BR112021013557A2 - Amidas de pirrolidina substituídas iii - Google Patents

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Abstract

amidas de pirrolidina substituídas iii. a invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula geral (i), que atuam como moduladores do receptor de glicocorticoide e podem ser usados no tratamento e/ou na profilaxia de distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor de glicocorticoide.

Description

“AMIDAS DE PIRROLIDINA SUBSTITUÍDAS III”
[001] A invenção refere-se aos compostos de acordo com a Fórmula geral (I) (I) que atuam como moduladores do receptor de glicocorticoide e podem ser usados no tratamento e/ou na profilaxia de distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados pelo receptor de glicocorticoide.
[002] Glicocorticoides (GC) exercem fortes efeitos terapêuticos anti- inflamatórios, imunossupressores e de modificação de doença mediados pelo receptor de glicocorticoide (GR). Os mesmos foram amplamente usados para tratar doenças inflamatórias e imunológicas por décadas e ainda representam a terapia mais eficaz nessas condições. No entanto, tratamento de GC crônico de doenças inflamatórias, tais como asma, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de desconforto respiratório agudo, fibrose cística, osteoartrite, polimialgia reumática e arterite de célula gigante é prejudicado pelos efeitos adversos associados ao GC. Esses efeitos colaterais indesejados incluem resistência à insulina, diabetes, hipertensão, glaucoma, depressão, osteoporose, supressão adrenal e desgaste muscular, sendo que osteoporose e diabetes são as mais graves do ponto de vista médico (Hapgood JP. et al., Pharmacol Ther., setembro de 2016; 165: 93–113; Buttgereit F. et al, Clin Exp Rheumatol., julho-agosto de 2015;33(4 Comp. 92):S29-33; Hartmann K. et al, Physiol Rev., abril de 2016;96(2):409-47).
[003] Um exemplo de um glicocorticoide oral é prednisona que é frequentemente prescrito para o tratamento de diversos distúrbios inflamatórios (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci., janeiro de 2016;37(1):4-16; Buttgereit F. et al., JAMA. 2016;315(22):2442-2458). Como GC causa supressão adrenal,
sintomas de abstinência de prednisolona podem ser graves se o fármaco for suspenso abruptamente quando todos os sinais da doença desaparecerem. Assim, a redução gradual de GC para doses fisiológicas é frequentemente parte dos protocolos de tratamento para reduzir o risco de recaída e outros sintomas de abstinência (Liu D. et al., Allergy Asthma Clin Immunol., 15 de agosto de 2013;9(1):30). Portanto, há uma alta necessidade médica por fármacos anti- inflamatórios potentes inovadores com menos efeitos adversos.
[004] Pesquisas recentes focaram no desenvolvimento de agonistas parciais ou moduladores de receptor de glicocorticoide seletivos que ativam as trajetórias para a inibição de inflamação, porém, que evitam alvejar as trajetórias que resultam nos efeitos adversos associados ao GC. A maioria desses efeitos demonstrou ser mediado por diferentes mecanismos genômicos dependentes de GR denominados transativação e transrepressão. As ações anti-inflamatórias de GC são principalmente atribuíveis à transrepressão de genes inflamatórios enquanto determinados efeitos colaterais são predominantemente mediados por meio de transativação de diversos genes. De acordo com a natureza de um ligante o GR pode ser seletivamente modulado em uma conformação específica que favorece a transrepressão sobre a transativação, o que resulta em um benefício terapêutico melhorado (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci., janeiro de 2016;37(1):4-16). O conceito de tais ligantes de dissociação já foi definido cerca de duas décadas atrás e diversos compostos foram identificados e foram avaliados em testes pré-clínicos e clínicos, porém, nenhum deles foi aprovado, ainda, para uso clínico.
[005] Compostos que são ativos como moduladores do receptor de glicocorticoide também são conhecidos, por exemplo, dos documentos nº WO 2007/122165, WO 2008/076048 e WO 2008/043789, WO 2009/035067, WO 2009/142571, WO 2016/046260 e WO 2017/034006.
[006] Foi um objetivo da invenção fornecer compostos inovadores que são moduladores do receptor de glicocorticoide e que têm, preferencialmente, vantagens sobre os compostos da técnica anterior. Os compostos inovadores devem, em particular, ser adequados para uso no tratamento e/ou na profilaxia de distúrbios ou doenças que são pelo menos parcialmente mediadas pelo receptor de glicocorticoide.
[007] Esse objetivo foi alcançado pela matéria das reivindicações da patente.
[008] Constatou-se, surpreendentemente, que os compostos, de acordo com a invenção, são moduladores altamente potentes do receptor de glicocorticoide.
[009] A invenção se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I) (I) em que R1 representa fenila; -C1-6-alquileno-fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; - C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -C1-10-alquila; R1’ representa H; -C1-10-alquila; ou -C3-10-cicloalquila; R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)- C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-C1-6- alquileno-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno- (heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1- 2-fenila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-fenila; -S(=O)1-2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); R3 e R3’ independentemente um do outro representam H; F; Cl; -C1-10-alquila; -C3-6-cicloalquila; -CH2-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 7 membros; -CH2-
(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -CH2-fenila; ou -CH2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma C3-10-cicloalquila; ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros; R4 representa - fenila; -C1-6-alquileno-fenila; - heteroarila de 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); A, X, Y e Z independentemente um do outro representam N ou CH; em que pelo menos um dentre R1’, R3 e R3’ não é H; em que -C1-10-alquila e -C1-6-alquileno-, em cada caso, independentemente um do outro, é linear ou ramificado, saturado ou insaturado; em que -C1-10-alquila, -C1-6-alquileno-, -C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 7 membros, em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)- NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH- C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1- 6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2- C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1- 6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; - SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6- alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; -C(=O)-
(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); em que fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em cada caso, independentemente umas das outras, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; - CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4- alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1- 6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6- alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O- C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquil); - N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH- C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)- C(=O)-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2-C1-6- alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -C3-6-cicloalquila; -C1-4- alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo; desde que os seguintes compostos sejam excluídos: Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-4-carboxílico; e
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico.
[010] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, está presente na forma do composto livre. Para os fins do relatório descritivo, "composto livre" significa, preferencialmente, que o composto, de acordo com a invenção, não está presente na forma de um sal. Métodos para determinar se uma substância química está presente como o composto livre ou como um sal são conhecidos pelo especialista, tal como RMN de estado sólido de 14N ou 15N, difração de raio x, difração em pó de raio x, IR, Raman, XPS. RMN de 1H gravada em solução também pode ser usada para considerar a presença de protonação.
[011] Em outra modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, está presente na forma de um sal fisiologicamente aceitável. Para os fins deste relatório descritivo, o termo “sal fisiologicamente aceitável” se refere, preferencialmente, a um sal obtido a partir de um composto, de acordo com a invenção, e um ácido ou base fisiologicamente aceitável.
[012] De acordo com a invenção, o composto, de acordo com a invenção, pode estar presente em qualquer forma possível, inclusive solvatos, cocristais e polimorfos. Para os fins deste relatório descritivo, o termo "solvato” se refere, preferencialmente, a um aduto de (i) um composto, de acordo com a invenção, e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo com (ii) equivalentes moleculares distintos de um ou mais solventes.
[013] Adicionalmente, o composto, de acordo com a invenção, pode estar presente na forma do racemato, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros ou quaisquer misturas dos mesmos.
[014] A invenção também inclui isômeros isotópicos de um composto da invenção, em que pelo menos um átomo do composto é substituído por um isótopo do respectivo átomo que é diferente do isótopo de ocorrência predominantemente natural, assim como quaisquer misturas de isômeros isotópicos de um tal composto. Isótopos preferenciais são 2H (deutério), 3H (trítio), 13C e 14C. Isômeros isotópicos de um composto da invenção podem ser, geralmente, preparados através de procedimentos convencionais conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[015] De acordo com a invenção, os termos "-C1-10-alquila", "-C1-8-alquila", "-C1-6-alquila" e "-C1-4-alquila" significam, preferencialmente, resíduos de hidrocarboneto alifáticos saturados ou não saturados acíclicos (isto é, não aromáticos), que podem ser lineares (isto é, não ramificados) ou ramificados, e que podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos (por exemplo, dissubstituídos ou trissubstituídos), e que contêm de 1 a 10 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10), 1 a 8 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8), 1 a 6 (isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) e 1 a 4 (isto é, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono, respectivamente. Em uma modalidade preferencial, -C1-10-alquila, -C1-8-alquila, -C1-6-alquila e -C1-4-alquila são saturadas.
[016] Grupos -C1-10-alquila preferenciais são selecionados dentre metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (- CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3- metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent- 3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2- propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1- butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila. Grupos -C1-10-alquila particularmente preferenciais são selecionados dentre grupos C1-4-alquila.
[017] Grupos -C1-8-alquila preferenciais são selecionados dentre metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (- CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3- metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4-metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3-metilpentila, 3-metilpent-2-ila e 3-metilpent-
3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2- propinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1- butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1-pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, n-heptila e n-octila. Grupos -C1-8-alquila particularmente preferenciais são selecionados dentre grupos C1-4-alquila.
[018] Grupos -C1-6-alquila preferenciais são selecionados dentre metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n- pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut- 2-ila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilpentila, 4-metilpentila, 4- metilpent-2-ila, 2-metilpent-2-ila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 3- metilpentila, 3-metilpent-2-il e 3-metilpent-3-ila; mais preferencialmente metila, etila, n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (-CH2-CH=CH2, -CH=CH- CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1-butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-pentenila, 2-pentenila, 1- pentinila, 2-pentinila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3-metilbut-2-ila, 2-metilbut-2-ila, 3- metilbut-1-inila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila. Grupos -C1-6-alquila particularmente preferenciais são selecionados dentre grupos C1-4-alquila.
[019] Grupos -C1-4-alquila preferenciais são selecionados dentre metila, etila, etenila (vinila), n-propila, 2-propila, 1-propinila, 2-propinila, propenila (- CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butila, 1-butinila, 2-butinila, 1- butenila, 2-butenila, isobutila, sec-butila, terc-butila e 3-metilbut-1-inila. Grupos -C1- 4-alquila mais preferenciais são selecionados dentre metila, etila, n-propila, 2- propila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[020] Adicionalmente, de acordo com a invenção, os termos “-C1-6- alquileno-”; “-C1-4-alquileno-” e “-C1-2-alquileno-” se referem a resíduos alifáticos lineares ou ramificados, preferencialmente lineares e preferencialmente saturados que são preferencialmente selecionados dentre o grupo que consiste em metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ou –C(CH3)2-), butileno (- CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) e hexileno (- CH2CH2CH2CH2CH2CH2-); mais preferencialmente metileno (-CH2-) e etileno (-
CH2CH2-) e com máxima preferência metileno (-CH2-). Preferencialmente, -C1-6- alquileno- é selecionado dentre -C1-4-alquileno-, mais preferencialmente dentre -C1- 2-alquileno-.
[021] Ainda, adicionalmente, de acordo com a invenção, os termos “-C3-10- cicloalquila” e “-C3-6-cicloalquila” significam, preferencialmente, hidrocarbonetos alifáticos cíclicos que contêm 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respectivamente, em que os hidrocarbonetos, em cada caso, podem ser saturados ou não saturados (porém, não aromáticos), não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[022] Preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila são saturadas. A -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila podem ser ligadas à respectiva estrutura geral superior por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do grupo cicloalquila. Os grupos -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila também podem ser condensados com sistemas de anel saturado, (parcialmente) não saturado, (hetero)cíclico, aromático ou heteroaromático adicionais, isto é, com resíduos de cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, que, em cada caso, podem, por sua vez, ser não substituídas ou mono ou polissubstituídas. Adicionalmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6-cicloalquila podem estar única ou multiplamente em ponte, tal como, por exemplo, no caso de adamantila, biciclo[2.2.1]heptila ou biciclo[2.2.2]octila. No entanto, preferencialmente, -C3-10- cicloalquila e -C3-6-cicloalquila não são nem condensadas com sistemas de anel adicionais nem estão em ponte. Mais preferencialmente, -C3-10-cicloalquila e -C3-6- cicloalquila não são nem condensadas com sistemas de anel adicionais nem estão em ponte e são saturadas. Grupos -C3-10-cicloalquila preferenciais são selecionados dentre o grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, adamantila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, biciclo[2.2.1]heptila e biciclo[2.2.2]octila. Grupos -C3-10-cicloalquila particularmente preferenciais são selecionados dentre grupos -C3-6-cicloalquila.
[023] Grupos -C3-6-cicloalquila preferenciais são selecionados dentre o grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila e ciclo-hexenila. Grupos -C3-6-cicloalquila particularmente preferenciais são selecionados dentre o grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, com máxima preferência ciclopropila.
[024] De acordo com a invenção, os termos “heterocicloalquila de 3 a 7 membros” e “heterocicloalquila de 3 a 6 membros” significam, preferencialmente, resíduos heterocicloalifáticos saturados ou não saturados (porém, não aromáticos) que têm de 3 a 7, isto é, 3, 4, 5, 6 ou 7 membros de anel e de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 membros de anel, respectivamente, em que, em cada caso, pelo menos um, caso também apropriado dois ou três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo ou um grupo heteroátomo cada um selecionado independentemente um do outro dentre o grupo que consiste em O, S, S(=O), S(=O) 2, N, NH e N(C1-4- alquil), tal como N(CH3), em que os átomos de carbono do anel podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos. Preferencialmente, a heterocicloalquila de 3 a 7 membros e a heterocicloalquila de 3 a 6 membros contêm apenas um heteroátomo ou grupo heteroátomo dentro do anel.
[025] Preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros são saturadas. A heterocicloalquila de 3 a 7 membros e os grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros também podem ser condensados com sistemas de anel aromáticos ou heteroaromáticos de cicloalquila ou heterociclila saturada ou (parcialmente) não saturada adicionais. No entanto, mais preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros não são condensadas com sistemas de anel adicionais. Ainda mais preferencialmente, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros não são condensadas com sistemas de anel adicionais e são saturadas. A heterocicloalquila de 3 a 7 membros e o grupo heterocicloalquila de 3 a 6 membros podem ser ligados à estrutura geral superior por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do resíduo heterocicloalifático caso não indicado de outra forma. Em uma modalidade preferencial, heterocicloalquila de 3 a 7 membros e heterocicloalquila de 3 a 6 membros são ligadas à estrutura geral superior por meio de um átomo de carbono.
[026] Grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros preferenciais são selecionados dentre o grupo que consiste em tetra-hidrofuranila, azepanila, dioxepanila, oxazepanila, diazepanila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-
hidropiridinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, oxetanila, oxiranila, morfolinila, pirrolidinila, 4-metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di- hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di-hidrofuranila, di- hidroisoxazolila, di-hidro-oxazolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila; tetra-hidropirrolila, di- hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, di-hidroindolinila, di-hidroisoindolila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e tetra-hidroindolinila. Grupos heterocicloalquila de 3 a 7 membros particularmente preferenciais são selecionados dentre grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros.
[027] Grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros preferenciais são selecionados dentre o grupo que consiste em tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, oxetanila, oxiranila, tiazolidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, morfolinila, pirrolidinila, 4-metilpiperazinila, morfolinonila, azetidinila, aziridinila, ditiolanila, di-hidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, di-hidropiridinila, di- hidrofuranila, di-hidroisoxazolila, di-hidro-oxazolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila, tetra-hidropirrolila, di- hidroindolinila, di-hidroisoindolila e tetra-hidroindolinila. Grupos heterocicloalquila de 3 a 6 membros mais preferenciais são selecionados dentre o grupo que consiste em tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, oxetanila e oxiranila; ainda mais preferencialmente tetra-hidrofuranila.
[028] De acordo com a invenção, o termo "heteroarila de 5 a 6 membros“ significa preferencialmente um resíduo aromático cíclico de 5 ou 6 membros que contém pelo menos 1, caso apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são, cada um, selecionados independentemente um do outro dentre o grupo S, N e O e o resíduo de heteroarila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído, caso não indicado de outra forma. No caso de substituição na heteroarila, os substituintes podem ser iguais ou diferentes, e estar em qualquer posição desejada e possível da heteroarila. A ligação à estrutura geral superior pode ser realizada por meio de qualquer membro de anel desejado e possível do resíduo de heteroarila, caso não indicado de outra forma. Preferencialmente, a heteroarila de 5 a 6 membros é ligada à estrutura geral superior por meio de um átomo de carbono do heterociclo. A heteroarila também pode ser parte de um sistema bicíclico ou policíclico que tem até 14 membros de anel, em que o sistema de anel pode ser formado com sistemas de anel aromáticos ou heteroaromáticos de cicloalquila ou heterocicloalquila saturados ou (parcialmente) não saturados, que podem, por sua vez, ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos, caso não indicado de outra forma. Em uma modalidade preferencial, a heteroarila de 5 a 6 membros é parte de um sistema bicíclico ou policíclico, preferencialmente bicíclico. Em uma modalidade preferencial, a heteroarila de 5 a 6 membros não é parte de um sistema bicíclico ou policíclico.
[029] Preferencialmente, a heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em piridila (isto é, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), tiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, oxadiazolila, piridona (piridinona), pirimidinila, piridazinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, isotiazolila, furanila, tienila (tiofenila), triazolila, tiadiazolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazolila, 2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazolila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzo-oxazolila, benzo- oxadiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isoquinolinila, naftiridinila, oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, purinila, fenazinila, tetrazolila e triazinila. Heteroarila de 5 a 6 membros particularmente preferencial é selecionada dentre o grupo que consiste em piridila (isto é, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila), tiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila e oxadiazolila. Como as piridonas podem ser consideradas piridinas que são substituídas por =O, para os fins do relatório descritivo, a definição de piridinas que podem ser opcionalmente substituídas por =O cobre piridonas.
[030] Os compostos, de acordo com a invenção, são definidos por substituintes, por exemplo, por R1, R2 e R3 (substituintes de 1a geração) que podem ser, opcionalmente, por sua vez, eles mesmos substituídos (substituintes de 2 a geração). Dependendo da definição, esses substituintes dos substituintes podem ser, opcionalmente, por sua vez, ressubstituídos (substituintes de 3a geração). Se, por exemplo, R1 = fenila (substituinte de 1a geração), então, a fenila pode, por sua vez, ser substituída, por exemplo, por -C1-6-alquila (substituinte de 2a geração). Isso produz o grupo funcional R1 = fenil-C1-6-alquila. A -C1-6-alquila pode, então, por sua vez, ser ressubstituída, por exemplo, por -F (substituinte de 3a geração). De modo geral, isso produz o grupo funcional R1 = fenil-C1-6-alquila, em que a -C1-6-alquila é substituída por -F.
[031] No entanto, em uma modalidade preferencial, os substituintes de 3 a geração podem não ser ressubstituídos, isto é, não há, então, substituintes de 4 a geração. Mais preferencialmente, os substituintes de 2a geração podem não ser ressubstituídos, isto é, não há substituintes de 3a geração.
[032] Se ocorrer de um resíduo se multiplicar dentro de uma molécula, então, esse resíduo pode ter significados respectivamente diferentes para vários substituintes: se, por exemplo, ambos R3 e R3’ denotam -C1-10-alquila, então, -C1-10- alquila pode, por exemplo, representar etila para R3 e pode representar metila para R3’.
[033] Em conexão com os termos “-C1-10-alquila”, “-C1-6-alquila”, “-C1-4- alquila”, “-C3-10-cicloalquila”, “-C3-6-cicloalquila”, “heterocicloalquila de 3 a 7 membros”, “heterocicloalquila de 3 a 6 membros”, “-C1-6-alquileno-”, “-C1-4- alquileno-” e “-C1-2-alquileno-”, o termo "substituído" se refere, no sentido da invenção, em relação aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição única (monossubstituição) ou à múltipla substituição (polissubstituição), por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição; mais preferencialmente à monossubstituição ou dissubstituição; de um ou mais átomos de hidrogênio cada um independentemente um do outro por pelo menos um substituinte. No caso de uma substituição múltipla, isto é, no caso de resíduos polissubstituídos, tais como resíduos dissubstituídos ou trissubstituídos, esses resíduos podem ser polissubstituídos seja em átomos diferentes ou iguais, por exemplo, trissubstituídos no mesmo átomo de carbono, como no caso de -CF3, -CH2CF3 ou dissubstituído como no caso de 1,1- difluorociclo-hexila, ou em vários pontos, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl2 ou 1-cloro-3-fluorociclo-hexila. A múltipla substituição pode ser realizada com o uso de substituintes iguais ou com o uso de substituintes diferentes.
[034] Em relação aos termos “fenila”, “heteroarila” e “heteroarila de 5 a 6 membros”, o termo "substituído" se refere, no sentido desta invenção, à substituição única (monossubstituição) ou múltipla substituição (polissubstituição), por exemplo, dissubstituição ou trissubstituição, de um ou mais átomos de hidrogênio, cada um,
independentemente um do outro, por pelo menos um substituinte. A múltipla substituição pode ser realizada com o uso de substituintes iguais ou com o uso de substituintes diferentes.
[035] De acordo com a invenção, preferencialmente, -C1-10-alquila-, -C1-6- alquila, -C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, -C1-6-alquileno-, -C1-4-alquileno- e - C1-2-alquileno- em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)- NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH- C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1- 6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; -NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2- C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1- 6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; - SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6- alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila e -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[036] Substituintes preferenciais de -C1-10-alquila, -C1-6-alquila, -C1-4-alquila, -C3-10-cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros,
heterocicloalquila de 3 a 6 membros, -C1-6-alquileno- e -C1-4-alquileno- são selecionados dentre o grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; - CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; - OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6- alquil)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6- alquila; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros; e de maneira particularmente preferencial -F, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(CH3); -C(=O)-N(CH3)2; -OH, -NH2, -OCH3, -SCH3, -S(=O)2(CH3), -S(=O)(CH3), -N(CH3)2, ciclopropila e oxetanila. De acordo com essa modalidade, -C1-10-alquila, -C1-6-alquila, -C1-4-alquila, -C3-10- cicloalquila, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros são preferencialmente cada uma, independentemente umas das outras, não substituídas, mono, di ou trissubstituídas, mais preferencialmente não substituídas ou monosubstituídas ou dissubstituídas por um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6- alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)- C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros; mais preferencialmente -F; -Cl; - Br; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -OH; -OCF3; -OCF2H; e -OCFH2; e de maneira particularmente preferencial -F; -Cl; -Br. Preferencialmente, grupos -C1-6- alquileno- e grupos -C1-4-alquileno- são não substituídos.
[037] De acordo com a invenção, preferencialmente, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em cada caso, independentemente umas das outros, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas; preferencialmente não substituídas, mono, di ou trissubstituídas, ainda mais preferencialmente não substituídas ou monossubstituídas ou dissubstituídas; por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4- alquileno-CF3; C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; - C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6- alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -
OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)- N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6- alquil)2; -NH-S(=O)2-C1-6-alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; - S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; - C3-6-cicloalquila; -C1-4-alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
[038] Substituintes preferenciais de fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são selecionados dentre o grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno--CF2H; -C1-4-alquileno- CFH2; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6-cicloalquila e -C3-6- cicloalquila; e mais preferencialmente dentre -F; -Cl; -Br; -CN; -CH3; -CH2CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CH2-CF3; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-CH3; -O- ciclopropila e ciclopropila; ainda mais preferencialmente -F; -Cl; -Br; -CH3; -CH2CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2; =O; -OH; -OCF3; e -O-CH3; e de maneira particularmente preferencial -F; -Cl; -Br; -CH3; =O; e -O-CH3. De acordo com essa modalidade, fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros são preferencialmente, cada uma, independentemente umas das outras não substituídas, mono, di ou trissubstituídas, mais preferencialmente não substituídas ou monosubstituídas ou dissubstituídas por um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4-alquileno-CF2H; -C1-4- alquileno-CFH2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-C1-6-alquila; -O-C3-6- cicloalquila e -C3-6-cicloalquila. Uma heteroarila de 5 ou 6 membros substituída particularmente preferencial é N-metil-2-oxo-piridila.
[039] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX)
.
[040] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (II), (III), (VI) ou (VII), de modo que os resíduos -R1 e -NH-R2 no anel de pirrolidona sejam orientados no sentido trans. Preferencialmente, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (II) ou (VI). Preferencialmente, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (III) ou (VII). A estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (II) ou (VI) é particularmente preferencial.
[041] Em outra modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (IV), (V), (VIII) ou (IX), de modo que os resíduos -R1 e -NH-R2 no anel de pirrolidona sejam orientados no sentido cis. Preferencialmente, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (IV) ou (VIII). Preferencialmente, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (V) ou (IX).
[042] Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto, de acordo com a invenção, tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (II) ou (VI), mais preferencialmente (II).
[043] No composto da invenção de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R1 representa fenila; -C1-6- alquileno-fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -C1-10-alquila.
[044] Em uma modalidade preferencial, R1 representa fenila ou etila; mais preferencialmente fenila.
[045] Em uma modalidade particularmente preferencial, R1 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -OCH3; -CH3, -CF3, -CN e ciclopropila; mais preferencialmente -F, -OCH3; e -CH3.
[046] No composto da invenção de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R1’ representa H; -C1-10-alquila; ou -C3-10-cicloalquila.
[047] Em uma modalidade preferencial, R1’ representa H; metila, etila, n- propila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; mais preferencialmente H, metila, etila, ciclopropila ou ciclobutila; ainda mais preferencialmente H, metila ou ciclopropila.
[048] Em uma modalidade particularmente preferencial, R1’ representa H.
[049] No composto da invenção de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), ou (IX) R2 representa -C(=O)-C1-10- alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-
(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-C1-6-alquileno-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)1- 2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-fenila; -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-fenila; -S(=O)1-2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6- alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[050] Em uma modalidade preferencial, R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); - S(=O)2-C1-10-alquila; -S(=O)2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)2-C1-6-alquileno-C3-10- cicloalquila; -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[051] Em modalidades particularmente preferenciais, R2 representa (i) -C(=O)-C1-10-alquila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, e -Br; (ii) -C(=O)-ciclopropila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3; (iii) -C(=O)-2-tetra-hidrofuranila não substituída; (iv) -C(=O)-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila e isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3; (v) -S(=O)2-C1-10-alquila não substituída; (vi) -S(=O)2-ciclopropila não substituída; (vii) -S(=O)2-CH2-ciclopropila não substituída; (viii) -S(=O)2-2-tetra-hidrofuranila; ou
(ix) -S(=O)2-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila e isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3.
[052] No composto da invenção de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R3 e R3’ independentemente um do outro representam H; F; Cl; -C1-10-alquila; -C3-6-cicloalquila; -CH2-C3-6- cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 7 membros; -CH2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -CH2-fenila; ou -CH2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma C 3-10- cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros.
[053] Em uma modalidade preferencial, R3 e R3’ representam, ambos, -C1- 10-alquila. Em uma modalidade particularmente preferencial, R3 e R3’ representam, ambos, -CH3.
[054] Em outra modalidade preferencial, R3 e R3’ independentemente um do outro representam H; F; -CH3; ciclopropila; -CH2-ciclopropila; ou -CH2-fenila. Em ainda outra modalidade preferencial, R3 e R3’ representam, ambos, F.
[055] Em outra modalidade preferencial, pelo menos um dentre R3 e R3’ não representa H. Em ainda outra modalidade preferencial, um dentre R3 e R3’ representa H.
[056] Em ainda outra modalidade preferencial, R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila.
[057] No composto da invenção de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R4 representa fenila; -C1-6- alquileno-fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
[058] Em uma modalidade preferencial, R4 representa fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
[059] Em modalidades particularmente preferenciais, R4 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3; ou heteroarila de 5 ou 6 membros selecionada dentre o grupo que consiste em piridila, pirazolila e pirimidinila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em =O, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3.
[060] Em uma modalidade particularmente preferencial, R4 não representa N-metilpiridinona.
[061] No composto da invenção de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), A, X, Y e Z independentemente um do outro representam N ou CH. Em uma modalidade preferencial, A representa N.
[062] Em uma modalidade preferencial, X representa CH.
[063] Em uma modalidade preferencial, Y representa CH.
[064] Em uma modalidade preferencial, Z representa CH.
[065] Em uma modalidade preferencial da invenção, (i) A representa N, X representa CH, Y representa CH; e Z representa CH; ou (ii) A representa N, X representa N, Y representa CH; e Z representa CH; ou (iii) A representa N, X representa CH, Y representa N; e Z representa CH; ou (iv) A representa N, X representa CH, Y representa CH; e Z representa N; ou (v) A representa N, X representa N, Y representa N; e Z representa CH; ou (vi) A representa N, X representa N, Y representa CH; e Z representa N; ou (vii) A representa N, X representa CH, Y representa N; e Z representa N; ou (viii) A representa N, X representa N, Y representa N; e Z representa N; ou (ix) A representa CH, X representa CH, Y representa CH; e Z representa CH; ou (x) A representa CH, X representa N, Y representa CH; e Z representa CH; ou
(xi) A representa CH, X representa CH, Y representa N; e Z representa CH; ou (xii) A representa CH, X representa CH, Y representa CH; e Z representa N; ou (xiii) A representa CH, X representa N, Y representa N; e Z representa CH; ou (xiv) A representa CH, X representa N, Y representa CH; e Z representa N; ou (xv) A representa CH, X representa CH, Y representa N; e Z representa N; ou (xvi) A representa CH, X representa N, Y representa N; e Z representa N.
[066] Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, de acordo com qualquer uma das Fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX), R1 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3 e -OCH3; e/ou R1’representa H, CH3, ou ciclopropila e/ou R2 representa -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-ciclopropila; ou -C(=O)- (heteroarila de 5 a 6 membros), não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br; e -CH3; e/ou R4 representa fluoro-fenila ou N-metil-2-oxo-piridila.
[067] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, é selecionado dentre o grupo que consiste em Amida de ácido N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 1 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico Amida de ácido N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 2 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-oxo-6- 3 fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 4 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il]-4-oxo-6- 5 fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 6 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-2-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 7 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-isoxazol-3-carboxílico
N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H-indazol-5-il]-5- 8 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H-indazol-5-il]-5- 9 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 10 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 12 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 13 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-oxazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 14 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 15 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 16 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 17 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-4-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 18 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 21 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-oxazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 22 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-isoxazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 24 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 26 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H- 30 indazol-5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]- ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin- 31 5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5- 32 il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin- 33 5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 34a fenilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 34b fenilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 35a fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanossulfonamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 35b fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanossulfonamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 36a fenilpirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 36b fenilpirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 37 fenilpirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 38a fenilpirrolidin-3-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 38b fenilpirrolidin-3-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 39a fenilpirrolidin-3-il)-5-metiltiazol-4-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 39b fenilpirrolidin-3-il)-5-metiltiazol-4-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 40a fenilpirrolidin-3-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 40b fenilpirrolidin-3-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 41a fenilpirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 41b fenilpirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 42a fenilpirrolidin-3-il)nicotinamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 42b fenilpirrolidin-3-il)nicotinamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 43a fenilpirrolidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 43b fenilpirrolidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 44a fenilpirrolidin-3-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 44b fenilpirrolidin-3-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 45a fenilpirrolidin-3-il)-4-metiloxazol-5-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 45b fenilpirrolidin-3-il)-4-metiloxazol-5-carboxamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 46 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 47 metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(3- 48 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 49 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 60 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 61 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 62 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 63 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 64 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 65 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 66 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 67 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 68 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 69 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 70 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 71 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 72 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 73 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 74 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 75 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 76 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-2- 77 m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 78 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 79 metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-5- 80 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-2- 81 m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 82 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 83 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 84 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 85 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 86 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 87 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 88 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 89 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 90 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 91 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 92 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 93 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 94 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
N-((2R,3R,4S)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 95 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3R)-4,4-difluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 96 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 97 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 98 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 99 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-metil-5- 100 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-metil- 101 5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-metil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H- 102 indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S)-2-metil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 103 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 104 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 105 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 106 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo- 107 pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 108 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 109 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 110 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 111 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 112 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 113 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 114 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 115 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 116 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 117 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3- carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 118 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 119 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
2,2-difluoro-N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-2- 120 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropil-metil)-1-[1-(4-fluorofenil)- 121 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 122 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 123 4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 124 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 125 4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 126 5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-4-fenetil-2- 127 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, diastereoisômero 2
Amida de ácido N-[rac-(2R,3R,4R)-4-fluoro-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 128 5-il]-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3R,4S)-4-fluoro-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 129 5-il]-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-4-fenetil-2- 130 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, diastereoisômero 1
N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo- 131 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo- 132 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 133 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-(rac-(2R,3S,4R)-4-etil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo- 134 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((7R,8S)-6-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-7-fenil-6- 135 azaspiro[3.4]octan-8-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- 136 metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3R,4S)-4-benzil-2-etil-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- 137 il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-((3-metil-1,2,4- 138 oxadiazol-5-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-((1-metil-1H-pirazol-4- 139 il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 142 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3R)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 143 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 144 fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida
N-(rac-(2R,3R)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 145 fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida
N-(rac-(2R,3S)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 146 fenilpirrolidin-3-il)oxetano-3-carboxamida
N-(rac-(2R,3R)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 147 fenilpirrolidin-3-il)oxetano-3-carboxamida
N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- 148 metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- 149 metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenil-4-(tiazol-2- 150 ilmetil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida N-((2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil- 151 5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida em cada caso na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[068] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser sintetizados através de reações padrão no campo de química orgânica conhecido pela pessoa versada na técnica ou de uma maneira conforme descrito no presente documento (consultar Esquemas de Reação abaixo) ou de maneira análoga. As condições de reação nas rotas de síntese descritas no presente documento são conhecidas pela pessoa versada e também são, em alguns casos, exemplificadas nos Exemplos descritos no presente documento.
[069] Esquema de reação 1:
[070] Porções químicas de indazol substituídas nos compostos da Fórmula (D) e Fórmula (F) são introduzidas submetendo-se lactama (B) ou lactama (E) a uma reação de acoplamento C-N catalisada por metal regiosseletivo com haletos de indazol correspondentes (C), preferencialmente com iodetos de indazol correspondentes. Reações de acoplamento C-N catalisadas por metal são geralmente conhecidas na técnica (Current Organic Synthesis, 2011, 8, 53).
Reações de acoplamento C-N favoráveis são reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio e cobre (Chem. Rev., 2016, 116, 12564; Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 3525; Chem. Sci., 2010, 1, 13). Acoplamentos C-N regiosseletivos com aril-haletos são conhecidos na técnica (Chem. Sci., 2011, 2, 27; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727).
[071] Aminas primárias (A) e (G) são convertidas em amidas e sulfonamidas correspondentes (acilação e formação de sulfonamida) (B) e (D) com o uso de ácidos comercialmente disponíveis (ativação de ácidos com o uso, por exemplo, de HATU) ou cloretos de ácido sob condições de reação de acoplamento de amida padrão (March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª Edição, páginas 1427- 1474).
[072] Introdução de diferentes grupos de proteção ortogonais PG (por exemplo, Boc, Cbz) para converter (A) em (E), assim como desproteção de compostos da Fórmula (E) em (A) são bem descritas na literatura (T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999).
[073] Esquema de reação 1.1:
[074] Compostos (A) e (E) podem ser sintetizados de acordo com procedimentos que são descritos na literatura.
[075] Rota 1: Síntese de compostos da Fórmula (I) a partir de compostos da Fórmula (H) é descrita na literatura (Org. Lett., 2011, 13, 6406, Org. Lett, 2009, 4512, ACS Sustainable Chem. Eng. 2015, 1873). Para R3 e R3’ =Me a síntese do ácido correspondente de (H) é descrita (Journal of Chemical and Engineering Data, 1966, 11, 617) e a síntese pode ser realizada em analogia às referências acima. Remoção de PG=PMB é bem conhecida na técnica (Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 2007, 4ª Edição, página 905ff). Redução de grupos nitro é bem conhecida na técnica (March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6ª Edição, página 1815f).
[076] Rota 2: Síntese de compostos da Fórmula (J) é descrita na literatura (Org. Lett., 2007, 9, 4077). Introdução de substituintes R3 e R3’ pode ser alcançada por meio de alquilação. Alquilações de C de pirrolidinonas (Tetrahedron, 1999, 55, 13321) e eliminação de sais de sulfônio (Tetrahedron Letters 1983, 24, 4331) são bem conhecidas na técnica. Compostos da Fórmula (A) e (E) podem ser sintetizados com o uso do rearranjo de Curtius como etapa importante para converter ácido carboxílico (L) em amina primária correspondente (A) ou (E). O rearranjo de Curtius é bem conhecido na técnica (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 385).
[077] Rota 3: Síntese de compostos da Fórmula (N) a partir de compostos da Fórmula (M) é descrita na literatura (J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16146). Clivagem de amidofosfato é descrita na literatura (J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16146). Compostos da Fórmula (A) e (E) podem ser sintetizados com o uso do rearranjo de Curtius como etapa importante para converter ácido carboxílico (L) em amina primária correspondente (A) ou (E). O rearranjo de Curtius é bem conhecido na técnica (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 385).
[078] Esquema de reação 2:
[079] Compostos da Fórmula (D) podem ser sintetizados por meio de acoplamento C-N regiosseletivo do composto (O). Reações de acoplamento C-N adequadas para heterociclos que contêm N-H são conhecidas na técnica (Synthesis, 2011, 829; Chem. Sci., 2011, 2, 27; Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 59; J. Org. Chem., 2004, 69, 5578). Composto da Fórmula (O) é sintetizado por meio de desproteção de composto (N) sob condições ácidas.
[080] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser produzidos da maneira descrita aqui ou de uma maneira análoga.
[081] Em uma modalidade preferencial, os compostos, de acordo com a invenção, são moduladores do receptor de glicocorticoide. No sentido da invenção, o termo “modulador seletivo do receptor de glicocorticoide (modulador de receptor de glicocorticoide)” significa preferencialmente que o respectivo composto exibe, em um ensaio de engate de alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor de glicocorticoide, um valor de EC50 ou IC50 no receptor de glicocorticoide de no máximo 15 µM (10∙10-6 mol/l) ou no máximo 10 µM; mais preferencialmente, no máximo 1 µM; ainda mais preferencialmente, no máximo 500 nM (10-9 mol/l); ainda mais preferencialmente, no máximo 300 nM; ainda mais preferencialmente, no máximo 100 nM; com máxima preferência, no máximo 10 nM; e, em particular, no máximo 1 nM. Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, exibe, em um ensaio de engate de alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor de glicocorticoide, um valor de EC50 ou IC50 no receptor de glicocorticoide na faixa de 1 µM a 15 µM, mais preferencialmente de 100 nM a 1 µM, com máxima preferência abaixo de 100 nM.
[082] A pessoa versada na técnica sabe como testar compostos para modulação (agonística ou antagonística) da atividade do receptor de glicocorticoide. Ensaios de engate de alvo preferenciais para testar compostos quanto sua potência agonística ou antagonística (EC50, IC50) no receptor de glicocorticoide são descritos abaixo no presente documento:
[083] Ensaios com base em célula de receptor de glicocorticoide
[084] Potenciais moduladores de receptor de glicocorticoide seletivos dessa intervenção podem ser testados quanto a modulação da atividade do receptor de glicocorticoide com o uso de ensaios com base em célula. Esses ensaios envolvem uma linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) que contém fragmentos do receptor de glicocorticoide, assim como proteínas de fusão. Os fragmentos de receptor de glicocorticoide usados têm capacidade para ligar o ligante (por exemplo, beclometasona) para identificar moléculas que competem pela ligação com ligantes de receptor de glicocorticoide. Em mais detalhes, o domínio de ligação ao ligante de receptor de glicocorticoide é fundido ao domínio de ligação ao DNA (DBD) do fator de transcrição GAL4 (GAL4 DBD-GR) e é estavelmente integrado em uma linhagem celular de CHO que contém um construto de repórter de GAL4- UAS-Luciferase. Para identificar os moduladores de receptor de glicocorticoide seletivos, a linhagem celular de repórter é incubada com as moléculas com o uso de uma curva de diluição de composto semilogarítmica de 8 pontos por diversas horas. Após lise celular a luminescência que é produzida por luciferase após adição do substrato é detectada e valores de EC50 ou IC50 podem ser calculados. Engate de moléculas que induzem expressão de gene por meio de receptor de glicocorticoide que se liga ao DNA resulta na expressão do gene de luciferase sob o controle da proteína de fusão GAL4 DBD-GR e, portanto, em um aumento dependente de dose do sinal de luminescência. A ligação de moléculas que reprimem expressão de gene induzida por beclometasona do gene de luciferase sob o controle da proteína de fusão GAL4 DBD-GR resulta em uma redução dependente de dose do sinal de luminescência.
[085] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, exibe, em um ensaio de engate de alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor de glicocorticoide, um valor de EC50 ou IC50 no receptor de glicocorticoide de no máximo 1 µM (10 -6 mol/l); ainda mais preferencialmente, no máximo 500 nM (10-9 mol/l); ainda mais preferencialmente, no máximo 300 nM; ainda mais preferencialmente, no máximo 100 nM; com máxima preferência, no máximo 50 nM; e, em particular, no máximo 10 nM ou no máximo 1 nM.
[086] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, exibe, em um ensaio de engate de alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor de glicocorticoide, um valor de EC50 ou IC50 no receptor de glicocorticoide na faixa de 1 µM a 15 µM, mais preferencialmente de 100 nM a 1 µM, com máxima preferência abaixo de 100 nM.
[087] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, exibe, em um ensaio de engate de alvo celular para potência agonística ou antagonística no receptor de glicocorticoide, um valor de EC50 ou IC50 no receptor de glicocorticoide na faixa de 0,1 nM (10 -9 mol/l) a 1000 nM; ainda mais preferencialmente, 1 nM a 800 nM; ainda mais preferencialmente, 1 nM a 500 nM; ainda mais preferencialmente, 1 nM a 300 nM; com máxima preferência, 1 nM a 100 nM; e, em particular, 1 nM a 80 nM.
[088] Ensaio de ligação ao ligante de receptor de glicocorticoide humano (hGR)
[089] Potenciais moduladores de receptor de glicocorticoide seletivos dessa intervenção podem ser testados quanto sua afinidade de ligação no receptor de glicocorticoide com o uso do ensaio de ligação descrito abaixo.
[090] Preferencialmente, o receptor de glicocortitcoide extraído de citosol de células IM9 é usado para ensaios de ligação de radioligante competitivos para calcular a porcentagem de inibição da ligação do ligante radioidentificado, 3H- dexametasona, no receptor de glicocorticoide humano. Preferencialmente, uma concentração fixa do radioligante, 3H-dexametasona, e 1 µM do composto, de acordo com a presente invenção (como competidores não identificados de dexametasona), são misturados com o receptor de glicocorticoide extraído de modo a medir a porcentagem de inibição de ligação à 3H-dexametasona.
[091] Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, exibe, em um ensaio de ligação ao ligante de hGR, uma inibição de ligação à 3H-dexametasona em 1 µM de pelo menos 40%, mais preferencialmente pelo menos 60%, com máxima preferência pelo menos 85%. Em uma modalidade preferencial, o composto, de acordo com a invenção, exibe, em um ensaio de ligação ao ligante de hGR, uma inibição de ligação à 3H-dexametasona em 1 µM que está na faixa de 40% a 60%, mais preferencialmente maior que 60% a 85%, com máxima preferência maior que 85%.
[092] Preferencialmente, os compostos, de acordo com a invenção, são úteis como moduladores seletivos do receptor de glicocorticoide.
[093] Portanto, os compostos, de acordo com a invenção, são preferencialmente úteis para o tratamento in vivo ou prevenção de doenças nas quais a participação do receptor de glicocorticoide é implicada.
[094] A invenção, portanto, se refere, adicionalmente, a um composto, de acordo com a invenção, para uso na modulação de atividade de receptor de glicocorticoide.
[095] Portanto, outro aspecto da invenção se refere a um composto, de acordo com a invenção, para uso no tratamento e/ou na profilaxia de um distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de glicocorticoide. Ainda outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de um distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de glicocorticoide que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a invenção, a um indivíduo que necessita do mesmo, preferencialmente um ser humano.
[096] Um aspecto adicional da invenção se refere ao uso de um composto, de acordo com a invenção, como medicamento.
[097] Outro aspecto da invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto, de acordo com a invenção. Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica compreende um composto, de acordo com a invenção, e um ou mais excipientes farmacêuticos, tais como carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis; e opcionalmente um ou mais ingredientes farmacologicamente ativos adicionais. Exemplos de carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis adequadas são cargas, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes. Essas substâncias são conhecidas pela pessoa versada na técnica (consultar H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[098] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferencialmente para administração sistemática, tópica ou local, preferencialmente para administração oral. Portanto, a forma de dosagem farmacêutica pode estar na forma de um líquido, semissólido ou sólido, por exemplo, na forma de soluções de injeção, gotas, sucos, xaropes, aspersões, suspensões, tabletes, adesivos, filmes, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou em forma de múltiplas partículas, por exemplo, na forma de pelotas ou grânulos, caso apropriado comprimida em tabletes, decantada em cápsulas ou suspensa em um líquido, e também pode ser administrada dessa forma.
[099] A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é preferencialmente preparada com o auxílio de meios, dispositivos, métodos e processos convencionais conhecidos na técnica. A quantidade do composto, de acordo com a invenção, a ser administrada ao paciente pode variar e é, por exemplo, dependente do peso ou idade do paciente, e também do tipo de administração, da indicação e da gravidade do distúrbio. Preferencialmente de
0,001 a 100 mg/kg, mais preferencialmente de 0,05 a 75 mg/kg, com máxima preferência de 0,05 a 50 mg de um composto, de acordo com a invenção, são administrados por kg do peso corporal do paciente.
[100] Acredita-se que o receptor de glicocorticoide tenha potencial para modificar uma variedade de doenças ou distúrbios em mamíferos, tais como seres humanos. Essas incluem, em particular, doenças inflamatórias.
[101] Outro aspecto da invenção se refere a um composto, de acordo com a invenção, para uso no tratamento e/ou na profilaxia de dor e/ou inflamação; mais preferencialmente dor inflamatória.
[102] Um aspecto adicional da invenção se refere a um método de tratamento de dor e/ou inflamação; mais preferencialmente dor inflamatória.
[103] Os seguintes exemplos ilustram, adicionalmente, a invenção, porém, não devem ser interpretados como limitação de seu escopo.
[104] As seguintes abreviações são usadas nas descrições das experiências: AcOH = ácido acético; Cbz = carboxibenzila; DCM = diclorometano; DEA = dietilamina; DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina; DMAP = 4-(dimetilamino)- piridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = azida de difenil fosforila; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; HATU = 3-óxido- hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio; h = hora; MeOH = metanol; min = minuto; sat. = saturado; RT = temperatura ambiente; Rt = tempo de retenção; terc = terciário; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano.
[105] Síntese de 4,4-dimetil-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de trans- benzila (intermediário A1)
[106] Etapa 1: Uma solução de benzaldeído (95,18 g, 0,898 mol), 4- metilbenzenotiol (111,37 g, 0,898 mol), anidrido maleico (88,04 g, 0,898 mol) e 2,4- dimetoxibenzilamina (150,00 g, 0,898 mol) em tolueno (600 ml) foi agitada em temperatura de meio ambiente por 2 h e foi, então, aquecida até 120 °C por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 5% de MeOH-DCM, Rf 0,4) a mistura de reação foi resfriada até temperatura de meio ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi triturado com MTBE para fornecer ácido 1-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-oxo-2-fenil-3-p-tolilsulfanil- pirrolidina-3-carboxílico (150,0 g, 35%) como um sólido esbranquiçado.
[107] Etapa 2: A uma suspensão de ácido 1-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-oxo-2- fenil-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (500,0 g, 1,05 mol) em acetona (5 l) foi adicionado K2CO3 (579,0 g, 4,19 mol) seguido por iodeto de metila (261,0 ml, 4,19 mol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura de meio ambiente por 16 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi absorvido em EtOAc (1,5 l) e foi lavado com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer éster metílico de ácido 1-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-oxo-2-fenil-3-p- tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (480,0 g, 94%) como um sólido esbranquiçado.
[108] Etapa 3: A uma solução de éster metílico de ácido 1-(2,4-dimetoxi- benzil)-5-oxo-2-fenil-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (50,0 g, 0,101 mol) em DMF (0,5 l) foi adicionado hidreto de sódio (50% em óleo mineral, 24,4 g, 0,509 mol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 30 minutos. Após 30 minutos, iodeto de metila (31,7 ml, 0,509 mol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação resultante foi, então, agitada por 30 min a 0 °C. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 30% de acetato de etila-hexano, Rf 0,3) a reação foi arrefecida bruscamente com solução de cloreto de amônia saturada e extraída com EtOAc (2,0 l). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100-200 mesh, 10-20% de EtOAc/ hexano) para fornecer éster metílico de ácido 1-(2,4-dimetoxi-benzil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirrol-3-carboxílico (28,0 g, 70%) como um sólido amarelo pálido.
[109] Etapa 4: A uma solução de éster metílico de ácido 1-(2,4-dimetoxi- benzil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirrol-3-carboxílico (26,0 g, 0,117 mol) em metanol (300 ml) foi adicionado 10% de paládio em carvão (50% de umidificação, 13,4 g, 0,063 mol) e a mistura resultante foi agitada por 16 h em temperatura de meio ambiente sob pressão de hidrogênio (pressão de balão). Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 30% de acetato de etila- hexano, Rf 0,30) a mistura de reação foi filtrada através de um coxim de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi triturado em éter dietílico para fornecer éster metílico de ácido 1-(2,4-dimetoxi- benzil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (25,0 g, 96%).
[110] Etapa 5: Uma suspensão agitada de éster metílico de ácido 1-(2,4- dimetoxi-benzil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (25,0 g, 0,063 mol) em TFA (250 ml) foi aquecida até 90 °C por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 50% de éter etílico-hexano, Rf-0,3) a reação foi resfriada até temperatura de meio ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O restante foi basificado com solução de NaHCO3 saturada, seguido pela adição de EtOAc (1 l) e agitação da mistura resultante por 30 minutos. O sólido obtido foi filtrado e seco sob alto vácuo para fornecer éster metílico de ácido 4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil- pirrolidina-3-carboxílico (18,0 g, bruto) que foi usado na próxima etapa.
[111] Etapa 6: A uma suspensão de éster metílico de ácido 4,4-dimetil-5- oxo-2-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (43,0 g, 0,174 mmol) em MeOH (400 ml) foi adicionado 2 M de NaOH (174 ml) a 0 °C. A suspensão resultante foi agitada a 100 °C por 4 h. Após consumo do material de partida (monitorado por TLC, fase móvel
5% de MeOH/DCM, Rf 0,2) a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água e foi lavado com acetato de etila (2 x 75 ml). A camada aquosa foi, então, acidificada para pH 3 com HCl 6 N e foi extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido trans-4,4-dimetil- 5-oxo-2-fenil-pirrolidina-3-carboxílico (22,0 g, 55,0%) como um sólido marrom.
[112] Etapa 7: A uma solução agitada de ácido trans-4,4-dimetil-5-oxo-2- fenil-pirrolidina-3-carboxílico (22,0 g, 0,095 mol) em benzeno-THF (4:1, 125 ml) foi adicionado DPPA (25,0 ml, 0,114 mol) seguido por TEA (13,35 ml, 0,095 mol) em temperatura de meio ambiente e a mistura foi agitada por 2 h. Álcool benzílico (14,8 ml, 0,142 mol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 90 °C por 4 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC) a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de 10% de ácido cítrico (100 ml) seguida por solução de NaHCO3 saturada (2 x 100 ml) e foram, então, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico (2 x 80 ml). O sólido obtido foi filtrado e foi seco sob alto vácuo para fornecer intermediário A1 (25,0 g, 78%) como um sólido esbranquiçado.
[113] Síntese de N-((trans)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (intermediário A2)
[114] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A1 (5,0 g, 14,775 mmol, 1,0 eq.) em metanol:THF (80 ml, 2:1), Pd/C (10,0 g, 10%, úmido) foi adicionado e a reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por 2 h em temperatura de meio ambiente. Após conclusão, (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de metanol em DCM, Rf-0,2) a mistura de reação foi filtrada através de um coxim de celite que foi, então, lavado 2-3 vezes com THF. O filtrado foi concentrado para obter (trans)-4-amino-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona como uma goma marrom (3,0 g, 99%).
[115] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,253 g, 2,941 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 ml), HATU (1,86 g, 4,90 mmol, 2,0 eq), DIPEA (2,0 ml 12,25 mmol, 5,0 eq) e (trans)-4-amino-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2- ona (0,50 g, 2,45 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada em temperatura de meio ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de metanol em DCM, Rf-0,3) a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água gelada (3 x 25 ml), seca sobre Na 2SO4 e concentrada para obter um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH-DCM) para fornecer intermediário A2 (0,46 g, 70%).
[116] Síntese de N-((trans)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-2,2- difluoropropanamida (intermediário A3)
[117] Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,647 g, 5,88 mmol, 1,2 eq) em DMF (15 ml), HATU (3,72 g, 9,80 mmol, 2,0 eq), DIPEA (4,0 ml 24,50 mmol, 5,0 eq) e (trans)-4-amino-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2- ona (1,0 g, 4,90 mmol, 1,0 eq) foram adicionados a 0 °C e a reação foi agitada em temperatura de meio ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de metanol em DCM, Rf-0,3) a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água gelada (3 x 25 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH-DCM) para fornecer intermediário A3 (0,93 g, 64%).
[118] Síntese de 5-(5-((4S,5R)-4-amino-3,3-dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1- il)-1H-indazol-1-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (intermediário A4-ent1) e 5-(5-
((4R,5S)-4-amino-3,3-dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-1H-indazol-1-il)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (intermediário A4-ent 2)
[119] Etapa 1: A uma solução agitada de 4,4-dimetil-(5-oxo-2-fenilpirrolidin- 3-il)carbamato de trans-benzila (2,0 g, 5,91 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) em um tubo vedado foi adicionado 5-(5-iodo-indazol-1-il)-1-metil-1H-piridin-2-ona (2,28 g, 6,5 mmol) seguido por fosfato de potássio (2,51 g, 11,83 mmol). A mistura foi desgaseificada sob atmosfera de argônio por 30 minutos. Ciclo-hexano-1,2-diamina de trans-N,N’-dimetila (0,37 ml, 2,36 mmol) e CuI (225 mg, 1,18 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 90 °C por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado com 1,4-dioxano (100 ml). O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida. A reação foi realizada em paralelo em quatro lotes (2,0 g cada) e o restante de todos os lotes foi purificado junto por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100-200 mesh, 1-2% de MeOH/ DCM) para fornecer ((trans)-4,4-dimetil-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-carbamato de benzila (12,8 g, 48%) como um sólido amarelo pálido.
[120] Etapa 2: Uma suspensão agitada de ((trans)-4,4-dimetil-1-(1-(1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-carbamato de benzila (3,0 g, 5,35 mmol) em TFA (30 ml) foi aquecida até 90 °C por 3 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS, 5% de MeOH em DCM), a mistura de reação foi resfriada até temperatura de meio ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O restante foi, então, azeotropado com tolueno (2 x 50 ml). O resíduo resultante foi basificado com solução de NaHCO3 saturada e a mistura foi extraída com 5% de MeOH/DCM (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto bruto. Essa reação foi conduzida em paralelo em quatro lotes (3,0 g cada) e o composto bruto combinado foi purificado por cromatografia de coluna (100-200 de gel de sílica, 1,5-2% de MeOH/DCM como eluente) para fornecer 5-(5-((trans)-4-amino-3,3-dimetil-2-oxo-5-fenilpirrolidin-1-il)-1H-indazol-1- il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (7,0 g, 76%) como um sólido cinza.
[121] Separação quiral (Chiralpak IC (21,0 x 250 mm), 5 µm, fase móvel 50:50 de DCM:EtOH, taxa de fluxo 18,0 ml/min) do composto racêmico (7,0 g) em fase normal forneceu (intermediário A4-ent1, tempo de retenção 5,56 minutos) e (intermediário A4-ent2, tempo de retenção 6,41 minutos).
[122] Síntese de N-[rac-((6R,7S)-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)]ciclopropanocarboxamida (intermediário A5)
[123] Etapa 1: A uma solução agitada de éster metílico de ácido (2,4- dimetoxi-benzil)-5-oxo-2-fenil-3-p-tolilsulfanil-pirrolidina-3-carboxílico (56,0 g 152,42 mmol) em DMF (560 ml) foi lentamente adicionado NaH (18,3 g, 60% de dispersão em óleo mineral, 457,24 mmol) seguido por 1,2-dibromoetano (17,13 ml, 198,14 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C por 3 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 20% de acetato de etila-hexano, Rf 0,4) a mistura de reação foi despejada em uma solução saturada fria de NH4Cl. A mistura foi, então, extraída com EtOAc (2 x 1 l). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100-200 mesh de gel de sílica, 10% de acetato de etila-hexano como eluente) para fornecer 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-6-fenil-5- azaspiro[2.4]hept-6-eno-7-carboxilato de metila (34,0 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.
[124] Etapa 2: A uma solução agitada de 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-6- fenil-5-azaspiro[2.4]hept-6-eno-7-carboxilato de metila (7,5 g, 19,08 mmol) em MeOH (125 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (3,0 g, 50% úmido) e uma quantidade catalítica de AcOH. A mistura de reação foi agitada sob pressão de hidrogênio (com o uso de um balão) até o consumo de material de partida (monitorado por LCMS) ter sido alcançado. A reação foi realizada em paralelo em dois lotes, que foram unidos para constituição. A mistura de reação combinada foi filtrada através de um leito de celite, que foi lavado com MeOH (75 ml). O filtrado foi, então, concentrado para fornecer éster metílico de ácido 5-(2,4-dimetoxibenzil)-4-oxo-6-fenil-5-aza- spiro[2.4]heptano-7-carboxílico bruto (12,0 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[125] Etapa 3: Uma suspensão agitada de éster metílico de ácido 5-(2,4- dimetoxibenzil)-4-oxo-6-fenil-5-aza-spiro[2.4]heptano-7-carboxílico (16,0 g, 40,5 mmol) em TFA (80 ml) foi aquecida até 50 °C por 14 h. Após a conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi resfriada até temperatura de meio ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O restante foi azeotropado com tolueno, então, foi basificado com solução de NaHCO3 seguido por extração com acetato de etila (2 x 125 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer éster metílico de ácido 4-oxo-6-fenil-5-aza-spiro[2.4]heptano-7-carboxílico (9,0 g brutos) como um sólido marrom.
[126] Etapa 4: A uma suspensão de éster metílico de ácido 4-oxo-6-fenil-5- aza-spiro[2.4]heptano-7-carboxílico (9,0 g brutos) em MeOH (90 ml) foi adicionado 2 M de NaOH (60 ml, 3,0 eq.) a 10 °C. A suspensão resultante foi, então, agitada a 100 °C por 4 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 50% de EtOAc-hexano, Rf 0,1) a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e lavado com EtOAc. A camada aquosa básica foi acidificada para pH 2-
3 com HCl 6N e foi, então, extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido trans-4-oxo-6-fenil-5- azaspiro[2.4]heptano-7-carboxílico (40 g, 32% durante 3 etapas) como um sólido marrom.
[127] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-4-oxo-6-fenil-5- azaspiro[2.4]heptano-7-carboxílico (5,0 g, 21,6 mmol) em benzeno-THF (4:1, 80 ml) e DPPA (5,6 ml, 25,9 mmol) foi adicionado TEA (3 ml, 21,6 mmol) em temperatura de meio ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura de meio ambiente por 2 h seguido pela adição de álcool benzílico (3,4 ml, 32,4 mmol) e aquecimento até 90 °C por 4 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 5% de MeOH em DCM, Rf 0,4) a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de 10% de ácido cítrico, então, NaHCO3 saturado, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com 10% de DCM-Hexano seguido por MTBE (25 ml). O sólido obtido foi filtrado e seco para fornecer 6,5 g do composto bruto, que foi purificado por HPLC prep. para fornecer éster benzílico de ácido N-(trans-4-oxo-6-fenil-5-aza- spiro[2.4]hept-7-il)carbâmico (1,16 g, 16 %) como um sólido esbranquiçado
[128] Etapa 6: A uma solução agitada de éster benzílico de ácido N-(trans- 4-oxo-6-fenil-5-aza-spiro[2.4]hept-7-il)carbâmico (3,2 g, 9,52 mmol) em MeOH (300 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (1,7 g, 50% úmido) e a mistura de reação foi agitada em temperatura de meio ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio com o uso de um balão. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 10% de MeOH/DCM, Rf 0,2) a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, que foi, então, lavado com MeOH (50 ml x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico (5 ml) para fornecer trans-7-amino-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-4-ona bruta (1,6 g), que foi usada sem purificação adicional na próxima etapa.
[129] Etapa 7: A uma suspensão agitada de trans-7-amino-6-fenil-5- azaspiro[2.4]heptan-4-ona (1,1 g, 5,44 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado TEA (1,3 ml, 1,7 eq.) seguido pela adição de cloreto de ciclopropanocarbonila (0,65 ml,
1,3 eq.) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi, então, agitada por 1 h na mesma temperatura. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, fase móvel 5% de MeOH/DCM) a mistura de reação foi concentrada e diluída com água. A mistura resultante foi agitada por 30 min em temperatura de meio ambiente, o que provoca precipitação de um sólido branco. O sólido foi filtrado e foi lavado com éter dietílico (10 ml x 2) e foi seco para fornecer N-(trans-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7- il)ciclopropanocarboxamida bruta (1,2 g). A reação foi conduzida em paralelo em dois lotes. Os sólidos obtidos a partir de ambos lotes foram misturados juntos e foram purificados por HPLC prep. de fase reversa para fornecer intermediário A5 (436,9 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado.
[130] Síntese de (trans-2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila (intermediário A6)
[131] Etapa 1: A uma solução agitada de acetofenona (5 g, 41,614 mmol, 1,0eq) em EtOH (50 ml) e cloridrato de hidroxilamina (8,68 g, 124,844 mmol, 3,0 eq), acetato de sódio (17,07 g, 208,07 mmol, 5 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida até refluxo por 12 h. Após conclusão (monitorada por TLC) a mistura de reação foi evaporada para remover EtOH e diluída com EtOAc (2 x 300 ml) e água (300 ml). A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica, sistema de TLC: EtOAc/hexano (2:8); Rf = 0,3) para gerar oxima de (E)-1- feniletan-1-ona (4,73g, 84%).
[132] Etapa 2: A uma solução agitada de oxima de (E)-1-feniletan-1-ona (5 g, 36,993 mmol, 1 eq) em DCM (50 ml), TEA (5,7 ml, 40,692 mmol, 1,2 eq) seguido por clorodifenilfosfano (7,3 ml, 40,692 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado em -40 °C. A mistura de reação foi, então, agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 50% de EtOAc em hexano, Rf=0,3), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (200 ml), salmoura (200 ml), seca sobre Na 2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 230-400 de gel de sílica e 30 a 50% de EtOAc em hexano para fornecer amida (E)-P,P-difenil-N-(1-feniletilideno)fosfínica (10,1 g, 86%) como goma marrom.
[133] Etapa 3: A uma solução agitada de amida (E)-P,P-difenil-N-(1- feniletilideno)fosfínica (5 g, 15,657 mmol, 1 eq) em THF (75 ml), (2E)-but-2- enodioato de 1,4-dietila (6,75 g, 39,143 mmol, 2,5 eq), Cu(OAc) (285mg, 1,5657 mmol, 0,1 eq), PPh3 (410 mg, 1,5657 mmol, 0,1 eq) foram adicionados em RT e a mistura foi agitada em RT por 20 min. Então, pinacolborano (5,62 g, 43,839 mmol, 2,8 eq) foi adicionado em RT e a mistura de reação foi agitada em RT por 48 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 50% de EtOAc em hexano, Rf=0,4), a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 230-400 de gel de sílica e 20-40% de EtOAc em hexano para fornecer 1-(difenilfosforil)-2-metil-5-oxo- 2-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila puro desejado (4 g, 57%).
[134] Etapa 4: A uma solução de 1-(difenilfosforil)-2-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila (5 g, 11,174 mmol, 1 eq) em EtOH (50 ml), HCl concentrado (6 ml) foi adicionado em RT. A mistura foi agitada em 90 oC por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 50% de EtOAc em Hexano, Rf=0,6 ), a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturada, extraída com EtOAc, seca sobre Na 2SO4 e concentrada para fornecer 2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxilato de etila (1,1 g, 40%) como sólido esbranquiçado.
[135] Etapa 5: A uma solução de 2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3- carboxilato de etila (4 g, 16,1753 mmol, 1 eq) em THF:H2O (3:1) (80 ml), LiOH∙H2O (1,36 g, 32,351 mmol, 2 eq) foi adicionado em RT. A mistura de reação foi agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 5% de MeOH em DCM, Rf=0,1), o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, dissolvido em água e lavado com éter e acidificado com HCl. Um precipitado sólido foi formado, filtrado, lavado com água e hexano, seco sobre evaporador giratório para fornecer ácido 2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico (3 g, 85%) como sólido branco.
[136] Etapa 6: A uma solução agitada de ácido 2-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxílico (3 g, 13,684 mmol, 1,0 eq) em tolueno (60 ml) foi adicionado TEA (2 ml, 14,368 mmol, 1,05 eq) e DPPA (4,5 g, 16,4203 mmol, 1,2 eq), e a mistura de reação foi agitada em 90 °C por 30 min. Então, álcool benzílico (2,8 g, 27,3672 mmol, 2,0 eq) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida até refluxo por 16 h. Após conclusão (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0-3% de MeOH em DCM) para fornecer (trans-2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)carbamato de benzila (1,8 g, 41%).
[137] Síntese de (4S,5R)-4-amino-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3,3- dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona (intermediário A7-ent1) e (4R,5S)-4-amino-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona (intermediário A7- ent 2)
[138] Etapa 1: A uma solução agitada de (trans-4,4-dimetil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila (2,0 g, 5,91 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) em um tubo vedado foi adicionado 1-(4-fluoro-fenil)-5-iodo-1H-indazol (2,4 g, 7,10 mmol) seguido por fosfato de potássio (2,51 g, 11,83 mmol) e a mistura foi desgaseificada com o uso de argônio por 30 minutos. Então, ciclo-hexano-1,2- diamina de trans-N,N’-dimetila (0,4 ml, 2,37 mmol) e iodeto de cobre(I) (225 mg, 1,18 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 100-110 °C por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS, 5% de MeOH em DCM), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado com 1,4-dioxano (100 ml), o filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida. A reação foi realizada em 10 lotes em paralelo (2 g cada). O material bruto combinado foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100-200 mesh, 2-2,5% de MeOH/DCM) para fornecer (trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila (14,5 g, 45%) como um sólido amarelo pálido.
[139] Etapa 2: A uma solução agitada de (trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila (4,0 g, 7,68 mmol) em THF/MeOH (500 ml, 1:1) foi adicionado 10% de Pd/C (50% úmido, 2,0 g) e a mistura resultante foi agitada em temperatura de meio ambiente sob pressão de balão de H2 até a conclusão da reação (monitorada por TLC, 5% de MeOH em DCM). A mistura de reação foi, então, filtrada através de celite e o leito de celite foi lavado com THF. O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida. A reação foi realizada em quatro lotes em paralelo (4 g cada) e o material bruto combinado foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100-200 mesh, 1,5-2% de MeOH/DCM como eluente) para fornecer trans-4-amino-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona (7,1 g, 56%) como um sólido esbranquiçado.
[140] Separação quiral (Chiralpak IC (21,0 x 250 mm), 5 µm, fase móvel n-hexano/EtOAc/EtOH/isopropilamina 70/15/15/0,1, taxa de fluxo 21,0 ml/min) do composto racêmico (7,1 g) em fase normal forneceu (intermediário A7-ent1, tempo de retenção 6,10 minutos) e (intermediário A7-ent2, tempo de retenção 7,30 minutos).
[141] Síntese de 2-metil-3-nitropropanoato de metila
[142] Etapa 1: Preparação de éster metílico de ácido 3-nitro-propiônico: A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-bromo-propiônico (200 g, 1,19 mol) em DMSO (3 l) foi adicionado NaNO2 (120,6 g, 1,74 mol) em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Após a reação ter sido julgada como concluída, a mistura foi diluída com salmoura fria (1,5 l) e extraída com MTBE (3 x 1500 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água fria (500 ml x 2), seguido por salmoura (500 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida (temperatura de banho a 30 °C) para fornecer éster metílico de ácido 3-nitro-propiônico bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica, 10% de EA-Hexano como eluente). Um óleo foi obtido, que foi destilado adicionalmente sob pressão reduzida (120 °C, 13-66 Pa (0,1-0,5 mmHg)) para fornecer éster metílico de ácido 3-nitro-propiônico (45 g, 28%) como óleo amarelo claro.
[143] Etapa 2: 2-metil-3-nitropropanoato de metila: A uma solução agitada de éster metílico de ácido 3-nitro-propiônico (25 g, 187,97 mmol) em THF (400 ml) foi adicionado LDA (2 M em THF, 188 ml, 376 mmol 2,0 eq) a -78 °C e agitado por 30 min na mesma temperatura. MeI (23,4 ml, 375,93 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em -78 °C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até 25 °C e a agitação continuou por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl aquoso a 0 °C. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com acetato de etila (600 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 de gel de sílica, 5-10% de acetato de etila-hexano como eluente) para fornecer 2-metil-3-nitropropanoato de metila (10 g, 36%).
[144] Síntese de intermediário A8 ((rac-(2R,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila)
[145] Etapa 1: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitro- 5-fenilpirrolidin-2-ona: A uma solução agitada de benzaldeído (10,82 g, 102,04 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (13,99 g, 102,04 mmol) em rt e agitado por 2 h em rt. A essa mistura de reação foi adicionado 2- metil-3-nitropropanoato de metila (10 g, 68,03 mmol) seguido por ácido benzoico (12,46 g, 102,04 mmol) e a agitação continuou por 16 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (400 ml) e lavada com água (100 ml x 2), seguido por NaHCO 3 saturado (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 25-30% de acetato de etila em hexano como eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona (10 g, 43%) como sólido acastanhado.
[146] Etapa 2: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-3-metil-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2- ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitro-5- fenilpirrolidin-2-ona (10 g, 29,41 mmol) em acetonitrila (100 ml) foi adicionada uma solução de CAN (48,37 g, 88,24 mmol) em água (100 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até 15 °C e a agitação continuou por 3-4 h. Após conclusão (monitorada por TLC, 50% acetato de etila/hexano, R f 0,2), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 ml) e lavada com água (100 ml x 2) seguido por salmoura (250 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 40-50% de acetato de etila em hexano como eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5R)-3-metil-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona (4,00 g, 62%) como sólido amarelo claro.
[147] Etapa 3: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-metil-5-fenilpirrolidin- 2-ona: A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-3-metil-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2- ona (4,5 g, 20,45 mmol) em EtOAc-MeOH (2: 1, 450 ml) foi adicionado 6 M de HCl aquoso (102,2 ml) em 0 °C. A essa mistura de reação foi adicionado poeira de Zn (80,25 g, 1,227 mol) em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com EtOAc-MeOH (500 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac- (3S,4S,5R)-4-amino-3-metil-5-fenilpirrolidin-2-ona (3,9 g brutos, considerado como rendimento de 100%) que foi usada sem purificação adicional.
[148] Etapa 4: A uma suspensão agitada de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3- metil-5-fenilpirrolidin-2-ona (3,9 g brutos, 20,45 mmol) em THF:Água (1:1, 225 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (9,95 g, 118,42 mmol) em 0 °C e agitado por 30 minutos. Cloroformato de benzila (11,8 ml, 35,53 mmol, 50% em tolueno) foi adicionado à mistura de reação em 0 °C e a agitação continuou por 16 h em rt. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com água (300 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 500 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água (200 ml x 2) seguido por salmoura (200 ml) e secos sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 2-2,5% de MeOH em DCM como eluente) para fornecer intermediário A8 (rac-(2R,3S,4S)-4- metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila (3,5 g, 53% em duas etapas).
[149] Síntese de intermediário A10-trans ((rac(2R,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2- (m-tolil)pirrolidin-3-il)carbamato de benzila) e intermediário A10-cis ((rac(2S,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2-(m-tolil)pirrolidin-3-il)carbamato de benzila)
[150] Etapa 1: Síntese de rac-(4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitro-5- (m-tolil)pirrolidin-2-ona: A uma solução agitada de 3-metil-benzaldeído (11,02 g, 91,75 mmol) em tolueno (90 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (12,58 g, 91,75 mmol) em rt e agitado por 2 h. A essa mistura de reação foi adicionado 2-metil-3- nitropropanoato de metila (9,00 g, 61,27 mmol) seguido por ácido benzoico (11,2 g, 91,75 mmol) e agitado por 16 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 ml) e lavada com água (200 ml x 2), seguido por NaHCO3 saturado (150 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para gerar rac-(4S,5R)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-4-nitro-5-(m-tolil)pirrolidin-2-ona (7,1 g, 32,7%) como resina marrom.
[151] Etapa 2: Síntese de rac-(4S,5R)-3-metil-4-nitro-5-(m-tolil)pirrolidin-2- ona: A uma solução agitada de rac-(4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitro-5-(m- tolil)pirrolidin-2-ona (4 g, 11,28 mmol) em acetonitrila (42 ml) foi adicionada uma solução de CAN (18,56 g, 33,86 mmol) em água (42 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até 15 °C e a agitação contínua continuou por 3-4 h. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada com água (100 ml x 2) seguido por salmoura (200 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 1-1,5% de MeOH em DCM)) para fornecer rac-(4S,5R)-3- metil-4-nitro-5-(m-tolil)pirrolidin-2-ona (1,5 g, 56,8%) como sólido esbranquiçado.
[152] Etapa 3: Síntese de rac-(4S,5R)-4-amino-3-metil-5-(m-tolil)pirrolidin- 2-ona: A uma solução agitada de rac-(4S,5R)-3-metil-4-nitro-5-(m-tolil)pirrolidin-2- ona (1,5 g, 6,37 mmol) em EtOAc-MeOH (2:1, 136 ml) foi adicionado HCl aquoso 6N (34 ml) em 0 °C. A essa mistura de reação foi adicionado poeira de Zn (25,01 g, 382,55 mmol) em porções pequenas na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada (até a reação básica) em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com EtOAc-MeOH (250 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac-(4S,5R)-4-amino-3-metil-5-(m-tolil)pirrolidin-2-ona (1,3 g bruto, considerado como rendimento de 100%).
[153] Etapa 4: Síntese de intermediário A10-trans e A10-cis a. A uma suspensão agitada de rac-(4S,5R)-4-amino-3-metil-5-(m-tolil)pirrolidin-2-ona (1,3 g bruto, 6,37 mmol) em THF-Água (1:1, 160 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (2,67 g, 31,89 mmol) em 0 °C e agitado por 30 minutos. A essa mistura de reação foi adicionado cloroformato de benzila (50% em tolueno, 3,7 ml) em 0 °C e agitado em rt por 16 h. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com água (75 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml x 2) seguido por salmoura (50 ml x 2), secos sobre Na2SO4 e concentrados. O material bruto foi misturado com outro lote do mesmo tamanho e foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 1-2% de MeOH em DCM como eluente) para fornecer intermediário A10-trans ((rac-(2R,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2-(m- tolil)pirrolidin-3-il)carbamato de benzila,1,39 g, 20,8% em duas etapas) e uma fração impura contém o que foi adicionalmente purificado por HPLC prep. para fornecer intermediário A10-cis ((rac-(2R,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2-(m-tolil)pirrolidin- 3-il)carbamato de benzila (690 mg, 10,3% em duas etapas).
[154] Síntese de intermediário A12-trans (rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)- 4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila e intermediário A12-cis (rac- (2S,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
[155] Etapa 1: Síntese de rac-(4S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-3- metil-4-nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de 2-cloro-benzaldeído (11,46 g, 81,56 mmol) em tolueno (80 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (11,2 g, 81,56 mmol) em rt e agitado por 2 h. A essa mistura de reação foi adicionado 2- metil-3-nitropropanoato de metila (8 g, 54,37 mmol) seguido por ácido benzoico (9,96 g, 81,56 mmol) e agitado por 16 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 ml) e lavada com água (150 ml x 2), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (150 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer rac-(4S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (8,2 g, 40,3%) como sólido marrom.
[156] Etapa 2: Síntese de rac-(4S,5R)-5-(2-clorofenil)-3-metil-4- nitropirrolidin-2-ona; A uma solução agitada de rac-(4S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (8 g, 21,33 mmol) em acetonitrila (80 ml) foi adicionada uma solução aquosa de CAN (35 g, 64 mmol) em água (80 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até 15 °C e a agitação continuou por 3-4 h. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 ml) e lavada com água (100 ml x 2)
seguido por salmoura (200 ml). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 25-30% de acetato de etila em eluente de hexano) para fornecer rac-(4S,5R)-5-(2-clorofenil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (2,5 g, 46%) como sólido esbranquiçado.
[157] Etapa 3: rac-(4S,5R)-4-amino-5-(2-clorofenil)-3-metilpirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(4S,5R)-5-(2-clorofenil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (2,5 g, 10,684 mol) em EtOAc/MeOH (2:1, 250ml) foi adicionado HCl aquoso 6 N (53 ml) em 0 °C. A essa mistura de reação foi adicionado poeira de Zn (41,92 g, 641mmol) em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO 3 saturada (até a reação básica) em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com EtOAc/MeOH (250 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac-(4S,5R)-4- amino-5-(2-clorofenil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2,2 g brutos, considerado como rendimento de 100%). O produto bruto foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[158] Etapa 4: Síntese de intermediário A12-trans e intermediário A12-cis. A uma suspensão agitada de rac-(4S,5R)-4-amino-5-(2-clorofenil)-3-metilpirrolidin- 2-ona (1,9 g bruto, 8,48 mmol) em THF-Água (1:1, 100 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (3,56 g, 86,36 mmol) em 0 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. A essa mistura de reação foi adicionado cloroformato de benzila (50% em tolueno, 4,3 ml) em 0 °C e agitado em rt por 16 h. Após a reação ter sido julgado como concluída (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml x 2) seguido por salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi misturado com outro lote de 1,5 g e o material combinado foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 1-2% de MeOH em DCM como eluente) para fornecer uma mistura de isômeros de intermediário A12-trans e intermediário A12-cis (3,3 g). Purificação por HPLC prep. forneceu o intermediário A12-trans (rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
(815 mg, 14,9%, em duas etapas, após purificação preparatória) e outra fração (1,7 g) que foi adicionalmente purificada por HPLC prep. para fornecer o intermediário A12-cis (rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (810 mg, 14,8 %).
[159] Síntese de intermediário A14 (rac-(2R,3S,4S)-2-(4-metoxifenil)-4- metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
[160] Etapa 1: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-5-(4- metoxifenil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de 4- metoxibenzaldeído (13,88 g, 101,95 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionada 4- metoxibenzilamina (13,98 g, 101,95 mmol) em rt e a mistura foi agitada por 2 h. A essa mistura de reação foi adicionado 2-metil-3-nitropropanoato (10,0 g, 67,96 mmol) seguido por ácido benzoico (12,45 g, 101,95 mmol) e agitado por 16 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura foi diluída com acetato de etila (250 ml) e lavada com água (100 ml), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 20-25% de acetato de etila/hexanos, eluente) rac-(3S,4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)-5-(4-metoxifenil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (11,5 g, 45,7%) como sólido marrom.
[161] Etapa 2: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-5-(4-metoxifenil)-3-metil-4- nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-1-(4-metoxibenzil)- 5-(4-metoxifenil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (14,5 g, 39,04 mmol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada uma solução de CAN (64,2 g, 117,12 mmol) em água (150 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até 15 °C e a agitação continuou por 3-4 h. Após o material de partida ter sido consumido (monitorado por TLC, 50% acetato de etila/hexano, Rf 0,2), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada com água (100 ml x 2) seguido por salmoura (150 ml). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (com o uso de 100- 200 mesh de gel de sílica; 20-30% de acetato de etila/hexano, eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5R)-5-(4-metoxifenil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (3,82 g, 39%) como sólido amarelo claro.
[162] Etapa 3: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-5-(4-metoxifenil)-3- metilpirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-5-(4-metoxifenil)-3- metil-4-nitropirrolidin-2-ona (3,8 g, 15,2 mmol) em EtOAc/MeOH (2:1, 380 ml) foi adicionado HCl aquoso 6N (76 ml) em 0 °C. A essa mistura de reação foi adicionado poeira de Zn (59,64 g, 912 mmol) em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com EtOAc/MeOH (300 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac- (3S,4S,5R)-4-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metilpirrolidin-2-ona (3,52 g brutos, considerado como rendimento de 100%). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[163] Etapa 4: A uma suspensão agitada de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-5-(4- metoxifenil)-3-metilpirrolidin-2-ona (3,52 g brutos, 15,2 mmol) em THF-Água (1:1, 200 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (7,25 g, 86,36 mmol) em 0 °C e agitado por 30 minutos. A essa mistura de reação foi adicionado cloroformato de benzila (50% em tolueno, 8,66 ml) em 0 °C e a agitação continuou em rt por 16 h. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água (150 ml x 2) seguido por salmoura (200 ml), secos sobre Na2SO4 e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 1-2% de MeOH em DCM como eluente) em intermediário A14 como um sólido esbranquiçado. (2,5 g, 39% em duas etapas)
[164] Síntese de Intermediário A16 (rac-(2S,3S,4S)-2-(5-clorotiofen-2-il)- 4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
[165] Etapa 1: Síntese de rac-(3S,4S,5S)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de 5-cloro- tiofeno-2-carbaldeído (10 g, 0,068 mol) em tolueno (250 ml) foi adicionada 4- metoxibenzilamina (10,26 g, 0,0748 mol) em rt e agitada por 2 h. A essa mistura de reação foi adicionado 2-metil-3-nitropropanoato (11 g, 0,0748 mol) seguido por ácido benzoico (12,46 g, 0,102 mol) e agitado em 80 °C por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 30% de EA/Hexano), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (500 ml), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (300 ml x 3). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 anidro e concentrada. O material bruto obtido foi purificado através de cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 25-30% de acetato de etila /hexano, eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5S)-5-(5-clorotiofen-2- il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (8 g, 28%) como uma resina marrom.
[166] Etapa 2: Síntese de rac-(3S,4S,5S)-5-(5-clorotiofen-2-il)-3-metil-4- nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5S)-5-(5-clorotiofen-2- il)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (5 g, 0,013 mol) em CH3CN (50 ml) foi adicionada uma solução de CAN (21,38 g, 0,039 mol) em água (50 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Após conclusão (monitorada por TLC em 50% de EA-Hexano, Rf 0,3), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica, 70% de EA-hexano como eluente) para obter rac-(3S,4S,5S)-5-(5-clorotiofen-2-il)- 3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (2,3 g, 82%) como sólido esbranquiçado.
[167] Etapa 3: Síntese de rac-(3S,4S,5S)-4-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)-3- metilpirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5S)-5-(5-clorotiofen-2- il)-3-metil-4-nitropirrolidin-2-ona (1,8 g, 6,9 mmol) em EtOAc/MeOH (360 ml, 2:1) foi adicionado HCl aquoso 6 N (35 ml) em 0 °C. À mistura foi adicionado poeira de Zn (27,07 g, 414 mmol) em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO 3 saturada em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com EtOAc-MeOH (500 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac-(3S,4S,5S)-4-amino-5-(5- clorotiofen-2-il)-3-metilpirrolidin-2-ona (1,6 g, bruta) como sólido esbranquiçado. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[168] Etapa 4: Síntese de intermediário A16. A uma suspensão agitada de rac-(3S,4S,5S)-4-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)-3-metilpirrolidin-2-ona (3 g, 0,013 mol) em THF/Água (60 ml, 1:1) foi adicionado bicarbonato de sódio (5,46 g, 0,065 mol) em 0 °C e agitado por 30 minutos. A isso foi adicionado cloroformato de benzila (50% de solução em tolueno, 6,65 g, 0,0195 mol) na mesma temperatura e a agitação continuou em rt por 16 h. Após conclusão (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 90 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água (90 ml) seguido por salmoura (90 ml). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 e concentrada. Material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 2-2,5% de MeOH/DCM, eluente) para fornecer intermediário A16 (rac-(2S,3S,4S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-4-metil-5-oxopirrolidin-3- il)carbamato de benzila (3 g, 79% em 2 etapas) como sólido esbranquiçado.
[169] Síntese de intermediário A18 (rac-(2S,3S,4S)-4-metil-2-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
[170] Etapa 1: Preparação de rac-(3S,4S,5S)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de 1-metil- 1H-pirazol-3-carbaldeído (5 g, 45,46 mmol) em tolueno (75 ml) foi adicionada 4- metoxibenzilamina (6,86 g, 50,01 mmol) em rt e agitada por 2 h. A essa mistura de reação foi adicionado 2-metil-3-nitropropanoato (8,68 g, 59,09 mmol) seguido por ácido benzoico (8,33 g, 687,18 mmol) e a agitação continuou por 16 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (200 ml), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (75 ml x 2). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 25-30% de acetato de etila/hexano, eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5S)-1-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4- nitropirrolidin-2-ona (4 g, 26%), sólido esbranquiçado.
[171] Etapa 2: Preparação de rac-(3S,4S,5S)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)-4-nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5S)-1-(4- metoxibenzil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-nitropirrolidin-2-ona (2 g, 5,814 mmol) em CH3CN (40 ml) foi adicionada uma solução de CAN (6,37 g, 11,63 mmol) em água (40 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. Após conclusão (monitorada por TLC em 50% de EA- Hexano, Rf 0,3), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 e concentrada. Dois lotes mais idênticos foram conduzidos com o uso do procedimento descrito acima. O material bruto do lote compósito foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica, 70% de EA- hexano como eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5S)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)-4-nitropirrolidin-2-ona (2,4 g, 61,4%) como sólido esbranquiçado.
[172] Etapa 3: Preparação de rac-(3S,4S,5S)-4-amino-3-metil-5-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5S)-3-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-nitropirrolidin-2-ona (2,5 g, 11,16 mmol) em EtOAc/MeOH (2; 1, 200 ml) foi adicionado HCl aquoso 6 N (56 ml) em 0 °C. A essa mistura de reação foi adicionado poeira de Zn (43,8 g, 669,64 mmol) em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão (monitorada por TLC em 10% de MeOH-DCM, Rf 0,4), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada em 0 °C e filtrada sobre celite, lavada com EtOAc/MeOH (500 ml, 2:1) e concentrada para fornecer rac-(3S,4S,5S)-4-amino-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)pirrolidin-2-ona (2,5 g, bruta). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[173] Etapa 4: Preparação de intermediário A18. A uma suspensão agitada de rac-(3S,4S,5S)-4-amino-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-2- ona (2,5 g brutos, 12,87 mmol) em THF/Água (1;1, 250 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (5,41 g, 64,43 mmol) em 0 °C e agitado por 30 minutos. A essa mistura de reação foi adicionado cloroformato de benzila (6,4 ml, 19,32 mmol, 50% em tolueno) em 0 °C e agitado em rt por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura foi diluída com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 ml x 2) seguido por salmoura (500 ml). A parte orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. Material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 2-2,5% de MeOH/DCM, eluente) para fornecer intermediário A18 (rac-(2S,3S,4S)-4-metil-2-(1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (1,99 g, 54,3% em duas etapas) como sólido esbranquiçado.
[174] Síntese de intermediário A20 (rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
[175] Etapa 1: Síntese de 2-benzil-3-nitropropanoato de metila. A uma solução agitada de LDA (2 M em THF, 22,5 ml, 45,09 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada uma solução de 3-nitropropanoato de metila (3 g, 22,54 mmol) e DMPU (27,3 ml, 222,49 mmol) em THF (20 ml) em -78 °C e a agitação continuou por 30 minutos na mesma temperatura. Uma solução de (bromometil)benzeno (2,69 ml, 22,54 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada em -78 °C e agitada por 2 h na mesma temperatura. Permitiu-se que a mistura gradualmente alcançasse 25 °C e fosse agitada por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com HCl 1 N (100 ml) em 0 °C e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), solução de NaHCO 3 aquosa saturada (100 ml), seguido por salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 gel de sílica, 10-12% de acetato de etila-hexano como eluente) para fornecer 2-benzil-3-nitropropanoato de metila (3,3 g, 65,65%) como óleo amarelo claro.
[176] Etapa 2: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-3-benzil-5-etil-1-(4-metoxibenzil)- 4-nitropirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de propionaldeído (3,61 ml, 50,39 mmol) em tolueno (75 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (6,91 g, 50,39 mmol) em 25 °C e a agitação continuou por 2 h. A essa mistura de reação foi adicionado 2-benzil-3-nitropropanoato de metila (7,5 g, 33,59 mmol) seguido por ácido benzoico (6,15 g, 50,39 mmol) e agitado por 7-8 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 30% de EA/Hexano, Rf = 0,4), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada com água (300 ml), seguido por NaHCO3 aquoso saturado (200 ml x 2). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 25-30% de acetato de etila/hexano, eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5R)-3-benzil-5-etil-1-(4-metoxibenzil)-4- nitropirrolidin-2-ona (3,5 g, 28,3%) como óleo marrom.
[177] Etapa 3: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-3-benzil-5-etil-4-nitropirrolidin-2- ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-3-benzil-5-etil-1-(4-metoxibenzil)-4- nitropirrolidin-2-ona (3,6 g, 9,77 mmol) em acetonitrila (36 ml) foi adicionada uma solução de CAN (16,1 g, 29,31 mmol) em água (36 ml) por gotejamento em 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até 10-15 °C e a agitação continuou por 3-4 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 40% de acetona em hexanos, Rf 0,3), a mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (200 ml) seguido por salmoura (200 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 35-40% de acetato de etila/hexanos como eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5R)-3-benzil-5-etil-4-nitropirrolidin-2-ona (1,53 g, 63%) como sólido amarelo claro.
[178] Etapa 4: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-benzil-5-etilpirrolidin- 2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-3-benzil-5-etil-4-nitropirrolidin-2- ona (2,8 g, 11,27 mmol) em EtOAc/MeOH (252 ml, 2:1) foram adicionados 6 M de solução de HCl aquosa (80 ml) em 0 °C. A isso foi adicionado poeira de Zn (44,24 g, 676,68 mmol) em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com EtOAc/MeOH (300 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac-(3S,4S,5R)- 4-amino-3-benzil-5-etilpirrolidin-2-ona (2,43 g brutos, considerado como rendimento de 100%) como sólido esbranquiçado que foi usado na próxima etapa dessa forma.
[179] Etapa 5: Síntese de intermediário A20. A uma suspensão agitada de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-benzil-5-etilpirrolidin-2-ona (2,43 g brutos 11,18 mmol) em THF/Água (300 ml, 1:1) foi adicionado bicarbonato de sódio (4,69 g, 55,91 mmol) em 0 °C e agitado por 30 minutos. A isso foi adicionado cloroformato de benzila (5,58 ml, 16,77 mmol, 50% em tolueno) em 0°C e agitado em rt por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi diluída com água (300 ml) e extraída com acetato de etila (3X300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) seguido por salmoura (300 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 1,5-2% de MeOH/DCM, eluente) para fornecer intermediário A20 (rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2- etil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (2,95 g, 74,9%) como sólido esbranquiçado.
[180] Síntese de intermediário A9 rac-(3S,4S,5R)-4-amino-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3-metil-5-fenilpirrolidin-2-ona
[181] Etapa 1: Síntese de N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]- 4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]carbamato de benzila. Em um frasco de micro- ondas, N-[rac(2R,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]carbamato de benzila (500 mg, 1,54 mmol) foi adicionado em 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-indazol (537 mg, 1,70 mmol), K3PO4 (654 mg, 3,08 mmol) e CuI (58,7 mg, 0,308 mmol). O frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. À mistura, 1,4-dioxano (15,4 ml), seguido por (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclo-hexandiamina (87,7 mg, 0,617 mmol) foram adicionados subsequentemente. A mistura foi aquecida até 100 °C de um dia para o outro e até 110 °C por 5 h depois disso. Após controle de reação (UPLC) ter mostrado a conversão completa do material de partida, permitiu-se que a pasta fluida resfriasse até temperatura ambiente e acetato de etila seguido por solução de NaHCO3 saturada foram adicionados. A mistura foi agitada por 5 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. Cromatografia flash (cartucho de sílica de 40 g, gradiente de ciclo- hexano/acetato de etila como eluente) do material bruto gerou N-[rac-(2R,3S,4S)- 1-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]carbamato (465 mg, 0,870 mmol, 56%) como um sólido branco.
[182] Etapa 2: Uma solução de N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4- fluorofenil)indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]carbamato (465 mg, 0,870 mmol) em acetonitrila (23 ml) foi adicionada ao NaI (783 mg, 5,22 mmol) em um tubo vedado. A essa mistura, cloreto de trimetilsilila (0,442 ml, 3,48 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e foi lentamente adicionada em etanol (28 ml) após controle de reação ter mostrado a conclusão (UPLC). A solução resultante foi carregada em um cartucho de SCX de 5 g, lavada duas vezes com etanol (15 ml cada) e eluída com 2 M de amônia em metanol. As frações metanólicas foram combinadas. Evaporação do solvente gerou (rac-3S,4S,5R)-4-amino-1-[1-(4- fluorofenil)indazol-5-il]-3-metil-5-fenil-pirrolidin-2-ona intermediário A9 (316 mg, 0,789 mmol, 91%) como um sólido branco.
[183] Os intermediários na seguinte Tabela foram sintetizados em analogia ao intermediário 9 descrito acima, com o uso de diferentes componentes essenciais Intermediário nº Estrutura Produzida a partir de A11-trans Intermediário A-10-trans
Intermediário nº Estrutura Produzida a partir de A11-cis Intermediário A-10-cis A13-trans Intermediário A12-trans A13-cis Intermediário A12-cis A19 Intermediário A18 A21 Intermediário A20
[184] Síntese de intermediários A15-cis (rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila e intermediário A15-trans (rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila
[185] Etapa 1: Síntese de (rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il)-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila e (rac- (2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila.
Em um frasco de micro-ondas, intermediário A14 (500 mg, 1,54 mmol) foi adicionado ao 1-(4-fluorofenil)-5-iodo- indazol (524 mg, 1,55 mmol, 1,1 eq.), K3PO4 (599 mg, 2,82 mmol, 2,0 eq.) e CuI (53,7 mg, 0,282 mmol, 0,2 eq.). O frasco foi vedado e purgado com nitrogênio.
À mistura, 1,4-dioxano (14,1 ml), seguido por (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclo- hexandiamina (80,3 mg, 0,564 mmol, 0,4 eq.) foram adicionados subsequentemente.
A mistura foi aquecida até 100 °C de um dia para o outro e até 110 °C por 5 h.
Após controle de reação (UPLC) ter mostrado a conversão completa do material de partida, permitiu-se que a pasta fluida resfriasse até temperatura ambiente e acetato de etila seguido por solução de NaHCO 3 saturada foram adicionados.
A mistura foi agitada por 5 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO 4. Cromatografia flash (cartucho de sílica de 40 g, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) do material bruto gerou (rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il)-2-(4-metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (545 mg, 0,965 mmol, 68%) e o epímero (rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(4-
metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (116 mg, 0,206 mmol, 15%).
[186] Etapa 2: De acordo com o procedimento descrito para o intermediário A9, etapa 2, (rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2- (4-metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato foi usado para obter intermediário A15-trans (rac-(2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(4- metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila.
[187] Etapa 3: De acordo com o procedimento descrito para o intermediário A9, etapa 2, (rac-(2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2- (4-metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato foi usado para obter intermediário A15-cis ((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-(4- metoxifenil)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila.
[188] Síntese de intermediário A17-cis (3R,4S,5S)-4-amino-5-(5- clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3-metilpirrolidin-2-ona e intermediário A17-trans (3S,4S,5S)-4-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3-metilpirrolidin-2-ona
[189] Etapa 1: Síntese de (rac-(2S,3S,4S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila e (rac- (2S,3S,4R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila: Em analogia ao procedimento descrito para os intermediários A15-trans e A15-cis, etapa 1, o intermediário A16 (500 mg, 1,37 mmol) foi acoplado ao 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-indazol (510 mg, 1,51 mmol, 1,1 eq) para obter (rac-(2S,3S,4S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)- 4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (644 mg, 1,12 mmol, 82%) e o epímero (rac-(2S,3S,4R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (118 mg, 0,205 mmol, 15%).
[190] Etapa 2: De acordo com o procedimento descrito para o intermediário A9, etapa 2, ((2S,3S,4S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato foi desprotegido para obter o intermediário A17-trans (3S,4S,5S)-4-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3-metilpirrolidin-2-ona.
[191] Etapa 3: De acordo com o procedimento descrito para o intermediário A9, etapa 2, ((2S,3S,4R)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato foi desprotegido para obter o intermediário A17-cis (3R,4S,5S)-4-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3-metilpirrolidin-2-ona.
[192] Síntese de 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-indol (intermediário B1)
[193] Etapa 1: 5-bromo-1H-indol (750,0 mg, 3,826 mmol, 1,0 eq.), 1-fluoro- 4-iodo-benzeno (891,7 mg, 4,017 mmol, 1,05 eq.), K3PO4 (1624,1 mg, 6,513 mmol, 2,0 eq.) e iodeto de cobre (582,9 mg, 3,061 mmol, 0,8 eq.) foram ponderados em um frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e foi purgado com nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (19,1 ml) e trans-N,N-dimetil ciclo-hexano-1,2- diamina (54,4 mg, 0,3826 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até temperatura de meio ambiente, foi diluída com DCM e solução de NaHCO 3 saturada e foi filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente orgânico foi removido, e o restante foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir 5-
bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-indol em rendimento de 35%.
[194] Etapa 2: 5-bromo-1-(4-fluorofenil)indol (2300 mg, 7,927 mmol, 1,0 eq.), NaI (5941 mg, 39,6 mmol, 5,0 eq.) K3PO4 (3365 mg, 15,8 mmol, 2,0 eq.) e iodeto de cobre (1207 mg, 6,3419 mmol, 0,8 eq.) foram ponderados em um frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e foi purgado com nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (58,4 ml) e trans-N,N-dimetil ciclo-hexano-1,2- diamina (112,8 mg, 0,793 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C por uma semana. A mistura de reação foi, então, resfriada até temperatura de meio ambiente, foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 saturada e foi filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente orgânico foi removido e o restante foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir 1580 mg de intermediário B1 (53%).
[195] Síntese de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (intermediário B2)
[196] Etapa 1: Intermediário B2 foi preparado em analogia à síntese de intermediário B4, com o uso de 5-bromo-2-fluoro-piridina-3-carbaldeído em vez de 6-bromo-3-fluoro-piridina-2-carbaldeído. Rendimento: 66%
[197] Síntese de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-c]piridina (intermediário B3)
[198] Etapa 1: Intermediário B3 foi preparado em analogia à síntese de intermediário B4, com o uso de 2-bromo-5-fluoro-piridina-4-carbaldeído em vez de 6-bromo-3-fluoro-piridina-2-carbaldeído. Rendimento: 79%
[199] Síntese de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridina (intermediário B4)
[200] Etapa 1: 6-bromo-3-fluoro-piridina-2-carbaldeído (300,0 mg, 1,471 mmol, 1,0 eq.) e cloridrato de (4-fluorofenil)hidrazina (239,1 mg, 1,471 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em NMP (3,0 ml) e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos. Então, Cs2CO3 (1437,8 mg, 4,412 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 115 °C por 90 minutos. Permitiu-se, então, que a mistura de reação esquentasse até temperatura de meio ambiente e fosse diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi, então, purificado por LC para produzir 297,0 mg (69%) de 5- bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridina.
[201] Síntese de intermediário C1 N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida.
[202] Etapa 1: Anidrido maleico (9,8 g, 100 mmol, 1,0 eq), p-tiocresol (12,4 g, 100 mmol, 1,0 eq), acetato de amônia (7,8 g, 100 mmol, 1,0 eq) e benzaldeído (10 ml, 100 mmol, 1,0 eq) foram colocados em um tubo vedado e 100 ml de tolueno foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em RT por 1 h e, então, agitada em 150 °C por 16 h. Após resfriar até RT, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 saturada e foi extraído com DCM. A camada aquosa foi acidificada com HCl 2 N sob resfriamento com gelo e o produto bruto foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas para obter o ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, bruto).
[203] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, 30,58 mmol, 1,0 eq) em acetona (100 ml), carbonato de potássio (16,8 g, 122,32 mmol, 4,0 eq) e iodeto de metila (7,6 ml, 122,32 mmol, 4,0 eq) foram adicionados em 0 °C, e a reação foi agitada por 16 h em RT. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100- 200 gel de sílica, 50% de EtOAc:hexanos) para gerar 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4,0 g, 38%) como um sólido esbranquiçado.
[204] Etapa 3: A uma solução agitada de 5-oxo-2-fenil-3-(p- toliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4,0 g, 11,73 mmol, 1,0 eq) em EtOH:THF (100 ml, 2:1), níquel de Raney (1 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h em RT. Após conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2-3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100-200 gel de sílica, 50% de EtOAc:hexanos) para fornecer 5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (2,2 g, 88%, mistura de 1:1 de syn:anti) como um sólido esbranquiçado.
[205] Etapa 4: A uma solução agitada de 5-oxo-2-fenilpirrolidina-3- carboxilato de metila (1,0 g, 4,56 mmol, 1,0 eq) em MeOH (25 ml) foi adicionada solução de NaOH 2 N (5 ml) e a mistura de reação foi agitada em 80 °C por 2 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada e acidificada com solução de HCl 2 N e foi extraída com 30% de isopropanol-DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida para obter o ácido trans-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxílico desejado (0,8 g, 85%).
[206] Etapa 5: A uma solução agitada de ácido trans-5-oxo-2- fenilpirrolidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,43 mmol, 1,0 eq) em benzeno:THF (25 ml, 4:1) foi adicionado TEA (0,68 ml, 4,87 mmol, 2,0 eq) e DPPA (0,68 ml, 3,17 mmol, 1,3 eq), e a mistura de reação foi agitada em RT por 2 h. Então, álcool benzílico (0,33 ml, 3,17 mmol, 1,3 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecido até refluxo por 16 h. Após conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi extraído com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (100-200 mesh de gel de sílica; 2% de MeOH-DCM; valor de Rf 0,5) para fornecer (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de trans-benzila (0,38 g, 50%).
[207] Etapa 6: A uma solução agitada de (5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)carbamato de trans-benzila (1,7 g, 5,48 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 ml, 2:1), Pd/C (0,058 g, 0,548 mmol, 0,1 eq) foi adicionado, e a reação foi agitada com um balão de hidrogênio por 2 h em RT. Após conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2-3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter a trans-4-amino-5- fenilpirrolidin-2-ona desejada como goma marrom (0,9 g, 93%).
[208] Etapa 7: A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,59 g, 6,818 mmol, 1,2 eq) em DMF (15 ml) foi adicionado HATU (4,32 g, 11,363 mmol, 2,0 eq), DIPEA (5,0 ml, 28,409 mmol, 5,0 eq) e intermediário A2 (1,00 g, 5,681 mmol, 1,0 eq) em 0 °C, e a mistura de reação foi, então, agitada em temperatura de meio ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (35 ml) e foi lavada com água gelada (3x25 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 4% de MeOH-DCM) para fornecer N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,45 g, 32%).
[209] Etapa 8: Uma solução agitada de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,450 g, 1,844 mmol, 1,0 eq), 1-(4-fluorofenil)-5-iodo- 1H-indazol (0,748 g, 2,213 mmol, 1,2 eq) e K3PO4 (0,781 g, 3,688 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (30 ml) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Então, trans- N,N’-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,104 g, 0,737 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,070 g, 0,368 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h em 90 °C em um tubo vedado. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite e o leito de celite foi lavado 2-3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH em DCM) para fornecer o produto racêmico. Separação de enantiômero adicional foi realizada através de HPLC quiral preparatória para fornecer N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-
il)ciclopropanocarboxamida pura (0,267 g, 32%; RT = 5,56 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6 mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/Isopropanol/DCM/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min) e intermediário C1 -ent1 N-((2R,3S)-1- (1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,254 g, 30%; RT = 7,13 min; Nome de Coluna: Chiralpak IA (250x4,6mm) 5 μm, Fase Móvel: Hexano/Isopropanol/DCM/DEA: 70/15/15/0,1, Taxa de Fluxo: 1,0 ml/min).
[210] Exemplos 1 e 2: N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4- dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (exemplo 1) e N- ((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (exemplo 2)
[211] Etapa 1: Uma solução agitada de intermediário A2 (0,35 g, 1,286 mmol, 1,0 eq), 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,520 g, 1,54 mmol, 1,2 eq), K3PO4 (0,545 g, 2,572 mmol, 2,0 eq) em 1,4-dioxano (20 ml) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Então, trans-N,N’-dimetil ciclo-hexano-1,2-diamina (0,073 g, 0,514 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,049 g, 0,257 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 h em 90 °C em um tubo vedado. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,4) a mistura de reação foi filtrada através de um coxim de celite, que foi, então, lavado 2-3 vezes com 1,4-dioxano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH em DCM) para fornecer o composto racêmico e separação de enantiômero adicional foi realizada por meio de HPLC quiral prep. (coluna: Chiralpak IC (4,6x250 mm), 5 µm, fase móvel: hexano:acetato de etila:EtOH:isopropilamina 70:15:15:0,1, taxa de fluxo: 1,0 ml/min) para fornecer o exemplo 1 (0,055 g, 9%, tempo de retenção: 4,62 minutos) e exemplo 2 (0,057 g, 9%, tempo de retenção 6,48 minutos).
[212] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,46 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74- 7,71 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,14 (t, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,29 (t, 1H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,7-0,52 (m, 4H).
[213] Exemplo 5: N-trans-(5-(1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-4-oxo-6-fenil-5- azaspiro[2.4]heptan-7-il)ciclopropanocarboxamida
[214] Etapa 1: Intermediário A5 (50,0 mg, 0,185 mmol, 1,0 eq.), intermediário B1 (65,5 mg, 0,194 mmol, 1,05 eq.), K3PO4 (78,5 mg, 0,370 mmol, 2,0 eq.) e iodeto de cobre (28,2 mg, 0,148 mmol, 0,8 eq.) foram ponderados em um frasco, uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e foi purgado com nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (0,9 ml) e ciclo-hexano-1,2-diamina de trans-N,N’- dimetila (2,5 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C por seis dias. A mistura de reação foi, então, resfriada até temperatura de meio ambiente, foi diluída com DCM e solução de NaHCO3 saturada e foi filtrada através de uma frita hidrofóbica. O solvente orgânico foi removido, e o restante foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir 4,0 mg (4%) do exemplo 5.
[215] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,88 (d, 1H), 7,74 – 7,70 (m, 1H), 7,62 – 7,54 (m, 3H), 7,45 – 7,35 (m, 6H), 7,33 (dd, 2H), 7,27 – 7,19 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 1,72 – 1,64 (m, 1H), 1,28 – 1,05 (m, 2H), 0,97 – 0,89 (m, 2H), 0,79 – 0,73 (m, 1H), 0,73 – 0,68 (m, 3H).
[216] Exemplo 7: N-((2R,3S)-4,4-dimetil-1-(1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida
[217] Etapa 1: Ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (22,3 mg, 0,175 mmol, 1,5 eq.) foi dissolvido em DCM (1,2 ml), seguido pela adição de trietilamina (0,05 ml, 0,351 mmol, 3,0 eq.). Então, solução de anidrido propilfosfônico (≥50% em peso em acetato de etila, 0,14 ml, 2,0 eq.) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura de meio ambiente por 20 minutos. Então, o intermediário A4 ent1 (50,0 mg, 0,117 mmol, 1,0 eq.), foi adicionado e a mistura foi agitada por 48 horas em temperatura de meio ambiente. Então, solução de NaHCO 3 saturada e mais DCM foram adicionados, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi, então, filtrada através de uma frita hidrofóbica e o solvente orgânico foi, então, removido. O restante bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para produzir 36,0 mg (57%) do exemplo 7.
[218] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,09 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 – 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,38 – 7,36 (m, 2H), 7,26 – 7,20 (m, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,47 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
[219] Exemplo 31: N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4- b]piridin-5-il)-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)]ciclopropanocarboxamida
[220] Etapa 1: 5-bromo-1-(4-fluorofenil)pirazol[3,4-b]piridina (64,8 mg, 0,222 mmol, 1,2 eq.), intermediário A5 (50,0 mg, 0,185 mmol, 1,0 eq.), K3PO4 (78,5 mg, 0,370 mmol, 2,0 eq.), CuI (7,0 mg, 0,037 mmol, 0,2 eq.) e NaI (55,4 mg,
0,370 mmol, 2,0 eq.) foram ponderados em um frasco de micro-ondas. Uma barra de agitação foi adicionada, o frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. Então, 1,4-dioxano (1,0 ml) e ciclo-hexano-1,2-diamina de trans-N,N’-dimetila (0,012 ml, 0,074 mmol, 0,4 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada em 110 °C por 16 horas. Permitiu-se, então, que a mistura resfriasse até temperatura de meio ambiente e fosse diluída com solução de NaHCO3 saturada e DCM. A mistura foi, então, filtrada através de uma frita hidrofóbica. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de LC para produzir 42,0 mg (47%) de N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-4-oxo- 6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)]ciclopropanocarboxamida
[221] RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,92 – 8,86 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 – 8,16 (m, 2H), 7,44 – 7,37 (m, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,29 – 7,23 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 1,71 – 1,63 (m, 1H), 1,25 (dd, 1H), 1,18 – 1,11 (m, 1H), 1,05 – 0,96 (m, 2H), 0,78 – 0,68 (m, 4H)
[222] Exemplo 32: N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4- c]piridin-5-il)-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)]ciclopropanocarboxamida
[223] Exemplo 32 foi preparado em analogia à síntese descrita para o Exemplo 31, com o uso do intermediário B3 em vez do intermediário B2 e exige uma purificação de HPLC adicional. Rendimento: 35%
[224] RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,99 (p, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,76 (q, 1H), 8,54 (q, 1H), 7,88 – 7,81 (m, 2H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,36 – 7,26 (m, 4H), 7,23 – 7,17 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,95 (dd, 1H), 1,72 – 1,64 (m, 1H), 1,25 – 1,12 (m, 2H), 1,04 – 0,91 (m, 2H), 0,81 – 0,66 (m, 4H)
[225] Exemplo 33: N-[rac-((6R,7S)-5-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[4,3- b]piridin-5-il)-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il)]ciclopropanocarboxamida
[226] Exemplo 33 foi preparado em analogia à síntese descrita para o Exemplo 31, com o uso do intermediário B4 em vez do intermediário B2. Rendimento: 32%
[227] RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,91 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,39 – 8,34 (m, 2H), 7,84 – 7,77 (m, 2H), 7,47 – 7,40 (m, 2H), 7,40 – 7,34 (m, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 5,80 (d, 1H), 3,98 – 3,94 (m, 1H), 1,72 – 1,62 (m, 1H), 1,26 – 1,14 (m, 2H), 1,05 – 0,96 (m, 2H), 0,83 – 0,75 (m, 1H), 0,75 – 0,65 (m, 3H)
[228] Exemplo 34a: N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4- dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
[229] Etapa 1: (4S,5R)-4-amino-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-3,3- dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona (50,0 mg, 0,121 mmol, 1,0 eq.) foi ponderado em um frasco sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido pela adição de DCM (1,2 ml) e trietilamina (0,067 ml, 0,483 mmol, 4,0 eq.). A mistura foi, então, resfriada até 0 °C, então, cloreto de metanossulfonila (0,019 ml, 0,241 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado e permitiu-se que a mistura agitasse por 10 minutos nessa temperatura. A mistura de reação foi, então, diluída com solução de NaHCO3 saturada e DCM. A mistura foi, então, filtrada através de uma frita hidrofóbica e a camada orgânica foi evaporada até secura sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de LC para produzir 59,4 mg (76%) de N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-
dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida.
[230] RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,28 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,76 – 7,69 (m, 3H), 7,69 – 7,63 (m, 1H), 7,52 – 7,47 (m, 2H), 7,44 – 7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, 2H), 7,23 – 7,18 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,70 (t, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,14 (s, 3H)
[231] Os exemplos na seguinte Tabela foram sintetizados em analogia ao Exemplo 34a descrito acima, com o uso de diferentes intermediários. Os tempos de reação individuais variam.
Ren Exe Interme dim mpl diário Estrutura RMN de 1H ento o nº (INT) (%) RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,28 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,76 – 7,69 (m, 3H), 7,69 – 7,63 (m, 1H), 7,52 – 7,47 Int A7 34a 52 (m, 2H), 7,44 – 7,35 (m, ent 2 3H), 7,29 (dd, 2H), 7,23 – 7,18 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,70 (t, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,14 (s, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,28 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 – 7,68 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 – 7,44 (m, Int A7 35a 13 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), ent 1 7,26 (t, 2H), 7,20 – 7,14 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 3,74 (t, 1H), 1,46 (tt, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,70 –
Ren Exe Interme dim mpl diário Estrutura RMN de 1H ento o nº (INT) (%)
0,49 (m, 2H), 0,49 – 0,25 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 8,28 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 – 7,68 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 – 7,44 (m, 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), Int A7 35b 8 7,26 (t, 2H), 7,20 – 7,14 (m, ent 2 1H), 5,09 (d, 1H), 3,74 (t, 1H), 1,46 (tt, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,70 – 0,49 (m, 2H), 0,49 – 0,25 (m, 2H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,28 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76 – 7,69 (m, 3H), 7,65 (dt, 1H), 7,48 – 7,42 (m, 61 A9 74 3H), 7,42 – 7,35 (m, 2H), 7,30 – 7,25 (m, 2H), 7,22 – 7,17 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 3,61 (dt, 1H), 2,68 (dq, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,31 (d, 3H)
Ren Exe Interme dim mpl diário Estrutura RMN de 1H ento o nº (INT) (%)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,29 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 3H), 7,69 – 7,64 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), A11- 7,44 – 7,36 (m, 2H), 7,27 (d, 62 50 trans 1H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,58 (dt, 1H), 2,67 (dq, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,31 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 7,89 (dd, 1H), 7,79 – 7,68 (m, 5H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,19 (d, 76 A11-cis 40 1H), 7,17 – 7,13 (m, 1H), 7,08 (ddd, 1H), 5,24 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,01 (p, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,35 (d, 1H), 8,19 (d, 0H), 7,87 (dd, 1H), 7,80 – 7,73 86 A13-cis 35 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,54 – 7,48 (m, 1H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,37 – 7,28 (m, 3H), 5,58 (d, 1H), 4,09 (s,
Ren Exe Interme dim mpl diário Estrutura RMN de 1H ento o nº (INT) (%)
1H), 3,04 (p, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,20 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,40 (d, 1H), 7,87 – 7,76 (m, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,45 (ddd, 3H), 7,40 – 7,33 (m, 4H), 7,26 (tt, 1H), 4,07 (td, 1H), 91 A21 42 3,62 (ddd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,96 (q, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,51 (ddd, 1H), 1,22 (dp, 1H), 0,40 (t, 3H)
RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,10 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,64 – 7,58 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (dd, 2H), A13- 93 19 7,31 (d, 1H), 7,26 – 7,18 (m, trans 4H), 5,68 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 2,72 (dq, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 0,97 – 0,77 (m, 1H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,28 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), A15- 99 13 7,75 – 7,72 (m, 2H), 7,71 trans (dd, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,43 – 7,34 (m, 5H), 6,85 – 6,79
Ren Exe Interme dim mpl diário Estrutura RMN de 1H ento o nº (INT) (%) (m, 2H), 5,03 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,59 (dt, 1H), 2,65 (dt, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,31 (d, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 – 7,74 (m, 3H), 7,72 A17- (dt, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 114 25 trans 3H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 2,70 (dq, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,31 (d, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 – 7,73 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,52 122 A19 47 (d, 1H), 7,45 – 7,37 (m, 3H), 6,27 (dd, 1H), 5,11 (d, 1H), 3,79 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,67 2,59 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,30 (d, 3H)
[232] Exemplos 95 e 96 (2-(((2R,3R,4S)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamoil)ciclopropan-1-ílio (exemplo 95) e N-((2R,3R)-4,4-difluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (exemplo 96)
[233] Etapa 1: Em um vaso seco, intermediário C1 – ent 1 (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em THF seco (3,3 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até -78 °C e uma solução de LDA (1 M em THF/heptanos/etilbenzeno, 1,32 ml, 4,0 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (NFSI, 229 mg, 0,726 mmol, 2,2 eq.) dissolvida em THF seco (1,7 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada por duas horas em -78 °C antes das quantidades adicionais de LDA (330 µl, 1 eq.) e NFSI (100 mg, 1 eq.) terem sido adicionadas subsequentemente. Após agitação por mais 30 min em -78 °C, a reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada e acetato de etila foi adicionado após agitação por 5 minutos. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) e HPLC prep. subsequente (gradiente de água/acetonitrila) para obter exemplo 95 (25,5 mg, 0,054 mmol, 16%) e exemplo 96 (3,0 mg, 0,006 mmol, 2%) como sólidos brancos.
[234] Exemplo 95: RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,07 (d, 1H), 7,76 (dd, 0,7 Hz, 1H), 7,67 – 7,50 (m, 2H), 7,58 – 7,45 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,41 – 7,06 (m, 6H), 6,31 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,98 (dq, 1H), 1,44 (tt, 1H), 0,86 (dtd, 2H).
[235] Exemplo 96: RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,10 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,43 – 7,19 (m, 5H), 7,28 – 7,11 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,88 (dddd, 1H), 1,51 (tq, 1H), 1,05 (tq, 1H), 0,96 – 0,74 (m, 2H).
[236] Exemplo 100: 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- il)-2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida
[237] Etapa 1: A uma solução agitada de intermediário A6 (1 g, 3,08 mmol, 1,0 eq) em metanol (30 ml), Pd-C (820 g, 10%, úmido) foi adicionado e a reação foi agitada com balão de hidrogênio por 2 h em RT. Após conclusão (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,2), a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e lavada 2-3 vezes com MeOH. O filtrado foi concentrado para obter a trans-4-amino-5-metil-5-fenilpirrolidin-2-ona desejada como sólido esbranquiçado (0,693 g, 94%).
[238] Etapa 2: A uma solução agitada de ácido 2,2-difluoropropanoico (0,304 g, 2,759 mmol, 1,5 eq) em DMF (10 ml), DIPEA (1,6 ml, 9,14 mmol, 5,0 eq), HATU (1,4 g, 3,678 mmol, 2,0 eq), e trans-4-amino-5-metil-5-fenilpirrolidin-2-ona (350 mg,1,839 mmol, 1 eq) foi adicionada em condição gelada e a reação foi agitada em RT por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água gelada (3 x 25 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH-DCM) para fornecer 2,2-difluoro-N-(trans-2-metil-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,350 g, 67%).
[239] Etapa 3: Uma solução agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-2-metil-5-oxo- 2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,250 g,0,885 mmol, 1 eq), 1-(4-fluorofenil)-5- iodo-1H-indazol (0,359 g, 1,0627 mmol, 1,2 eq), K3PO4 (0,376 g, 1,770 mmol, 2 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi desgaseificada com argônio por 30 min. N,N'- dimetiletilenodiamina (0,032 g, 0,354 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,033 g, 0,177 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 72 h em 90 °C em um tubo vedado. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e lavada 2-3 vezes com dioxano. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH em DCM) para fornecer 2,2-difluoro-N- (trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)propanamida (0,046 g, 11%) como sólido esbranquiçado.
[240] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)  9,49 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,78-7,73 (m, 3 H), 7,49-7,30 (m, 9 H), 4,53-4,49 (m ,1 H), 3,00-2,93 (m, 1 H), 2,47-2,42 (m, 1 H), 1,78 (t, J = 19,52 Hz ,3 H), 1,44 (s, 3H).
[241] Exemplo 101: N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[242] Etapa 1: A uma solução agitada de trans-4-amino-5-metil-5- fenilpirrolidin-2-ona (350 mg,1,84 mmol, 1 eq) em DMF (10 ml), TEA (1,2 ml, 9,14 mmol, 5,0 eq), cloreto de ciclopropanocarbonila (288 mg, 2,76 mmol, 1,5 eq) foi adicionado em condição gelada e a mistura de reação foi agitada em RT por 2 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,3), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água gelada (3 x 25 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH-DCM) para fornecer N-(trans-2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (350 mg, 74%).
[243] Etapa 2: Uma solução agitada de N-(trans-2-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g,0,967mmol, 1 eq), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (0,393 g, 1,16 mmol, 1,2 eq), K3PO4 (0,410 g, 1,93 mmol, 2 eq) em 1,4-dioxano (10 ml) foi desgaseificada com argônio por 30 min. N,N'-dimetiletilenodiamina (0,034 g, 0,387 mmol, 0,4 eq) e CuI (0,037 g, 0,193 mmol, 0,2 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 72 h em 90 °C em um tubo vedado. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, sistema de TLC 5% de MeOH em DCM, Rf-0,4), a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e lavada 2-3 vezes com dioxano. A camada orgânica combinada foi concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna (230-400 mesh de gel de sílica; 0 a 2% de MeOH em DCM) para fornecer N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (0,046 g, 10%) como sólido esbranquiçado.
[244] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)  8,81 (d, J = 8,88 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,79-7,74 (m, 3 H), 7,52 (s, 1 H), 7,48-7,32 (m, 8 H), 4,50-4,45 (m ,1 H), 2,91- 2,85 (m, 1 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 1,66-1,63 (m, 1 H), 1,44 (s, 3H), 0,69 (d, J = 6,2 Hz, 4 H) .
[245] Exemplo 121 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida.
[246] Etapa 1: Síntese de 3-ciclopropil-2-(nitrometil)propanoato de metila. A uma solução agitada de 3-nitropropanoato de metila (15 g, 112,74 mmol) em THF (105 ml) foi adicionado LDA (2 M em THF, 112,7 ml, 225,5 mmol) em -78 °C e a solução resultante foi agitada por 1 h na mesma temperatura. (Bromometil)ciclopropano (21,28 ml, 225,5 mmol) foi adicionado em -78 °C. Permitiu-se, gradualmente, que a mistura de reação alcançasse rt e a agitação continuou por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NH 4Cl aquoso a 0 °C. As camadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída com acetato de etila (600 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica,
6-8% de acetato de etila-hexanos como eluente) para fornecer 3-ciclopropil-2- (nitrometil)propanoato como óleo marrom.
[247] Etapa 2: Síntese de rac-(3S,4S,5R)-3-(ciclopropilmetil)-1-(4- metoxibenzil)-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona. A uma solução agitada de benzaldeído (6,07 ml, 60,09 mmol) em tolueno (112,5 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (8,24 g, 60,09 mmol) em rt e agitado por 2 h. 3-ciclopropil-2-(nitrometil)propanoato de metila (7,5 g, 40,06 mmol) foi adicionado à mistura de reação seguida por ácido benzoico (7,34 g, 60,09 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 7-8 h em 70 °C. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada com água (200 ml), seguido por NaHCO3 saturado (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca com Na 2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 12-15% de acetato de etila em hexanos como eluente) para fornecer 4-rac-(3S,4S,5R)-3-(ciclopropilmetil)-1-(4-metoxibenzil)-4-nitro-5- fenilpirrolidin-2-ona (7,5 g, 49,1%) como óleo marrom.
[248] Etapa 3: rac-(3S,4S,5R)-3-(ciclopropilmetil)-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2- ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-3-(ciclopropilmetil)-1-(4- metoxibenzil)-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona (6 g, 15,77 mmol) em acetonitrila (120 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de CAN (25,93 g, 47,31 mmol) em água (120 ml) em 0 °C. A mistura de reação foi lentamente aquecida até 10-15°C e a agitação continuou por 3-4 h. Após conclusão da reação (monitorada por TLC, 30% de acetato de etila/hexano, Rf 0,3), a mistura foi diluída com acetato de etila (400 ml) e lavada com água (200 ml) seguido por salmoura (200 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 25-30% de acetato de etila em hexano como eluente) para fornecer rac-(3S,4S,5R)-3- (ciclopropilmetil)-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona (3,51 g, 85,6%) como um óleo incolor.
[249] Etapa 4: rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirrolidin- 2-ona. A uma solução agitada de rac-(3S,4S,5R)-3-(ciclopropilmetil)-4-nitro-5- fenilpirrolidin-2-ona (4 g, 15,36 mmol) em acetato de etila-metanol (360 ml, 2:1) foi adicionado HCl aquoso 6 N (118 ml) em 0 °C. Poeira de zinco (60,29 g, 922,04 mmol) foi adicionada em porções na mesma temperatura. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mesma foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 saturada em 0 °C, agitada por 1 h, filtrada sobre celite e lavada com acetato de etila-metanol (500 ml, 2:1). O filtrado foi concentrado para fornecer rac- (3S,4S,5R)-4-amino-3-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirrolidin-2-ona (3,53 g brutos, considerado como rendimento de 100%) como sólido esbranquiçado que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[250] Etapa 5: Síntese de (rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila. A uma suspensão agitada de rac- (3S,4S,5R)-4-amino-3-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirrolidin-2-ona (3,53 g brutos, 15,34 mmol) em THF-Água (1:1, 400 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (3,86 g, 46,04 mmol) em 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura. Dicarbonato de di-terc-butila (10,6 ml, 46,04 mmol) foi adicionado à mistura de reação em 0 °C e a agitação continuou por 16 h em rt. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) seguido por salmoura (300 ml). Após secar sobre Na2SO4 e concentrar, o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (com o uso de 100-200 mesh de gel de sílica; 1,5-2% de MeOH em DCM como eluente) para fornecer (rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)carbamato (3,52 g, 69,5%) como sólido esbranquiçado.
[251] Etapa 6: Síntese de cloridrato de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3- (ciclopropilmetil)-5-fenilpirrolidin-2-ona. A uma suspensão agitada de (rac- (2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato (2 g, 6,05 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano em 0 °C e a agitação continuou em rt por 16 h. Após conclusão da reação (monitorada por LCMS), a mistura foi concentrada e triturada com éter para fornecer cloridrato de rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirrolidin-2-ona (1,62 g, bruto) como sólido esbranquiçado.
[252] Etapa 7: Síntese de N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida. A uma solução agitada de cloridrato de
4-amino-3-(ciclopropilmetil)-5-fenilpirrolidin-2-ona (7) (1,62 g, 6,06 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado Et3N (2,54 ml, 18,21 mmol) em 0 °C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonila (0,56 ml, 6,06 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada e a agitação continuou em 0 °C-10 °C por 3 h. Após consumo completo do material de partida (monitorado por LCMS), a reação foi diluída com H2O, o precipitado formado foi filtrado e lavado com água gelada seguido por pentano-éter para fornecer N- (rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (1,41 g, 78%) como sólido esbranquiçado.
[253] Etapa 8: Acoplamento C-N foi realizado em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 7, Etapa 1, com o uso de N-(rac-(2R,3S,4S)-4- (ciclopropilmetil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida. Rendimento 53%.
[254] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,77 – 7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,33 (q, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,67 1,59 (m, 2H), 1,57 (ddd, 1H), 0,90 (ddt, 1H), 0,73 – 0,60 (m, 4H), 0,50 – 0,32 (m, 2H), 0,18 – 0,01 (m, 2H)
[255] Exemplo 127: N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo- 4-fenetil-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, diastereoisômero 2; e Exemplo 130: N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-4- fenetil-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, diastereoisômero 1
[256] Em um vaso seco, intermediário C1 – ent 1 (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em THF seco (3,3 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até - 78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,825 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, (2- iodoetil)benzeno (99,6 mg, 0,429 mmol, 1,3 eq.) dissolvido em THF seco (1,7 ml)
foi adicionado por gotejamento. Permitiu-se que a mistura esquentasse até -20° de um dia para o outro e fosse resfriada novamente até -60 °C antes de (2- iodoetil)benzeno (99,6 mg, 0,429 mmol, 1,3 eq.) e LDA (1 M em THF, 0,682 ml, 2,0 eq.) adicionais terem sido adicionados. Após agitação por 90 minutos em -60 °C, uma terceira quantidade de (2-iodoetil)benzeno (99,6 mg, 0,429 mmol, 1,3 eq.) seguida por LDA (1 M em THF, 0,34 ml, 1,0 eq.). A mistura foi agitada novamente de um dia para o outro em -20 °C e arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada nessa temperatura antes da mistura ter sido diluída com acetato de etila. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) e HPLC prep. subsequente (gradiente de água/acetonitrila) para obter o Exemplo 127 (N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-5-oxo-4-fenetil-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida segundo diastereoisômero de eluição, 6 mg, 0,011 mmol, 3%) e o exemplo 130 (N-((2R,3S)- 1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-4-fenetil-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida primeiro diastereoisômero de eluição, 12,0 mg, 0,021 mmol, 6%) como sólidos brancos.
[257] Exemplo 127: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,94 (d, 1H), 8,35 – 8,28 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 – 7,63 (m, 3H), 7,44 – 7,23 (m, 9H), 7,26 – 7,16 (m, 1H), 7,19 – 7,13 (m, 2H), 7,15 – 7,03 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,52 (ddd, 1H), 2,93 (tdd, 1H), 2,65 – 2,52 (m, 2H), 1,85 – 1,68 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,18 (s, 1H), 0,90 – 0,69 (m, 3H).
[258] Exemplo 128: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (ddd, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,54 7,48 (m, 1H), 7,43 7,36 (m, 2H), 7,36 7,28 (m, 4H), 7,26 (t, 2H), 7,23 7,14 (m, 4H), 5,21 (d, 1H), 4,22 (td, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,70 (td, 1H), 2,18 2,06 (m, 2H), 1,88 (dq, 1H), 1,58 (tt, 1H), 0,77 0,62 (m, 4H).
[259] Exemplos 128 N-(rac-(2R,3R,4R)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida e exemplo 129 N-((2R,3R,4S)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[260] Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, uma solução de intermediário A8 (2370 mg, 7,31 mmol) em acetonitrila (120 ml) foi adicionada ao iodeto de sódio (6570 mg, 43,8 mmol, 6 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante, cloreto de trimetilsilila (3,71 ml, 29,2 mmol 4,0 eq.) foi adicionado por gotejamento. Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada por gotejamento em etanol (142 ml) e filtrada sobre celite. O filtrado foi carregado em um cartucho de forte troca catiônica (SCX, 5 g), nivelado duas vezes com etanol (15 ml cada) e eluído com 2 M de NH3 em metanol (2x 10 ml). Esse procedimento foi repetido com o uso das frações que contêm produto duas vezes. As frações limpas foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo para obter rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-metil-5-fenilpirrolidin-2-ona (296 mg, 1,56 mmol, 21%) como uma resina incolor.
[261] Etapa 2: rac-(3S,4S,5R)-4-amino-3-metil-5-fenilpirrolidin-2-ona (328 mg, 1,72 mmol) e ácido ciclopropanocarboxílico (297 mg, 3,45 mmol, 2,0 eq.) foram dissolvidos em diclorometano (17,2 ml) em temperatura ambiente. Trietilamina (689 mg, 6,90 mmol, 4,0 eq.) foi adicionada por gotejamento à mistura que foi agitada até que todos os materiais de partida se dissolveram. Solução de anidrido propilfosfônico (≥50% em peso em acetato de etila, 2,57 ml, 4,31 mmol, 2,5 eq.) foi adicionada à reação e a agitação continuou em rt. Após 3h, o controle de reação (UPLC) mostrou consumo completo dos materiais de partida e a reação foi arrefecida bruscamente com solução de 1 M de Na2CO3. Após agitação por uma hora, o produto precipitou e foi filtrado, o que produz N-(rac-(2R,3S,4S)-4-metil-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (264 mg, 1,02 mmol, 59%) como um sólido branco. O material obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[262] Etapa 3: A uma suspensão de N-(rac-(2R,3S,4S)-4-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (263 mg, 1,02 mmol), trietilamina (206 mg, 2,04 mmol, 2,0 eq.) e 4-dimetilaminopiridina (12,4 mg, 0,102 mmol, 0,1 eq.) em acetonitrila (10 ml), uma solução de di-terc-butil-dicarbonato (244 mg, 1,12 mmol, 1,1 eq.) em acetonitrila (2 ml) foi adicionada em um tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida até 80 °C por 30 minutos e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Di-terc-butil-dicarbonato adicional (133 mg, 0,611 mmol, 0,6 eq.) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado e a agitação continuou em temperatura ambiente até que o controle de reação (UPLC) provou que a reação estava concluída (2 h). Diclorometano e solução de NaHCO3 saturada foram adicionados à reação, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (12 g de sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) e rac-(3S,4S,5R)-4-(ciclopropanocarbonilamino)-3-metil-2-oxo- 5-fenil-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (234 mg, 0,653 mmol, 64%) foi obtido como um sólido branco.
[263] Etapa 4: Em um vaso seco, rac-(3S,4S,5R)-4- (ciclopropanocarbonilamino)-3-metil-2-oxo-5-fenil-pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (80 mg, 0,223 mmol) foi dissolvido em THF seco (2,2 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até -78 °C e uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF, 0,446 ml, 0,446 mmol, 2,0 eq) foi adicionada cuidadosamente. Após agitação por 15 minutos em -78 °C, uma solução de N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (70,4 mg, 0,223 mmol, 1,0 eq) em THF (1 ml) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 45 min nessa temperatura, outra quantidade de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (35,0 mg, 0,111 mmol, 0,5 eq.) em THF (0,5 ml) foi adicionada e a agitação continuou por 30 min. A reação foi arrefecida bruscamente em -78 °C com o uso de solução de NH4Cl saturada, diluída com DCM e rapidamente despejada sobre uma frita hidrofóbica, antes que a mistura pudesse esquentar. A camada orgânica foi lavada com água e separada novamente. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (12 g de sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) para produzir (4R,5R)-4-(ciclopropanocarboxamido)-3-fluoro-3-metil-2-oxo-5- fenilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (47 mg, 0,125 mmol, 56%) como uma mistura de epímeros (3:1).
[264] Etapa 5: A uma solução de (4R,5R)-4-(ciclopropanocarboxamido)-3- fluoro-3-metil-2-oxo-5-fenilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (46,0 mg, 0,122 mmol) em diclorometano (1,22 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,094 ml, 1,22 mmol, 10,0 eq.) em temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos, o controle de reação (UPLC) provou que a reação estava concluída e a mistura foi arrefecida bruscamente com o uso de solução de NaHCO 3 saturada. DCM foi adicionado à mistura e as camadas foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica. Evaporação da camada orgânica gerou N-((2R,3R)-4-fluoro-4-metil-5- oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (27 mg, 0,098 mmol, 80%) como um óleo marrom que foi usado sem purificação adicional
[265] Etapa 6: Em um tubo vedado, N-((2R,3R)-4-fluoro-4-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (27,0 mg, 0,098 mmol), 1-(4- fluorofenil)-5-iodo-indazol (36,3 mg, 0,107 mmol, 1,1 eq.), K3PO4 (41,5 mg, 0,195 mmol, 2,0 eq) e CuI (3,7 mg, 0,020 mmol, 0,2 eq.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano desgaseificado (1 ml). À mistura, (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclo-hexandiamina (5,6 mg, 0,039 mmol, 0,4 eq.) foi adicionada e a reação foi aquecida até 100 °C de um dia para o outro e até 120 °C por 5 h. A reação foi arrefecida bruscamente com o uso de solução de NaHCO3 saturada e diluída com diclorometano. As camadas foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica e a camada aquosa foi lavada múltiplas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e o solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) e HPLC prep. subsequente (gradiente de água/acetonitrila) para obter o exemplo 128 N- ((2R,3R,4R)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (1,8 mg, 0,003 mmol, 4%) e o exemplo
129 N-((2R,3R,4S)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (5,8 mg, 0,012 mmol, 12%).
[266] Exemplo 128: RMN de 1H (DMSO-d6) δ:8,11 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,67 – 7,59 (m, 2H), 7,56 (dt, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,39 – 7,19 (m, 6H), 7,26 – 7,16 (m, 1H), 6,29 – 6,20 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (ddd, 1H), 1,69 (d, 3H), 1,47 (tt, 1H), 1,01 (dddd, 1H), 0,95 – 0,90 (m, 1H), 0,82 (m, 2H).
[267] Exemplo 129: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,69 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 – 7,67 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 – 7,30 (m, 4H), 7,26 (t, 2H), 7,22 – 7,13 (m, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,68 (ddd, 1H), 1,66 (tt, 1H), 1,54 (d, 3H), 0,77 – 0,65 (m, 3H), 0,58 (dtd, 1H)
[268] Exemplo 131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)- 1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida e exemplo 132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[269] Em um vaso seco, intermediário C1 – ent 1 (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em THF seco (3,3 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até - 78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,825 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, 1,1- difluoro-2-iodo-etano (82,4 mg, 0,429 mmol, 1,3 eq.) dissolvido em THF seco (1,7 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi aquecida até -40 °C e agitada de um dia para o outro nessa temperatura. Outra quantidade de 1,1-difluoro-2-iodo- etano (82,4 mg, 0,429 mmol, 1,3 eq.) foi adicionada e a mistura foi aquecida até - 20 °C. Nessa temperatura, a solução de NH4Cl saturada foi adicionada e a agitação continuou antes da mistura ter sido diluída com acetato de etila. Após as camadas terem sido separadas, os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (12 g de sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) para obter o exemplo 131 N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (9,0 mg, 0,017 mmol, 5%) e o exemplo 132 N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1- (4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (7,0 mg, 0,014 mmol, 4%) como sólidos brancos.
[270] Exemplo 131: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 – 7,64 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,56 – 7,21 (m, 6H), 7,36 – 7,07 (m, 3H), 5,24 (d, 1H), 4,25 (q, 1H), 2,97 (q, 1H), 2,54 – 2,34 (m, 1H), 1,25 (s, 2H), 0,81 – 0,52 (m, 3H).
[271] Exemplo 132: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,95 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,87 – 7,67 (m, 3H), 7,51 – 7,19 (m, 7H), 5,28 (s, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,22 – 3,02 (m, 1H), 2,25 – 2,02 (m, 1H), 1,24 (s, 2H), 0,96 – 0,63 (m, 4H).
[272] Exemplo 134 N-(rac-(2R,3S,4R)-4-etil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 5-il)-4-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[273] Etapa 1: Em um vaso seco, exemplo 46 (50 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,1 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até - 78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,267 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, iodoetano (25,0 mg, 0,160 mmol, 1,5 eq.) dissolvido em THF seco (0,5 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi aquecida até -60 °C e agitada por 90 minutos nessa temperatura. Então, a reação foi resfriada novamente até -78 °C antes de outra quantidade de Iodoetano (12,5 mg, 0,080 mmol, 0,75 eq.) dissolvido em THF seco (0,5 ml) ter sido adicionada. Após agitação por 1 h em -78 °C a reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada e diluída com diclorometano após agitação por 5 min. As camadas foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica. A camada orgânica foi lavada com água, separada novamente e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) e HPLC prep. subsequente (gradiente de água/acetonitrila) para obter exemplo 134 N-(rac-(2R,3S,4R)-4-etil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2- fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (6 mg, 0,012 mmol, 11%) como uma resina incolor.
[274] RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,36 – 7,33 (m, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,15 (td, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,33 (t, 1H), 1,72 – 1,63 (m, 2H), 1,54 (dq, 1H), 1,24 (s, 3H), 0,95 (d, 2H), 0,73 – 0,67 (m, 1H), 0,63 (qt, 2H), 0,59 – 0,50 (m, 1H).
[275] Exemplo 135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-7- fenil-6-azaspiro[3.4]octan-8-il)ciclopropanocarboxamida
[276] Em um vaso seco, intermediário C1 – ent 1 (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em THF seco (3,3 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até - 78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,825 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, 1,3- dibromopropano (93,3 mg, 0,462 mmol, 1,3 eq.) dissolvido em THF seco (1,7 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi resfriada novamente até -20 °C antes de quantidades adicionais de LDA (1 M em THF, 0,330 ml, 1,0 eq.) e 1,3- dibromopropano (71,8 mg, 0,355 mmol, 1,0 eq.) terem sido adicionadas. Após agitação por 15 minutos, outra quantidade de LDA (1 M em THF, 0,495 ml, 1,5 eq.) foi adicionada. Permitiu-se que a mistura esquentasse até temperatura ambiente novamente de um dia para o outro e fosse arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada. Agitação continuou por 5 minutos antes da mistura ter sido diluída com acetato de etila. Após as camadas terem sido separadas, os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (12 g de sílica,
gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) para obter o exemplo 135 N-((7R,8S)-6-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-7-fenil-6-azaspiro[3.4]octan- 8-il)ciclopropanocarboxamida (11 mg, 0,022 mmol, 7%), resina incolor.
[277] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,09 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,63 (ddd, 2H), 7,56 (dt, 1H), 7,43 – 7,39 (m, 2H), 7,35 – 7,30 (m, 3H), 7,28 – 7,24 (m, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 2H), 6,03 (d, 1H).
[278] Exemplo 137 N-(rac-(2R,3R,4S)-4-benzil-2-etil-4-fluoro-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[279] Etapa 1: Em um vaso seco, exemplo 106 (70 mg, 0,141 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,4 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até - 78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,352 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, N-fluoro- N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida (NFSI, 66,7 mg, 0,211 mmol, 1,5 eq.) dissolvida em THF seco (0,7 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada por 15 min em -78 °C e arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada. Após agitação por 5 min, a mistura foi diluída com acetato de etila e as camadas foram separadas. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica, gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente) para gerar o exemplo 137 N-(rac-(2R,3R,4S)-4-benzil-2-etil- 4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxopirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (4 mg, 0,008 mmol, 6%) como um óleo incolor.
[280] RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,19 (d, 1H), 7,67 (dd, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,39 – 7,34 (m, 3H), 7,32 (dd, 2H), 7,28 – 7,25 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 6,01 (t, 1H), 4,97 – 4,86 (m, 1H), 3,51 – 3,42 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,17 – 3,08 (m, 1H), 1,54 (qd, 2H), 1,42 (tt, 1H), 1,15 – 1,09 (m, 1H), 1,10 – 1,05 (m, 1H), 0,94 – 0,88 (m, 1H), 0,85 (dddd, 1H), 0,75 (t, 3H).
[281] Exemplo 138 N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- ((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida
[282] Exemplo 138 foi preparado em analogia à síntese descrita para o Exemplo 131 com o uso de 5-(bromometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol em vez de 1,1- difluoro-2-iodo-etano. Rendimento: 9%
[283] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 3H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 5H), 7,24 (t, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,41 (q, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (tt, 1H), 0,71 - 0,50 (m, 4H).
[284] Exemplo 139a N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- ((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida e exemplo 139b N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[285] Exemplos 139a e 139b foram preparados em analogia à síntese descrita para os exemplos 131 e 132 com o uso de 5,0 eq. de LDA e bromidrato de 4-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol em vez de 1,1-difluoro-2-iodo-etano. Rendimentos: 7% (139a) e 6% (139b).
[286] Exemplo 139a RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,06 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25 - 7,13
(m, 5H), 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,23 (dt, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,08 - 2,98 (m, 3H), 1,38 (tt, 1H), 1,05 - 0,93 (m, 2H), 0,79 (ddddd, 2H).
[287] Exemplo 139b RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,07 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 5H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,58 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 1,50 (tt, 1H), 1,16 - 1,07 (m, 2H), 0,94 - 0,81 (m, 2H).
[288] Exemplo 148 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida
[289] Etapa 1: Em um vaso seco, exemplo 46 (71 mg, 0,152 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,5 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até - 78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,379 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, 1,1- difluoro-2-iodo-etano (43,6 mg, 0,160 mmol, 1,5 eq.) dissolvido em THF seco (0,75 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi aquecida até -50°C e agitada por 45 minutos nessa temperatura. Então, outra quantidade de 1,1-difluoro-2-iodo- etano (11,4 mg, 0,110 mmol, 0,75 eq.) dissolvido em THF seco (0,5 ml) foi adicionada. Após agitação por 1 h em -78 °C a reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada e diluída com diclorometano após agitação por 5 min. As camadas foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica. A camada orgânica foi lavada com água, separada novamente e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por meio de HPLC prep. (gradiente de água/acetonitrila) para obter o exemplo 148 N-(rac-(2R,3S,4S)-4- (2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-
3-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 mg, 0,0056 mmol, 3,7%) como uma resina incolor.
[290] RMN de 1H (clorofórmio-d3) δ: 8,07 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,60 – 7,56 (m, 2H), 7,50 (dt, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,29 – 7,25 (m, 4H), 7,23 – 7,18 (m, 3H), 6,43 (tdd, 1H), 5,91 (dd, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 2,50 – 2,39 (m, 1H), 2,39 – 2,27 (m, 1H), 1,43 – 1,37 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,97 (dddd, 1H), 0,86 (dddd, 1H), 0,83 – 0,77 (m, 1H), 0,74 (dddd, 1H).
[291] Exemplo 149 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4- fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida
[292] Etapa 1: Em um vaso seco, exemplo 121 (150 mg, 0,295 mmol) foi dissolvido em THF seco (3 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até -78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 0,737 ml, 2,5 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, iodometano (62,8 mg, 0,442 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada por 45 minutos nessa temperatura. Então, outra quantidade de iodometano (42 mg, 0,110 mmol, 1 eq.) foi adicionada. Após agitação por 1 h em -78 °C a reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada e diluída com diclorometano após agitação por 5 min. As camadas foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica. A camada orgânica foi lavada com água, separada novamente e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por meio de HPLC prep. (gradiente de água/acetonitrila) para obter o Exemplo 149 N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-4-metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (14,0 mg, 0,0268 mmol, 9%) como uma resina incolor.
[293] RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,44 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 4H), 7,23 (t, 2H), 7,15 (td, 1H), 5,23
(d, 1H), 4,34 (t, 1H), 1,85 (dd, 1H), 1,69 (ddd, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,13 (dd, 1H), 1,05 (tt, 1H), 0,71 (tdd, 1H), 0,68 - 0,58 (m, 2H), 0,55 (tdt, 1H), 0,45 - 0,36 (m, 2H), 0,08 - 0,05 (m, 2H).
[294] Exemplo 150 N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5- oxo-2-fenil-4-(tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[295] Etapa 1: Em um vaso seco, intermediário C1 – ent 1 (150 mg, 0,295 mmol) foi dissolvido em THF seco (4,7 ml) sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada até -78 °C e uma solução de LDA recentemente preparada (1 M em THF, 1,32 ml, 4 eq.) foi adicionada por gotejamento. Após agitação por 15 min em -78 °C, cloridrato de 2-(clorometil)-1,3-tiazol (67 mg, 0,396 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado como um sólido. A mistura foi por uma hora a -40 °C. Então, outra quantidade de LDA (1 M em THF, 0,165 ml, 1 eq.) seguida por cloridrato de 2-(clorometil)-1,3- tiazol (28,1 mg, 0,165 mmol, 0,5 eq.) foi adicionada. Após agitação de um dia para o outro em -40°C a reação foi arrefecida bruscamente com solução de NH 4Cl saturada e diluída com diclorometano após agitação por 5 min. As camadas foram separadas por meio de uma frita hidrofóbica. A camada orgânica foi lavada com água, separada novamente e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por meio de HPLC prep. (gradiente de água/acetonitrila) para obter o exemplo 150. N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-5-oxo-2-fenil-4-(tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (26,3 mg, 0,0477 mmol, 14%) como um sólido esbranquiçado.
[296] RMN de 1H (600 MHz, clorofórmio- d3) δ: 9,22 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 3H), 7,31- 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 5,09 (d, 1H), 4,72 (td, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,58 (td, 1H), 3,44 (dd, 1H), 1,56 (tt, 1H), 1,09 - 1,02 (m, 2H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
[297] Exemplo 151 N-((2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H- indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
[298] Etapa 1: A uma solução agitada de 1-(5-clorotiofen-2-il)etan-1-ona (20 g, 125 mmol, 1,0 eq) em EtOH (250 ml) em RT foram adicionados NaOAc (50,6 g, 625 mmol, 5,0 eq) e NH2OH.HCl (25,7 g, 375 mmol, 3,0 eq) e agitados por 16 h em 80 °C. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, diluída com H2O e o precipitado formado foi lavado com H2O (100 ml) e seco sob vácuo para obter oxima de (E)-1-(5-clorotiofen-2-il)etan-1-ona (20 g, 94%) como um líquido marrom.
[299] Etapa 2: A uma solução agitada de composto oxima de (E)-1-(5- clorotiofen-2-il)etan-1-ona (10 g, 57,14 mmol, 1,0 eq) em DCM (100 ml) em -40 °C foi adicionado TEA (9,2 ml, 68,57 mmol, 1,2 eq) e a mistura foi agitada por 15 min antes da adição de clorodifenilfosfino (13,8 g, 62,85 mmol, 1,1 eq). Permitiu-se, lentamente, que a reação esquentasse até rt e fosse agitada por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 ml), e extraída com DCM (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, 40-60% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) para obter o composto amida (E)-N-(1-(5-clorotiofen-2- il)etilideno)-P,P-difenilfosfínico (15 g, 73%) como um sólido marrom.
[300] Etapa 3: A uma solução agitada de composto amida (E)-N-(1-(5- clorotiofen-2-il)etilideno)-P,P-difenilfosfínica (15 g, 41,71 mmol, 1,0 eq) em THF (200 ml) em RT foram adicionados sob nitrogênio atmosfera Cu(OAc) 2 (0,377 g, 2,85 mmol, 0,05 eq), TPP (1,0 g, 4,16 mmol, 0,1 eq). A mistura foi agitada por 15 min antes da adição de fumarato de dietila (18 ml, 104 mmol, 2,5 eq) e pinacolborano (14,8 ml, 116 mmol, 2,8 eq). Agitação continuou por 16 h em RT. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 40-60% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) para obter o composto 2-(5-clorotiofen-2-il)- 1-(difenilfosforil)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etila (15 g, ~75%) como um sólido branco.
[301] Etapa 4: A uma solução agitada de composto 2-(5-clorotiofen-2-il)-1- (difenilfosforil)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etila (15 g, 30,80 mmol, 1,0 eq) em EtOH (150 ml) em RT foi adicionado HCl concentrado (15 ml) e agitado por 16 h em 90 °C. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, diluída com água (50 ml), basificada com NaHCO3 saturado (pH = 8) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 60-70% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) para obter o composto rac-(2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-2-metil- 5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etila (7,0 g, ~81%) como sólido branco.
[302] Etapa 5: A uma solução agitada de composto (2S,3S)-2-(5-clorotiofen- 2-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etila (7 g, 24,39 mmol, 1,0 eq) em THF/MeOH/H2O (1:1:1, 75 ml) em RT foi adicionado LiOH*H2O (1,7 g, 48,78 mmol, 2,0 eq) em Rt e a agitação continuou na mesma temperatura. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, diluída com água (30 ml) e extraída com Et2O (2 x 50 ml). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N (pH = 4-5), e o precipitado formado foi filtrado e seco para obter o composto ácido (2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (3,5 g, ~97%) como sólido branco.
[303] Etapa 6: A uma solução agitada de composto ácido rac-(2S,3S)-2-(5- clorotiofen-2-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (3,4 g, 13,12 mmol, 1,0 eq) em tolueno (70 ml) em RT foram adicionados TEA (2,0 ml, 13,78 mmol, 1,05 eq), DPPA (3,4 ml, 15,74 mmol, 1,2 eq). A agitação continuou por 2 h em 90 °C, a mistura foi, então, resfriada até RT, antes da adição de BnOH (3 ml, 26,25 mmol, 2,0 eq). A mistura resultante foi aquecida por 16 h até 120 °C. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 70-90% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) para obter o composto (rac-(2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-2-metil- 5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (2,0 g, ~41%) como um sólido esbranquiçado.
[304] Etapa 7: Uma solução agitada de composto (rac-(2S,3S)-2-(5- clorotiofen-2-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de benzila (2,0 g, 5,49 mmol, 1,0 eq) em HBr em AcOH (20 ml) em RT foi agitada por 2 h em RT. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc (4 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (Na 2SO4) e evaporadas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 70-80% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) para obter o composto rac-(4S,5S)-4-amino- 5-(5-clorotiofen-2-il)-5-metilpirrolidin-2-ona (1,0 g, ~41%) como um sólido esbranquiçado.
[305] Etapa 8: A uma solução agitada de composto rac-(4S,5S)-4-amino-5- (5-clorotiofen-2-il)-5-metilpirrolidin-2-ona (400 mg, 1,739 mmol, 1,0 eq) e ácido carboxílico de ciclopropano (224 mg, 2,608 mmol, 1,5 eq) em DMF (10 ml) em 0 °C sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados HATU (0,90 g, 2,608 mmol, 1,5 eq), DIPEA (0,9 ml, 5,217 mmol, 3,0 eq) e agitados por 16 h em RT. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 70-90% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) para obter o composto N-(rac(2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-2- metil-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (210 mg, ~40%).
[306] Etapa 9: A uma solução agitada de composto N-(rac(2S,3S)-2-(5- clorotiofen-2-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0,671 mmol, 1,0 eq) e composto 1-(4-fluorofenil)-5-iodo-1H-indazol (249 mg, 0,738 mmol, 1,5 eq) em dioxano (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados CuI (127 mg, 0,671 mmol, 1,5 eq), DMEDA (59 mg 0,671 mmol, 1 eq) e K 2CO3 (277 mg, 2,013 mmol, 3,0 eq) e agitados em 130 oC por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 70-90% de EtOAc em éter de petróleo como um eluente) seguido por HPLC prep para obter o Exemplo 151 N-((2S,3S)-2-(5- clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3- il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, ~53%).
[307] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,80- 7,76 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 1,64-1,61 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 0,72-0,6 (m, 4H).
[308] Os exemplos na seguinte Tabela foram sintetizados em analogia ao Exemplo 1 descrito acima, com o uso de diferentes intermediários.
Ex Rendi Interm em ment ediário Estrutura RMN de 1H plo o (INT) nº (%) RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 9,08 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 4 Int A3 12 7,72-7,69 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,24(s, 2H), 7,17(m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,26 (t,
Ex Rendi Interm em ment ediário Estrutura RMN de 1H plo o (INT) nº (%) 1H), 1,71 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 9,07 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,34-7,17 (m, 6H), 6,51 9 Int A3 10 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,71 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,13 (s, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6): δ= 9,08 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 4H), 7,41-7,34 10 Int A3 13 (m, 5H), 7,24(s, 2H), 7,17(m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,26 (t, 1H), 1,71 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
[309] Os exemplos na seguinte Tabela foram sintetizados em analogia ao Exemplo 5 descrito acima, com o uso de diferentes intermediários.
Ex Rendi Interm em ment ediário Estrutura RMN de 1H plo o (INT) nº (%) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, 1H), 8,30 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,79 – 7,69 (m, 4H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 3 Int A5 10 7,34 (t, 2H), 7,28 – 7,21 (m, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 1,68 (tt, 1H), 1,31 – 0,91 (m, 4H), 0,80 – 0,62 (m, 4H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,89 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,71 (ddd, 2H), 7,61 (dt, 1H), 7,41 – 7,36 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,27 – 7,21 (m, 1H), 30 Int A5 4 6,54 (dd, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,72 – 1,64 (m, 1H), 1,26 – 1,15 (m, 1H), 1,16 – 1,08 (m, 1H), 0,95 (q, 2H), 0,74 (ddd, 1H), 0,73 – 0,68 (m, 3H)
[310] Os exemplos na seguinte Tabela foram sintetizados em analogia ao Exemplo 7 descrito acima, com o uso de diferentes intermediários.
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,72 – 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,39 – Int A 4 6 31 7,35 (m, 2H), 7,22 (t, 2H), ent 1 7,17 – 7,11 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,39 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 – 7,68 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,38 – Int A 4 12 80 7,35 (m, 2H), 7,21 (t, 2H), ent 1 7,15 – 7,10 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,96 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 – 7,57 Int A 4 13 85 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,39 ent 1 – 7,36 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,38 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,72 – 7,67 (m, 2H), 7,62 – 7,57 (m, 1H), Int A 4 7,41 – 7,37 (m, 3H), 7,24 (t, 14 64 ent 1 2H), 7,18 – 7,13 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,25 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,74 – 7,67 (m, 1H), 7,60 Int A 4 (dd, 1H), 7,46 – 7,41 (m, 15 70 ent 1 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,51 – 4,45 (m, 1H), 3,50 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), Int A 4 16 60 7,40 – 7,37 (m, 2H), 7,25 (t, ent 1 2H), 7,20 – 7,14 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,25 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 – 7,68 (m, 2H), 7,61 – 7,57 (m, 1H), Int A 4 17 87 7,41 (dd, 1H), 7,39 – 7,36 ent 1 (m, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,15 – 7,10 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,53 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,19 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 – 7,57 (m, 1H), 7,42 Int A 4 18 73 (dd, 1H), 7,40 – 7,36 (m, ent 1 2H), 7,25 (t, 2H), 7,20 – 7,14 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,95 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 – 7,72 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 – Int A 4 21 77 7,57 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), ent 2 7,39 – 7,36 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,17 – 7,12 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 – 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,42 – Int A 4 7,35 (m, 3H), 7,23 (t, 2H), 22 80 ent 2 7,18 – 7,12 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,47 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,25 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,76 – 7,73 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 – Int A 4 24 78 7,57 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), ent 2 7,41 – 7,37 (m, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,10 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 – 7,75 (m, 1H), 7,72 – 7,67 (m, 2H), 7,61 – 7,56 (m, 1H), 7,41 – Int A 4 26 63 7,35 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), ent 2 7,17 – 7,11 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,45 (t, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,53 – 2,51 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,97 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 3H), 7,70 36 Int A7 86 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 a ent 1 – 7,35 (m, 4H), 7,23 (dd, 2H), 7,17 – 7,12 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,49 (t, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,97 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 3H), 7,70 36 Int A7 40 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 b ent 2 – 7,35 (m, 4H), 7,23 (dd, 2H), 7,17 – 7,12 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,49 (t, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,40 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76 – 7,71 (m, Int A7 37 71 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,44 (dd, ent 1 1H), 7,41 – 7,35 (m, 4H), 7,24 – 7,18 (m, 2H), 7,16 – 7,10 (m, 1H), 6,58 (dd, 1H),
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
5,59 (dd, 1H), 4,51 (t, 1H), 3,96 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,17 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,67 – 8,57 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,80 – 7,64 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 38 Int A7 44 7,42 – 7,35 (m, 4H), 7,25 a ent 2 (dd, 2H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,67 – 8,57 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,80 – 7,64 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 38 Int A7 92 7,42 – 7,35 (m, 4H), 7,25 b ent 1 (dd, 2H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,63 – 8,58 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 39 Int A7 88 7,46 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 a ent 1 (m, 4H), 7,25 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,63 – 8,58 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 39 Int A7 51 7,46 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 b ent 2 (m, 4H), 7,25 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,37 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 40 Int A7 98 7,77 – 7,71 (m, 2H), 7,70 a ent 1 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 4H), 7,24 (dd, 2H), 7,19 – 7,13 (m, 1H),
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
5,25 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,37 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 2H), 7,70 40 Int A7 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 62 b ent 2 – 7,35 (m, 4H), 7,24 (dd, 2H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 – 7,71 (m, 3H), 7,73 – 41 Int A7 7,68 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 79 a ent 1 7,43 – 7,33 (m, 4H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,15 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,31 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 – 7,71 (m, 3H), 7,73 – 41 Int A7 7,68 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 35 b ent 2 7,43 – 7,33 (m, 4H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,15 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,02 (d, 1H), 8,96 – 8,91 (m, 1H), 8,77 – 8,72 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,21 – 8,16 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76 – 42 Int A7 7,73 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 89 a ent 1 7,55 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 4H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,55 (t, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,02 (d, 1H), 8,96 – 8,91 (m, 1H), 8,77 – 8,72 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,21 – 8,16 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76 – 42 Int A7 7,73 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 27 b ent 2 7,55 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 4H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,55 (t, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,23 (d, 1H), 9,00 (d, 2H), 8,31 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,73 (ddd, 3H), 7,70 (dd, 43 Int A7 96 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 – a ent 1 7,36 (m, 4H), 7,22 (t, 2H), 7,16 – 7,11 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,56 (dd, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,22 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,23 (d, 1H), 9,00 (d, 2H), 8,31 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,73 (ddd, 3H), 7,70 (dd, 43 Int A7 35 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 – b ent 2 7,36 (m, 4H), 7,22 (t, 2H), 7,16 – 7,11 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 4,56 (dd, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,22 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,81 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 – 7,65 (m, 5H), 7,45 44 Int A7 (dd, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 90 a ent 1 4H), 7,23 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,81 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 – 7,65 (m, 5H), 7,45 44 Int A7 (dd, 1H), 7,43 – 7,35 (m, 37 b ent 2 4H), 7,23 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,31 (t, 1H), 7,77 – 7,72 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,44 (dd, 45 Int A7 89 1H), 7,42 – 7,35 (m, 4H), a ent 1 7,23 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,49 (t, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,31 (t, 1H), 7,77 – 7,72 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,44 (dd, 45 Int A7 62 1H), 7,42 – 7,35 (m, 4H), b ent 2 7,23 (t, 2H), 7,18 – 7,12 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,49 (t, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,57 (d, 1H), 8,29 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 46 A9 26 2H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,39 (td, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,19 – 7,11 (m, 1H), 5,19 (d, 1H),
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº 4,04 (td, 1H), 2,78 – 2,70 (m, 1H), 1,57 (tt, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,74 – 0,58 (m, 4H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,21 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,73 (dt, 4H), 7,53 – 7,46 A13- (m, 1H), 7,45 – 7,32 (m, 47 43 trans 3H), 7,27 – 7,15 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,55 (d, 0H), 1,73 (t, 3H), 1,28 (d, 3H) RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,76 – 7,72 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,43 60 A9 30 – 7,34 (m, 4H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 7,20 – 7,14 (m, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,27 (td, 1H), 2,89 (dq, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,31 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,56 – 7,48 (m, 1H), 7,43 – 7,36 A11- 63 55 (m, 2H), 7,17 – 7,07 (m, trans 3H), 6,97 (ddt, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,01 (td, 1H), 2,76 – 2,68 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,57 (tt, 1H), 1,23 (d, 3H), 0,74 0,58 (m, 4H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,60 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,77 – 7,70 (m, 3H), 7,68 (dt, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 64 A9 28 7,34 – 7,29 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,16 – 7,10 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,34 (td, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,92 (dq, 1H), 1,26 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 9,07 – 8,99 (m, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,23 8,18 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 – 7,71 (m, 65 A9 44 2H), 7,70 (dt, 1H), 7,57 – 7,51 (m, 2H), 7,43 – 7,36 (m, 4H), 7,24 (dd, 2H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,32 (td, 1H), 2,92 (dq, 1H), 1,32 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45 (d, 1H), 9,00 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,78 – 7,69 (m, 4H), 7,68 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 2H), 66 A9 35 7,36 – 7,32 (m, 2H), 7,24 – 7,19 (m, 2H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,40 (td, 1H), 3,02 – 2,94 (m, 1H), 1,30 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 – A11- 67 43 7,36 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), trans 7,17 – 7,10 (m, 2H), 6,98 (dt, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,23 (td, 1H), 2,94 – 2,78 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,31 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,10 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (dt, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 2H), 7,71 A11- (dd, 1H), 7,57 – 7,51 (m, 68 54 trans 2H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,19 – 7,10 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,30 (td, 1H), 2,90 (dq, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,32 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47 9,42 (m, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,78 – 7,73 (m, 2H), 7,76 – 7,69 A11- (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,48 69 23 trans (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,18 – 7,07 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 4,39 (td, 1H), 2,97 (dq, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,30 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,76 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (ddd, 1H), 7,79 – 7,71 (m, 3H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), A11- 7,18 (d, 1H), 7,14 – 7,09 (m, 70 52 cis 1H), 7,07 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,35 (ddd, 1H), 3,04 (p, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,78 – 1,68 (m, 1H), 1,11 (d, 3H), 0,80 – 0,73 (m, 1H), 0,76 – 0,70 (m, 2H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 0H), 9,01 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,79 – 7,71 (m, 4H), 7,44 – 7,36 (m, 2H), 7,26 – 7,21 A11- 71 49 (m, 2H), 7,20 – 7,15 (m, cis 1H), 7,08 (ddt, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,52 (td, 1H), 3,16 (p, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,28 (d, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,16 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,79 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,81 – 7,67 (m, 6H), 7,44 – 7,36 (m, A11- 2H), 7,23 – 7,13 (m, 3H), 72 48 cis 7,07 – 7,02 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,57 (td, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,12 (p, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,11 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,28 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,27 (dt, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,78 – 7,71 A11- (m, 3H), 7,54 (ddd, 1H), 73 45 cis 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 7,21 – 7,16 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,62 (ddd, 1H), 3,19 (p, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,53 (d, 1H), 9,00 (dd, 1H), 9,90 – 6,59 (m, 0H), 8,32 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,79 – A11- 7,69 (m, 6H), 7,44 – 7,36 74 49 cis (m, 2H), 7,25 – 7,16 (m, 3H), 7,06 (dd, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,62 (td, 1H), 3,24 – 3,16 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,15 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,59 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,78 – 7,71 (m, 3H), 7,69 (dt, 1H), 7,46 (dd, A11- 1H), 7,43 – 7,31 (m, 2H), 75 86 trans 7,16 – 7,07 (m, 3H), 6,97 – 6,92 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,32 (td, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,90 (dq, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,26 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,81 – 7,69 (m, 4H), 7,47 – 7,35 (m, 2H), A11- 7,29 7,16 (m, 2H), 7,16 – 77 54 cis 7,10 (m, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,41 (td, 1H), 3,16 (p, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,81 (t, 3H), 1,08 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,82 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), A13- 78 41 7,97 (d, 1H), 7,82 – 7,73 (m, cis 4H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 – 7,38 (m, 2H), 7,38 – 7,26
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
(m, 4H), 5,50 (d, 1H), 4,49 (ddd, 1H), 3,03 (p, 1H), 1,68 (tt, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,77 – 0,67 (m, 4H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,58 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,83 – 7,69 (m, 4H), 7,52 (dt, 1H), 7,46 A13- 79 54 – 7,35 (m, 2H), 7,38 – 7,25 cis (m, 3H), 5,62 (d, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,22 3,11 (m, 1H), 1,82 (t, 3H), 1,11 – 1,01 (m, 4H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,17 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 – 7,70 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 – 80 A9 33 7,35 (m, 2H), 7,35 – 7,29 (m, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,20 – 7,12 (m, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,12 (q, 1H), 2,87 (dq, 1H), 1,73 (t, 3H), 1,26 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,16 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 – A11- 81 62 7,35 (m, 2H), 7,15 – 7,08 trans (m, 3H), 6,98 (dt, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,14 – 4,04 (m, 1H), 2,85 (dq, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,73 (t, 3H), 1,26 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 – 7,71 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (dd, A15- 82 23 1H), 7,40 (t, 2H), 7,29 (d, trans 2H), 6,79 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 4,26 (td, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,87 (dq, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,31 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,79 – 7,73 (m, 2H), 7,75 – A15- 83 18 7,70 (m, 2H), 7,67 (dt, 1H), trans 7,43 (dd, 1H), 7,43 7,36 (m, 2H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 6,79 – 6,73 (m, 2H), 6,56 (d,
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
1H), 5,30 (d, 1H), 4,33 (td, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,90 (dq, 1H), 1,26 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,08 – 9,02 (m, 2H), 8,74 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (ddd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,78 – 7,72 (m, 2H), 7,69 A15- (dt, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 84 30 trans 7,50 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,33 – 7,28 (m, 2H), 6,81 – 6,76 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 4,32 (tdd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,89 (dq, 1H), 1,32 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,39 (d, 1H), 8,99 (dd, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,76 – 7,73 (m, A15- 3H), 7,71 (td, 1H), 7,68 (dd, 85 30 trans 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,29 – 7,24 (m, 2H), 6,79 – 6,73 (m, 2H), 5,36 (d, 1H), 4,40 (td,
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
1H), 3,63 (d, 3H), 2,97 (dq, 1H), 1,30 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,35 (d, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (dt, 1H), 8,00 (t, 1H), A13- 87 42 7,83 – 7,74 (m, 4H), 7,58 – cis 7,50 (m, 2H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,33 (dtd, 3H), 5,71 (d, 1H), 4,77 – 4,71 (m, 1H), 3,19 (p, 1H), 1,12 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,73 (d, 1H), 9,00 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (tq, 4H), 7,71 (t, 1H), A13- 88 41 7,53 – 7,47 (m, 1H), 7,44 – cis 7,34 (m, 3H), 7,34 – 7,28 (m, 2H), 5,80 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,24 – 3,16 (m, 1H), 1,12 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,89 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,08 (dt, 1H), 7,86 – 7,78 (m, 4H), 7,51 (ddd, 1H), 7,48 – 7,41 (m, 3H), 7,39 – 89 A21 41 7,34 (m, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,19 7,13 (m, 1H), 4,45 (td, 1H), 4,14 (td, 1H), 3,20 – 3,09 (m, 2H), 3,05 (dd, 1H), 1,47 (ddd, 1H), 1,24 (dp, 1H), 0,52 (t, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,26 (d, 1H), 8,98 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 7,85 – 7,79 (m, 3H), 7,76 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 – 7,39 (m, 3H), 7,38 – 7,33 (m, 2H), 7,29 – 90 A21 55 7,23 (m, 2H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 4,47 (td, 1H), 4,20 (td, 1H), 3,27 – 3,20 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 1,41 (ddt, 1H), 1,26 – 1,15 (m, 1H), 0,46 (t, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,16 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (dt, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 3H), 7,58 – A13- 92 73 7,50 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), trans 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (td, 1H), 7,18 (t, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,01 (dq, 1H), 1,34 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,99 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,98 – 7,95 (m, 1H), 7,81 – 7,72 (m, 3H), 7,48 (dt, 1H), A13- 94 12 7,43 – 7,38 (m, 2H), 7,35 cis (dd, 1H), 7,30 (dd, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,13 (dd, 1H), 1,08 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 – 7,71 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,45 – A15- 7,35 (m, 2H), 7,32 – 7,23 97 60 cis (m, 2H), 6,92 – 6,83 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 4,41 (td, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,13 (p, 1H), 1,80 (t, 3H), 1,09 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,78 – 7,70 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,48 – 7,35 (m, 3H), A15- 98 24 7,29 – 7,20 (m, 2H), 6,83 – trans 6,74 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 4,11 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,84 (dq, 1H), 1,73 (t, 3H), 1,26 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,48 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,84 – 7,77 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (t, 10 2H), 7,20 (t, 1H), 6,64 (d, A21 33 4 1H), 4,43 (td, 1H), 4,14 (td, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,19 – 3,11 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H), 1,38 (dtd, 1H), 1,14 (dp, 1H), 0,41 (t, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,84 – 7,80 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,48 – 7,41 (m, 3H), 7,38 – 7,33 10 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,23 – A21 25 5 7,17 (m, 1H), 4,40 (td, 1H), 4,12 (td, 1H), 3,14 – 3,10 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,46 (dtd, 1H), 1,23 (dp, 1H), 0,51 (t, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,39 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,84 – 7,78 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,48 – 7,38 (m, 3H), 7,34 – 7,28 (m, 4H), 7,23 10 A21 46 (dq, 1H), 4,20 (td, 1H), 3,98 6 (td, 1H), 3,02 (qd, 2H), 2,92 (dt, 1H), 1,45 (td, 1H), 1,39 (dtd, 1H), 1,18 (dq, 1H), 0,73 – 0,63 (m, 4H), 0,42 (t, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,90 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,86 – 7,77 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,49 – 7,38 (m, 3H), 10 7,31 (d, 4H), 7,23 (tt, 1H), A21 47 7 4,23 (td, 1H), 4,06 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 1,63 (t, 3H), 1,38 (dtd, 1H), 1,20 (dp, 1H), 0,48 (t, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,56 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,78 (ddd, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 10 A17- 7,44 – 7,40 (m, 2H), 6,96 (d, 27 8 trans 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,16 4,09 (m, 1H), 2,76 (dq, 1H), 1,58 (ddd, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,75 – 0,70 (m, 3H), 0,68 (td, 1H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,47 (d, 1H), 9,01 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H), 7,80 – 7,77 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,73 (td, 10 A17- 33 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,45 – 9 trans 7,39 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,48 (td, 1H), 3,02 (dq, 1H), 1,29 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,62 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 11 A17- 7,81 – 7,76 (m, 4H), 7,74 31 0 trans (dt, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,45 – 7,39 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,61 (d, 1H),
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
5,56 (d, 1H), 4,42 (td, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,94 (dq, 1H), 1,25 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,11 (d, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,76 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,22 (dt, 1H), 7,85 (d, 1H), 11 A17- 7,80 7,75 (m, 3H), 7,56 (dd, 36 1 trans 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 – 7,39 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,40 (td, 1H), 2,95 (dq, 1H), 1,32 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,54 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 – 7,68 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 7,42 – 7,35 (m, 2H), 11 A13- 32 7,33 (d, 1H), 7,19 (dt, 2H), 2 trans 5,81 (s, 0H), 4,04 (s, 0H), 2,85 (p, 1H), 1,55 (p, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,72 – 0,64 (m, 3H), 0,61 (s, 1H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,09 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 – 7,76 (m, 2H), 7,75 (d, 11 A17- 28 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,45 – 3 trans 7,39 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,35 (q, 1H), 2,91 (dq, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,55 (d, 1H), 8,32 (t, 1H), 7,80 – 7,73 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,48 – 7,44 (m, 11 2H), 7,44 – 7,40 (m, 2H), A19 51 5 6,15 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,21 (td, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,71 2,63 (m, 1H), 1,56 (ddd, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,72 – 0,65 (m, 4H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 11 8,33 (d, 1H), 7,80 – 7,73 (m, A19 35 6 3H), 7,71 (dt, 1H), 7,50 – 7,45 (m, 2H), 7,45 – 7,38 (m, 2H), 6,19 (d, 1H), 5,30
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
(d, 1H), 4,43 (td, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82 (dq, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,33 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,80 – 7,74 (m, 3H), 7,73 – 7,68 (m, 2H), 7,47 – 7,42 11 (m, 1H), 7,44 – 7,38 (m, A19 41 7 3H), 6,59 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,52 (td, 1H), 3,93 (d, 3H), 3,65 (d, 3H), 2,85 (dq, 1H), 1,27 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,10 (d, 1H), 9,04 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,21 (dt, 1H), 7,81 – 7,74 (m, 3H), 7,74 – 7,69 (m, 11 A19 29 1H), 7,57 – 7,52 (m, 1H), 8 7,52 – 7,46 (m, 2H), 7,45 – 7,38 (m, 2H), 6,21 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,49 (q, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (p, 1H), 1,34 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,41 (d, 1H), 8,99 (dd, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,80 – 7,68 (m, 11 5H), 7,48 – 7,38 (m, 4H), A19 44 9 6,23 (t, 1H), 5,41 (dd, 1H), 4,59 (td, 1H), 3,64 (d, 3H), 2,98 – 2,83 (m, 1H), 1,31 (dd, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,14 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,81 – 7,71 (m, 3H), 7,71 (d, 12 1H), 7,50 – 7,36 (m, 4H), A19 48 0 6,16 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,29 (td, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,78 (dq, 1H), 1,75 (t, 3H), 1,31 1,14 (m, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,18 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,81 – 7,76 (m, 3H), 7,74 (d, 12 A17- 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,44 – 35 3 trans 7,39 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,20 (q, 1H), 2,89 (dq, 1H), 1,77 (t, 3H), 1,26 (d, 3H)
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,76 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,83 – 7,76 (m, 3H), 7,72 (dd, 1H), 7,46 12 A17- 24 – 7,38 (m, 2H), 6,99 – 6,92 4 cis (m, 2H), 5,42 (d, 1H), 4,51 (ddd, 1H), 3,14 (p, 1H), 1,70 (tt, 1H), 1,11 (d, 3H), 0,80 – 0,67 (m, 4H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 9,45 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 – 7,74 (m, 12 A17- 3H), 7,67 (dd, 1H), 7,47 – 19 5 cis 7,37 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,56 (td, 1H), 3,22 (p, 1H), 1,82 (t, 3H), 1,09 (d, 3H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,54 8,49 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,78 – 7,71 (m, 3H), 13 A15- 7,67 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 33 3 trans 7,43 – 7,36 (m, 2H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 6,81 6,75 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,03 (td, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,71 (dq,
E xe Ren Interm m dim ediário Estrutura RMN de 1H pl ento (INT) o (%) nº 1H), 1,56 (tt, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,73 – 0,57 (m, 4H)
[311] Ensaio de ligação ao ligante de receptor de glicocorticoide humano (hGR) A linhagem celular de linfoblasto humano IM9 (ATCC, Bethesda, MD) foi cultivada em meio RPMI 1640 que contém 10% soro bovino fetal, penicilina (100 U/ml), estreptomicina (100 µg/ml) e 2 mM de l-glutamina em 37 °C e 7% de CO2 em uma incubadora umidificada. Células foram centrifugadas por 10 minutos em 1500 g e foram lavadas em PBS e repeletizadas. Células foram, então, ressuspensas em tampão de homogenização que consiste em: 10 mM de TES, 10 mM de molibdato de sódio, 1 mM de EDTA, pH 7,4, 20 mM de 2-mercaptoetanol e 10% de glicerol. Rompimento das células foi realizado através de cavitação de nitrogênio com o uso de 2 x 15 minutos em 600 a 750 psi de nitrogênio em um cavitador de N2 em 0 °C. A preparação de célula foi, então, centrifugada em 27000 g por 15 minutos, e o sobrenadante resultante (= citosol de células IM9) foi centrifugado em 103000 g por 60 minutos em 4 °C. A quantidade de proteína na fração de sobrenadante foi determinada com o uso de um kit de ensaio BCA e alíquotas foram liofilizadas em um banho de gelo seco e acetona, e armazenadas em -70 °C. Ensaios de ligação competitivos foram realizados em duplicatas em tampão de homogenização com um volume total de 200 µl. Com essa finalidade, 1 mg de citosol IM9, 0,05 µCi (1,5 nM) de 3H-dexametasona e compostos de Exemplo não identificados como compostos competidores em 1 µM foram misturados. A reação foi paralisada após incubação em 0 °C por 16 a 18 horas através da adição de 100 µl de uma mistura de carvão e dextrana (2% de carvão ativado, 0,5% de dextrana em 10 mM de Tris, 1 mM de EDTA, pH 7,4). Outra etapa de incubação a
0 °C por 10 minutos seguiu antes das amostras terem sido centrifugadas por 5 minutos em 8200 g. 100 µl do sobrenadante foram finalmente avaliados quanto à radioatividade por espectrometria de cintilação líquida, e porcentagem de inibição de ligação à 3H-dexametasona foi calculada.
[312] Agonista de GRE A linhagem celular de repórter CHO-Gal4/GR consistiu em uma linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Célula Cultures GmbH: ACC-110) que contém um gene de luciferase de vagalume sob o controle do domínio de ligação ao ligante de GR fundido ao domínio de ligação ao DNA (DBD) de GAL4 (GAL4 DBD-GR) estavelmente integrado em células de CHO. Essa linhagem celular foi estabelecida através de transfecção estável de células de CHO com um construto de repórter de GAL4-UAS-Luciferase. Em uma etapa subsequente, o domínio de ligação ao ligante do GR clonado em pIRES2-EGFP-GAL4 que contém o domínio de ligação ao DNA de GAL4 a partir de pFA-AT2 foi transfectado. Esse construto de fusão ativou a expressão de luciferase de vagalume sob o controle de uma sequência de ativação a montante (UAS) de GAL4 multimerizada. O sinal da luminescência emitida foi gravado por FLIPRTETRA. Isso permitiu a detecção específica de ativação induzida por ligante do GR e, portanto, a identificação de compostos com propriedades agonísticas. O repórter GAL4/UAS foi pré-misturado com um vetor que expressou constitutivamente Renilla luciferase, que serviu como um controle positivo interno para eficiência de transfecção. O meio de cultura completo para o ensaio foi: - 500 ml de mistura de DMEM F-12 (1:1) (N° de cat. LONZA: BE04-687F/U1) - 5 ml de 100 mM de Piruvato de Sódio (N° de cat. LONZA: BE12-115E) - 25 ml de 7,5% de Bicarbonato de Sódio (N° de cat. LONZA BE17-613E) - 6,5 ml de 1 M de Hepes (N° de cat. LONZA: BE17-737E) - 5 ml de 100X de Penicilina/Estreptomicina (N° de cat. LONZA DE17-602E) - 50 ml de Soro Bovino Fetal (N° de cat. Euroclone ECS 0180L) - 0,25 ml de 10 mg/ml de Puromicina (cat. InvivoGen: ant-pr-1 ) - 0,5 ml de 100 mg/ml de Zeocina (cat. InvivoGen: ant-zn-1)
Células CHO-Gal4/GR criopreservadas foram suspensas em meio completo e 5000 células/25 µl/poço foram semeadas nos poços de placas de ensaio de poliestireno de 384 poços (Thermo Scientific, nº de cat. 4332) e cultivadas a 37 °C, 5% de CO2 e 95% de umidade. Após 24 horas o meio de cultivo foi cuidadosamente removido e substituído por 30 µl de Opti-MEM (GIBCO, n° de cat. 31985062) como tampão de ensaio. Para testar os compostos uma curva de diluição de composto semilogarítmica de 8 pontos foi gerada em 100% de DMSO a partir de um estoque de 2 mM e compostos foram, então, diluídos 1:50 em Opti-MEM. 10 µl de compostos foram, então, adicionados aos poços que contêm 30 µl de Opti-MEM, o que resulta em uma faixa de concentração de ensaio final de 10 μM a 0,003 μM em 0,5% de DMSO. Compostos foram testados em 8 concentrações em pontos de dados quadruplicados. Células foram incubadas por 6 horas com compostos e beclometasona (Sigma, nº de cat. Y0000351) como composto de controle em 37 °C, 5% de CO2 e 95% de umidade em um volume total de 40 μl. Finalmente, as células foram lisadas com 20 μl de solução de Triton/luciferina e o sinal da luminescência emitida foi gravado em FLIPRTETRA por 2 minutos.
[313] A eficácia relativa de um composto (% de efeito) foi calculada com base no efeito completo do agonista beclometasona: - % de efeito = ((composto – min)/(max – min)) x 100 - [min = Opti-MEM apenas, max = beclometasona] Para calcular o fator de inclinação, mínimo, máximo e EC50 para cada composto, uma curva de resposta de concentração foi ajustada plotando-se a % de efeito vs. concentração de composto com o uso de uma equação de logística de 4 parâmetros: - y = A + (B-A)/(1+((10C)/x)D) - [A = y min, B = y max, C = logEC50, D = inclinação]
[314] Antagonista de GRE A linhagem celular de repórter CHO-Gal4/GR consistiu em uma linhagem celular de ovário de hamster chinês (CHO) (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Célula Cultures GmbH: ACC-110) que contém um gene de luciferase de vagalume sob o controle do domínio de ligação ao ligante de GR fundido ao domínio de ligação ao DNA (DBD) de GAL4 (GAL4 DBD-GR)
estavelmente integrado em células de CHO.
Essa linhagem celular foi estabelecida através de transfecção estável de células de CHO com um construto de repórter de GAL4-UAS-Luciferase.
Em uma etapa subsequente, o domínio de ligação ao ligante do GR clonado em pIRES2-EGFP-GAL4 que contém o domínio de ligação ao DNA de GAL4 a partir de pFA-AT2 foi transfectado.
Esse construto de fusão ativou a expressão de luciferase de vagalume sob o controle de uma sequência de ativação a montante (UAS) de GAL4 multimerizada.
O sinal da luminescência emitida foi gravado por FLIPRTETRA.
Isso permitiu a detecção específica de propriedades antagonísticas de compostos medindo-se a inibição induzida pelo ligante de GR ativado por beclometasona.
O repórter GAL4/UAS foi pré-misturado com um vetor que expressou constitutivamente Renilla luciferase, que serviu como um controle positivo interno para eficiência de transfecção.
O meio de cultura completo para o ensaio foi: - 500 ml de mistura de DMEM F-12 (1:1) (N° de cat.
LONZA: BE04- 687F/U1) - 5 ml de 100 mM de Piruvato de Sódio (N° de cat.
LONZA: BE12- 115E) - 25 ml de 7,5% de Bicarbonato de Sódio (N° de cat.
LONZA BE17- 613E) - 6,5 ml de 1 M de Hepes (N° de cat.
LONZA: BE17-737E) - 5 ml de 100X de Penicilina/Estreptomicina (N° de cat.
LONZA DE17- 602E) - 50 ml de Soro Bovino Fetal (N° de cat.
Euroclone ECS 0180L) - 0,25 ml de 10 mg/ml de Puromicina (cat.
InvivoGen: ant-pr-1 ) - 0,5 ml de 100 mg/ml de Zeocina (cat.
InvivoGen: ant-zn-1) Células CHO-Gal4/GR criopreservadas foram suspensas em meio completo e 5000 células/25 µl/poço foram semeadas nos poços de placas de ensaio de poliestireno de 384 poços (Thermo Scientific, nº de cat. 4332) e cultivadas a 37 °C, 5% de CO2 e 95% de umidade.
Após 24 horas o meio de cultivo foi cuidadosamente removido e substituído por 20 µl de Opti-MEM (GIBCO, n° de cat. 31985062) como tampão de ensaio.
Para testar compostos uma curva de diluição de composto semilogarítmica de 8 pontos foi gerada em 100% de DMSO a partir de um estoque de 2 mM e compostos foram, então, diluídos 1:50 em Opti-MEM. Para testar os compostos no modo de antagonista, 10 µl de compostos foram, então, adicionados aos poços que contêm 20 µl de Opti-MEM e incubados por 10 min. Após essa pré- incubação 10 µl do agonista de referência beclometasona (Sigma, nº de cat. Y0000351) em um EC50 de 2,5 nM foram adicionados, o que resulta em uma faixa de concentração de ensaio final de 10 μM a 0,003 μM em 0,5% de DMSO em um volume total de 40 μl. Compostos foram testados em 8 concentrações em pontos de dados quadruplicados. Células foram incubadas por 6 horas com compostos e mifepristona como composto de controle (Sigma, nº de cat. M8046) em 37 °C, 5% de CO2 e 95% de umidade. Finalmente, as células foram lisadas com 20 μl de solução de Triton/luciferina e o sinal da luminescência emitida foi gravado em FLIPRTETRA por 2 minutos.
[315] A eficácia relativa de um composto (% de efeito) foi calculada com base no efeito completo do antagonista mifepristona: - % de efeito = ((composto – min)/(max – min)) x -100 - [min = Opti-MEM apenas, max = mifepristona] Para calcular o fator de inclinação, mínimo, máximo e IC 50 para cada composto, uma curva de resposta de concentração foi ajustada plotando-se a % de efeito vs. concentração de composto com o uso de uma equação de logística de 4 parâmetros: - y = A + (B-A)/(1+((10C)/x)D) - [A = y min, B = y max, C = logIC50, D = inclinação]
[316] Tabela que resume dados biológicos:
IC50 ou IC50 ou EC50 EC50 A < 100 A < 100 nM, nM, % de inibição % de inibição B = 100 Composto B = 100 Composto Nº de hGR em 1 de hGR em 1 nM-1 Nº nM-1 µM µM µM, µM, C=1 C=1 µM-15 µM-15 µM µM 1 A 99 71 B n.d.
2 B 91 72 A n.d.
3 A 98 73 A n.d.
4 B 95 74 B n.d.
5 B 95 75 A n.d.
6 B 97 76 A n.d.
7 C 96 77 A n.d.
8 n.a. 12 82 B n.d.
9 n.a. 86 83 A n.d.
10 n.a. 100 84 B n.d.
12 n.a. 83 85 B n.d.
13 n.a. 20 86 A n.d.
14 n.a. 84 87 A n.d.
15 n.a. 87 88 A n.d.
16 n.a. 30 90 C n.d.
17 n.a. 80 91 C n.d.
IC50 ou IC50 ou EC50 EC50 A < 100 A < 100 nM, nM, % de inibição % de inibição B = 100 Composto B = 100 Composto Nº de hGR em 1 de hGR em 1 nM-1 Nº nM-1 µM µM µM, µM, C=1 C=1 µM-15 µM-15 µM µM 18 n.a. 29 92 A n.d.
21 n.a. 22 93 A n.d.
22 n.a. 18 94 A n.d.
24 n.a. 12 95 A n.d.
26 n.a. 28 96 A n.d.
30 n.a. 27 98 A n.d.
31 B n.d. 100 A n.d.
33 C n.d. 101 B n.d.
34a A n.d. 104 C n.d.
34b B n.d. 107 C n.d.
35a A n.d. 108 A n.d.
36a B n.d. 109 A n.d.
36b B n.d. 110 A n.d.
37 A n.d. 111 A n.d.
38a B n.d. 112 B n.d.
38b A n.d. 113 B n.d.
39a A n.d. 114 B n.d.
IC50 ou IC50 ou EC50 EC50 A < 100 A < 100 nM, nM, % de inibição % de inibição B = 100 Composto B = 100 Composto Nº de hGR em 1 de hGR em 1 nM-1 Nº nM-1 µM µM µM, µM, C=1 C=1 µM-15 µM-15 µM µM 40a A n.d. 120 C n.d.
40b B n.d. 121 A n.d.
41b C n.d. 123 A n.d.
42a A n.d. 124 A n.d.
42b B n.d. 125 A n.d.
43a A n.d. 126 A n.d.
43b C n.d. 127 B n.d.
44a A n.d. 128 B n.d.
44b B n.d. 129 A n.d.
45a A n.d. 130 B n.d.
45b B n.d. 131 B n.d.
46 A n.d. 132 A n.d.
47 A n.d. 133 B n.d.
60 B n.d. 134 B n.d.
61 B n.d. 135 A n.d.
62 B n.d. 136 A n.d.
63 B n.d. 137 A n.d.
IC50 ou IC50 ou EC50 EC50 A < 100 A < 100 nM, nM, % de inibição % de inibição B = 100 Composto B = 100 Composto Nº de hGR em 1 de hGR em 1 nM-1 Nº nM-1 µM µM µM, µM, C=1 C=1 µM-15 µM-15 µM µM 64 A n.d. 138 B n.d.
65 A n.d. 139a C n.d.
66 A n.d. 139b C n.d.
67 A n.d. 148 A n.d.
68 B n.d. 149 A n.d.
69 A n.d. 150 B n.d.
70 A n.d. 151 B n.d.
“n.a.”: não ativo nos ensaios com base em célula de GR, nem no modo agonístico nem no modo antagonístico.
“n.d.”: não determinado.
EXEMPLOS TEÓRICOS
[317] Os exemplos teóricos resumidos na seguinte Tabela poderiam ser sintetizados em analogia ao Exemplo 7 descrito acima. A pessoa versada na técnica saberia como selecionar intermediários adequados de modo a obter qualquer um dos exemplos teóricos mostrados na Tabela abaixo.
Exempl Exempl o o Estrutura Estrutura Teórico Teórico nº nº
48 49
142 143
144 145
146 147
Em qualquer uma das Tabelas acima, os compostos exemplificativos em que os substituintes que são conectados à pirrolidona central têm uma orientação relativa diferente, por exemplo, porção química de fenila e porção química de metila para cima (“ligação em negrito“, ) e porção química de amida para baixo (“ligação tracejada”, ) ou vice-versa, são o diastereoisômero “trans” que é uma mistura racêmica dos dois enantiômeros trans correspondentes.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a Fórmula geral (I) (I) caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila; -C1-6-alquileno-fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; - C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros) ou -C1-10-alquila; R1’ representa H; -C1-10-alquila; ou -C3-10-cicloalquila; R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)- C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-C1-6- alquileno-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C1-6-alquileno- (heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)1-2-C1-10-alquila; -S(=O)1-2-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)1-2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -S(=O)1- 2-fenila; -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-fenila; -S(=O)1-2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou -S(=O)1-2-C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); R3 e R3’ independentemente um do outro representam H; F; Cl; -C1-10-alquila; -C3-6-cicloalquila; -CH2-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 7 membros; -CH2- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -CH2-fenila; ou -CH2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); ou R3 e R3’ juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma C3-10-cicloalquila; ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros; R4 representa - fenila; -C1-6-alquileno-fenila; - heteroarila de 5 ou 6 membros; ou -C1-6-alquileno-(heteroarila de 5 ou 6 membros); A, X, Y e Z independentemente um do outro representam N ou CH; em que pelo menos um dentre R1’, R3 e R3’ não é H;
em que -C1-10-alquila e -C1-6-alquileno-, em cada caso, independentemente um do outro, é linear ou ramificado, saturado ou insaturado; em que -C1-10-alquila, -C1-6-alquileno-, -C3-10-cicloalquila e heterocicloalquila de 3 a 7 membros, em cada caso, independentemente um do outro, são não substituídos ou mono ou polissubstituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-6-alquila; -C(=O)-NH2; -C(=O)- NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O-C(=O)-C1-6-alquila; -O-C(=O)-O-C1-6-alquila; -O-(CO)- NH(C1-6-alquil); -O-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -O-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -NH2; -NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)2; -NH- C(=O)-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-O-C1-6-alquila; -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1- 6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6- alquil)-C(=O)-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-NH2; -N(C1-6-alquil)-C(=O)- NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2- C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(C1-6- alquil); -NH-S(=O)2N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-OH; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2- C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-O-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-NH2; -N(C1- 6-alquil)-S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -SCF3; - SCF2H; -SCFH2; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- OH; -S(=O)2-O-C1-6-alquila; -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6- alquil)2; -C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; fenila; heteroarila de 5 ou 6 membros; -O-C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -O- fenila; -O-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -C(=O)-C3-6-cicloalquila; -C(=O)- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -C(=O)-fenila; -C(=O)-(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-(C3-6-cicloalquil); -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -S(=O)2-fenila ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros); em que fenila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em cada caso, independentemente umas das outras, são não substituídas ou mono ou polissubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre -F; -Cl; -Br; -I; - CN; -C1-6-alquila; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCl2; -C1-4-alquileno-CF3; -C1-4- alquileno-CF2H; -C1-4-alquileno-CFH2; -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-OH; -C(=O)-OC1-
6-alquila; -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(C1-6-alquil); -C(=O)-N(C1-6- alquil)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-C1-6-alquila; -O- C3-6-cicloalquila; -O-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros); -NH2; -NH(C1-6-alquil); - N(C1-6-alquil)2; -NH-C(=O)-C1-6-alquila; -N(C1-6-alquil)-C(=O)-C1-6-alquila; -NH- C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(C1-6-alquil); -NH-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -N(C1-6-alquil)- C(=O)-NH(C1-6-alquil); -N(C1-6-alquil)-C(=O)-N(C1-6-alquil)2; -NH-S(=O)2-C1-6- alquila; -SCF3; -S-C1-6-alquila; -S(=O)-C1-6-alquila; -S(=O)2-C1-6-alquila; -S(=O)2- NH2; -S(=O)2-NH(C1-6-alquil); -S(=O)2-N(C1-6-alquil)2; -C3-6-cicloalquila; -C1-4- alquileno-C3-6-cicloalquila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; -C1-4-alquileno- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros); fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros; na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo; desde que os seguintes compostos sejam excluídos: Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-4-carboxílico; e Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma estereoquímica de acordo com a Fórmula geral (II) ou (VI)
.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A representa N, X representa CH, Y representa CH; e Z representa CH; ou A representa N, X representa N, Y representa CH; e Z representa CH; ou A representa N, X representa CH, Y representa N; e Z representa CH; ou A representa N, X representa CH, Y representa CH; e Z representa N; ou A representa N, X representa N, Y representa N; e Z representa CH; ou A representa N, X representa N, Y representa CH; e Z representa N; ou A representa N, X representa CH , Y representa N; e Z representa N; ou A representa N, X representa N, Y representa N; e Z representa N; ou A representa CH, X representa CH, Y representa CH; e Z representa CH; ou A representa CH, X representa N, Y representa CH; e Z representa CH; ou A representa CH, X representa CH, Y representa N; e Z representa CH; ou A representa CH, X representa CH, Y representa CH; e Z representa N; ou A representa CH, X representa N, Y representa N; e Z representa CH; ou A representa CH, X representa N, Y representa CH; e Z representa N; ou A representa CH, X representa CH , Y representa N; e Z representa N; ou A representa CH, X representa N, Y representa N; e Z representa N.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila; e/ou R1’ representa H, CH3 ou ciclopropila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila; -C(=O)-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-C1-6- alquileno-C3-10-cicloalquila; -C(=O)-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); -C(=O)-
(heteroarila de 5 ou 6 membros); -S(=O)2-C1-10-alquila; -S(=O)2-C3-10-cicloalquila; - S(=O)2-C1-6-alquileno-C3-10-cicloalquila; -S(=O)2-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros); ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 ou 6 membros).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 e R3’ representam, ambos, -C1-10-alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 representa -fenila; ou heteroarila de 5 ou 6 membros.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -OCH3, -CH3, -CF3, -CN e ciclopropila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 representa -C(=O)-C1-10-alquila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl e -Br; -C(=O)-ciclopropila não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3; -C(=O)-2-tetra-hidrofuranila não substituída; -C(=O)-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila e isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3; -S(=O)2-C1-10-alquila não substituída;
-S(=O)2-ciclopropila não substituída; -S(=O)2-CH2-ciclopropila não substituída; -S(=O)2-2-tetra-hidrofuranila não substituída; ou -S(=O)2-(heteroarila de 5 a 6 membros), em que a dita heteroarila de 5 a 6 membros é selecionada dentre o grupo que consiste em tiazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1,2,5-oxadiazolila e isotiazolila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O e -OCH3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 e R3’ representam, ambos, -CH3.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3; heteroarila de 5 a 6 membros selecionada dentre o grupo que consiste em piridila, pirazolila e pirimidinila, em que, em cada caso, a dita heteroarila de 5 a 6 membros é não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em =O, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN e -OCH3.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 representa fenila, não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -CH3 e -OCH3; e/ou R1’ representa H, CH3 ou ciclopropila; e/ou R2 representa -C(=O)-C1-6-alquila; -C(=O)-ciclopropila; ou -C(=O)- (heteroarila de 5 a 6 membros), não substituída ou mono ou dissubstituída por substituintes, independentemente um do outro, selecionados dentre o grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -CH3; e/ou R4 representa fluoro-fenila ou N-metil-2-oxo-piridila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em Amida de ácido N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 1 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico Amida de ácido N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 2 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-oxo-6- 3 fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico 2,2-difluoro-N-[(2S,3R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 4 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il]-4-oxo-6- 5 fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 6 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-2-carboxílico Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 7 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-isoxazol-3-carboxílico N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H-indazol-5-il]-5- 8 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H-indazol-5-il]-5- 9 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida 2,2-difluoro-N-[(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4,4-dimetil-5- 10 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 12 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 13 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-oxazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 14 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 15 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 16 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 17 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-4-carboxílico
Amida de ácido N-[(2R,3S)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 18 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 21 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-oxazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 22 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-isoxazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 24 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3R)-4,4-dimetil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 26 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-5-metil-tiazol-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H- 30 indazol-5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]- ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin- 31 5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin- 32 5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(6R,7S)-5-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin- 33 5-il]-4-oxo-6-fenil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]-ciclopropanocarboxílico
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 34a fenilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 34b fenilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 35a fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanossulfonamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 35b fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanossulfonamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 36a fenilpirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 36b fenilpirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 37 fenilpirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 38a fenilpirrolidin-3-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 38b fenilpirrolidin-3-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 39a fenilpirrolidin-3-il)-5-metiltiazol-4-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 39b fenilpirrolidin-3-il)-5-metiltiazol-4-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 40a fenilpirrolidin-3-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 40b fenilpirrolidin-3-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 41a fenilpirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 41b fenilpirrolidin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 42a fenilpirrolidin-3-il)nicotinamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 42b fenilpirrolidin-3-il)nicotinamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 43a fenilpirrolidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 43b fenilpirrolidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 44a fenilpirrolidin-3-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 44b fenilpirrolidin-3-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 45a fenilpirrolidin-3-il)-4-metiloxazol-5-carboxamida
N-((2S,3R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- 45b fenilpirrolidin-3-il)-4-metiloxazol-5-carboxamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 46 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 47 metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(3- 48 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(4-fluorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 49 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 60 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 61 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 62 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 63 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 64 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 65 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 66 metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 67 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 68 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 69 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 70 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 71 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 72 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 73 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 74 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 75 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 76 metil-2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil- 77 2-m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 78 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 79 metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-5- 80 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-2- 81 m-tolil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 82 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 83 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 84 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 85 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 86 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 87 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 88 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 89 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 90 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 91 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 92 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 93 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4R)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 94 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
N-((2R,3R,4S)-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 95 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3R)-4,4-difluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 96 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 97 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 98 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 99 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-metil-5- 100 oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-metil- 101 5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-2-metil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)-1H- 102 indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S)-2-metil-1-[1-(1-metil-6-oxo-1H-piridin-3-il)- 103 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 104 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 105 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 106 indazol-5-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2R,3S,4S)-4-benzil-2-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-5-oxo- 107 pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 108 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 109 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 110 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 111 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-2-(2-clorofenil)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 112 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 113 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Amida de ácido N-[(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H- 114 indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 115 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 116 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 117 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-1-metil-1H-pirazol-3- carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 118 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-piridina-3-carboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 119 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-pirimidina-2-carboxílico
2,2-difluoro-N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-2- 120 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropil-metil)-1-[1-(4-fluorofenil)- 121 1H-indazol-5-il]-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-4- 122 metil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-metanossulfônico
N-[rac-(2S,3S,4S)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 123 4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)- 124 1H-indazol-5-il]-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-[rac-(2S,3S,4R)-2-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 125 4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-2,2-difluoro-propionamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-4-etil-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]- 126 5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-4-fenetil-2- 127 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, diastereoisômero 2
Amida de ácido N-[rac-(2R,3R,4R)-4-fluoro-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 128 5-il]-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
Amida de ácido N-[rac-(2R,3R,4S)-4-fluoro-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol- 129 5-il]-4-metil-5-oxo-2-fenil-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-4-fenetil-2- 130 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida, diastereoisômero 1
N-((2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo- 131 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4R)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo- 132 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
Amida de ácido N-[rac-(2R,3S,4S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il]-2-(4- 133 metoxifenil)-4-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]-ciclopropanocarboxílico
N-(rac-(2R,3S,4R)-4-etil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-metil-5-oxo- 134 2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((7R,8S)-6-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-7-fenil-6- 135 azaspiro[3.4]octan-8-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- 136 metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3R,4S)-4-benzil-2-etil-4-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5- 137 il)-5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-((3-metil-1,2,4- 138 oxadiazol-5-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-((2R,3S,4S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4-((1-metil-1H-pirazol-4- 139 il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 142 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3R)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 143 fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N-(rac-(2R,3S)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 144 fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida
N-(rac-(2R,3R)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 145 fenilpirrolidin-3-il)-2,2-difluoropropanamida N-(rac-(2R,3S)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 146 fenilpirrolidin-3-il)oxetano-3-carboxamida N-(rac-(2R,3R)-2-ciclopropil-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2- 147 fenilpirrolidin-3-il)oxetano-3-carboxamida N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(2,2-difluoroetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- 148 metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida N-(rac-(2R,3S,4S)-4-(ciclopropilmetil)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-4- 149 metil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida N-((2R,3S,4R)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-oxo-2-fenil-4-(tiazol-2- 150 ilmetil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida N-((2S,3S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil- 151 5-oxopirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida em cada caso na forma do composto livre ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
14. Forma de dosagem farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou na profilaxia de dor e/ou inflamação.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200815361A (en) 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007114763A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
JP2009084273A (ja) 2007-09-13 2009-04-23 Santen Pharmaceut Co Ltd １，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
US8211930B2 (en) 2008-05-20 2012-07-03 Astrazeneca Ab Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
TW201416348A (zh) * 2012-08-29 2014-05-01 Gruenenthal Chemie 以氟甲基取代之吡咯甲醯胺
US10196374B2 (en) 2014-09-26 2019-02-05 Astrazeneca Ab 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as SGRM modulators
CA2996278A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. [4-(1,3,3-trimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoxalin-7-yl)-phenoxy]ethyloxy compound or salt thereof
TW201927769A (zh) * 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
AR113967A1 (es) * 2017-12-18 2020-07-01 Gruenenthal Gmbh Pirrolidinamidas i sustituidas

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