诸如Et3N和DIPEA)的存在下通过用活化剂(诸如BOP和HATU)处理使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受酰胺合成以得到中间体34。可以通过在0℃下用在吡啶中的三氟乙酸酐处理或通过用POCl3和碱(诸如咪唑)处理将中间体34转化为中间体35。可以通过中间体35与羟胺的反应合成中间体36；参见Hirawat,S.,等人WO 2006/110483。可以在室温下在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷和DMF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP和EDC)使多种经取代的中间体37与中间体36偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行酸37与酰胺肟36的偶联完成原位环化以得到式38的中间体。可以在氯化溶剂或醚类溶剂(诸如DCM、醚、1,4-二噁烷和THF)中在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H和NaBH4)的存在下使中间体38经受还原以得到中间体39。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC和PCC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体39氧化为中间体40。可以通过方案1中所述的步骤将中间体40转化为式I的化合物。
方案15(图3)描述了式I(a-d)的化合物的合成。可以使由式31表示的中间体(方案12中所述的合成)经受酯化。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体31活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与醇反应以生成式Ia的化合物。可以通过在氯化铵或经取代的胺(例如，烷基胺、环烷基胺、芳基胺和杂芳基胺)的存在下在环境温度或加热条件下在碱(例如，Et3N和DIPEA)的存在下在溶剂(例如，DCM和DMF)中将酸用活化剂(例如，BOP、CDI和HATU)活化使中间体31经受酰胺合成以得到式Ib的酰胺。可以在环境温度下在碱(例如，Et3N和DIPEA)和氯化铵的存在下在溶剂(例如，DCM和DMF)中通过用活化剂(例如，BOP、CDI和HATU)处理使中间体31经受伯酰胺合成。可以将如此获得的伯酰胺用i)三氟乙酸酐在吡啶中在0℃下或ii)POCl3和咪唑处理以得到式Ic的腈。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体31活化。可以在0℃至90℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶和N-甲基吗啉)的存在下使活化的酸中间体与磺酰胺反应以生成式Id的酰基磺酰胺。
方案16
Figure BDA0003299950140000631
方案16描述了中间体2a的合成。可以根据由Singh,S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014,5,609-614)所述的方法合成中间体52。可以在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下用在醚类溶剂(例如，THF和1,4-二噁烷)中的n-BuLi将中间体53去质子化，然后与中间体52反应以得到中间体54。可以在升高的温度(70℃)下在碱性氢氧化物碱的存在下将中间体54环化以形成中间体55。可以使用任何数量的试剂(例如，NCS、Hg(ClO4)2和DDQ)来完成硫缩醛脱保护以提供醛，可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC和KMnO4)将所述醛氧化为酸，然后随后通过与碘甲烷反应酯化以提供中间体56。随后将中间体56用碱性氢氧化物碱水解可以提供中间体57。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体57转化为多种杂环(A)以得到中间体58的化合物。可以在升高的温度(120℃)下在极性非质子溶剂(例如，DMF和NMP)中将中间体58用乙酸盐(例如，CsOAc和KOAc)处理以提供相应的乙酸盐，随后将所述乙酸盐在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体59。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC和PCC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体59氧化以得到式2a的化合物。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体2a转化为式I的化合物。
方案17
Figure BDA0003299950140000641
方案17描述了中间体2b的替代合成。可以根据由Singh,S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014,5,609-614)所述的方法合成中间体52。可以在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下在醚类溶剂(例如，THF和1,4-二噁烷)中将卤化杂环60(可商购或通过本领域技术人员已知的方法获得)用碱(诸如(n-BuLi、s-BuLi和MeLi))处理，并且然后与酮52反应以得到中间体61。可以在升高的温度(70℃)下在碱性氢氧化物碱的存在下将中间体61环化以得到中间体62。可以在升高的温度(120℃)下在极性非质子溶剂(例如，DMF和NMP)中将中间体62用乙酸盐(例如，CsOAc和KOAc)处理以提供相应的乙酸盐，随后将所述乙酸盐在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体63。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC和PCC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体63氧化以得到中间体2b。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体2b转化为式I的化合物。
方案18A
Figure BDA0003299950140000651
方案18A描述了式I的化合物的替代合成。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H和NaBH4)的存在下使中间体57(方案16中所述的合成)经受还原以得到中间体64。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC和PCC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体64氧化为中间体65。可以在室温或回流温度下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在酸(诸如乙酸)的存在下使用多种已知的本领域技术人员承认的方法使中间体1和中间体65经受还原胺化，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)还原得到中间体66。可以在升高的温度(120℃)下在极性非质子溶剂(例如，DMF和NMP)中将中间体66用乙酸盐(例如，CsOAc和KOAc)处理以提供相应的乙酸盐，随后将所述乙酸盐在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体67。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC和KMnO4)将中间体67氧化为酸，然后使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)合成多种杂环(A)以得到中间体68。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体68反应以生成式I的化合物。
方案18B
Figure BDA0003299950140000661
方案18B描述了式I的化合物的替代合成。可以在室温或回流温度下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在酸(诸如乙酸)的存在下使用多种已知的本领域技术人员承认的方法使中间体86和中间体65(如方案18A中所述)经受还原胺化，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)还原得到中间体66a。可以在升高的温度(120℃)下在极性非质子溶剂(例如，DMF和NMP)中将中间体66a用乙酸盐(例如，CsOAc和KOAc)处理以提供相应的乙酸盐，随后将所述乙酸盐在酸性条件(HCl)下水解后得到中间体67a。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC和KMnO4)将中间体67a氧化为酸，然后使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案11中所述的方法)合成多种杂环(A)以得到中间体68a。可以通过根据方案13中所述的步骤将中间体68a转化为式I的化合物。
方案19
Figure BDA0003299950140000662
方案19描述了式I的化合物的替代合成。可以在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下在醚类溶剂(诸如Et2O和THF)中使中间体2经受用有机镁试剂处理以得到中间体70。可以使用氧化剂(诸如戴斯马丁氧化剂、PDC和PCC)在氧化条件下通过本领域技术人员承认的方法学将中间体70氧化为中间体71。可以在环境温度下将在极性质子溶剂(诸如MeOH和EtOH)中的中间体71和中间体1用三乙基硅烷和氯化铟处理以得到式72的中间体。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体72反应以生成式I的化合物。
方案20
Figure BDA0003299950140000671
方案20描述了式I(e-g)的化合物(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)的合成。可以经由柯提斯重排将中间体25转化为中间体73(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H和NaBH4)的存在下使中间体73经受还原以得到中间体74。可以使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC和PCC)通过本领域技术人员承认的方法学将中间体74氧化为中间体75。可以在室温或回流温度下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH和EtOH)中在酸(诸如乙酸)的存在下使用多种已知的本领域技术人员承认的方法使中间体1和中间体75经受还原胺化，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)还原以得到中间体76。可以在-30℃至0℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使用任何数量的本领域技术人员承认的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、乙二酰氯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)将中间体4活化以进行酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体76反应以生成相应的酰胺。可以在室温下使用三氟乙酸在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中使酰胺中间体经受Boc脱保护以得到中间体77。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于以下方法)使中间体77经受多种不同的转化以得到式I的变型：
酰胺：可以在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶和N-甲基吗啉)的存在下使中间体77与活化的酸中间体反应以生成式Ie的酰胺。
磺酰胺：可以在0℃至90℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂中在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶和N-甲基吗啉)的存在下使中间体77与磺酰基氯反应以生成式If的磺酰胺。
脲：可以在室温下在极性非质子溶剂(例如，DCM和DCE)中在碱(例如，Et3N、DIPEA和吡啶)的存在下使中间体77经受用异氰酸酯处理以得到由式Ig表示的脲。可替代地，可以通过在0℃至室温下在溶剂(例如，DCM和DCE)中在碱(例如，Et3N和DIPEA)的存在下用三光气处理使中间体77活化。然后可以在室温下在溶剂(例如，DCM和DCE)中在(例如，Et3N和DIPEA)碱的存在下将活化的中间体77用经取代的烷基胺或芳基胺或杂芳基胺处理以得到由式Ig表示的脲。
氨基甲酸酯：可以在0℃至室温下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE和THF)中在碱(例如，Et3N、DIPEA和吡啶)的存在下将中间体77用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理以得到由式Ih表示的氨基甲酸酯。
方案21
Figure BDA0003299950140000691
方案21描述了中间体82(其中A是3-(5-经取代的-1,2,4-噁二唑基)环)的合成。可以将中间体30a(如方案12中所述合成)用碱性氢氧化物碱水解以得到中间体78。可以在氯化铵的存在下在环境温度下在碱(例如，Et3N和DIPEA)的存在下在极性非质子溶剂(DCM和DMF)中通过将酸用活化剂(BOP、CDI和HATU)活化使中间体78经受伯酰胺合成以得到中间体79。可以使用多种本领域技术人员承认的方法(包括但不限于用试剂(例如，POCl3、SOCl2和TFAA)和碱(咪唑、Et3N和DIPEA)处理)将中间体79转化为中间体80。可以通过中间体80与羟胺的反应合成中间体81；参见Hirawat,S.,等人WO 2006/110483。中间体37可以从商业来源获得，或可以通过本领域技术人员容易承认的已知方法合成。在室温下可以在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷和DMF)中使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP和EDC)使中间体37与中间体81偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行中间体37与中间体81的偶联完成原位环化以得到噁二唑82。可以经由如方案13所述的顺序的酰胺合成和偶联将中间体82转化为式I的化合物。
方案22
Figure BDA0003299950140000701
方案22描述了式I的化合物(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)的替代合成。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC和KMnO4)将中间体67(如方案18A中所述合成)氧化以得到中间体100。可以经由柯提斯重排将中间体100转化为中间体101(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以使中间体101经受如方案20中所述的顺序的酰胺合成和boc脱保护以得到胺中间体102。可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于方案20中所述的方法)使中间体102经受多种不同的转化以得到式I的变型(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。
方案23(图4)描述了式I(i、j、k、m)的化合物(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)的合成。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC、PDC和KMnO4)将中间体67a(如方案18B中所述合成)氧化以得到中间体100a。可以经由柯提斯重排将中间体100a转化为中间体101a(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)。可以使中间体101a经受如方案20中所述的顺序的酰胺合成和boc脱保护以得到胺中间体102a。
可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于以下方法)使中间体102a经受多种不同的转化以得到式I的变型：
酰胺：可以在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶和N-甲基吗啉)的存在下使中间体102a与活化的酸中间体反应以生成中间体103。
磺酰胺：可以在0℃至90℃之间的范围内的温度下在极性非质子溶剂(例如，DCM和THF)中在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶和N-甲基吗啉)的存在下将中间体102a用磺酰基氯处理以生成中间体104。
脲：可以在室温下在极性非质子溶剂(例如，DCM和DCE)中在碱(例如，Et3N、DIPEA和吡啶)的存在下使中间体102a经受用异氰酸酯处理以得到中间体105。可替代地，可以通过在0℃至室温下在溶剂(例如，DCM和DCE)中在碱(例如，Et3N和DIPEA)的存在下用三光气处理使中间体102a活化。然后可以在室温下在溶剂(例如，DCM和DCE)中在(例如，Et3N和DIPEA)碱的存在下将活化的中间体102a用经取代的烷基胺或芳基胺或杂芳基胺处理以得到中间体105。
氨基甲酸酯：可以在0℃至室温下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE和THF)中在碱(例如，Et3N、DIPEA和吡啶)的存在下将中间体102a用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理以得到中间体106。
可以使用多种已知的本领域技术人员承认的方法(包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,
Figure BDA0003299950140000711
Diederich,第2卷,第二修订版和放大版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH及其中引用的参考文献中描述的方法)使中间体103-106经受金属催化的交叉偶联反应。可以使中间体103-106经受多种金属催化的反应(包括但不限于诸如乌尔曼、布赫瓦尔德、铃木和斯蒂尔偶联的反应)。可以在金属催化剂(例如，CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(dppf)Cl2)如和适当的配体(包括但不限于诸如脯氨酸、1,10-菲咯啉、三环己基膦和dppf的配体)(当需要时)的存在下进行这些偶联反应。可以用多种偶联配偶体(诸如杂环基胺或杂芳基胺)进行中间体103-106的乌尔曼和布赫瓦尔德偶联反应。可以使中间体103-106经受偶联配偶体(诸如环烷基或烯基或芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯和有机锡试剂)的铃木和斯蒂尔交叉偶联。可以在加热条件下在碱(必要时)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4和NaOtBu)和溶剂(例如，二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF和水或这些溶剂中的两种或更多种的混合物)的存在下进行偶联反应以得到式I的化合物。可替代地，可以在回流温度下在钯催化剂的存在下并且在溶剂(例如，甲苯和THF)中使用六甲基二锡将中间体103-106转化为有机锡试剂，使所述有机锡试剂在斯蒂尔偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基或杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联(Sherer,B.,等人PCT国际申请2016/039734,2016)后得到由式I表示的化合物。可以在回流温度下在溶剂(例如，二噁烷和DMSO)中在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如乙酸钾)的存在下使用双(频哪醇合)二硼和双(新戊基乙醇合)二硼将中间体103-106转化为有机硼试剂，使所述有机硼试剂在铃木偶联中与合适的偶联配偶体(诸如环烯基、芳基卤化物、杂芳基卤化物和三氟甲磺酸酯)偶联后得到由式I(i、j、k、m)表示的化合物。
涉及安装基团“Q”和“A”的步骤的序列可以在适当的方案中互换进行。可以通过使用附接在氧杂双环体系上的方案11和14中所述的序列来生成噁二唑区域异构体。
实施例1
N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000721
步骤A.中间体1A.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140000722
在室温下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g，9.42mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(E)-N'-羟基乙脒(1.4g，19mmol)、BOP(4.17g，9.4mmol)，然后添加TEA(3.94mL，28.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且然后在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且倒入水(100mL)中。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.6g，2.28mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),2.29(s,3H),1.95-1.86(m,6H),1.86-1.78(m,6H)。
步骤B.中间体1B.(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140000731
将中间体1A(0.6g，2.397mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至-78℃。在氮气气氛下将DIBAL-H(6mL，6mmol)逐滴添加至反应中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并且用1.5N HCl水溶液(20mL)淬灭并且用水(30mL)稀释。将反应混合物用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.58g，2.35mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.41(br.s.,1H),3.08(s,2H),2.29(s,3H),1.90-1.80(m,6H),1.50-1.40(m,6H)。
步骤C.中间体1C.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140000732
在氮气气氛下在0℃下向中间体1B(0.58g，2.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(2.21g，5.22mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温并且通过硅藻土床过滤。将滤液用10％碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝24mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.46g，1.98mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),2.30(s,H),1.96-1.84(m,6H),1.73-1.66(m,6H)。
步骤D.中间体1D.3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的制备
Figure BDA0003299950140000733
在室温下向3-硝基苯甲酸(1g，5.98mmol，可商购)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(E)-N'-羟基乙脒(0.887g，11.97mmol，可商购)、BOP(2.65g，5.98mmol)，然后添加TEA(2.50mL，17.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并且然后在100℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.3g，1.39mmol，23％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.50-8.54(m,2H),7.94(t,J＝8.00Hz,1H),2.47(s,3H)。
步骤E.中间体1E.3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000741
在室温下向中间体1A(0.15g，0.73mmol)在乙醇(5mL)和水(0.2mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)(0.69g，3.66mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将粗材料溶解于EtOAc(30mL)中，用10％NaHCO3水溶液(10mL)、盐水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝24mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.13g，0.70mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.15(m,3H),6.83(ddd,J＝7.8,2.3,1.3Hz,1H),5.54(s,2H),2.39(s,3H)。MS(ESI)176(M+H)。
步骤F.中间体1F.得到3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000742
在室温下向中间体1C(50mg，0.22mmol)和中间体1E(39.8mg，0.22mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.03mL，0.45mmol)，然后添加分子筛
Figure BDA0003299950140000751
将反应混合物在60℃下加热16h。将反应混合物冷却至0℃。在室温下将氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)添加到反应物中并且搅拌1h。将反应混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色固体的标题化合物(70mg，0.09mmol，41％产率)。MS(ESI)380(M+H)。
步骤G.实施例1.N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
在0℃下向中间体1F(50mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.04mL，0.24mmol)，然后添加环己烷羰基氯(12mg，0.08mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型HPLC纯化：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5-分钟；流量：15mL/min)。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(28mg，0.057mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,2H),7.83-7.62(m,2H),3.63(br.s.,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.21(br.s.,1H),1.86-1.70(m,6H),1.60(br.s.,4H),1.48(br.s.,1H),1.45-1.27(m,8H),1.09(d,J＝13.0Hz,1H),0.89(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)736；MS(ESI)490(M+H)。
实施例2
5-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003299950140000752
步骤A.中间体2A.(Z)-2-氨基-2-(((3-硝基苯并yl)氧基)亚氨基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140000761
在0℃下向(E)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(5.60g，47.4mmol，可商购)和DIPEA(15.06mL，86mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加3-硝基苯甲酰氯(8g，43.1mmol，可商购)。将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将固体材料过滤，用石油醚洗涤并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(7.4g，27.4mmol，64％产率)。MS(ESI)266(M-H)。
步骤B.中间体2B.5-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140000762
在0℃下向中间体2A(7.4g，27.7mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加TBAF在THF中的1M溶液(28mL，27.7mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。将反应混合物倒入冷水(100mL)中并且将水溶液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(3.5g，14.05mmol，51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.00Hz,1H),8.56-8.60(m,2H),7.97(d,J＝16.00Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤C.中间体2C.5-(3-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140000763
在0℃下向中间体2B(1g，4.0mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(2.72g，12.04mmol)。将反应混合物温热至室温并且在70℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并且将残余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并且用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将滤液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(0.45g，1.5mmol，37％产率)。MS(ESI)220(M+H)。
步骤D.中间体2D.4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140000771
根据用于合成中间体1A所述的方法通过取代4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和(Z)-N'-羟基环丙烷甲脒(可商购)制备标题化合物。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(490mg，1.67mmol，71％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤E.中间体2E.(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140000772
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体2D制备标题化合物：(500mg，1.087mmol，61％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤F.中间体2F.4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140000773
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体2E制备标题化合物：(350mg，1.42mmol，71％产率)。MS(ESI)247(M+H)。
步骤G.中间体2G.5-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140000781
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体2C和中间体2F制备标题化合物：(50mg，0.086mmol，42％产率)。MS(ESI)450(M+H)。
步骤H.实施例2.5-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体2G和环己烷羰基氯制备标题化合物：(15mg，0.027mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(br.s.,2H),7.80(br.s.,1H),7.77-7.63(m,1H),3.98(s,3H),3.64(br.s.,2H),2.21(br.s.,1H),2.07-1.97(m,1H),1.82-1.71(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.48(br.s.,1H),1.43-1.29(m,8H),1.17-1.05(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.94-0.74(m,4H)；FXR EC50(nM)211；MS(ESI)379(M+H)。
实施例3
N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000782
步骤A.中间体3A.3-乙基-5-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的制备
Figure BDA0003299950140000783
在0℃下向(E)-N'-羟基丙酰亚胺酰胺(0.522g，5.93mmol)和DIPEA(1.882mL，10.78mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加3-硝基苯甲酰氯(1g，5.39mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。将有机溶液用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料溶解于四氢呋喃(10mL)中并且冷却至0℃。在氮气气氛下将在THF中的1MTBAF溶液(5mL，5.06mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至15％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.8g，3.47mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.74(m,1H),8.57-8.50(m,2H),7.98-7.91(m,1H),2.90-2.80(m,2H),1.37-1.28(m,3H)。
步骤B.中间体3B.3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000791
在室温下向中间体3A(1g，4.56mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)(2.60g，13.7mmol)。将反应混合物在90℃下加热3h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用10％NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.6g，2.85mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.29(m,1H),7.27-7.17(m,2H),6.88-6.80(m,1H),5.53(s,2H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)190(M+H)。
步骤C.中间体3C.3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000792
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体3B和中间体1C制备呈灰白色固体的标题化合物：(0.13g，0.297mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,1H),6.92(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.99(t,J＝5.5Hz,1H),2.89(d,J＝5.9Hz,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.95-1.85(m,6H),1.65-1.55(m,6H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)394(M+H)。
步骤D.实施例3.N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过取代中间体3C和环己烷羰基氯制备标题化合物。(40mg，0.079mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-7.91(m,2H),7.86-7.59(m,2H),3.65(br.s.,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.21(br.s.,1H),1.88-1.72(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.45-1.24(m,12H),1.17-1.03(m,1H),0.90(br.s.,2H)。FXREC50(nM)158；MS(ESI)504(M+H)。
实施例4
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000801
步骤A.中间体4A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000802
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体3B和中间体2F制备呈灰白色固体的标题化合物：(40mg，0.086mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.91(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.95(t,J＝6.0Hz,1H),2.87(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(q,J＝7.5Hz,2H),2.11-2.01(m,1H),1.92-1.80(m,6H),1.63-1.52(m,6H),1.28(t,J＝8.00Hz,3H),1.07-0.98(m,2H),0.88-0.82(m,2H)。MS(ESI)420(M+H)。
步骤B.实施例4.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体4A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(37mg，0.070mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-7.95(m,2H),7.85-7.60(m,2H),3.64(br.s.,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.20(br.s.,1H),2.09-1.97(m,1H),1.85-1.69(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.48(br.s.,1H),1.44-1.34(m,7H),1.34-1.22(m,4H),1.04-0.97(m,3H),0.95-0.74(m,4H)。FXR EC50(nM)49；MS(ESI)530(M+H)。
实施例5
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140000811
在0℃下向中间体4A(20mg，0.05mmol)和4,4-二氟环己烷-1-甲酸(9.39mg，0.06mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.019mL，0.238mmol)。将POCl3(0.013mL，0.143mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料使用以下条件经由制备型HPLC纯化：(Sunfire C18，19x250mm，5-μm颗粒；流动相A：具有CH3COOH的10m M乙酸铵PH-4.5；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟65％-100％B，然后在0％B下保持5分钟；流量：17mL/min)。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物。(8mg，0.014mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.01(m,2H),7.78(br.s.,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),3.64(br.s.,2H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.39(br.s.,1H),2.09-1.85(m,3H),1.82-1.68(m,7H),1.62(d,J＝10.3Hz,4H),1.45-1.34(m,5H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),1.25(s,2H),1.09-0.98(m,2H),0.91-0.76(m,2H)。FXR EC50(nM)799；MS(ESI)566(M+H)。
实施例6
N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000821
步骤A.中间体6A.5-(3-硝基苯基)噁唑-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140000822
在室温下向2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(5.0g，20.49mmol，可商购)和噻唑烷-2,4-二酮(2.78g，23.77mmol，可商购)在DMF(22mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(3.96g，28.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入冰冷的水(200mL)中并且搅拌5min。将沉淀的固体过滤，用水(100mL)洗涤并且在真空中干燥。将粗化合物溶解于水(45mL)和THF(45mL)中。在室温下将一水合氢氧化锂(3.44g，82mmol)添加至反应混合物中并且搅拌30min。将反应混合物倒入在冰水(200mL)中的乙酸(4.7mL，82mmol)中并且搅拌5min。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(2.2g，10.67mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s,1H),8.29(t,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.09(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.74-7.69(m,1H)。MS(ESI)205(M-H)。
步骤B.中间体6B.2-氯-5-(3-硝基苯基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140000823
在室温下向中间体6A(1.0g，4.85mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加四乙基氯化铵(1.929g，11.64mmol)和N,N’-二乙基苯胺(0.724g，4.85mmol)。将三氯氧磷(4.61g，30.1mmol)逐滴添加至反应混合物中并且然后在回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料倒入碎冰中并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(220mg，0.98mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝2.0Hz,1H),8.25(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),8.08(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)226(M+H)。
步骤C.中间体6C.2-甲氧基-5-(3-硝基苯基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140000831
在室温下经2min的时间向甲醇钠(144mg，0.67mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在THF(1mL)中的中间体6B(100mg，0.445mmol)并且搅拌15min。将反应用水(2mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，0.27mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(t,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.02(dt,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),4.10(s,3H)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤D.中间体6D.3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000832
将中间体6C(290mg，1.317mmol)溶解于乙醇(4.0mL)、THF(2.0mL)和水(1mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(1292mg，19.76mmol)，然后添加氯化铵(1057mg，19.76mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(20mL)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(210mg，1.10mmol，84％产率)。MS(ESI)191(M+H)。
步骤E.中间体6E.3-(2-甲氧基噁唑-5-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000841
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体6D和中间体1C制备标题化合物：(20mg，0.051mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),6.50(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.04(s,3H)。MS(ESI)395(M+H)。
步骤F.实施例6.N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体6E和环己烷羰基氯制备标题化合物：(3.1mg，6.14μmol，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.42(m,4H),7.33(m,1H),4.07(s,3H),2.27(s,3H),1.96-1.85(m,1H),1.82-1.72(m,6H),1.65-1.55(m,4H),1.55-1.34(m,9H),1.09-1.01(m,1H),0.89-0.7(m,2H)注意：2H合并在DMSO水分峰中。FXR EC50(nM)＝118；MS(ESI)505(M+H)。
实施例7
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000842
步骤A.中间体7A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000843
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体6D和中间体2F制备标题化合物：(100mg，0.02mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),7.12-7.04(m,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(s,1H),5.60(s,1H),4.04(s,3H),2.06(s,2H),1.91-1.75(m,6H),1.58(d,J＝7.5Hz,3H),1.48-1.40(m,3H),1.06-0.97(m,2H),0.85(dd,J＝4.5,2.5Hz,2H)(2H被掩埋在DMSO溶剂峰下)。MS(ESI)421(M+H)。
步骤B.实施例7.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体7A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(100mg，0.024mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.39(m,4H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),4.07(s,3H),3.59(br.s.,2H),2.22(t,J＝9.9Hz,1H),2.11-1.98(m,1H),1.88-1.69(m,6H),1.60(d,J＝10.8Hz,4H),1.50(d,J＝12.2Hz,1H),1.44-1.21(m,8H),1.18-0.95(m,3H),0.95-0.71(m,4H)。FXR EC50(nM)＝51；MS(ESI)531(M+H)。
实施例8
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000851
步骤A.中间体8A.2-乙氧基-5-(3-硝基苯基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140000852
在室温下向乙醇钠(144mg，0.445mmol)在THF(1.0mL)中的冷却的(0℃-5℃)溶液中逐滴添加中间体6B(100mg，0.445mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应用水(1mL)淬灭。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，0.34mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.16-8.09(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.77-7.68(m,2H),4.49(q,J＝7.0Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤B.中间体8B.3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000861
将中间体8A(80mg，0.342mmol)溶解于乙醇(0.8mL)、THF(0.4mL)和水(0.2mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(335mg，5.12mmol)，然后添加氯化铵(274mg，5.12mmol)并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(2mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(60mg，0.29mmol，86％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.50(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤C.中间体8C.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000862
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体8B和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(50mg，0.115mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),6.80-6.74(m,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝9.8Hz,1H),5.61(t,J＝6.0Hz,1H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),2.84(d,J＝6.1Hz,2H),2.12-2.00(m,1H),1.91-1.77(m,6H),1.62-1.51(m,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.07-0.98(m,2H),0.89-0.81(m,2H)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤D.实施例8.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体8C和环己烷羰基氯制备标题化合物：(27.1mg，0.049mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.46(m,4H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),4.47(q,J＝6.9Hz,2H),3.59(s,2H),2.23(s,1H),2.09-2.01(m,1H),1.83-1.70(m,6H),1.60(d,J＝10.5Hz,4H),1.50(d,J＝11.0Hz,1H),1.43-1.27(m,11H),1.16-0.98(m,3H),0.96-0.73(m,4H)。FXR EC50(nM)＝19；MS(ESI)545(M+H)。
根据用于实施例5的合成所述的方法通过在适用的情况下取代中间体8C和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140000871
实施例10
N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000872
步骤A.中间体10A.3-(2-乙氧基噁唑-5-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000881
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体8B和中间体1C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(50mg，0.122mmol，63％产率)。MS(ESI)409(M+H)。
步骤B.实施例10.N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体10A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(9mg，0.017mmol，14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(br s,2H),2.37-2.12(m,4H),1.84-1.73(m,7H),1.61(d,J＝11.0Hz,4H),1.54-1.46(m,2H),1.46-1.27(m,9H),1.16-1.00(m,1H),0.88(d,J＝14.4Hz,2H)；FXR EC50(nM)＝71；MS(ESI)519(M+H)。
实施例11
N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000882
步骤A.中间体11A.3-(3-硝基苯基)异噁唑-5(4H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140000883
在室温下向3-(3-硝基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(1.0g，4.48mmol，可商购)在乙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(0.342g，4.93mmol)在水(8mL)中的溶液并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(50mL)稀释。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(800mg，3.88mmol，87％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.50(m,1H),8.35(br.s.,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),5.93(br.s.,1H),4.44(br.s.,1H)。MS(ESI)207(M+H)。
步骤B.中间体11B.5-氯-3-(3-硝基苯基)异噁唑的制备
Figure BDA0003299950140000891
在室温下向中间体11A(0.8g，3.88mmol)在POCl3(2.170ml，23.28mmol)中的搅拌溶液中添加TEA(0.6ml，4.27mmol)。将反应混合物在120℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(130mg，0.58mmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝2.0Hz,1H),8.41(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,1H),8.34(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H)。MS(ESI)242(M+H)。
步骤C.中间体11C.5-甲氧基-3-(3-硝基苯基)异噁唑的制备
Figure BDA0003299950140000892
向甲醇钠(144mg，0.67mmol)在THF(2mL)中的冷却的(0℃-5℃)溶液中逐滴添加中间体11B(100mg，0.445mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并且搅拌30min。将反应用水(1mL)淬灭。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，0.36mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝2.0Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.31-8.25(m,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,1H),4.09(s,3H)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤D.中间体11D.3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000901
将中间体11C(1.2g，5.45mmol)溶解于乙醇(12mL)、THF(6.0mL)和水(3.0mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(5.34g，82mmol)，然后添加氯化铵(4.37g，82mmol)并且搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物在水(50mL)中重构并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(1.0g，5.26mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(t,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),6.66(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),5.97(s,1H),5.26(s,2H),4.02(s,3H)。MS(ESI)191(M+H)。
步骤E.中间体11E.3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000902
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体11D和中间体1C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(60mg，0.152mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18-7.10(m,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),6.03(s,1H),5.71-5.63(m,1H),4.03(s,3H),2.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,3H),1.95-1.80(m,6H),1.66-1.53(m,6H)。MS(ESI)395(M+H)。
步骤F.实施例11.N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体11E和环己烷羰基氯制备标题化合物：(11mg，0.022mmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s.,2H),7.64-7.45(m,2H),6.32(s,1H),4.07(s,3H),3.63(s.,2H),2.32-2.17(m,4H),1.90-1.72(m,6H),1.67-1.61(m,4H),1.56-1.28(m,9H),1.16-1.01(m,1H),0.88(d,J＝11.7Hz,2H)。FXR EC50(nM)＝660；MS(ESI)505(M+H)。
实施例12
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000911
步骤A.中间体12A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000912
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体11D和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(160mg，0.380mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.03(s,1H),5.67(t,J＝6.3Hz,1H),4.03(s,3H),2.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.11-2.01(m,1H),1.91-1.77(m,6H),1.63-1.51(m,6H),1.07-0.97(m,2H),0.89-0.79(m,2H)。MS(ESI)421(M+H)。
步骤B.实施例12.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体12A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(100mg，0.187mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.62-7.40(m,2H),6.32(s,1H),4.07(s,3H),3.63(s,2H),2.22(s,1H),2.10-1.97(m,1H),1.87-1.71(m,6H),1.60(d,J＝10.0Hz,4H),1.49(s,1H),1.45-1.28(m,8H),1.17-0.97(m,3H),0.96-0.76(m,4H)。FXR EC50(nM)＝129；MS(ESI)531(M+H)。
实施例13
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000921
步骤A.中间体13A.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000922
在室温下向3-氨基苯甲酸(2000mg，14.58mmol，可商购)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基环丙烷甲脒(2190mg，21.88mmol)、TEA(8.2mL，58.3mmol)，然后添加BOP(7095mg，16.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并且然后在110℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈固体的标题化合物(2.3g，10.40mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.21(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.95(t,J＝6.0Hz,1H),2.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.20-2.12(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.91-1.81(m,6H),1.62-1.52(m,6H),1.13-1.06(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.89-0.82(m,2H),MS(ESI)432(M+H)。
步骤B.中间体13B.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000923
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体2F制备呈白色固体的标题化合物：(100mg，0.23mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.21(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.95(t,J＝6.0Hz,1H),2.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.20-2.12(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.91-1.81(m,6H),1.62-1.52(m,6H),1.13-1.06(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.89-0.82(m,2H)。MS(ESI)432(M+H)。
步骤C.实施例13.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13B和环己烷羰基氯制备标题化合物：(20mg，0.037mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-7.92(m,2H),7.75(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),3.63(br.s.,2H),2.28-2.12(m,2H),2.10-1.93(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.49(br.s.,1H),1.43-1.28(m,6H),1.25(s,1H),1.19-0.97(m,6H),0.96-0.75(m,4H)。FXR EC50(nM)82；MS(ESI)542(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过取代中间体13B和相应的酸合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140000931
Figure BDA0003299950140000941
实施例19
2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003299950140000951
步骤A.中间体19A.(Z)-3-羟基-2-((3-硝基苯亚甲基)氨基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140000952
在室温下向L-丝氨酸乙酯盐酸盐(2.81g，16.54mmol，可商购)在THF(160mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(4.6mL，33.1mmol)、硫酸镁(1.99g，16.54mmol)和3-硝基苯甲醛(2.5g，16.54mmol，可商购)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将残余物用MTBE(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(4.5g，8.28mmol，50％产率)。MS(ESI)265(M-H)。
步骤B.中间体19B.2-(3-硝基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140000953
在0℃下向中间体19A(5g，18.78mmol)在DCM(160mL)中的搅拌溶液中添加溴三氯甲烷(5.58mL，56.3mmol)和DBU(8.5mL，56.3mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应混合物倒入冷水中并且将水溶液用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(3g，11.33mmol，60％产率)。MS(ESI)263(M+H)。
步骤C.中间体19C.2-(3-氨基苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140000954
中将中间体19B(1g，3.81mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫并且冲洗。将Pd-C(0.20g，1.91mmol)添加至反应混合物中并且在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(800mg，3.31mmol，87％产率)。MS(ESI)233(M+H)。
步骤D.中间体19D.2-(3-(((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140000961
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体19C和中间体1C制备标题化合物：(40mg，0.092mmol，27％产率)。MS(ESI)437(M+H)。
步骤E.实施例19.2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体19D和环己烷羰基氯制备标题化合物：(4.0mg，7.32μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),7.98(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.65(br.s.,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(br.s.,3H),2.31-2.16(m,4H),1.85-1.72(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.49(br.s.,1H),1.46-1.35(m,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,6H),0.86(br.s.,2H)；FXR EC50(nM)1562；MS(ESI)547(M+H)。
实施例20
2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003299950140000962
步骤A.中间体20A.2-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140000971
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体19C和中间体2F制备标题化合物：(550mg，1.153mmol，54％产率)。MS(ESI)463(M+H)。
步骤B.实施例20.2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体20A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(14.3mg，0.24mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.04-7.88(m,2H),7.65(br.s.,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(br.s.,2H),2.22(br.s.,1H),2.12-2.07(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.86-1.70(m,6H),1.60(br.s.,4H),1.48(br.s.,1H),1.44-1.28(m,10H),1.16-0.98(m,3H),0.94-0.74(m,4H)；FXR EC50(nM)672；MS(ESI)573(M+H)。
实施例21
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000972
步骤A.中间体21A.2-(2-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)噁唑-4-基)丙-2-醇的制备
Figure BDA0003299950140000973
在0℃下向中间体20A(50mg，0.108mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(0.11mL，0.32mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中并且将水溶液用EtOAc(2x10 mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(30mg，0.067mmol，62％产率)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤B.实施例21.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体21A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(7.2mg，0.013mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.65-7.50(m,2H),5.15(s,1H),3.62(br.s.,2H),2.24(d,J＝10.0Hz,1H),2.06-2.02(m,1H),1.84-1.70(m,6H),1.60(br.s.,4H),1.46(s,7H),1.43-1.26(m,8H),1.13-0.96(m,3H),0.93-0.73(m,4H)；FXR EC50(nM)194；MS(ESI)559(M+H)。
实施例22
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140000981
步骤A.中间体22A.2-环丙基-5-(3-硝基苯基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140000982
在室温下向(二乙酰氧基碘)苯(1170mg，3.63mmol)在环丙腈(50mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸(2045mg，13.62mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min。将1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，3.03mmol，可商购)添加至反应混合物中并且在回流下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用盐水溶液(5x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈橙红色液体的标题化合物(800mg，0.556mmol，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),8.13-8.06(m,1H),7.81-7.70(m,2H),1.93(dd,J＝7.8,6.8Hz,1H),1.16-1.01(m,2H),0.97-0.88(m,2H)。MS(ESI)231(M+H)。
步骤B.中间体22B.3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000991
将中间体22A(300mg，1.303mmol)溶解于乙醇(8mL)、THF(2mL)和水(4mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(1278mg，19.55mmol)，然后添加氯化铵(1046mg，19.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物悬浮于水(10mL)和EtOAc(10mL)中。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(220mg，1.099mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.52(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),5.21(s,2H),2.18-2.08(m,1H),1.11-1.02(m,2H),1.02-0.93(m,2H)。MS(ESI)201(M+H)。
步骤C.中间体22C.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140000992
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体22B和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(220mg，0.511mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.62(t,J＝5.8Hz,1H),2.85(d,J＝6.0Hz,2H),2.19-2.10(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.92-1.79(m,6H),1.64-1.53(m,6H),1.11-0.94(m,6H),0.88-0.83(m,2H)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤D.实施例22.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体22C和环己烷羰基氯制备标题化合物：(10mg，0.018mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),3.61(br.s,2H),2.29-2.13(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.85-1.70(m,6H),1.59(m,4H),1.49(m,1H),1.41(d,J＝8.6Hz,6H),1.33(m,1H),1.16-0.96(m,8H),0.93-0.76(m,4H)。FXR EC50(nM)＝37；MS(ESI)541(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体22C和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140001001
Figure BDA0003299950140001011
实施例27
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001012
步骤A.中间体27A.5-乙氧基-3-(3-硝基苯基)异噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001013
向乙醇钠(151mg，2.226mmol)在THF(5mL)中的冷却的(0℃-5℃)溶液中逐滴添加中间体11B(500mg，2.226mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并且搅拌30min。将反应混合物用水(1mL)淬灭并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(450mg，1.92mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝1.0Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤B.中间体27B.3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001021
将中间体27A(450mg，1.921mmol)溶解于乙醇(4mL)、THF(1mL)和水(2mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(1884mg，28.8mmol)，然后添加氯化铵(1542mg，28.8mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用甲醇(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(2x5mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(220mg，1.077mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.07(m,1H),7.00(t,J＝2.0Hz,1H),6.91-6.86(m,1H),6.69-6.62(m,1H),5.96(s,1H),5.25(s,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤C.中间体27C.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001022
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体27B和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(200mg，0.460mmol，63％产率)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤D.实施例27.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体27C和环己烷羰基氯制备标题化合物：(10mg，0.018mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(br.s.,2H),7.61-7.50(m,2H),6.32(s,1H),4.36(q,J＝6.9Hz,2H),3.62(br.s.,2H),2.28-2.17(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.83-1.70(m,6H),1.60(d,J＝8.6Hz,4H),1.48(m,1H),1.44-1.27(m,11H),1.14-0.96(m,3H),0.94-0.73(m,4H)。FXR EC50(nM)＝75；MS(ESI)545(M+H)。
实施例28
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001031
步骤A.中间体28A.5-(3-硝基苯基)-2-丙基噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001032
在室温下向(二乙酰氧基碘)苯(2.340g，7.27mmol)在丁腈(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸(4.09g，27.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(1.0g，6.06mmol)添加至反应混合物中并且然后在回流下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色液体的标题化合物(300mg，1.292mmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.59-8.53(m,1H),8.24-8.11(m,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),1.82-1.70(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)233(M+H)。
步骤B.中间体28B.3-(2-丙基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001041
将中间体28A(300mg，1.292mmol)溶解于乙醇(8mL)、THF(2mL)和水(4mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(1267mg，19.38mmol)，然后添加氯化铵(1036mg，19.38mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(220mg，1.088mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.09-6.97(m,2H),6.91-6.84(m,1H),6.52-6.46(m,1H),5.12(s,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),1.74(q,J＝7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)203(M+H)。
步骤C.中间体28C.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-丙基噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001042
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体28B和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(140mg，0.32mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.10-7.06(m,1H),7.04(d,J＝5.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.53(t,J＝6.0Hz,1H),2.85(d,J＝5.5Hz,2H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),2.11-2.03(m,1H),1.92-1.82(m,6H),1.80-1.69(m,2H),1.63-1.54(m,6H),1.07-1.00(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.89-0.83(m,2H)。MS(ESI)433(M+H)。
步骤D.实施例28.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体28C和环己烷羰基氯制备标题化合物：(14.3mg，0.026mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),3.63(br.s.,2H),2.84-2.73(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.04(td,J＝8.6,4.4Hz,1H),1.83-1.69(m,8H),1.58(m,4H),1.48-1.27(m,9H),1.09-0.93(m,6H),0.93-0.78(m,4H)。FXR EC50(nM)＝34；MS(ESI)543(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体28C和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140001051
实施例31
4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003299950140001052
步骤A.中间体31A.4-(3-硝基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140001061
在室温下向2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(1.5g，6.15mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中添加硫代草氨酸乙酯(0.818g，6.15mmol)并且将反应混合物在90℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物悬浮于冷水中并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(1.2g，4.23mmol，69％产率)。将此化合物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)279(M+H)。
步骤B.中间体31B.4-(3-氨基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140001062
在0℃下向中间体31A(500mg，1.80mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1338mg，5.93mmol)和浓HCl(1.8mL，59.2mmol)。将反应混合物温热至室温并且在90℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并且将残余物用冷水稀释。将水溶液用10％碳酸氢钠水溶液碱化并且用EtOAc(2x70mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(250mg，0.886mmol，49％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤C.中间体31C.4-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140001063
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体31B和中间体2F制备标题化合物：(240mg，0.466mmol，58％产率)。MS(ESI)479(M+H)。
步骤D.实施例31.4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体31C和环己烷羰基氯制备标题化合物：(11.3mg，0.019mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.03-7.92(m,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.45d,J＝8.6Hz,1H),4.43(q,J＝7.3Hz,2H),3.66(br.s.,2H),2.27(br.s.,1H),2.07-2.00(m,1H),1.80-1.72(m,6H),1.68-1.55(m,4H),,1.45-1.28(m,12H),1.09(d,J＝8.6Hz,1H),1.03-0.98(m,2H),0.94-0.78(m,4H)；FXR EC50(nM)1199；MS(ESI)589(M+H)。
实施例32
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001071
步骤A.中间体32A.2-(4-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-醇的制备
Figure BDA0003299950140001072
在0℃下向中间体31C(60mg，0.125mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(0.251mL，0.752mmol)。将反应混合物温热至室温并且在下搅拌12h。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(40mg，0.067mmol，54％产率)。MS(ESI)465(M+H)。
步骤B.实施例32.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体32A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(6.3mg，10.85μmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝6.1Hz,1H),6.05(s,1H),3.63(br.s.,2H),2.28(br.s.,1H),2.09-2.00(m,1H),1.84-1.71(m,6H),1.68-1.54(m,10H),1.48(br.s.,1H),1.44-1.28(m,8H),1.15-0.98(m,3H),0.95-0.78(m,4H)；FXR EC50(nM)320；MS(ESI)575(M+H)。
实施例33
N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001081
步骤A.中间体33A.5-(3-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001082
在室温下向(二乙酰氧基碘)苯(1170mg，3.63mmol)在噁烷-4-甲腈(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲烷磺酸(2045mg，13.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，3.03mmol)添加至反应混合物中并且然后在回流下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用DCM(100mL)稀释。将有机层用水性10％盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(200mg，0.729mmol，24％产率)。MS(ESI)275(M+H)。
步骤B.中间体33B.3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001091
将中间体33A(200mg，0.729mmol)溶解于乙醇(4mL)、THF(2mL)和水(1mL)的混合物中。在室温下向此溶液中添加锌(715mg，10.94mmol)，然后添加氯化铵(585mg，10.94mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用水(20mL)、10％碳酸氢钠水溶液、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至70％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(100mg，0.409mmol，56％产率)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体33C.N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001092
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体33B和中间体1C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(40mg，0.089mmol，44％产率)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤D.实施例33.N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体33C和环己烷羰基氯制备标题化合物：(7.9mg，0.014mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.67(m,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.63(br.s.,2H),3.49(td,J＝11.4,2.2Hz,2H),3.23-3.13(m,1H),2.30-2.18(m,4H),1.98(d,J＝10.8Hz,2H),1.86-1.69(m,10H),1.69-1.46(m,4H),1.46-1.28(m,8H),0.88(d,J＝13.7Hz,2H)；FXR EC50(nM)＝949；MS(ESI)559(M+H)。
实施例34
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001101
步骤A.中间体34A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001102
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体33B和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(60mg，0.126mmol，62％产率)。MS(ESI)475(M+H)。
步骤B.实施例34.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体34A和环己烷羰基氯制备标题化合物：(8.6mg，0.015mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.67(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.62(br.s.,2H),3.53-3.43(m,2H),3.23-3.11(m,1H),2.24(m,1H),2.11-1.93(m,4H),1.85-1.71(m,9H),1.61(m,4H),1.44-1.26(m,9H),1.16-0.96(m,2H),0.94-0.76(m,3H)；FXR EC50(nM)＝212；MS(ESI)585(M+H)。
实施例35
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001111
步骤A.中间体35A.4-((2-羟基丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001112
在0℃下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加1-羟基苯并三唑水合物(0.722g，4.71mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.806g，9.42mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min。将1-氨基丙-2-醇(0.369mL，4.71mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(10mL)和EtOAc(30mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(1.2g，4.37mmol，93％产率)。MS(ESI)268(M-H)。
步骤B.中间体35B.4-((2-氧代丙基)氨基甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001113
向中间体35A(1.2g，4.46mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(1.701g，4.01mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(3x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至70％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(950mg，80％产率)。MS(ESI)268(M+H)。
步骤C.中间体35C.N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0003299950140001121
在室温下向中间体35B(0.4g，1.496mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加POCl3(5.58mL，59.9mmol)。将反应混合物在回流下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(2x20mL)、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以得到标题化合物(0.25g，0.842mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.77(s,1H),3.59(s,3H),2.24(s,3H),1.9-1.7(m,12H)。MS(ESI)250(M+H)。
步骤D.中间体35D.(4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001122
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体35C制备标题化合物：(65mg，0.294mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.57(s,1H),3.77(s,2H),3.32(s,1H),2.24(s,3H),1.9-1.7(m,12H)。MS(ESI)222(M+H)。
步骤E.中间体35E：4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001123
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体35D制备标题化合物：(110mg，0.477mmol，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),6.68(s,1H),2.24(s,3H),1.87-1.83(m,6H),1.68-1.65(m,6H)。MS(ESI)220(M+H)。
步骤F.中间体35F：3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001131
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体35E制备标题化合物：(105mg，0.259mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29–7.08(m,3H),6.89–6.83(m,1H),6.65(s,1H),5.95(s,1H),3.32(s,2H),2.33(s,3H),2.23–2.16(m,1H),1.84-1.80(m,6H),1.57-1.53(m,6H),1.11–1.08(m,4H)。MS(ESI)405(M+H)。
步骤G.实施例35：N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体35F和相应的酸制备标题化合物。(8.1mg，0.0159mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07-7.91(m,2H),7.81-7.60(m,2H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),3.62(br.s.,2H),2.29-2.13(m,4H),1.80-1.67(m,6H),1.60(m,4H),1.51(m,2H),1.44-1.26(m,8H),1.18-1.04(m,3H),1.04-0.96(m,2H),0.86(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)＝515；MS(ESI)109(M+H)。
实施例36
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001132
步骤A.中间体36A.(2-(3-硝基苯基)噁唑-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001133
在-78℃下向中间体19B(1g，3.81mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(7.63mL，7.63mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。将反应混合物倒入氯化铵水溶液(10mL)和EtOAc(50mL)中。将有机层分离，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(400mg，1.79mmol，47％产率)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤B.中间体36B.2-(3-硝基苯基)噁唑-4-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001141
在0℃下向中间体36A(400mg，1.817mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(925mg，2.180mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物倒入10％碳酸氢钠水溶液中并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(370mg，1.594mmol，88％产率)。MS(ESI)219(M+H)。
步骤C.中间体36C.4-(二氟甲基)-2-(3-硝基苯基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001142
在-78℃下向中间体36B(370mg，1.696mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DAST(0.560mL，4.24mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应混合物用冷水淬灭并且将水溶液用EtOAc(2x50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(330mg，1.374mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.33-8.41(m,2H),8.01(d,J＝4.00Hz,1H),7.69(t,J＝16.00Hz,1H),6.74(t,J＝54.00Hz,1H)。
步骤D.中间体36D.3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001151
在0℃下向中间体38C(50mg，0.208mmol)在EtOH(2.5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(164mg，0.729mmol)和浓HCl(0.190mL，6.25mmol)。将反应混合物温热至室温并且然后在90℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且用碳酸氢钠水溶液中和。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(30mg，0.131mmol，63％产率)。MS(ESI)211(M+H)。
步骤E.中间体36E.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001152
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体36D和中间体2F制备标题化合物：(290mg，0.658mmol，69％产率)。MS(ESI)441(M+H)。
步骤F.实施例36.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体36E和相应的酸制备标题化合物：(7.8mg，0.014mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝2.6Hz,1H),8.05-7.89(m,2H),7.74-7.57(m,2H),7.15(t,J＝54.5Hz,1H),3.74(d,J＝9.0Hz,2H),3.62(d,J＝11.2Hz,2H),3.00(t,J＝11.5Hz,2H),2.10-1.99(m,1H),1.84-1.69(m,7H),1.68-1.54(m,2H),1.52-1.30(m,8H),1.06-0.95(m,2H),0.87-0.78(m,2H)；FXREC50(nM)525；MS(ESI)553(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体36E和相应的酸合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140001161
实施例39
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001162
步骤A.中间体39A.2-(3-硝基苄基)肼-1-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003299950140001163
在室温下向1-(氯甲基)-3-硝基苯(2g，11.66mmol，可商购)和肼甲酸乙酯(1.214g，11.66mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.77g，12.82mmol)，然后添加碘化钠(0.349g，2.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用冰冷的水(2x50mL)、盐水溶液(30mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈无色胶状固体的标题化合物(1.05g，4.39mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),8.14-8.09(m,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),5.22(q,J＝4.2Hz,1H),4.05-3.95(m,4H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI)240(M+H)。
步骤B.中间体39B.2-乙氧基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑的制备
Figure BDA0003299950140001171
在室温下向中间体39A(0.9g，3.76mmol)在MeCN(90mL)中的搅拌溶液中添加碘苯二乙酸酯(2.67g，8.28mmol)。将反应混合物在45℃下加热2h。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水溶液(2x10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色胶状固体的标题化合物(700mg，2.68mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.54(m,1H),8.42(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),7.88(t,J＝8.1Hz,1H),4.60(q,J＝7.3Hz,3H),1.45(t,J＝7.20Hz,3H)。MS(ESI)236(M+H)。
步骤C.中间体39C.3-(5-乙氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001172
在室温下向中间体39B(600mg，2.55mmol)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(2047mg，38.3mmol)在水(6mL)中的溶液然后添加锌(2502mg，38.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并且通过硅藻土床过滤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(480mg，2.199mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.73(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),5.44(br.s.,2H),4.53(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)206(M+H)。
步骤D.中间体39D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-乙氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001181
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体39C和中间体2F制备呈棕色胶状固体的标题化合物：(320mg，0.735mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.16(m,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.83-6.78(m,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),2.86(d,J＝6.1Hz,2H),2.10-2.01(m,1H),1.90-1.80(m,6H),1.61-1.51(m,6H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.89-0.82(m,2H)。MS(ESI)206(M+H)。
步骤E.实施例39.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体39D和4,4-二氟环己烷-1-甲酸(可商购)制备标题化合物：(8.3mg，0.013mmol，32％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(br.s.,2H),7.66(br.s.,2H),4.59(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(br.s.,2H),2.39(br.s.,1H),2.08-2.01(m,1H),1.94(d,J＝17.9Hz,2H),1.82-1.65(m,8H),1.62(d,J＝11.0Hz,2H),1.52(d,J＝10.0Hz,2H),1.48-1.30(m,9H),1.09-0.96(m,2H),0.91-0.76(m,2H)。FXR EC50(nM)＝130；MS(ESI)582(M+H)。
实施例40
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001191
步骤A.中间体40A.1-环丙基-3-(3-硝基苯基)丙烷-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003299950140001192
在-78℃下向LiHMDS在THF(1M溶液)(23.78mL，23.78mmol)中的搅拌溶液中添加1-环丙基乙-1-酮(1.0g，11.89mmol，可商购)并且将反应混合物在相同温度下搅拌45min。将3-硝基苯甲酰氯(2.101g，11.32mmol，可商购)在THF(11mL)中的溶液经20min逐滴添加至反应混合物中并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤然后用饱和的盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(1.6g，6.86mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ16.16(br.s.,1H),8.75-8.60(m,1H),8.43-8.27(m,1H),8.20(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),6.36(s,1H),1.90-1.77(m,1H),1.28-1.15(m,2H),1.06(dq,J＝7.8,3.7Hz,2H)。MS(ESI)232(M-H)。
步骤B.中间体40B.5-环丙基-3-(3-硝基苯基)异噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001193
在室温下向中间体40A(0.8g，3.43mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(0.953g，13.72mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色油状物的标题化合物(600mg，2.61mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.56(m,1H),8.36-8.31(m,1H),8.30-8.23(m,1H),7.86-7.79(m,1H),6.98(s,1H),2.26-2.18(m,1H),1.17-1.11(m,2H),1.00-0.94(m,2H)。MS(ESI)231(M+H)。
步骤C.中间体40C.3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001201
在室温下向中间体40B(700mg，3.04mmol)在乙醇(8mL)、THF(4mL)和水(2mL)中的混合物中的搅拌溶液中添加锌(2982mg，45.6mmol)，然后添加氯化铵(2440mg，45.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释。将溶液通过硅藻土床过滤并且将残余物用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将获得的滤液在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(200mg，0.999mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.57-6.51(m,1H),5.24(s,2H),2.20-2.09(m,1H),1.12-1.04(m,2H),0.96-0.88(m,2H)。MS(ESI)201(M+H)。
步骤D.中间体40D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001202
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体40C和2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(350mg，0.813mmol，81％产率)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤E.实施例40.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体45D和相应的酸制备标题化合物：(5.9mg，10.87μmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.65-7.48(m,2H),6.86(s,1H),3.74(d,J＝8.3Hz,2H),3.62(br.s.,2H),2.99(t,J＝12.2Hz,2H),2.23-2.14(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.84-1.71(m,6H),1.67-1.55(m,2H),1.52-1.32(m,8H),1.17-1.07(m,2H),1.07-0.98(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.89-0.75(m,2H),注意：1H被掩埋在DMSO峰下。FXR EC50(nM)＝78；MS(ESI)543(M+H)。
实施例41
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001211
步骤A.中间体41A.(E)-2-环丙基-N'-羟基乙脒的制备.
Figure BDA0003299950140001212
在室温下向2-环丙基乙腈(1.1mL，12.33mmol，可商购)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加羟胺(3.78mL，61.6mmol)。将反应混合物在回流下加热1h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用水稀释并且将沉淀的固体过滤，并且在真空中干燥以得到呈浅灰色固体的标题化合物(1200mg，10.51mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),5.32(br.s.,2H),1.84(d,J＝7.0Hz,2H),1.00-0.87(m,1H),0.48-0.33(m,2H),0.14-0.07(m,2H)。MS(ESI)115(M+H)。
步骤B.中间体41B.3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备.
Figure BDA0003299950140001221
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41A和3-氨基苯甲酸制备呈黄色胶状物的标题化合物：(350mg，1.593mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(t,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.55(s,2H),2.68(d,J＝6.80Hz,2H),1.15-1.07(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.30-0.22(m,2H)。MS(ESI)216(M+H)。
步骤C.中间体41C.4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备。
Figure BDA0003299950140001222
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41A和4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸制备标题化合物：(1000mg，2.411mmol，68％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),2.58(d,J＝7.0Hz,2H),1.97-1.87(m,6H),1.87-1.77(m,6H),1.09-0.98(m,1H),0.52-0.45(m,2H),0.23-0.16(m,2H)。MS(ESI)291(M+H)。
步骤D.中间体41D.(4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001223
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41C制备标题化合物：(650mg，2.478mmol，80％产率)。MS(ESI)263(M+H)。
步骤E.中间体41E.4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001224
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41D制备标题化合物：(500mg，1.921mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),1.97-1.88(m,6H),1.84-1.76(m,2H),1.74-1.66(m,6H),1.09-1.01(m,1H),0.53-0.46(m,2H),0.23-0.18(m,2H)。MS(ESI)261(M+H)。
步骤F.中间体41F.3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001231
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41B和41E制备标题化合物：(180mg，0.392mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.15(m,2H),6.92(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),6.83(ddd,J＝7.6,2.4,1.5Hz,1H),6.00(s,1H),2.89(d,J＝5.9Hz,2H),2.68(dd,J＝7.0,3.3Hz,2H),2.59(d,J＝6.8Hz,2H),1.95-1.85(m,6H),1.84-1.75(m,1H),1.64-1.54(m,6H),1.17-0.98(m,1H),0.58-0.42(m,4H),0.30-0.17(m,4H)。MS(ESI)460(M+H)。
步骤G.实施例41.N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41F和相应的酸制备标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-7.99(m,2H),7.79(br.s.,1H),7.75-7.63(m,1H),3.75(d,J＝10.0Hz,2H),3.67(br.s.,2H),3.01(br.s.,2H),2.73(d,J＝7.1Hz,2H),2.56(d,J＝7.1Hz,2H),1.91-1.71(m,6H),1.68-1.56(m,2H),1.55-1.31(m,8H),1.20-1.09(m,2H),1.07-0.96(m,1H),0.58-0.51(m,2H),0.51-0.42(m,2H),0.34-0.25(m,2H),0.23-0.12(m,2H)FXR EC50(nM)＝229；MS(ESI)572(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41F和相应的酸制备标题化合物：
Figure BDA0003299950140001232
Figure BDA0003299950140001241
实施例43
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001242
步骤A.中间体43A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001243
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体41B和2F制备标题化合物：(180mg，0.404mmol，71％产率)。MS(ESI)446(M+H)。
步骤B.实施例43.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体43A和相应的酸制备标题化合物：(20.4mg，0.036mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-7.94(m,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),3.64(br.s.,2H),2.72(d,J＝7.1Hz,2H),2.39(br.s.,1H),2.08-1.99(m,1H),1.95(br.s.,2H),1.83-1.57(m,10H),1.52(d,J＝12.7Hz,2H),1.45-1.29(m,6H),1.14(ddd,J＝12.4,7.6,5.4Hz,1H),1.07-0.93(m,2H),0.90-0.75(m,2H),0.62-0.44(m,2H),0.28(q,J＝4.8Hz,2H)。FXR EC50(nM)＝379；MS(ESI)592(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体43A和相应的酸制备标题化合物：
Figure BDA0003299950140001251
实施例45
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001252
步骤A.中间体45A.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140001253
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体41E制备呈浅棕色固体的标题化合物：(180mg，0.404mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.21(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),5.98(t,J＝5.5Hz,1H),2.88(d,J＝5.9Hz,2H),2.60-2.56(m,2H),2.23-2.11(m,1H),1.97-1.83(m,6H),1.65-1.53(m,6H),1.13-1.06(m,2H),1.00-0.93(m,2H),0.89-0.83(m,1H),0.53-0.45(m,2H),0.23-0.18(m,2H)。MS(ESI)446(M+H)。
步骤B.实施例45.N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体45A和相应的酸制备标题化合物：(8.4mg，0.015mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13-7.93(m,2H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.74(d,J＝8.6Hz,2H),3.66(br.s.,2H),3.18(d,J＝5.4Hz,1H),3.01(br.s.,2H),2.56(d,J＝6.8Hz,2H),2.26-2.18(m,1H),1.91-1.70(m,6H),1.68-1.56(m,2H),1.54-1.32(m,8H),1.19-1.09(m,2H),1.07-0.94(m,3H),0.53-0.42(m,2H),0.24-0.13(m,2H).FXR EC50(nM)＝278。MS(ESI)558(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体45A和相应的酸合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140001261
实施例47
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001271
步骤A.中间体47A.(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001272
在-78℃下向中间体31A(750mg，2.70mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(10.78mL，10.78mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。将反应混合物温热至室温并且倒入饱和的氯化铵水溶液(10mL)和EtOAc(50mL)的双相混合物中。将有机层分离并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(400mg，1.693mmol，63％产率)。MS(ESI)237(M+H)。
步骤B.中间体47B.2-(甲氧基甲基)-4-(3-硝基苯基)噻唑的制备
Figure BDA0003299950140001273
在0℃下向中间体47A(400mg，1.693mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(135mg，3.39mmol)。添加MeI(0.212mL，3.39mmol)并且将反应混合物在相同温度下搅拌2h。将反应用冷水淬灭并且将水溶液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(380mg，1.488mmol，88％产率)。MS(ESI)251(M+H)。
步骤C.中间体47C.3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001281
在室温下向中间体47B(380mg，1.518mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1199mg，5.31mmol)和浓HCl(1.4mL，45.6mmol)。将反应混合物在90℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩以得到标题化合物(325mg，1.416mmol，93％产率)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤D.中间体47D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001282
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体47C和中间体2F制备标题化合物：(250mg，0.388mmol，43％产率)。MS(ESI)451(M+H)。
步骤E.实施例47.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体47D和相应的酸制备标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.94(br.s.,2H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.78(s,2H),3.75(d,J＝8.1Hz,2H),3.63(br.s.,2H),3.45(s,3H),3.00(t,J＝11.2Hz,2H),2.56-2.5(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.70-1.55(m,2H),1.55-1.27(m,8H),1.06-0.95(m,2H),0.91-0.72(m,2H).；FXR EC50(nM)121；MS(ESI)563(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体47D和相应的酸合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140001291
实施例50
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001292
步骤A.中间体50A.5-环丙基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0003299950140001293
在室温下向中间体40A(0.8g，3.43mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(0.343g，6.86mmol)，然后添加乙酸(10mL)。将反应混合物在80℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，3.05mmol，89％产率)。MS(ESI)230(M+H)。
步骤B.中间体50B.5-环丙基-1-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吡唑的制备
Figure BDA0003299950140001301
在室温下向中间体50A(700mg，3.05mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(2985mg，9.16mmol)和甲基碘(0.382mL，6.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机溶液用饱和的盐水溶液(5x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(450mg，1.850mmol，61％产率)。MS(ESI)244(M+H)。
步骤C.中间体50C.3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001302
在室温下向中间体50B(450mg，1.850mmol)在乙醇(4mL)、THF(2mL)、水(1mL)中的混合物中的搅拌溶液中添加锌(1814mg，27.7mmol)，然后添加氯化铵(1484mg，27.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释。将有机溶液通过硅藻土床过滤并且将硅藻土床用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液用饱和的盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(350mg，1.64mmol，89％产率)。MS(ESI)214(M+H)。
步骤D.中间体50D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001311
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体50C和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(230mg，0.518mmol，55％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.实施例50.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体50D和相应的酸制备标题化合物：(9.6mg，0.017mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.61(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(s,1H),3.88(s,3H),3.74(d,J＝9.0Hz,2H),3.62(d,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝11.2Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.84-1.69(m,6H),1.67-1.54(m,2H),1.54-1.28(m,8H),1.07-0.91(m,4H),0.89-0.78(m,2H),0.74-0.64(m,2H)(注意：1H被掩埋在DMSO水分峰下)；FXR EC50(nM)＝334；MS(ESI)556(M+H)。
实施例51
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001312
步骤A.中间体51A.3-乙基-5-(3-硝基苯基)噁唑-2(3H)-酮的制备。
Figure BDA0003299950140001321
在室温下向中间体6A(500mg，2.425mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(0.388mL，4.85mmol)，然后添加碳酸钾(670mg，4.85mmol)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水稀释并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(440mg，1.879mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝1.8Hz,1H),8.11(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.96-7.86(m,1H),7.77-7.66(m,1H),3.63(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝4.00Hz,3H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤B.中间体51B.5-(3-氨基苯基)-3-乙基噁唑-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140001322
在室温下向中间体51A(440mg，1.879mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(1842mg，28.2mmol)和氯化铵(1507mg，28.2mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，1.469mmol，78％产率))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.71-6.62(m,2H),6.48(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.23(br.s.,2H),3.58(q,J＝7.0Hz,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤C.中间体51C.5-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)-3-乙基噁唑-2(3H)-酮的制备。
Figure BDA0003299950140001323
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体51B和中间体2F制备呈黄色固体的标题化合物：(160mg，0.368mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),5.63(t,J＝6.0Hz,1H),3.58(q,J＝7.0Hz,2H),2.84(d,J＝6.0Hz,2H),2.11-2.03(m,1H),1.94-1.79(m,6H),1.60-1.53(m,6H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤D.实施例51.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体51C和相应的酸制备标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.34(d,J＝6.1Hz,1H),3.75(d,J＝8.6Hz,2H),3.61(q,J＝7.2Hz,4H),3.07-2.94(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.86-1.69(m,6H),1.67-1.52(m,2H),1.51-1.33(m,7H),1.31-1.23(m,4H),1.06-0.94(m,3H),0.88-0.79(m,2H)。FXR EC50(nM)＝1185；MS(ESI)547(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体51C和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140001331
实施例53
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001341
步骤A.中间体53A.(2-(3-硝基苯基)噁唑-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001342
在-78℃下向中间体19B(1g，3.81mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(7.63mL，7.63mmol)并且在-78℃下搅拌1h。将反应混合物倒入氯化铵水溶液(10mL)和EtOAc(50mL)的双相混合物中。将有机层分离并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(400mg，1.798mmol，47％产率)。MS(ESI)221(M+H)。
步骤B.中间体53B.4-(甲氧基甲基)-2-(3-硝基苯基)噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001343
在0℃下向中间体53A(370mg，1.680mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加NaH(134mg，3.36mmol)和MeI(0.210mL，3.36mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。将反应混合物倒入冷水中并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(350mg，1.464mmol，87％产率)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤C.中间体53C.3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001351
在0℃下向中间体53B(360mg，1.537mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(1214mg，5.38mmol)和浓HCl(1.401mL，46.1mmol)。将反应混合物温热至室温并且在90℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液碱化并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(310mg，1.427mmol，93％产率)。MS(ESI)205(M+H)。
步骤D.中间体53D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001352
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体53C和中间体2F制备标题化合物：(260mg，0.592mmol，61％产率)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤D.实施例53.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体53D和相应的酸制备标题化合物(3mg，0.005mmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.02-7.86(m,2H),7.62(br.s.,2H),4.38(s,2H),3.74(d,J＝10.0Hz,2H),3.62(d,J＝11.2Hz,2H),3.33(s,3H),3.00(t,J＝10.8Hz,2H),2.10-1.98(m,1H),1.91-1.68(m,6H),1.68-1.53(m,3H),1.53-1.28(m,8H),1.08-0.95(m,2H),0.91-0.74(m,2H)；FXR EC50(nM)189；MS(ESI)547(M+H)。
实施例54
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001361
步骤A.中间体54A.3-硝基苯并酰肼的制备
Figure BDA0003299950140001362
在室温下向3-硝基苯甲酸甲酯(5g，27.6mmol，可商购)在乙醇(75mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(6.77mL，138mmol)。将反应混合物在回流下加热6h。将反应混合物冷却至室温，将沉淀的固体过滤，用乙醇(5mL)洗涤并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(4.2g，23.19mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(br.s.,1H),8.65(t,J＝2.0Hz,1H),8.37(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,1H),8.31-8.23(m,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),4.63(s,2H)。
步骤B.中间体54B.N'-(环丙烷羰基)-3-硝基苯并酰肼的制备
Figure BDA0003299950140001363
在0℃下向中间体54A(3g，16.56mmol)在DCM(45mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(2.68mL，33.1mmol)，然后添加环丙烷羰基氯(2.077g，19.87mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(2x25mL)、1.5N HCl水溶液(2x25mL)、盐水溶液(2x25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(3.8g，14.33mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(d,J＝1.5Hz,1H),10.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.72-8.67(m,1H),8.49-8.40(m,1H),8.34-8.27(m,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),0.86-0.70(m,4H)。MS(ESI)250(M+H)。
步骤C.中间体54C.2-环丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑的制备
Figure BDA0003299950140001371
在室温下向中间体54B(3.3g，13.24mmol)在乙腈(70mL)中的搅拌溶液中添加CCl4(1.533mL，15.89mmol)，然后添加三苯基膦(7.29g，27.8mmol)。将反应混合物加热回流2天。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x50mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，6.49mmol，49％产率)。MS(ESI)232(M+H)。
步骤D.中间体54D.3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001372
向中间体54C(1.5g，6.49mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加锌(6.36g，97mmol)，然后添加氯化铵(5.21g，97mmol)在水(15mL)中的溶液并且搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至35％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(650mg，3.00mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.21(m,2H),7.04-7.08(m,1H),6.72-6.76(m,1H),5.47(s,2H),2.24-2.25(m,1H),1.10-1.20(m,4H)。MS(ESI)202(M+H)。
步骤E中间体54E.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001381
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体54D和中间体2F制备呈白色固体的标题化合物：(350mg，0.706mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26-7.19(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.82(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.88(t,J＝6.0Hz,1H),2.87(d,J＝5.5Hz,2H),2.32-2.25(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.92-1.80(m,6H),1.63-1.54(m,6H),1.47-1.40(m,1H),1.21-1.14(m,2H),1.12-1.07(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。MS(ESI)432(M+H)。
步骤F.实施例54.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体54E和相应的酸制备标题化合物：(20mg，0.037mmol，53％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.82(m,2H),7.77-7.54(m,2H),3.75(d,J＝9.8Hz,2H),3.64(br.s.,2H),3.01(t,J＝10.8Hz,2H),2.45-2.41(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.62(qd,J＝12.2,3.9Hz,2H),1.45-1.28(m,8H),1.25-1.07(m,4H),1.07-0.93(m,2H),0.90-0.75(m,2H)；FXR EC50(nM)＝373；MS(ESI)544(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体54E和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140001382
Figure BDA0003299950140001391
实施例56
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001392
在0℃下向中间体13B(30mg，0.070mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加三光气(22.69mg，0.076mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。向此反应混合物中添加吗啉(6.06μl，0.070mmol)在DCM(1mL)中的溶液，然后添加TEA(0.058mL，0.417mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且将粗材料使用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，150mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在30％B下保持0分钟，经20分钟30％-67％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25C。通过MS信号触发级分收集。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(15.6mg，0.028mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.8Hz,1H),3.51(s,2H),3.41(d,J＝4.6Hz,4H),3.28-3.15(m,4H),2.26-2.17(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.96-1.78(m,6H),1.66-1.46(m,6H),1.19-1.08(m,2H),1.08-0.95(m,4H),0.90-0.80(m,2H)；FXR EC50(nM)＝739；MS(ESI)545(M+H)。
根据用于合成所述的方法实施例56通过在适用的情况下取代中间体13B和相应的胺(可商购)合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140001393
Figure BDA0003299950140001401
Figure BDA0003299950140001411
Figure BDA0003299950140001421
实施例66
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003299950140001422
步骤A.中间体66A.4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001423
根据用于合成中间体99C所述的方法通过在适用的情况下取代4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸制备标题化合物：(9.0g，42.6mmol，90％产率)。MS(ESI)212(M+1)。
步骤B.中间体66B.4-硫代氨甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001424
向中间体66A(850mg，4.02mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Lawesson试剂(976mg，2.414mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用10％NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(0.65g，2.86mmol，71％产率)。MS(ESI)228(M+H)。
步骤C.中间体66C.4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001431
在室温下向中间体66B(150mg，0.660mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-1-环丙基乙-1-酮(161mg，0.990mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝20mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(120mg，0.412mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(s,1H),3.58(s,3H),2.76–2.71(m,1H),1.87-1.79(m,12H),0.87-0.67(m,4H)。MS(ESI)292(M+H)。
步骤D.中间体66D.(4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001432
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体66C制备标题化合物：(95mg，0.321mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H),4.38(s,1H),3.07(s,2H),1.99-1.97(m,1H),1.82-1.77(m,6H),1.46-1.41(m,6H),0.87-0.67(m,4H)。MS(ESI)264(M+H)。
步骤E.中间体66E.4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001433
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体66D制备标题化合物：(50mg，0.191mmol，72％产率)。MS(ESI)262(M+H)。
步骤F.中间体66F.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001434
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体66E制备标题化合物：(55mg，0.101mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.4-7.1(m,3H),7.05(s,1H),6.98-6.92(m,1H),2.85(s,2H),2.21-1.95(m,2H),1.85-1.56(m,12H),1.11-0.71(m,8H)。MS(ESI)447(M+H)。
步骤G.实施例66.N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体66F和相应的酸制备标题化合物(2mg，0.003mmol，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),8.05(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),3.79(br.s.,1H),3.72-3.55(m,3H),3.49(br.s.,1H),3.26-3.15(m,2H),2.28-2.14(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.85(br.s.,1H),1.78-1.52(m,8H),1.50-1.30(m,6H),1.23(s,1H),1.21-1.05(m,3H),1.05-0.94(m,2H),0.88-0.78(m,2H),0.77-0.66(m,2H)。FXR EC50(nM)1252；MS(ESI)559(M+H)。
实施例67
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003299950140001441
步骤A.中间体67A.4-(氯羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001442
将4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸在SOCl2中的溶液在60℃下加热2h。通过TLC监测反应进程(将少量用MeOH淬灭并且检查TLC)显示酸的用完。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品用DCM如此蒸馏两次以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.8g，7.80mmol)。
步骤B.中间体67B.4-(3-环丙基-3-氧代丙酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001451
在-78℃下向LiHMDS(9.10mL，9.10mmol)在THF中的搅拌溶液中添加1-环丙基乙-1-酮(0.383g，4.55mmol)并且搅拌45min。将中间体67A(1g，4.33mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加至反应混合物中并且在相同温度下搅拌另外的1h。将反应混合物用氯化铵水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈油状物的标题化合物(800mg，2.73mmol，63％产率)。MS(ESI)279(M+H)。
步骤C.中间体67C1和67C2.4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯和4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001452
在室温下向中间体67B(800mg，2.87mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基肼硫酸盐(1036mg，7.19mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料倒入水中并且用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗品使用在石油醚中的0-20％EtOAc作为洗脱剂通过快速色谱法(Combiflash，24g硅胶柱)纯化。将含有化合物的级分浓缩以得到化合物的混合物。将混合物通过制备型HPLC纯化以得到单独的区域异构体。第一洗脱异构体(RT＝4.31min或峰-1)中间体67C1(270mg，0.889mmol，31％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.65(s,1H),3.71(s,3H),3.57(s,3H),1.69-1.81(m,13H),0.88-0.91(m,2H),0.52-0.57(m,2H)和第二洗脱异构体(RT＝4.90min或峰-2)中间体67C2(320mg，1.054mmol，37％产率)；MS(ESI)289(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.67(s,1H),3.76(s,3H),3.59(s,3H),1.75-1.83(m,12H),1.69-1.74(m,1H),0.73-0.78(m,2H),0.56-0.57(m,2H)。
步骤D.中间体67D.(4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001461
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体67C1制备呈灰白色固体的标题化合物：(160mg，0.584mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.63(s,1H),4.30(t,J＝7.20Hz,1H),3.33(s,3H),3.04(d,J＝7.20Hz,2H),1.74-1.79(m,1H),1.62-1.65(m,6H),1.34-1.39(m,6H),0.86-0.91(m,2H),0.57-0.60(m,2H)。
步骤E.中间体67E.4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001462
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体67D制备呈灰白色固体的标题化合物：(160mg，0.557mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),5.67(s,1H),3.72(s,3H),1.59-1.76(m,13H),0.88-0.92(m,2H),0.57-0.60(m,2H)。
步骤F.中间体67F.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001463
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体67E制备呈灰白色固体的标题化合物：(95mg，0.203mmol，33％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤G.实施例67.N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体67F和相应的酸制备标题化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-7.94(m,2H),7.79(br.s.,1H),7.73-7.65(m,1H),5.59(s,1H),3.78(br.s.,1H),3.69(s,4H),3.58(br.s.,3H),3.31-3.19(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.67-1.51(m,7H),1.44(d,J＝10.5Hz,1H),1.38-1.25(m,6H),1.19-1.08(m,3H),1.05-0.95(m,2H),0.92-0.81(m,2H),0.58-0.49(m,2H)。FXR EC50(nM)256；MS(ESI)556(M+H)。
实施例68
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003299950140001471
步骤A.中间体68A.2-环丙基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑的制备
Figure BDA0003299950140001472
在室温下向2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮(4g，16.39mmol，可商购)和环丙烷甲脒盐酸盐(2.37g，19.67mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(6.80g，49.2mmol)。将反应混合物在微波反应器中在90℃下加热。将反应混合物倒入中10％NaHCO3水溶液中并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(3.0g，13.09mmol，80％产率)。MS(ESI)230(M+H)。
步骤B.中间体68B.2-环丙基-1-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑的制备
Figure BDA0003299950140001481
在0℃下向中间体68A(0.35g，1.527mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.073g，1.83mmol)。在相同温度下将碘甲烷(0.01mL，1.53mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物倒入冰冷的水中并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(200mg，0.822mmol，54％产率)。MS(ESI)244(M+H)。
步骤C.中间体68C.3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001482
在0℃下向中间体68B(250mg，1.028mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(812mg，3.60mmol)和浓HCl(0.468mL，15.42mmol)。将反应混合物温热至室温并且然后在90℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用水性10％NaHCO3碱化并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到标题化合物(210mg，0.985mmol，96％产率)。MS(ESI)214(M+H)。
步骤D.中间体68D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001483
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体68C和中间体2F制备标题化合物：(220mg，0.496mmol，71％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.实施例68.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体68D和相应的酸制备标题化合物(3.6mg，0.006mmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.55(m,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝6.4Hz,1H),3.83-3.68(m,6H),3.65(br.s.,1H),3.62-3.48(m,2H),3.29-3.24(m,1H),3.23-3.11(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.81-1.70(m,6H),1.70-1.51(m,2H),1.51-1.27(m,6H),1.18(d,J＝7.1Hz,1H),1.05-0.97(m,2H),0.97-0.85(m,4H),0.85-0.77(m,2H)；FXR EC50(nM)4099；MS(ESI)556(M+H)。
实施例69
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001491
步骤A.中间体69A.4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001492
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和中间体68F制备呈白色固体的标题化合物：(2.2g，7.52mmol，97％产率)。MS(ESI)293(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.61(s,3H),1.96-1.87(m,6H),1.87-1.79(m,6H),1.29(s,9H)。
步骤B.中间体69B.(4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001501
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体69A制备呈白色固体的标题化合物：(1.5g，5.62mmol，75％产率)。MS(ESI)265(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.43(t,J＝5.5Hz,1H),3.09(d,J＝5.5Hz,2H),1.94-1.79(m,6H),1.52-1.39(m,6H),1.29(s,9H)。
步骤C.中间体69C.4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001502
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体69B制备呈白色固体的标题化合物：(1.1g，3.44mmol，61％产率)。MS(ESI)263(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),1.97-1.88(m,6H),1.76-1.65(m,6H),1.29(s,9H)。
步骤D.中间体69D.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001503
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体69C制备呈棕色固体的标题化合物：(3g，6.70mmol，70％产率)。MS(ESI)448(M+H)。
步骤E.实施例69.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体69D和相应的酸制备标题化合物：(13.5mg，0.022mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-7.90(m,2H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),3.74(d,J＝9.5Hz,2H),3.66(br.s.,2H),3.11-2.89(m,2H),2.27-2.14(m,1H),1.88-1.73(m,6H),1.68-1.54(m,2H),1.54-1.30(m,8H),1.30-1.17(m,9H),1.16-1.09(m,2H),1.05-0.92(m,2H),(1个质子被掩埋在水分峰下)；FXR EC50(nM)＝162；MS(ESI)560(M+H)。
实施例70和71
N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001511
步骤A.中间体70A.1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙-1-醇的制备
Figure BDA0003299950140001512
在氮气气氛下在-78℃下向中间体1C(0.5g，2.27mmol)在干四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中添加在乙醚中的甲基溴化镁(1.135mL，3.40mmol)并且搅拌1h。将反应温热至0℃并且用NH4Cl水溶液淬灭。将所得的溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈油状物的标题化合物(0.51g，2.050mmol，90％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.28(d,J＝5.20Hz,1H),3.24-3.26(m,1H),2.29(s,3H),1.83-1.87(m,6H),1.40-1.55(m,6H),0.96(d,J＝6.40Hz,3H)。
步骤B.中间体70B.1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0003299950140001513
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体70A制备呈白色固体的标题化合物：(0.3g，1.216mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),2.00(s,3H),1.89-1.93(m,6H),1.74-1.78(m,6H)。
步骤C.中间体70C.3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001521
在室温下向中间体70B(75mg，0.320mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加中间体3B(60.6mg，0.320mmol)并且搅拌1h。向此反应混合物中添加三乙基硅烷(0.102mL，0.640mmol)，然后添加氯化铟(III)(7mg，0.032mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物溶解于EtOAc(20mL)中。将有机溶液用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(4g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝20mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(110mg，0.162mmol，51％产率)。MS(ESI)408.3(M+H)。
步骤D.实施例70和71.N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺的制备
在室温下向中间体70C(70mg，0.172mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加DMAP(20.99mg，0.172mmol)，然后添加环己烷羰基氯(126mg，0.859mmol)。将反应混合物在90℃下加热2天。将反应混合物冷却，用DCM(10mL)稀释，用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将化合物使用以下条件通过反相制备型HPLC纯化然后通过手性HPLC纯化：柱：DAD-1Cellulose-2(250x4.6)5.0μm；等度模式，流动相：MeOH，柱温：30℃；总流量：2mL/min。
实施例70-对映异构体1(12mg，0.023mmol，13％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(br.s.,1H),7.79-7.68(m,1H),7.63(br.s.,1H),4.86(br.s.,1H),2.83(q,J＝7.4Hz,2H),2.32(s,3H),1.83(br.s.,7H),1.53(br.s.,11H),1.41-1.27(m,5H),1.12-1.00(m,3H),0.97(br.s.,1H),0.89-0.66(m,2H),FXR EC50(nM)1495.11；MS(ESI)518.4(M+H)。
实施例71-对映异构体2(12mg，0.023mmol，13％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(br.s.,1H),7.79-7.68(m,1H),7.63(br.s.,1H),4.86(br.s.,1H),2.83(q,J＝7.4Hz,2H),2.32(s,3H),1.83(br.s.,7H),1.53(br.s.,11H),1.41-1.27(m,5H),1.12-1.00(m,3H),0.97(br.s.,1H),0.89-0.66(m,2H),FXR EC50(nM)547.44；MS(ESI)518.4(M+H)。
实施例72
N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001531
步骤A.中间体72A.3-甲氧基-3'-硝基-1,1'-联苯的制备
Figure BDA0003299950140001532
在室温下向1-溴-3-甲氧基苯(0.5g，2.67mmol，可商购)在甲苯(5mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(0.535g，3.21mmol，可商购)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Na2CO3(0.850g，8.02mmol)在水(0.3mL)中的溶液添加质反应物中并且脱气并且用氩气回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.154g，0.134mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10 mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至15％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.48g，1.885mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(t,J＝2.1Hz,1H),8.23(dt,J＝8.3,1.1Hz,1H),8.20-8.13(m,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.04(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤B.中间体72B.3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001541
将中间体1D(0.48g，2.094mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用氮气吹扫并且冲洗。将Pd-C(0.111g，0.105mmol)添加至反应混合物中并且在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈油状物的标题化合物(0.38g，1.812mmol，87％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.31(m,1H),7.14-7.05(m,3H),6.90(ddd,J＝8.0,2.5,1.0Hz,1H),6.84(t,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.61-6.53(m,1H),5.13(s,2H),3.81(s,3H)。MS(ESI)200(M+H)。
步骤C.中间体72C.3'-甲氧基-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001542
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体72B和中间体1C制备呈灰白色固体的标题化合物：化合物(0.13g，0.29mmol，51％产率)。MS(ESI)404(M+H)。
步骤D.实施例72.N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体72C和相应的酸制备标题化合物：(30mg，0.058mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.63(m,2H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.65(s,2H),2.27(s,4H),1.86-1.73(m,6H),1.63(t,J＝14.1Hz,4H),1.51(d,J＝11.2Hz,1H),1.48-1.30(m,8H),1.17-1.03(m,1H),0.89(d,J＝11.2Hz,2H)。FXR EC50(nM)307。MS(ESI)514(M+H)。
实施例73
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001551
步骤A.中间体73A.3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140001552
向4-溴-2-甲氧基吡啶(5g，26.6mmol，可商购)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加(3-氨基苯基)硼酸(可商购)(4.4g，31.9mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。添加Na2CO3(0.85g，8.02mmol)在水(0.5mL)中的溶液并且脱气并且用氩气回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(1.536g，1.330mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(6g，27mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝5.5Hz,1H),7.22-7.10(m,2H),6.98-6.83(m,3H),6.66(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.23(s,2H),3.88(s,3H)。MS(ESI)201(M+H)。
步骤B.中间体73B.3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001561
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体73A和中间体1C制备呈灰白色固体的标题化合物(40mg，0.089mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),7.00-6.92(m,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.62(t,J＝6.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.90(d,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,3H),1.96-1.84(m,6H),1.66-1.53(m,6H)。MS(ESI)405(M+H)。
步骤C.实施例73.N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体73B和环己烷羰基氯制备标题化合物(30mg，0.058mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.52(m,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.20(s,1H),3.91(s,3H),3.65(br.s.,2H),2.27(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.88-1.73(m,6H),1.62(t,J＝13.7Hz,4H),1.50(d,J＝11.2Hz,1H),1.46-1.38(m,6H),1.38-1.28(m,2H),1.09(d,J＝12.0Hz,1H),0.87(d,J＝10.5Hz,2H)。FXREC50(nM)517；MS(ESI)515(M+H)。
实施例74
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001562
步骤A.中间体74A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001571
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体72B和中间体2F制备呈灰白色固体的标题化合物(40mg，0.084mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.30(m,1H),7.16-7.05(m,3H),6.93-6.82(m,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.63-6.57(m,1H),5.52(t,J＝6.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.87(d,J＝6.0Hz,2H),2.10-2.02(m,1H),1.92-1.81(m,6H),1.63-1.53(m,6H),1.07-0.98(m,2H),0.88-0.82(m,2H)。MS(ESI)430(M+H)。
步骤B.实施例74.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体74A和环己烷羰基氯制备标题化合物(50mg，0.092mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.61(m,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(q,J＝7.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),6.98(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.63(s,2H),2.32-2.19(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.86-1.70(m,6H),1.69-1.56(m,4H),1.51(d,J＝13.4Hz,1H),1.47-1.26(m,8H),1.10(d,J＝13.0Hz,1H),1.05-0.96(m,2H),0.96-0.75(m,4H)。FXR EC50(nM)151；MS(ESI)540(M+H)。
实施例75
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001572
步骤A.中间体75A.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001581
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体73A和中间体2F制备呈灰白色固体的标题化合物(40mg，0.084mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J＝7.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(s,1H),3.88(s,3H),2.89(d,J＝6.0Hz,2H),2.10-2.02(m,1H),1.93-1.79(m,6H),1.62-1.52(m,6H),1.07-0.97(m,2H),0.89-0.82(m,2H)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤B.实施例75.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过替代中间体75A和环己烷羰基氯制备标题化合物(50mg，0.092mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.19(s,1H),3.91(s,3H),3.64(br.s.,2H),2.23(t,J＝11.5Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.84-1.69(m,6H),1.69-1.54(m,4H),1.49(d,J＝11.7Hz,1H),1.45-1.28(m,8H),1.09(d,J＝12.7Hz,1H),1.03-0.96(m,2H),0.94-0.75(m,4H)。FXR EC50(nM)129；MS(ESI)541(M+H)。
实施例76
N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001582
步骤A.中间体76A.4'-甲氧基-3-硝基-1,1'-联苯的制备
Figure BDA0003299950140001591
向1-溴-4-甲氧基苯(0.5g，2.67mmol，可商购)在甲苯(5mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(0.535g，3.21mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。添加Na2CO3(0.850g，8.02mmol)在水(0.2mL)中的溶液并且脱气并且用氩气回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.150g，0.134mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.52g，2.042mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),8.12(dd,J＝9.5,1.0Hz,1H),7.79-7.72(m,3H),7.11-7.06(m,2H),3.83(s,3H)。
步骤B.中间体76B.4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001592
将中间体76A(520mg，2.26mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用氮气吹扫并且冲洗。将Pd-C(120mg，0.113mmol)添加至反应混合物中并且在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.4g，1.91mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.45(m,2H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),6.80(t,J＝2.0Hz,1H),6.75-6.70(m,1H),6.54-6.49(m,1H),5.09(s,2H),3.79(s,3H)。MS(ESI)200(M+H)。
步骤C.中间体76C.4'-甲氧基-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001601
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体76B和中间体1C制备呈灰白色固体的标题化合物(50mg，0.112mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.48(m,2H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),6.82(t,J＝1.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),5.49(t,J＝5.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.88(d,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.95-1.84(m,6H),1.66-1.55(m,6H)。MS(ESI)404(M+H)。
步骤D.实施例76.N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体76C和环己烷羰基氯制备标题化合物(43mg，0.084mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.63(m,J＝8.8Hz,2H),7.63-7.54(m,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.12-6.98(m,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.64(br.s.,2H),3.18(d,J＝5.1Hz,1H),2.27(s,4H),1.87-1.71(m,6H),1.63(br.s.,4H),1.54-1.26(m,8H),1.17-1.03(m,1H),0.88(d,J＝14.4Hz,2H)。FXR EC50(nM)387；MS(ESI)514(M+H)。
实施例77
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001602
步骤A.中间体77A.2-氯-4-乙氧基吡啶的制备
Figure BDA0003299950140001611
在氮气下向4-溴-2-氯吡啶(500mg，2.60mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加在乙醇中的乙醇钠(1.4g，5.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并且将残余物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(270mg，1.45mmol，56％产率)。MS(ESI)158(M+H)。
步骤B.中间体77B.4-乙氧基-2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
Figure BDA0003299950140001612
向中间体77A(270mg，1.71mmol)在甲苯(3mL)和乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(286mg，1.71mmol)和Na2CO3(545mg，5.14mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物脱气并且用氩气回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(98mg，0.085mmol)并且将所得的反应物在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(200mg，0.778mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.92(m,1H),8.59-8.52(m,2H),8.32-8.26(m,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体77C.3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001621
将中间体77B(200mg，0.819mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用氮气吹扫并且冲洗。添加Pd-C(43.6mg，0.041mmol)并且将反应混合物在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(150mg，0.665mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(t,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.88(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.13(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)215(M+H)。
步骤D.中间体77D.3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001622
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体77C和中间体2F制备呈白色固体的标题化合物(110mg，0.235mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.91-6.86(m,1H),6.67(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),2.88(d,J＝6.0Hz,2H),2.10-2.02(m,1H),1.90-1.82(m,6H),1.63-1.53(m,6H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-0.98(m,2H),0.89-0.82(m,2H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤E.实施例77.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体77D和环己烷羰基氯制备标题化合物(20mg，0.036mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝6.1Hz,1H),8.13-7.95(m,2H),7.70(s,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.03(br.s.,2H),2.26(br.s.,1H),2.07-2.01(m,1H),1.81-1.73(m,6H),1.62(br.s.,4H),1.50(d,J＝12.5Hz,1H),1.46-1.29(m,12H),1.10(d,J＝12.7Hz,1H),1.04-0.96(m,2H),0.94-0.80(m,3H)。FXR EC50(nM)268；MS(ESI)555(M+H)。
实施例78
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001631
步骤A.中间体78A.2-氯-4-(3-硝基苯基)吡啶的制备
Figure BDA0003299950140001632
向4-溴-2-氯吡啶(0.25g，1.30mmol，可商购)在甲苯(5mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(0.260g，1.56mmol)和在水(0.2mL)中的Na2CO3(0.413g，3.90mmol)。将反应物脱气并且用氩气回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.075g，0.065mmol)并且将反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速柱色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.15g，0.607mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝2.0Hz,1H),8.57-8.54(m,1H),8.38-8.31(m,2H),8.05-8.03(m,1H),7.90(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)235(M+H)。
步骤B.中间体78B.2-乙氧基-4-(3-硝基苯基)吡啶的制备
Figure BDA0003299950140001633
在惰性气氛下向中间体78A(0.15g，0.639mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加在乙醇中的乙醇钠(0.29g，0.639mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并且将残余物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(110mg，0.428mmol，67％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝2.0Hz,1H),8.35-8.21(m,3H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤C.中间体78C.3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001641
将中间体78B(100mg，0.409mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用氮气吹扫并且冲洗。添加Pd-C(21.79mg，0.020mmol)添加并且将反应混合物在室温下在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(80mg，0.355mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.15(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.65(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)215(M+H)。
步骤D.中间体78D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001642
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体78C和中间体2F制备呈浅黄色油状物的标题化合物(60mg，0.121mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝6.0Hz,1H),7.23-7.11(m,2H),6.98-6.91(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),5.61(t,J＝6.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),2.90(d,J＝6.0Hz,2H),2.12-2.03(m,1H),1.93-1.81(m,6H),1.64-1.51(m,6H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.07-0.99(m,2H),0.90-0.81(m,2H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤E.实施例78.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体78D和环己烷羰基氯制备标题化合物(22.8mg，0.041mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(s,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),3.64(br.s.,2H),2.23(br.s.,1H),2.06-2.00(m,1H),1.85-1.69(m,6H),1.67-1.54(m,4H),1.49(br.s.,1H),1.45-1.28(m,9H),1.10(d,J＝13.0Hz,1H),1.05-0.96(m,2H),0.93-0.76(m,4H)。FXREC50(nM)181；MS(ESI)555(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体78D和相应的酸制备以下化合物。
Figure BDA0003299950140001651
实施例80
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001661
步骤A.中间体80A.4-(2-乙酰肼-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备。
Figure BDA0003299950140001662
向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(500mg，2.356mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加乙酰肼(可商购)(192mg，2.59mmol)、DIPEA(1.234mL，7.07mmol)，然后添加HATU(1164mg，3.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；20min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(850mg，2.313mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(br.s.,2H),3.57(s,3H),1.82(s,3H),1.75-1.67(m,6H),1.31-1.20(m,6H)。MS(ESI)269(M+H)。
步骤B.中间体80B.4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001663
向中间体80A(1.2g，4.47mmol)在甲苯(12mL)中的搅拌溶液中添加Lawesson试剂(2g，4.92mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温用碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(700mg，2.63mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),2.69(s,3H),1.95-1.80(m,12H)。MS(ESI)267(M+H)。
步骤C.中间体80C.(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备。
Figure BDA0003299950140001671
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体80B制备标题化合物(360mg，1.510mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40(t,J＝5.3Hz,1H),3.08(d,J＝5.0Hz,2H),2.63(s,3H),1.90-1.82(m,6H),1.53-1.41(m,6H)。MS(ESI)239(M+H)。
步骤D.中间体80D.4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备。
Figure BDA0003299950140001672
将乙二酰氯(0.217mL，2.479mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。将DMSO(0.261mL，3.67mmol)在DCM(0.1mL)中的溶液添加至反应混合物中并且搅拌15min。添加中间体80C(350mg，1.46mmol)在DCM(2mL)中的溶液并且将反应混合物在-78℃下搅拌3h。在相同温度下将TEA(1.433mL，10.28mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝24mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(240mg，1.016mmol，69％产率)(240mg，1.016mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),2.67(s,3H),1.97-1.89(m,6H),1.76-1.67(m,6H)。MS(ESI)237(M+H)。
步骤E.中间体80E.3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140001673
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体73A和中间体80D制备标题化合物(240mg，0.571mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝5.5Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.65(s,1H),3.89(s,3H),2.90(d,J＝5.5Hz,2H),2.70(s,3H),1.94-1.88(m,6H),1.66-1.58(m,6H)。MS(ESI)421(M+H)。
步骤F.实施例80.N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体80E和环己烷羰基氯制备标题化合物(1.1mg，2.073μmol，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(br.s.,1H),7.75(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝6.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.4Hz,1H),7.17(s,1H),3.90(s,3H),3.64(br.s.,2H),2.63(s,3H),1.89-1.74(m,6H),1.61(br.s.,6H),1.44(br.s.,6H),1.40-1.27(m,4H),1.15-1.04(m,1H)。FXR EC50(nM)＝532；MS(ESI)531(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体80E和相应的酸(可商购)制备以下化合物。
Figure BDA0003299950140001681
Figure BDA0003299950140001691
实施例83
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001692
步骤A.中间体83A.4-(羟基甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001693
在0℃下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(10g，47.1mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中缓慢添加BH3.DMS(14.3mL，141mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并且用甲醇小心淬灭。将反应混合物浓缩并且将残余物用水(50mL)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(80g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(7g，35.3mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.12(dd,J＝28.40,Hz,1H),3.65(s,3H),3.29(s,2H),1.82-1.77(m,6H),1.47-1.42(m,6H)。
步骤B.中间体83B.4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001694
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体83A制备呈胶状液体的标题化合物(900mg，4.59mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),3.59(s,3H),1.78-1.57(m,12H)。MS(ESI)197(M+H)。
步骤C.中间体83C.4-(((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备。
Figure BDA0003299950140001701
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体73A和中间体83B制备呈棕色固体的标题化合物(1.4g，3.24mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.23-7.10(m,2H),6.97(d,J＝1.0Hz,1H),6.92(t,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.56(t,J＝5.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.57(s,3H),2.84(d,J＝6.0Hz,2H),1.77-1.65(m,6H),1.53-1.44(m,6H)。MS(ESI)381(M+H)。
步骤D.中间体83D.得到4-(((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的制备。
Figure BDA0003299950140001702
向中间体83C(250mg，0.657mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(210mg，5.26mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)稀释，用1.5N HCl水溶液酸化并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(230mg，0.609mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝5.5Hz,1H),7.21(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(t,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.72-6.67(m,1H),5.55(t,J＝5.5Hz,1H),3.89(s,3H)2.83(d,J＝6.0Hz,2H),1.72-1.62(m,6H),1.52-1.43(m,6H)。MS(ESI)367(M+H)。
步骤E.中间体83E.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140001711
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体83D和(Z)-N'-羟基环丙烷甲脒制备标题化合物(60mg，0.139mmol，64％产率)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤F.实施例83.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体83E和相应的酸制备标题化合物(3.3mg，5.96μmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝4.2Hz,1H),7.19(s,1H),3.90(s,3H),3.74(d,J＝8.8Hz,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.98(t,J＝11.6Hz,2H),2.08-1.96(m,2H),1.84-1.67(m,6H),1.66-1.53(m,2H),1.52-1.32(m,8H),1.23(br.s.,1H),1.07-0.94(m,2H),0.87-0.74(m,2H)。FXR EC50(nM)＝303；MS(ESI)543(M+H)。
实施例84
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001712
步骤A.中间体84A.2-氯-4-(3-硝基苯基)嘧啶的制备
Figure BDA0003299950140001713
向2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，可商购)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的搅拌溶液中添加(3-硝基苯基)硼酸(1.12g，6.71mmol)和碳酸氢钠(1.13g，13.43mmol)在水(1.5mL)中的溶液。将反应脱气并且用氩气回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.776g，0.67mmol)并且将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并且用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.1g，4.43mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.95(m,2H),8.64(d,J＝7.60Hz,1H),8.44-8.47(m,1H),8.36(d,J＝5.60Hz,1H),7.89(t,J＝8.00Hz,1H)。MS(ESI)236(M+H)。
步骤B.中间体84B.2-甲氧基-4-(3-硝基苯基)嘧啶的制备
Figure BDA0003299950140001721
向中间体84A(500mg，2.122mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加在甲醇中的甲醇钠(1.38g，6.37mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用水(15mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈固体的标题化合物(300mg，1.23mmol，58％产率)。MS(ESI)232(M+H)。
步骤C.中间体84C.3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001722
向中间体84B(0.3g，1.3mmol)在四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加锌(1.27g，19.46mmol)和氯化铵(1.0g，19.46mmol)在水(2mL)中的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈固体的标题化合物(230mg，1.1mmol，84％产率)。MS(ESI)202(M+H)。
步骤D.中间体84D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001731
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体84C和中间体2F制备呈黄色固体的标题化合物(160mg，0.352mmol，71％产率)。MS(ESI)432(M+H)。
步骤E.实施例84.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体84D和相应的酸制备标题化合物(8mg，0.0142mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(s,2H),7.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.64(br.s.,2H),4.01(s,3H),3.75(d,J＝9.8Hz,2H),3.66(br.s.,2H),2.99(t,J＝11.1Hz,2H),2.08-2.01(m,1H),1.85-1.72(m,6H),1.68-1.54(m,2H),1.49(br.s.,2H),1.47-1.27(m,7H),1.08-0.92(m,2H),0.87-0.70(m,2H)。FXR EC50(nM)1767；MS(ESI)544(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体84D和相应的酸制备以下化合物。
Figure BDA0003299950140001732
实施例86
N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001741
步骤A.中间体86A.2-环丙氧基-4-(3-硝基苯基)嘧啶的制备
Figure BDA0003299950140001742
在0℃下向在矿物油中的氢化钠(138mg，3.44mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加环丙醇(100mg，1.722mmol)。将反应混合物搅拌20min并且然后添加中间体40A(406mg，1.722mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应用冷水(10mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色固体的(0.3g，1.108mmol，64％产率)。MS(ESI)258(M+H)。
步骤B.中间体86B.3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001743
在室温下向中间体86A(300mg，1.166mmol)在乙醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中的搅拌溶液中添加锌(1.2g，18mmol)。将氯化铵(936mg，18mmol)在水(2mL)中的溶液添加至反应混合物中并且在室温下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色固体的(200mg，0.836mmol，72％产率)。MS(ESI)228(M+H)。
步骤C.中间体86C.3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001751
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体86B和中间体2F制备标呈浅黄色固体的题化合物(130mg，0.270mmol，53％产率)。MS(ESI)458(M+H)。
步骤D.实施例86.N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体86C和相应的酸制备标题化合物(10.8mg，0.018mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(s,2H),7.86(d,J＝5.1Hz,1H),7.64(br.s.,2H),4.41–4.40(m,1H),3.74(d,J＝10.0Hz,2H),3.66(br.s.,2H),2.99(t,J＝11.7Hz,2H),2.09-1.98(m,1H),1.88-1.70(m,6H),1.70-1.55(m,2H),1.55-1.32(m,8H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.69(m,6H)。一个质子被掩埋在溶剂峰下。FXR EC50(nM)2469；MS(ESI)570(M+H)。
实施例87
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001752
步骤A.中间体87A.3-溴-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001761
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代3-溴苯胺和中间体69C制备呈棕色固体的标题化合物(1.1g，2.445mmol，64％产率)。MS(ESI)418(M+H)。
步骤B.中间体87B.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001762
在室温下向中间体87A(100mg，0.239mmol)和(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸(60.2mg，0.36mmol)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(66mg，0.48mmol)在水(0.75mL)中的溶液。将反应物脱气并且用氩气回填。将PdCl2(dppf)(8.74mg，0.012mmol)添加至反应物中并且将小瓶密封。将反应混合物在110℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并且用盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(70mg，0.144mmol，60％产率)。MS(ESI)462(M+H)。
步骤C.实施例87.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体87B和相应的酸制备标题化合物(9.8mg，0.017mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(d,J＝9.8Hz,2H),3.66(br.s.,2H),3.01(t,J＝11.0Hz,2H),1.94-1.71(m,6H),1.69-1.54(m,2H),1.54-1.31(m,11H),1.31-1.15(m,9H)。一个质子被掩埋在溶剂峰下。FXR EC50(nM)＝274。MS(ESI)574(M+H)。
实施例88
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001771
步骤A.中间体88A.4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001772
根据用于合成中间体99C所述的方法通过在适用的情况下取代4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸制备标题化合物(9.0g，42.6mmol，90％产率)。MS(ESI)212(M+1)。
步骤B.中间体88B.4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001773
在0℃下向中间体88A(2.5g，11.8mmol)在吡啶(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFAA(8.3mL，58.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1.5N HCl水溶液(2x20mL)、水(2x20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，7.76mmol，66％产率)。MS(ESI)211(M+18)NH3加合物。
步骤C.中间体88C.4-(N'-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001774
根据用于合成中间体41A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88B制备呈白色固体的标题化合物(530mg，2.342mmol，91％产率)。MS(ESI)227(M+H)。
步骤D.中间体88D.4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001781
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88C和相应的酸制备呈胶状物质的标题化合物(650mg，2.22mmol，95％产率)。MS(ESI)293(M+H)。
步骤E.中间体88E.(4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001782
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88D制备呈白色固体的标题化合物(500mg，1.89mmol，89％产率)。MS(ESI)265(M+H)。
步骤F.中间体88F.4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001783
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88E制备呈浅黄色固体的标题化合物(390mg，1.487mmol，82％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),1.88-1.84(m,6H),1.70-1.66(m,6H),1.35(s,9H)。
步骤G.中间体88G.3-溴-N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001791
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代3-溴苯胺和中间体88F制备呈白色固体的标题化合物(650mg，1.55mmol，84％产率)。MS(ESI)418(M+H)。
步骤H.中间体88H.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001792
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88G和(2-乙氧基嘧啶-5-基)硼酸制备呈棕色固体的标题化合物(110mg，0.236mmol，66％产率)。MS(ESI)462(M+H)。
步骤I.实施例88.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88H和相应的酸制备标题化合物(4.5mg，7.51μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(d,J＝10.3Hz,2H),3.65(br.s.,2H),3.01(t,J＝11.5Hz,3H),1.80-1.68(m,6H),1.66-1.55(m,2H),1.48(d,J＝13.0Hz,2H),1.45-1.25(m,18H).1H被掩埋在溶剂峰下。FXR EC50(nM)＝227。MS(ESI)574(M+H)。
实施例89
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001801
步骤A.中间体89A.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001802
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88G和(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸制备呈棕色固体的标题化合物(130mg，0.267mmol，74％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.60(m,2H),7.28-7.20(m,3H),7.16-7.07(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.53(t,J＝6.3Hz,1H),2.88(d,J＝6.0Hz,2H),1.89-1.80(m,6H),1.63-1.54(m,6H),1.36(s,9H)。MS(ESI)482(M+H)。
步骤B.实施例89.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体89A和相应的酸制备标题化合物(7.3mg，0.012mmol，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.46(m,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.20(m,3H),3.75(d,J＝9.5Hz,2H),3.65(br.s.,2H),3.00(t,J＝11.7Hz,2H),2.60-2.53(m,1H),1.84-1.68(m,6H),1.68-1.56(m,2H),1.53-1.37(m,8H),1.33(s,9H)。FXR EC50(nM)＝96。MS(ESI)594(M+H)。
实施例90
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001811
步骤A.中间体90A.3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001812
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑和(3-氨基苯基)硼酸制备呈白色固体的标题化合物(60mg，0.250mmol，57％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.90(t,J＝2.0Hz,1H),6.87-6.83(m,1H),6.59(ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz,1H),5.19(s,2H),2.82(s,3H)。MS(ESI)241(M+H)。
步骤B.中间体90B.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001813
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体90A和中间体2F制备呈灰白色固体的标题化合物(90mg，0.182mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.57(t,J＝6.0Hz,1H),2.90(d,J＝6.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.91-1.83(m,6H),1.64-1.56(m,6H),1.07-1.00(m,2H),0.88-0.83(m,2H)。MS(ESI)471(M+H)。
步骤C.实施例90.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体90B和环己烷羰基氯制备标题化合物(2.3mg，3.96μmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),3.63(br.s.,2H),2.84(s,3H),2.29(br.s.,1H),2.10-1.98(m,1H),1.84-1.70(m,6H),1.63(t,J＝15.2Hz,4H),1.54-1.28(m,8H),1.24(s,1H),1.10(d,J＝13.7Hz,1H),1.04-0.96(m,2H),0.95-0.75(m,4H)。FXREC50(nM)36。MS(ESI)581(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过取代中间体90B和相应的酸制备以下化合物。
Figure BDA0003299950140001821
实施例92
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003299950140001822
步骤A.中间体92A.N-(5-氟-2-羟基苯基)-3-硝基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0003299950140001831
在室温下向3-硝基苯甲酰氯(2g，10.78mmol，可商购)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加TEA(4.51mL，32.3mmol)，然后添加2-氨基-4-氟苯酚(1.37g，10.78mmol，可商购)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(1.7g，5.48mmol，51％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤B.中间体92B.5-氟-2-(3-硝基苯基)苯并[d]噁唑的制备
Figure BDA0003299950140001832
向中间体92A(1.6g，5.79mmol)在二甲苯(35mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(0.220g，1.158mmol)。将反应混合物在回流下用Dean-Stark冷凝器加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(1.25g，4.70mmol，81％产率)。MS(ESI)259(M+H)。
步骤C.中间体92C.3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001833
向中间体92B(1.2g，4.65mmol)在乙醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加锌(4.56g，69.7mmol然后添加氯化铵(3.73g，69.7mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(0.5g，2.059mmol，44％产率)。MS(ESI)229(M+H)。
步骤D.中间体92D.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001841
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体92C和中间体2F制备呈棕色固体的标题化合物(180mg，0.377mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.35-7.25(m,3H),6.90(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.94(t,J＝6.0Hz,1H),2.91(d,J＝6.0Hz,2H),2.12-2.03(m,1H),1.93-1.84(m,6H),1.65-1.55(m,6H),1.08-1.00(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。
步骤E.实施例92.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(外消旋体)的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体92D和相应的酸制备标题化合物(10.5mg，0.018mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(br.s.,2H),7.88(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.83-7.66(m,3H),7.34(td,J＝9.4,2.6Hz,1H),3.80-3.67(m,4H),3.31-3.17(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.85-1.71(m,6H),1.71-1.54(m,2H),1.51-1.32(m,7H),1.29-1.11(m,1H),1.08-0.95(m,2H),0.88-0.74(m,2H)。1H被掩埋在溶剂峰下。FXR EC50(nM)＝589。MS(ESI)571(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体92D和相应的酸制备以下化合物。
Figure BDA0003299950140001842
Figure BDA0003299950140001851
实施例94和95
N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001852
步骤A.中间体94A.3'-甲氧基-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140001853
在室温下向中间体72B(0.25g，1.067mmol)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加中间体70B(0.213g，1.067mmol)并且搅拌1h。在室温下向此反应物中添加三乙基硅烷(0.341mL，2.134mmol)，然后添加氯化铟(III)(0.024g，0.107mmol)并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC纯化并且将含有化合物的级分在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(0.15g，0.359mmol，34％产率)。MS(ESI)418(M+H)。
步骤B.实施例94和95.N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺的制备
向中间体94A(10mg，0.024mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加DMAP(2.93mg，0.024mmol)并且将反应物冷却至0℃。在0℃下将环己烷羰基氯(17.56mg，0.120mmol)添加至反应物中。将反应混合物温热至室温并且在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释，用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型SFC纯化：柱：Lux Cellulose-4(250x4.6)5.0μm；等度模式，共溶剂：在MeOH+ACN(1:1)中的0.2％NH4OH；共溶剂百分比：30％，柱温：30℃；背压：100巴；总流量：3g/min。实施例94：
实施例94：对映异构体1(3mg，5.46μmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ400MHz,DMSO-d6:δ7.71-7.72(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.15-7.25(m,3H),6.96-6.99(m,1H),4.84(br.s.,1H),3.83(s,3H),2.28(s,3H),1.83-1.86(m,7H),1.46-1.57(m,12H),1.34-1.38(m,2H),1.02-1.07(m,3H),0.83-0.85(m,2H)。FXR EC50(nM)3935；MS(ESI)528(M+H)。
实施例95：对映异构体2(3mg，5.46μmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ400MHz,DMSO-d6:δ7.71-7.72(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.15-7.25(m,3H),6.96-6.99(m,1H),4.84(br.s.,1H),3.83(s,3H),2.28(s,3H),1.83-1.86(m,7H),1.46-1.57(m,12H),1.34-1.38(m,2H),1.02-1.07(m,3H),0.83-0.85(m,2H)。FXR EC50(nM)(6666)；MS(ESI)528(M+H)。
实施例96
N-((3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001861
步骤A.中间体96A.双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001862
向双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸(1.5g，9.61mmol，可商购)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.98g，28.8mmol)并且搅拌15min。将MeI(2.403mL，38.4mmol)添加至反应混合物中并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(1.1g，5.97mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,6H),2.25(s,6H)。MS(ESI)185(M+H)。
步骤B.中间体96B.3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003299950140001871
在室温下向中间体96A(1.1g，5.97mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.24g，5.97mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下加热1h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，用1.5N HCl水溶液酸化并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(750mg，4.36mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.62(s,3H),2.20(s,6H)。MS(ESI)169(M-H)。
步骤C.中间体96C.3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001872
在0℃下向中间体96B(350mg，2.057mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加BH3.DMS(0.586mL，6.17mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应用MeOH淬灭并且将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈无色胶状物的标题化合物(250mg，1.601mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.55(t,J＝5.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.38(d,J＝5.5Hz,2H),1.85(s,6H)。
步骤D.中间体96D.3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001881
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体96C制备呈无色胶状物的标题化合物(100mg，0.649mmol，40％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),3.59(s,3H),2.00-1.88(m,6H)。
步骤E.中间体96E.3-(((3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001882
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体73A和中间体96D制备呈棕色胶状物的标题化合物(110mg，0.322mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝5.5Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.98(d,J＝1.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.68(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.71(t,J＝5.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.59(s,3H),3.20(d,J＝5.5Hz,2H),1.96(s,6H)。MS(ESI)339(M+H)。
步骤F.中间体96F.3-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001883
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体96E和环己烷羰基氯制备呈棕色胶状物的标题化合物(75mg，0.167mmol，94％产率)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤G.中间体96G.3-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003299950140001891
在室温下向中间体96F(70mg，0.156mmol)在甲醇(1mL)和THF(1mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(31mg，0.780mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用(10mL)稀释。将水层用1.5N HCl水溶液酸化并且用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色胶状固体的标题化合物(65mg，0.150mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.1(br.s.,1H),8.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.81-7.69(m,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.16(s,1H),3.91(s,3H),3.79(s,2H),2.20-2.19(m,1H),1.79(s,6H),1.72-1.55(m,4H),1.43-1.30(m,4H),0.9-0.87(m,2H)。MS(ESI)435(M+H)。
步骤H.实施例96.N-((3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体96G和相应的酰胺肟制备标题化合物(13.2mg，0.026mmol，57％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.19(s,1H),3.91(s,3H),3.86(s,2H),2.21(br.s.,1H),2.12-2.04(m,7H),1.74-1.57(m,4H),1.50(br.s.,1H),1.44-1.31(m,2H),1.11(d,J＝13.4Hz,1H),1.05-0.97(m,2H),0.97-0.80(m,4H)。FXR EC50(nM)＝3428。MS(ESI)499(M+H)。
实施例97
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001901
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体96G和相应的酰胺肟制备标题化合物(11.3mg，0.021mmol，45％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,2H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝4.2Hz,1H),7.19(s,1H),3.91(s,3H),3.89-3.79(m,2H),3.43(td,J＝11.6,2.3Hz,2H),3.08-2.96(m,1H),2.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.15-2.04(m,6H),1.88-1.78(m,2H),1.73-1.55(m,6H),1.51(d,J＝10.0Hz,1H),1.45-1.29(m,2H),1.10(br.s.,1H),0.98-0.79(m,2H)；FXR EC50(nM)＝1712。MS(ESI)543(M+H)。
实施例98
N-环丙基-4-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001902
在室温下向中间体34B(20mg，0.042mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加环丙基胺(3mg，0.042mmol)、三乙胺(5mg，0.042mmol)，然后添加((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(V)(18mg，0.042mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应物用以下条件经由制备型HPLC纯化：柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(18mg，0.034mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.83-7.68(m,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.24-7.11(m,2H),3.92(s,3H),3.59(br.s.,2H),3.18(d,J＝5.4Hz,2H),2.60-2.55(m,1H),1.61(br.s.,4H),1.55-1.42(m,6H),1.40-1.20(m,8H),1.09(d,J＝12.5Hz,1H),0.88(d,J＝9.8Hz,2H),0.59-0.48(m,2H),0.41-0.26(m,2H)。FXR EC50(nM)＝399。MS(ESI)516(M+H)。
实施例99
N-((4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001911
步骤A.中间体99A.4-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001912
根据用于合成实施例1所述的方法通过在适用的情况下取代中间体83C和环己烷羰基氯制备标题化合物(6.7mg，0.014mmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),7.18(s,1H),3.92(s,3H),3.60(br.s.,2H),3.53(s,3H),2.23(br.s.,1H),1.67-1.55(m,9H),1.48(br.s.,1H),1.40-1.27(m,8H),1.25(s,1H),1.09(d,J＝13.2Hz,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,2H)。MS(ESI)491(M+H)。
步骤B.中间体99B.4-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003299950140001913
根据用于合成中间体83D所述的方法通过在适用的情况下取代中间体99A制备标题化合物(10.8mg，0.023mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.18(s,1H),3.92(s,3H),3.60(br.s.,2H),2.24(d,J＝9.5Hz,1H),1.67-1.45(m,10H),1.40-1.26(m,8H),1.25(s,1H),1.09(d,J＝12.0Hz,1H),0.87(d,J＝7.6Hz,1H)。MS(ESI)477(M+H)。
步骤C.中间体99C.4-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的制备。
Figure BDA0003299950140001921
在室温下向中间体99B(20mg，0.042mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(3mg，0.050mmol)、TEA(0.018mL，0.126mmol)，然后添加BOP(20mg，0.046mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用以下条件经由制备型HPLC纯化：柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(12.4mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.81(br.s.,1H),6.60(br.s.,1H),3.92(s,3H),3.60(br.s.,2H),2.24(br.s.,1H),1.61(br.s.,4H),1.59-1.46(m,8H),1.40-1.23(m,10H)。MS(ESI)476(M+H)。
步骤D.实施例99.N-((4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
在0℃下向中间体99C(20mg，0.042mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(0.03mL，0.210mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌30min。将反应混合物用冰冷的水稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟25％-67％B，然后在100％B下保持5-分钟；流量：15mL/min。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(8.3mg，0.018mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),7.19(s,1H),3.91(s,3H),3.58(br.s.,2H),1.83-1.71(m,6H),1.61(br.s.,4H),1.50(d,J＝14.4Hz,1H),1.42-1.21(m,10H),0.86(d,J＝12.7Hz,2H)；FXR EC50(nM)＝1531,MS(ESI)458(M+H)。
实施例100
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
Figure BDA0003299950140001931
步骤A.中间体100A.N-((4-(1H-四唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺的制备。
Figure BDA0003299950140001932
在室温下向实施例99(100mg，0.219mmol)在DME(2mL)中的搅拌溶液中添加TMS-N3(0.12mL，0.874mmol)和二丁基氧化锡(13mg，0.055mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型HPLC纯化：柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(50mg，0.100mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.20(s,1H),3.91(s,3H),3.66(br.s.,2H),2.30-2.20(m,1H),1.83-1.73(m,6H),1.62(t,J＝15.4Hz,4H),1.54-1.39(m,7H),1.35(d,J＝13.0Hz,2H),1.10(d,J＝11.2Hz,2H),0.88(d,J＝11.2Hz,2H)。MS(ESI)501(M+H)。
步骤B.实施例100.N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
在0℃下向中间体100A(25mg，0.050mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.798mg，0.075mmol)并且搅拌5min。将MeI(6.24μL，0.100mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料用以下条件经由制备型HPLC纯化：柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min。将含有产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(2.2mg，4.22μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.17(s,1H),4.08(s,3H),3.90(s,3H),3.64(br.s.,2H),2.73(d,J＝0.5Hz,1H),1.92-1.79(m,6H),1.61(t,J＝12.3Hz,4H),1.54-1.25(m,10H),1.09(d,J＝13.2Hz,2H)。FXR EC50(nM)＝506。MS(ESI)515(M+H)。
实施例101和102
2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003299950140001951
步骤A.中间体101A.2-(3-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001952
将KOH(0.070g，0.627mmol)在水(2mL)和乙醚(10mL)中的溶液冷却至-10℃。在缓慢的搅拌(用玻璃棒)下将N-亚硝基-N-甲基脲(1.29g，12.55mmol)分批添加至反应混合物中。在-10℃下将有机层倾析至含有无水硫酸钠(重氮甲烷溶液)的锥形烧瓶中。向(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(0.13g，0.627mmol)在乙醚(5mL)和干DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加PdOAc2(0.014g，0.063mmol)并且将混合物冷却至-78℃。将重氮甲烷溶液(以上制备的)添加至此反应混合物中并且在-78℃下搅拌1h。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(0.12g，0.488mmol，78％产率)(外消旋混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.03(m,2H),7.65(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),3.65(s,3H),2.70-2.63(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.56-1.51(m,2H)。
步骤B.中间体101B.2-(3-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001953
在室温下向中间体101A(0.12g，0.542mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)(0.514g，2.71mmol)。将反应混合物在90℃下加热3h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(10mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(0.08g，0.397mmol，73％产率)(异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.41-6.37(m,1H),6.33(t,J＝2.0Hz,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(s,2H),3.63(s,3H),2.25(ddd,J＝9.5,6.5,4.0Hz,1H),1.84-1.75(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.28(ddd,J＝8.4,6.7,4.5Hz,1H).MS(ESI)192(M+H)。
步骤C.中间体101C.2-(3-(((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001961
根据用于合成中间体1F所述的方法通过替代中间体101B和中间体1C制备呈浅黄色固体的标题化合物(异构体的混合物)。(50mg，0.088mmol，39％产率)。MS(ESI)396(M+H)。
步骤B.实施例101和102.2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯的制备
根据用于合成实施例1所述的方法通过替代中间体101C和环己烷羰基氯制备标题化合物(异构体的混合物)。将异构体通过手性分离手性HPLC(柱：LUX-Cellulose C2(250mmx 21.2mm ID，5μm)，流动相A＝在MeOH中的0.1％DEA，流量20mL/min)分离以得到呈灰白色固体的实施例101异构体1(RT＝8.5min)；(4mg，7.91μmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.29(m,1H),7.26-7.05(m,3H),3.65(s,3H),3.55(br.s.,2H),2.72(q,J＝6.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.14(br.s.,1H),1.99(br.s.,1H),1.76(d,J＝7.8Hz,6H),1.58–1.56(m,3H),1.53-1.47(m,2H),1.45-1.18(m,8H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(d,J＝13.4Hz,2H)。FXR EC50(nM)245；MS(ESI)506(M+H)和呈灰白色固体的实施例102异构体2(RT＝9.5min)；(4mg，7.75μmol，8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.29(m,1H),7.26-7.05(m,3H),3.65(s,3H),3.55(br.s.,2H),2.72(q,J＝6.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.14(br.s.,1H),1.99(br.s.,1H),1.76(d,J＝7.8Hz,6H),1.58–1.56(m,3H),1.53-1.47(m,2H),1.45-1.18(m,8H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(d,J＝13.4Hz,2H)。FXR EC50(nM)518；MS(ESI)506(M+H)。
实施例103
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001971
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体69D和相应的酸制备标题化合物：(11.9mg，0.020mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-7.94(m,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),3.64(br.s.,2H),2.38(br.s.,1H),2.25-2.18(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.85-1.74(m,H),1.74-1.57(m,5H),1.52(d,J＝12.0Hz,1H),1.46-1.32(m,6H),1.29-1.17(m,9H),1.17-1.09(m,2H),1.05-0.93(m,2H)。FXR EC50(nM)＝250；MS(ESI)594(M+H)。
实施例104
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001972
步骤A.中间体104A.制备N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺
Figure BDA0003299950140001973
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体88F制备呈棕色固体的标题化合物：(1.3g，2.90mmol，69％产率)。MS(ESI)448(M+H)。
步骤B.实施例104.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体104A和相应的酸制备标题化合物：(11mg，0.019mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-7.90(m,2H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),3.63(br.s.,2H),2.38(br.s.,1H),2.25-2.17(m,1H),1.95(br.s.,2H),1.83-1.57(m,10H),1.51(d,J＝19.1Hz,2H),1.44-1.35(m,6H),1.33(s,9H),1.19-1.07(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。FXR EC50(nM)＝119；MS(ESI)594(M+H)。
实施例105
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140001981
步骤A.中间体105A.4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140001982
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88C和相应的酸制备呈无色胶状固体的标题化合物(4.2g，11.75mmol，53％产率)。MS(ESI)301(M+H)。
步骤B.中间体105B.(4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140001991
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105A制备呈无色液体的标题化合物(3000mg，10.58mmol，76％产率)。MS(ESI)273(M+H)。
步骤C.中间体105C.4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140001992
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105B制备呈无色白色胶状固体的标题化合物(2000mg，7.40mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(br.s.,1H),2.16(t,J＝19.6Hz,3H),1.94-1.76(m,12H)。
步骤D.中间体105D.3-溴-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-氟苯胺的制备
Figure BDA0003299950140001993
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105C和3-溴-4-氟苯胺制备呈胶状固体的标题化合物(500mg，0.416mmol，28％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤E.中间体105E.N-(3-溴-4-氟苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003299950140001994
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105D和相应的酸制备呈胶状固体的标题化合物(170mg，0.288mmol，64％产率)。MS(ESI)590(M+H)。
步骤F：实施例105.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105E和相应的硼酸制备标题化合物(6.7mg，10.53μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.47(m,3H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(br.s.,2H),2.42(br.s.,1H),2.23-2.06(m,3H),1.98(br.s.,2H),1.85-1.72(m,8H),1.72-1.50(m,4H),1.50-1.39(m,6H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)FXR EC50(nM)＝637。MS(ESI)632(M+H)。
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105E和相应的硼酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140002001
Figure BDA0003299950140002011
实施例109
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002012
步骤A：中间体109A：3-溴-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002013
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体105C和3-溴苯胺制备呈胶状固体的标题化合物(1400mg，3.28mmol，68％产率)。MS(ESI)426(M+H)。
步骤B：中间体109B：N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002014
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体109A和相应的硼酸制备呈白色固体的标题化合物(1.15g，2.349mmol，71％产率)。MS(ESI)490(M+H)。
步骤C：实施例109.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体109B和相应的酸制备标题化合物(5.3mg，8.81μmol，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.67(br d,J＝8.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.10(m,4H),3.75(br dd,J＝2.7,10.8Hz,2H),3.69-3.56(m,2H),3.07-2.92(m,2H),2.55(br s,1H),2.21-2.04(m,3H),1.86-1.71(m,6H),1.63(br dd,J＝3.4,12.0Hz,2H),1.53-1.34(m,8H)FXR EC50(nM)＝50。MS(ESI)602(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体109B和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140002021
实施例112
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002031
步骤A.中间体112A.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002032
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和中间体105C制备呈棕色固体的标题化合物：(60mg，0.130mmol，70％产率)。MS(ESI)456(M+H)。
步骤B.实施例112.N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体112A和相应的酸制备标题化合物：(5.1mg，8.48μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-7.92(m,2H),7.79(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.65(br.s.,2H),2.39(br.s.,1H),2.27-2.05(m,4H),1.95(br.s.,2H),1.86-1.57(m,12H),1.47-1.28(m,6H),1.18-1.07(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。FXR EC50(nM)＝142；MS(ESI)602(M+H)。
实施例113
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002041
步骤A：中间体113A：4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002042
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代3-溴苯胺和相应的硼酸制备呈绿色固体的标题化合物(1.3g，6.10mmol，42％产率)。MS(ESI)214(M+H)。
步骤B：中间体113B：N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002043
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体113A和中间体105C制备呈绿色固体的标题化合物(600mg，1.283mmol，58％产率)。MS(ESI)468(M+H)。
步骤C：实施例113：N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备。
根据用于合成实施例5所述的方法制备通过在适用的情况下取代中间体113B和相应的酸标题化合物(5.5mg，8.67μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.64(m,3H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.08-7.00(m,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.70-3.61(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.13(t,J＝19.7Hz,3H),2.02-1.85(m,3H),1.82-1.70(m,8H),1.69-1.52(m,3H),1.49-1.40(m,6H),1.38-1.31(m,3H)。FXR EC50(nM)＝665。MS(ESI)614(M+H)。
实施例114
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002051
步骤A.中间体114A.3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002052
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代3-氨基-5-氟苯甲酸和N'-羟基环丙烷甲脒制备呈棕色固体的标题化合物：(800mg，3.28mmol，56％产率)。MS(ESI)220(M+H)。
步骤B.中间体114B.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002053
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体114A和中间体69C制备呈棕色固体的标题化合物：(350mg，0.744mmol，65％产率)。MS(ESI)466(M+H)。
步骤C.实施例114.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体114B和相应的酸制备标题化合物：(6.7mg，10.95μmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.88-7.72(m,2H),3.73-3.55(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.04-1.88(m,2H),1.87-1.69(m,8H),1.68-1.50(m,4H),1.48-1.35(m,6H),1.30-1.21(m,9H),1.18-1.10(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。FXR EC50(nM)＝325；MS(ESI)612(M+H)。
实施例115
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002061
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体114B和相应的酸制备标题化合物：(8.3mg，0.014mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.87-7.77(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.68-3.51(m,2H),3.17-2.95(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.79(br dd,J＝6.6,8.8Hz,6H),1.67-1.54(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.44-1.34(m,6H),1.26(s,9H),1.17-1.08(m,2H),1.03-0.96(m,2H)。FXR EC50(nM)＝83；MS(ESI)578(M+H)。
实施例116
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002062
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体104A和相应的酸制备标题化合物(6.7mg，0.012mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.94(m,2H),7.79(br d,J＝6.8Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.69-3.51(m,2H),3.09-2.91(m,2H),2.48(br s,1H),2.26-2.14(m,1H),1.80-1.67(m,6H),1.66-1.54(m,2H),1.47(br d,J＝1.5Hz,2H),1.42-1.35(m,6H),1.33(s,9H),1.17-1.08(m,2H),1.03-0.96(m,2H)。FXR EC50(nM)＝61。MS(ESI)560(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体104A和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140002071
实施例119
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002072
步骤A：中间体119A：3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002073
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代3-溴苯胺和相应的硼酸制备呈棕色固体的标题化合物(160mg，0.757mmol，65％产率)。MS(ESI)212(M+H)。
步骤B：中间体119B：4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002081
在0℃下向中间体88C(5.0g，22.10mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(8.90mL，110mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(4.6mL，33.1mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物用冷水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈胶状固体的标题化合物(4.8g，15.78mmol，71％产率)。MS(ESI)305(M+H)。
步骤C：中间体119C：(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备。
Figure BDA0003299950140002082
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体119B制备呈胶状液体的标题化合物(2.1g，7.60mmol，48％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤D：中间体119D：4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140002083
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体119C制备呈白色固体的标题化合物(1.3g，4.74mmol，65％产率)。MS(ESI)275(M+H)。
步骤E：中间体119E：3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002091
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体119A和中间体119D制备呈胶状固体的标题化合物(380mg，0.809mmol，63％产率)。MS(ESI)470(M+H)。
步骤D：实施例119：N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体119E和相应的酸制备标题化合物(23.6mg，0.038mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.85(s,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),3.72-3.60(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.03-1.85(m,3H),1.83-1.69(m,7H),1.67-1.56(m,3H),1.55-1.38(m,6H),1.13-1.02(m,4H)FXR EC50(nM)＝290。MS(ESI)616(M+H)。
实施例120
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002092
步骤A.中间体120A.4-(羟基甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002093
在0℃下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(10g，47.1mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加BH3.DMS(14.28mL，141mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应在0℃下缓慢添加甲醇的情况下淬灭。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将残余物用水稀释。将水溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(7g，35.3mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.12(dd,J＝2.8,4.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.29(s,2H),1.82-1.77(m,6H),1.47-1.42(m,6H)。
步骤B.中间体120B.4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002101
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体120A制备呈胶状固体的标题化合物：(900mg，4.59mmol，91％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),3.59(s,3H),1.78-1.57(m,12H)。MS(ESI)197(M+H)。
步骤C.中间体120C.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002102
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代3-溴苯胺和中间体88B制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(2.0g，5.68mmol，81％产率)。MS(ESI)352(M+H)。
步骤D.中间体120D.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003299950140002103
在室温下向中间体120C(3g，8.52mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.70g，42.6mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下加热1h。将反应混合物在减压下浓缩，用水(20mL)稀释，用1.5N HCl水溶液(20mL)酸化并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的标题化合物(2.8g，8.28mmol，97％产率)。MS(ESI)338(M+H)。
步骤E.中间体120E.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003299950140002111
根据用于合成中间体99C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体120D制备标题化合物：(2.0g，5.93mmol，100％产率)。MS(ESI)338(M+H)。
步骤F.中间体120F.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈的制备
Figure BDA0003299950140002112
在室温下向中间体120E(2.0g，5.93mmol)在吡啶(50mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(1.009g，14.83mmol)。将反应混合物冷却至0℃-5℃。将POCl3(0.60mL，6.52mmol)逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且搅拌5h。将反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x70mL)萃取。将合并的有机层用1.5N HCl水溶液(2x50mL)、水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.0g，3.13mmol，53％产率)。MS(ESI)336(M+18)(NH3加合物)。
步骤G.中间体120G.(Z)-4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)-N'-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲脒的制备
Figure BDA0003299950140002113
根据用于合成中间体41A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体120F制备呈白色固体的标题化合物：(1.0g，2.84mmol，91％产率)。MS(ESI)352(M+H)。
步骤H.中间体120H.3-(3-(4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(三氟甲基)环丁-1-醇的制备
Figure BDA0003299950140002121
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体120G和相应的酸制备呈胶状固体的标题化合物(360mg，0.719mmol，84％产率)。MS(ESI)500(M+H)。
步骤I.中间体120I.3-(3-(4-(((3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(三氟甲基)环丁-1-醇的制备
Figure BDA0003299950140002122
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体120H制备呈胶状固体的标题化合物(100mg，0.185mmol，77％产率)。MS(ESI)540(M+H)。
步骤J.实施例120：N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺的制备。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体120I和相应的酸制备标题化合物(5.4mg，7.87μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),7.87(s,1H),7.75(br d,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),6.86(s,1H),3.65(s,2H),3.49(t,J＝9.0Hz,1H),2.91-2.83(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.30-2.23(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.82-1.68(m,9H),1.67-1.48(m,4H),1.46-1.38(m,6H),1.13-1.03(m,4H)。FXR EC50(nM)＝2000。MS(ESI)686(M+H)。
实施例121
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002131
步骤A.中间体121A.(4-溴苯基)二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0003299950140002132
在室温下向1-溴-4-碘苯(5g，17.67mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加二甲基氧化膦(1.517g，19.44mmol)、磷酸三钾(4.13g，19.44mmol)和XantPhos(0.614g，1.060mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将PdOAc2(0.594g，0.884mmol)添加至反应混合物中并且将反应小瓶密封。将反应混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝氯仿，B＝甲醇；30min梯度；0％B至5％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(3.7g，12.07mmol，68％产率)。MS(ESI)233(M+H)。
步骤B.中间体121B.(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0003299950140002133
在室温下向中间体121A(750mg，3.22mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加双(新戊基乙醇合)二硼(1454mg，6.44mmol)，然后添加乙酸钾(1420mg，14.48mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将PdCl2(dppf)(118mg，0.161mmol)添加至反应混合物中并且将反应小瓶密封。将反应混合物在110℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x50mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(650mg，2.052mmol，64％产率)。MS(ESI)199(M+H)。(硼酸碎片图)。
步骤C.中间体121C.(5'-氨基-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)二甲基氧化膦(220mg，0.836mmol，53％产率)的制备
Figure BDA0003299950140002141
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体121B和3-溴苯胺制备呈黑色胶状固体的标题化合物(220mg，0.836mmol，53％产率)。MS(ESI)264(M+H)。
步骤D.中间体121D.(5'-(((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0003299950140002142
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体121C和中间体88F制备呈黑色胶状固体的标题化合物((150mg，0.288mmol，76％产率)。MS(ESI)510(M+H)。
步骤E.实施例121.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体121D和相应的酸制备标题化合物(12.5mg，0.018mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.3,11.2Hz,2H),7.77-7.62(m,3H),7.57-7.49(m,1H),7.47-7.39(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.68-3.54(m,3H),3.13-3.00(m,2H),1.79-1.69(m,9H),1.68(s,3H),1.64-1.55(m,2H),1.52-1.37(m,8H),1.33(s,9H)FXR EC50(nM)＝1480。MS(ESI)622(M+H)。
实施例122
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002151
步骤A.中间体122A：(5'-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0003299950140002152
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体121C和中间体105C制备呈棕色胶状固体的标题化合物(120mg，0.232mmol，63％产率)。MS(ESI)518(M+H)。
步骤B.实施例122：N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体122A和相应的酸制备标题化合物(11.4mg，0.017mmol，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.4,11.1Hz,2H),7.78-7.64(m,3H),7.59-7.51(m,1H),7.47-7.37(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.70-3.55(m,3H),3.12-2.99(m,2H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.83-1.74(m,6H),1.71(s,3H),1.68(s,3H),1.65-1.55(m,2H),1.53-1.37(m,8H)FXR EC50(nM)＝1323。MS(ESI)630(M+H)。
实施例123
N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002161
步骤A.中间体123A.4-(2-新戊酰肼-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002162
在室温下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加新戊酰肼(0.60g，5.18mmol)、HATU(2.33g，6.12mmol)和DIPEA(2.5mL，14.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入冷水中并且用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(900mg，2.90mmol，61％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝0.90Hz,1H),9.15(s,1H),3.57(s,3H),1.85-1.60(m,12H),1.12(s,9H)。MS(ESI)311(M+H)。
步骤B.中间体123B.4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002163
在室温下向中间体123A(700mg，2.25mmol)在MeCN(1mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1240mg，4.74mmol)和CCl4(0.24mL，2.481mmol)。将反应混合物在90℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(650mg，2.22mmol，99％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),1.89-1.80(m,12H),1.32(s,9H)。MS(ESI)293.1(M+H)。
步骤C.中间体123C.(4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140002171
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体123B制备标题化合物(720mg，2.72mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40(t,J＝5.5Hz,1H),3.08(d,J＝5.5Hz,2H),1.89-1.75(m,6H),1.51-1.37(m,6H),1.38(s,9H)。
步骤D.中间体123D.4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140002172
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体123C制备标题化合物(600mg，2.287mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),1.96-1.83(m,6H),1.75-1.63(m,6H),1.33(s,9H)。MS(ESI)263.2(M+H)。
步骤E.中间体123E.N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002173
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体13A和133D制备呈白色固体的标题化合物：(60mg，0.134mmol，50％产率)。MS(ESI)448(M+H)。
步骤F.实施例123.N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体123E和可商购的4,4-二氟环己烷-1-甲酸制备标题化合物：(3mg，5.05μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.97(m,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.64(br.s.,2H),2.38(br.s.,1H),2.22(ddd,J＝13.0,8.4,4.8Hz,1H),1.96(br.s.,1H),1.82-1.55(m,11H),1.48(d,J＝16.1Hz,2H),1.45-1.35(m,6H),1.30(s,9H),1.16-1.11(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。FXR EC50(nM)＝280；MS(ESI)594(M+H)。
实施例124
N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002181
步骤A.中间体124A.N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002182
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体40C和中间体123D制备呈棕色固体的标题化合物：(60mg，0.085mmol，42％产率)。MS(ESI)447(M+H)。
步骤B.实施例124.N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体124A和可商购的4,4-二氟环己烷-1-甲酸制备标题化合物：(3.1mg，0.05mmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.73(m,2H),7.66-7.48(m,2H),6.85(s,1H),3.62(br.s.,2H),2.39(br.s.,1H),2.23-2.12(m,1H),1.94(br.s.,2H),1.85(br.s.,1H),1.80-1.67(m,7H),1.67-1.53(m,4H),1.53-1.35(m,6H),1.34-1.27(m,9H),1.16-1.08(m,2H),0.99-0.88(m,2H)。FXR EC50(nM)＝467；MS(ESI)593(M+H)。
实施例125
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0003299950140002191
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体87B和可商购的3,5-二氯苯甲酸制备标题化合物(7.1mg，0.011mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,2H),7.77(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.22(m,3H),4.40(q,J＝6.9Hz,2H),3.86(s,2H),1.88-1.71(m,6H),1.60-1.43(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,9H)。FXR EC50(nM)＝726。MS(ESI)634(M+H)。
实施例126
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氯-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0003299950140002192
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体87B和可商购的2-氯苯甲酸制备标题化合物(5.8mg，0.009mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),7.66(s,1H),7.50-7.41(m,1H),7.37-7.26(m,4H),7.24-7.14(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.98-3.86(m,2H),1.88-1.78(m,6H),1.59-1.48(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(s,9H)。FXR EC50(nM)＝154。MS(ESI)600(M+H)。
实施例127
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)环己烷-1-甲酰
Figure BDA0003299950140002201
步骤A.中间体127A.5-(3-氨基苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140002202
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代5-氯哒嗪-3(2H)-酮和(3-氨基苯基)硼酸制备呈白色固体的标题化合物(450mg，2.404mmol，66％产率)。MS(ESI)188(M+H)。
步骤B.中间体127B.5-(3-(((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140002203
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体127A和中间体69C制备呈灰白色固体的标题化合物(75mg，0.173mmol，65％产率)。MS(ESI)434(M+H)。
步骤C.实施例127.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体127C和可商购的4,4-二氟环己烷-1-甲酸制备标题化合物(4mg，6.90μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.43-8.32(m,1H),7.94(s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.28(s,1H),3.65(br s,2H),2.44-2.37(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.85-1.69(m,8H),1.67-1.47(m,4H),1.47-1.35(m,6H),1.26(s,9H)。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)580(M+H)。
实施例128
N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002211
步骤A.中间体128A.4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002212
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88C和相应的酸制备无色胶状固体的标题化合物(8.2g，27.7mmol，62％产率)。MS(ESI)297(M+H)。
步骤B.中间体128B.(4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140002213
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体128A制备呈无色液体的标题化合物(6.5g，24.22mmol，96％产率)。MS(ESI)269(M+H)。
步骤C.中间体128C.4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140002221
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体128B制备呈无色白色胶状固体的标题化合物(1.9g，7.13mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50-9.40(m,1H),1.97-1.50(m,18H)。
步骤D.中间体128D.5-(3-(((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140002222
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体127A和中间体128C制备呈灰白色固体的标题化合物(110mg，0.251mmol，47％产率)。MS(ESI)438(M+H)。
步骤E：实施例128.N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体128D和可商购的四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物(6.4mg，0.012mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22-13.09(m,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.86-7.75(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.31-7.23(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.49-2.45(m,1H),1.84-1.71(m,12H),1.67-1.55(m,2H),1.52-1.33(m,8H)。一个质子被掩埋在溶剂峰下。FXR EC50(nM)＝4000。MS(ESI)550(M+H)。
实施例129
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002231
步骤A.中间体129A.5-(3-(((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮的制备
Figure BDA0003299950140002232
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体127A和中间体105C制备呈灰白色固体的标题化合物(110mg，0.249mmol，46％产率)。MS(ESI)442(M+H)。
步骤B.实施例129.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体129A和可商购的四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备标题化合物(4.2mg，7.28μmol，16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.15(br d,J＝1.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.87-7.75(m,1H),7.59(br d,J＝5.1Hz,2H),7.27(s,1H),3.79-3.71(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.55-2.45(m,1H,与DMSO-d6合并),2.20-2.08(m,3H),1.77(br dd,J＝5.6,9.8Hz,6H),1.67-1.55(m,2H),1.53-1.34(m,8H)。FXR EC50(nM)＝1482。MS(ESI)554(M+H)。
实施例130
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002241
步骤A.中间体130A.4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002242
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代(3-氨基苯基)硼酸和1-溴-4-(甲基磺酰基)苯制备呈灰白色固体的标题化合物(150mg，0.607mmol，55％产率)。MS(ESI)248(M+H)。
步骤B.中间体130B.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002243
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体130A和中间体105C制备标题化合物(30mg，0.057mmol，31％产率)。MS(ESI)502(M+H)。
步骤C.实施例130.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体130B和相应的酸制备标题化合物(4mg，6.18μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,4H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.56-7.47(m,1H),3.78-3.57(m,2H),3.27(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.13(t,J＝19.7Hz,3H),2.02-1.88(m,2H),1.84-1.71(m,8H),1.69-1.56(m,3H),1.55-1.34(m,7H)。FXR EC50(nM)＝205；MS(ESI)648(M+H)。
实施例131
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0003299950140002251
步骤A.中间体131A.(4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140002252
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体67C2制备呈浅黄色油状物的标题化合物：(120mg，0.438mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.65(s,1H),3.75(s,3H),3.05(s,2H),1.68-1.79(m,7H),1.35-1.44(m,6H),0.72-0.78(m,2H),0.50-0.56(m,2H)。
步骤B.中间体131B.4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140002253
根据用于合成中间体3C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体126A制备呈灰白色固体的标题化合物：(90mg，0.348mmol，76％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),5.69(s,1H),3.77(s,3H),1.68-1.79(m,7H),1.55-1.61(m,6H),0.73-0.79(m,2H),0.53-0.58(m,2H)。
步骤C.中间体131C.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140002261
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体131B和中间体40C制备标题化合物：(110mg，0.236mmol，76％产率)。MS(ESI)443(M+H)。
实施例131：N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体131C和相应的酸制备标题化合物(6mg，9.95μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.77(m,2H),7.65-7.47(m,2H),6.85(s,1H),5.61(s,1H),3.71(s,3H),3.61(br d,J＝10.8Hz,2H),2.98(br s,4H),2.68(br s,1H),2.23-2.13(m,1H),2.07(br d,J＝11.2Hz,1H),2.00(brs,3H),1.75-1.64(m,7H),1.45-1.32(m,6H),1.16-1.06(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.77-0.71(m,2H),0.55-0.50(m,2H)。FXR EC50(nM)＝1930；MS(ESI)603(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体131C和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140002262
Figure BDA0003299950140002271
实施例134
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002272
步骤A.中间体134A.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002273
根据用于合成中间体1F所述的方法通过取代中间体130A和中间体131B制备标题化合物。(110mg，0.236mmol，76％产率)。MS(ESI)443(M+H)。
步骤B.实施例134.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体134A和相应的酸制备标题化合物(5.5mg，8.77μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,4H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),5.61(s,1H),3.83-3.50(m,7H),3.27(s,3H),3.07-2.93(m,2H),2.62-2.53(m,1H),1.79-1.66(m,7H),1.65-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.44-1.30(m,6H),0.80-0.67(m,2H),0.57-0.46(m,2H)。FXR EC50(nM)＝511；MS(ESI)602(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体134A和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140002281
实施例137
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002282
步骤A.中间体137A.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002291
根据用于合成中间体1F所述的方法通过替代中间体131B和中间体90A制备标题化合物。(72mg，0.149mmol，64％产率)MS(ESI)483(M+H)。
步骤B.实施例137.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体137A和相应的酸制备标题化合物(6.9mg，10.61μmol，17％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.75(br d,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),5.63(s,1H),3.72(s,5H),2.86-2.80(m,3H),2.03-1.91(m,2H),1.86-1.50(m,14H),1.47-1.34(m,6H),0.78-0.70(m,2H),0.57-0.51(m,2H)。FXREC50(nM)＝449；MS(ESI)629(M+H)。
实施例138
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
Figure BDA0003299950140002292
步骤A.中间体138A.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140002293
根据用于合成中间体1F所述的方法通过取代中间体131B和中间体147B制备标题化合物。(110mg，0.236mmol，76％产率)。MS(ESI)443(M+H)。步骤B.实施例138.N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体138A和相应的酸制备标题化合物(10.3mg，0.017mmol，29％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.48(m,2H),6.92(s,1H),5.61(s,1H),3.71(s,3H),3.66-3.44(m,2H),3.10-2.86(m,4H),2.73-2.63(m,1H),2.13-1.88(m,5H),1.79-1.60(m,6H),1.48-1.30(m,7H),1.12-1.01(m,2H),0.87-0.78(m,2H),0.77-0.69(m,2H),0.55-0.49(m,2H)。FXR EC50(nM)＝1582；MS(ESI)603(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体138A和相应的酸制备以下化合物：
Figure BDA0003299950140002301
实施例141
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002311
步骤A：中间体141A.3-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002312
在室温下向3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(600mg，2.58mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(424mg，3.10mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加磷酸三钾(1644mg，7.74mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(105mg，0.129mmol)添加至反应混合物中并且将小瓶密封。将反应混合物在110℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料经由快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，1.430mmol，55％产率)。MS(ESI)245(M+H)。
步骤B：中间体141B.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002313
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体141A和中间体69C制备标题化合物(190mg，0.387mmol，72％产率)MS(ESI)491(M+H)。
步骤C：实施例141.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体141B和相应的酸制备标题化合物(0.7mg，1.099μmol，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(br d,J＝8.1Hz,1H),3.65(s,2H),2.03-1.91(m,2H),1.85-1.73(m,8H),1.70-1.50(m,4H),1.48-1.37(m,7H),1.25(s,9H)。FXR EC50(nM)＝549。MS(ESI)637(M+H)。
实施例142
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002321
步骤A.中间体142A.3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002322
将3-碘苯胺(1.5g，6.85mmol)、4-甲基-1H-咪唑(0.84g，10.27mmol)、氧化铜(I)(0.196g，1.37mmol)、KOH(0.385g，6.87mmol)和DMSO(15mL)的混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.68g，3.93mmol，57％产率)。MS(ESI)174(M+H)。
步骤B.中间体142B.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002331
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体142A和中间体69C制备标题化合物(220mg，0.524mmol，69％产率)。MS(ESI)420(M+H)。
步骤C.实施例142.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体142B和相应的酸制备标题化合物(11.9mg，0.020mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.76(s,1H),7.66-7.60(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.43-7.34(m,1H),3.72-3.55(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.23-2.13(m,3H),2.03-1.89(m,2H),1.85-1.68(m,8H),1.67-1.49(m,4H),1.46-1.38(m,6H),1.29-1.23(m,9H)。FXR EC50(nM)＝721。MS(ESI)566(M+H)。
实施例143
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003299950140002332
步骤A：中间体143A3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002333
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代5-溴-2-乙氧基嘧啶和(3-氨基苯基)硼酸制备标题化合物(0.9g，4.18mmol，71％产率)。MS(ESI)216(M+H)。
步骤B：中间体143B.3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002341
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体143A和中间体128C制备标题化合物(260mg，0.558mmol，74％产率)。MS(ESI)466(M+H)。
步骤C：实施例143.N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备.
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体143B和相应的酸制备标题化合物(2.1mg，3.42μmol，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,2H),7.64(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.32(t,J＝7.83Hz,1H),7.10-7.22(m,3H),6.70-6.78(m,2H),4.40(q,J＝7.01Hz,2H),3.91(s,2H),3.68(s,3H),1.70-1.81(m,12H),1.43-1.54(m,6H),1.36(t,J＝6.97Hz,3H)。FXR EC50(nM)＝202。MS(ESI)600(M+H)。
实施例144
4-(二氟甲氧基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003299950140002342
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体143B和相应的酸制备标题化合物(4.3mg，6.76μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,2H),7.63-7.71(m,1H),7.46-7.54(m,1H),7.07-7.41(m,5H),6.89-7.04(m,2H),4.40(q,J＝7.09Hz,2H),3.92(s,2H),1.71-1.85(m,12H),1.42-1.57(m,6H),1.36(t,J＝7.09Hz,3H)。FXR EC50(nM)＝334。MS(ESI)636(M+H)。
实施例145和146
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1’-联苯]-3-基)-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺
(异构体I和异构体II)
Figure BDA0003299950140002351
步骤A：中间体145A.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-胺的制备。
Figure BDA0003299950140002352
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体113A和中间体69C制备呈灰白色固体的标题化合物(320mg，0.696mmol，91％产率)。MS(ESI)460(M+H)。
步骤B：实施例145和146.2-(5-(4-((N-(4'-乙氧基-[1,1’-联苯]-3-基)-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基丙-1-基鎓盐的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体145A和相应的酸制备标题化合物。
实施例145：异构体-I：(4.2mg，7.01μmol，21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.71(m,4H),7.43-7.54(m,1H),7.32(br d,J＝7.34Hz,1H),6.98-7.09(m,2H),4.08(q,J＝7.09Hz,2H),3.57-3.70(m,2H),3.11-3.19(m,3H),2.96-3.07(m,1H),2.15-2.27(m,1H),1.88-2.00(m,2H),1.74-1.86(m,6H),1.64-1.72(m,2H),1.38-1.50(m,8H),1.36(t,J＝6.97Hz,3H),1.22-1.29(m,9H),0.64-0.78(m,2H)。FXR EC50(nM)＝303。MS(ESI)600(M+H)。
实施例146：异构体-II：(8.3mg，0.014mmol，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.70(m,4H),7.43-7.53(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.03(d,J＝8.80Hz,2H),4.02-4.14(m,2H),3.57-3.68(m,2H),3.22-3.27(m,1H),3.16(s,3H),2.27-2.36(m,1H),1.72-1.95(m,8H),1.56-1.71(m,2H),1.31-1.50(m,11H),1.17-1.30(m,9H),0.98-1.11(m,2H)。FXR EC50(nM)＝402。MS(ESI)600(M+H)。
实施例147
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002361
步骤A.中间体147A1和147A2.3-环丙基-5-(3-硝基苯基)异噁唑和5-环丙基-3-(3-硝基苯基)异噁唑的制备
Figure BDA0003299950140002362
在室温下向中间体40A(1.7g，7.29mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(2.026g，29.2mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.5g)(异构体的混合物)。将异构体通过使用SFC分离以得到呈灰白色固体的中间体147A1(400mg，1.73mmol，24％产率)，MS(ESI)231.2(M+H)和呈灰白色固体的中间体147A2(900mg，3.91mmol，53％产率)，MS(ESI)231.2(M+H)。
步骤B.中间体147B.3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002371
在室温下向中间体147A1(400mg，1.74mmol)在乙醇(8mL)、THF(4mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加锌(1704mg，26.1mmol)和氯化铵(1394mg，26.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土床过滤。将滤液用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色固体的标题化合物(300mg，1.498mmol，86％产率)，MS(ESI)201(M+1)。
步骤C.中间体147C.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140002372
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体147B和中间体69C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(40mg，0.090mmol，60％产率)。MS(ESI)447.2(M+H)。
步骤D.实施例147.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体147C和相应的酸制备标题化合物：(3.0mg，5.06μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.46(m,2H),6.91(s,1H),3.63(br.s.,2H),2.39(br.s.,1H),2.11-2.04(m,1H),1.96(br.s.,2H),1.86-1.74(m,6H),1.74-1.54(m,6H),1.46-1.36(m,6H),1.31-1.20(m,9H),1.11-1.01(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。FXR EC50(nM)＝205；MS(ESI)593(M+H)。
实施例148
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002381
步骤A.中间体148A.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002382
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体147B和中间体88F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(40mg，0.090mmol，59％产率)。MS(ESI)447(M+H)。
步骤B.实施例148.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体148A和相应的酸制备标题化合物：(3.1mg，5.17μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(br.s.,1H),7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.66-7.45(m,2H),6.92(s,1H),3.62(br.s.,2H),2.39(br.s.,1H),2.12-2.02(m,1H),1.96(br.s.,2H),1.82-1.49(m,12H),1.46-1.29(m,15H),1.11-1.00(m,2H),0.90-0.77(m,2H)。FXR EC50(nM)＝107；MS(ESI)593(M+H)。
实施例149
N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002391
步骤A.中间体149A.4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003299950140002392
根据用于合成中间体1A所述的方法通过在适用的情况下取代中间体88C制备白色固体的标题化合物：(900mg，2.61mmol，84％产率)。MS(ESI)345(M+H)。
步骤B.中间体149B.(4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
Figure BDA0003299950140002393
根据用于合成中间体1B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体149A制备呈白色固体的标题化合物：(750mg，2.371mmol，91％产率)。MS(ESI)317(M+H)。
步骤C.中间体149C.4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
Figure BDA0003299950140002394
根据用于合成中间体1C所述的方法通过在适用的情况下取代中间体149B制备呈白色固体的标题化合物：(600mg，1.871mmol，79％产率)。MS(ESI)315(M+H)。
步骤D.中间体149D.3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002401
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体147B和中间体149C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(40mg，0.080mmol，57％产率)。MS(ESI)499.2(M+H)。
步骤E.实施例149.N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体149D和相应的酸制备标题化合物：(1.5mg，2.327μmol，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.66-7.48(m,2H),6.91(s,1H),3.61(br.s.,2H),2.37(br.s.,1H),2.11-2.02(m,1H),1.95(m,2H),1.82-1.55(m,14H),1.49(d,J＝12.5Hz,2H),1.45-1.29(m,6H),1.10-1.01(m,2H),0.87-0.75(m,2H)。FXR EC50(nM)＝78；MS(ESI)645(M+H)。
实施例150
N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002402
步骤A.中间体150A.3-(3-环丙基异噁唑-5-基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备。
Figure BDA0003299950140002403
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体147B和中间体105C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(100mg，0.220mmol，55％产率)。MS(ESI)455.2(M+H)。
步骤B.实施例150.N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体150A和相应的酸制备标题化合物：(5.3mg，8.82μmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.78(br d,J＝7.3Hz,1H),7.65-7.48(m,2H),6.92(s,1H),3.77-3.49(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.21-2.01(m,4H),1.99-1.85(m,2H),1.82-1.66(m,8H),1.64-1.47(m,4H),1.46-1.31(m,6H),1.11-1.01(m,2H),0.87-0.76(m,2H)。FXR EC50(nM)＝38；MS(ESI)601(M+H)。
实施例151
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002411
步骤A.中间体151A.N-((4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002412
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体147B和中间体2F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(190mg，0.441mmol，88％产率)。MS(ESI)431.2(M+H)。
步骤B.实施例151.N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体151A和相应的酸制备标题化合物：(0.5mg，0.867μmol，2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.77(br d,J＝7.3Hz,1H),7.65-7.47(m,2H),6.91(s,1H),3.73-3.48(m,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.43-2.34(m,1H),2.11-1.86(m,5H),1.83-1.67(m,9H),1.66-1.54(m,3H),1.48(br d,J＝2.4Hz,1H),1.44-1.29(m,6H),1.23(s,1H),1.10-0.97(m,4H),0.84-0.79(m,4H)FXR EC50(nM)＝38；MS(ESI)577(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体151A和相应的酸制备标题化合物：
Figure BDA0003299950140002421
实施例154
N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002422
步骤A.中间体154A.3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002431
在室温下向中间体147A(900mg，3.91mmol)在乙醇(8mL)、THF(4mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加锌(3834mg，58.6mmol)和氯化铵(3137mg，58.6mmol)。将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土床过滤。将滤液用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝30mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(700mg，3.50mmol，89％产率)。MS(ESI)201(M+1)。
步骤B.中间体154B.3-(5-环丙基异噁唑-3-基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002432
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体154A和中间体105C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(150mg，0.330mmol，83％产率)。MS(ESI)455(M+H)。
步骤C.实施例154.N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体154B和相应的酸制备标题化合物：(3.0mg，4.99μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.73(m,2H),7.57(br.s.,2H),6.85(s,1H),3.64(br.s.,2H),2.41(d,J＝8.6Hz,1H),2.26-2.06(m,4H),1.97(br.s.,2H),1.86-1.53(m,12H),1.53-1.29(m,6H),1.18-1.07(m,2H),1.00-0.89(m,2H)。FXR EC50(nM)＝57；MS(ESI)601(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体154B和相应的酸合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140002441
实施例157和158
N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002442
步骤A.中间体157A.4-氧代环己烷-1-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0003299950140002443
在室温下向4-氧代环己烷-1-甲酸(10g，70.3mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(19.44g，141mmol)和苄基溴。将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩将粗材料通过快速色谱法(80g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至60％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色油状物的标题化合物(14g，60mmol，86％产率)。MS(ESI)233.2(M+H)。
步骤B.中间体157B.4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0003299950140002451
在0℃下向中间体157A(5.5g，23.68mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(5.05g，35.5mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10min。在0℃下将TBAF(7.10mL，7.10mmol)添加至反应中。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(120g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的作为非对映异构体混合物的标题化合物(500mg，1.654mmol，7％产率)。MS(ESI)320(M+18)。
步骤C.中间体157C.4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸(顺式和反式异构体的混合物)的制备
Figure BDA0003299950140002452
将中间体157B(500mg，1.654mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液脱气并且用氩气回填。将Pd-C(176mg，0.165mmol)添加至反应物中并且在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以得到作为非对映异构体混合物的标题化合物(300mg，1.414mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.65(m,3H),1.70-1.90(m,5H),5.72(s,1H),12.20(s,1H)。将此粗化合物不经进一步纯化按原样用于下一步骤。
步骤D.实施例157和158.N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺的制备。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体154B和中间体157C制备标题化合物。将异构体通过制备型HPLC纯化以得到：
实施例157(1mg，1.542μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.75(m,2H),7.63-7.47(m,2H),6.85(s,1H),3.73-3.60(m,2H),2.95-2.84(m,1H),2.82-2.69(m,2H),2.38-2.27(m,2H),2.24-2.05(m,4H),1.86-1.68(m,6H),1.52-1.35(m,6H),1.16-1.07(m,2H),0.97-0.86(m,2H)。FXR EC50(nM)＝242；MS(ESI)649(M+H)。
实施例158(1mg，1.542μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.76(m,2H),7.61-7.50(m,2H),6.84(s,1H),5.68(s,1H),3.62(br s,2H),2.23-2.05(m,5H),1.83-1.69(m,8H),1.67-1.59(m,4H),1.57-1.46(m,6H),1.16-1.04(m,4H),0.97-0.91(m,2H)。FXR EC50(nM)＝195；MS(ESI)649(M+H)。
实施例159
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002461
步骤A.中间体159A.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002462
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代中间体154A和中间体69C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(40mg，0.090mmol，59％产率)。MS(ESI)447.2(M+H)。
步骤B.实施例159.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体159A和相应的酸制备标题化合物：(4.1mg，6.92μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.76(m,2H),7.62-7.50(m,2H),6.86(s,1H),3.63(br s,2H),2.46-2.36(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.95(ddd,J＝3.1,3.8,8.1Hz,2H),1.85-1.75(m,6H),1.74-1.47(m,6H),1.45-1.34(m,6H),1.26(s,9H),1.15-1.07(m,2H),0.97-0.90(m,2H)。FXR EC50(nM)＝78；MS(ESI)593(M+H)。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体159A和相应的酸合成以下化合物：
Figure BDA0003299950140002471
实施例162
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002481
步骤A.中间体162A.N-(((4-((5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002482
根据用于合成中间体(1F(所述的方法通过在适用的情况下取代中间体154A和中间体88F制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(70mg，0.157mmol，100％产率)。MS(ESI)447(M+H)。
步骤B.实施例162.N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备。
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体162A和相应的酸制备标题化合物：(6.0mg，10.08μmol，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.73(m,2H),7.64-7.47(m,2H),6.86(s,1H),3.77-3.44(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.19(tt,J＝4.9,8.4Hz,1H),2.05-1.87(m,2H),1.82-1.66(m,9H),1.65-1.53(m,3H),1.53-1.46(m,1H),1.43-1.35(m,6H),1.33(s,9H),1.16-1.06(m,2H),0.97-0.88(m,2H)。FXR EC50(nM)＝41；MS(ESI)593(M+H)。
实施例163
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002483
根据用于合成实施例(5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体139C和相应的酸制备标题化合物：(5.0mg，8.49μmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.73(m,2H),7.64-7.44(m,2H),6.86(s,1H),5.61(s,1H),3.71(s,3H),3.61(br.s.,2H),2.40(br.s.,1H),2.25-2.14(m,1H),1.97(br.s.,2H),1.85-1.55(m,11H),1.50(d,J＝15.9Hz,2H),1.42-1.30(m,6H),1.17-1.08(m,2H),0.98-0.88(m,2H),0.78-0.67(m,2H),0.59-0.47(m,2H)。FXR EC50(nM)＝130；MS(ESI)589(M+H)。
实施例164
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0003299950140002491
步骤A.中间体16(4(A.3-溴-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-氟苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002492
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代可商购的3-溴-4-氟苯胺和中间体105C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(140mg，0.315mmol，24％产率)。MS(ESI)444(M+H)。
步骤B.中间体164B.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-胺的制备
Figure BDA0003299950140002493
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代可商购的(4-乙氧基苯基)硼酸和中间体164A制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(110mg，0.227mmol，63％产率)。MS(ESI)486(M+H)。
步骤C.中间体164C1和164C2.4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸苄酯的制备和异构体分离
Figure BDA0003299950140002501
根据用于合成中间体157B所述的方法制备标题化合物并且将异构体(顺式和反式)经由硅胶柱色谱法(硅胶80g柱)使用在石油醚中的从0至5％乙酸乙酯梯度洗脱进行分离以得到呈黄色油状物的中间体164C1(异构体1)(1.6g，5.29mmol，22％产率)，MS(ESI)320(M+18)和呈黄色油状物的中间体164C2(异构体2)(1.5g，4.96mmol，21％产率)。MS(ESI)320(M+18)。步骤D.中间体164D.4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003299950140002502
将中间体164C1(1.6g，5.29mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的搅拌溶液脱气并且用氩气回填。将Pd-C(0.563g，0.529mmol)添加至反应混合物中并且在氢气(1atm，气球)下搅拌过夜。将反应通过硅藻土过滤并且将滤液浓缩以得到标题化合物(900mg，4.24mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br.s,1H),5.70(s,1H),2.15-2.26(m,1H),1.40-1.80(m,8H)。
步骤E.实施例164.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体164B和中间体164D制备标题化合物：(8.0mg，0.012mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.47(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.10-7.01(m,2H),5.70(s,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.74-3.46(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.86-1.70(m,8H),1.69-1.61(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.49-1.39(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.29-1.08(m,2H)。FXR EC50(nM)＝271；MS(ESI)680.3(M+1)。
实施例165
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(异构体2)
Figure BDA0003299950140002511
步骤A.中间体165A.(1r,4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003299950140002512
根据用于合成中间体164D所述的方法通过在适用的情况下取代中间体164C2(异构体2)制备标题化合物：(400mg，1.885mmol，63％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(br.s,1H),5.71(s,1H),2.56-2.59(m,1H),1.72-1.87(m,4H),1.54-1.65(m,4H)。
步骤B.实施例165.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺的制备
根据用于合成实施例5所述的方法通过在适用的情况下取代中间体164B和中间体165A制备标题化合物：(7.9mg，0.012mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.48(m,3H),7.43(td,J＝4.3,7.5Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.10-6.98(m,2H),5.55(s,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.53(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.20-1.98(m,5H),1.85-1.70(m,6H),1.65-1.53(m,4H),1.50-1.30(m,11H)。FXR EC50(nM)＝263；MS(ESI)680.3(M+1)。
实施例166
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-甲基环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003299950140002521
(非对映异构体混合物)
步骤A.中间体166A.3-溴-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-氟苯胺的制备
Figure BDA0003299950140002522
根据用于合成中间体1F所述的方法通过在适用的情况下取代可商购的3-溴-4-氟苯胺和中间体69C制备呈棕色蜡状物的标题化合物：(250mg，0.573mmol，57％产率)。MS(ESI)438(M+2)。
步骤B.中间体166B.N-(3-溴-4-氟苯基)-N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酰胺的制备。
Figure BDA0003299950140002523
在0℃下向4-氧代环己烷-1-甲酸(500mg，3.52mmol)在DCM(10mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(0.65mL，7.03mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以得到4-氧代环己烷-1-羰基氯。向中间体166A(150mg，0.344mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.15mL，1.031mmol)并且将反应混合物冷却至0℃-5℃。将以上制备的4-氧代环己烷-1-羰基氯(83mg，0.516mmol)逐滴添加至此反应混合物中。将反应混合物温热至室温并且在室温下搅拌5h。将反应用冷水(5mL)淬灭。将有机层分离，用盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝40mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈棕色蜡状物的标题化合物(100mg，0.178mmol，52％产率)。MS(ESI)560(M+1)。
步骤C.中间体166C.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-氧代环己烷-1-甲酰胺的制备
Figure BDA0003299950140002531
根据用于合成中间体87B所述的方法通过在适用的情况下取代中间体166B和(4-乙氧基苯基)硼酸制备呈棕色蜡状物的标题化合物(60mg，0.100mmol，70％产率)。MS(ESI)602.2(M+H)。
步骤D.实施例166.N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-甲基环己烷-1-甲酰胺的制备
在-78℃下向中间体166C(80mg，0.133mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁(0.07mL，0.199mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应用饱和的氯化铵溶液(5mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝340mL/min)纯化。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到作为对映异构体混合物的标题化合物(3.1mg，5.02μmol，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.47(m,3H),7.44-7.29(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.23-2.11(m,1H),1.87-1.73(m,6H),1.62-1.53(m,2H),1.52-1.40(m,10H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.29-1.21(m,10H),1.11-1.00(m,5H)。FXR EC50(nM)＝1076；MS(ESI)618.2(M+1)。
生物学评价
在瞬时人FXR/Gal4-萤光素酶报告基因测定中测试本发明的示例性化合物，并且测定结果描述于表1中。
将Gal4-hFXR融合构建体报告基因系统用作主要测定以表征化合物活性。在HEK293细胞中稳定表达在萤火虫萤光素酶报告基因cDNA上游包含5个拷贝的Gal4启动子反应元件的构建体。在加湿的5％CO2气氛中在37℃下将此报告基因细胞系维持在补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/mL博莱霉素和10％炭/右旋糖酐处理的胎牛血清(cs-FBS)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM；Gibco)中。构建另一种质粒，其中pcDNA3.1载体中的人巨细胞病毒启动子指导编码融合蛋白的cDNA的表达，所述融合蛋白由与来自人FXR的配体结合结构域融合的来自Gal4转录因子的DNA结合结构域构成。
在转染的前一天，将培养物中的报告基因细胞用胰蛋白酶从板上分离，并且以足够的密度铺板在T75培养瓶中以在第二天早晨达到大约90％汇合。通过以下方式制备转染试剂：单独地将25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质粒稀释到1.87mL Opti-MEM(Thermo-Fisher)中，并且将40μL Lipofectamine 2000(Thermo-Fisher)稀释到1.87mL Opti-MEM中，并且然后将稀释的DNA溶液添加到稀释的Lipofectamine 2000溶液中，并且在室温下孵育15-20分钟。在即将转移至细胞之前，将混合物用10mL由DMEM、10％cs-FBS和1％P/S构成的溶液进一步稀释。将维持培养基从细胞中吸出，并且添加最终转染混合物，然后将细胞在加湿的5％CO2气氛中在37℃下孵育过夜。此方案可以按比例放大，并且可以将瞬时转染的细胞以测定就绪的形式冷冻保存。
对于化合物测试，将100nL化合物(在DMSO中的连续稀释液)用Echo声学分配器(Labcyte)分配到Corning/Costar透明底部384孔白板的孔中。将转染的细胞收获、计数并且稀释，使得将25μL中的10-25,000个细胞铺板到384孔化合物测定板的每个孔中。将化合物处理过的细胞在37℃下在加湿的5％CO2气氛中孵育过夜。第二天早晨，将25μL Steady-Glo(Promega)添加到板的每个孔中，将混合物在摇动下孵育15min，并且在Envision(Perkin Elmer)读板仪上测量发光。从所有原始计数中减去仅用DMSO处理的细胞的背景计数，并且将校正值转换为用8μM GW-4064获得的对照反应的百分比。将这些数据拟合于4参数log激动剂-反应方程，以计算EC50值。
急性小鼠体内测定：
从Taconic Labs(纽约哈德森)购买重量25-28g的雄性C57BL6/NTac小鼠并且以Teklad Global 18％蛋白质啮齿动物饮食(Harlan Laboratories)维持。适应1周后，将小鼠根据体重分为数组。向小鼠施用单次口服剂量的媒介物或实验化合物。在给药后1小时和在研究终止(6h)时，在源自经由颌下静脉收集的血液的血浆中评估全身化合物的暴露。在研究终止时，将动物安乐死并且快速解剖。将肝的内叶分开，其中将一半匀浆并且分析化合物暴露，并且将另一半保存在RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。还解剖回肠并且保存在RNAlater中。将在RNAlater中的组织样品用MP Biomedicals珠匀浆。使用MagMax-96总RNA分离试剂盒(Thermo-Fisher Scientific)根据制造商的方案提取RNA。用Nano-Drop8000分光光度计(Thermo Fisher)确定RNA浓度。用Invitrogen的
Figure BDA0003299950140002551
VILO cDNA合成试剂盒根据制造商的方案完成逆转录。用Applied Biosystems的Taqman PCR主混合物根据制造商的方案完成实时PCR。所有的引物均购自Thermo-Fisher Scientific。分析的小鼠基因包括在肝中的Nr0b2(其编码小异源二聚体配偶体，SHP)、Abcb11(其编码胆盐排泄泵，BSEP)、Cyp7a1和Cyp8b1；和在回肠中的Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆汁酸结合蛋白，I-BABP)、Slc51a(其编码有机溶质转运蛋白α亚基，OSTA)、和Slc51b(其编码有机溶质转运蛋白β亚基，OSTB)。FGF15基因表达的统计学显著性变化表示为倍数增加，并且CYP7A1表达为相对于媒介物对照的百分比减少。
在为说明本发明并且不旨在限制本发明而给出的示例性实施方案的以上描述过程中，本发明的其他特征应变得显而易见。本发明可以在不脱离其精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另一实施方案。
生物学评价
在瞬时人FXR/Gal4-萤光素酶报告基因测定中测试本发明的示例性化合物，并且测定结果描述于上文实施例部分中。
将Gal4-hFXR融合构建体报告基因系统用作主要测定以表征化合物活性。在HEK293细胞中稳定表达在萤火虫萤光素酶报告基因cDNA上游包含5个拷贝的Gal4启动子反应元件的构建体。在加湿的5％CO2气氛中在37℃下将此报告基因细胞系维持在补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/mL博莱霉素和10％炭/右旋糖酐处理的胎牛血清(cs-FBS)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM；Gibco)中。构建另一种质粒，其中pcDNA3.1载体中的人巨细胞病毒启动子指导编码融合蛋白的cDNA的表达，所述融合蛋白由与来自人FXR的配体结合结构域融合的来自Gal4转录因子的DNA结合结构域构成。
在转染的前一天，将培养物中的报告基因细胞用胰蛋白酶从板上分离，并且以足够的密度铺板在T75培养瓶中以在第二天早晨达到大约90％汇合。通过以下方式制备转染试剂：单独地将25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质粒稀释到1.87mL Opti-MEM(Thermo-Fisher)中，并且将40μL Lipofectamine 2000(Thermo-Fisher)稀释到1.87mL Opti-MEM中，并且然后将稀释的DNA溶液添加到稀释的Lipofectamine 2000溶液中，并且在室温下孵育15-20分钟。在即将转移至细胞之前，将混合物用10mL由DMEM、10％cs-FBS和1％P/S构成的溶液进一步稀释。将维持培养基从细胞中吸出，并且添加最终转染混合物，然后将细胞在加湿的5％CO2气氛中在37℃下孵育过夜。此方案可以按比例放大，并且可以将瞬时转染的细胞以测定就绪的形式冷冻保存。
对于化合物测试，将100nL化合物(在DMSO中的连续稀释液)用Echo声学分配器(Labcyte)分配到Corning/Costar透明底部384孔白板的孔中。将转染的细胞收获、计数并且稀释，使得将25μL中的10-25,000个细胞铺板到384孔化合物测定板的每个孔中。将化合物处理过的细胞在37℃下在加湿的5％CO2气氛中孵育过夜。第二天早晨，将25μL Steady-Glo(Promega)添加到板的每个孔中，将混合物在摇动下孵育15min，并且在Envision(Perkin Elmer)读板仪上测量发光。从所有原始计数中减去仅用DMSO处理的细胞的背景计数，并且将校正值转换为用8μM GW-4064获得的对照反应的百分比。将这些数据拟合于4参数log激动剂-反应方程，以计算EC50值。
体内测试实施例：急性小鼠PK/PD
从Taconic Labs(纽约哈德森)购买重量25-28g的雄性C57BL6/NTac小鼠并且以Teklad Global 18％蛋白质啮齿动物饮食(Harlan Laboratories)维持。适应1周后，将小鼠根据体重分为数组。向小鼠施用单次口服剂量的媒介物或实验化合物。在给药后1小时和在研究终止(6h)时，在源自经由颌下静脉收集的血液的血浆中评估全身化合物的暴露。在研究终止时，将动物安乐死并且快速解剖。将肝的内叶分开，其中将一半匀浆并且分析化合物暴露，并且将另一半保存在RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。还解剖回肠并且保存在RNAlater中。将在RNAlater中的组织样品用MP Biomedicals珠匀浆。使用MagMax-96总RNA分离试剂盒(Thermo-Fisher Scientific)根据制造商的方案提取RNA。用Nano-Drop8000分光光度计(Thermo Fisher)确定RNA浓度。用Invitrogen的
Figure BDA0003299950140002571
VILO cDNA合成试剂盒根据制造商的方案完成逆转录。用Applied Biosystems的Taqman PCR主混合物根据制造商的方案完成实时PCR。所有的引物均购自Thermo-Fisher Scientific。分析的小鼠基因包括在肝中的Nr0b2(其编码小异源二聚体配偶体，SHP)、Abcb11(其编码胆盐排泄泵，BSEP)、Cyp7a1和Cyp8b1；和在回肠中的Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆汁酸结合蛋白，I-BABP)、Slc51a(其编码有机溶质转运蛋白α亚基，OSTA)、和Slc51b(其编码有机溶质转运蛋白β亚基，OSTB)。FGF15基因表达的统计学显著性变化表示为倍数增加，并且CYP7A1表达为相对于媒介物对照的百分比减少。
在为说明本发明并且不旨在限制本发明而给出的示例性实施方案的以上描述过程中，本发明的其他特征应变得显而易见。本发明可以在不脱离其精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另一实施方案。

Claims (14)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003299950130000011
或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
X1是CR5a或N；
X2是CR5b或N；
X3是CR5c或N；
X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的零、1或2个是N；
Z1和Z2独立地是CH2或O；条件是Z1和Z2中的至少一个是CH2；
a是零或1；
b是零、1、或2；
d是零、1、或2；条件是当a、b和d各自是零时，Z1和Z2各自是CH2；
Q是选自3至8元碳环基、6至10元芳基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至4个R1取代；
每个R1独立地是氢、卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-6烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6元杂环基)、-(CH2)0-3(4至6元杂环基)、或-(CH2)0-3(5或6元杂芳基)，其中所述烷基、烷氧基、烯基和炔基中的每一个被零至4个R1a取代并且所述环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个被零至4个R1b取代；
每个R1a独立地是卤基、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、或-NRxC(O)Ry；
每个R1b独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R1a取代；
R2是C6-8碳环基、6至7元杂环基、苯基、或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、苯基和杂芳基中的每一个被零至3个R2b取代；
每个R2a独立地是卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-P(O)RyRy；
每个R2b独立地是卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
每个R2b独立地是卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NRwRw、-NRxC(O)Ry、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或C3-6环烷基，或R3a和R3b与它们附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A是：
(i)氰基；
(ii)被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(iii)
Figure FDA0003299950130000021
Figure FDA0003299950130000022
每个R4a独立地是卤基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基、烷氧基、烯基和炔基中的每一个被零至6个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
R4b是C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至6个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-S(O)2(C1-3烷基)、4至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基；
每个R4d独立地是卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
每个R4e独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、卤基、羟基、氰基、被零至6个R5e取代的C1-6烷基、被零至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz、或被零至3个R5f取代的苯基；
每个R5e独立地是卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
每个R5f独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R5e取代；
每个Rw独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
Ry是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
Q是选自3至8元碳环基、苯基、4至10元杂环基和5至10元杂芳基的环状基团，其中所述环状基团被零至3个R1取代；
每个R1独立地是F、Cl、Br、氰基、羟基、氧代基、-NRxRx、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-NRx(C1-4烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-NRxS(O)2(C1-4烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、-P(O)RyRy、-(CH2)0-3(C3-6碳环基)、-O(C3-6环烷基)、-O(4至6元杂环基)、-(CH2)0-3(4至6元杂环基)、或-(CH2)0-3(5或6元杂芳基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R1a取代并且所述环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个被零至3个R1b取代；
每个R1a独立地是F、Cl、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或-C(O)OH；
每个R1b独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R1a取代；
R2是环己基、苯基、或6元杂环基，其中所述环己基、苯基和杂环基中的每一个被零至3个R2b取代；
每个R2a独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NRxRx、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-P(O)RyRy；
每个R2b独立地是F、Cl、氰基、羟基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至6个R2a取代；
A是：
(i)氰基；
(ii)被零至3个R4a取代的5元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；或
(iii)
Figure FDA0003299950130000051
Figure FDA0003299950130000052
每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被零至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被零至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-3烷基、或C3-6环烷基；
每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；
每个R4e独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被零至4个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、羟基、氰基、被零至4个R5e取代的C1-3烷基、被零至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz、或被零至3个R5f取代的苯基；
每个Rw独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rw与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是H、C1-4烷基、或C3-6环烷基；
Ry是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或可替代地，两个Rz与它们附接的氮原子一起形成含有零至2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子的4至7元环部分。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
X1是CH；
X2是CH；
X3是CR5c；
X4是CR5d；
a是零或1；
b是零或1；
d是零或1；
Z1和Z2各自是CH2；
Q是选自以下的环状基团：环丙基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、和吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中所述环状基团被零至2个R1取代；
每个R1独立地是F、Cl、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、环丙基、-CH2(环丙基)、-O(环丙基)、或四氢吡喃基；
R2是环己基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基，各自被零至3个R2b取代；
每个R2b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基；
R3a是氢或-CH3；
R3b是氢；
A是：
(i)氰基；
(ii)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、或四唑基，各自被零至2个R4a取代；或
(iii)-C(O)NH(环丙基)；
每个R4a独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-CH2(环丙基)、环丙基、三氟甲基环丁基、三氟甲基-羟基环丁基、或四氢吡喃基；并且
R5c和R5d中的一个是氢或F，并且R5c和R5d中的另一个是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中：
X1是CH；
X2是CH；
X3是CH；
X4是CH或CF；
Z1和Z2各自是CH2；
b和d各自是零；或a、b和d各自是1；
Q是选自以下的环状基团：环丙基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、和吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中所述环状基团被零至2个R1取代；
每个R1独立地是F、Cl、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、环丙基、-CH2(环丙基)、-O(环丙基)、或四氢吡喃基；
R2是环己基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、或四氢噻喃基，各自被零至3个R2b取代；
每个R2b独立地是F、Cl、羟基、氧代基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-OCHF2、-C(O)OC(CH3)3、或哌啶基；
R3a是氢或-CH3；
R3b是氢；
A是：
(i)氰基；
(ii)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、或四唑基，各自被零至2个R4a取代；或
(iii)-C(O)NH(环丙基)；并且
每个R4a独立地是-CH3、-C(CH3)3、-CF3、-CF2CH3、-C(CH3)2F、-CH2(环丙基)、环丙基、三氟甲基环丁基、三氟甲基-羟基环丁基、或四氢吡喃基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是被零至3个R4a取代的5元杂芳基，其含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、或四唑基，各自被零至2个R4a取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中A是被零至3个R4a取代的5元杂芳基，其含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且Z1和Z2中的每一个是CH2。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或盐或溶剂化物，其中所述化合物是：
N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(1)；
5-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(2)；
N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(3)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(4)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(5)；
N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(6)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(7)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(8)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(9)；
N-(3-(2-乙氧基噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(10)；
N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(11)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺(12)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(13)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(14)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(15)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(16)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(17)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(18)；
2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(19)；
2-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噁唑-4-甲酸乙酯(20)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(2-羟基丙-2-基)噁唑-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(21)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(22)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(23)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(24)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(25)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(26)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基异噁唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺(27)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(28)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(29)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(30)；
4-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(31)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(32)；
N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(33)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺(34)；
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-甲基噁唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(35)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(36)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(37)；
4-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(3-(4-(二氟甲基)噁唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(39)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(40)；
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(41)；
N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(42)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(43)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(44)；
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(45)；
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(3-(环丙基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(46)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(47)；
4-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(甲氧基甲基)噻唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(49)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(50)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(51)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(52)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(53)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(54)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(55)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(56)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺(57)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺(58)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(59)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺(60)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(61)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酰胺，外消旋体(62)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺(63)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酰胺(64)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酰胺，外消旋体(65)；
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(4-环丙基噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(66)；
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(67)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(68)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(69)；
N-(3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺(70-71)；
N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(72)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(73)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷甲酰胺(74)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(75)；
N-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(76)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(77)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(78)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(79)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(80)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(81)；
4,4-二氟-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(82)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(83)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(84)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(85)；
N-(3-(2-环丙氧基嘧啶-4-基)苯基)-N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(86)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(87)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(88)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(89)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷甲酰胺(90)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(91)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺，外消旋体(92)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(93)；
N-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺(94-95)；
N-((3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(96)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(97)；
N-环丙基-4-((N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(98)；
N-((4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(99)；
N-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-((4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(100)；
2-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(101-102)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(103)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(104)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(105)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(106)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(6-氟-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷-1-甲酰胺(107)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(4-氟-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(108)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(109)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(110)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(111)；
N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(112)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(113)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(114)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(115)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(116)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(117)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(118)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(119)；
N-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(120)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(121)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(二甲基磷酰基)-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(122)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(123)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(124)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3,5-二氯-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)苯甲酰胺(125)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氯-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)苯甲酰胺(126)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(127)；
N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(128)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(129)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环己烷-1-甲酰胺(130)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(131)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(132)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(133)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(134)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(135)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-1-甲基-N-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶-4-甲酰胺(136)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(137)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(138)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(139)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(140)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(141)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(142)；
N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(143)；
4-(二氟甲氧基)-N-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)苯基)-N-((4-(5-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯甲酰胺(144)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-[1,1’-联苯]-3-基)-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺(145-146)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(147)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(148)；
N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟-N-((4-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(149)；
N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(150)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(151)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(152)；
N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(3-环丙基异噁唑-5-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(153)；
N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(154)；
N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(155)；
N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(156)；
N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(157-158)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(159)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物(160)；
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(161)；
N-((4-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(162)；
N-((4-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(163)；
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(164-165)；或
N-((4-(3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(4'-乙氧基-6-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-4-羟基-4-甲基环己烷-1-甲酰胺(166)。
9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于疗法。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢性障碍或胆汁郁积性障碍。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的化合物，其中所述病理性纤维化是肝纤维化、肾纤维化、胆管纤维化、或胰腺纤维化。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
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